JPS62209049A - 光学活性グリセロ−ル誘導体の抽出分離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＣ１）カルニチンの合成中間体の製造方法に関
する。

カルニチン（８−ヒドロキシ−γ−トリメチルアミノ酪
酸）は１ケの不斉中心を有するため（Ｒ）及び（８）体
、２種の光学異性体が存在する。Ｃｌ＞−力ルニチンは
ビタミンＢ′Ｔとして知られ生体内に広く分布しており
、長鎖脂肪酸のキャリアーとして重要な化合物である。

カルニチン欠乏症の治療には従来（ｄＩり一力ルニチン
が用いられて来たが、近年（１）体のみを使用する方が
治療上はるかに効果的であることが明らかとなり、（１
）−力ルニチンの重要性が注目されて来ている。更に詳
しくは、本発明は、一般式（Ｒ）　−１ （式中、又はハロゲン基、凡は０１〜Ｃ８の脂肪族炭化
水素基、ｄは芳香族炭化水素基である。）で表わされる
光学活性なエステル体（Ｒ）　−１と、一般式（８）　
−２ （式中、Ｘは前記と同じ）で表わされる光学活性なハロ
ゲノメチルオキシラン（８）　−２を含有する混合物に
トリメチルアミン塩酸塩水溶液を添加し、（８）　−２
のみを選択的に反応させて、一般式（８）（式中、Ｘは
前記と同じ）で表わされる光学活性な８−ハロゲノ−２
−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリド
（８）　−８を生成させ、反応終了後、未反応の（Ｒ）
−１と生成物（８）−８を含有する懸濁液から疎水性有
機溶媒を用いて（Ｒ）　−１と（８）−８を抽出分離し
、有機溶媒層を濃縮して（Ｒ）　−１を採取し、一方の
水＠側をｒｍ縮して（８）−８を採取することを特徴と
する特許なグクセロール誘導体の抽出分離方法に関する
ものである。

（８）　−ｆ３　ｋｌ：　Ｃ１）−力ルニチン合成上の
重要な中間体であり、従って（Ｒ）−１と（８）−２の
分離と（８）−２−Ｅ利用した（Ｊ）−力ルニチンの合
成を兼ねているのが末法のＬも％散とする点である。な
お、（Ｒ）−１は反応シ、剤の添加順序をかえることに
より（Ｊ）−力ルニチンに誘導できる他、（８）−β−
ブロッカ−や昆虫フェロモン等の出発原料として別途利
用できる。

（従来の技術と問題点） 本発明者らは既に特願昭６０−１８８８１号、同昭６０
−５３１８８号において、一般式（Ｒ８）−１（式中、
Ｘ、几、Ｒは前記と同じ）で表わされるエステルラセミ
体（Ｒ８）−１を基質として、（Ｓ）体を立体遭択的に
水解する能力を有するリパーゼを作用させて、等モルｔ
の光学活性な未反応エステル体（Ｒ）　−１と、一般式
（８）　−４（式中Ｘ、Ｒは前記と同じ）で表わされる
光学活性な氷解物アルコール体（８）−４を生成させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー緩作により、（Ｒ
）−１と（８）　−４を犬々単離できることを明らかＫ
している。

しかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは操作性
が悪く、工業的規模での生産方法としては不適であった
。そこで（Ｒ）　−１と（８）　−４の簡便な分離法を
確立すべく検討を行い、特願昭６０−２９８４８１にお
いて、（Ｒ）−１と（８）　−４の混合物にアルカリ処
理を施すと（Ｒ）　−１は安定であるが、（８）−４は
速やかにエポキシ化し、（Ｓ）−２に変換し、更に（Ｒ
）　−１と（８）−２は蒸溜操作により簡単に分離でき
、その光学純度は極めて高いことを明らかにした。

しかし、（Ｒ）−１を（７）−力ルニチンに誘導する場
合、必ずしも（Ｒ）　−１と（８）　−２を蒸溜操作に
よって単離する必要はない。例えば（８）−１が安定な
条件下でトリメチルアミン塩酸塩と（８）　−２が速や
かに反応し、かつ生成してできる混合物（Ｒ）−１と（
８）　−８が疎水性有機溶媒抽出操作により分離できれ
ば（８）　−２から（Ｉり一力ルニチンへの合成反応を
一段進めると同時に、（Ｒ）−１と（８）　−２の分離
が可能となる。しかも、そのメリットは大きいと考えら
れる。

特願昭６０−１８８８１号、同６０−５８１８８号、間
６０−２９８４８１号を引用し、（ＩＬ８）−１を出発
原料として（Ｉり一力ルニチンに誘導する合成経路を下
記に示す。

（新規製法） （問題点を解決する為の手段及び作用効果）本発明者ら
は、製造工程の簡略化を目的として（几）−１と（８）
　−２を分離することなく、（Ｓ）−２を（８）−８に
変換する方法を検討した。その結１％ｄ−−Ｉ 果、トリメチルアミン塩酸塩水溶液を適当な濃度及びモ
ル比使用し、適当な反応温度と時間を設定して反応する
ことにより、（Ｒ）−１は殆んど分解をうけることなく
、（８）−２のみを選択的に、かつ速やかに（８）　−
８へと変換し、得られた（Ｒ）−１と（８）　−８を含
有する懸濁液は疎水性有機溶媒で抽出分離操作を行うこ
とＫより、犬々１）−１と（８）　−８は簡単に分離で
きることをみいだした。

以下、本発明の詳細な説明する。

原料の（８）−ハロゲノメチルオキシランは以下の方法
により得ることができる。

特願昭６ｏ−ｔａａａｔ、同６０−５８１８８、同６０
−２９８４８１において詳述しているが、一般式（Ｒ８
）−１ υすυル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　−一（式中、ｘ、ｎ、ｉは前記と同じ）で表わさ
れるエステルラセミ体（Ｒ８）−１を基質として、（Ｓ
）体を立体選択的に水解する能力を有するリパーゼを作
用させて、等モル量の光学活性な未反応ニスα（ （式中、ｘ、Ｒ′は前記と同じ）で表わされる氷解物（
８）−アルコール体を生成させ、（Ｒ）−１と（８）　
−４の混合物にアルカリ処理を施すことによは黒布操作
により簡単に分離すること″もできる。

上記出発原料の（Ｒ，８）−１、（Ｒ）−１および（８
）　−４の置換基Ｘ、Ｒ，Ｒの組み合せは次のようなも
のが挙げられる。Ｘは例えば塩素又は臭素等のハロゲン
基が挙げられる。Ｒは例えば０１〜Ｃ８の脂肪族炭化水
素基が挙げられる。几は例えハトリル、フェニル、ナフ
チル専の芳香族炭化水素基が挙げられる。

（Ｒ８）−１を基質として（８）体を選択的に水解する
リパーゼとしては、例えばリバーゼアマノＰ（天野製薬
製）あるいはリバーゼムルー６等の微生物由来の酵素、
あるいは動物臓器由来の酵素、あるいは微生物（例えば
アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕａ　ｎ
ｉｇｅｒ）　）等、　特願昭６０−１８８８１、同６０
−５８１８８に開示されている酵素あるいは微生物を用
いればよい。加水分解反応後は塩化メチレン、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル。

メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエンあるいは
キシレン等で（Ｒ）　−１と（８）　−４を抽出し、例
えばＮａＯＨ等でｐＨをアルカリ側に、好ましくは１０
〜１８に保ちながら反応を行えば（８）−４は（８）　
−２に変換され（Ｒ）　−１と（８）　−２の混合物と
なる。変換反応は高速液体クロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等により追跡すればよい。（８）　−
２を単離するには硫酸ソーダ等で脱水処理後、減圧黒布
すればよい。

この（Ｒ）　−１と（８）　−２をほぼ等モル量含有す
る疎水性有機溶媒溶液は、濃縮せずにそのままトリメチ
ルアミン塩酸塩水溶液との反応に供することができる。

しかしながら、その反応速度は疎水性有機溶媒を溜去さ
せてから反応させた場合に比べ、遅くなる傾向にある。

従って、疎水性有機溶媒を一旦溜去した濃縮物を用いて
反応させるか、あるいは有機溶媒の沸点温度より高い温
度で有機溶媒を溜去させながら反応を進める方法をとっ
ても艮い。

もう一方の反応試剤であるトリメチルアミン塩酸塩の水
溶液濃度は低くても反応は進行するが、できるだけ高濃
度にした方が反応はスムーズに進む。反応後の抽出分離
のことも考えあわせると、その濃度は６〜６０％（Ｗ／
Ｖ　）の範囲が適当である。又、トリメチルアミン塩酸
塩の使用量は（８）−２に対し、１．０〜２．０倍モル
量添加すれば良い。

２．０倍モル以上使用しても反応にはさしつかえないが
、反応後水石中に過剰量のトリメチルアミン塩酸塩がそ
のまま残るので、後の精製が厄介となる。

反応温度は８０〜１００℃の範囲で行えるが、高温にな
るに従い（Ｒ）−１が分解しはじめるので、できるだけ
温度を下げ、好ましくは８０〜６０℃の範囲で行うのが
望ましい。又、反応時間についても余り長時間行うと（
Ｒ）　−１の分解が無視できなくなるので、反応の経時
変化を追い、完結した時点で速やかに冷却し、抽出分離
操作を行うことが望ましい。

場合を例にとって示す。（Ｒ）　−１ａ　、　（８）　
−２８夫々別にしてトリメチルアミン塩ｖｌｉｎ水溶液
ト反応させた。

（Ｒ）−１ａ　　（０，８０６，Ｆ）を）！Ｊメ＋ルｙ
ｔン塩酸塩（０，９５５，９）水溶液（５ｍｊり中、５
０℃。

２時間反応させた場合、（Ｒ）−１ａ　の分解率は約２
〜８％であり、６０℃、２時間反応させた場合、約４〜
６％であった。一方、（８）−２ａ　（０，９２５，９
）をトリメチルアミン塩酸塩（０，９５５，ｆ）水溶液
（５ｍ／）　と５０℃で反応させた場合、８０分で約９
０〜９２％、１時間でほぼ完全に反応は完結した。従っ
て、５０℃で１時間反応させるかぎり（Ｒ）　−１ａ　
の分解は殆んど間離にしなくて良い。

又、疎水性有機溶媒と水の二相系反応の場合、反応時間
は長くなるが、（Ｒ）−１１の分解が低減できるメリッ
トがでてくる。尚、反応の経時変化分析について述べる
と、（Ｒ）−１の分解は高速液体クロマトグラフィー分
析により、又（８）　−２の消費はガスクロマトグラフ
ィーにより追跡できる。

反応後、室温近くまで冷却してから疎水性有機溶媒によ
る抽出分離操作を行う。

（Ｒ）−１と（８）　−８を含有する懸濁液から疎水性
有機溶媒を用いて抽出操作を行えば（Ｒ）　−１と（８
）　−８は簡単に分離できるが、その溶媒としては、例
えば塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイ
ソブチルケトン、ベンゼン、トルエンあるいはキシレン
等の溶媒が使用できる。

そして抽出分離後、有機溶媒層を減圧濃縮することＫよ
り高純度の（Ｒ）　−１が採取される。一方、水層側を
濃縮すれば微量の（Ｒ）　−１の分解物及び未反応の過
剰トリメチルアミン塩酸塩等の不純物を含む（８）　−
８の粉末が得られる。この粗粉末を、更にエタノール等
の溶媒を用いて再結すれば高純度の（８）−８がａｍで
きる。又、この段階で必ずしも精製する必要はなく、次
のカル−チン合成反応を進めた後に精製操作を行っても
良い。

（実施例） 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。

参考例１　リパーゼによる不斉氷解 基質・（Ｒ８）−８−クロロ−２−アセトキシプロエル
ギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏａ
ａ　）起源の市販ＩＪパーゼ「アマノＰＪ（大野製薬■
製）０．８Ｉ及び水１５０ｍ１を含む反応液を温度４０
℃。

５Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液でｐＨを７．２に保持しつつ不
斉氷解を行う。反応は約４時間で終了する。冷却後、１
５０ｍｊの塩化メチレンで２回抽出操作を行う。塩化メ
チレン層を硫酸ソーダで脱水処理すると、（Ｒ）−８−
クロロ−２−アセトキシプロピル　ｐ−）ルエンスルホ
ネー）　　１ａと（８）−８等モル量含有する塩化メチ
レン溶液（約８００ｍ／）が得られた。

参考例２ 抽出溶媒としてキシレンを用いた以外は参考例１に準じ
て調製を行い、（Ｒ）　−１８と（８）−４１をほぼ等
モル量含有するキシレン溶液（約８００ｍ／）が得られ
た。

参考例８ 基質１ａの代りに（Ｒ８）−８−クロロ−２−ブタノイ
ロキシプロピル　１）−）ルエンスルホネートすべて参
考例１に準じて調製を行い、（Ｒ）−１ｂと（８）−４
ａをほぼ等モル量含有する塩化メチレン溶液（約８００
ｍ１りを調製した。

参考例４（Ｓ）体の選択的エポキシ化 参考例１で得られた（Ｒ）−エステル１ａ　と（Ｓ）−
アルコール４ａ各約０．０６モルを含む塩化メチレン溶
液（約８００ｍｊ）を約ｔｏｏｍＩ！　まで減圧濃縮後
、水６０ｍ１！を加え、８０℃に保ち、強撹拌しなから
５Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液を滴下していく。

ｐＨは１２．０になるようアルカリ液の滴下を調整する
。反応はＨＰＬＯで塩化メチレン層の（８）　−４ａの
ピークを追跡したところ約４時間で完全に消失した。塩
化メチレン層を硫酸ソーダで脱水処の含有量をガスクロ
マトグラフィー（ＧＯ）で分析したところ８．９８．９
相当量あった。

更に常圧下、バス温６０℃で塩化メチレンを泡末し、（
Ｒ）−１１と（８）　−２１を含有する濃縮物１９．５
．９を得た。

尚、泡末した塩化メチレン液中に約０．２　、Ｐ　Ｋ相
当する（８）−２８が含有していたが、この（８）　−
２ａのロスは泡末した塩化メチレン液を繰り返し本工程
に用いることによって解決できる。

参考例５ 参考例２で得られたキシレン溶液を用いて参考例４に準
じて調製を行い、（Ｒ）　−１ａと（８）　−２１を含
有するキシレン溶液的１００ｍｅを得た。

参考例６ 参考例８で得られた（Ｒ）−１ｂと（８）　−４ａを含
有する塩化メチレン溶液を用いて、参考例４に準じて調
製を行い、（几）−１ｂと（８）　−２ａを含有する濃
縮物２０．１．９を得た。

突施例１ 参考例４で得た濃縮物１９．５．９にトリメチルアミン
塩酸塩４．７８１１を含む水溶液２０ｍ７を一括添加し
、５０℃で１時間反応を行った。（８）　−２８がほぼ
完全に消費されているのをＧＣで確認してから反応を終
了し、水冷した。次で、塩化メチレン５０ｍ／で２回抽
出操作を行い、塩化メチレン層は一旦硫酸ソーダで脱水
処理した後、減圧濃縮する。この濃縮物をエーテル−ヘ
キサン−５ＱｍＩ！：５０ｍ／の系で晶析操作を行い、
（Ｒ）−１１の白色粉末１ｏ、’ｔｇを得た。

ｍｐ　４１−４２℃、ＣＣ１〕−８，７°（Ｃ−２，０
゜クロロホルム）。

ＩＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、０ＤＯ１ａ）　　δ（ｐｐｍ
）：２．０１（８Ｈ，，８，０Ｈｓ００−）、２．４５
（８Ｈ，８゜０Ｈ３−Ａｒ−）−８，６１（２Ｈ，ｄ−
−ＣＨ２−）＊４．２０（２Ｈ，ｄ、−ＣＨｇ−）、４
．９８−５．１８（ＩＨ’。

ｍ、−０Ｒ−）、７．８Ｂ、７．７５（ｅａＣｈ　　２
Ｈｄ。

ムｒ−Ｈ） 得られた（Ｒ）−１Ｈのうち８．０６．Ｆをとり、メタ
ノール中６時間還流させてから減圧濃縮する。

濃縮物に塩化メチレン５０ｒｎＩ！を加え、飽和重炭酸
ソーダ水５０ｍ／で２回水洗し、硫酸ソーダで脱水処理
をした後、減圧濃縮するとシロップ状の（Ｒ）−８−ク
ロロ−２−ヒドロキシプロピルｐ−ロホルム） ’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＯＤＯＩ　Ｂ　）　　
δ（ｐｐｍ）：２．４４（８Ｅ［，８，ＣＨ３−ムｒ　
−）、２．９８（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ、ＯＨ）、８．５０〜４．３２（５Ｈ，ｍ。

−０Ｈ２ＣＩＩ（ＯＩＩ）ＯＨ２−）　、　７．８０　
、７．７５　（ｅａｃｈ２ｎｃｔ、人ｒ−Ｈ） 光学活性カラム（Ｃｈｉｒａｌ　０ＥＤＯＯ、日本分光
伴臂製、展開溶媒、ヘキサン−２−プロパツール冨９８
．５　：　１．５　）を用いたＨＰＬＯにより（Ｒ）−
４１の光学純度を求めたところ９９％ｅ、　ｅ、であっ
た。

一方、水層側を減圧１脳して（８）　−８−クロロ−２
−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニラる白い粗粉
末７．２９を得た。この粗粉末７．２１をエタノール５
０ｍｒに溶解し、晶析する操作を２回繰り返し、濾過、
乾燥したところ高純度の（Ｓ）−８ａ結晶物４．８Ｉを
得た。

融点　　２１４〜２１６℃ 実施例２ 参考例・４で得た濃縮物１９．５．！７にトリメチルア
ミン塩酸塩７．１７．９を含む水溶液２０ｍ１！を一括
添加し、４０℃で８時間反応を行った。以下、実施例１
に準じて精製を行い、（Ｒ）−１１９，３）’　。

Ｈ２Ｏ）を得た。

実施例８ 参考例４で得た（ｎ）−ｔａと（３）　−２ａを含有す
る塩化メチレン溶液（約１００ｍｒ）をそのまま使用し
た。実施例１に準じて、５０℃で反応を行い、反応と同
時に塩化メチレンを溜去させながら２時間反応を行った
。以下、実施例１に準じて、（Ｂ）−１ａと（８）　−
！ｌａのｔｔ’Ａを行った。

（ＩＬ）−１ａ　　１０．８，９．　　ｃａ：＋　　−
８，ｆ；℃（ｃ＝〜　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｄ２．０．りｏａホルム）及び（８）−８１４，５
ＪＦ　。

〔α］　　−２８，９°（Ｃ！　１．０　、　Ｈ，Ｏ）
　　を得た。

実施例４ 膠考例４で得た（Ｒ）−１ａと（８）　−２８を含有す
〜　　　　　　　　　　　　　〜 る塩化メチレン溶液（約１００ｍ／　）をそのまま使用
した。実施例１に準じて、バス温５０℃で反応を行い、
塩化メチレンは溜去させず、還流させなから反応を行っ
た。（８）　−２１とトリメチルアミン塩酸塩との反応
は１２時間かかつて終了した。

以下、実施例１に準じて（Ｒ）−１８と（８）　−８１
の精製を行った。

（Ｒ）−１ａ　　１０．５．９　、　Ｉ：ａａ−８，６
°（（ｘ〜　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ２
．０．りＯＣｆホルム）及び（８）−ｆ３ａ　４．６．
Ｆ。

〔α］　　−２９，１°（ｃ　−１，０＊　Ｈ２Ｏ）を
得た。

実施例５ 参考例６で得た（Ｒ）　−１１と（８）　−２１を含有
するキシレン溶液にトリメチルアミン塩酸塩４．７８Ｉ
を含む水溶液２０ｍＩ！を一括添加し、５０℃で５時間
反応を行った。以下、実施例１に準じて精製を行った。

（Ｉｌｌ）−１ａ　　１０．４Ｊｉｌ　、　（ａ）　　
　−Ｂ、６°（ｃ＝〜　　　　　　　　　　　　　　　
　　　塾２．０．りｏロホルム）及び（８）−８ａ　４
．４．ｙ　。

〔α］　　　−２９，２°（Ｃ＝　１．０　、Ｈ２Ｏ）
を得た。

実施例６ 参考例６で調製した（Ｒ）−１ｂと（８）　−２１を含
有する濃縮物２０．１．９にトリメチルアミン塩酸塩４
．７８．９を含む水溶液５０ｍ／を一括添加し、６０℃
で１時間反応を行った。以下、実施例１に準じて精製を
行い、シロップ状の（Ｒ）　−１ｂ　１８．８Ｉと白い
粉末の（Ｓ）−ａａ　　４．１．ｐを得た。

２０′ （Ｒ）−１ｂ　：　（ａａ−６，６°（ｃ＝２．０．り
〜　　　　　　　　　　Ｄ ロロホルム） ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ０１Ｂ）　　δ：０．９
８（８Ｈ，ｔ、０Ｈ８０Ｈ２ＣＨ，−）、１．４５〜１
．７８（２Ｈ，ｍ、０Ｈ８Ｃ１［２ＣＨ２−）、２．２
６　（２Ｈ，ｔ。

ＯＨＢ　ＯＨ２０Ｈ２−）　ｔ　２．４　Ｂ（８Ｈ＊　
ｓｓ　ＯＨＢ　−Ａ　ｒ−）　ｐ８．５８（２Ｈ，ｄ、
−０Ｈ２−）、４．１７（２Ｈ，ｄ。

−０Ｈ２−）　、　４．９２〜５．２０　（ＩＨ、ｍ　
、　−０Ｈ−）　。

７．８１　、７．７４　（ｅａｃｈ　２Ｈｄ　、　Ａｒ
　−Ｈ）（８）−８ａ：　　［α〕−２９，０°（ｃ＝
１．０゜〜　　　　　　　　　Ｄ ■２０）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｒ）−■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （Ｒ）−■ （式中、Ｘはハロゲン基、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿８の脂肪族
   炭化水素基、Ｒは芳香族炭化水素基である。） で表わされる光学活性なエステル（Ｒ）−■と、一般式
   （Ｒ）−■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｓ）
   −■ （式中、Ｘは前記と同じ） で表わされる光学活性なハロゲノメチルオキシラン（Ｓ
   ）−■を含有する混合物にトリメチルアミン塩酸塩水溶
   液を添加し、（Ｓ）−■のみを選択的に反応させて、一
   般式（Ｓ）−■▲数式、化学式、表等があります▼・・
   ・・・・（Ｓ）−■ （式中、Ｘは前記と同じ） で表わされる光学活性な３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ
   プロピルトリメチルアンモニウムクロリド（Ｓ）−■を
   生成させ、反応終了後、未反応の（Ｒ）−■と生成物（
   Ｓ）−■を含有する懸濁液から疎水性有機溶媒を用いて
   （Ｒ）−■と（Ｓ）−■を抽出分離し、有機溶媒層を濃
   縮して（Ｒ）−■を採取し、一方の水層側を濃縮して（
   Ｓ）−■を採取することを特徴とする光学活性なグリセ
   ロール誘導体の抽出分離方法。
2. （２）置換基Ｘが塩素であり、Ｒ′がトリル基である特
   許請求の範囲第１項記載の分離方法。
3. （３）一般式（Ｒ）−■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｒ）
   −■ （式中、Ｘはハロゲン基、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿８の脂肪族
   炭化水素基、Ｒ′は芳香族炭化水素基である。） で表わされる光学活性なエステル体（Ｒ）−■と、一般
   式（Ｓ）−■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｓ）
   −■ （式中、Ｘは前記と同じ） で表わされる光学活性なハロゲノメチルオキシラン（Ｓ
   ）−■を含有する混合物が、一般式（ＲＳ）−■ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ＲＳ
   ）−■ （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ′は前記と同じ） で表わされるエステルラセミ体（ＲＳ）−■を力を有す
   るリパーゼを作用させて、等モル量の未反応の光学活性
   なエステル体（Ｒ）−■と一般式（Ｓ）−４ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（Ｓ）
   −■ （式中、Ｘ、Ｒ′は前記と同じ） で表わされる光学活性なアルコール体（Ｓ）−■を生成
   させ、疎水性有機溶媒で（Ｒ）−■と（Ｓ）−４を抽出
   し、次いで該抽出液にアルカリ液を作用させて（Ｓ）−
   ■のみを選択的にエポキシ化させて得られた（Ｒ）−■
   と（Ｓ）−■の混合物である特許請求の範囲第１項記載
   の分離方法。
4. （４）疎水性有機溶媒が塩化メチレン、酢酸エチル、酢
   酸ブチル、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエ
   ンあるいはキシレンである特許請求の範囲第１項記載の
   分離方法。