JPS6229558A - Benzophenone derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I (R<1>-R<4> are H or lower alkyl or R<1> and R<2> and R<3> and R<4> each link to the adjacent N atoms to form heterocyclic ring; X<1> and X<2> are H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro or amino; A<1> and A<2> are alkylene or oxyalkylene). EXAMPLE:2,4'-Bis(2-dimethylamino-1-methylethoxy)benzophenone. USE:A preventing and treating agent for leukopenia caused by chemotherapy with a carcinostatic agent, etc., infectious diseases caused by biophylactic dysfunction after surgical operation, rheumatism, cancer, asthma, etc. PREPARATION:A compound expressed by formula II (Y<1> and Y<2> are OH or halogen) is reacted with a compound expressed by formula III or IV [Z<1> and Z<2> are OH, halogen or RSO3 (R is methyl, phenyl, etc.), etc.] in a solvent, e.g. dimethylformamide, preferably in the presence of a base, e.g. NaOH, at room temperature - while heating for 1-24hr to afford the aimed compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なベンゾフェノン誘導
体およびその酸付加塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to new and pharmaceutically useful benzophenone derivatives and acid addition salts thereof.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

米国特許第３２４３４６１号明細書には抗炎症作用およ
び血中脂質低下作用を有する化合物の原料化合物として
、４．　４’　　−置換ベンゾフェノン誘導体が記載さ
れているが、該原料化合物の薬理作用については何ら示
されていない。また、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、２１巻、１０８４頁（１９７８年）に
は、インターフェロン誘導性抗ウィルス剤として知られ
ている化合物の近縁化合物として３，３°　−置換ペン
ゾフエノン誘導体が開示され、インターフェロン誘導作
用およびマウスに対する毒性についての検討がなされて
いる。US Pat. No. 3,243,461 describes 4. Although 4'-substituted benzophenone derivatives are described, there is no indication of the pharmacological action of the raw material compounds. Additionally, the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 21, p. 1084 (1978) discloses 3,3°-substituted penzophenone derivatives as closely related compounds to compounds known as interferon-inducing antiviral agents. , interferon-inducing effects and toxicity to mice have been investigated.

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problem that the invention seeks to solve]

本発明者らは、白血球素置促進作用、白血球殺菌能亢進
作用、細胞産生回復作用および感染抵抗賦活作用などの
作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行なった。The present inventors conducted intensive studies to develop a compound that has actions such as promoting white blood cell population, enhancing white blood cell bactericidal ability, restoring cell production, and enhancing infection resistance.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

その結果、本発明者らは新規なベンゾフェノン誘導体が
、すぐれた上記の作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。As a result, the present inventors discovered that a novel benzophenone derivative has the above-mentioned excellent effects, and completed the present invention.

すなわち、本発明は一般式 で表わされる新規ベンゾフェノン誘導体またはその酸付
加塩に関する。That is, the present invention relates to a novel benzophenone derivative represented by the general formula or an acid addition salt thereof.

上記式中、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４は同一または異
なって、水素原子または低級アルキル（メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチルなど）を示す力）、あるいはＲ１，Ｒ１および
ｐ、３．Ｒ４はそれぞれ隣接する窒素原子と結合して、
同一または異なっていてもよい複素環〔複素原子として
さらに酸素原子、硫黄原子、あるいは低級アルキル（メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチルなど）またはヒドロキシアルキル
（ヒドロキシメチル、２−とドロキシエチルなど）で置
換されていてもよい窒素原子を少なくとも１個有してい
てもよく、たとえば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、
１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４
−　（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、１−ホモピペラジニルなど
を示す。〕を形成する基を示し、）＜ｌ、Ｘｔは同一ま
たは異なって、水素原子、ハロゲン（塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素）、低級アルキル（メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
など）、低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、第三
級ブトキシなど）、ニトロまたはアミノを、ＡＩ　、　
Ａｔは同一または異なって直鎖もしくは分枝状のアルキ
レン（メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンな
ど）、またはオキシアルキレン（直鎮もしくは分枝状ア
ルキレン中に少なくとも１個の酸素原子を有する基であ
り、たとえばオキシジエチレン、エチレンオキシトリメ
チレン、オキシジトリメチレンなど）を示す。In the above formula, R+, R2, R3, R4 are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.), or R1, R1 and p, 3. R4 is bonded to each adjacent nitrogen atom,
Heterocycles which may be the same or different [hetero atoms further include oxygen atoms, sulfur atoms, lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.) or hydroxyalkyl (hydroxymethyl, 2 - and droxyethyl), for example, 1-pyrrolidinyl, piperidino,
1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4
- (2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-homopiperazinyl, etc. ], ) butyl, etc.), lower alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, impropoxy, butoxy, imbutoxy, tert-butoxy, etc.), nitro or amino, AI,
At is the same or different, straight chain or branched alkylene (methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc.), or oxyalkylene (at least one straight chain or branched alkylene) A group having an oxygen atom, such as oxydiethylene, ethyleneoxytrimethylene, oxyditrimethylene, etc.).

一般式（１）で示される本発明化合物は以下に示す方法
で製造することができる。The compound of the present invention represented by general formula (1) can be produced by the method shown below.

一般式 〔式中、Ｙｌ　、ＹＺは同一または異なって、水酸基ま
たはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し、
他の各記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物
と、一般式 〔式中、２′、２２は水酸基、ハロゲン（たとえば塩素
、臭素、ヨウ素）またはＲ３Ｏ３−基（Ｒはメチル、フ
ェニル、メチルフェニルなどを示す。General formula [wherein Yl and YZ are the same or different and represent a hydroxyl group or a halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine),
Other symbols have the same meanings as above. A compound represented by the general formula [wherein 2' and 22 are a hydroxyl group, halogen (for example, chlorine, bromine, iodine) or an R3O3- group (R represents methyl, phenyl, methylphenyl, etc.).

）を示す。ただし、Ｚｌ　と一般式（ＩＩ）のＹｌ、お
よび２１と一般式（ＩＴ）のＹ２とは互いに異なった基
の組合せくたとえば、Ｙｌが水酸基のとき、Ｚｌ　はハ
ロゲンまたはＲ３Ｏ３−基を、Ｙｌがハロゲンのとき、
Ｚｌは水酸基を示す、）を示す。) is shown. However, Zl and Yl of the general formula (II), and 21 and Y2 of the general formula (IT) are combinations of mutually different groups. For example, when Yl is a hydroxyl group, Zl is a halogen or an R3O3- group, and Yl is When halogen
Zl represents a hydroxyl group).

他の各記号は前記と同義である。〕 で表わされる化合物とを、適当な溶媒（ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミ
ド、アセトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど、また
はそれらの混合溶媒）中、好ま−しくは塩基（水素化ナ
トリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、室温ないし
加熱下に１〜２４時間、反応させることによって得られ
る。Other symbols have the same meanings as above. ] The compound represented by is preferably added to a base ( (sodium hydride, sodium amide, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) at room temperature to heating for 1 to 24 hours.

なお、一般式（１）中、（Ｒ’）（Ｒ”）Ｎ　−Ａ’−
オヨび（Ｒ’）（Ｒ’）Ｎ　−Ａ”−で表わされるアミ
ノアルキル部が同一である化合物は、一般式（ｎ）中、
ＹｌとＹ２が同一種類の基（たとえば、互いにハロゲン
または互いに水酸基）を有する化合物と、一般式（ＩＩ
［）の化合物２当量とを一挙に反応させることによって
製造するのが好ましい。In addition, in general formula (1), (R')(R'')N -A'-
Compounds in which the aminoalkyl moieties represented by (R')(R')N -A"- are the same, in general formula (n),
A compound in which Yl and Y2 have the same type of group (for example, each has a halogen group or each has a hydroxyl group) and a compound having the general formula (II
Preferably, it is produced by reacting all at once with 2 equivalents of the compound [).

一方、一般式（１）中、異なるアミノアルキル部を有す
る化合物を製造するには、一般式（ｎ）中、Ｙｌ　とｙ
ｚ　とが異なった種類の基（Ｙ’　　とＹ２のうち一方
が水酸基で、他方がハロゲンの場合）を有する化合物と
、一般式（Ｉ［［）または一般式（■）の化合物とを反
応させ、一旦モノ置換体となした後、さらに同様な反応
を繰り返してジ置換体を得る方法が好ましい。また、こ
の方法は一般式（Ｉ）中、同一のアミノアルキル部を有
する化合物の製造にも適用できる。On the other hand, in order to produce a compound having different aminoalkyl moieties in general formula (1), in general formula (n), Yl and y
Reacting a compound in which z has a different type of group (when one of Y' and Y2 is a hydroxyl group and the other is a halogen) and a compound of the general formula (I[[) or the general formula (■)] A preferred method is to obtain a di-substituted product by once forming a mono-substituted product and then repeating the same reaction. This method can also be applied to the production of compounds having the same aminoalkyl moiety in general formula (I).

かくして得られる一般式（１）の化合物は、必要に応じ
て塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、およびシュウ
酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、
酒石酸、サリチル酸などの有機酸との酸付加塩にするこ
とができる。The compound of the general formula (1) obtained in this way can be treated with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, or sulfuric acid, as well as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid,
It can be made into acid addition salts with organic acids such as tartaric acid and salicylic acid.

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物には光学異性
体が存在し得るが、本発明はこれら個々の異性体および
これらの混合物のいずれも包含するものである。ラセミ
化合物を分割することが必要な場合には分別結晶、種々
のクロマトグラフィーなどの公知の手段が利用できる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention may have optical isomers, and the present invention includes both these individual isomers and mixtures thereof. When it is necessary to resolve racemic compounds, known means such as fractional crystallization and various types of chromatography can be used.

〔作用および発明の効果〕[Action and effect of the invention]

本発明の一般式（１）で表わされるベンゾフェノン誘導
体およびその酸付加塩は、すぐれた白血球貧食促進作用
、白血球殺菌能亢進作用、牌臓のプラーク形成細胞産生
回復作用、感染抵抗賦活作用などの作用を有し、制隔剤
などによる化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの
生体防御能低下による感染症、リウマチ、癌、喘息など
の予防、治療薬として有用である。The benzophenone derivative represented by the general formula (1) of the present invention and its acid addition salt have an excellent effect of promoting leukocyte phagocytosis, enhancing leukocyte bactericidal ability, restoring the production of plaque-forming cells in the spleen, and enhancing infection resistance. It is useful as a prophylactic and therapeutic drug for leukopenia associated with chemotherapy using antidiaphragms, infectious diseases caused by a decline in the body's defenses after surgery, rheumatism, cancer, asthma, etc.

実験例　白血球寅食能冗進作用 体重的２５ｇの雄性ＩＣＲ系マウスに本発明の化合物０
．３■／ｋｇを経口投与した後、直ちに酵母死菌を腹腔
内投与して腹膜炎を誘発させた。さらに２時間後に腹水
を採取し、腹水多形核白血球の酵母死菌宜食能を顕微鏡
下で測定した。Experimental Example Effect of leukocyte phagocytosis on male ICR mice weighing 25 g.
．． Immediately after the oral administration of 3 μg/kg, peritonitis was induced by intraperitoneal administration of killed yeast. After another 2 hours, ascitic fluid was collected, and the ability of ascites polymorphonuclear leukocytes to kill yeast and eat bacteria was measured under a microscope.

コントロール群（本発明化合物の無投与群）に対する實
食能を百分率で算出し、その結果を第１表にまとめた。The actual eating ability was calculated as a percentage compared to the control group (group without administration of the compound of the present invention), and the results are summarized in Table 1.

用いた化合物は次の通りである。The compounds used are as follows.

化合物Ａ： ２．４゛　−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−３
′　　−メチルベンゾフェノン・２マレイン酸塩化合物
Ｂ： ２．４“　−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）＝３
°、５−ジメチルベンゾフェノン・２シユウ酸塩 化合物Ｃ： ２．４°　−ビス（２−ジメチルアミノ−１−メチルエ
トキシ）ベンゾフェノン・２塩酸塩・１水和物 第　　１　　表 一般式ＣＩ）の化合物またはその医薬上許容し得る酸付
加塩を医薬として用いる場合、それ自身または薬理学上
許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤などの形態で
経口的または非経口的に投与することができる。投与量
は対象疾患、症状、年齢または投与方法などによって変
動し得るが、通常成人１日当り、経口投与の場合１０〜
１０００■程度、非経口投与、たとえば静脈内投与の場
合０．１〜１００■程度であり、これを１回または数回
に分けて投与することができる。Compound A: 2.4゛-bis(2-dimethylaminoethoxy)-3
' -Methylbenzophenone 2 maleate compound B: 2.4" -bis(2-dimethylaminoethoxy) = 3
°, 5-dimethylbenzophenone dioxalate compound C: 2.4° -bis(2-dimethylamino-1-methylethoxy)benzophenone dihydrochloride monohydrate Table 1 Compound of general formula CI) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, when used as a medicine, by itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, etc.,
It can be administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, powders, granules, injections, and the like. The dosage may vary depending on the target disease, symptoms, age, administration method, etc., but it is usually 10 to 10 times per day for oral administration for adults.
In the case of parenteral administration, for example, intravenous administration, the dose is about 0.1 to 100 μ, and this can be administered once or in divided doses.

〔実　施　例〕〔Example〕

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明は何らこれらに限定されるものではない。The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto.

実施例１ ６０％油性水素化ナトリウム２．７ｇをジメチルホルム
アミド３０＋ｍｌに懸濁させ、これに攪拌しなから１−
ジメチルアミノ−２−プロパツール９．４ｇを滴下する
。全量滴下後、４０℃で１時間攪拌する。次いで反応混
合物を氷冷し、その中に２，４゜−ジフルオロベンゾフ
ェノン６．６ｇを加える。５０℃で２時間攪拌した後、
氷水にあける。生成した油状物をトルエンで抽出し、水
洗、乾燥後濃縮する。残金を酢酸エチル−イソプロパツ
ール混合溶媒に溶解させ、塩酸−イツブロバノール溶液
で酸性とした後、冷却する。析出した結晶を濾取し、酢
酸エチル−イソプロパツール混合溶媒から再結晶すると
、融点１１０〜１１５℃の２，４゛　　−ビス（２−ジ
メチルアミノ−１−メチルエトキシ）ベンゾフェノン・
２塩酸塩・１水和物８．５ｇが白色結晶として得られる
。Example 1 2.7 g of 60% oily sodium hydride was suspended in 30+ml of dimethylformamide, and 1-
9.4 g of dimethylamino-2-propanol is added dropwise. After dropping the entire amount, stir at 40°C for 1 hour. The reaction mixture was then cooled on ice, and 6.6 g of 2,4°-difluorobenzophenone was added thereto. After stirring at 50°C for 2 hours,
Pour into ice water. The resulting oil is extracted with toluene, washed with water, dried, and concentrated. The residue is dissolved in an ethyl acetate-isopropanol mixed solvent, acidified with a hydrochloric acid-itubrobanol solution, and then cooled. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and isopropanol to give 2,4'-bis(2-dimethylamino-1-methylethoxy)benzophenone with a melting point of 110-115°C.
8.5 g of dihydrochloride monohydrate are obtained as white crystals.

実施例２ ５０％油性水素化ナトリウム２ｇをジメチルホルムアミ
ド３０ｍ１に懸濁させ、これに１−ジメチルアミノ−２
−プロパツール４．９ｇを滴下する。Example 2 2 g of 50% oily sodium hydride was suspended in 30 ml of dimethylformamide, and 1-dimethylamino-2
- Drop 4.9 g of propatool.

全量滴下後、４０℃で１時間攪拌する。次いで、反応混
合物を氷冷し、その中に２，４゛　　−ジフルオロ−３
′　−クロロベンゾフェノン５ｇを加える。After dropping the entire amount, stir at 40°C for 1 hour. The reaction mixture was then cooled on ice, and 2,4'-difluoro-3
' - Add 5 g of chlorobenzophenone.

５０℃で１時間攪拌した後、氷水にあける。生成した油
状物をトルエンで抽出し、水洗、乾燥後濃縮する。残金
をアセトンに溶解させ、塩酸−エタノール溶液で酸性と
し、氷冷する。析出した結晶を濾取し、アセトン−エタ
ノール混合溶媒から再結晶すると、融点２１０〜２１３
℃の２，４′　　−ビス（２−ジメチルアミノ−Ｉ−メ
チルエトキシ）−３゛　　−クロロベンゾフェノン・２
塩ａ塩５．６ｇが白色結晶として得られる。After stirring at 50°C for 1 hour, pour into ice water. The resulting oil is extracted with toluene, washed with water, dried, and concentrated. The residue is dissolved in acetone, acidified with hydrochloric acid-ethanol solution, and cooled on ice. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from an acetone-ethanol mixed solvent, resulting in a melting point of 210-213.
2,4'-bis(2-dimethylamino-I-methylethoxy)-3'-chlorobenzophenone 2 at °C
5.6 g of salt a are obtained as white crystals.

実施例３ ５０％油性水素化ナトリウム１．７４　ｇをジメチルホ
ルムアミド３０ｍ１に懸濁させ、これに攪拌しなから２
−ピペリジノエタノール５．３ｇを加える。Example 3 1.74 g of 50% oily sodium hydride was suspended in 30 ml of dimethylformamide, and 2
- Add 5.3 g of piperidinoethanol.

５０℃で１時間攪拌した後、２，４゛　　−ジフルオロ
−３″　−メチルベンゾフェノン４ｇ１Ｄ、する。After stirring for 1 hour at 50 DEG C., 4 g 1D of 2,4'-difluoro-3'-methylbenzophenone was added.

６０℃で１．５時間攪拌した後、氷水にあける。生成し
た油状物をトルエンで抽出し、次いでトルエン層を希塩
酸で抽出する。希塩酸層を氷冷し、水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、生成した油状物を再びトルエン
で抽出する。水洗、乾燥後、濃縮する。残金をアセトン
に溶解させ、塩酸−エタノール溶液で酸性とし水冷する
。析出した結晶をアセトン−エタノール混合溶媒から再
結晶すると、融点２１８〜２２０℃（分解）の２．４”
−ビス（２−ピペリジノエトキシ）−３゛　　−メチル
ベンゾフェノン・２塩酸塩６８３ｇが白色結晶として得
られる。After stirring at 60°C for 1.5 hours, it was poured into ice water. The resulting oil is extracted with toluene, and the toluene layer is then extracted with dilute hydrochloric acid. The dilute hydrochloric acid layer is ice-cooled and made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, and the resulting oil is extracted again with toluene. After washing with water and drying, concentrate. The residue was dissolved in acetone, acidified with a hydrochloric acid-ethanol solution, and cooled with water. When the precipitated crystals are recrystallized from a mixed solvent of acetone and ethanol, 2.4" with a melting point of 218-220°C (decomposition) is obtained.
683 g of -bis(2-piperidinoethoxy)-3'-methylbenzophenone dihydrochloride is obtained as white crystals.

実施例４ 水酸化ナトリウム４．４ｇを水１０ｍ１に溶解させ、次
いで２−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩８．９
ｇ、）ルエン６０ｍ１および３°、５−ジメチル−２−
ヒドロキシ−４゛　−フルオロベンゾフェノン１０ｇを
加え、２０時間、還流下に攪拌する。６後トルエン層を
分取し、水洗し、希塩酸で抽出する。希塩酸層を水冷し
、水酸化ナトリウムでアルカリ性とする。生成した油状
物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾
燥後、濃縮する。得られた残油状物７．７ｇをジメチル
ホルムアミド１０１に溶解させ、予め調整していたナト
リウム２−ジメチルアミノエトキシドのジメチルホルム
アミド２０ｍ１とトルエン２０ｎ＋１の混合溶液に攪拌
しながら加える。５０℃で１８時間攪拌した後、氷水に
あける。これに酢酸エチルを加え攪拌した後、酢酸エチ
ル層を分取し、水洗、乾燥後濃縮する。残金をエタノー
ルに溶解し、シュウ酸を加え結晶化する。得られた結晶
をメタノールで再結晶すると、融点２００〜２０１℃の
２．４゜−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−３°
　、５−ジメチルベンゾフェノン・２シュウａ塩７．５
ｇが白色結晶として得られる。Example 4 4.4 g of sodium hydroxide was dissolved in 10 ml of water, and then 8.9 g of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride was dissolved in 10 ml of water.
g,) 60 ml of toluene and 3°,5-dimethyl-2-
Add 10 g of hydroxy-4'-fluorobenzophenone and stir under reflux for 20 hours. After 6, the toluene layer is separated, washed with water, and extracted with dilute hydrochloric acid. The dilute hydrochloric acid layer is cooled with water and made alkaline with sodium hydroxide. The resulting oil is extracted with chloroform, and the chloroform layer is washed with water, dried, and concentrated. 7.7 g of the obtained residual oil was dissolved in 10 ml of dimethylformamide and added to a mixed solution of sodium 2-dimethylaminoethoxide, 20 ml of dimethylformamide and 20 n+1 of toluene, which had been prepared in advance, with stirring. After stirring at 50°C for 18 hours, pour into ice water. After adding ethyl acetate and stirring, the ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried, and concentrated. Dissolve the residue in ethanol, add oxalic acid and crystallize. When the obtained crystals are recrystallized from methanol, 2.4°-bis(2-dimethylaminoethoxy)-3° with a melting point of 200-201°C is obtained.
, 5-dimethylbenzophenone 2-oxa salt 7.5
g is obtained as white crystals.

実施例５ ６０％油性水素化ナトリウム４．２ｇをトルエン６０ｍ
１およびジメチルホルムアミド６０ｍ１に懸濁させ、こ
れに２−ジメチルアミノエタノール１０．７ｇを加え、
４０℃で１時間攪拌する。水冷、攪拌下、反応７Ｗ　合
物に２−クロロ−４゛　−フルオロ−５−ニトロベンゾ
フェノン１４ｇのジメチルポルムアミド１０ｍ１溶液を
３０分間で滴下する。全量滴下後、室温で３時間、３０
℃で１時間攪拌した後、氷水にあける。これに酢酸エチ
ルを加え攪拌する。酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥
後濃縮する。残金をアセトンに溶解し、塩酸−エタノー
ル溶液で酸性とし結晶化させる。得られた結晶をアセト
ン−エタノール混合溶媒から再結晶すると、融点１９２
〜１９５℃（分解）の２，４゛　　−ビス（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）−５−ニトロベンゾフェノン・２塩
酸塩・１／２水和物１２．３ｇが白色結晶として得られ
る。Example 5 4.2 g of 60% oily sodium hydride was added to 60 m of toluene.
1 and suspended in 60 ml of dimethylformamide, and 10.7 g of 2-dimethylaminoethanol was added thereto.
Stir at 40°C for 1 hour. While cooling with water and stirring, a solution of 14 g of 2-chloro-4'-fluoro-5-nitrobenzophenone in 10 ml of dimethylpolamide was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes. After dropping the entire amount, leave at room temperature for 3 hours.
After stirring at ℃ for 1 hour, pour into ice water. Add ethyl acetate to this and stir. The ethyl acetate layer is separated, washed with water, dried, and concentrated. The residue is dissolved in acetone, acidified with a hydrochloric acid-ethanol solution, and crystallized. When the obtained crystals are recrystallized from an acetone-ethanol mixed solvent, the melting point is 192.
12.3 g of 2,4'-bis(2-dimethylaminoethoxy)-5-nitrobenzophenone dihydrochloride 1/2 hydrate are obtained as white crystals at ~195 DEG C. (decomposition).

上記実施例と同様にして次の化合物が得られる。The following compound is obtained in the same manner as in the above example.

実施例６ ２．４°　−ビス（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾフェノン・２塩酸塩、融点２２６〜２２８℃ 実施例７ ２、・４″　−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−
３°　−メチルベンゾフェノン・２マレイン酸塩、融点
６３〜７０℃ 実施例８ ２．４゛　　−ビス　（２−ジメチルアミノ−１−メチ
ルエトキシ）−３″　−メチルベンゾフェノン・２シヱ
ウ酸塩、融点１５８〜１６１℃ 実施例９ ２．４゛　　−ビス（４−ジメチルアミノブトキシ）ベ
ンゾフェノン・２塩酸塩、融点１７０−１７１℃ 実施例１０ ２．４′　−ビス　（２−ジメチルアミノエトキシ）−
３°　−クロロベンゾフェノン・２塩酸塩、融点１２０
〜１２２℃ 実施例１１ ２．４°　−ビス　（２−ジメチルアミノエトキシ）−
５−メチルベンゾフェノン・２　塩酸塩・１／２水和物
、融点１６７〜１７０’Ｃ 実施例１２ ２．４°　−ビス（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフ
ェノン・２シユウ酸塩・１水和物、融点１１８〜１２４
℃（分解） 実施例１３ ２．４“　−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）−５
−クロロベンゾフェノン・２シユウ酸塩、融点１７０〜
１７２℃（分解） 実施例１４ ２．４′　−ビス（２−ジメチルアミノエトキシ）ベン
ゾフェノン・５／２シユウｆｉ塩、融点１７６〜１７８
℃ 実施例１５ ２．４°　−ビス（２−ジエチルアミノエトキシ）ベン
ゾフェノン・２シユウ酸塩、融点１８０〜１８１’Ｃ（
分解） 実施例１６ ２．４°　−ビス（２−（２−ジエチルアミノエトキシ
）エトキシ〕ベンゾフェノン、淡黄色油状一Example 6 2.4°-bis(3-dimethylaminopropoxy)benzophenone dihydrochloride, melting point 226-228°C Example 7 2,4″-bis(2-dimethylaminoethoxy)-
3°-Methylbenzophenone dimaleate, melting point 63-70°C Example 8 2.4′-bis(2-dimethylamino-1-methylethoxy)-3′-methylbenzophenone dioxalate, melting point 158 ~161°C Example 9 2.4′-bis(4-dimethylaminobutoxy)benzophenone dihydrochloride, melting point 170-171°C Example 10 2.4′-bis(2-dimethylaminoethoxy)-
3°-chlorobenzophenone dihydrochloride, melting point 120
~122°C Example 11 2.4° -bis(2-dimethylaminoethoxy)-
5-Methylbenzophenone dihydrochloride 1/2 hydrate, melting point 167-170'C Example 12 2.4°-bis(2-morpholinoethoxy)benzophenone dioxalate monohydrate, melting point 118-124
°C (decomposition) Example 13 2.4"-bis(2-dimethylaminoethoxy)-5
-Chlorobenzophenone dioxalate, melting point 170~
172°C (decomposition) Example 14 2.4′-bis(2-dimethylaminoethoxy)benzophenone 5/2 sulfur salt, melting point 176-178
°C Example 15 2.4°-Bis(2-diethylaminoethoxy)benzophenone dioxalate, melting point 180-181'C (
Decomposition) Example 16 2.4°-bis(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)benzophenone, pale yellow oil

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベンゾフェノン誘導体またはその酸付加塩
。 上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一また
は異なって、水素原子または低級アルキルを示すか、あ
るいはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ
隣接する窒素原子と結合して、同一または異なっていて
もよい複素環を形成する基を示し、Ｘ＾１、Ｘ＾２は同
一または異なって、水素原子、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロまたはアミノを、Ａ＾１、Ａ
＾２は同一または異なって直鎖もしくは分枝状のアルキ
レン、またはオキシアルキレンを示す。[Claims] A benzophenone derivative or its acid addition salt represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼. In the above formula, R^1, R^2, R^3, R^4 are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyl, or R^1, R^2 and R^3, R^4 each represents a group that bonds with adjacent nitrogen atoms to form a heterocycle which may be the same or different, and X^1 and X^2 are the same or different and represent a hydrogen atom, halogen, lower alkyl, lower alkoxy , nitro or amino, A^1, A
^2 is the same or different and represents linear or branched alkylene or oxyalkylene.