JPS62267224A - 膀胱疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、オキシブチニン塩酸塩（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉ
ｎｂｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）　　（４−ジエチルア
ミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレー
ト塩酸塩）の膀胱疾患治療剤としての開発研究の過程で
見いだされた、その類似化合物である４−エチル−２−
ブチニルフェニルシクロへキシルグリコレ−）１１ｉ’
ｌ＊ｆ１ｍを有効成分とする膀胱疾患治療剤に関するも
のである。

（従来の技術） 従来、神経因性膀胱、膀胱痙縮、神経性膀胱炎および遺
尿症などの頻尿を中心とした膀胱疾患の治療には、抗コ
リン剤および平滑筋直接弛緩剤などが使用されているが
、抗コリン剤では、特に副作用の性質と程度が問題とさ
れ、その使用は限られている。

本発明者らは、４−エチル−２−ブチニルフェニルシク
ロヘキシルグリコレート塩酸塩（以下Ｍ−６と略記する
）について種々研究を重ねた結果、水晶が抗コリン作用
並びに平滑筋直接弛緩作用を併有する興味深い薬物であ
ることから、膀胱、消化器および循環器などの種々の疾
患の治療に使用でき、特に膀胱疾患治療剤として有用で
あることを見いだした。

（発明の構成） 本発明は、構造式： で表わされる　Ｍ−６を有効成分として含有する膀胱疾
患治療剤に関する。

本発明の有効成分であるＭ−６は、融点１４２〜１４４
°Ｃの、水、メタノール、エタノールに易溶の白色粉末
で、例えば次の方法によって得ることができる。

（効果） 以下、本発明の薬理試験および毒性試験の結果について
説明する。

実験例１：摘出回腸および膀胱に対する作用、摘出回腸
の実験では、体重５００ｇ前後の雄性）１ａτｔｌｅｙ
系モルモットを用いて回腸を摘出し、長さ約２０層腸の
管状標本とした。標本は、２６℃Ｔｙｒｏｄｅ液を満た
し９５％０２＋５％Ｃ０２を通気したＭａｇｎｕｓ管に
、　０．５ｇの負荷をかけて懸垂した。

摘出膀胱の実験では、休Ｗｃ３　Ｋｇ前後の雄性日本白
色家兎を用いて膀胱を摘出し、縦走筋に沿って膀胱体部
を切開し、幅約５ｍｍ、長さ約２０ｍｍの標本とした。

標本は、３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を
満たし、８５％０２＋５％Ｃ０２を通気したＭａｇｎｕ
ｓ管に、２ｇの負荷をかけて懸垂した。

結果は、表１に示したが、Ｍ−６は、回腸および膀胱の
ａｃｅｔｈｙｌｃｈｏｌｉｎｅ収縮に対して競合的拮抗
作用を示し、そのρＡ２値は、回腸で１０．１１　±０
．２１、膀胱で８．５１±０．５１であった。また、Ｍ
−６は、回腸および膀胱のＢａ０−ｉ収縮に対して、用
量依存的に抑制作用を示し、その■Ｃ５゜値は、回腸で
１．５８Ｘ１０−６ｇ／ｒｎｎ、膀胱で１．１５ｘｌＯ
ｇ／ｎ１文であった。

表１ 実験例２：骨盤神経刺激による膀胱収縮反応に対する作
用 体重２．０−５．５Ｋｇの雄雌ネコをｕｒｅｔｈａｎｅ
　５００／Ｋｇ十ａ−ｃ旧ｏｒａｌｏｓｅ　５０　ｍｇ
／　Ｋｇ腹腔麻酔下で用いた。前位に固定後、１ｌｓ１
ｔ４を正中切開し尿道より膀胱へカテーテルを挿入し膀
胱内圧を測定した。骨盤神経は、膀胱近位部で剥離切断
し末梢端および中枢端を各々プラチナ双極電極上にのせ
電気刺激を行ない膀胱を収縮させた。刺激条件は、１０
　ＣＰＳｉ、０．１　ｔａｓｅｃ、　１．７−３．ＯＶ
で５秒間とした。被検薬は、生理食塩水に溶解して大腿
静脈に挿入したカテーテルより投与し、対照には生理食
塩水を投与した。

結果は、表２に示した。末梢端刺激による膀胱収縮反応
に対して、Ｍ−６は、３およびｌｏｎｇ／Ｋｇｉ、ｖ、
　ともに有意な強い収縮抑制作用を示した。その作用は
１時間とともに強くなり、６０分後で３　ｍｇ／　Ｋｇ
　ｉ　、マ、は３４％の抑制、１０■ｇ／　Ｋｇｉ、マ
、では５２％の抑制を認めた。

中枢端刺激による膀胱収縮反応に対しても末梢端刺激の
場合と同様な抑制作用を示し、８０分後で３ｍｇ／Ｋｇ
ｉ、マ、は２８％、１０１ｇ／Ｋｇｉ、マ、は５８％の
抑制であった。

実験例３　：　Ｃｙｓｔｏｍｅｔｒｏｇｒａｍ法におけ
る作用体重３．０Ｋｇの却゛性日本白色家兎をｕｒｅｔ
ｈａｎｅ５００■ｇ／Ｋｇ静脈内投与、麻酔下で用いた
。前位に固定後、１ｍ部を正中切開し一側の輸尿管より
膀胱内にカテーテルを挿入し膀胱内圧を測定した。さら
に他側の輸尿管より膀胱内にカテーテルを挿入し、加温
生理食塩水を２ｓｌ／ｓｉｎの速度で注入した。被検薬
は、生理食塩水に溶解して大腿静脈に挿入したカテーテ
ルより投与し膀胱内圧の変化と排尿現象を測定した。対
照には生理食塩水を投与した。

結果は、表３に示した０Ｍ−６は、ｌおよび３ｍｇ／Ｋ
ｇｉ、マ、投ダーで用琶依存的に注入量、膀胱内容積お
よび拮尿閾値圧を各々増加させた。

この結果、膀胱内への尿蓄留量が増加した。

表３ 食塩水　　　−＋　６±７＋８±５　　　＋　３±４Ｍ
−ｆｌ　　　　　　　ｔ　　　　　＋５０±３８＋１０
±８　　　÷　　５±７Ｍ−［１３＋２１３ｆ１２ｆｌ
　　　＋１２４：ｔ？８　　　＋　　２１１±１（１寡
　Ｐ　（０，０５々の　Ｃ，２不　た。

実験例４：消化管および膀胱運動に対する作用体重９−
１８Ｋｇの雌雄雑犬をｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　Ｈ
ａ２５ｍｇ／Ｋｇ静脈内投与、麻酔下で用いた。前位に
固定後、腹部を正中切開し胃および膀胱にバルーンを、
十二指腸および空間にストレンゲージを各々装着し各部
位の運動を測定した。消化管および膀胱運動の誘発には
、ｃａｒｂａｃｈｏｌ　３　ｇｇ／Ｋｇｉ、マ、を用い
、３０分間隔で投与した。被検薬は、生理食塩水に溶解
して大腿静脈に挿入したカテーテルより投与し、対照に
は生理食塩水を投与した。

結果は１Ｍ−６の各臓器に対する作用の時間経過を第１
図〜第４図に示し、各臓器の運動抑制に対するＥＤ５ｏ
値を表４に示した０Ｍ−６は、１０−１００　終ｇ　／
　Ｋｇ　ｉ、ｖ、投与テ、　ｃａｒｂａｃｈｏｌにより
誘発された胃、十二指腸、空間および膀胱運動に対して
、用量依存的な抑制作用を示した。その作用の持続は、
Ｍ−６１１００１Ｌ／Ｋｇｉ、マ、投与において、胃、
−二指陽および空間′は、　１２０分後に２０−３０％
の抑制とほぼ回復したのに対して、膀胱は、投与後３０
−１２０分までほぼ同程度で８０−７０％の抑制と持続
性の抑制作用を認めた。一方、Ｅ口、θ値では、胃、十
二指腸および空間はほぼ同程度の抑制作用を示し、膀胱
は若干弱い作用であった。

表４ （μｇ／Ｋｇ、ｉ、マ、） 胃　　　　　　　　　　　３２．０　　（１３，８−７
２，２）十二指腸　　　　３１．５　（１３，２−７５
，３）空間　　　　　　２７．０　（１０，１−７２，
４）膀胱　　　　　　ｆ１３．０　（１８，０−２２０
，２）ＥＤ５−および８５％信頼限界の算出は、Ｌｉｔ
ｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法により行なった。

実験例５：実験潰瘍に対する作用 ５ｈａｙ潰瘍の実験では、体重２００ｇ前後の雄性Ｗｉ
ｓｔａｒ系ラットを４８時間絶°食後に用いた。

Ｅｔｈｅｒ麻酔下で開腹し幽門部を結紮した。その直後
に、被検薬を十二指腸内に投与し腹部を縫合した。その
後、絶食絶木下で１８時間飼育後。

層殺し胃を摘出した。摘出した胃は、ホルマリン固定し
前胃部に発生した潰瘍の面積を実体顕微鏡下で測定しく
ｍｒｎ’）、その重度に従って〇−３の潰瘍係数で示し
た。

水浸拘束ストレス潰瘍の実験では、体重２５０ｇ前後の
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを２０−２４時間絶食後に用
いた。被検薬を経口投与し、３０分後にストレスケージ
に固定し２３±１℃の水槽に浸水した。６時間のストレ
ス負荷後１層殺し胃を摘出した。摘出した胃は、ホルマ
リン固定し、胃体部に発生したｅｒｏｓｉｏｎの面積を
実体顕微鏡下で測定しくｍｍ’）、潰瘍係数とした。

被検薬は生理食塩水に溶解して投手し、対照には生理食
塩水を投与した。

５ｈａｙ潰瘍に対する結果を表５に示した。Ｍ−６１０
０ｍｇ／　Ｋｇ投与で有意な潰瘍抑制作用を示し、その
抑制率は３２．４％であった。さらに、潰瘍発生率に対
しても抑制を示した。

水浸拘束ストレス潰瘍に対する結果を表６に示した。Ｍ
−６は、３−３０ｍｇ／Ｋｇの用量で、用量依存的に有
意な潰瘍抑制作用を示し、３０ｍｇ／Ｋｇでは、８８％
の抑制率を認めた。さらに、潰瘍発生率に対しても抑制
を示した。

表５ Ｃｏｎｔｒｏｌ　　−１７１０００２３１２２，５１１
±０．１７　−Ｍ−ｆｌ　　　　　３０　　　　　１２
　　　　９２　　　＋２！８　２．３３十〇Ｊ１　　１
０．０１１−８　　　　１００　　　　　１２　　　　
８７４１１８１．７５±０．４１４　　３２．４事　Ｐ
　（０，０５ 表６ 実験例６：血管平滑的に対する作用 体重９−１４Ｋｇの雌雄雑犬をｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔ
ａｌ　Ｎａ３ｈｇ／Ｋｇ静脈内投与、麻酔下で用いた。

前位に固定後、頚動脈および大腿動脈を剥離し、各動脈
に電磁流量計プローブを装着し血流量を測定した。各動
脈には針カテーテルを刺入し、被検薬投与用とした。ま
た、全身血圧および心拍数を大腿動脈に挿入したカテー
テルより測定した。被検薬は生理食塩水に溶解して投与
した。

結果は、第５図〜第６図に示した。Ｍ−６は、　０．１
−１．０ｍｇの動脈内投与で、用量依存的に有意な頚動
脈および大腿動脈血流増加作用を示した。その作用は持
続的であり、　１．ｈｇの用量では、頚動脈で約６分、
大腿動脈で約１０分間持続した。なお、Ｍ　−６０，１
−１，Ｏａ＋ｇの動脈内投与では、血圧および心拍数に
まったく影響しなかった。

急性毒性試験 動物は、体重２０−３０ｇ、５−６退会の雌雄ＤＤＹ　
−ＳＬＣ系マウスを１群１０匹として用いた。

経口投与の場合は、ＩＥＩ−２０時間絶食後、被検薬の
２．５％溶液を１同経口投与した。静脈内投与の場合は
、被検薬の０．３５％溶液を０．５ｍｌ／３０秒の投与
速度で尾静脈に１回投与した。被検薬は生理食塩水に溶
解して投１４．　Ｌ、投与後１４日間観察し、Ｐｒｏｂ
ｉｔ法により５０％致死量を算出した。

急性毒性の結果として５０％致死琶を表７に示した。経
口投与および静脈内投与ともに、雌雄の性差は認められ
なかった。

表７ 上記各実験例の結果かられかるように、本発明のＭ−６
は副支感神経遮断作用および平滑筋直接弛緩作用を有し
、かつその作用は持続的である。

それ故、本発明の治療剤は、膀胱疾患治療剤としてのほ
か、下記に示す消化器、循環器の各種疾患の治療にも有
効であると認められる。

り神経性頻尿、頻尿症、神経因性膀胱、不安定膀胱、刺
激膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、夜尿症、遺尿症および
尿失禁等の膀胱疾患２）胃・十二指腸潰瘍、胃酸過多症
、胃腸・胆管・尿管等の内臓平滑筋の痙牽症状および疼
痛、胃炎および過敏大腸症等の消化器疾患３）末梢循環
障害、冠循環障害、迷走神経性徐脈および迷走神経性房
室伝導障害等の循環器疾患 ４）副交感神経興奮剤の中毒、有機リン系殺虫剤の中毒
、その他副交感神経機能九進に伴なう症状。

本発明の有効成分であるＭ−６は、通常経口的に投与さ
れる。成人の治療量は、Ｍ−６で９５ｇ７日程度である
が、症状に応じて適宜増減してさしつかえない。

経口投与剤型としてはカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤
あるいは経口用液体製剤などがあげられ、その他の投与
剤型としては注射剤、半割あるいは貼付剤などがあげら
れる。

（実施例） 以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの例に
限定されるものではない。

実施例１（錠剤） Ｍ　−６３００ｇ 乳糖　　　　　１５５３０ｇ 結晶セルロース　　　　　　　１７８０ｇヒドロキシプ
ロピル　　　　　　２００ｇセＪレロース ステアリン酸マグネシウム　　　１９０ｇ１８０００ｇ 上記配合組成のものをｖｙｅｉ混合機を用いて１０分間
混合した後、得られた混合粉体を打錠機にて１錠１８０
−ｇに成形して錠剤を得た。

実施例２（顆粒剤） Ｍ　−６３００ｇ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１６３０
０ｇトウモロコシデンプン　　　　３０００ｇヒドロキ
シプロピルセルロース　４００ｇ００００ｇ 上記配合組成のものを混合・練合して得た練合物を、Ｅ
　Ｘ　Ｄ　−１００型押し出し造粒機にて０．５ｍｍの
円柱顆粒とする６次に、顆粒を乾燥・篩遇して顆粒剤を
得た。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第２図は実験例４の結果を示すグラフで。 第１図は胃、第２図は膀胱、第３図は十二指腸および第
４図は空間における被検薬投与後の時間と抑制率との関
係を示し、 第５図および第６図は実験例６の結果を示すグラフで、 第５図は被検薬投与社と血流量の増加率の関係を示し、 第６図は被検薬投与量と血流増加作用の持続時間との関
係を示すグラフである。 牙１図 経ｔｑ周（オ］ 牙３図 Ｈ息ＱＦＩ！１（８ｆｆ） ＨＰ＜０．０５ Ｘ＼　　Ｐ＜０．０１ ×ＨＭ　　Ｐ（Ｃ）００１ ｙ！２図 １１：ｌＬ号間（号） 牙４図 縫ｉ時陶（す） 牙５図 ×Ｐ（０，０５ ＭＸＰ＜０．０１ ＨＭＭ　　Ｐ　＜０．００１ 牙６図

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）４−エチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロ
   ヘキシルグリコレート塩酸塩を有効成分とする膀胱疾患
   治療剤。
2. （２）神経性頻尿、頻尿症、神経因性膀胱、不安定膀胱
   、刺激膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、夜尿症、遺尿症お
   よび尿失禁等の膀胱疾患のための特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。