JPS6242733A - リポソ−ム形成用組成物および形成方法 - Google Patents

リポソ−ム形成用組成物および形成方法

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JPS6242733A
JPS6242733A JP61186682A JP18668286A JPS6242733A JP S6242733 A JPS6242733 A JP S6242733A JP 61186682 A JP61186682 A JP 61186682A JP 18668286 A JP18668286 A JP 18668286A JP S6242733 A JPS6242733 A JP S6242733A
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acid
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は゛、新規リポソーム形成用組成物および形成方
法に関する。とり、わけ、本発明は、水溶液で希釈する
と自然にリポソームを形成するゲルを作る為に、リポソ
ーム形成物質と共に、水和剤（イオン化し得る基を少な
くとも１個有する化合物）を用いることに関する。
［従来技術］ 異、なる種類と大きさのリポソームを形成し、活性成分
を封入するための多くの方法が開発されている。これら
の方法の多くは、リン脂質および脂肪酸を、水性媒体に
分散さ什る前に、確実にリン脂質および脂肪酸を完全に
可溶化し、均質に混合するために有機溶媒を使用するこ
とに基づいている。開発の第２の点は、超音波処理によ
って、リン脂質／脂肪酸物質を分散させることである。
例えば、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）、トランスア
クションズ・オブ・ザ・ファラデー・ソサエティ（Ｔｒ
ａｎｓ、　Ｆａｒａｄａｙ　Ｓｏｃ、）、５６：１２６
’Ｏ（Ｉ９６０）およびパパハジョボウロス（Ｐａｐａ
ｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ）ら、バイオキミカ・工・バイ
オフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ、　Ａｃｔａ）、＋３５．６３９（Ｉ９６７）には、
窒素ガスを混合物に吹き込んでエーテルを蒸発させるこ
とを含んで成る、エーテル／水２相系からのリン脂質分
散液の形成が記載されている。同様に、チョウバン（Ｃ
ｈｏｗｈａｎ）ら、バイオキミカ・工・バイオフィジカ
・アクタ、２６６：３２０（Ｉ９７２）においては、分
散の前にリン脂質を確実に完全に混合するためにクロロ
ホルムが用いられている。
長音波分散は、ディー・パパハジョボウロスおよびエヌ
・ミラー（Ｎ、　Ｍｉｌｌｅｒ）、バイオキミカ・工・
バイオフィジカ・アクタ、１３５：６２４（Ｉ９６７）
に初めて記載され、この方法によって、小さい単膜の小
胞を調製することができるが、封入能が低いので技術的
に限界がある。
バッジ（Ｂ　ａＬｚｒｉ）およびコーン（Ｋｏｒｎ）［
バイオキミカ・工・バイオフィジカ・アクタ、＋９８：
１０１５（Ｉ９７３）］は、有機相（エタノール）中の
脂質を、水溶液中に注入する方法を用いている。
デーマー（Ｄ　ｅａＩＩｌｅｒ）およびパンガム（Ｂ　
ａｎｇｈａｍ）は、パ本質的に同様の方法でエーテルを
用いた［バイオキミカ・工・バイオフィジカ・アクタ、
４４３：６１９（Ｉ９７Ｇ）］。
また、他の方法は、ホスファチジルセリンから誘導され
るか、またはホスファチジルセリンを含有する脂質小胞
の構造を、カルシウムによって変化させることを含んで
成るが、小胞の構造を変化させているため、比較的封入
能が低いと報告されている［パパハジョボウロスら、バ
イオキミカ・工・バイオフィジカ・アクタ、３９４：４
８３（Ｉ９７５）およびエッチ・ハウサー（Ｈ、Ｈａｕ
ｓｅｒ）、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイ
エンス（Ｔ　ｒｅｎｄｓ　　ｉｎ　　Ｐ　ｈａｒｍ、　
Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、３．２７４−７７（Ｉ９８２）］
。
幾つかの他の特許には、本発明と関連が深い脂質小胞形
成方法が記載されている。米国特許第３゜８０４．７７
６号には、物質の乾燥粉末を油脂溶融混合物に分散させ
、次いで混合物を水に注ぐことによって、油脂中にポリ
ペプチドのアミノ酸を封入する方法が記載されている。
封入物質は、脂質の比較的大きな層中に含有される。そ
のような小胞は、静注に適当さす、経口投与にしか用い
られない。
薬物および脂質の水性リン脂質分散液を凍結することに
よって、脂質小胞中に薬物を封入することについては、
米国特許第４，０１６，１００号に記載されている。
パパハジョボウロスおよびスゾカ（Ｓ　ｚｏｋａ）は、
米国特許第４，２３５．８７１号において、小胞形成物
質を有機溶媒に溶解し、次いで封入する物質を含有する
水溶液と混合することによるリポソームの製法を開示し
ている。均質な油中水型乳剤が生成し、有機溶媒を蒸発
させてゲル状混合物とする。次いで、このゲルを水に懸
濁させて小胞を形成する。
ポリアミノポリカルボン酸系キレート剤、ＥＤＴＡおよ
びＴＤＰＡの封入が、米国特許第３，９３２．６５７号
に開示されており、この方法も興味深い。更に他の米国
特許第４，２１７，３４４号には、ある添加剤をノニオ
ン性脂質化合物と組み合わせて脂質小胞の透過性および
表面荷電を改良し得ることが記載されている。添加剤と
しては、例えば、ポリペプチドおよびタンパク質が挙げ
られている。米国特許第４，１９２，８５９号には、担
体としてリポソームを含有する造影剤が記載されている
。造影剤（塩）としては、アルギニン塩、システィン塩
、グリシン塩、グリンルグリシン塩お上びＮ−メチルグ
ルコサミン塩が挙げられる。
これらの物質は、Ｘ線造影剤中に用いられる種々の造影
剤の水溶性塩の調製に使用し得る脂肪族および指環式ア
ミンとして特徴付けられる。
ジャノス・フェンドラ−（Ｊａｎｏｓ　　Ｆｅｎｄｌｅ
ｒ）、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、１９８４年３
月には、小胞の形成に使用し得る多数の合成界面活性剤
が引用されている。フェンドラ−は、以下の文献に引用
されている４級アンモニウム塩並びにカルボキシレート
、スルフェート、スルホネートおよびホスフェート双性
イオン性物質を挙げているニジエイ・エッヂ・フェンド
ラ−、アカウンツ・オプ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｅ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、）、１３．７（Ｉ９８０）：
　ティー・クニタケ（Ｔ、　Ｋｕｎｉｔａｋｅ）および
ニス・ンンカイ（Ｓ　、　Ｓ　ｈｉｎｋａｉ）、アトパ
ンシーズ・イン・フィジカル・オーガニック・ケミスト
リー（Ａｄｖ、　Ｐｈ１ｓ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）
、１７．４３５（Ｉ９８０）；ティー・クニタケら、ザ
・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ　、　　Ａｍ、　　Ｃｈｅｗ、　　Ｓａｃ、
）、１０３．５４０ｆ（Ｉ９８１）；　ジェイ・エッチ
・フーアホープ（Ｊ　、　Ｈ，Ｐｕｈｒｈｏｐ）および
ジェイ・マチュウ（Ｊ。
Ｍａｔｔｈｉｅｕ）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサエティ、ケミカル・コミュニケーションズ（４Ｉ
。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）
、１４１頁（＋９８３）；およびダブリ５”タルモン（
Ｗ　、　Ｔａｌｍｏｎ）ら、サイエンス、２２Ｌ　　１
０４７（Ｉ９８３）。
リン脂質および／または脂肪酸（リポソーム形成物質）
を水和剤含有水溶液に分散させると、自然にリポソーム
が形成されることが見出された。
本発明に使用するこのような化合物の例としては、アル
ギニン、および分子のαおよびω末端の両方にイオン化
し得る官能基を少なくとも１個有する同様のアミノ酸が
挙げられる。このような「水和」化合物は、分子中に同
種のイオン化基（すなわち、いずれも陽イオン性または
いずれも陰イオン性の基）を有していても、異種のイオ
ン化基を有していてもよい４゜イオン化し得る基がαお
よびω炭素上に存在する必要はないが、そのような化合
物は、本発明において好ましい。
実際上、本発明において形成されるリポソームは、リポ
ソームを形成し得るリン脂質および／または脂肪酸混合
物を、水和化合物の適当な高濃度水溶液と混合した「プ
レーリポソームゲル」（以下「ゲルと称する」）として
処方される。このゲルを水溶液に分散させろと、溶媒の
蒸発、超音波処理または脂質小胞（リポソーム）の形成
を確実にする他の手段を行わなくても、即座に、自然に
リポソームか形成される。
水和剤を用いて製造したリポソームは、従来の方法によ
って製造したもの（たとえば、ａ機溶媒および超音波エ
ネルギーを用いて形成したもの）よりも安定である。こ
のような水和剤を含有するリポソーム製剤は、従来の方
法に伴うような溶媒除去に関する問題に煩わされること
なく、超音波処理によって不均一な破壊力を受けること
もない。
更に、プレーリポソームゲルを脱水して長期間貯蔵し得
、再び水和して自然にリポソームを形成させることがで
きる。
プレーリポソームゲルは非常に安定で、滅菌のためのオ
ートクレーブ処理に十分耐え得る程である。その上、封
入する水溶性または水不溶性物質をゲルに加え、次いで
ゲルの分散によってリポソーム中に組み込むことができ
る。このことによって、封入能が著しく高められる。
加えて、所定のｐ）（で、水和剤の濃度を変化させるこ
とによって、得られるリポソームの大きさを調節できる
ことも見出された。従って、水和剤爪を一定に保ちなが
ら、分散させる水溶液のｐＨを変化させることによって
も、リポソームの大きさを調節することができる。
すなわち、本発明は、従来の方法よりらより簡単、簡便
で、小胞の大きさを調節することが可能な手段を提供す
る。この方法は、リポソームの調製において、脂質の濃
度に関して制限されることもない。
［発明の構成コ 本発明は、組成； ａ、リポソーム形成物質； ｂ、リポソーム形成物質に対して１：２０〜Ｉ：０．０
５のモル比で存在する水和剤： ｃ、固体成分に対して３００モルまでの水；および ｄ、要すれば封入する物質 を含んで成り、水溶液に分散させることによって得られ
るリポソーム生成物に関する。
第２の態様においては、本発明は、組成：ａ、リポソー
ム形成物質； ｂ、リポソーム形成物質に対して１：２０〜ｌ：０．０
５のモル比で存在する水和剤； Ｃ９要すれば、封入物質；および ｄ、固体成分に対して３００モルまでの水を含んで成り
、水溶液への分散によってリポソームを形成し得る組成
物に関する。
他の態様において、本発明は、水和剤をリポソーム形成
物質に、ｌ：２０〜１　：０．０５のモル比で加え、リ
ポソームを形成するのに十分な方法で混合物を水溶液に
分散させることを含んで成る安定なリポソームを形成す
る手法に関する。または、水和剤、リポソーム形成物質
および封入物質を別々に水溶液に加えてから、分散によ
ってリポソームを形成することもできる。
本発明の目的のための水和剤とは、少なくとも２個のイ
オン化し得る基（好ましくは逆の荷電を持つ基）を何し
、そのうちの１９１は、容易に解離するイオン性塩（こ
れは、リポソーム形成材料のイオン性官能基と複合し得
る）を形成し得るような化合物を意味する。水和剤その
ものは、それ自体ではリポソームを形成しない。そのよ
うな水和剤は、生理学的に許容し得るしのでもある（す
なわち、本発明のリポソームの用途の範囲内で投与する
被設与体に不都合なまたは望ましくない生理学的作用を
及ぼさない）。
本発明において複合とは、解離し得るイオン性塩の形成
を意味する。そ、の塩の１官能基はリポソーム形成物質
のイオン性官能基と連結し、他方の官能基は親水性を有
するので、得られる複合体は水溶性を付与される。
水和度合体とは、水和剤とリポソーム形成物質から形成
された複合体を意味し、それによって分子の待人的半結
晶配列が形成される。特に特呉的なスペクトルデータに
よって、この複合体の存在が特徴付けられた。
水和剤およびリポソーム形成物質の混合物は、所定量の
水と共にゲル状塊を形成する。このゲル状態において、
水和剤およびリポソーム形成材料は、非常に規則的な液
晶である「水和複合体」となっている。液晶構造はｐＨ
および水和剤の量によって変化するが、その構造は保存
されろ。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルによって、結晶構造が、
多層脂質２分子層および親水性層が交互に重なって成っ
ていることが確認される。”Ｐ−ＮＭＲスペクトルが異
方性ピークを示すことからも、多層２分子層の存在が確
認できる。
「リポソーム」とは、科学文献においてオリゴ層の（ｏ
ｌ　ｉｇｏｌａｍｅｌ　ｊａｒ）合成脂質小胞を示す用
語として提案され、受は入れられたものである。そのよ
うな小胞は、通例、内部の水相を囲む１種またはそれ以
上の天然または合成脂質２分子層を含んで成る。
「リポソーム形成物質」とは、リン脂質、不揮発性脂肪
酸、不揮発性アルキルアミンなどのような、！個のイオ
ン化し得る基および疎水性成分（脂肪成分）を有し、水
溶液に分散させろと、単独で、または組み合わせとして
リポソームを形成し得るすべての天然および合成化合物
さす。この定義は、その範囲を制限することを意図する
ものではなく、過去、現在および未来において、脂質小
胞を形成し得るすべての化合物を含むと理解されたい。
リポソーム形成物質の例には、ケン化性および非ケン化
性脂質、例えば、アシルグリセロール、ホスファグリセ
リド、スフィンゴ脂質、糖脂質などが含まれる。脂肪酸
には、飽和または不飽和アルキル（Ｃａ〜Ｃ、、）カル
ボン酸、ｃ４〜ＣＯＯジカルボン酸のモノ−アルキル（
ＣＳ〜ｃ、ワ）エステル（例えばコレステロールへミー
コハク酸）およびアミノ酸の脂肪酸誘導体（例えばＮ−
オレオイルスレオニン、Ｎ−リルオイルセリンなどのよ
うな、いずれのＮ−アシルカルボン酸をも含む）が含ま
れる。モノ−またはジ−アルキル（ＣＳ−Ｃ，、）スル
ホネートエステルおよびモノ−またはジ−アルキル（Ｃ
６〜Ｃ２，）ホスフェートエステルを脂肪酸に代えるこ
とができる。その上、リン酸のモノ〜またはジ−アシル
（Ｃ，〜Ｃ７４）グリセロール誘導体および硫酸のモノ
−またはジ−アシル（ＣＳ−ｃ、４）グリセロール誘導
体を、脂肪酸の代わりに使用することができる。
さらに、脂肪酸の代わりに、飽和または不飽和アルキル
アミン（例えば、Ｃ，−ｃ、，ＮＨ，）、アミンのＣ８
〜Ｃ２４脂肪酸誘導体（例えば、Ｃ８〜Ｃ７４ＣＯＮＨ
〜Ｎ）（り、アミノ酸のＣ８〜Ｃｔ４脂肪アルコ一ル誘
導体（例えば、Ｃｓ−Ｃｔ４００　Ｃ−Ｎ　Ｈｔ）およ
びアミンのＣ６〜ｃ、４Ｉ１１肪酸エステル（例えば、
Ｃｅ　〜Ｃｔ　、ＣＯＯ−Ｎ　Ｈｔ　）を使用すること
もできる。
光重合性脂質および／または脂肪酸（またはアミン）（
例えば、ジアセチレン系脂肪酸）も含まれる。これは、
光重合によって架橋２分子層を有する封止リポソームを
提供し得る。
これらのリポソームの主成分は脂質、リン脂質、池の脂
肪酸であるが、種々の他の成分を加えてリポソームの透
過性を変性してもよい。例えば、非イオン性脂質成分、
例えば、ポリオキシアルコール化合物、ポリグリセラル
化合物またはポリオールのエステル、ポリオキンアルコ
ール化合物、ポリグリセラル化合物またはポリオールの
エステル、ポリオキシアルコリノール化アルコール（ｐ
ｏｌｙｏｘｙ−ａｌｃｏｌｏｎｏｌａｔｅｄ　　ａｌｃ
ｏｈｏｌ）；ポリオールのエステルおよび合成リボ脂質
（ｌｉｐｏｌ　１ｐｉｄ）、例えばセレブロシドを加え
てよい。他の材料には、例えば長鎖アルコールおよびジ
オール、ステロール、長鎖アミンおよびその４級アンモ
ニウム誘導体；ポリオキシエチレン化脂肪アミン、長鎖
アミノアルコールのエステルならびにその塩および４級
アンモニウム誘導体：脂肪アル、コールのリン酸エステ
ル、ポリペプチドおよびタンパク質がある。
リポソームの組成物は、種々の脂質、脂肪酸、アルキル
アミンなどの内の１種以上の成分および水和剤から成っ
ていてよい。
脂質組成物は、それ自体が、または封入する物質（例え
ば、薬剤、生物学的活性化合物、化粧品など）が前記の
ような性質を仔していれば、脂肪酸（またはアミン）ま
たは水和剤を含まなくても［プレーリポソームゲル」ま
たはリポソームを形成し得ることも見出された。例えば
、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）お
よびジステアロイルホスファチジルエタノールアミンの
混合物は、グルタミン酸水溶液と共に「プレーリポソー
ムゲル」またはリポソームを形成し、ＤＰＰＣおよびオ
レイン酸の混合物は、エピネフリン水溶液と共に「プレ
ーリポソームゲル」およびリポソームを形成する。
しかし、リポソームドラッグ・デリバリ−・システムと
して薬学的に使用するためには、リン脂質、オレイン酸
（またはホスファチジルエタノールアミン）およびアル
ギニンまたはリジン（またはグルタミン酸および／また
はアスパラギン酸）の組成物が好ましい。
固体成分とは、リポソーム形成物質、水和剤および、も
しあれば封入する物質である。
本発明の好ましい水和剤は、カルボキシル基、アミノ基
およびグアニジノ基のようなイオン化し得るω−置換基
を有するα−アミノ酸、ならびに式： ％式％（Ｉ） ［式中、Ｘは、Ｈ，Ｎ−Ｃ（Ｎｌ−１）−ＮＨ−１Ｈ２
Ｎ−１ＺＯ，５−、Ｚ２Ｏ３Ｐ−またはＺＯ，Ｃ−（こ
こで、ＺはＨまたは無機らしくは有機陽イオンを表す。
）： Ｙは、　　　ＣＨ（ＮＨＪ　　　Ｃ０ＪＬ　　　　ＮＩ
４２、−ＮＩ　　Ｃ（Ｎ　Ｈ）　　Ｎ　Ｈｔ、−ＣＯＯ
ＨｌＣＨ（ＮＨ，）ＳＯ３ＺまたはＺＩ−１（ＮＨ＊）
ＰＯ３Ｚｔ（二：で、Ｚは前記と同意義である。）；お
よび ｎは、１−１０の整数を表す。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であ
る。好ましい化合物には、Ｎ、Ｎ’−ジアルキル置換ア
ルギニン化合物および種々のアルキル鎖長の同様の化合
物も含まれる。
より好ましい水和剤は、ω−置換−α−アミノ酸、例え
ばアルギニン、そのＮ−アシル誘導体、ホモアルギニン
、γ−アミノ酪酸、アスパラギン、リジン、オルニチン
、グルタミン酸、アスパラギン酸または以下の式で示さ
れる化合物である：Ｈ，Ｎ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ）ｌ−（Ｃ
Ｌ）ｎ−ＣＨ（Ｎｌ１２）ＣＯＯＨ（ｎ）Ｈ，Ｎ　−（
ＣＬ）ｎ　−ｃ、１（ＮＨｔ）ＣＯＯＨ（ＩＩＩ　）１
１１Ｎ−（ｃ、１りｎ−ＮＨｆ　　　　　　　　　　　
　（ＩＶ　）Ｈ＝Ｎ（ＣＨ２）ｎ　　ＮＨ（ＣＨ＝）ｎ
　　ＮＨＣｌ１（Ｎｉｌ）　　Ｎｔｌｚ（Ｖ）ＨＯＯＣ
（ＣＨ，）ｎ　　ＣＨ（ＮＨｔ）ＣＯＯＨ（、ＶＩ）Ｈ
ＯＯＣ−（ｃ、ｌ２）ｎ−　−Ｃ００ＩＩ　　　　　　
　　　　（■）ＨＯ＋Ｓ　　（ＣＨ２）ｎ−　　ｅｔ（
（ＮＨｔ）ＣＯＯＨ（■）Ｈｆ０３Ｐ　　（ＣＬ）ｎ　
　ＣＨ（Ｎｕｔ）Ｃｏｏｌ　　　　　　（ＩＸ）ＨＯ３
Ｓ−（ｃ、ｌｔ）ｒ＋　−ＣＨ（Ｎｌｌｔ）ＳＯ３Ｈ（
Ｘ　）ｏ、０３Ｐ　　（ＣＨｓ）ｎ　　ＣＨ（ＮＨｔ）
ＰＯＪｔ　　　　　　　（刈）［式中、ｎは、２〜４の
整数を表す。コ。
最も好ましい化合物は、アルギニン、ホモアルギニン、
γ−アミノ酪酸、リジン、オルニチン、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸である。
リポソーム形成材料に対して、水和剤を約１；２０〜１
　：０．０５のモル比で使用することが、本発明に効果
的である。水和剤を、リポソーム形成材料に対して、ｌ
：２〜１：０．５のモル比で使用することが好ましい。
本発明の水和剤を、単独でまたは混合物として使用し得
る。このような水和剤混合物の使用についての制限は意
図されていない。
実際問題として、すなわち好ましくは、負に荷電したリ
ポソーム形成物質を用いてリポソームを調製する場合に
は、イオン化し得る窒素を少なくとも１個有する水和剤
、例えばアルギニン、ホモアルギニン、リジン、オルニ
チンなどを使用することか好ましい。逆に、リポソーム
の形成に使用する両親媒性物質が窒素系である場合には
、二数（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸）、アル
キル二酸（例えば吉草酸、カプリル酸、カプロン酸、カ
プリン酸などのような簡単な二数；またはボスフェート
基またはスルフェート基を２個有する二数；もしくは−
ＣＯＯＨ／−Ｓ　Ｏ，Ｈまたは−０００Ｈ／−Ｐ　Ｏｄ
（、混合基を有する二数を使用することが好ましい。
本発明の水和剤は、多くの化学薬品製造業台のカタログ
から選択し、そのような製造業者に注文して製造し、ま
たは当業者既知の方法によって製造し得る。
アルギニン、ホモアルギニン、リジン、グルタミン酸、
アスパラギン酸および他の天然アミノ酸は、タンパク質
の加水分解と個々のアミノ酸の分離によってまたは微生
物原料から得ることができる。
式（ＩＴ）で示される化合物は、アイセル、ケイ（Ｅ　
１ｓｅｌｅ、　Ｋ　、）ら、ユストウス・リービッヒス
・アナーレン・デフ’ヘミ−（Ｊ　ｕｓｔｕｓ　Ｌ　ｉ
ｅｂｉｇｓＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、）、２０３３頁（Ｉ９
７５）に記載の方法によって製造し得る。このような化
合物については、更に、以下のケミカル・アブストラク
ト・サービス番号に記載されているニノルアルギニン、
ＣＡＳ１４１９１−９０−３．アルギニン、ＣＡＳ７４
−７９−３．およびホモアルギニン、ＣＡＳ１５１−８
６−５゜ 化合物（ＩＩＩ）については、代表例である２、４−ジ
アミノブタン酸がＣＡＳ３０５−６２−４に、リジンが
ＣＡ９５６−８７−１に記載されている。
化合物（ＩＶ）の代表例の製法は、以下のケミカル・ア
ブストラクト（こ３己載されている：エタンジアミン、
ＣＡＳ３０５−６２−４．プロパンジアミン、５４６１
８−９４−９．およびｌ、４−ジアミノブタン、ＣＡ３
５２１６５−５７−８゜特に、ジョンソン、ティー・ビ
ー（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ、　Ｔ　、　Ｂ　、）、ザ・ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、３８．１
８５４（＋９１６）参照。
化合物（ＶＩ）のうち、グルタミン酸が当業者によく知
られており、市販されている。その他の化合物の製法は
、例えば２−アミノヘキサンニ酸については、ＣＡＳ６
２７８７−４９−９に、２−アミノヘプタンニ酸につい
ては、ＣＡＳ３２２２４−５１−０に記載されている。
口が２である式（■）で示される化合物であるブタン二
酸は１当業者によく知られており、マリエル（Ｍａｒｙ
ｅｌ）およびトウレイ（Ｔ　ｕｌｅｙ）、オーガニック
・シンセシーズ（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、）、５．６９、（
Ｉ９２５）に記載の方法に従って製造することかできる
。式（■）で示される他の化合物は、以下のＣＡＳ番号
に記載の方法に従って製造し得る：ヘキザン二酸、ＣＡ
Ｓ１２３−０４−９およびヘブタン二酸、ＣＡＳＩ　Ｉ
　１−１６−０゜ホモシスティン酸は、ＣＡ３５６８９
２−０３−６に記載されており、当業者に既知である。
化合物３−スルホバリンは、ＣＡＳ２３４０５−３４−
２に引用された文献に記載されている。
リポソーム形成物質および１種またはそれ以−にの水和
剤の混合物は、全リポソーム形成物質に対して３００モ
ルまでの水と共に、水溶液の添加によって直接リポソー
ムとなるゲルを形成する。このゲルは、ｉ）リポソーム
に本質的な構造上の性質を有していること、およびｉｉ
）水溶液で希釈することによって容易にリポソームに変
換することから、プレーリポソームゲルと呼ばれる。約
３００モルを越える水溶液が存在すると、リポソーム形
成が開始される。
このゲルの構造は、澄んだ溶液を形成する非常に規則的
な液晶である。液晶のＸ、Ｙおよび２寸法は、定常ｐＨ
の下での水和剤濃度によって、または溶液のｐ　Ｈによ
って変化する。定常ｐＨの下で水和剤濃度を変化させる
か、または水和剤濃度を一定に保ちながらｐｉ−ｔを変
化させることによって、リポソーム小胞の脂質２分子層
の層構造の寸法および数を調節し得る。
ゲル構造自体を、その安定性を損なわずに、脂質または
脂肪酸１モル当たり約３００モルまでの水に入れること
ができる。！（−Ｎ　Ｍ　ｒ（スペクトルによって決定
されるゲルの構造は、交互に重なった多層脂質２分子層
および現水性層を含んで成る。
同じゲルの”Ｐ−ＮＨＲスペクトルが異方性ピークを示
すことから、ゲルが多層２重層から成っていることを更
に確認することができる。
このゲルを、オートクレーブにより、従来の方法で滅菌
処理できる。その上、ゲルは、オートクレーブ処理後室
温で少なくとも１年経過しても変色を示さず、透明さを
保つ。ゲルを、適当な滅菌フィルターを用いた濾過によ
って更に滅菌し得る。
ゲルを水溶液に分散させると、リポソームが直ぐに、自
然に生成する。
封入物質があってもなくても、プレーリポソームゲルを
脱水（凍結乾燥）し、長期間貯截後も、粉末を再び水和
してリポソームを自然に形成することもできる。この作
用によって、本発明は、使用前に長期間貯蔵する必要の
ある水感受性薬物の投与に有用である。
水不溶性または水溶性化学薬品、薬物、化粧品、食品な
どを、市１記方法で前記物質から調製したリポソームに
組み入れることができる。従って、ゲルを、薬物の経口
、経腸、局所、静脈内、坐剤投与または薬物もしくは化
学物質の他の投与方法のデリバリ−・システムとして使
用し得る。
このようなリポソームの使用は、ヒトまたはホ乳動物に
対する使用に限定されず、工業、農業、薬学、化粧品ま
たは化学分野のような、化合物または物質の脂質小胞封
入による投与が妥当であり、有用であるいずれの分野に
おいて使用してもよい。
以下の実施例によって本発明の詳細な説明するが、本発
明は実施例によって制限されない。
実Ｊ旭例１ リポソーム（ゲル相）の調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン３．Ｏｇを、５０
ｍ１２ビーカーに量り入れた。オレイン酸１２ｇを加え
、混合して、均質なペーストを形成した。
脱イオン蒸留水３０ｍＱ中のアルギニン０７２ｇを、ジ
パルミトイルホスファチジルコリン−オレイン酸ペース
トに加え、４５℃に加熱した。手で掻き混ぜると、混合
物は、透明で安定なゲルを形成した。ゲルを貯蔵し、後
に、リン酸緩衝生理食塩液でゲルを希釈することによっ
てリポソームを形成した。
実施例２ リポソームの調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン１２０ｍｇおよび
オレイン酸２４．ｍｇをよく混合して、白色の均質なペ
ーストとした。
次いで、アルギニン２０ｍｇを、リン酸緩衝生理食塩液
（イオン強度０．１５、ｐｌＩ７．４）６０ｍＣに溶解
し、た。アルギニン−生理食塩液溶液をペーストに加え
、０．５時間、またはわずかに劇った溶液が得られるま
で４０°Ｃに加熱した。
実施例３ 大規模なゲルおよびリポソームの調製 １）ゲルの製造二卵ホスファチド粉末・タイプ２０（ア
サヒ・ケミカルズ（Ａｓａｈｉ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
）社製）５０ｇに、オレイン酸Ｎ、Ｆ、２０ｇを加えた
。
混合して得られた白色のペーストを４℃に冷却し、粉砕
して微粉末とした。この粉末を、アルギニン２０ｇおよ
び脱イオン蒸留水５００ｇを含有する水溶液に加えた。
溶液を約３５℃に加熱してリン脂質の水和を促進しなが
ら、混合物をへらで混ぜた。
黄色がかった均質なゲルが生成した。このゲルは、４℃
で貯蔵することも、凍結させて後に再構成することもで
きる。
ｉｉ）リポソームの製造：　１）で調製したゲルを低温
の貯蔵所から出し、室温に戻した。次いで、リン酸緩衝
生理食塩液（ｐＨ７，４）２Ｃと混合した。
白色不透明のリポソーム溶液が生成した。
実施例４ ゲルからのリポソームの生成 ジパルミトイルホスファデジルコリン（ＤＰＰＣ）１．
０ｇおよびオレイン酸４００ｍｇの均質なペーストを調
製した。アルギニン３００ｎ＋ｇをリン酸緩衝生理食塩
液１０ｍＱと混合し、４５℃に加熱し、ＤＰＰＣ／オレ
イン酸ペーストに加えてリポソームを形成した。
実施例５ プレーリポソームゲル ジパルミトイルホスファデジルコリン（Ｄ　Ｐ　ＰＣ）
Ｉｇを、オレイン酸４００ｍｇと混合し、均質なペース
トとした。アルギニン３００ｍｇを、水２ｍ＆と４５℃
で混合して溶解させた。アルギニン溶液を、約４５℃で
ＤＰＰＣ／オレイン酸ペーストと混合し、粘度の高いゲ
ルを得た。このゲルを、リン酸緩衝生理食塩液で希釈す
ると、リポソームが生成した。
実施例６ コレステロール含有リポソーム コレステロールｔ５ｍｇを、ジパルミトイルホスファデ
ジルコリン（ＤＰＰＣ）１００ｍｇと混合して均質な粉
末とした。次いで、オレイン酸２３ｍｇを粉末に加え、
よく混合して均質なペーストとした。
リポソームを作るために、アルギニン３０ｍｇを、リン
酸緩衝生理食塩液１０ｍρに加え、４０°Ｃに加熱し、
ＤＰＰＣ／コレステロール／オレ、イン酸ペーストに加
えた。この組み合わせを４０℃で混合し、リポソームを
得た。
実施例７ ベルミチン酸含有リポソーム ジパルミトイルホスファデジルコリン（Ｄ　Ｐ　ＰＣ）
２５０ｍｇを、パルミチン酸２５ｍｇと混合し、均質な
粉末とした。次いで、オレイン酸８０ｍｇをこの粉末と
混合し、絶えず撹拌しながら４５℃に加熱して均質なペ
ーストとした。アルギニン１００ｍｇを脱イオン蒸留水
２５ｍ（に溶解し、４５℃に加熱した。このアルギニン
溶液を４５°Ｃでペーストに加え、均質なゲルが生成す
るまで混合した。
ゲルを、リン酸緩衝生理食塩液で１０倍に希釈してリポ
ソームを形成した。
実施例８ イソステアリン酸含有リポソーム ジパルミトイルホスファデジルコリン１００ｍｇをイソ
ステアリン酸５０Ｂと混合１．て均質なペーストとした
。アルギニン５０ｍｇを脱イオン蒸留水２　、０　ｍＱ
に溶解してアルギニン溶液を調製し、イソステアリン酸
ペーストに加えて４５℃に加熱した。透明なゲルが生成
するまで混合物を撹拌した。
リン酸緩衝生理食塩液で希釈すると、リポソームが生成
した。
実施例９ オレイルスレオニン含有リポソーム ジパルミトイルホスファチジルコリン１２５ｍｇおよび
オレオイルスレオニン７５ｍｇを混合し、４０℃に加熱
してペーストとした。次いで、４０℃で絶えず撹拌しな
がら脱イオン蒸留水２ｍＱを加えた。生成した透明なゲ
ルを、リン酸緩衝生理食塩液（ｐＩ（５）で希釈してリ
ポソームとすることができる。
実施例１０ ミリスチルアミン含有リポソーム ジパルミトイルホスファチジルコリン１９２＋ｓｇをミ
リスチルアミン７２ｍｇに加え、絶えず撹拌しながら加
熱して均質なペーストとした。脱イオン蒸留水５ｍ（２
中のグルタミン酸６５Ｂをペーストに加え、ゲルが生成
するまで加熱した。リン酸緩衝生理食塩液をゲルに加え
、リポソームを形成した。
実施例１１ ＤＬＰＣ含有リポソーム ジラウリルホスファチジルコリン（Ｉ）ＬＰＧ）５０ｍ
ｇをオレイン酸２０ｍｇと混合し、均質なペーストとし
た。アルギニン２０ｍｇをリン酸緩衝生理食塩液１０ｍ
σに加えたものをペーストに加え、潤ったリポソーム溶
液が生成するまで手で混合した。
実施例１２ ボスファヂジルエタノールアミンーグルタミン酸リポソ
ーム し−グルタミン酸３２ｍｇを、脱イオン蒸留水２゜０ｍ
（２に溶解し、ＩＯＮ水酸化ナトリウムでｐＨ５゜２に
調節した。この溶液を６０℃に加熱し、ホスファチジル
エタノールアミン＋００ｍｇを加え）２゜溶液を絶えず
撹拌しなから６０°Ｃに保ち、均質な粘稠ゲルを得た。
ボスファヂジルエタノールアミンーグルタミン酸ゲルを
、リン酸緩衝生理食塩液で１０倍に希釈した。位相差顕
微鏡で検鏡すると、小胞状構造が見られた。
実施例１３ ジビバリルエピネフリンリポソーム ジパルミトイルホスファヂジルコリンＩｇを、オレイン
酸３９６ｍｇと混合し、均質なペーストとした。次いで
、脱イオン蒸留水２０ｍ（２中のアルギニン４００ｍｇ
を加え、透明なプレー小胞ゲルを形成した。
リポソームを形成するために、ジビバリルエビネフリン
２．４２ｍｇを、脱イオン蒸留水１０−に溶解した。次
いで、プレー小胞ゲル５ｇを、ジビバリルエビネフリン
溶液５ｇと混合した後、リン酸緩衝生理食塩液５０ｍＱ
を加えてリポソーム溶液を形成した。
実施例１４ フルルビプロフェンリポソーム このようなリポソームを形成するために、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン９８０ｍｇ、オレイン酸３７０
ｍｇおよびフルルビプロフェン（遊離′酸）３２０ｍｇ
を混合し、均質なペーストを得た。
次いで、純水＋ＯｍＱ中のアルギニン５１０ｍｇをペー
ストに加え、３０分間絶えず撹拌しなから４１°Ｃに加
熱した。生成した透明なプレー小胞ゲルのうち５ｇを、
リン酸緩衝生理食塩液５０ｍＱに入れ、青みがかった半
透明溶液が得られるまで撹拌棒で撹拌した。
実施例１５ レボブノロールリポソーム ジパルミトイルホスファチジルコリン３０ｍｇおよびコ
レステロール１５ｍｇを、４ｍＱバイアルに量り入れた
。リルン酸ｌｏｎｇを加え、混合して均質なペーストを
得た。アルギニン１０ｍｇ含有しポブノロール１％水溶
液２ｍｆ２をペーストに加え、混合１　ナー−ノｒ＋ハ
＝？　　　　＋ｌ　　・ノｈＷｉ？Ｆ’ｍ　　Ｉ　　ｎ
　　ｍθ、シー１旧ｉＡ５℃に加熱してリポソームを得
た。
実施例１６ ピロカルピンリポソーム ジパルミトイルホスファチジルコリン１２０ｍｇをオレ
イン酸４０ｍｇに加え、均質なペーストを形成した。ピ
ロカルピン遊離塩基４０ｍｇを、脱イオン蒸留水１０ｍ
ｆ２に加えた。この溶液をペーストに加え、４５℃に加
熱してプレーリポソームゲルとした。得られたゲルを、
リン酸緩衝生理食塩液２０ｍ１２で希釈してリポソーム
を形成した。
ジパルミトイルホスファチジルコリン２５０ｍｇをオレ
イン酸１００ｍｇと混合し、均質なペーストを形成した
。エピネフリン遊離塩基５０ｍｇを、脱イオン蒸留水５
　、０　ｍ（ｌに溶解ビ、４０°Ｃに加熱し、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン／オレイン酸ペーストに加
えた。粘性のある均質なりリーム状ゲルが得られるまで
、この溶液を撹拌した。このゲルを、リン酸緩衝生理食
塩液（ｐＨ７，２２）で５倍に希釈してリポソームを形
成した。
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）５０
２ｍｇを、（２−バルミトイル−１−Ｃ’つ（０、１ｍ
Ｃｉ／ｍＱ）ジパルミトイルホスファチジルコリンｌＯ
μσに加えた。放射能を完全に混合するためにクロロホ
ルムを加え、次いで蒸発させた。
次いで、オレイン酸（ＯＡ）１９５ｍｇを脂質に混入し
、ペーストを形成した。アルギニン（Ａｒｇ）１１９ｍ
ｇ含有蒸留水５ｍ（２を加え、４５℃で混合して透明な
ゲルを形成した。
４個のバイアルに、ゲルをｔｇずつ入れ、次のような比
となるようにアルギニンを加えた：各溶液０．５ｇを、
ｐｔ＋７．ｓのリン酸緩衝生理食塩液５０−で希釈した
。
１４０−同位体で標識したＤＰＰＣを用いてセフラシル
（Ｓｅｐｈｒａｃｙｌ）Ｓ　−１０００力ラムクロマト
グラフ分析を行うことによって推定重量直径（ｅｓｔｉ
ｍａｔｅｄ　ｗｅｉｇｈｔ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）が得ら
れた。結果を次表に示す。
第２表 実施例１９ ｐ）（の小胞サイズへの影響 更に、緩衝水溶液のｐＨを変化させることによっても、
小胞の大きさを変えることができる。
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）１０
０ｍｇに、（２−バルミトイル−１−ＣＩ４）（０、１
ｍＣｉ／ｍｃ）ジパルミトイルホスファチジルコリン２
５μＱを加えた。放射能を完全に混合するためにクロロ
ホルムを加え、次いて蒸発させた。
次いで、オレイン酸（ＯＡ）４０．１ｍｇを脂質に混入
してペーストを形成した。アルギニン２４　ｍｇ／ｍＱ
含有水溶含有水溶液１質Ｑ合物に加え、４５℃で混合し
て透明なゲルを形成した。
ｐｌ（９，０および７．４のリン酸緩衝液各Ｉｏｍ（で
ゲル１００ｍｇずつを希釈した。
＋４０−同位体で標識したジパルミトイルホスファチジ
ルコリンを用いたセフラシルＳ−１０００カラムクロマ
トグラフ分析を行うことによって推定重量直径が得られ
た。結果を次表に示す。
第３表 このように、アルギニン濃度または緩衝水溶液のｐ　ｌ
（を変化させることによって、リポソーム小胞を所望の
大きさに調製することができる。
及敷鯉ん隻 リポソームの安定性 、加熱滅菌プレーリポソームゲルから滅菌リポソームを
調製することができる。または、リポソームゲルまたは
リポソームを、適当な滅菌フィルターで滅菌濾過するこ
とができる。
ｐＨ８，０でＤＰＰＣ：ＯＡ：Ａｒｇ（Ｉ：１　：２）
から調製されたリポソームを加熱滅菌し、抗菌剤および
抗酸化剤を加えずに室温で約１年間貯蔵した。
微生物の繁殖、変色および沈澱のいずれも起こらなかっ
た。１年間貯蔵したリポソームをネガティブ染色して電
子顕微鏡で検鏡することによって、リポソーム小胞が安
定であることがわかった。
実施例２１ リン酸緩衝水溶液（ｐＨ，７，８）中の、Ｄ　Ｐ　Ｐ　
Ｃ：ＯＡ：Ａｒｇ（Ｉ：１　：Ｉ）リポソーム系に封入
されたＣｌ４−ショ糖を用いて、封入されたショ糖の封
入率（ｌａｔｅｎｃｙ）を測定した。結果を第４表に示
す。
第４表 このように、本発明のリポソーム系は、ドラッグ・デリ
バリ−に適する優れた封入率を有する。
実施例２２ 封入能 ドラッグ・デリバリ−・ンステムとしての薬物封入を説
明するために、ＤＰＰＣニオレイン酸。
Ａｒｇ（Ｉ：１：ｌ）１ｍＱ当たり多数の薬物１０ｍｇ
ずつを封入した。結果を第５表に示す。
第５表 実施例２３ 凍結乾燥リポソーム オレイン酸３０．０ｇおよびコレステロール（Ｕ。
Ｓ、Ｐ）７．５ｇを混合した。次いで、ホスファチド・
タイプ２０粉末（アサヒ・ケミカル社製）７５゜０ｇを
、オレイン酸／コレステロール混合物と混合し、均質な
ペーストを形成した。
次いで、アルギニン（遊離塩基）ｌ　５．０ｇを脱イオ
ン蒸留水１８３ｇに溶解した。このアルギニン溶液を、
脂質ペーストとゆっくりと混合して均質なゲルとした。
５．０ＮＩ−ＩＣ（を用いて、ゲルのｐＨを７．４に調
節した。
プレーリポソームゲルのＩＯ，Ｏｇを１０ｍ＆バイアル
に移し、凍結乾燥した。得られｆこ粉末をリン酸緩衝生
理食塩液５ｍａで希釈すると、リポソームが生成した。
実施例２４ 酸安定リポソーム製剤 本発明の酸安定リポソームの例を、以下の材料から調製
されるリポソームによって説明する：ジステアロイルホ
スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ
リン、オレイン酸、アルギニンおよびコレステロール。
これらの材料を、１２：２・２：０．２のモル比で以下
のように混合した：コレステロール２０ｍｇを、オレイ
ン酸１４４ｍｇと混合し、４０℃に加熱した。ＤＳＰＣ
２００ｍｇおよびＤＰＰ０４００ｍｇを加え、４０℃で
混合した。混合物を撹拌して均質なペーストを形成した
。
アルギニン８８ｍｇを脱イオン蒸留水１．１５ｇに溶解
した。このアルギニン溶液を脂質ペーストに加え、約４
５℃で混合して均質なプレーリポソームゲルとした。０
．ＩＮ　ＨＣＱを用いて、ゲルを種々のｐ　Ｉ−（に調
節した。０．９％ＮａＣ（！でゲルを１０倍に希釈して
小胞を形成した。
特許出願人　アラ−ガン・ファーマノユーティカルズ、
インコーボレーテソド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ａ、リポソーム形成物質； ｂ、リポソーム形成物質に対して１：２０〜１：０．０
    ５のモル比で存在する水和剤； および ｃ、封入する物質 を含んで成り、水性媒体中に分散させることによってリ
    ポソームを形成するリポソーム形成用組成物。 ２、水和剤が、カルボキシル基、アミノ基、グアニジノ
    基でω−置換されたα−アミノ酸もしくはその薬学的に
    許容し得る塩、または式： Ｘ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｙ（ I ） ［式中、Ｘは、Ｈ＿２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ＿２
    Ｎ−、ＺＯ＿３Ｓ−、Ｚ＿２Ｏ＿３Ｐ−またはＺＯ＿２
    Ｃ−（ここで、ＺはＨまたは無機もしくは有機陽イオン
    を表す。）、 Ｙは、−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨ＿２、
    −ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ（Ｎ
    Ｈ＿２）ＳＯ＿３ＺまたはＺＨ（ＮＨ＿２）ＰＯ＿３Ｚ
    ＿２（ここで、Ｚは前記と同意義である。）；および ｎは、１〜１０の整数を表す。］ で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩で
    ある第１項記載の組成物。 ３、水和剤が、リポソーム形成材料に対して１：２〜１
    ：０．５のモル比で存在する第２項記載の組成物。 ４、前記水和剤が、アルギニン、ホモアルギニンもしく
    はそれらのＮ−アシル誘導体、γ−アミノ酪酸、アスパ
    ラギン、リジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラ
    ギン酸または式： Ｈ＿２ＮＣ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（Ｎ
    Ｈ＿２）ＣＯＯＨ（II）Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｃ
    Ｈ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（III）Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２
    ）ｎ−ＮＨ＿２（IV）Ｈ＿２ＮＣ（ＮＨ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ＿２）ｎ−ＮＨ−ＣＨ（ＮＨ）−ＮＨ＿２（Ｖ）ＨＯ
    ＯＣ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（V
    I）ＨＯＯＣ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯＯＨ（VII）ＨＯ＿
    ３Ｓ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（V
    III）Ｈ＿２Ｏ＿３Ｐ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿
    ２）ＣＯＯＨ（IX）ＨＯ＿３Ｓ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ
    （ＮＨ＿２）ＳＯ＿３Ｈ（Ｘ）または Ｈ＿２Ｏ＿３Ｐ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２（Ｘ I ）［式中、ｎは、２〜４の整数を
    表す。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であ
    る第３項記載の組成物。 ５、前記水和剤が、アルギニン、ホモアルギニン、γ−
    アミノ酪酸、リジンもしくはオルニチンまたはその薬学
    的に許容し得る塩である第４項記載の組成物。 ６、前記水和剤が、グルタミン酸もしくはアスパラギン
    酸またはその薬学的に許容し得る塩である第４項記載の
    組成物。 ７、ａ、リポソーム形成物質； ｂ、リポソーム形成物質に対して１：２０〜１：０．０
    ５のモル比で存在する水和剤； ｃ、要すれば、封入する材料；および ｄ、固体成分に対して３００モルまでの水 を含んで成り、水性媒体中に分散させるとリポソームを
    形成し得る組成物。 ８、水和剤が、カルボキシル基、アミノ基、グアニジノ
    基でω−置換されたα−アミノ酸もしくはその薬学的に
    許容し得る塩、または式： Ｘ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｙ（ I ） ［式中、Ｘは、Ｈ＿２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ＿２
    Ｎ−、ＺＯ＿３Ｓ−、Ｚ＿２Ｏ＿３Ｐ−またはＺＯ＿２
    Ｃ−（ここで、ＺはＨまたは無機もしくは有機陽イオン
    を表す。）、 Ｙは、−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯ＿２Ｈ、−ＮＨ＿２−
    ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＮＨ
    ＿２）ＳＯ＿３ＺまたはＺＨ（ＮＨ＿２）ＰＯ＿３Ｚ＿
    ２（ここで、Ｚは前記と同意義である。）；および ｎは、１〜１０の整数を表す。］ で示される化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩で
    ある第７項記載の組成物。 ９、水和剤が、リポソーム形成材料に対して１：２〜１
    ：０．５のモル比で存在する第８項記載の組成物。 １０、前記水和剤が、アルギニン、ホモアルギニンもし
    くはそれらのＮ−アシル誘導体、γ−アミノ酪酸、アス
    パラギン、リジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパ
    ラギン酸または式： Ｈ＿２ＮＣ（ＮＨ）−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（Ｎ
    Ｈ＿２）ＣＯＯＨ（II）Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｃ
    Ｈ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（III）Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２
    ）ｎ−ＮＨ＿２（IV）Ｈ＿２ＮＣ（ＮＨ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ＿２）ｎ−ＮＨ−ＣＨ（ＮＨ）−ＮＨ＿２（Ｖ）ＨＯ
    ＯＣ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（V
    I）ＨＯＯＣ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯＯＨ（VII）ＨＯ＿
    ３Ｓ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯＯＨ（V
    III）Ｈ＿２Ｏ＿３Ｐ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿
    ２）ＣＯＯＨ（IX）ＨＯ＿３Ｓ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ
    （ＮＨ＿２）ＳＯ＿３Ｈ（Ｘ）または Ｈ＿２Ｏ＿３Ｐ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ（ＮＨ＿２）Ｐ
    Ｏ＿３Ｈ＿２（Ｘ I ）［式中、ｎは、２〜４の整数を
    表す。］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であ
    る第８項記載の組成物。 １１、前記水和剤が、アルギニン、ホモアルギニン、γ
    −アミノ酪酸、リジンもしくはオルニチンまたはその薬
    学的に許容し得る塩である第１０項記載の組成物。 １２、前記水和剤が、グルタミン酸もしくはアスパラギ
    ン酸またはその薬学的に許容し得る塩である第１０項記
    載の組成物。 １３、リポソーム形成物質を水性媒体に分散させる前ま
    たは分散と同時に、水和剤をリポソーム形成物質に対し
    て１：２０〜１：０．０５のモル比てリポソーム形成物
    質に加えることを含んで成る安定なリポソームを形成す
    る方法。
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