JPS62234064A

JPS62234064A - Ｎ−シアノイソチオウレア誘導体

Info

Publication number: JPS62234064A
Application number: JP7604486A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shimamura; 浩嶋村; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Masahiko Oki; 大木　正彦; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA SEIYAKU KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1986-04-02
Filing date: 1986-04-02
Publication date: 1987-10-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗潰瘍薬としてし有用なＮ−シアノイソチオ
ウレア誘導体に関する。

〔従来の技術〕

胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍に対する治療剤
として既に種々の薬剤が開発されている。

中でもシメチジンは、胃粘膜壁細胞のヒスタミンＨ２受
容体を遮断し強力且つ持続的に胃酸分泌を抑制すること
から広く臨床に使用されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、シメチジンは胃粘膜保護作用を有するＰ
ＧＥ、量の低下を促すため、投与中止後消化性潰瘍の再
燃・再発を惹起することが多い。

また、副作用として好中球の減少、精神症状、頭痛、女
性化***等が認められ、必ずしも安全な薬剤とは言えな
い。

そこで本発明者らは、より安全で有効な抗ｉｓ薬を開発
するため鋭意研究を行った。その結果、所期の目的を達
成する新規な化合物を見出し本発明を完成するに至った
。

ｃ問題を解決するための手段〕本発明の新規化合物、Ｎ−シアノイソチオウレア誘導体
は次の一般式で表される。

（式中、Ａは窒素原子又は酸素原子１個を含む芳香環を
示し、ｎは１又は２を示す。）前記一般式（１）のＡとしては、ピリジン環、インドー
ル環、フラン環等を挙げることができる。

その結合位置は、ピリジン環の場合２位、３位、４位の
いずれでもよく、インドール環の場合３位が、フラン環
の場合２位がそれぞれ好ましい。

本発明化合物（１）は、下記反応式で示す如くジメチル
　Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート〔■〕とアミン
体（Ｉ［＋］とを反応させることにより製造することが
できる。

［１１］　　　　　　　　　　　　　［Ｉ］Ｃ式中、Ａ
及びｎは前記と同じ意義を示す。）反応に用いられる溶
媒は、メタノール、エタノール、プロパツールまたはエ
チレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル又はエチレングリコールジエチルエ
ーテル等のエーテル類、ピリジン、アセトニトリル等の
溶媒が好適である。

反応温度は、０℃から溶媒の沸点程度迄の温度でよいが
、加熱条件が強すぎると副生成物としてジ置換体を生成
し、収率の低下を来すことがある。

したがって室温程度の温度で化合物（ｎ）が消失する迄
反応をｍ続するのが好ましい。

また、アミン体［■〕／化合物（ｎ）のモル比は、１〜
１．５程度が好ましい。

反応終了後の処理は常法に従って行い目的化物物を容易
に単離・精製できる。

実施例ＩＮ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−（２−ピリジルメチル
）イソチオウレアジメチル　Ｎ−シアノジチオイミノカルボネー）１６．
２ｇ　（０，１１１モル）をアセトニトリル３０ｍ１に
加え、攪拌下、２−（アミノメチル）ピリジン１２ｇ　
（０，１１１モル）のアセトニトリル溶液６０ｍ１を滴
下した０滴下後室部で１２時間撹拌し、析出した結晶を
濾取した。得られた結晶を少量のアセトニトリル、エー
テルで順次洗浄し、乾燥して融点１１６〜１１７℃の無
色プリズム晶１９．５ｇ（収率８５．２％）を得た。

元素分析値　Ｃ，Ｈ，。Ｎ、Ｓとして理論値（χ）：　Ｃ，５２，４Ｌ　　Ｌ　４．８９　　
Ｎ、　２７．１６実測値（χ）：　Ｃ，５２，３６１＋
、　４．７１　　Ｎ、　２７．２１■　ＲシＨｕｅ、°
’　　ｃ　ｍ−’　　：　　３２５０（Ｎｌｌ）、　　
　２１７０（ＣＮ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｈ　、　　δ）
：　２．７２　（３Ｈ。

ｓ、５−ＣＨｓ　）　、４．６５　（２Ｈ，ｓ、ＣＨｚ
Ｎ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２０６　（Ｍ”）実施例２Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ’−（３−ピリジルメチル
）イソチオウレアジメチル　Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート２’２
ｇ　（０，１５モル）をアセトニトリル４０ｍ１に加え
、攪拌下、３−（アミノメチル）ピリジン１６．２ｇ　
（０，１５モル）を滴下した。滴下後室塩で６時間攪拌
し、析出した結晶を濾取した。

得られた結晶を少量のアセトニトリル、エーテルで順次
洗浄し、乾燥して融点１５５〜１５６°Ｃの無色プリズ
ム晶２８ｇ（収率９１．５％）を得た。

元素分析値　Ｃｑ　Ｈｔ。Ｎ、Ｓとして理論値（χ）：
　Ｃ，５２，４１Ｈ，４，８９Ｎ、　２７．１６実測値
（χ”）：　Ｃ，５２，３０Ｈ，４，９０Ｎ、　２７．
２３ＩＲｖＱｇＱ”　　ｃｍ−’：　　３２００（ＩＩ
Ｉ）、　　２２００（ＣＭ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ　、
　　δ）：２．６１　　（３Ｈ。

ｓ、Ｓ　　ＣＨ３）　、４．５１　　（２Ｈ，Ｓ、ＣＨ
ｚＮ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２０６　（Ｍ’）実施例３Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ’−（４−ピリジルメチル
）イソチオウレアジメチル　Ｎ−シアノジチオイミノカルボネ−）２２ｇ
　（０，１５モル）をア七ト二トリル４０ｍ１に加え、
攪拌下、４−（アミノメチル）ピリジン１６．２ｇ　（
０，１５モル）のアセトニトリル溶液８０ｍ１を滴下し
た。室温で１２時間攪拌後、析出した結晶を濾取、洗浄
、乾燥して融点１６７〜１６８℃の無色プリズム晶２６
．５ｇ　（収率８６．６％）を得た。

元素分析値　ＣｑＨ＋。Ｎ、Ｓとして理論値（χ）：　Ｃ，５２，４１１＋、　４．８９　　
Ｎ、　２７．１６実測値（χ）：　Ｃ，５２，３０１１
，４，７８Ｎ、　２７．２３Ｉ　Ｒｖ　Ｑｇｐ”　　ｃ
　ｍ−’　：　　３２７０（ＮＨ）＋　　２１５０（Ｃ
Ｎ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　　δ）：　２．７０　
（３Ｈ。

ｓ、Ｓ　　ＣＨ３）　、４．５４　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ
ｚＮ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　２Ｑ６（Ｍ”）実施例４Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ−フルフリルイソチオウレ
アジメチル　Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート１４．
６ｇ　（０，１モル）のアセトニトリル溶’／ｅ１３０
　ｍ　ｌに、攪拌下、フルフリルアミン９．７ｇ（０，
１モル）のアセトニトリルシン容ン夜５０ｍｆｆを滴下
した。室温で１２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
、洗浄、乾燥して融点１３４〜１３５℃の無色鱗片具１
７．５ｇ（収率８９．７％）を得た。

元素分析値　ｃ、Ｈ，Ｎ３Ｏ３として理論値（χ）：　Ｃ，４９，２２Ｈ，４，６５Ｎ、　２
１５２実測値（χ）：　Ｃ，４９，０８Ｈ，４゜７１　
　Ｎ、２１．４３ＩＲｖ社ｊ、”　　ｃｍ−’：　　３
２５０（ＮＨ）、　　２１８０（ＣＮ）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、、　　δ）　　：　２．　６１　　（３Ｈ。

ｓ、Ｓ　　ＣＨ３）　、４．４８　（２Ｈ，ｓ、ＣＨｚ
Ｎ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　１９５　（Ｍ”）実施例５Ｎ−シアノ−５−メチル−Ｎ’−（２−（ピリジン−２
−イル）エチル〕イソチオウレアジメチル　Ｎ−シアノ
ジチオイミノカルボネート１１．７ｇ　（０，０８モル
）のアセトニトリル溶液２０ｍＡに、攪拌下、２−（２
−アミノエチル）ピリジン９．７６ｇ　（０，０８モル
）のアセトニトリル溶液４　Ｑｍｊ！を滴下した。室温
で１２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾
燥して融点９７〜９８℃の無色プリズム品１３．５ｇ（
収率７６．７％）を得た。

元素分析値　Ｃ１゜Ｈ＋□Ｎ４Ｓとして理論値（χ）：
　Ｃ，５４，５２Ｈ，５，４９Ｎ、　２５．４３実測値
（χ）：　Ｃ，５４，３９）１．５．５１　　Ｎ、　２
５．２８ＩＲｖｍｇＡ”　　ｃ　ｍ−’　：　３２８０
（Ｎｌｌ）＋　　２１７０（ＣＮ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ＆　、　　δ）　　：　２．　５９　（３Ｈ。

ｓ、　　５−ＣＨｘ　）　、３．　６９　（２Ｈ，Ｓ、
　ＣＦＴｘＮ）。

Ｍｓ　　ｍ／ｚ：　　２２０（Ｍ”）実施例６Ｎ−シアノ−８−メチル−Ｎ′〜〔２−（インドール−
３−イル）エチル〕イソチオウレアジメチル　Ｎ−シア
ノジチオイミノカルボネー）８．７６ｇ　（０，０６モ
ル）のアセトニトリル溶液３０ｍＡに、攪拌下、３−（
２−アミノエチル）インドール９．６ｇ・（０，０６モ
ル、のアセトニトリル溶？＆、５０　ｍ　ｊ！を滴下し
た。室温で５時間攪拌した後、析出した結晶を濾取、洗
浄、乾燥して融点１６９〜１７０℃の無色粉末１３．５
ｇ（収率８７．２％）を得た。

元素分析値　Ｃ１３Ｈ１ａＮａ　Ｓとして理論値（χ）
：　Ｃ，６０，４４１１，５，４６Ｎ、　２１．６９実
測値（χ）：　Ｃ，６０，２５Ｉ＋、　５．６１　　Ｎ
、　２１．５５［Ｒ、ＨＡＯＬ　　Ｃｍす：　　３４０
０（ＮＨ）、　　３２４０（Ｎ１１）２１６０（ＣＮ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）１．５７　　（３Ｈ
。

ｓ、Ｓ　　ＣＨｆｆ）　、３．６２　（２Ｈ，５，Ｃ１
ｈＮ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　２５８　（Ｍ”）〔作用及び効
果〕本発明化合物（１）は優れた抗潰瘍作用を示し、しかも
低毒性である。したがって胃潰瘍や十二指腸潰瘍の治療
ないし予防薬として有用である。

本発明化合物は、錠剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤
にして経口的に投与するのが好ましい。

その投与量は年齢、体重、症状等により異なるが、通常
、成人に対して１日当り約３００〜１０００ｍｇの範囲
で適宜増減される。

（薬理実験：胃液分泌抑制作用）ＳＤ系雌雄性ラット２４時間絶食した後、エーテル麻酔
下、ラット１１１部正中線に沿って小切開を加えて開腹
し、幽門を結紮した。３時間後、胃内に貯留した胃液を
採取し８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清の
液量を測定した後、その一部をとって酸度を測定（中和
滴定）した。

被験薬は０．５％カルボキシメチルセルロースに！Ｑ濁
し、その調製液２００ｍｇ／Ｋｇを幽門結紮時に十二指
腸内へ投与した。

胃液分泌抑制作用（％）は対照群（媒体のみを投与）と
の有意差として求めた。

結果を第１表に記載した。

（余　白）第１表被　験　薬　　　胃液分泌抑制（実施例ぬ）　　作用（％）（毒性実験）被験薬を０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液と
し、体重２０〜２５ｇのＤＤＹ系隨性マウスに経口投与
した。投与後７日目迄の累積死亡率からリッチフィール
ドーウイルコクソン（Ｌｉｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ）法に従って５０％致死Ｊｉ（ＬＤｓａ）を算出
した。

結果を第２表に示した。

第２表被験薬　　ＬＤＳ。

（実施例嵐）　　　（ｍｇ／Ｋｇ）１　　　＞１０００５　　　＞１０００

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは窒素原子又は酸素原子１個を含む芳香環を
示し、ｎは１又は２を示す。）で表されるＮ−シアノイ
ソチオウレア誘導体。
（２）前記一般式において、Ａがピリジン環を示す特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）前記一般式において、Ａがフラン環を示す特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（４）前記一般式において、Ａがインドール環を示す特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）前記一般式において、Ａが３−ピリジル基であり
、且つｎが１である特許請求の範囲第２項記載の化合物
。