JPS62294686A - ペニシラン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なペニシラン酸誘導体に関する。

従来の技術 本発明ペニシラン酸誘導体は、文献未記載の新規化合物
である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように下記一般式（ＩＩ）で表わさ
れるペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体の合成中間
体として有用な化合物を提供することを目的とする。

（式中、Ｒ１は水素原子又は塩素原子を示す。

Ｒ２は塩素原子又は臭素原子を示す。）上記一般式（ｎ
）で表わされるペニシラン酸誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステルは新規
化合物であり、β−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−
ラクタマーゼ阻害剤として有用である。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表わされるペ
ニシラン酸誘導体、その塩及びエステルが提供される。

上記一般式（Ｉ）で表わされるペニシラン酸誘導体は、
上記一般式（ＩＩ）で表わされるペニシラン酸１，１−
ジオキシド誘導体の合成中間体として有用である。

本発明のペニシラン酸誘導体（Ｉ）のうちには、６位に
おいぞ２種類（α型、β型）の異性体をとるものもある
が本発明はこれらのいずれをも包含する。

本発明により得られる前記一般式（Ｉ）で表わされる誘
導体の塩としては、好ましくは医薬として許容される塩
であり、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどの
アルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルア
ミン、ジェタノールアミンなどの有機アミン塩、アルギ
ニン、リジンなどの塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩
等が例示される。

また本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体のエ
ステルを構成するエステル残基としては、通常公知のペ
ニシリンカルボキシ保護基でよ（、その代表例は特開昭
４９−８１３８０号公報及びエッチ・イー・フライン編
セファロスポリン　アンド　ペニシリンズ、ケミストリ
ー　アンド　バイオロジー（１９７２年　アカデミツク
プレス発行）に記載されている。具体的には、例えばエ
チル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル
等の置換又は非置換アルキル基、ベンジル、ジフェニル
メチル、β−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラル
キル基、アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル等
のアシルオキシアルキル基、メトキシメチル等のアルコ
キシアルキル基、その他テトラヒドロピラニル、ジメチ
ルアミノエチル、ジメチルジクロロシラン、トリクロロ
シラン等が例示される。

本発明のペニシラン酸誘導体（Ｉ）は、公知の化合物を
原料とし、例えば、下記反応工程式１及び２に示す方法
で製造することができる。

く反応工程式１〉 （ｍ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（Ｉ） （式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。） Ａ工程 一般式（ｍ）で示されるＳ−オキシドと１〜１゜５倍モ
ルの２−メルカプトベンゾチアゾールを反応させること
により一般式（ＩＶ）で示されるジスメツイドを得る。

溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンセン等
の芳香族炭化水素またはこれらの混合溶媒が好適に用い
られる。反応温度は５０〜１８０°Ｃで好ましくは８０
〜１５０℃である。本反応は必要ならば脱水装置を使用
して行う。

Ｂ工程 一般式（ＩＶ）で示されるジスルフィドに塩素、臭素、
塩化水素、臭化水素、金属塩化物または金属臭化物を作
用させることにより一般式（Ｉ）で示される本発明ペニ
シラン酸誘導体を得る。金属塩化物、金属臭化物として
は銅（Ｃｕ２＋）、亜鉛、水銀（Ｈｇ２＋）等の塩化物
及び臭化物が代表例として挙げられる。本反応は通常溶
媒中で行なわれ、溶媒としてはクロロホルム、メチレン
クロライド、四塩化炭素、アセトン、アセトニトリル、
アルコール、酢酸等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒
はいずれも用いることができる。反応温度は特に限定さ
れないが、用いられたハロゲン化剤の種類に応じて適宜
選択される。

尚、反応工程式１において出発物質として用いる化合物
（ｍ）は、ペニシリンカルボキシ保護基のエステルであ
って良く、その場合も同様にして一般式（１）の本発明
ペニシラン酸誘導体のエステルを得ることができる。

一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ１がα−ＣＱのもの〔一般式
（１）’）は、下記反応工程式２によっても製造するこ
とができる。

く反応工程式２〉 （ｖ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）（Ｉ）′ Ｅ工程 （■） （式中Ｒ２は前記に同じ。Ｒ３はアシルアミノ基、ＲＡ
は塩素原子を示す。） Ｃ工程 一般式（Ｖ）で示されるスルフィドを酢酸エチルあるい
はメチレンクロライド等の本反応に影響しない溶媒中、
無水酢酸ナトリウムの存在下にジナイトロジエンテトラ
オキサイドと反応させ、次いで酢酸エチルあるいはメチ
レンクロライド等の本反応に影響しない溶媒中でピリジ
ン等の塩基を加え、加熱する。加熱温度は３０〜５０°
Ｃである。

本反応において一般式（Ｖ）で表わされるスルフィドの
６位のアシルアミノ基としては、通常入手容易なフェニ
ルアセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノ基等が好
ましい。

Ｄ工程 一般式（ＩＶ）で示されるジアゾ化合物を本反応に影響
しない溶媒中、塩化水素または臭化水素と反応させるこ
とにより、一般式（■）′て示されるスルフィド化合物
が得られる。反応温度は特に限定されないが室温または
冷却下で行なうのが好ましい。本反応は、通常触媒の存
在なしで進行するが、必要ならば触媒として、三フッ化
ホウ素あるいは硫酸銅、酢酸銅、ハロゲン化銅等の銅塩
を用いることができる。

Ｅ工程 一般式（■）で示される６−アミノ化合物を塩酸あるい
は臭化水素酸中で亜硝酸ナトリウムと反応することによ
り、一般式（１）′で示されるスルフィドが得られる。

本反応においてはメチレンクロライド、クロロホルム、
酢酸エチル等の本反応に影響しない有機溶媒を添加する
ことにより、生成物は有機溶媒層に溶解し、後処理に好
都合である。反応温度は特に限定されないが、室温以下
の温度で行なうのが好ましい。

尚、反応工程式２における各化合物は、ペニシリンカル
ボキシ保護基のエステルであって良く、その場合も同様
にして目的物を得ることができる。

かくして得られる一般式（Ｉ）で示されるペニシラン酸
誘導体が遊離酸または塩である場合に、それをエステル
とするには、通常の当分野で慣用されるエステル化反応
を利用することができる。

例えば、反応は一般式（Ｉ）で示されるペニシラン酸誘
導体の塩をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当
な極性有機溶媒中に溶解させて、約当モル量のハロゲン
化物を加えることによって行なわれる。反応温度は０〜
１００°Ｃで、好ましくは１５〜３５°Ｃとするのがよ
い。本エステル化反応で用いられるペニシラン酸誘導体
の塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
及びトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン等の第３アミン塩を用いることがで
きる。反応完了後、従来公知の方法により、目的物を容
易に単離することができる。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明のペニシラン酸誘導体
、その塩及びそのエステルは、前記一般式（ＩＩ）で表
わされるペニシラン酸１．１−ジオキシド誘導体に容易
に導くことができる。例えば、本発明ペニシラン酸誘導
体のエステルを原料とし、下記反応工程式３に示す方法
で一般式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。

く反応工程式３〉 （Ｉ−ａ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ−ａ）（
ＩＩ） （式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ、Ｒ５はペニシリンカ
ルボキシ保護基を示す。） Ｆ工程 一般式（Ｉ−ａ）で示される本発明ペニシラン酸誘導体
のエステルを酸化することにより一般式（ＩＩ−ａ）で
示されるジオキシドを得る。上記反応において酸化剤と
しては過マンガン酸、過ヨウヨウ素酸、過酢酸、過蟻酸
、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息
香酸、過酸化水素等が例示できるが、これらに限定され
るものではない。酸化反応は通常、溶媒中で行なわれ、
溶媒としてはクロロホルム、ピリジン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メチレンクロライド、四塩化炭素、
酢酸、蟻酸、ジメチルホルムアミド、水等の本反応に影
響しないものは全て使用することができる。反応温度は
特に限定されないが通常は室温乃至は冷却下に行なわれ
る。

かくして得られる一般式（ＩＩ−ａ）の化Ｃ物は、その
Ｒ５で示される保護基の種類により、そのままの形態で
一般式（ＩＩ）で表わされるジオキシド誘導体の生体内
で加水分解されるエステルである場合もあるが、より好
ましくは通常Ｇ工程に示す如き脱エステル反応を行なっ
て、一般式（ｎ）で表わされるジオキシド誘導体とし、
次いで必要に応じ常法に従い医薬として許容される塩ま
たは生体内で加水分解されるエステルに変換される。ま
た上記一般式（ＩＩ−ａ）の化合物は、これを直接常法
に従いエステル交換反応又は塩形成反応に供することに
より、生体内で加水分解されるエステル又は医薬として
許容される塩とすることもできる。

尚、一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物は、上記一般
式（Ｉ）で表わされる本発明誘導体を、上述のような公
知のエステル化方法によりエステル化することによって
製造できる。

Ｇ工程 得られた酸化生成物〔一般式（ＩＩ−ａ）の化合物〕を
Ｆ工程の反応系より単離するか或いは単離しないで、脱
エステル反応に供し、一般式（ＩＩ）で示されるジオキ
シドを得る。脱エステルの方法としては、カルボキシ保
護基をカルボキシ基に導く所の還元、加水分解等のすべ
ての脱離方法が適用できる。例えばカルボキシ保護基が
活性エステルである場合には通常の加水分解条件下では
勿論水と接触させる程度の緩和な加水分解条件で反応が
進行する場合が多い。カルボキシ保護基がトリクロロエ
チルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル
等のときには還元による方法が、またカルボキシ保護基
が４−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル
ジフェニルメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル等のときには酸による方法が採用される。

ここで還元による方法としてはまず亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等の金属及び（または）塩化クロム、酢酸クロム等の
クロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは接
触還元による方法がその代表例としてあげられる。ここ
で接触還元の触媒としては例えば白金、酸化白金、パラ
ジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パ
ラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等があげられる。溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないがメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶
媒が好適である。

また、酸による方法の際に使用される酸としては、蟻酸
、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸等のハロゲン
化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の何区スルホン酸、またはこれらの混合
物等が例示される。

この反応は液体の酸を使用するときには特に他の溶媒を
必要としないがジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン等のこ
の反応に悪影響を与えないものは使用してもよい。

かくして得られる一般式（ＩＩ）で示されるジオキシド
を生体内で加水分解されるエステルとするには、通常の
当分野で慣用されるエステル化反応を利用することがで
きる。

エステル残基が、例えば３−フタリジル、４−クロトノ
ラクトニル、γ−ブチロラクトンー４−イル基等の場合
は、一般式（ＩＩ）で示されるジオキシドを３−ハロゲ
ン化−フタリド、４−ノ飄ロゲン化クロトノラクトン、
４−ハロゲン化−γ−ブチロラクトンでアルキル化する
ことができる。ここで上記ハロゲン化物におけるノ１０
ゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用できる。

反応は上述の一般式（Ｉ）で示されるペニシラン酸誘導
体のエステル化反応の場合と同様にして行なえばよい。

さらに、一般式（ＩＩ　−ａ）の化合物のうちＲ１がα
−ＣＱのもの〔一般式（ＩＩ−ａ）’）は、公知の化合
物を原料とし下記反応工程式４によっても製造すること
ができる。

く反応工程式４〉 （■）′（■） （ＩＸ） （ＩＩ−ａ）　’ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）Ｈ工
程 一般式（■）′で示されるスルフィドをＦ工程と同じ方
法で酸化することにより、一般式（■）で示されるジオ
キシドが得られる。

■工程 一般式（■）で示されるジオキシドをＣ工程と同じ方法
でジアゾ化して、一般式（ＩＸ）で示されるジアゾ化合
物が得られる。

Ｊ工程 一般式（ＩＸ）で示されるジオキシドをＤ工程と同じ方
法でハロゲン化して、一般式（ｎ−ａ）’で示されるジ
オキシドが得られる。

かくして得られるジオキシド（ＩＩ）は、所望により医
薬として許容される塩あるいは生体内で加水分解される
エステルに変換することができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば再結
晶法、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー等により精製することができる。

実施例 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

参考例１ ３−クロル−２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２
−イル）ジチオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン
酢酸ベンツヒドリルエステル６α−クロルペニシラン酸
−１−スルホキシドベンツヒドリルエステル（１０，４
３ｇ）及び２−メルカプトベンゾチアゾール（４，１８
ｇ）のトルエン（２５０ｍＱ）溶液をディージ・スター
クトラップを用いて１．５時間還流した後、重炭酸ソー
ダ水及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、トル
エンを留去し、粗目的物（１３，９ｇ）を得た。本物質
は精製することなしに次の反応に用いた。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） νｍａｘ　　（ｃｍ−’）　；１７９０　１７３５核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ３）δ；１．８５　（３Ｈ
，ｓ）　、５．０　（４Ｈ，ｍ）、５．２５　（ＩＨ，
ｍ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）、７．２　（１４Ｈ，
ｍ） 参考例２ ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチ
オ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸ベンツヒ
ドリルエステル ２−ジメチルペナム−３α−カルボン酸−１−スルホキ
シドベンズヒドリルエステル（１，５ｇ）及び２−メル
カプトベンゾチアゾール（０，７ｇ）のトルエン（５０
ｍｆ２）溶液をディージ・スタークトラップを用いて還
流下撹拌、加熱した。反応は薄層クロマトグラフィーで
追跡し、４時間で終了した。反応混合物は重炭酸ソーダ
水、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を
留去し、目的物（２ｇ）を得た。本生成物は精製するこ
となしに次の反応に用いた。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） ν１．ｌａｘ　　（ｃｍ−’）　；１７８５　１７４５
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ（２３）δ；１．８２　
（３Ｈ，ｓ）　、３．２２　（２Ｈ，ｔ）、４．８２　
（ＬＨ，ｓ）　、４．９２〜５．０２（２Ｈ，ｍ）　、
５．２４　（ＩＨ，ｍ）　、６．８２　（ＬＨ，ｓ）　
、７．１２　（１４Ｈ，ｍ）実施例１ ６α−クロル−２β−クロルメチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸ベンツヒドリルエステル 参考例１で得られた粗生成物（１３，９ｇ）及び塩化第
二銅（３，２５ｇ）を塩化メチレン（２４０−）中で室
温にて１．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過
し、重炭酸ソーダ水、重亜硫酸ソーダ水及び水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、６α−ク
ロル−２β−クロルメチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸ベンツヒドリルエステル（１０，９ｇ）を
得た。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） ν［ｌＩａ、　　（ｃｍ−’）　；１８００　１７５０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＱ３）δ；１．２９　（
３Ｈ，ｓ）、 ３．４５　（２Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）、 ４．６８　（ＩＨ，ｓ）、 ５．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、 ５．３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、 ７．２８　（ＩＯＨ，ｍ） 実施例２ ２β−クロルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル参考例２で得られた粗生
成物（２，１ｇ）と塩化第二銅（０，５ｇ）の塩化メチ
レン（１００ｍＱ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応
混合物を濾過し、清液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し濃縮して、黄色の油状物を得た。これをシリカケル
カラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンの流分
から２β−クロルメチル−２α−メチルペナム−３α−
カルボン酸ベンツヒドリルエステル（１，４ｇ）を得た
。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） νｍａＸ　　（ｃｍ−’　）　；　１８００　１７５０
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２３）δ：１．４２　
（３Ｈ，ｓ）　、３．０７　（ＩＨ，ｄｄ）、３、　５
８　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．　６３　（２Ｈ，ｓ）、５
．１９　（ＩＨ，ｓ）　、５．４２　（ＩＨ，ｄｄ）、
７．０　（ＩＨ，ｓ）　、７．４　ＣｌＯＨ，ｍ）実施
例３ ２β−ブロモメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル２−オキソ−４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）ジチオ−α−イソプロペニル
−１−アセチジン酢酸２．８ｇと臭化第二銅１．２８ｇ
を塩化メチレン６０ｍＱ中で、−１０℃にて４時間攪拌
した。

反応混合物を濾過し、消液を炭酸水素ナトリウム溶液で
、さらに水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
て、淡黄色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレンの流分から２−
β−ブロモメチル−２−α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステル（２，２ｇ）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ν　　（ｃｍ−’）；
１１ａＸ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（，１２３）δ（ｐｐｍ）
；１．４０　（３Ｈ，ｓ）、 ２．９〜３．３　（ＩＨ，ｍ）、 ３．４〜３．８　（ＩＨ，ｍ）、 ３．６０　（２Ｈ，ｓ）　、５．２５　（ＩＨ，ｓ）、
５、　３〜５．　５　（ＩＨ，ｍ）、 ６．９５　（ＩＨ，ｓ）、 ７、　１〜７．８　　（ＩＯＨ，ｍ） 実施例４ 実施例２と同様にして、２β−クロルメチル−２α−メ
チルペナム−３α〜カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステル、及び２β−クロルメチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得た
。

２β−クロルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣＱ３）δ（ｐｐｍ）；１．４３　（３Ｈ，
ｓ）、 ３．０９　（ＩＨ，ＡＢＸ　　Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ｊ冨１
６．．３Ｈｚ）、 ３．５８　（ＩＨ，ＡＢＸ　　Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝１６．
３Ｈｚ）、 ３、　５９　（２Ｈ，ｓ）、 ３．８０　（３Ｈ，ｓ）、 ５．００　（ＩＨ，ｓ）、 ５、　１４　　（２Ｈ，ｓ）　　、 ５、　３４〜５．４０　　（ＩＨ，ｍ）　　、６．８９
　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、７．３１　
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．８Ｈｚ）２β−クロルメチ
ル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロ
−ベンジルエステル赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ν
　　（ｃｍ−”）；ａＸ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（、Ｑ３）δ（ｐｐｍ）；
１．４９　（３Ｈ，ｓ）　、３．１４　（ＩＨ，ｄｄ）
、３．６５　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．６２　（２Ｈ，ｓ
）、５．１２　（ＩＨ，ｓ）　、５．３０　（２Ｈ，ｂ
ｄ）、５．３〜５．５　（ＩＨ，ｍ）、 ７．５〜７．７　（２Ｈ，ｍ）、 ８．１〜８．４　（２Ｈ，ｍ）、 （以　上） 代理人　弁理士　三　枝　英　二　、ρハ１””Ｊ”

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は塩素原子を示す。 Ｒ＾２は塩素原子又は臭素原子を示す。） で表わされるペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル
   。