JPS62289584A - Cephem compound and salt thereof - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R<1> is (protected) amino; R<2> is amino(lower)alkyl, 3-8C cycloalkyl, etc.; R<3> is amino(lower)alkyl, hydroxyl(lower)alkyl, etc.; R<4> is (protected) carboxyl] and its salt. EXAMPLE:7-[ 2-( 2-Aminothiazol-4-yl )-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-[1-(3- aminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephe-m-4-carboxylic acid (syn isomer). USE:Antibacterial agent. PREPARATION:The objective compound can be produced e.g. by reacting the compound of formula II with the compound of formula III in a solvent such as THF in the presence of a condensation agent such as N,N'- dicyclohexylcarbodiimide under cooling or at room temperature. The compound of formula III wherein R<2> is amino(lower)alkyl, etc., is novel.

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なセフェム化合物に関するものである
。さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性を有す
る新規な３，７−ジ置換−３−セフェム−４−カルボン
酸、その医薬上許容される塩類、およびそれらの製造法
、並びにそれを有効成分として有、する人間および動物
の感染症予防・治療剤に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This invention relates to novel cephem compounds. More specifically, the present invention provides novel 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids having antibacterial activity, pharmaceutically acceptable salts thereof, methods for producing them, and methods for using them as active ingredients. This invention relates to preventive and therapeutic agents for infectious diseases in humans and animals.

したがって、この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダ
ラム陽性菌を含む広範囲の病深微生物に対して優れた抗
菌活性を示す、新規な３，７−ジ置換−３−セフェム−
４−カルボン酸、その医薬上許容される塩類およびそれ
らの製造法ならびにそれを有効成分とする医薬組成物を
提供するにある。Therefore, the object of the present invention is to develop a novel 3,7-disubstituted-3-cephem-
The present invention provides 4-carboxylic acid, its pharmaceutically acceptable salts, methods for producing them, and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.

この発明のセフェム化合物は、下記一般式（Ｉ）で示き
れる化合物およびその塩類である。The cephem compounds of this invention are compounds represented by the following general formula (I) and salts thereof.

［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２はアミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低
級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、エス
テル化きれたカルボキシ（低級）アルキル基、または炭
素数３ないし８のシクロアルキル基、Ｒ３はアミノ（低
級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキル基
、ヒドロキシ（低級）アルキル基、またはアミノ基と低
級アルキル基との両者で置換された複素環式基、Ｒ４は
カルボキシ基、または保護されたカルボキシ基をそれぞ
れ意味する。コ この発明の目的化合物（１）は、下記に示す方法により
製造することができる。[wherein R1 is an amino group or a protected amino group, R
2 is an amino (lower) alkyl group, a protected amino (lower) alkyl group, a carboxy (lower) alkyl group, an esterified carboxy (lower) alkyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms; R3 is an amino (lower) alkyl group, a protected amino (lower) alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, or a heterocyclic group substituted with both an amino group and a lower alkyl group, R4 is a carboxy group, or a protected Each represents a carboxy group. The object compound (1) of this invention can be produced by the method shown below.

方法Ａ：Ｎ−アシル化 （Ｉ）　　またはその塩類 方法Ｂ：チオ二−テル化 （ＩＶ）　　またはその塩類 ＣＤ　　またはその塩類 １盗Ｃ：Ｒ，におけるアミノ保護基の脱離（Ｉｃ’）　
　またはその塩類 十 （Ｉｃ）　　またはその塩類 （Ｉｄ’）　　またはその塩類 （Ｉｄ）　　またはその塩類 （Ｉｆ”）　　またはその塩類 土 （Ｉｆ’）　　またはその塩類 （Ｉｇ’）　　またはその塩類 土 （Ｉｇ）　　またはその塩類 方法Ｈ：カルボキシ基の生成 （Ｉ　ｈ’）　　またはその塩類 ［式中、Ｒは保護されたアミン基、Ｒ２は保護ａ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｑされたアミン（低級）アルキル基　Ｒ２はアミノ（低
級）アルキル基、Ｒ２はニスチル化された力ルポキシ（
低級）アルキル基、Ｒｆはカルボキシ（低級）アルキル
基、Ｒ３は保護されたアミン（低級）アルキル基で置換
された複素環式基、Ｒ３はアミノ（低級）アルキル基で
置換された複す 素環式基、Ｒ４は保護されたカルボキシ基、Ｒ５はアシ
ル基をそれぞれ意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は
前と同じ意味コ この発明の原料化合物のうち、方法Ａで用いる原料化合
物（ＩＩＩ）の一部、すなわち下記一般式で示される化
合物もしくはそのエステルまたはそれらの塩類は、新規
化合物である。Method A: N-acylation (I) or its salts Method B: Thiodi-terification (IV) or its salts CD or its salts 1C: Removal of the amino protecting group in R, (Ic')
or its salts (Ic) or its salts (Id') or its salts (Id) or its salts (If") or its saline earth (If') or its salts (Ig') or its saline earth (Ig) or Salts thereof Method H: Formation of carboxy group (I h') or salts thereof [wherein R is a protected amine group, R2 is a protected a

Q-treated amine (lower) alkyl group R2 is an amino (lower) alkyl group, R2 is a nystylated hydroxyl group (
Rf is a carboxy (lower) alkyl group, R3 is a heterocyclic group substituted with a protected amine (lower) alkyl group, R3 is a heterocycle substituted with an amino (lower) alkyl group Formula group, R4 means a protected carboxy group, R5 means an acyl group, and R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as before.Among the raw material compounds of this invention, the raw material compound (III) used in method A Some of the compounds represented by the following general formulas, esters thereof, or salts thereof are new compounds.

［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミン基、Ｒ
２はアミン（低級）アルキル基、低級アルフキジカルボ
ニルアミノ（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）ア
ルキル基、エステル化されたカルボキシ（低級）アルキ
ル基、または炭素数３ないし８のシクロアルキル基をそ
れぞれ意味するコ 原料化合物（ＩＩＩａ）は、下記に示す方法により製造
することができる。[wherein R1 is an amino group or a protected amine group, R
2 is an amine (lower) alkyl group, a lower alkyl dicarbonylamino (lower) alkyl group, a carboxy (lower) alkyl group, an esterified carboxy (lower) alkyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, respectively. The meaning co-raw material compound (IIIa) can be produced by the method shown below.

Ｈ （Ｖａ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 ハロゲン化 （ｖｂ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｖｃ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （ＩＩＩａ’） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｖｄ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｉｔ［ａ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 Ｈ （Ｖｅ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （ＩＩ［ａ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （ＩＩ［ｂ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｉｌｌｃ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｉｌｌｂ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （ＩＩＩｄ） またはその塩類 （ＩＩＩｅ） またはその塩類 低級アルコキシ Ｃｍ　ｆ’） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （ＩＩＩｇ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 （Ｉ［［Ｄ もしくはそのエステル 七本　？↓　二鉛　なｍ＋４テ米百 （ＩＩ［ｋ） もしくはそのエステル またはそれらの塩類 Ｅ式中、Ｒ２は低級アルフキジカルボニルアミノ（低級
）アルキル基、Ｒ♀はアジド（低級）アルキル基、ｘは
ハロゲン、２はエステル化された力ルボキシ基をそれぞ
れ意味し、Ｒ，Ｒ，、Ｒ６およびＲ２は前と同じ意味コ この明細書で用いる用語および定義について説明すると
、次の通りである。H (Va) or an ester thereof or a salt thereof Halogenated (vb) or an ester thereof or a salt thereof (Vc) or an ester thereof or a salt thereof (IIIa') or an ester thereof or a salt thereof (Vd) or an ester thereof or salts thereof (It[a) or esters thereof or salts thereof H (Ve) or esters thereof or salts thereof (II[a) or esters thereof or salts thereof (II[b) or esters thereof or salts thereof Salts (Illc) or esters thereof or salts thereof or esters thereof or salts thereof (Illb) or esters thereof or salts thereof (IIId) or salts thereof (IIIe) or salts thereof lower alkoxy Cm f') or esters thereof or Salts thereof (IIIg) or esters thereof or salts thereof (I[[D or seven esters thereof? A lower alkyl dicarbonylamino (lower) alkyl group, R♀ is an azido (lower) alkyl group, x is a halogen, and 2 is an esterified carboxy group, R, R,, R6 and R2 are Terms and definitions used in this specification are as follows.

ａ）下記式で示される部分構造 Ｃ−Ｃ０− は、２種類の幾何異性体 （シン異性体）　　　　（アンチ異性体）の両者を包含
する。a) The partial structure C-C0- represented by the following formula includes both two types of geometric isomers (syn isomer) (anti isomer).

構造と活性の相関関係からいうと、一般に化合物（Ｉ）
のシン異性体が、対応するアンチ異性体よりも、高い抗
菌活性を有し、したがって、化合物（Ｉ）のシン異性体
が、対応するアンチ異性体よりも、予防または治療上の
価値が高い抗菌剤である。In terms of the relationship between structure and activity, generally compound (I)
The syn-isomer of compound (I) has higher antibacterial activity than the corresponding anti-isomer, and therefore the syn-isomer of compound (I) has higher prophylactic or therapeutic value than the corresponding anti-isomer. It is a drug.

ｂ）下記式で示されるチアゾリル基 （式中、Ｒ１は前と同じ意味） は、チアゾリニル基と互変異性体の関係にあることが周
知であり、上記チアゾリル基とチアゾリニル基との互変
異性は、下記の平衡式で示すことができる。b) It is well known that the thiazolyl group represented by the following formula (in the formula, R1 has the same meaning as above) has a tautomeric relationship with the thiazolinyl group, and the tautomerism between the thiazolyl group and thiazolinyl group is can be expressed by the following balanced equation.

（式中、Ｒ１′はイミノ基、または保護されたイミノ基
を意味し、Ｒ１は前と同じ意味） したがって、両者の基は実質的に同一であり、これらの
基を含む互変異性体は同一化合物とみなされる。それ故
、これらの基を分子内に有する化合物の両方変異性体が
共にこの発明の範囲内に含まれるが、この明細書では、
便宜上、下記式（式中、Ｒ１は前と同じ意味） で示される一方の表現方法１チアゾリル基、を、総括的
に使用した。(In the formula, R1' means an imino group or a protected imino group, and R1 has the same meaning as before.) Therefore, both groups are substantially the same, and tautomers containing these groups are considered to be the same compound. Therefore, while both variants of compounds having these groups in the molecule are included within the scope of this invention, in this specification:
For convenience, one expression method 1 thiazolyl group, as shown in the following formula (wherein R1 has the same meaning as before), has been generally used.

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を説明すると、次の通りである。In the above and below explanations, suitable examples included in the various definitions are as follows.

低級の語は、特にことわらない限り、ヱないし５個の炭
素原子を含む基を意味する。Lower terms, unless otherwise specified, refer to groups containing from 1 to 5 carbon atoms.

保護きれたアミノ基および保護されたアミノ（低級）ア
ルキル基における保護基としては、慣用されるＮ−保護
基が含まれ、例えばアシル基、べ〉・ジル、ベンズヒド
リル、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメ
トキシベンジル等の置換または非置換アル（低級）アル
キル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン基
等が挙げられる。Protecting groups for unprotected amino groups and protected amino(lower) alkyl groups include commonly used N-protecting groups, such as acyl, benzyl, benzhydryl, trityl, 4-methoxybenzyl, 3. Substituted or unsubstituted alkyl groups such as 4-dimethoxybenzyl, halo(lower) alkyl groups such as trichloromethyl, trichloroethyl, trifluoromethyl, tetrahydropyranyl groups, substituted phenylthio groups, substituted alkylidene groups, Examples include substituted aralkylidene groups and substituted cycloalkylidene groups.

Ｎ−保護基にける適当なアシル基としては、脂肪族アシ
ル基、および芳香環または複素環を含むアシル基が含ま
れ、芒らに詳細には、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、インバレリル
、オキサリル、サクシニル、ピバロイル等の低級アルカ
ノイル基、そのうち好ましくは工ないし４個の炭素原子
を有する基、さらに好ましくはユないし２個の炭素原子
を有する基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル、１−シクロプロビルエトキシ
力ルポニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第３級ブト番ジカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、８３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の２ないし７個の炭素原子を有する
低級アルコキシカルボニル基、そのうち好ましくは２な
いし６個の炭素原子を有する基、メシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、
フタンスルホニル停の低級アルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等の７０イル基、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカ・′イル基
、べ〉″ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等のアル（低級）アル：キシカルボニル基等が挙
げられる。Suitable acyl groups in the N-protecting group include aliphatic acyl groups and acyl groups containing aromatic or heterocycles, specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl. , invaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl and other lower alkanoyl groups, preferably groups having 1 to 4 carbon atoms, more preferably groups having 1 to 2 carbon atoms, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl , 1-cyclopropylethoxycarbonyl, impropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, 83-grade pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc., having 2 to 7 carbon atoms. Alkoxycarbonyl groups, preferably groups having 2 to 6 carbon atoms, mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl,
Phthanesulfonyl-terminated lower alkanesulfonyl groups, benzenesulfonyl, arenesulfonyl groups such as tosyl, 70yl groups such as benzoyl, toluoyl, naphthoyl, phthaloyl, indancarbonyl, etc., al(lower) alkali groups such as phenylacetyl, phenylpropionyl, etc. Examples thereof include al(lower)al:xycarbonyl groups such as yl group, be〉''zyloxycarbonyl, and phenethyloxycarbonyl.

上記アシル基は、工ないし３個の適当な置換基を有して
いてもよい、適当な置換基としては、塩素、臭素、よう
素またはふっ素のハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、
ニトロ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ等の低級アルコキシ基、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニル
、アリル等の低級アルケニル基、フェニル、トリル等ノ
アリール基等が挙げられる。このようなアシル基の好ま
しい例としては、クロロアセチノ呟　ジクロロアセチル
、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）ハロ（低級）アルカノイル基等が挙げられる。The above acyl group may have from 1 to 3 suitable substituents. Suitable substituents include halogen of chlorine, bromine, iodine or fluorine, hydroxy group, cyano group,
Examples include nitro group, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, lower alkenyl groups such as vinyl and allyl, and noaryl groups such as phenyl and tolyl. It will be done. Preferred examples of such acyl groups include mono (or di or tri) halo (lower) alkanoyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, and trifluoroacetyl.

きらに、アミノ基とシラン、ボロン、アルミニウムまた
は燐化合物との反応生成物も、Ｎ−保護基に含まれる。Also included among the N-protecting groups are reaction products of amino groups with silane, boron, aluminum or phosphorus compounds.

このような化合物の適当な例としては、トリメチルシリ
ルクロライド、トリメトキ・　シシリルクロライド、３
塩化はう素、ブトキシポロンジクロライド、３塩化アル
ミニウム、ジニトキシアルミニウムクロライド、２臭化
燐、フェニルホスホラスジブロマイド等が挙げられる。Suitable examples of such compounds include trimethylsilyl chloride, trimethoxysilyl chloride,
Examples include boron chloride, butoxypolone dichloride, aluminum trichloride, dinitoxyaluminum chloride, phosphorus dibromide, phenylphosphorus dibromide, and the like.

低級アルキル基、並びにアミン（低級）アルキル、保護
されたアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）ア
ルキノ呟カルボキシ（低級）アルキル、エステル化され
たカルボキシ（低級）アルキルおよび低級アルコキシカ
ルボニルアミノ（低級）アルキルにおける低級アルキル
部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチ＆、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネ
オペンチノ呟ヘキシル等の１ないし６個の炭素原子を有
する直鎖状または分校状アルカン残基が挙げられ、好ま
しくは工ないし４個の炭素原子を有するものが挙げられ
る。Lower alkyl groups, as well as amine (lower) alkyl, protected amino (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkinocarboxy (lower) alkyl, esterified carboxy (lower) alkyl and lower alkoxycarbonylamino (lower) alkyl Examples of lower alkyl moieties include straight-chain or branched alkane residues having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, neopentyhexyl, etc. Preferably, those having 1 to 4 carbon atoms are mentioned.

炭素数３ないし８のシクロアルキル基としては、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへ
ブチル等が挙げられ、好ましくは炭素数５ないし６のシ
クロアルキルが挙げられる。Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohebutyl, etc., and preferably cycloalkyl having 5 to 6 carbon atoms.

アミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）
アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、またはア
ミノ基と低級アルキル基との両者で置換された複素環式
基における複素環式基としては、酸素、硫黄、および窒
素原子から選ばれた少なくとも１個の複素原子を有する
不飽和５または６員複素環式基が挙げられる。そのうち
、好ましいものとしては、フリル等の１ないし２個の酸
素原子を有する不飽和５ないし６員複素環式基、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピテゾリル、ピリジル、ピコリル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルのようなトリアゾ
リル、またはＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル
のようなテトラゾリル等の、工ないし４個の窒素原子を
有する不飽和５ないし６員複素環式基、オキサシリル、
（ソオキサゾリル、または１．２．４−オキサジアゾリ
ル、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキ
サジアゾリルのようなオキサジアゾリル等の、工ないし
２個の酸素原子および工ないし３個の窒素原子を有する
不飽和５ないし６員複素環式基、デアゾリル、イソチア
ゾリル、または１．２゜４−チアジアゾリル、１．３．
４−チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリルのよ
うなチアジアゾリル等の、工ないし２個の硫黄原子およ
び工ないし３個の窒素原子を有する不飽和５ないし６員
複素環式基等が挙げられる。Amino (lower) alkyl group, protected amino (lower)
The heterocyclic group in the alkyl group, hydroxy (lower) alkyl group, or heterocyclic group substituted with both an amino group and a lower alkyl group includes at least one atom selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms. unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic groups having . Among these, preferred are unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic groups having 1 to 2 oxygen atoms such as furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pitezolyl, pyridyl, picolyl,
pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 4H-1,
Triazolyl such as 2,4-triazolyl, IH-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, or tetrazolyl such as IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc. unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group having a nitrogen atom, oxasilyl,
(Soxazolyl, or oxadiazolyl such as 1.2.4-oxadiazolyl, 1.3.4-oxadiazolyl, 1.2.5-oxadiazolyl, etc., containing from 1 to 2 oxygen atoms and from 1 to 3 nitrogen atoms) an unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group having deazolyl, isothiazolyl, or 1.2°4-thiadiazolyl, 1.3.
Examples include unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic groups having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as thiadiazolyl such as 4-thiadiazolyl and 1.2.5-thiadiazolyl.

保護されたカルボキシ基としては、エステル化きれたカ
ルボキシ基、およびアミド化されたカルボキシ基等が含
まれる。The protected carboxy group includes an esterified carboxy group, an amidated carboxy group, and the like.

エステル化きれたカルボキシ基における適当なエステル
としては、メチルエステル、エチルニスチル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、プロルエステル呟　
イソブチルエステル、第３級フテルエステノ呟ペンチル
エステ）Ｌ、第３Ｂペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキ
ルエステル、ビニルエステノ呟アリルエステル等の低級
アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、メトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、イソプロボキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２．２．２
−トリクロロエチルエステル等のハロ（低級）アルキル
エステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−
アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエ
チルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル、メシルメチルエステル、２−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−二トロベンジルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、
ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジ
メトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（例え
ばフェニル（低級）アルキル）エステル、フェニルエス
テル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステル
、モシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル、サリチルエステル等の１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアリールエステル、トリ（低級）アル
キルシリル化合物、ジ（低級）アルキルアルフキシシリ
ル化合物、またはトリ（低級）アル：キシシリル化合物
等のシリル化合物とのエステル、例えばトリメチルシリ
ルエステル、トリエチルシリルエステル等のトリ（低級
）アルキルエスルニ・ステル、ジメチルメトキシシリル
エステル、ジメチルメトキシシリルエステル、ジエチル
メトキシシリルエステル等のジ（低級）アルキルアルコ
キシシリルエステル、トリメトキシシリルエステル、ト
リエトキシシリルエステル等の−トリ（低級）アルフキ
シシリルみステル等が挙げられる。そのうち、４−ニト
ロベンジルエステル、４−ニトロフェネチルエステル等
のニトロフェニル（低級）アルキルエステル、メチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ
ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
第３Ｂブチルエステル、ペンチルニスチル、ネオペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステ
ル等が好ましい。Suitable esters for the esterified carboxy group include methyl ester, ethylnystyl, propyl ester, isopropyl ester, prolyl ester, etc.
Lower alkyl esters such as isobutyl ester, tertiary phthalene pentyl ester) L, 3B pentyl ester, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, lower alkenyl ester such as vinylester allyl ester, ethynyl ester, propynyl ester Lower alkenyl esters such as methoxymethyl ester, ethoxymethyl ester, isoproboxymethyl ester, 1-methoxyethyl ester, lower alkoxy (lower) alkyl esters such as 1-ethoxyethyl ester, methylthiomethyl ester, ethylthiomethyl ester, Lower alkylthio (lower) alkyl esters such as ethylthioethyl ester and isopropylthiomethyl ester, 2-iodoethyl ester, 2.2.2
-Halo (lower) alkyl esters such as trichloroethyl ester, acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester,
Valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, 2-
Lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters such as acetoxyethyl ester and 2-propionyloxyethyl ester, lower alkanesulfonyl (lower) alkyl esters such as mesylmethyl ester and 2-mesylethyl ester, benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester,
Bis(methoxyphenyl)methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-
Al(lower)alkyl (e.g. phenyl(lower)alkyl) esters optionally having one or more suitable substituents such as ditertiary butyl benzyl esters, phenyl esters, tolyl esters, tertiary butylphenyl Aryl esters which may have one or more suitable substituents such as esters, mosilyl esters, mesityl esters, cumenyl esters, salicyl esters, tri(lower)alkylsilyl compounds, di(lower)alkylalfoxy silyl compounds or esters with silyl compounds such as tri(lower)al:oxysilyl compounds, such as tri(lower)alkyl esters such as trimethylsilyl ester, triethylsilyl ester, dimethylmethoxysilyl ester, dimethylmethoxysilyl ester, diethyl Examples include di(lower)alkyl alkoxysilyl esters such as methoxysilyl esters, -tri(lower)alfoxysilyl esters such as trimethoxysilyl esters, and triethoxysilyl esters. Among them, nitrophenyl (lower) alkyl esters such as 4-nitrobenzyl ester and 4-nitrophenethyl ester, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester,
Lower alkyl esters such as tertiary B butyl ester, pentylnistyl ester, neopentyl ester, and hexyl ester are preferred.

エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基におけ
るエステル化されたカルボキシ部分としては、前記のよ
うなエステル化きれたカルボキシ基が挙げられる。Examples of the esterified carboxy moiety in the esterified carboxy (lower) alkyl group include the esterified carboxy groups described above.

ＲないしＲ４の特に好ましい例を説明すると、次の通り
である。Particularly preferred examples of R to R4 are as follows.

Ｒ１の好ましい例としては、アミノ基およびアシルアミ
ノ基、さらに好ましくはホルムアミド、アセトアミド等
の低級アルカノイルアミノ基、またはトリフルオロアセ
トアミド等のトリハロ（低級）アルカノイルアミノ基が
挙げられる。Preferred examples of R1 include amino groups and acylamino groups, more preferably lower alkanoylamino groups such as formamide and acetamide, or trihalo(lower) alkanoylamino groups such as trifluoroacetamide.

Ｒ２の好ましい例としては、アミノメチＡｓ、アミノエ
チル、アミノプロピル等のアミノ（低級）アルキル基、
アシルアミノ（低級）アルキル基、さらに好ましくはメ
トキシカルボニルアミノエチル、ニドキシカルボニルア
ミノエチル、プロポキシカルボニルアミノプロピル、第
３級ブトキシカルボニルアミノエチル、第３級ブトキシ
力ルポニルアミノブロピル等の低級アルコキシカルボニ
ルアミノ（低級）アルキル基等、カルボキシメチル、カ
ルボキシプロピル等のカルボキシ（低級）アルキル基、
エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、さら
に好ましくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、プロ
ポキシカルボニルエチル等の低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル基等、炭素数３ないし８のシクロアル
キル基、さらに好ましく（マシクロペンチル、シクロヘ
キシル等の炭素数５ないし６のシクロアルキル基等が挙
げられる。Preferred examples of R2 include amino(lower) alkyl groups such as aminomethyAs, aminoethyl, and aminopropyl;
Acylamino (lower) alkyl group, more preferably lower alkoxycarbonylamino such as methoxycarbonylaminoethyl, nidoxycarbonylaminoethyl, propoxycarbonylaminopropyl, tertiary-butoxycarbonylaminoethyl, tertiary-butoxycarbonylaminopropyl, etc. (lower) alkyl groups, etc., carboxy (lower) alkyl groups such as carboxymethyl, carboxypropyl,
Esterified carboxy(lower) alkyl groups, more preferably lower alkoxycarbonyl(lower) alkyl groups such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylethyl, etc. having 3 to 8 carbon atoms. Cycloalkyl groups, more preferably cycloalkyl groups having 5 to 6 carbon atoms such as macyclopentyl and cyclohexyl.

Ｒ３の好ましい例としては、アミノ（低級）アルキル基
、低級アルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキル基
、ヒドロキシ（低級）アルモル基、またはアミノ基と低
級アルキル基との両者で置換された工ないし４個の窒素
原子を有する５ないし６貴下飽和複素環式基、さらに好
ましくは、１−アミノメチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル、１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、１−（３−アミノプロピル）−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル等の７ミノ（低級）アルキルテト
ラゾリル基、１−メトキシカルボニルアミノメチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル、１−（３−第３級ブトキシカルボニルアミノプ
ロビル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル等の低級アル
コキシカルボニルアミノ（低級）アルキルテトラゾリル
基、１−ヒドロキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イノ呟　１−（３−ヒドロキシプロピル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル等のヒドロキシ（低級）
アルキルテトラゾリル基、または４−アミノ−５−メチ
ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４−
アミノ−５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル等のアミノ基と低級アルキル基との両者で置
換されたトリアゾリル基、およびアミノ（低級）アルキ
ル基または低級アルフキジカルボニルアミノ（低級）ア
ルキル基で置換きれた、工ないし２個の硫黄原子および
工ないし３個の窒素原子を有する５ないし６員不飽和複
素環弐基、さらに好ましくは、５−アミノメチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（２−アミノ
エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル等の
アミノ（低級）アルキルチアジアゾリル基、５−メトキ
シカルボニルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル、５−第３級ブトキシカルボニルアミノメ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−（
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル”）−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル等の低級アルフキジ
カルボニルアミノ（低級）アルキルチアジアゾリル基が
挙げられる。Preferred examples of R3 include an amino (lower) alkyl group, a lower alkoxycarbonylamino (lower) alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, or a radical substituted with both an amino group and a lower alkyl group, or a 5- to 6-noble saturated heterocyclic group having a nitrogen atom, more preferably 1-aminomethyl-IH-tetrazole-5
-yl, 1-(2-aminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-(3-aminopropyl)-IH-tetrazol-5-yl, etc. 7-mino(lower) alkyltetrazolyl groups, 1 -methoxycarbonylaminomethyl-I
H-tetrazol-5-yl, 1-(2-tertiary-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5
-yl, lower alkoxycarbonylamino (lower) alkyltetrazolyl groups such as 1-(3-tert-butoxycarbonylaminoprobyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1-hydroxymethyl-IH-tetrazole-5 −
yl, 1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-inosu 1-(3-hydroxypropyl)-
Hydroxy (lower) such as 1H-tetrazol-5-yl
Alkyltetrazolyl group, or 4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-
A triazolyl group substituted with both an amino group and a lower alkyl group, such as amino-5-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, and an amino (lower) alkyl group or a lower alkyl dicarbonylamino group. A 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group having hydroxyl to 2 sulfur atoms and hydroxyl to 3 nitrogen atoms substituted with a (lower) alkyl group, more preferably 5-aminomethyl-1,
Amino (lower) alkylthiadiazolyl groups such as 3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-methoxycarbonylaminomethyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl, 5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(
2-tertiary butoxycarbonylaminoethyl")-1,
Examples include lower alkylthiadiazolyl groups such as 3,4-thiadiazol-2-yl and the like.

Ｒ４の好ましい例としては、カルボキシ基が挙げられる
。A preferred example of R4 is a carboxy group.

化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、医薬上許容される
塩類、特に慣用される非毒性塩類が含まれ、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩のような無機酸塩等の無機塩基ま
たは無機酸との塩類、およびトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒ
ドロキシメチルアミノ）メタン塩、フニネチルベンジル
アミン塩のようなアミン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩のような有機カルボン酸
またはスルホン酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩
、グルタミン酸塩、リジン塩、セリン塩のような塩基性
また酸性アミノ酸塩等の有機塩基または有機酸との塩類
が挙げられる。Suitable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable salts, especially commonly used non-toxic salts, including alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth salts such as calcium salts and magnesium salts. metal salts, such as metal salts;
Salts with inorganic bases or acids, such as inorganic acid salts such as ammonium salts, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, carbonates, bicarbonates, and trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts. , prolactin salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, jetanolamine salt, triethanolamine salt, tris(hydroxymethylamino)methane salt, Amine salts such as ninethylbenzylamine salt, organic carboxylic acids or sulfonates such as acetate, maleate, lactate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, arginine Examples include salts with organic bases or acids, such as basic or acidic amino acid salts such as salts, aspartates, glutamates, lysine salts, and serine salts.

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法をさらに詳細に
説明すると、次の通りである。The method for producing the object compound (I) of the present invention will be explained in more detail as follows.

方法Ａ：Ｎ−アシル化 この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物
（ＩＩ）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体ま
たはそれらの塩類に、化合物（ＩＩＩ）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類を、β
−ラクタム領域においていわゆるアミド化反応の常法と
して周知の方法で反応きせることにより製造される。Method A: N-acylation Compound (I) or a salt thereof, which is the object of the present invention, is added to compound (II) or a reactive derivative thereof at the amino group or a salt thereof, to compound (III) or a reactive derivative thereof at the carboxy group. or its salts, β
- It is produced by reacting in the lactam region by a well-known method as a conventional method of so-called amidation reaction.

化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘導体として
は、イソシアナト、イソチオシアナト、化合物（Ｈ）と
トリメチルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド等のシリル化合物との反応生成物、ア
セトアルデヒド、イソベントアルデヒド、ベンズアルデ
ヒド、サリチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド
、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアル
デヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフ
トアルデヒド、フルフラール、チオフェンカルボアルデ
ヒド等のアルデヒド化合物、または対応する水化物、ア
セタール、ヘミアセタールもしくはエルレートとの反応
生成物、アセトン、メチルニチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等の
ケトン化合物または対応するケタール、ヘミケタール、
もしくは二ル−トとの反応生成物、オキシ塩化燐、３塩
化嬶等の燐化合物との反応生成物、および塩化チオニル
等の硫黄化合物との反応生成物等、広範なアミド化反応
において慣用される反応性誘導体が挙げられる。Examples of reactive derivatives at the amino group of compound (II) include isocyanate, isothiocyanate, reaction products of compound (H) with silyl compounds such as trimethylsilylacetamide and bis(trimethylsilyl)acetamide, acetaldehyde, isobentaldehyde, benzaldehyde, and salicyl. Reaction product with aldehyde compounds such as aldehyde, phenylacetaldehyde, p-nitrobenzaldehyde, m-chlorobenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde, hydroxynaphthaldehyde, furfural, thiophenecarbaldehyde, or the corresponding hydrate, acetal, hemiacetal or erulate ketone compounds such as acetone, methyl nityl ketone, methyl isobutyl ketone, acetylacetone, ethyl acetoacetate, or corresponding ketals, hemiketals,
Or, it is commonly used in a wide range of amidation reactions, such as reaction products with di-root, phosphorus compounds such as phosphorous oxychloride and trichloride, and reaction products with sulfur compounds such as thionyl chloride. Examples include reactive derivatives.

化合物（ＩＩ）の塩類としては、化合物（Ｉ）について
例示したのと同種の塩類が挙げられる。Examples of the salts of compound (II) include the same types of salts as exemplified for compound (I).

化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が含まれるが、特に好ましいものとして
は、酸クロリド、酸プロミド等の酸ハライド、置換燐酸
（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、シクロニル燐
酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）混合無水物、
ジアルキル亜硫酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ
硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無
水物、詣肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、ペンタン
酸、インペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロロ
酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香
酸等）混合無水物等の混合無水物、対称型酸無水物、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール等との活性アミド、シ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルアミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステノ呟　メシルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−二トロフェニルチオエステル、ｐ−タレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物
（例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒ
ドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ
ベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活性エステル
等、アミド化反応において慣用される反応性誘導体が挙
げられる。Examples of reactive derivatives at the carboxy group of compound (III) include acid halides, acid anhydrides, activated amides,
Active esters are included, and particularly preferred are acid halides such as acid chlorides and acid bromides, mixed anhydrides of substituted phosphoric acids (e.g. dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, cyclonyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.),
Dialkyl sulfite mixed anhydride, sulfite mixed anhydride, thiosulfuric acid mixed anhydride, sulfuric acid mixed anhydride, alkyl carbonic acid mixed anhydride, aliphatic carboxylic acid (e.g. pivalic acid, pentanoic acid, impentanoic acid, 2-ethylbutanoic acid, Activity with mixed anhydrides such as trichloroacetic acid (e.g. trichloroacetic acid), mixed anhydrides such as aromatic carboxylic acids (e.g. benzoic acid), symmetrical acid anhydrides, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole, etc. Amide, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazo Phenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-talesylthioester, carboxymethylthioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, N-hydroxy compounds (e.g. N,N-dimethylhydroxyl) active esters such as esters with amines, 1-hydroxy-2-(IH)-pyridone, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-6-chlorobenzotriazole, etc.), Examples include reactive derivatives commonly used in amidation reactions.

化合物（Ｉ［Ｉ）の塩類としは、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩のような無機塩基との塩類、
トリメチルアミン塩、トリニチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン塩、ピリジン塩等の第３級アミン塩のよ
うな有機塩基との塩類および塩酸塩、臭化水素酸塩等の
無機酸塩が含まれる。Salts of compound (I[I) include salts with inorganic bases such as alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts;
Includes salts with organic bases such as tertiary amine salts such as trimethylamine salts, trinitylamine salts, N,N-dimethylaniline salts, pyridine salts, etc., and inorganic acid salts such as hydrochlorides and hydrobromides. .

化合物（Ｉｔ）および化合物（ＩＩＩ）の反応性誘１体
は、化合物（ｎ）および化合物（ＩＩＩ）の種類および
反応条件に応じて、適宜選択される。The reactive derivatives of compound (It) and compound (III) are appropriately selected depending on the types of compound (n) and compound (III) and reaction conditions.

この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、メチレンクロライ
ド、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その
他この反応に悪影響を及ぼさない溶媒、またはそれらの
混合物等の、慣用きれる溶媒中で行なわれる。This reaction is usually carried out using water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, pyridine, or other solvents that do not adversely affect this reaction, or The reaction is carried out in a conventional solvent, such as a mixture of.

この反応において、化合物（■）を遊蓋酸またはその塩
の状態で使用する際には、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モ
ルホリノニチル力ルポジイミド、Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ’−（４−ジニチルアミノシクロヘキシ、し）カルボ
ジイミド、Ｎ。In this reaction, when the compound (■) is used in the form of free acid or its salt, examples of the compounds used include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinonithylcarbodiimide, N -cyclohexyl-
N'-(4-dinithylaminocyclohexy)carbodiimide, N.

Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジイソ
プロピル力ルポジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイ
ミド化合物、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）等のビスイミダゾリド化合物、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエーテル
等のすレフイン系またはアセチレン系エーテル化合物、
１−（４−１０ロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチルベンズイ
ソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）インオキサシリウムヒドロキサイド分子内塩、
ポリ燐酸、トリアルキルホスファイト、ポリ燐酸エチル
エステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ塩化
燐、３塩化燐、ジエチルクロロホスファイト、オルトフ
ェニレンクロロホスファイト等の嬶化合物、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと
塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホスゲン等との反応で得
られるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい。Carbodiimide compounds such as N'-diethylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, N,N'-carbonylbis(2-methylimidazole), etc. Imine compounds such as bisimidazolide compounds, pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine,
Threfine-based or acetylene-based ether compounds such as ethoxyacetylene and β-chlorovinylethyl ether;
1-(4-10 lobenzenesulfonyloxy)-6-chloro-IH-benzotriazole, N-ethylbenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5-(m-sulfophenyl)inoxacillium hydroxide molecule inner salt,
Polyphosphoric acid, trialkyl phosphite, polyphosphoric acid ethyl ester, polyphosphoric acid isopropyl ester, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, diethylchlorophosphite, orthophenylenechlorophosphite, etc., thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N - It is preferable to carry out the reaction in the presence of a condensing agent such as Vilsmeier's reagent obtained by the reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosgene, or the like.

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないし室
温程度で行なわれることが多い。Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or around room temperature.

化合物（Ｉ＞のシン異性体を選択的かつ高収率に得るた
めには、化合物（］［）のシン異性体を使用し、選択的
な条件下に反応を行なうことが望ましい、すなわち、化
合物（Ｉ）のシン異性体は、化合物（ｎ）と化合物＜Ｉ
［［）のシン異性体とを、例えば上述のビルスマイヤー
試薬の存在下に中性附近の条件下で反応させると、選択
的かつ高収率に得ることができる。In order to obtain the syn isomer of compound (I>) selectively and in high yield, it is desirable to use the syn isomer of compound (][) and conduct the reaction under selective conditions. Syn isomer of (I) is compound (n) and compound <I
When the syn isomer of [[) is reacted, for example, in the presence of the above-mentioned Vilsmeier reagent under near-neutral conditions, it can be obtained selectively and in high yield.

目的化合物（Ｉ）およびその塩類は、抗菌性物質として
有用であり、またその一部は、以下に述べる方法の原料
化合物として用いられる。The target compound (I) and its salts are useful as antibacterial substances, and a portion thereof is used as a raw material compound in the method described below.

方法Ｂ：チオエーテル化 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）または
その塩類にチオール化合物（Ｖ）またはその塩類を反応
させることにより製造される。Method B: The thioetherified compound (I) or a salt thereof is produced by reacting the compound (IV) or a salt thereof with a thiol compound (V) or a salt thereof.

原料化合物（ＩＶ）におけるＲ５のアシル基としては、
アセチノ呟プロピオニル等の炭素数２ないし６の低級ア
ルカノイル基、またはベンゾイル、トルオイル等のアロ
イル基等が挙げられる。As the acyl group of R5 in the starting compound (IV),
Examples include lower alkanoyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as acetinopropionyl, and aroyl groups such as benzoyl and toluoyl.

化合物（ｍＶ）の塩類とし℃は、化合物（Ｉ）について
例示したのと同種の塩類が挙げられる。Regarding the salts of the compound (mV), the same salts as those exemplified for the compound (I) can be mentioned.

チオール化合物（Ｖ）の塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩などの金属塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩などの酸塩が挙げ
られる。Examples of salts of thiol compound (V) include sodium salt,
Metal salts such as alkali metal salts such as potassium salts, hydrochlorides,
Examples include acid salts such as hydrohalides such as hydrobromides.

この反応は、水、アセトン、クロロホルム、ニトロベン
ゼン、メチレンクロライド、エチレンクロライド、ジメ
チルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル了キサイ
ド、緩衝液、その他この反応に悪影口を及ぼきない溶媒
等の溶媒中で通常行われ、好ましくは強い極性溶媒中で
行なわれる。This reaction requires water, acetone, chloroform, nitrobenzene, methylene chloride, ethylene chloride, dimethylformamide, methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, buffers, and other solvents that do not adversely affect this reaction. It is usually carried out in a solvent, preferably in a strong polar solvent.

これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いること
ができる。この反応は、弱塩基性または中性附近の条件
下で行なうことが望ましい、化合物（１’／）および／
またはチオール化合物（Ｖ）が遊離の状態で用いられる
場合には、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭
酸水素アルカリ金属等の無機塩基、またはトリアルキル
アミン、ピリジン等の有機塩基のような、塩基の存在下
に反応を行なうことが望ましい。反応温度は特に限定き
れないが、通常、室温ないし加温下に行なわれることが
多い。Among these solvents, hydrophilic solvents can be used in combination with water. This reaction is preferably carried out under weakly basic or near neutral conditions.
Alternatively, when the thiol compound (V) is used in a free state, a base such as an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, or an organic base such as a trialkylamine or pyridine, It is desirable to carry out the reaction in the presence of. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at room temperature or under heating.

方法’Ｃ：Ｒ１におけるアミノ保護基の脱離化合物（Ｉ
ｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉｃ’）またはその塩
類を、Ｒ１の保護されたアミノ基における保護基の脱離
反応に付すことにより製造される。Method 'C: Removal of amino protecting group in R1 Compound (I
c) or a salt thereof is produced by subjecting compound (Ic') or a salt thereof to an elimination reaction of the protecting group at the protected amino group of R1.

このアミン保護基の脱離反応には、加水分解、還元等の
慣用される方法はすべて含まれる。これらの方法は、脱
離される保護基の種類により適宜選択される０例えば加
水分解には、酸を用いる方法（酸性加水分解）、塩基を
用いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジンを用いる方
法等が含まれる。This elimination reaction of the amine protecting group includes all commonly used methods such as hydrolysis and reduction. These methods are appropriately selected depending on the type of protecting group to be removed.For example, for hydrolysis, a method using an acid (acidic hydrolysis), a method using a base (basic hydrolysis), a method using hydrazine, etc. is included.

これらの方法のうち、酸を用いる方法は、アシル基のよ
うな保護基の脱離に用いられる最も一般的な方法の１つ
であり、例えばホルミノ呟アセチル等の低級アルカノイ
ル基、トリチル等のアラルキル基、第３級ペンチルオキ
シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、置換低
級アルカノイル基、置換低級アルコキシカルボニル基、
置換または非置換アル（低級）アルフキジカルボニル基
、低級シクロアルフキジカルボニル基、置換フェニルチ
オ基、置換アルキリデン基、置換アラルキリデン基、置
換シクロアルキリデン基等の脱離に用いられる。酸性加
水分解に使用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホンＨ１ｐ−トルニンスルホン酸、塩
酸、陽イオン交換樹脂等の有機および無機の酸が挙げら
れる。Among these methods, the method using acid is one of the most common methods used to remove protecting groups such as acyl groups, and for example, lower alkanoyl groups such as forminoacetyl, aralkyl groups such as trityl, etc. group, lower alkoxycarbonyl group such as tertiary pentyloxycarbonyl, substituted lower alkanoyl group, substituted lower alkoxycarbonyl group,
It is used to remove substituted or unsubstituted al(lower) alkyl dicarbonyl groups, lower cycloalfkyl dicarbonyl groups, substituted phenylthio groups, substituted alkylidene groups, substituted aralkylidene groups, substituted cycloalkylidene groups, etc. Acids used in acidic hydrolysis include organic and inorganic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfone H1p-tolunesulfonic acid, hydrochloric acid, and cation exchange resins.

これらのうち、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等のよう
に、例えば中和、減□圧蒸留等の慣用きれる方法で容易
に反応混合物から除去できるものが好ましい、これらの
酸は、原料化合物および目的化合物の化学的性質、並び
に脱離される保護基の種類に応じて適宜選択される。酸
性加水分解は、溶媒の存在下または不存在下に行なわれ
る。適当な溶媒としては、水、慣用きれる有機溶媒また
はそれらの混合物等のこの反応に悪影響を及ぼさない溶
媒が用いられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分
解は、アニソールの添加によって促進きれる。Among these, acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid, which can be easily removed from the reaction mixture by conventional methods such as neutralization and vacuum distillation, are preferred. It is appropriately selected depending on the chemical properties of the target compound and the type of protecting group to be removed. Acidic hydrolysis is carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents include those that do not adversely affect the reaction, such as water, conventional organic solvents or mixtures thereof. Acidic hydrolysis using trifluoroacetic acid can be accelerated by the addition of anisole.

塩基を使用する方法は、例えばアシル基、好ましくはト
リフルオロアセチル等のハロアルカノイル基等の脱離に
適用される。使用される塩基としては、無機塩基、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水
酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム１、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のン酸水素アルカリ金属、燐酸マ
グネシウム、燐酸カルシウム等の燐酸アルカリ土類金属
、燐酸水素２ナトリウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸
水素アルカリ金属等、および有機塩基、例えば酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１．５−ジアザビシクロ（：　４．３．Ｏツー５−
ノネン、１．４−ジアザビシクロ［２，２゜２コオクタ
ン、１，５−ジアザビシクロ［５，４゜０］−７−ウン
デセン、陰イオン交換樹脂等が挙げられる。塩基を用い
る加水分解は、水、慣用きれる有倹溶媒またはそれらの
混合物中で行なわれることが多い。Methods using bases are applied, for example, to the elimination of acyl groups, preferably haloalkanoyl groups such as trifluoroacetyl. Bases used include inorganic bases, such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, carbonates such as sodium carbonate 1 and potassium carbonate. Alkali metals, alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate, alkali metal hydrogen phosphates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkaline earth metal phosphates such as magnesium phosphate and calcium phosphate, disodium hydrogen phosphate, phosphoric acid alkali metal hydrogen phosphates such as dipotassium hydrogen, and organic bases such as alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine;
Picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1.5-diazabicyclo(: 4.3.O2-5-
Examples include nonene, 1,4-diazabicyclo[2,2°2cooctane, 1,5-diazabicyclo[5,4°0]-7-undecene, anion exchange resin, and the like. Hydrolysis with a base is often carried out in water, a conventional parsimony solvent, or a mixture thereof.

ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニＬ。Hydrolysis using hydrazine was performed using Succini L.

フタロイル等の２塩基性アシル基の脱離に用いられる。Used to remove dibasic acyl groups such as phthaloyl.

還元的脱離方法は、アシル基、例えばトリクロロエトキ
シカルボニル等のハロ（低級）アルフキジカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の置換もしくは非置換アル（低級）アル
コキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル
基等、およびベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等の
アル（低級）アルキル基などの脱離に適用される。還元
方法としては、例えば水素化はう素ナトリウム等の水素
化はう素アルカリ金属による還元、慣用される接触還元
等が含まれる。The reductive elimination method is performed using an acyl group, for example, a halo(lower) alkoxycarbonyl group such as trichloroethoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc. -Applicable to elimination of pyridylmethoxycarbonyl groups, etc., and al(lower) alkyl groups such as benzyl, benzhydryl, trityl, etc. Examples of the reduction method include reduction with an alkali metal borohydride such as sodium borohydride, commonly used catalytic reduction, and the like.

さらに、保護基がハロ（低級）アルフキジカルボニルま
たは８−キノリルオキシカルボニル等の場合には、鋼、
亜鉛等の重金属で処理することにより脱ｌｌきれる。Furthermore, when the protecting group is halo(lower)alfkidicarbonyl or 8-quinolyloxycarbonyl, steel,
It can be removed by treatment with heavy metals such as zinc.

反応温度は特に限定きれず、原料化合物および目的化合
物の化学的性質、並びに保護基の種類に応じて適宜選択
されるが、冷却下、室温ないし僅かに加温する程度の緩
和な条件下に反応を行なうことが望ましい。The reaction temperature is not particularly limited, and is selected appropriately depending on the chemical properties of the starting compound and target compound, as well as the type of protecting group, but the reaction is carried out under mild conditions such as cooling, room temperature, or slight warming. It is desirable to do this.

乙の反応または後処理において、Ｒ２およびＲ３の保護
されたアミノ（低級）アルキル部分におけるアミン保護
基が脱離し、および／またはＲ４の保護されたカルボキ
シ基がカルボキシ基に変換されることがあるが、これら
の場合もこの発明に含まれる。In the reaction or post-treatment of B, the amine protecting group on the protected amino (lower) alkyl moiety of R2 and R3 may be removed and/or the protected carboxy group of R4 may be converted to a carboxy group. , these cases are also included in this invention.

この方法は、上記または下記能の方法で製造された化合
物（Ｉｃ’）の保護されたアミノ基における保護基を脱
離することにより、一般により活性の高い化合物（Ｉｃ
）を得ることを目的とするものである。This method generally produces a more active compound (Ic') by removing the protecting group on the protected amino group of the compound (Ic') produced by the method described above or below.
).

方法Ｄ：Ｒ３におけるアミノ保護基の脱離化合物（Ｉｄ
）またはその塩類は、化合物（Ｉｄ’）またはその塩類
を、Ｒ３の保護きれたアミノ（低級）アルキル部分にお
ける保護基の脱離反応に付すことにより製造される。Method D: Removal of amino protecting group in R3 Compound (Id
) or a salt thereof is produced by subjecting compound (Id') or a salt thereof to an elimination reaction of the protecting group at the protected amino(lower) alkyl moiety of R3.

この脱離反応は、方法Ｃと同様にして行なわれる。This elimination reaction is carried out similarly to Method C.

この反応または後処理において　Ｒ１の保護されたアミ
ノ基およびＲ２の保護されたアミノ（低級）アルキル基
における保護基が脱離し、および／またはＲ４の保護さ
れたカルボキシ基がカルボキシ基に変換されることがあ
るが、これらの場合もこの発明に含まれる。In this reaction or post-treatment, the protecting groups on the protected amino group of R1 and the protected amino (lower) alkyl group of R2 are removed and/or the protected carboxy group of R4 is converted to a carboxy group. However, these cases are also included in this invention.

方法ＦＡＲ２におけるアミノ保護基の脱離Ｃ 化合物（Ｉｆ）またはその塩類は、化合物（Ｉｆ’）ま
たはその塩類を、Ｒ２の保護されたアミン（低級）アル
キル基における保護基の脱離反応に付すことにより製造
される。Removal of amino protecting group in method FAR2 C Compound (If) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (If') or a salt thereof to an elimination reaction of the protecting group at the protected amine (lower) alkyl group of R2. Manufactured by.

この脱離反応は、前記方法Ｃと同様にして行なわれる。This elimination reaction is carried out in the same manner as Method C above.

この反応または後処理において、Ｒ１の保護きれたアミ
ノ基および／またはＲ３の保護されたアミノ部分におけ
るアミン保護基が脱離し、および／またはＲ４の保護さ
れたカルボキシ基がカルボキシ基に変換されることがあ
るが、これらの場合もこの発明に包含される。In this reaction or post-treatment, the amine protecting group on the unprotected amino group of R1 and/or the protected amino moiety of R3 is removed and/or the protected carboxy group of R4 is converted to a carboxy group. However, these cases are also included in this invention.

方法ｃ：Ｒ：におけるカルボキシ基の生成化合物（Ｉｇ
）またはその塩類は、化合物（Ｉｇ’）またはその塩類
のエステル化されたカルボキシ部分をカルボキシ部分に
変換することにより製造される。Method c: Formation of carboxyl group in R: Compound (Ig
) or its salts are produced by converting the esterified carboxy moiety of compound (Ig') or its salts into a carboxy moiety.

この反応は、加水分解、還元等の慣用される方法によっ
て行なわれる。This reaction is carried out by conventional methods such as hydrolysis and reduction.

加水分解は、前記方法Ｃと同様にして行なわれる。還元
は、エステル化されたカルボキシ基をカルボキシ基に変
換する際に慣用される還元剤、例えば水素化はう素ナト
リウム等の水素化はう素アルカリ金属、パラジウム炭素
、酸化パラジウム、酸化白金等を用いて行なわれる。Hydrolysis is carried out in the same manner as in method C above. The reduction is carried out using a reducing agent commonly used to convert an esterified carboxy group into a carboxy group, such as an alkali metal borohydride such as sodium borohydride, palladium on carbon, palladium oxide, platinum oxide, etc. It is done using

反応温度は特に限定されないが、エステルおよび適用き
れる方法の種類に応じて適宜選択され、冷却下、室温ま
たは僅かに加温きれる程度の緩和な条件下に行なうこと
が望ましい。The reaction temperature is not particularly limited, but is appropriately selected depending on the ester and the type of applicable method, and is preferably carried out under cooling, at room temperature, or under mild conditions that allow for slight warming.

方法Ｈ：カルポキシ基の生成 化合物（Ｉｈ）またはその塩類は、化合物（Ｉｈ’）ま
たはその塩類を、Ｒ４の保護されたカルボキシ基におけ
る保護基の脱離反応に付すことにより製造きれる。Method H: Production of carpoxy group Compound (Ih) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (Ih') or a salt thereof to an elimination reaction of the protecting group at the protected carboxy group of R4.

この脱離反応は、前記方法Ｇと同様にして行なわれる。This elimination reaction is carried out in the same manner as Method G above.

上記の方法で得られた化合物は、常法により単離精製さ
れる。The compound obtained by the above method is isolated and purified by a conventional method.

目的化合物（Ｉ）が　Ｒ１としてアミノ基、Ｒ２として
アミン（低級）アルキル基、Ｒ３としてアミン（低級）
アルキル基で置換きれた複素環式基および／またはＲ４
としてカルボキシ基を有する場合には、常法によりこれ
らを医薬上許容される塩類に導くことができる。The target compound (I) has an amino group as R1, an amine (lower) alkyl group as R2, and an amine (lower) as R3.
Heterocyclic group substituted with an alkyl group and/or R4
When the compound has a carboxy group, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt by a conventional method.

目的化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩類は、
高い抗菌力を示し、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を
含む広範囲の病原微生物の生育を阻害するので、抗菌性
物質として有用である。The target compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts are:
It is useful as an antibacterial substance because it exhibits high antibacterial activity and inhibits the growth of a wide range of pathogenic microorganisms, including Durum-positive and Durum-negative bacteria.

目的化合物（Ｉ＞の有用性を明らかにするために、化合
物（Ｉ）のうち代表的なものについて試験結果を示すと
、次の通りである。In order to clarify the usefulness of the target compound (I), test results for representative compounds (I) are shown below.

試験管内抗菌活性試験 （１）試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。In vitro antibacterial activity test (1) Test method In vitro antibacterial activity was measured by the agar plate multiple dilution method described below.

トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜培養した試験
菌株の１白金耳を、各濃度の化合物を含むハート・イン
フュージョン・アガー（ＩＩ寒天）に接種し、３７°Ｃ
で２０時間培養した後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
（／酸単位で測定した。One loopful of the test strain grown overnight in trypticase soy broth was inoculated onto heart infusion agar (II agar) containing each concentration of compound and incubated at 37°C.
The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined in units of (/acid) after 20 hours of incubation.

（２）試験化合物 Ｎｃｌ・・・・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセト
アミトコ−３−（５−アミノメチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸トリ塩酸塩（シン異性体） Ｎａ３・・・・７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−アミノニドキシイミノ）アセトア
ミド］−３−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチルゴー３−セフェム−４−
カルボン酸トリ塩酸塩（シン異性体） 魚３・・・・７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） （３）試験結果 ＭＩ　Ｃ（確／賊） この発明の化合物（Ｉ）を予防および／または治療の目
的で投与するにあたっては、この発明の化合物（Ｉ）を
有効成分とし、これに医薬上許容される担体、例えば経
口、非経口、もしくは外層の有機もしくは無機、固体ま
たは液体の賦形薬を加えた製剤の形で使用できる。この
ような製剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、
坐剤等の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体
が含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に補助剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他繁用される
添加剤を含有きせることができる。(2) Test compound Ncl...7-[2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acetamitoco-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4
-Carboxylic acid trihydrochloride (syn isomer) Na3...7-[2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-(2-aminonidoximino)acetamide]-3-[1-(2-aminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethylgo-3-cephem-4-
Carboxylic acid trihydrochloride (syn isomer) Fish 3...7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamide]
-3-[1-(2-aminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (3) Test results MI When administering the compound (I) of the present invention for prevention and/or treatment purposes, the compound (I) of the present invention is used as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier such as oral, parenteral, or outer layer organic Alternatively, it can be used in the form of a formulation with inorganic, solid or liquid excipients. Such formulations include capsules, tablets, granules, ointments,
It includes solids such as suppositories, and liquids such as solutions, suspensions, and emulsions. Furthermore, if necessary, the preparation may contain adjuvants, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers, and other frequently used additives.

化合物の投与量番よ、患者の年令、状態、疾病の種類、
病状、および化合物（Ｉ）の種類により異なるが、この
発明の目的化合物を平均１回につき、５０＋＋ｇ、　１
００ｍｇ、　２５０ｍｇ、または５００ｍｇの量を投与
すれば、病原菌による疾病に対して有効であることが判
明した。一般に、化合物（Ｉ）は１　ｍｇ／　ｋｇない
し１００ｍｇ／　ｋｇ　、好ましくは５　ｍｇ／　ｋｇ
ないし５０ｍｇ／鳩の量で投与することができる。The dosage number of the compound, the patient's age, condition, type of disease,
Although it varies depending on the disease state and the type of compound (I), an average of 50++ g of the target compound of this invention per dose, 1
It has been found that doses of 00 mg, 250 mg, or 500 mg are effective against diseases caused by pathogenic bacteria. Generally, compound (I) is present at a concentration of 1 mg/kg to 100 mg/kg, preferably 5 mg/kg.
It can be administered in amounts between 50 and 50 mg/pigeon.

次に、この発明を製造例および実施例によってさらに詳
細に説明する。Next, the present invention will be explained in more detail by manufacturing examples and examples.

製造例Ｉ Ｎ−ブタルイミドオキシエチルフタルイミド（３８，４
Ｋ）とニタノーＡ、　Ｃ４０（）！Ｉｉ　）ノｆｆＡり
＜　、＆に、ヒドラジン水化物（１３，２ｇ）を６５°
Ｃで加え、６５ないし７０℃で１時間攪拌する。得られ
る溶液に濃塩酸（２８１！１１　）および水（２８０鶴
）を氷冷下に加え、不溶物を濾去する。濾液を減圧下に
濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ７，、ｏにｍ整する。溶液を酢酸エチルで
洗浄した後、エタノール（４００誠）および２−（２−
ホルムアミドデアゾール−４−イル）グリオキシル酸（
１６，０ｇ　）を加え、ｐＨ４，５ないし４．８におい
て、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、残
留物に酢酸エチルを加える。溶液を濃塩酸でｐＨ０，３
に調整し、水層を分取し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ５，６に調整する。この溶液に、ジオキサン（
６００ｍ１１）、！−リニチルアミン（１６，０ｇ　）
および２−第３級ブトキシカルボニルオキシイミノ−２
−フェニルアセトニトリル（２３，６ｇ　）を加え、室
温で一夜攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチルで洗浄する。水溶液を分取し、酢酸エチルを加
える。混合物を１０％塩酸で水冷下にｐＨ２，０に調整
する。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）　−
２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、１３．３ｇ）を得る。Production Example I N-butylimidoxyethyl phthalimide (38,4
K) and Nitanoh A, C40 ()! Ii) Add hydrazine hydrate (13.2 g) to 65°
C. and stirred at 65-70.degree. C. for 1 hour. Concentrated hydrochloric acid (281!11) and water (280 Tsuru) were added to the resulting solution under ice cooling, and insoluble matter was filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 7.0 with 10% aqueous sodium hydroxide solution. After washing the solution with ethyl acetate, ethanol (400 mace) and 2-(2-
Formamide deazol-4-yl) glyoxylic acid (
16.0 g) and stirred at room temperature for 2 hours at pH 4.5 to 4.8. The solvent was distilled off under reduced pressure and ethyl acetate was added to the residue. The solution was adjusted to pH 0.3 with concentrated hydrochloric acid.
The aqueous layer was separated and adjusted to pH 5.6 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. Add dioxane (
600m11),! -Linitylamine (16,0g)
and 2-tertiary butoxycarbonyloxyimino-2
- Add phenylacetonitrile (23.6 g) and stir overnight at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is washed with ethyl acetate. Separate the aqueous solution and add ethyl acetate. The mixture was adjusted to pH 2.0 with 10% hydrochloric acid while cooling with water. The organic layer is separated and washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether to give 2-(2-formamidothiazol-4-yl) -
2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetic acid (syn isomer, 13.3 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　３１４０．
　１６９８．　１６０４　　ｃｍ−ＩＮＭＲスペクトル
　（ＤＭＳＯ−４６，δｐｐｍ）　　：　　１．３７　
　（９Ｌｓ）。IR spectrum (streak 1-l): 3140.
1698. 1604 cm-INMR spectrum (DMSO-46, δppm): 1.37
(9Ls).

３．２０　（２Ｈ，ｍ）、　３．９７　（２Ｈ，ｍ）、
　７．３３（ＩＨ，ｓ）、　８．５０　（ＩＨ，ｓ）製
造例２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
（２−アジドエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、３．
４ｇ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５，
４ｇ）およびピリジンＣ２０誠）の溶液に、トリメチル
シリルホスファイト（８，０ｇ）を加え、室温で２０時
間攪拌する。得られる溶液に水（ｌ０ＩＩＩＱ　）を５
ないし１０°Ｃで加え、減圧下に濃縮する。残留物に水
および酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ１，５に調
整する。水層を分取し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ７，０に調整する。この溶液に、ジオキサン（３
０ｍｉ）、トリエチルアミン（６，０ｇ）および２−第
３級ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルア
セトニトリル（４，９ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加
え、１０％塩酸で水冷下にｐＨ６，０に調整する。3.20 (2H, m), 3.97 (2H, m),
7.33 (IH,s), 8.50 (IH,s) Production Example 2 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
(2-azidoethoxyimino)acetic acid (syn isomer, 3.
4g), bis(trimethylsilyl)acetamide (5,
Trimethylsilyl phosphite (8.0 g) is added to a solution of 4 g) and pyridine C20 Makoto) and stirred at room temperature for 20 hours. Add 5 liters of water (10IIIQ) to the resulting solution.
and concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the residue, and the pH was adjusted to 1.5 with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is separated and adjusted to pH 7.0 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. Add dioxane (3
0 mi), triethylamine (6.0 g) and 2-tert-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitrile (4.9 g) and stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the pH was adjusted to 6.0 with 10% hydrochloric acid while cooling with water.

水溶液を分取し、酢酸エチルを加える。混合物を１０％
塩酸で水冷下にｐＨ２，０に調整する。酢酸エチル層を
分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を
ジイソプロピルエーテルで粉末化すると、２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（２−第３級
ブトキシカルボニルアミノエトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、１．７［）を得る。Separate the aqueous solution and add ethyl acetate. 10% mixture
Adjust the pH to 2.0 with hydrochloric acid while cooling with water. The ethyl acetate layer is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was triturated with diisopropyl ether to give 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetic acid (syn isomer). , 1.7[) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　３１４０．
　１６９８．　１６０４　　ａｍ””製造例３ １００％ヒドラジン水化物（１０，０ｇ）、Ｎ−フタル
イミドオキシプロピルフタルイミド（３５ｇ）、２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸（８，８６ｇ）および２−第３級ブトキシカルボニル
オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（２９，６
ｇ）を、製造例１と同様に処理すると、２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イＬ　’）　−２−（３−第
３級ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）酢酸
（シン異性体、６．０ｇ）を得る。IR spectrum (streak 1-l): 3140.
1698. 1604 am""Production Example 3 100% hydrazine hydrate (10.0 g), N-phthalimidoxypropylphthalimide (35 g), 2-(
2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylic acid (8,86 g) and 2-tert-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitrile (29,6
g) was treated in the same manner as in Production Example 1 to produce 2-(2-formamidothiazol-4-yL')-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetic acid (syn isomer, 6. 0g).

ＩＲｘぺｙトル　（ｚジ＊−ｘ）　　：　　３３６０．
　３１７０．　１７００．　１５７０゜１５４０　ｃｍ
−’ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　ｐｐｍ）　
　：　　１．４０　　（９Ｈ，ｓ）。IRx Paytor (zdi*-x): 3360.
3170. 1700. 1570°1540cm
-' NMR spectrum (DMSO-d6.8 ppm)
: 1.40 (9H, s).

１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　３．０７　（２Ｈ，ｍ）、
　４．１８（２Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚン、　　７．５７　
　（１）１．ｓ）、　　８．５７（ＩＨ，ｓ）、　　１
２．７　　（ＩＨ，ブロード　Ｓ）製造例４ （１）Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミド（１４
６ｇ）をジオキサン（７１０１１１１）に溶かした溶液
を、９７％水酸化ナトリウム（５２ｇ）および水（６２
０ｍ１！　）の溶液に加え、次いで２硫化炭素（９６ｇ
）を−１ないし３℃で３５分要して滴下する。混合物を
、Ｏないし２°Ｃで１時間攪拌する。Ｎ−（３−アセト
アミドプロピル）ジチオカルバミン酸ナトリウムを含む
上記混合物に、よう化メチル（１７９ｇ）をＯないし５
℃で３５分要して滴下し、得られる混合物を同温度で３
時間攪拌する。反応混合物から減圧下にジオキサンを留
去し、残留物を酢酸エチル（３００鶴、２００ｍ１ｌ　
Ｘ　４　）で抽出する。1.80 (2H, m), 3.07 (2H, m),
4.18 (2H, t, J near Hz, 7.57
(1)1. s), 8.57 (IH, s), 1
2.7 (IH, Broad S) Production Example 4 (1) N-(3-aminopropyl)acetamide (14
A solution of 6g) dissolved in dioxane (7101111) was mixed with 97% sodium hydroxide (52g) and water (62g).
0m1! ) and then carbon disulfide (96 g
) was added dropwise over 35 minutes at -1 to 3°C. The mixture is stirred for 1 hour at 0 to 2°C. Methyl iodide (179 g) was added to the above mixture containing sodium N-(3-acetamidopropyl)dithiocarbamate in O to 5
The mixture was added dropwise over 35 minutes at the same temperature.
Stir for an hour. Dioxane was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (300 Tsuru, 200ml).
Extract with X 4).

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する
と、油状のＮ−（３−アセトアミドプロピル）ジチオカ
ルバミン酸メチルエステル（１９３，１８ｇ）を得る。The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain oily N-(3-acetamidopropyl)dithiocarbamic acid methyl ester (193.18 g).

（２）Ｎ−（３−７セトアミドプロピル）ジチオカルバ
ミン酸メチルエステル（１９３ｇ）をジオキサン（６１
０ｍ１１　）に溶かした溶液と、ナトリフムアジド（７
９，４２ｇ　）を水Ｃ５００ｍＱ　）に溶かした溶液の
混合物を、攪拌下に４時間加熱還流する。ジ才キサンを
留去し、残留する水溶液を酢酸エチル（１５０戚×２）
で洗浄し、１７．５％塩酸ａｃｐＨ１に調整し、水浴で
冷却する。沈殿を濾取し、氷水で洗浄すると、ｍｐｌｓ
２−１５４℃、白色粉末状の１−（３−アセトアミドプ
ロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（９１，
７５ｇ　）を得る。(2) N-(3-7cetamidopropyl)dithiocarbamic acid methyl ester (193g) was added to dioxane (61g).
0ml) and sodium fumazide (7ml).
A mixture of a solution of 9,42 g ) in water C 500 mQ ) is heated under reflux for 4 hours with stirring. The dioxane was distilled off, and the remaining aqueous solution was diluted with ethyl acetate (150% x 2).
Wash with 17.5% hydrochloric acid, adjust the pH to 1, and cool in a water bath. When the precipitate is filtered and washed with ice water, mpls
2-154°C, 1-(3-acetamidopropyl)-1H-tetrazole-5-thiol (91,
75g).

ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６，８９２ｍ）　　
：　　１．８７　　（３Ｈ，ｓ）。NMR spectrum (DMSO-d6,892m)
: 1.87 (3H, s).

１．９７　（２Ｈ，ｍ）、　３．１７　（２Ｈ，ｍ）、
　４．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　７．９　　
（１Ｂ、ブロード　ｓ）。1.97 (2H, m), 3.17 (2H, m),
4.28 (2H, t, J-7Hz), 7.9
(1B, Broad s).

１５．０　　（ＩＨ，ブロード　５） （３）１−（３−アセトアミドプロピル）　−１Ｈ−テ
トラゾール−５−チオール（８５ｇ）および６Ｎ塩酸（
１２）の混合物を、攪拌下７５分間加熱還流する。反応
混合物を減圧下に濃縮し、沈殿を濾取し、ｎ−ヘキサン
およびジエチルエーテルで洗浄すると、１−（３−アミ
ノプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール塩酸
塩（６７，１５名）を得る。15.0 (IH, Broad 5) (3) 1-(3-acetamidopropyl)-1H-tetrazole-5-thiol (85 g) and 6N hydrochloric acid (
The mixture of 12) is heated to reflux for 75 minutes while stirring. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration and washed with n-hexane and diethyl ether to give 1-(3-aminopropyl)-1H-tetrazole-5-thiol hydrochloride (67,15 people). obtain.

ＮＭＲスペクトＬ　　（Ｃ２０，８９２ｍ）　　’　　
２．４５　　（２Ｍ、＋ｎ）、　　３．２３（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）（４）２−第３級ブトキシカルボニルオキシイミノ−
２−フェニルアセトニトリル（１２，３ｇ）をジオキサ
ン（３０１１１）に溶かした溶液を、１−（３−アミノ
プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール塩酸塩
（９，７８ｇ）およびトリエチルアミン（１１，１ｇ）
をジオキサン（２５１１１）と水（２５ｍ１　）　（７
）混合物に溶かした溶液に、水冷攪拌下に加え、得られ
る混合物を室温で１．７５時間攪拌する。ジオキサンを
留去し、残留物にジエチルエーテルと少量の水を加える
。振盪後、水層を分取し、有機漕を１０％炭酸カリウム
で２回抽出する。水石と抽出液を合わせ、ジエチルエー
テルで３回洗浄し、塩酸でｐＨ１に調整し、ジエチルエ
ーテルで抽出する。NMR spectrum L (C20,892m)'
2.45 (2M, +n), 3.23 (2H, t
, J=7Hz), 4.50 (2H,t, J=7Hz
) (4) 2-tertiary butoxycarbonyloxyimino-
A solution of 2-phenylacetonitrile (12.3 g) in dioxane (30111) was added to 1-(3-aminopropyl)-1H-tetrazole-5-thiol hydrochloride (9.78 g) and triethylamine (11.1 g).
Dioxane (25111) and water (25ml) (7
) to the solution in the mixture under stirring with water cooling, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1.75 hours. Dioxane is distilled off and diethyl ether and a little water are added to the residue. After shaking, the aqueous layer is separated and the organic tank is extracted twice with 10% potassium carbonate. The water stone and the extract are combined, washed three times with diethyl ether, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid, and extracted with diethyl ether.

抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。残留する
油状物（１０，９２ｇ　）をジイソプロピルエーテルで
粉末化すると、ｍｐ７５−７７℃の１−［３−（Ｎ−第
３級ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−テ
トラゾール−５−チオール（９，６ｇ）を得る。The extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residual oil (10,92 g) was triturated with diisopropyl ether to give 1-[3-(N-tert-butoxycarbonylamino)propyl]-1H-tetrazole-5-thiol (9, 6g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　３３８０．
　３２６０．　１６５０．　１５３０゜１１７０、１０
５０　ａｍ−１ ＮＭＲスペクトル　（ＣＤＣ１３，８ｐｐ＋ｎ）　　：
　　１．５０　　（９Ｈ，ｓ）、　　２．１４（２Ｈ，
ｍ）、　　３．２５　（２Ｈ，ｍ）、　　４．３９　（
２Ｈ，ｔ。IR spectrum (streak 1-l): 3380.
3260. 1650. 1530°1170, 10
50 am-1 NMR spectrum (CDC13,8pp+n):
1.50 (9H, s), 2.14 (2H,
m), 3.25 (2H, m), 4.39 (
2H,t.

Ｊ＝７）１ｚ）、　　４．９−６．７　　（ＩＨ，ブロ
ード）実施例１ （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，６５ｇ）お
よび塩化ホスホリル（１，４ｇ）から常法によりビルス
マイヤー試薬を作る。２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−（３−第３級ブトキシカルボニル
アミノプロポキシイミノ）酢酸（シン異性体、３．０ｇ
）をビルスマイヤー試薬と酢酸エチルのけんたく液に水
冷攪拌下に加え、同温度で３０分間攪拌する（これを、
溶液Ａとする）、７−アミノ−３−（５−第３級ブトキ
シカルボニルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（３，７ｇ）と酢酸エチル（４０ｍＱ　）のけんた
く液に、トリメチルシリルアセトアミド（８，１ｇ）を
攪拌下に加え、室温で３０分間攪拌する。この溶液に、
溶液Ａを一３０℃で一変に穴口え、−１０ないし一４０
℃で１時間攪拌する。得られる混合物に、水および酢酸
エチル（１００ｍ１１　）を−１０℃で加え、酢酸エチ
ル層を分取する。酢酸エチル層に水（１００ＴｎＱ）を
加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，０に調
整する。水層を分取し、これに酢酸エチルを加え、１０
％塩酸で水冷下にｐＨ３，８に調整する。酢酸エチル層
を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ
）アセトアミトコ−３−（５−第３級ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、１．６ｇ）を得る。J=7)1z), 4.9-6.7 (IH, Broad) Example 1 (1) Vilsmeier from N,N-dimethylformamide (0.65 g) and phosphoryl chloride (1.4 g) by a conventional method Make reagents. 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetic acid (syn isomer, 3.0 g
) is added to a solution of Vilsmeier reagent and ethyl acetate under water-cooling and stirring, and stirred at the same temperature for 30 minutes.
Solution A), 7-amino-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (3,7 g) Trimethylsilylacetamide (8.1 g) was added to a suspension of ethyl acetate (40 mQ) under stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. In this solution,
Pour solution A into a hole at -30°C, -10 to -40°C.
Stir at ℃ for 1 hour. Water and ethyl acetate (100ml) were added to the resulting mixture at -10°C, and the ethyl acetate layer was separated. Water (100TnQ) was added to the ethyl acetate layer, and the pH was adjusted to 7.0 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Separate the aqueous layer, add ethyl acetate to it,
Adjust the pH to 3.8 with % hydrochloric acid while cooling with water. The ethyl acetate layer is separated and washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Trituration of the residue with diisopropyl ether gives 7-[2
-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(
3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamitoco-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (synisomer body, 1.6 g).

１Ｒスペクトル　（スジコール）　　：　　３４００−
３２００．　１７８０．　１６９０゜１５３０　ａｍ−
１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６，８９２ｍ）　　
：　　１．４２　　（ＩＳＨ，３＞。1R spectrum (Sudicol): 3400-
3200. 1780. 1690°1530 am-
1 NMR spectrum (DMSO-d6,892m)
: 1.42 (ISH, 3>.

１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　　３．７０　（２Ｈ，ｍ）
、　　３．７３（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．００
’４．８７　　＜６Ｈ，ｍ）。1.80 (2H, m), 3.70 (2H, m)
, 3.73 (2H, broad s), 4.00
'4.87 <6H, m).

５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８７　
（ＩＨ，ｄ、ｄ。5.20 (LH, d, J=5Hz), 5.87
(IH, d, d.

Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．１０　（ＩＨ，ｓ
）、　　８．５５（ＩＨ，ｓ）、　　９．６７　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（２）７−［２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−（３−第３級ブトキ
シカルボニルアミノプロポキシイミノ）アセトアミトコ
−３−（５−第３級ブトキシカルボニルアミノメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１．５ｇ
）、濃塩酸（０，８ｍ１ｌ）、メタノール（３０戒）お
よびテトラヒドロフラン（３０ｕＱ　）の混合物を、室
温で３時間攪拌する。濃縮後、残留物にメタノールを加
える。溶液を再び減圧下に濃縮し、残留物を水（３０ｕ
Ｑ　）に溶かす、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で水冷下にｐＨ３，５に調整する。溶液を、マクロポー
ラス非イオン性吸着樹脂′ダイヤイオン−ＨＰ２０Ｊ（
商標名、三菱化成社製）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーに付し、３０％水性イソプロピルアルコールで溶離
する。？８離液を減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
３−アミノプロポキシイミノ）アセトアミトコ−３−（
５−アミノメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、０．６ｇ）を得る。J=5Hz, 8Hz), 7.10 (IH,s
), 8.55 (IH,s), 9.67 (I
H, d, J = 8Hz) (2) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamitoco-3-(5-tertiary butoxycarbonylaminomethyl-
1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.5 g
), concentrated hydrochloric acid (0.8 ml), methanol (30 ml) and tetrahydrofuran (30 uQ) are stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, methanol is added to the residue. The solution was again concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in water (30u
Q) and adjust the solution to pH 3.5 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under water cooling. The solution was mixed with macroporous nonionic adsorption resin 'Diaion-HP20J (
The product was subjected to column chromatography using a commercially available product (trade name, manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation) and eluted with 30% aqueous isopropyl alcohol. ? When the syneresis of 8 is concentrated under reduced pressure and lyophilized, 7
-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(
3-aminopropoxyimino)acetamitoco-3-(
5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazole-2-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 0.6 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジコール’）　　：　　３４００
−３１００．　１７７０．　１６６０゜１６１０、１５
３０　ａｍ−’ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｌ；　ｐｐｍ）
　　：　　２．０３　　（２Ｈ，ｍ）。IR spectrum (Sudicol'): 3400
-3100. 1770. 1660°1610, 15
30 am-' NMR spectrum (DMSO-d6.l; ppm)
: 2.03 (2H, m).

３．００　（２Ｈ，ｍ）、　３．７０　（２Ｈ，ｍ）、
　３．９３−４．８３　（６Ｈ，ｍ）、　５．１３　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５）１ｚ）。3.00 (2H, m), 3.70 (2H, m),
3.93-4.83 (6H, m), 5.13 (
IH, d, J-5) 1z).

５．７７　（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、
　６．７８（ＩＨ，ｓ）、　９．６２　（１）１．ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
　−２−（３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロポ
キシイミノ）酢酸（シン異性体、２．６３）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０，６ｇ）、塩化ホスホリル（
１，２ｇ）、７−アミノ−３−［−（２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（
３，２ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（５，５ｇ
）および酢酸エチル（６５ｎＱ　）を、実施例１−（１
）と同様に処理すると、７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（３−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノプロポキシイミノ）アセトアミトコ−３
−［１−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−
セフニム−４−カルボン酸（シン異性体、１．３ｇ）を
得る。5.77 (LH, d, d, J=5Hz, 8Hz),
6.78 (IH, s), 9.62 (1)1. d,
J=8Hz) Example 2 (1) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetic acid (syn isomer, 2.63), N, N-
Dimethylformamide (0.6 g), phosphoryl chloride (
1,2g), 7-amino-3-[-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazole-5
-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (
3.2 g), trimethylsilylacetamide (5.5 g
) and ethyl acetate (65nQ) in Example 1-(1
), 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamitoco-3
-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-
Cefnim-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.3 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジコール）　　：　　３３５０．
　３２００．　１７８０．　１６９０゜１６５０、１５
４０　Ｃａ１１−’ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δｐｐｍ）　
　：　　１．４０　　（１８Ｈ，ｓ）。IR spectrum (sudicol): 3350.
3200. 1780. 1690°1650, 15
40 Ca11-' NMR spectrum (DMSO-d6. δppm)
: 1.40 (18H, s).

１．８３　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．０８　　（２Ｈ，
ｍ）、　　３．２０−３．６６　　（２１（、ｍ）、　
　３．７７　　（２Ｈ，ブロード’　　ｓ）。1.83 (2H, m), 3.08 (2H,
m), 3.20-3.66 (21(, m),
3.77 (2H, Broad's).

３．９２−４．７３　　（６１（、ｍ）、　　５．２０
　　（１１（、ｄ。3.92-4.73 (61 (, m), 5.20
(11(, d.

Ｊ＝５）！ｚ）、　５．８８　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５
１（ｚ、　８Ｈｚ）。J=5)! z), 5.88 (IH, d, d, J=5
1(z, 8Hz).

７．４５　（１）１．ｓ）、　　８．５８　（ＩＨ，ｓ
）、　　９．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１２
．７２　　（ＩＨ，ブロード　５）（２）７−［２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（３−
第３級ブトキシカルボニルアミノプロポキシイミノ）ア
セトアミトコ−３−［１−（２−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、２．８ｇ）、濃塩酸（１，６ｍ１ｌ　）およびメタ
ノール（６０ｕＱ　）を、実施例１−（２）と同様に処
理すると、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（３−アミノプロポキシイミノ）アセトア
ミトコ−３−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体、１．１ｇ）を得る。7.45 (1)1. s), 8.58 (IH, s
), 9.67 (IH, d, J=8Hz), 12
．． 72 (IH, Broad 5) (2) 7-[2-(
2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-
tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamitoco-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 2.8g), concentrated hydrochloric acid (1.6ml) and methanol (60uQ) were treated in the same manner as in Example 1-(2) to give 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (3-Aminopropoxyimino)acetamitoco-3-[1-(2-aminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid (syn isomer, 1.1 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３５００−
３１００．　１７７０．　１６６０゜１６４０−１５６
０．１５４０　ａｍ””ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ
−ｄ６．　　δｐｐｍ）　　：　　２．００　　（２Ｈ
，ｍ）。IR spectrum (line 3-): 3500-
3100. 1770. 1660°1640-156
0.1540 am””NMR spectrum (DMSO
-d6. δppm): 2.00 (2H
, m).

２．９７　（２Ｈ，ｍ＞、　３．１７−４．１７　（４
Ｈ，ｍ）。2.97 (2H, m>, 3.17-4.17 (4
H, m).

４．１７−４．９３　（６Ｈ，ｍ）、　　５．０８　（
ＩＨ，ｄ。4.17-4.93 (6H, m), 5.08 (
IH, d.

に５Ｈｚ）、　　５．７５　（ＩＨ，ｍ）、　　６．７
７　（ＩＨ，ｓ）。5Hz), 5.75 (IH, m), 6.7
7 (IH, s).

９．５５　（ＩＨ，ｍ） 実施例３ （１）２−［２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体、２ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０，４５ｇ）、塩化ホスホリル（１，０
３ｇ）、７−アミノ−３−［１−（２−第３級ブトキシ
カルボニルアミノエチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−
イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（２
，６ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（５，９ｇ）
および酢酸エチル（５０ｍＱ　）を、実施例１−（１）
と同様に処理すると、７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（２−第３級ブトキシカル
ボニルアミノエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
１−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、３．７ｇ）を得る
。9.55 (IH, m) Example 3 (1) 2-[2-formamidothiazol-4-yl)
-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetic acid (syn isomer, 2g), N,N-dimethylformamide (0,45g), phosphoryl chloride (1,0
3g), 7-amino-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-IH-tetrazole-5-
ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (2
, 6g), trimethylsilylacetamide (5.9g)
and ethyl acetate (50 mQ) from Example 1-(1).
When treated in the same manner as above, 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamide]-3-[
1-(2-tertiary butoxycarbonylaminoethyl)-
1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 3.7 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　：　　３３００．
　１７１０．　１６８０゜１５４０　ｃｍ−１ ＮＭＲスベクシル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　　
：　　１．３７　　（１８Ｈ，ｓ）。IR spectrum (streak 1-l): 3300.
1710. 1680°1540 cm-1 NMR subexil (DMSO-d6.δppm)
: 1.37 (18H, s).

３．０７−３．６Ｇ　（４１，ｓ）、　３．７５　（２
Ｈ。3.07-3.6G (41,s), 3.75 (2
H.

ブロード　ｓ）、　　３．９３−４．５７　　（４Ｈ，
ｍ）、　　５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．
９０　（ＩＨ，ｄ、ｄ。Broad s), 3.93-4.57 (4H,
m), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.
90 (IH, d, d.

Ｊ＝８Ｈｚ、　５Ｈｚ）、　７．４７　（ＬＨ，ｓ）、
　８．５７（ＩＨ，ｓ）、　９．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ＞、　１２．７２（ＩＨ，ブロード　５） （２）？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシイミノ）アセトアミトコ−３−［１−（２−第３
級ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、３．５ｇ）をメタノール（５０Ｍ
　）に溶かした溶液に、濃塩酸（３，２ｇ）を着え、室
温で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
メタノールを加える。混合物を再び減圧下に濃縮する。J=8Hz, 5Hz), 7.47 (LH,s),
8.57 (IH, s), 9.62 (IH, d, J
=8Hz>, 12.72 (IH, broad 5) (2)? -[2-(2-formamidothiazole-4-
yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamitoco-3-[1-(2-tertiary
butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 3.5 g) was dissolved in methanol (50 M
) was added concentrated hydrochloric acid (3.2 g) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and methanol is added to the residue. The mixture is again concentrated under reduced pressure.

沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すると、７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−
アミノエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（
２−アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルテ
オメチルコー３−セフェム−４−カルボン酸トリ塩酸塩
（シン異性体、２．８ｇ）を得る。The precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give 7-[
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-
aminoethoxyimino)acetamide]-3-[1-(
2-Aminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylteomethylco-3-cephem-4-carboxylic acid trihydrochloride (syn isomer, 2.8 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジヲール）　　：　　３５００−
３１００．　１７７０．　１７００゜１６７０、１６２
０．１５６０゜ １５４０　ａｍ’ ＮＭＲｘぺｙトＬ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｅ　ｐｐｍ）
　　：　　３．０−３．５３　　（４Ｈ。IR spectrum (Sujiwor): 3500-
3100. 1770. 1700°1670, 162
0.1560゜1540 am' NMRx Payt L (DMSO-d6.E ppm)
: 3.0-3.53 (4H.

ｍ）、　３．８０　（２Ｈ，ｍ）、　４．１７−４．８
３　＜６Ｈ。m), 3.80 (2H, m), 4.17-4.8
3 <6H.

ｍ）、　５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．
８０　（ＩＨ。m), 5.20 (IH, d, J: 5Hz), 5.
80 (IH.

ｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　５Ｈｚ）、　７．１０　（ＩＨ
，ｓ）。d, d, J=8Hz, 5Hz), 7.10 (IH
,s).

９．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ） 実施例４ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
　−２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体、２ｇ）、Ｎ　、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（０，４５ｇ）、塩化ホスホリル（
１，０３ｇ）、７−アミノ−３−（５−第３級ブトキシ
カルボニルアミノメチル−１，３゜４−チアジアゾール
−２−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン
酸（２，６ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（５，
９ｇ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３，
４ｇ）および酢酸エチル（ｓｏｍｉ　）を、実施例１−
（１）と同様に処理すると、７−［２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−（２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（５−第３級ブトキシカルボニルアミノメチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチルコー３
−セフニム−４−カルボン酸（シン異性体、４．０ｇ）
を得る。9.93 (IH, d, J: 8 Hz) Example 4 (1) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-(2-tertiary-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetic acid (syn isomer, 2 g), N,N-dimethylformamide (0,45 g), phosphoryl chloride (
1,03g), 7-amino-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,3゜4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-2-3-cephem-4-carboxylic acid (2,6g), Trimethylsilylacetamide (5,
9g), bis(trimethylsilyl)acetamide (3,
4 g) and ethyl acetate (somi) in Example 1-
When treated in the same manner as in (1), 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamide]-
3-(5-tertiary butoxycarbonylaminomethyl-1
,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethylco3
-Cefnim-4-carboxylic acid (syn isomer, 4.0 g)
get.

ＩＲスペクトル　（ヌジョール）　　ｉ　　３４００．
　３２００．　１７７５．　１６８０゜１５３５　ａｍ
−’ ＮＭＲスペクトル　ＣＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　　
：　　３．１２−３．４３　　（２Ｈ。IR spectrum (Nujol) i 3400.
3200. 1775. 1680°1535 am
-' NMR spectrum CDMSO-d6. δppm)
: 3.12-3.43 (2H.

ｍ）、　３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　４．０３　（２Ｈ
，ｍ＞。m), 3.60 (2H, m), 4.03 (2H
, m>.

４．３７　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．１７−
４．５７（２Ｈ，ｍ）、　５．０８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ）、　５．５７（ＩＨ，ｄ、ｄ、、Ｃ３Ｈｚ、　
　５Ｈｚ）、　　７．３０　＜ＩＨ，ｓ）。4.37 (2H, Q, J=13Hz), 4.17-
4.57 (2H, m), 5.08 (LH, d, J-
5Hz), 5.57(IH, d, d,, C3Hz,
5Hz), 7.30 <IH,s).

８．４０　（ＩＬｓ）、　　９．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。8.40 (ILs), 9.43 (IH, d, J
=8Hz).

１２．５５　　（ＩＨ，ブロード　り （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシイミノ）アセトアミトコ−３−（５−第３級ブト
キシカルボニルアミノメチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、３．７ｇ）、濃塩酸（２，９ｇ）
、およびメタノール（５０ｍ　）を、実施例３−（２）
と同様に処理すると、７−Ｃ２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−アミンエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（５−アミノメチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸トリ塩酸塩（シン異性体、２．９ｇ）
を得る。12.55 (IH, broad (2) 7-[2-(2-formamidothiazole-4-
yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamitoco-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4 -Carboxylic acid (syn isomer, 3.7 g), concentrated hydrochloric acid (2.9 g)
, and methanol (50 m ) in Example 3-(2)
When treated in the same manner as 7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amineethoxyimino)acetamide]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-
Thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid trihydrochloride (syn isomer, 2.9 g)
get.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル’）　　：　　３５００
−３１００．　１７７０．　１７００゜１６７０、１６
２５．１５７０゜ １５４０　ａｍ−１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６１ｐｐｍ）　　：
　　３．３０　　（２Ｈ，ｍ）。IR spectrum (line 3'): 3500
-3100. 1770. 1700°1670, 16
25.1570°1540 am-1 NMR spectrum (DMSO-d61ppm):
3.30 (2H, m).

３．７３　＜２Ｈ，ｍ）、　　４．１０−４．８０　（
６Ｍ、ｍ）。3.73 <2H, m), 4.10-4.80 (
6M, m).

５．１７　　＜１１（、ｄ、Ｊ＝５）ＩＺ）、　　５．
７７　（ＩＨ，ｄ、ｄ。5.17 <11(,d, J=5)IZ), 5.
77 (IH, d, d.

Ｊ：８Ｈｚ、　　５１（ｚ）、　　７．０　（ＩＬｓ＞
、　　９．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例５ （１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４ｇ）、塩
化ホスホリル（０，８ｇ）および酢酸エチル（１，６ｇ
）からビルスマイヤー試薬を作る。乾燥酢酸エチル（１
６１１１１）および２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−（３−第３級ブトキシカルボニルア
ミノプロポキシイミノ酢酸（シン異性体、１．６ｇ）を
上記ビルスマイヤー試薬に加える（これを、溶液Ｂとす
る）、７−アミノ−３−（４−アミノ−５−メチル−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸（１，５ｇ）、炭酸水
素ナトリウム（１，１ｇ）、水（９ｍＱ）およびアセト
ン（９−）の溶液に、溶液Ｂを−２ないし３°Ｃにおい
て、トリエチルアミンでｐＨ７，０ないし８．０に調整
しながら滴下し、同温度で３０分間攪拌する。得られる
溶液に、酢酸エチルと水を加える。水層を分取し、酢酸
エチルで洗浄する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を燐
酸で水冷下にｐＨ２，５に調整する。J: 8Hz, 51(z), 7.0 (ILs>
, 9.90 (IH, d, J = 8 Hz) Example 5 (1) N,N-dimethylformamide (0.4 g), phosphoryl chloride (0.8 g) and ethyl acetate (1.6 g
) to make Vilsmeier reagent. Dry ethyl acetate (1
61111) and 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyiminoacetic acid (syn isomer, 1.6 g) are added to the above Vilsmeier reagent; solution B), 7-amino-3-(4-amino-5-methyl-4
H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carboxylic acid (1,5 g), sodium bicarbonate (1,1 g), water (9 mQ) and acetone (9-), solution B was added to a solution of triethylamine at -2 to 3°C. The mixture was added dropwise while adjusting the pH to 7.0 to 8.0, and stirred at the same temperature for 30 minutes. Add ethyl acetate and water to the resulting solution. Separate the aqueous layer and wash with ethyl acetate. The solution is concentrated under reduced pressure and the residue is adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid under water cooling.

沈殿を濾取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥すると
、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−（３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロポ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（４−アミノ−５−
メチル−４Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、１．５５ｇ）を得る。The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried over magnesium sulfate to give 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamide]-3- (4-amino-5-
methyl-4H-1,2゜4-triazol-3-yl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.55 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジｌ−ル）　　：　　１７７０．
　１６７５　　ｃｍ−１ＭＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、Ｓ　ｐｐｍ）　　：　　１．３９　　（９Ｈ，
ｓ）。IR spectrum (streak): 1770.
1675 cm-1 MMR spectrum (DMSO
-ds, S ppm): 1.39 (9H,
s).

１．８０　（２Ｌｍ）、　２．３１　（３８，ｓ）、　
３．０１（２Ｈ，ｍ）、　３．６７　（２Ｈ，ｍ）、　
４．１９　（４Ｈ，ｍ）。1.80 (2Lm), 2.31 (38,s),
3.01 (2H, m), 3.67 (2H, m),
4.19 (4H, m).

５．１３　（ＩＨ，ｄｊ：４．０）Ｉｚ）、　５．７８
　（ＩＬｄ。5.13 (IH, dj: 4.0) Iz), 5.78
(ILd.

ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、　　８．０）１ｚ）、　　７．４
１　　（ＬＨ，ｓ）。d, J=4.0Hz, 8.0)1z), 7.4
1 (LH,s).

８．５３　（ＬＨ，ｓ）、　９．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）（２）？−［：２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−（３−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノプロポキシイミノ）アセトアミトコ−３−（
４−アミノ−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、１．４５ｇ）、濃塩酸（１，１ｇ
）およびメタノール（１０，２１Ｑ）の溶液を、実施例
３−（２）と同様に処理すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（３−アミノプロポキ
シイミノ）アセトアミトコ−３−（４−アミノ−５−メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ト’）　塩酸
塩（シン異性体、ｔ、ｚｔｇ）を得る。8.53 (LH, s), 9.62 (IH, d, J
=8Hz) (2)? -[:2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamitoco-3-(
4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.45 g), concentrated hydrochloric acid (1.1 g)
) and methanol (10,21Q) were treated in the same manner as in Example 3-(2) to yield 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino) Acetamitoc-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid t') hydrochloride (syn isomer, t, ztg) get.

ＩＲスペクトル　（スジ１−ル）　　’　　１７８０．
　１６７０．　１６３０　　ａｍ−ＩＮＭＲスペクトル
　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　ｐｐｆｎ）　　’　　２．ｌ
ｉ　　（２Ｈ９ｍ）。IR spectrum (line 1-l)' 1780.
1670. 1630 am-INMR spectrum (DMSO-ds, S ppfn)' 2. l
i (2H9m).

２．９０　（２Ｌｍ）、　３．７９　（２）１．ｍ）、
　４．０４−４．７５　（４Ｈ，ｍ）、　５．２３　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。2.90 (2Lm), 3.79 (2)1. m),
4.04-4.75 (4H, m), 5.23 (
IH, d, J = 5.0Hz).

５．８２　（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、　９．０
１（ｚ）。5.82 (LH, d, d, J=5.0Hz, 9.0
1(z).

７．０１　（ＬＨ，ｓ）、　９．９４　（１）ｔ、ｄ、
Ｊ＝９．０Ｈｚ）実施例６ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（
シン異性体、１．ｓｚｇ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドＣ４３２ｍｇ）　、塩化ホスホリル（９ｏｓｍｇ
）およびテトラヒドロフラン＜　１６ｍ１ｌ　）　（７
）溶液に加え、実施例！−（１）と同様に処理する。7.01 (LH, s), 9.94 (1) t, d,
J=9.0Hz) Example 6 (1) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-tertiary butoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid (
syn isomer, 1. szg), N,N-dimethylformamide C432mg), phosphoryl chloride (9osmg)
) and tetrahydrofuran<16ml) (7
) in addition to the solution, Examples! - Process in the same way as (1).

この溶液を、７−アミノ−３−［１−（２−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸
（３，０ｇ）、トリエチルアミンおよび５０％水性アセ
トン（３０１１１）のｉＩ［へ、−５ないし一３℃で、
ｐＨ７ないしｐＨ７，５で加え、３０分間攪拌する。得
られる溶液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐ）１２
．０に調整する。不溶物を濾去した後、濾液に水および
酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を分取し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をジエチルエーテ
ルで粉末化し、沈殿を濾取すると、７−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）　−２−第３級ブト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−［
１−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、２．９３ｇ）を得
る。This solution was added to 7-amino-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazole-
5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (3,0 g), triethylamine and 50% aqueous acetone (30111) to iI [at -5 to -3°C,
Add at pH 7 to pH 7.5 and stir for 30 minutes. Ethyl acetate was added to the resulting solution, and p)12 was added with 10% hydrochloric acid.
．． Adjust to 0. After filtering off insoluble matter, water and ethyl acetate are added to the filtrate. The ethyl acetate layer is separated and washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether and the precipitate was collected by filtration to give 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamide]-3-[
1-(2-tertiary butoxycarbonylaminoethyl)-
1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 2.93 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３２７０．
　１７９０．　１６７５．　１５５０゜１４６０　ｃｍ
−１ ＮＭＲスペクシル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ　ｐｐ＋ｎ）
　　：　　１．２８　　＜９Ｈ，ｓ）。IR spectrum (streak 3-l): 3270.
1790. 1675. 1550°1460 cm
-1 NMR spectrum (DMSO-d6.S pp+n)
: 1.28 <9H, s).

１．３８　　（９Ｈ，ｓ）、　　３．２７　　＜２Ｈ，
ブロード　Ｓ）。1.38 (9H, s), 3.27 <2H,
Broad S).

３．６３　（２Ｈ，ｓ）、　４．２４　（４Ｈ，ｓ）、
　４．５０（２Ｈ，ｓ）、　５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
：５Ｈｚ）、　５．７２（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　８ｆｌｚ）、　８．３６　（ＩＨ，ｓ）。3.63 (2H,s), 4.24 (4H,s),
4.50 (2H, s), 5.04 (IH, d, J
:5Hz), 5.72(IH, d, d, J=5Hz,
8flz), 8.36 (IH,s).

９．４２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ’８Ｈｚ）、　１２．５２　
（ＬＨ，５）（２）７−［２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメ
トキシイミノアセトアミド］−３−［１−（２−第３級
ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、３．５ｇ）、濃塩酸（１，９ｇ）お
よびメタノール＜　３５１４１　）の溶液を、室温で１
．５時間攪拌する。濃縮した後、残留物をジエチルエー
テルで粉末化すると、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−［１−（２−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イルチオメテルコー３−セフェム−４−カルボン酸
塩酸塩（シン異性体、３．３２ｇ）を得る。9.42 (LH, d, J'8Hz), 12.52
(LH,5)(2)7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamide]-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylamino) A solution of (ethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 3.5 g), concentrated hydrochloric acid (1,9 g) and methanol <35141) was prepared at room temperature for 1
．． Stir for 5 hours. After concentration, the residue was triturated with diethyl ether to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamide]-3-[1-(2- tertiary-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazole-
5-ylthiomethelco-3-cephem-4-carboxylic hydrochloride (syn isomer, 3.32 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３３５０　
　（ブロード）、　　１７７５．　１７２０゜１６８０
、１６３５．１５７０゜ １５５０　ｃｍ−１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　　
’　　１．４２　　（９Ｈ，ｓ）。IR spectrum (streak 3-l): 3350
(Broad), 1775. 1720°1680
, 1635.1570°1550 cm-1 NMR spectrum (DMSO-d6.δppm)
' 1.42 (9H, s).

１．５７　　（９Ｈ，ｓ）、　　３．３６　　（２１，
ブロード　ｓ）。1.57 (9H, s), 3.36 (21,
Broad s).

３．７２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　４．３２　
（２Ｈ，ｓ）。3.72 (2H, q, J: 18Hz), 4.32
(2H, s).

４．６４　　（４Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．１５　
　（ＬＨ，ｄ。4.64 (4H, broad s), 5.15
(LH, d.

Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．７４　　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ
−５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。J=5)1z), 5.74 (IH, d, d, J
-5Hz, 8Hz).

７．０２　　（ＬＨ，ｓ）、　　７．３６　　（２Ｈ，
ブロード　ｓ）。7.02 (LH, s), 7.36 (2H,
Broad s).

９．７５　　（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）（３）７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３
−［１−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル］−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、３．２ｇ　）
をアニソール（３，２１ｄ　）にけんだくした液に、ト
リフルオロ酢酸（１２，８１１１１”）を冷却下に少量
づつ加え、室温で７０分間攪拌する。得られる混合物か
ら溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルと
回層する。沈殿を濾取し、乾燥し、水（４０ｍＱ　）に
溶解する。溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で水冷
下ｐＨ４，８に調整する。溶液をマクロポーラス非イオ
ン性吸着樹脂１ダイヤイオン　ＨＰ−２０Ｊ　（商標名
、三菱化成製）を用いてカラムクロマトグラフィーに付
し、２０％水性イソプロピルアルコールで溶離する。溶
離液を減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセドアミド］−３−［１−（２−アミノ
エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツ
ー３−セフェム−４−カルボン酸（シンＡ性体、１．２
ｇ）を得る。9.75 (1)1. d, J=8H2) (3) 7-[
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamide]-3
-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-
Cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 3.2g)
Trifluoroacetic acid (12,81111'') was added little by little to a suspension of 3,21d in anisole (3,21d) under cooling, and the mixture was stirred for 70 minutes at room temperature.The solvent was distilled off from the resulting mixture under reduced pressure. Then, the residue is layered twice with diethyl ether. The precipitate is filtered, dried, and dissolved in water (40 mQ). The solution is adjusted to pH 4.8 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution under water cooling. The solution is made into a macroporous solution. It is subjected to column chromatography using a non-ionic adsorption resin 1 Diaion HP-20J (trade name, manufactured by Mitsubishi Kasei) and eluted with 20% aqueous isopropyl alcohol.The eluate is concentrated under reduced pressure and freeze-dried. , 7-[2-(
2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacedeamide]-3-[1-(2-aminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (Syn-A form, 1.2
g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３３００．
　３１７０．　１７６０．　１６６０゜１５３０　ｃｍ
−’ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　　
：　　３．４４　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　３．７２
　（２Ｈ，ｓ）、　３．９−５．２　（７Ｈ，ｍ）。IR spectrum (streak 3-l): 3300.
3170. 1760. 1660°1530 cm
-' NMR spectrum (DMSO-d6.δppm)
: 3.44 (2H, broad s), 3.72
(2H, s), 3.9-5.2 (7H, m).

５．０８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７３　（
１１゜ブロード　ｓ）、　　６．８７　　（ＩＨ，ｓ）
、　　７．２２　　（２Ｈ。5.08 (LH, d, J=5Hz), 5.73 (
11゜Broad s), 6.87 (IH, s)
, 7.22 (2H.

ブロード　Ｓ） 実施例７ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−ニドキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異
性体、１．ｓｚｇ　）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４４７ｍｇ　）　、塩化ホスホリル（９３９ｍｇ）、
７−アミノ−３−［１−（２−第３級ブトキシカルボ二
ルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ
メチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（３，０ｇ）
、テトラヒドロフラン（１３ｍ１ｌ　）および５０％水
性アセトン（３０ｍＱ　）を、実施例５−（１）と同様
に処理すると、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−二トキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［１−（２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ルテオメテルコー３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、ｚ、７ｇｇ）を得る。Broad S) Example 7 (1) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-nidoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid (syn isomer, 1.szg), N,N-dimethylformamide (447mg), phosphoryl chloride (939mg),
7-Amino-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (3.0 g)
, tetrahydrofuran (13ml) and 50% aqueous acetone (30mQ) were treated similarly to Example 5-(1) to give 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-nitoxycarbonylmethoxy iminoacetamide]-3-[1-(2-tert-butoxycarbonylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-ylteometelco-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, z, 7 gg) .

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３２６０　
　（ブロード）、　　１７８０゜１６９０　（肩）、　
１５４０　ｃｒｎ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ　ｐ
ｐｍ）　　：　　１．２１　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。IR spectrum (line 3-l): 3260
(Broad), 1780°1690 (Shoulder),
1540 crn-”NMR (DMSO-d6.Sp
pm): 1.21 (3H, t, J=7Hz
).

３．３７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　３．７２　
　（２Ｈ，ブロード　ｓ）。3.37 (2H, broad s), 3.72
(2H, Broad s).

４．１６　　（２Ｈ，ｑ、ＪニアＨｚ）、　　４．３４
　　（４Ｈ，ｓ）、　　４．７３（２Ｈ，ｓ）、　　５
．１６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　　５．８５　
　（ＩＨ，ｄ。4.16 (2H, q, J near Hz), 4.34
(4H,s), 4.73(2H,s), 5
．． 16 (IH, d, J: 5Hz), 5.85
(IH, d.

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．４８　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　　８．５８　　（ＩＨ。d, J=5Hz, 8Hz), 7.48 (I
H,s), 8.58 (IH.

ｓ）、　　９．５２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
　１２．２４　　（ＩＨ，５）（２）７−［２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカ
ルボニルメトキシイミノアセトアミドコ−３−［１−（
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフニムー
４−カルボン酸（シン異性体、２．７ｇ）、濃塩酸（１
，５２ｇ）およびエタノール（２７鶴）を、実施例６−
（２）と同様に処理すると、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−二トキシ力ルポニルメトキ
シイミノアセトアミドコ−３−［１−（２−アミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．５７ｇ
）を得る。s), 9.52 (IH, d, J=8Hz),
12.24 (IH,5)(2)7-[2-(2-
Formamidothiazol-4-yl)-2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamidoco-3-[1-(
2-tertiary butoxycarbonylaminoethyl)-1H-
Tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cefnimu-4-carboxylic acid (syn isomer, 2.7 g), concentrated hydrochloric acid (1
, 52 g) and ethanol (27 cranes) in Example 6-
When treated in the same manner as (2), 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-nitoxylponylmethoxyiminoacetamidoco-3-[1-(2-aminoethyl)-1H -tetrazol-5-ylthiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 0.57 g
).

ＩＲスペクトル　（スジョール）　　：　　３３００．
　３１７０．　１７６０．　１６７０゜１５３０　ｃｍ
−１ ＮＭＲスペクトＬ　　ＣＤＭＳＯ−ｄ６．Ｓ　ｐｐｍ）
　　：　　１．２２　　（３Ｈ，ｔ。IR spectrum (Sujoor): 3300.
3170. 1760. 1670°1530 cm
-1 NMR spectrum L CDMSO-d6. S ppm)
: 1.22 (3H, t.

ＪニアＨｚ）、　　３．４２　　（２Ｈ，ブロード　り
、　　３．６０（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．１６
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。J near Hz), 3.42 (2H, broad s), 3.60 (2H, broad s), 4.16
(2H, q, J=7Hz).

４．４２　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．０７　
　（ＩＨ，ｄ。4.42 (2H, broad s), 5.07
(IH, d.

に５Ｈｚ）、　　５．７２　　（ＩＨ，ブロード　ｓ）
、　　６．８０（ＩＬｓ）、　　７．２５　　（２Ｈ，
ブロード　ｓ）、　　９．４８（ＩＨ，ブロード　Ｓ） 実施例８ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体、２ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ｏ、４５ｇ）、塩化ホスホリル（１，０
ｇ）、７−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−
セフェム−４−カルボン酸（２ｇ）、トリメチルシリル
アセトアミド（５，９ｇ）および酢酸エチル（５０１１
１１）を、実施例１−（１）と同様に処理すると、７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−・（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシイ
ミノ）アセトアミトコ−３−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、２．７Ｋ
）を得る。5Hz), 5.72 (IH, broad s)
, 6.80 (ILs), 7.25 (2H,
Broad S), 9.48 (IH, Broad S) Example 8 (1) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetic acid (syn isomer, 2g), N,N-dimethylformamide (o, 45g), phosphoryl chloride (1,0
g), 7-amino-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid (2 g), trimethylsilylacetamide (5,9 g) and ethyl acetate (5011
When 11) is treated in the same manner as in Example 1-(1), 7-
[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2
-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamitoco-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-2-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer , 2.7K
).

ＩＲスペクトル　くスジフール）　　：　　３３００．
　１７８０．　１６８０゜１５４０　ａｍ−１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｆ１１）
　　’　　１．３５　　（９Ｈ，ｓ）。IR spectrum: 3300.
1780. 1680°1540 am-1 NMR spectrum (DMSO-d6.δppf11)
' 1.35 (9H, s).

３．３３　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．７５　　＜４Ｈ，
ｍ）、　　４．０７（２Ｈ，ｍ）、　４．３３　（４Ｈ
，ｍ）、　５．１７　（ＩＨ，ｄ。3.33 (2H, m), 3.75 <4H,
m), 4.07 (2H, m), 4.33 (4H
, m), 5.17 (IH, d.

Ｊ＝５）１ｚ）、　５．８７　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、　５Ｈｚ＞。J=5)1z), 5.87 (IH, d, d, J=8
Hz, 5Hz>.

７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　　８．５０　（ＩＨ，ｓ）
、　　９．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１２．
５７　（ＩＨ，ｍ）（２）７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（２−第３級ブトキシ
カル、ボニルアミノエトキシイミノ）アセトアミトコ−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体、２．５ｇ）、濃塩酸（１，９ｇ）
、およびメタノール（４０鶴）を、実施例１−（２）と
同様番こ処理すると、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−アミンエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体、１．４ｇ）を得る
。7.40 (IH,s), 8.50 (IH,s)
, 9.53 (IH, d, J=8Hz), 12.
57 (IH,m)(2)7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert-butoxycarbonylaminoethoxyimino)acetamitoco-
3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 2.5 g), concentrated hydrochloric acid (1.9 g)
, and methanol (40 cranes) were treated in the same manner as in Example 1-(2) to yield 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amineethoxyimino)acetamide] -3-[1-(2-hydroxyethyl)-
1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 1.4 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（メタノール）　　：　　３３００．
　３１７０．　１７６５．　１６６０゜１６００、１５
３０　ａｍ−１ ＮＭＲス＜’）トル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）　
　：　　３．１３　　（２Ｈ，ｍ）。IR spectrum (methanol): 3300.
3170. 1765. 1660°1600, 15
30 am-1 NMR<')tor (DMSO-d6.δppm)
: 3.13 (2H, m).

３．５０　（２Ｈ，＋ｎ）、　３．７３　（２Ｈ，ｍ）
、　４．６０−３．９３　（６Ｈ，ｍ）、　４．９７　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）。3.50 (2H, +n), 3.73 (2H, m)
, 4.60-3.93 (6H, m), 4.97
(LH, d, J=5)1z).

５．６７　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８）ｉｚ、　　５Ｈｚ
）、　　６．７５（ＩＨ，ｓ）、　９．４３　（ＩＨ，
ｍ）実施例９ （１）７−アミツセフ７０スポラン酸（２５２，３ｇ　
）、１−（３−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（２４０ｇ）
、炭酸水素ナトリウム（１７１ｇ）、水（６１）、およ
びアセトン（１，５４りの混合物を、６０ないし６５℃
で３時間攪拌する。得られる混合物を１０ないし１５℃
に冷却し、１０％塩酸でｐＨ４，０に調整する。沈殿を
濾取し、水およびアセトンで順次洗浄すると、７−アミ
ノ−３−［１−（３−第３級ブトキシカルボニルアミノ
プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル
ツー３−セフェム−４−カルボン酸（１８９，４ｇ）を
得る。5.67 (IH, d, d, J=8)iz, 5Hz
), 6.75 (IH,s), 9.43 (IH,
m) Example 9 (1) 7-Amitusef 70 sporanic acid (252.3g
), 1-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazole-5-thiol (240g)
, sodium bicarbonate (171 g), water (61 g), and acetone (1.54 g) at 60-65°C.
Stir for 3 hours. The resulting mixture was heated to 10 to 15°C.
Cool and adjust the pH to 4.0 with 10% hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and washed successively with water and acetone to give 7-amino-3-[1-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4. -carboxylic acid (189.4 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジ９−ル）　　：　　３３５０．
　３１５０．　１８００．　１７００゜１６２０、１５
４０　ｃｍ−１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＣ１＋Ｄ２０．　δｐｐｍ）　
　：　　１．２５　　（９Ｈ，ｓ）。IR spectrum (streak 9-l): 3350.
3150. 1800. 1700°1620, 15
40 cm-1 NMR spectrum (DC1+D20. δppm)
: 1.25 (9H, s).

２．３７　（２Ｈ，ｓ）、　３．２３　（２Ｈ，ｍ）、
　３．８７（２Ｈ，ｓ）、　　４．３７　（２Ｈ，ｓ）
、　　４．６７　（２）ｔ、ｔ。2.37 (2H, s), 3.23 (2H, m),
3.87 (2H, s), 4.37 (2H, s)
, 4.67 (2) t, t.

に７Ｈｚ）、　　５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　　５．３７（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） （２）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（
シン異性体、１６．５ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４，４ｇ）、塩化ホスホリル（９，２ｇ）、７−
アミノ−３−［１−（３−第３級ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）　−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ
メチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（２３，６ｇ
）、炭酸ナトリウム（５，３ｇ）、テトラヒドロフラン
（１００戚）、アセトン（１５０ＩｎＩ２）および水Ｃ
１５０１！ＩＱ　）を、実施例６−（１）と同様に処理
すると、７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−第３級ブトキシ力ルポニルメトキシイミ
ノアセトアミドコ−３−４１−（３−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル）−ＬＨ−テトラゾール−５−
イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、３９．１ｇ）を得る。7Hz), 5.18 (IH, d, J=5Hz)
, 5.37(1)1. d, J=5Hz) (2) 2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-tertiary butoxycarbonylmethoxyiminoacetic acid (
syn isomer, 16.5 g), N,N-dimethylformamide (4,4 g), phosphoryl chloride (9,2 g), 7-
Amino-3-[1-(3-tertiary-butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (23,6 g
), sodium carbonate (5,3 g), tetrahydrofuran (100 relatives), acetone (150 InI2) and water C
1501! IQ) was treated in the same manner as in Example 6-(1) to produce 7-(2-(2-formamidothiazole-4
-yl)-2-tert-butoxylponylmethoxyiminoacetamidoco-3-41-(3-tert-butoxycarbonylaminopropyl)-LH-tetrazole-5-
Ilthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 39.1 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジフール）　　＝　　３２５０．
　１７８０．　１６８０　　（ブロードｓ）、　１５４
０　ａｍ−１ ＮＭＲス〈クトル　（ＤＭＳＯ−九、δｐｐｍ）　　：
　　１．４０　　＜１８Ｈ，ｓ）。IR spectrum (sujifur) = 3250.
1780. 1680 (Broad s), 154
0 am-1 NMR spectrum (DMSO-9, δppm):
1.40 <18H, s).

２．０７　（２Ｈ，ｍ）、　　２．９７　（２Ｈ，ｍ）
、　　３．７３（２）１．ｍ）、　　４．３７　（４Ｈ
，ｍ）、　　４．６７　（２Ｈ，ｓ）。2.07 (2H, m), 2.97 (2H, m)
, 3.73(2)1. m), 4.37 (4H
, m), 4.67 (2H, s).

５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）、　　５．８８
　（ＩＨ，ｄ、ｄ。5.22 (IH, d, J=5tlz), 5.88
(IH, d, d.

Ｊ＝８Ｈｚ、　　５Ｈｚ）、　　７．５０　＜ＩＨ，ｓ
）、　　８．５７（ＩＨ，ｓ）、　　９．６２　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（３）７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−第３級ブト謳シカルポ
ニルメトキシイミノアセトアミドコ−３−［１−（３−
第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体、３９．１ｇ）およびメタノ
ール（４００１１１１１）の混合物に、濃塩酸（２０，
８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物にテトラヒドロフラン（４０ｍ　）およ
びアニソール（４０誠）を加え、室温で４時間攪拌する
。反応混合物を、室温で酢酸エチルに加える。沈澱を濾
取し、酢酸エチルで洗浄すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルポキシメトキシイ
ミノアセトアミドコ−３−［１−（３−アミノプロピル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体およびアンチ異
性体の混合物）を得る。この生成物を、マクロポーラス
非イオン性吸着樹脂’　ＨＰ−２０。J=8Hz, 5Hz), 7.50 <IH,s
), 8.57 (IH,s), 9.62 (LH
, d, J=8Hz) (3) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-tertiary butoxycarponylmethoxyiminoacetamidoco-3-[1-(3-
tertiary-butoxycarbonylaminopropyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4
-To a mixture of carboxylic acid (syn isomer, 39.1 g) and methanol (40011111), concentrated hydrochloric acid (20,
8g) and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and tetrahydrofuran (40 ml) and anisole (40 ml) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is added to ethyl acetate at room temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carpoxymethoxyiminoacetamidoco-3-[1-(3-aminopropyl)-1H -tetrazol-5-ylthiomethyltwo-3-
Cephem-4-carboxylic acid (mixture of syn and anti isomers) is obtained. This product was treated with macroporous nonionic adsorption resin 'HP-20.

（商標名、三菱化成製）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーに付すると、目的化合物のシン異性体を得る。(trade name, manufactured by Mitsubishi Kasei) is subjected to column chromatography to obtain the syn isomer of the target compound.

ＩＲスペクトル　（スジ３−ル）　　：　　３３００．
　１７６０．　１６６０．　１６００゜１５２０　ａｍ
−１ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　ｐｐｍ）　
　’　　２．３４　　（２Ｈ，ｍ）。IR spectrum (streak 3-l): 3300.
1760. 1660. 1600°1520am
-1 NMR spectrum (DMSO-d6.8 ppm)
' 2.34 (2H, m).

３．１６　（２Ｈ，ｍ）、　３．６４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝、１７Ｈｚ）。3.16 (2H, m), 3.64 (2H, q, J
=, 17Hz).

４．２４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ：１３Ｈｚ）、　４．５６−
４．３４（４Ｈ，ｍ）、　５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：
５Ｈｚ）、　５．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　７
．０４　（ＩＨ，ｓ）実施例１０ （１）２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール−４−イルツー２−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸（シン異性体、１．５ｇ）、乾ｆｉＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４ｇ）、塩化ホスホリ
ル（０，８ｇ）、７−アミノ−３−［１−（３−第３級
ブトキシカルボニルアミノプロビル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カル
ボン酸（２，０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１，４ｇ）
、水（１２，０戚）、アセトン（１２，０ｇ）、および
乾燥酢酸エチル（０，４ｇ）を、実施例６−（１）と同
様に処理すると、７−［２−［２−（ｚ、ｚ、ｚ−トリ
フルオロアセトアミド）チアゾール−４−イルヨー２−
シクロペンチルオキシイミノアセトアミドコ−３−［１
−（３−第３級−ブトキシカルボニルアミノプロビル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチルツー３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、２．６０ｇ）を
得る。4.24 (2H, q, J: 13Hz), 4.56-
4.34 (4H, m), 5.20 (LH, d, J:
5Hz), 5.74 (IH, d, J=5Hz), 7
．． 04 (IH,s) Example 10 (1) 2-[2-(2,2,2-trifluoroacetamido)thiazol-4-yl2-cyclopentyloxyiminoacetic acid (syn isomer, 1.5 g), dry fiN,
N-dimethylformamide (0.4 g), phosphoryl chloride (0.8 g), 7-amino-3-[1-(3-tert-butoxycarbonylaminoprobyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl2 3-cephem-4-carboxylic acid (2.0 g), sodium hydrogen carbonate (1.4 g)
, water (12,0 relative), acetone (12,0 g), and dry ethyl acetate (0,4 g) were treated in the same manner as in Example 6-(1) to yield 7-[2-[2-(z ,z,z-trifluoroacetamido)thiazol-4-ylyo2-
Cyclopentyloxyiminoacetamide co-3-[1
-(3-tertiary-butoxycarbonylaminoprobyl)
-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-2-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, 2.60 g) is obtained.

ＩＲスペクトル　（スジコール）　　：　　３１８０．
　１７８０．　１６８０　　ｃ＋ｎ”ＮＭＲスペクトル
　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｌ；　ｐｐｍ）　　’　　１．２
５−２−２６（１０Ｈ，ｍ）、　１．４１　（９）１．
ｓ）、　２．９７（２Ｈ，ｍ）、　　３．７４　　（２
Ｈ，ｍ）、　　４．０６−４．５７（４Ｈｍ）、　　４
．７８　（ＩＨ，ｍ）、　　５．２１　　（ＩＨ，ｄ。IR spectrum (Sudicol): 3180.
1780. 1680 c+n” NMR spectrum (DMSO-ds, l; ppm) ' 1.2
5-2-26 (10H, m), 1.41 (9)1.
s), 2.97 (2H, m), 3.74 (2
H, m), 4.06-4.57 (4Hm), 4
．． 78 (IH, m), 5.21 (IH, d.

Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　　５．８７　＜１）１．ｄ、ｄ、
Ｊ＝４．０Ｈｚ。J=4.0Hz), 5.87 <1)1. d, d,
J=4.0Hz.

８．０Ｈｚ）、　　７．５３　　（ＩＨ，ｓ）、　　９
．７０　（ＩＨ，ｄ。8.0Hz), 7.53 (IH,s), 9
．． 70 (IH, d.

Ｊ＝８．０Ｈｚ） （２）７−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロア
セトアミド）チアゾール−４−イルツー２−シクロベン
チルオキシイミノアセトアミドコ−３−［１−（３−第
３級ブトキシカルボニルアミノプロビル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチルツー３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体、２．５ｇ）を、濃塩酸（０，
６５ｇ）とメタノールＣ２０ｍＱ　）からなる溶液に溶
解する。メタノールを減圧下に留去した後、残留物をメ
タノールＣ２Ｑｍｉｌ　）に溶かして再び濃縮する。残
留物に水Ｃ４Ｑｍ　）を加え、炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ２，０に調整する。この混合物に、酢酸ナトリウム３
水化物（４，２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５１
ｎｌｌ）を刃口え、室温で一夜攪拌する。得られる溶液
を減圧下に濃縮し、ＩＮ塩酸でｐＨ３，８に調整する。J=8.0Hz) (2) 7-[2-[2-(2,2,2-trifluoroacetamido)thiazol-4-yl2-cyclobentyloxyiminoacetamidoco-3-[1-(3 -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl2-3-cephem-4-
Carboxylic acid (syn isomer, 2.5 g) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (0,
65g) and methanol C20mQ). After distilling off the methanol under reduced pressure, the residue is dissolved in methanol (C2Qmil) and concentrated again. Water (C4Qm) was added to the residue, and p was added with sodium hydrogen carbonate.
Adjust to H2.0. Add 3 parts of sodium acetate to this mixture.
hydrate (4.2 g) and tetrahydrofuran (151
nll) with a knife and stir overnight at room temperature. The resulting solution is concentrated under reduced pressure and adjusted to pH 3.8 with IN hydrochloric acid.

沈殿を濾取し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥すると
、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］−３−［
１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体、０．３１ｇ）を得る。The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried over magnesium sulfate to give 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-cyclopentyloxyiminoacetamide]-3-[
1-(3-aminopropyl)-1H-tetrazole-5
-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (
Syn isomer, 0.31 g) is obtained.

濾液を、マクロポーラス非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンＨＰ−２０，（商標名、三菱化成製）と１５−２０
％水性イソプロピルアルコールを用いてカラムクロマト
グラフィーに付す。溶離液を減圧下に濃縮し、凍結乾燥
すると、同じ目的化合物（０，６２ｇ）を得る。合計収
量０．９３ｇ。The filtrate was treated with macroporous nonionic adsorption resins “Diaion HP-20, (trade name, manufactured by Mitsubishi Kasei) and 15-20.
Column chromatography using % aqueous isopropyl alcohol. The eluate is concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the same target compound (0.62 g). Total yield 0.93g.

ＩＲスペクトル　くスジコール）　　：　　３２７０．
　３１６０．　１７６０゜１６１０　ａｍ″″Ｉ ＮＭＲスペクトル　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　　’
　　１．２８−１．９６　　（８Ｈ９ｍ＞。IR spectrum: 3270.
3160. 1760°1610 am''''I NMR spectrum (DMSO-ds, ppm)'
1.28-1.96 (8H9m>.

２．１６　（２）１．ｍ）、　２．８８　（２Ｈｍ＞、
　３．５４（２Ｈ，ｍ）、　４．１２−４．８１　（５
Ｈ，ｍ＞、　５．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
　　５．６７　　（ＬＨ，ｄ、ｄ。2.16 (2)1. m), 2.88 (2Hm>,
3.54 (2H, m), 4.12-4.81 (5
H, m>, 5.02 (IH, d, J=5.0Hz),
5.67 (LH, d, d.

Ｊ＝５．０Ｈｚ、　８．０Ｈｚ）、　６．６７　（ＩＨ
，ｓ）。J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.67 (IH
,s).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
Ｒ＾２はアミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ
（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、
エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、また
は炭素数３ないし８のシクロアルキル基、Ｒ＾３はアミ
ノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アル
キル基、ヒドキシ（低級）アルキル基、またはアミノ基
と低級アルキル基との両者で置換された複素環式基、Ｒ
＾４はカルボキシ基、または保護されたカルボキシ基を
それぞれ意味する］ で示されるセフエム化合物およびその塩類。[Claims] General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1 is an amino group or a protected amino group,
R^2 is an amino (lower) alkyl group, a protected amino (lower) alkyl group, a carboxy (lower) alkyl group,
Esterified carboxy (lower) alkyl group or cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, R^3 is an amino (lower) alkyl group, a protected amino (lower) alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, or a heterocyclic group substituted with both an amino group and a lower alkyl group, R
^4 means a carboxy group or a protected carboxy group, respectively] A cefem compound and its salts.