JPS62192381A - Purine derivatives, manufacture and medicine - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の開示］
この発明は、下式（１）
（式中、Ｒは、炭素原子数１３〜１７のジフェニルアル
キル基、または一方または両方のフェニル環を炭素原子
数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ
基および／または原子番号が９ないし３５のハロゲンか
らなる同一または異なった置換基によって単置換または
ジ置換された炭素原子数１３〜１７のジフェニルアルキ
ル基、Ｒ１は、水素、原子番号が９ない右３５の７、ロ
ゲン、アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基
、アルキル残基の炭素原子数がそれぞれ独立して１〜４
であるジアルキルアミノ基、１−ピペリジノ基、炭素原
子数合計が２〜５であるアルカノイルアミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、スルフヒド
リル基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、ベンゾイ
ルアミノ基またはピリジニルカルボニルアミノ基、１２
は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基または炭素原子数合
計が２〜５であるアルカノイルアミノ基、Ｒ１は、水素
、炭素原子数１〜４のアルキル基、ｌ・リフル第１７メ
チル基、アミノ基または原子番号が９ないし３５のハロ
ゲン
である）
で示される遊離形または塩の形の化合物に関するもので
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Disclosure of the Invention] This invention relates to the following formula (1) (wherein R is a diphenyl alkyl group having 13 to 17 carbon atoms, or one or both phenyl rings having the number of carbon atoms C1-C17 alkyl groups, C1-C4 alkoxy groups and/or C1-C17 alkyl groups mono- or di-substituted by the same or different substituents consisting of C1-4 alkyl groups and/or C1-4 halogens; Diphenylalkyl group, R1 is hydrogen, 7 of 35 without atomic number 9, rogene, amino group, alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and alkyl residue each independently has 1 to 4 carbon atoms.
dialkylamino group, 1-piperidino group, alkanoylamino group having a total number of carbon atoms of 2 to 5, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, sulfhydryl group, alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms , benzoylamino group or pyridinylcarbonylamino group, 12
is hydrogen, a hydroxy group, an amino group, or an alkanoylamino group having a total number of carbon atoms of 2 to 5; R1 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 17th methyl group, or an amino group; halogen having an atomic number of 9 to 35) in free or salt form.
式（１）の化合物は互変異性の形層をとることがある。The compound of formula (1) may take tautomeric forms.
そのような互変異性の形態も、この発明の範囲に包含さ
れる。また式（りの化合物は、この発明で以下に説明す
る化合物を含んでいる。Such tautomeric forms are also included within the scope of this invention. Further, the compound of the formula (RI) includes the compounds described below in this invention.
式（１）から明らかなように、これらの化合物の１！１
鎖は窒素原子と結合している。As is clear from formula (1), 1!1 of these compounds
The chain is bonded to a nitrogen atom.
ｆｉ１１鎖は、好ましくはプリン環の３位、７位または
９位に結合しており、とくに３位または９位が好ましい
。The fi11 chain is preferably bonded to the 3rd, 7th or 9th position of the purine ring, with the 3rd or 9th position being particularly preferred.
ジフェニルアルキル基のアルキレン部分は、好ましくは
１．３または４個の炭素原子を含み、とくに１または４
個の炭素原子を含んでいる。ジフェニルアルキル基のフ
ェニル環は、好ましくは未置換のものである。もし環が
置換される場合は、それぞれ単置換が好ましく、とくに
メタ位またはパラ位、とくにパラ位が好ましい、もし環
がジ置換の場合は、好ましくはメタ位とパラ位が置換さ
゛れる。環が置換される場合は、好ましくはハロゲンま
たはアルコキシ基、とくにハロゲン置換が好ましく、置
換基は好ましくは同一のものである。The alkylene part of the diphenylalkyl group preferably contains 1.3 or 4 carbon atoms, especially 1 or 4 carbon atoms.
contains carbon atoms. The phenyl ring of the diphenylalkyl group is preferably unsubstituted. If a ring is substituted, monosubstitution is preferred, in particular the meta or para position, especially the para position; if the ring is disubstituted, it is preferably substituted in the meta and para positions. If the ring is substituted, preference is given to halogen or alkoxy groups, especially halogen substitution, and the substituents are preferably the same.
アルキル基および／またはアルコキシ基および／′また
はアルキルチオ基および／またはアルキルアミノ基また
はジアルキルアミノ基のアルキル部−］ １ −−
分は、好ましくは１〜３個の炭素２子から成り、とくに
１個の炭素原子から成る。ハロゲンは、好ましくはフッ
素または塩素または臭素である。ジアルキルアミノ基の
アルキル部分は同一であることが素子ましい。The alkyl group and/or alkoxy group and/' or alkylthio group and/or alkylamino group or dialkylamino group preferably consists of 1 to 3 carbon atoms, in particular 1 carbon molecule. Consists of carbon atoms. Halogen is preferably fluorine or chlorine or bromine. It is preferable that the alkyl moieties of the dialkylamino groups are the same.
Ｒは好ましくはジフェニルメチル基であり、好ましくは
未置換のものである。ＲＩは、好ましくは水素、ハロゲ
ン、アミノ基、ベンゾイルアミノ基、アセチルアミノ基
、ピペリジノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、しドロキシ基またはアルコキシ基であり、とくにア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または
アルコキシ基、とくにアミノ基である。Ｒ２は好ましく
は水素である。Ｒｓは、好ましくは水素、アルキル基、
トリフルオロメチル基またはハロゲン（とくに塩素また
は臭素）、とくに水素である。R is preferably a diphenylmethyl group, preferably unsubstituted. RI is preferably hydrogen, halogen, an amino group, a benzoylamino group, an acetylamino group, a piperidino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a hydroxyl group or an alkoxy group, especially an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group. or an alkoxy group, especially an amino group. R2 is preferably hydrogen. Rs is preferably hydrogen, an alkyl group,
A trifluoromethyl group or a halogen (especially chlorine or bromine), especially hydrogen.
この発明の化合物は、式（１）
（式中、Ｒ０〜Ｒ５は前記と同意義である）に対応する
化合物を好適な３−アミノ−２−ヒドロキシ１０ビル化
することによって得られる。とくに式（罵）の化合物を
、式（璽）
（式中、Ｒは前記と同意義、Ｒｘはプリンと反応して１
−ヒドロキシエチル基を生成する基を表わす）と反応さ
せることによって得ることができる。The compound of this invention can be obtained by converting a compound corresponding to formula (1) (wherein R0 to R5 have the same meanings as above) into a suitable 3-amino-2-hydroxy 10-byllate. In particular, a compound of the formula (expletive) can be used to form a compound of the formula (seal) (wherein, R has the same meaning as above, and Rx reacts with purine to form 1
- represents a group that produces a hydroxyethyl group).
この発明の方法は、下記の具体例で論述するような類似
化合物の製造における周知の条件下に実施することがで
きる。The process of this invention can be carried out under conditions well known in the preparation of similar compounds as discussed in the specific examples below.
言うまでもなく最適の条件を選択すべきであるが、利用
し得る置換基の反応性を考慮し、所望により任意の反応
性に富む基に好適な保護を施し、その後に、保護基を脱
離させるか、またはこれを変換させる０例えば、プリン
環のアミノ基をジアゾ化手段によって変化させ、ついで
これを沸脆させてヒドロキシ基に変換することができる
。またプリン環の６位にあるアミノ基は、例えばアルカ
７旬、り。す８、ベアシイ７．り。ＩＪ ｌ”ｋたはピ
リジンカルボン酸クロリドとの反応によって、これをア
ルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基またはピリジ
ンカルボニルアミノ基に変化させることができる。Needless to say, optimal conditions should be selected, but taking into account the reactivity of the available substituents, if desired, apply suitable protection to any highly reactive group, and then remove the protecting group. For example, the amino group of the purine ring can be changed by diazotization means and then converted into a hydroxy group by boiling. The amino group at the 6th position of the purine ring is, for example, alkali heptadate, ri. 8, bear sea 7. the law of nature. By reaction with IJ l''k or pyridinecarboxylic acid chloride, this can be converted into an alkanoylamino, benzoylamino or pyridinecarbonylamino group.
式（ｎ）の化合物の１次生成物とは、例えば好適な保護
基の脱離または変換によって、式（ＩＪ）の化合物を生
成する化合物のことである。A primary product of a compound of formula (n) is a compound which, for example upon removal or transformation of a suitable protecting group, produces a compound of formula (IJ).
したがって、この発明の方法は１つ以上の操作によって
遂行することができる。Accordingly, the method of the invention can be performed by one or more operations.
この反応は、好ましくは溶媒の存在下に実施する。使用
する溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、また
は好適なエーテル、例えばジオキサンである。好適な温
度は約２０〜１５０℃である。溶媒が存在するときは、
その還流温度で都合よ〈実施される０反応は、好ましく
はアルカリ性の条件、例えば苛性ソーダの存在下に行な
われる。This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent used is preferably methanol, ethanol or a suitable ether, such as dioxane. A preferred temperature is about 20-150°C. When a solvent is present,
The reaction, which is conveniently carried out at its reflux temperature, is preferably carried out under alkaline conditions, for example in the presence of caustic soda.
この発明の化合物は、周知方法、例えばクロマ１〜グラ
フイーにより反応混合物から単離し、精製することがで
きる。Compounds of this invention can be isolated and purified from reaction mixtures by well known methods, such as chroma 1-graphie.
この発明の化合物は遊離形、即ち通常塩基の形で荏在し
、もしくは塩の形で存在する。塩、例えば塩酸、マロン
酸、マレイン酸またはフマール酸等の酸付加塩は、遊離
形の化合物から周知の方法によって得ることができ、ま
たその逆の場合も同様である。The compounds of this invention are present in free form, ie, usually present in base form, or in salt form. Salts, such as acid addition salts such as hydrochloric acid, malonic acid, maleic acid or fumaric acid, can be obtained by known methods from the free form of the compound, and vice versa.
この発明の化合物の中で、１０パノール側鎖はキラルで
ある。したがって、それらはラセミ体、または対応する
鏡像異性体の形をとることができる。さらにもう一つの
キラル中心が存在する場合は、それらの化合物は立体異
性体混合物、または対応する純粋な鏡像異性体の形をと
ることができる。化合物が光学活性形である場合は、水
酸基を有する側鎖の不斉置換炭素原子に、５Ｉ９ｉ！Ｉ
ｆが存在する光学活性形を選択する。この発明の化合物
の個々の鏡像異性体またはそれぞれのジアステレオ異性
体混合物は、例えば出発物質に、その対応する鏡像異性
体またはそれぞれのラセミ体を使用し、あるいは個々の
所望のジアステレオマー・ラセミ １５一
体と光学活性を有する酸との塩を分別結晶する周知の方
法によって得ることができる。Among the compounds of this invention, the 10 panol side chains are chiral. They can therefore take the form of racemates or of the corresponding enantiomers. If a further chiral center is present, the compounds can be in the form of stereoisomeric mixtures or the corresponding pure enantiomers. When the compound is in optically active form, 5I9i! I
Select the optically active form in which f is present. Individual enantiomers or respective diastereoisomeric mixtures of the compounds of this invention can be prepared, for example, by using as starting materials the corresponding enantiomers or the respective racemates, or the individual desired diastereomeric racemates. It can be obtained by a well-known method of fractional crystallization of a salt of 15 monomer and an optically active acid.
所望の出発物質の製造方法に関しては、とくに記載しな
いが、それらは公知であるか、もしくは周知方法によっ
て製造でき、または本明細書に記載した方法もしくは周
知方法に準じて製造することができる。Methods for producing the desired starting materials are not particularly described, but they are known or can be produced by known methods, or can be produced according to the methods described herein or known methods.
［実施例］
以下に実施例を示す、実施例において温度はすべて摂氏
をもって示し、未補正のままである。Examples Examples are given below, in which all temperatures are given in degrees Celsius and remain uncorrected.
実施例１〜３
６−アミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−３Ｈ−プリンー３−エタノール（
実施例１）
６−アミノ−α−［（４−ジフェニルメチルー１−ピペ
ラジニル）メチル］ −９８−プリン−９−エタノール
（実施例２）
６−アミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−７８−７リンー７−エタノール（
実施例３）
＝ １６−
ＩＮ苛性ソーダ１００ｍ１およびジオキサン１００ｍ１
中で、アデニン１３．５ ｇおよび１−ジフェニルメチ
ル−４−（２，３−エポキシ−１０ビル）ピペラジン３
０．８ ｇを１時間遍流する０反応混合物を冷却後、水
１００ｍ１で希釈し、これを酢酸エチルで数回抽出する
。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、
減圧下に蒸発乾固する。粗製反応混合物を、塩化メチレ
ン１５％飽和メタノール性アンモニアを溶出液とし、１
０倍量のシリカゲルを用いカラムクロマトグラフィーに
掛ける。最初に溶出する生成物は、６−アミノ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−９８−プリンー９−エタノール（泡） （一実施例２
）である、２番目に溶出する生成物は、６−アミノ−α
−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチ
ル：ｌ−３８−７リンー３−エタノール（メタノール／
塩化メチレンから再結晶０ｍ ｐ ＋ ２３９−２４０
℃）（一実施例１）である、３番目に溶出する生成物は
、６−アミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）メチル］−７８−プリン−７−エタノ−ル
（メタノールから再結晶１ｍ ｐ ＋’！２０−２２２
℃） （＝実施例３）である。Examples 1-3 6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purine-3-ethanol (
Example 1) 6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-98-purine-9-ethanol (Example 2) 6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1 -piperazinyl)methyl]-78-7phosphorus-7-ethanol (
Example 3) = 16- IN 100 ml of caustic soda and 100 ml of dioxane
Among them, 13.5 g of adenine and 3 g of 1-diphenylmethyl-4-(2,3-epoxy-10vir)piperazine.
After cooling the reaction mixture, in which 0.8 g was passed for 1 hour, was diluted with 100 ml of water and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried with sodium sulfate and filtered.
Evaporate to dryness under reduced pressure. The crude reaction mixture was eluted with 15% saturated methanolic ammonia in methylene chloride and 1
Apply column chromatography using 0 times the amount of silica gel. The first product to elute is 6-amino-α-[
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-98-pudding-9-ethanol (foam) (Example 2)
), the second eluting product is 6-amino-α
-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl: l-38-7phosphorus-3-ethanol (methanol/
Recrystallized from methylene chloride 0 m p + 239-240
The third eluting product is 6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-78-purine-7-ethanol ( Recrystallized from methanol 1 m p +'!20-222
℃) (=Example 3).
出発物質として使用するエポキシドは、下記のようにし
てｆド成する。The epoxide used as a starting material is f-doped as follows.
１−ジフェニルメチルピペラジン１００ｇおよびエピク
ロルヒドリン２５０ ｍｌを塩化メチレン２５０ｍ１に
溶解し、ついで、臭化テトラブチルアンモニウム２６ｇ
を５０％苛性ソーダ１２０ｍ１、に溶解した溶液をこれ
に添加する２反応混合物（２液層）をＮｉ１４で１５時
間撹拌する。ついで減圧下に塩化メチレンを留去し、反
応混合物にエーテルを加え有機層を水で数回抽出する。100 g of 1-diphenylmethylpiperazine and 250 ml of epichlorohydrin were dissolved in 250 ml of methylene chloride, and then 26 g of tetrabutylammonium bromide
A solution of 50% sodium hydroxide in 120 ml of sodium hydroxide is added thereto.The two reaction mixtures (two liquid layers) are stirred with Ni14 for 15 hours. Then, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, ether was added to the reaction mixture, and the organic layer was extracted several times with water.
この有機層から１＝ジフェニルメチル−４−（２，３−
エポキシ１０ビル）ピペラジン（ｍｐ ： １０１−１
０２℃）が得られる。From this organic layer, 1=diphenylmethyl-4-(2,3-
Epoxy 10-biru) piperazine (mp: 101-1
02°C) is obtained.
下記に示した式（１）の化合物は、実施例１と同様の方
法によって得られる［特に明記しない限り式（Ｄ）に対
応する化合物を、式（１）の化合物（ここでＲｘはＣＨ
２−ＣＨ−を表わす）と反応させる］。The compound of formula (1) shown below is obtained by the same method as in Example 1 [unless otherwise specified, the compound corresponding to formula (D) is replaced with the compound of formula (1) (where Rx is CH
2-CH-].
）′
會 ・、水酸基を有する側鎖の炭素原子に配置ｒａｃ、
’−ラセミ体
ｂ ＝遊離塩基の形
ｔｅｌ＋ ＝二塩酸塩
ｚｆｕ ＝ビス・フマール酸水素塩
ｂｍｃ＋ ＝ビス・マロン酸塩
ｚｎ＋ｌｒビス・マレイン酸水素塩
ｄｃｂ−二塩酸塩
ｌ）出発物質として使用したら一メトキシプリン（ｔｎ
ｐ ： １９８℃）は、メタノール中、６・クロロプ
リンにナトリウム・メチラートを反応させて作成する。)′ meeting ・, rac placed on the carbon atom of the side chain having a hydroxyl group,
'-racemate b = free base form tel+ = dihydrochloride zfu = bis hydrogen fumarate bmc+ = bis malonate zn + lr bis hydrogen maleate dcb - dihydrochloride l) When used as starting material Methoxypurine (tn
p: 198°C) is prepared by reacting 6-chloropurine with sodium methylate in methanol.
２）出発物質として使用した６−メチルアミノプリン（
ｍ ｐ ： ３００℃、分解）は、６−クロロプリンに
メチルアミンを反応させて作成する。2) 6-methylaminopurine used as starting material (
mp: 300°C, decomposition) is prepared by reacting 6-chloropurine with methylamine.
３）出発物質として使用した６−ジエチルアミノ１リン
（丁ｎｐ ：２］０−２１２℃）は、６−クロロプリン
にジエチルアミンを反応させて作成する。3) 6-diethylamino 1 phosphorus (dichloropurine: 2] 0-212°C) used as a starting material is prepared by reacting 6-chloropurine with diethylamine.
４）出発物質として使用したら一ピペリジノプリン（ｍ
ｐ ： ２３２−２３４℃）は、６−クロロプリンに
ピペリジンを反応させて作７ｒる。4) One piperidinopurine (m
p: 232-234°C) is prepared by reacting 6-chloropurine with piperidine.
５）″８ｆｔ酸中７０℃で、実施例２の化合物に亜硝酸
ナトリウムを反応させることにより作成する。5) "Prepared by reacting the compound of Example 2 with sodium nitrite in 8ft acid at 70°C.
６）実施例２の化合物をアセチル化することにより作成
する。6) Prepared by acetylating the compound of Example 2.
７）アデニンをＲ−２，２−ジメチル−４−トシルオキ
シメチル−１，３−ジオキソランと反応させ、ついでそ
のイソプロピリデン保護基を酢酸で脱離し、生成物（ｍ
ｐ：２０２℃、［α］２０１１−−４５．７° ；水）
をトシル化し、得られたトシル化物（ｍｐ：１５０℃、
不明瞭）を１−ジフェニルメチルビペラジンと反応させ
る。7) Reacting adenine with R-2,2-dimethyl-4-tosyloxymethyl-1,3-dioxolane and then removing its isopropylidene protecting group with acetic acid to form the product (m
p: 202°C, [α]2011--45.7°; water)
was tosylated, and the obtained tosylated product (mp: 150°C,
(unclear) is reacted with 1-diphenylmethylbiperazine.
８）アデニンをＳ−ベンゾイルオキシメチルエチレン・
オキシド（［αＩａ２″−９，６” ）と反応させ、つ
いでパラジウム／炭素の存在でこれを水素化することに
よってベンジル保護基を脱離し、得られたジオール（ｍ
ｐ： ２０３−２０４℃、［α］Ｄ″。＝＋４５．８
° ；水）をトシル化し、得られたトシル化ＩＩ（ｍｐ
：１５０℃、不明瞭）を１−フェニルメチルピペラジン
と反応させる。8) Adenine is converted into S-benzoyloxymethylethylene.
The benzyl protecting group was removed by reaction with the oxide ([αIa2″-9,6″) and subsequent hydrogenation of this in the presence of palladium/carbon, and the resulting diol (m
p: 203-204℃, [α]D″.=+45.8
° ; water) was tosylated, and the obtained tosylated II (mp
: 150°C, unclear) is reacted with 1-phenylmethylpiperazine.
９）出発物質として使用した６−イソプロピルアミノブ
リン（ｍ ｐ ： １９３−１９４℃）は、６〜クロロ
プリンにイソプロピルアミンを反応させて作成す仝。9) 6-isopropylaminopurine (mp: 193-194°C) used as a starting material was prepared by reacting 6-chloropurine with isopropylamine.
１０）出発物質として使用した６−ニチルアミノブリン
′（ｍｐ ： ２２１−２２３℃）は、６−クロロプリ
ンにエチルアミンを反応させて作成する。10) 6-Nitylaminopurine' (mp: 221-223°C) used as a starting material is prepared by reacting 6-chloropurine with ethylamine.
１１）出発物質として使用した８−トリフルオロメチル
アデニン（ｍｐ＞３００℃）は、４，５．６−トリアミ
ノピリミジンにトリフルオロ酢酸アミドを反応させて作
成する。11) 8-Trifluoromethyladenine (mp>300°C) used as a starting material is prepared by reacting 4,5,6-triaminopyrimidine with trifluoroacetic acid amide.
１２）出発物質として使用した８−メチルアデニン（ｍ
ｐ ＞３４０℃）は、４，５．６−トリアミノピリミ
ジンに無水酢酸を反応させて作成する。12) 8-methyladenine (m
p>340°C) is prepared by reacting 4,5,6-triaminopyrimidine with acetic anhydride.
１３）出発物質として使用した２、６−ビス・アセトア
ミノプリン（ｍ ｐ ： ２８０−２８５℃）は、２゜
６−ジアミツプリンに無水酢酸を反応させて作成する。13) 2,6-bis-acetaminopurine (mp: 280-285°C) used as a starting material is prepared by reacting 2°6-diamitpurine with acetic anhydride.
実施例１７．１８．２０．２５および２６で出発物質と
して用いた（Ｓ）−１−ジフェニルメチル−４−（２，
３−エボキンプロピル）ピペラジンは、次のようにして
製造する。(S)-1-diphenylmethyl-4-(2,
3-evoquinpropyl)piperazine is produced as follows.
１−ジフェニルメチルピペラジンを等モル量のＲ−グリ
セリングリシドとイソプロパツール中、５０℃で２時間
加熱する。生成した（Ｓ）−１−ジフェニルメチル−４
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを一１
０℃〜−２０℃でｐ−）ルエンスルホクロリドとメチレ
ンクロライド中でトリエチルアミンの存在下に反応させ
、ついでメタノール性ナトリウムメチラート溶液を加え
る。1-Diphenylmethylpiperazine is heated in equimolar amounts of R-glycerine glycide and isopropanol at 50° C. for 2 hours. The generated (S)-1-diphenylmethyl-4
-(2,3-dihydroxypropyl)piperazine
p-)luenesulfochloride in methylene chloride in the presence of triethylamine at 0 DEG to -20 DEG C. and then a methanolic sodium methylate solution is added.
上記反応生成物はエーテル／ヘキサンから白色針状晶と
して析出する。ｍｐ８４−８５℃、［α］ｊ＋’＝−１
４，６°（ｃ−２、メタノール）［薬理活性］
この発明の化合物の遊離形または薬理学的に許容される
塩形は、興味ある薬動力学的性質を有する。それ故、こ
れらは医薬として用いられる。The reaction product precipitates out from ether/hexane as white needles. mp84-85℃, [α]j+'=-1
4,6° (c-2, methanol) [Pharmacological Activity] The free or pharmacologically acceptable salt forms of the compounds of this invention have interesting pharmacodynamic properties. Therefore, they are used as medicines.
このような活性は、標準方法によって提示され得る。Such activity can be demonstrated by standard methods.
この発明の化合物は強心作用を有する。イナクヂン（Ｉ
ｎａｃｔｉｎ Ｒ）約０ 、０３ ｒｎ／に９−３
ｘ９／に９の静脈注射で麻酔したラットにおいて、こ
の発明の化合物は左心室の収縮力の増強作用を有する。The compounds of this invention have cardiotonic effects. Inakujin (I
nactin R) approx. 0, 9-3 to 03 rn/
In rats anesthetized with an intravenous injection of 9x9/9, the compounds of this invention have an enhancing effect on the contractility of the left ventricle.
実施例２０の化合物を用いる場合、Ｏ，［−１０ｇｇ／
ｋｇの用量において増強は１２％−６１％である。アム
リノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）の対応値は７−２９％であ
る。When using the compound of Example 20, O,[-10gg/
At doses of kg the potentiation is 12%-61%. Corresponding values for amrinone are 7-29%.
家兎の摘出急性不全心において、約０．１μ９／分
ないし１００μｇ／分の投与量で７ｃ層縮力の増加が認
められた。実施例２０の化合物では、ｌＯおよび１００
μｇ１分の投与量でそれぞれ７％および４７％増加した
。アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）では、心収縮力の増
加は１００μｇ１分で３％、２０００μｇ１分で１５％
であった。In acutely failed hearts of domestic rabbits, an increase in the 7c layer contractility was observed at doses of about 0.1 μg/min to 100 μg/min. For the compound of Example 20, lO and 100
7% and 47% increase at the μg 1 min dose, respectively. With amrinone, the increase in cardiac contractility was 3% at 100 μg 1 minute and 15% at 2000 μg 1 minute.
Met.
試験方法を下記に示す。The test method is shown below.
試験は、ランゲンドルフ（１８９５年）の方法により、
その装置を修飾して行なったが、原理的な変更はない、
雄性家兎（体重２．２〜２．５ ｋｇ）にヘパリン５
ｍｇ／ｋｇを静脈注射し、１０分後に頚部を強打して層
殺し、頚動脈を切開して瀉血する。開胸してカニユーレ
を大動脈に連結し、酸素負荷しな（０１９５％、ＣＯ＊
５％）３７℃のタイロード液を潅流する。タイロード
液は下記の組成を有するものを用いる（ｇハ） 、 Ｎ
ａＣＬ ８ ｇ 、ＫＣＬ Ｏ，２ｇ 。The test was carried out according to the method of Langendorff (1895).
Although the device was modified, there was no change in principle.
Heparin 5 for male rabbits (weight 2.2-2.5 kg)
mg/kg was injected intravenously, and 10 minutes later, the neck was punched to kill the layer, the carotid artery was incised, and blood was exsanguinated. The chest was opened, the cannula was connected to the aorta, and oxygen was not loaded (0195%, CO*
5%) perfused with Tyrode's solution at 37°C. Tyrode's solution has the following composition (gc), N
aCL 8 g, KCL O,2 g.
ＣａＣＬｔ ０．２ｇ 、ＭｇＣＬｉ Ｏ，１ｇ 、Ｎ
ａ）ＩＣ０，１ｇ 、Ｎａ）１．ＰＯ４０，０５ｇ 、
グルコースＩｇ、心臓を露出し、これを潅流装置に懸垂
する。心臓は６０ ａｍ ｌ１ｘＯ（４４ｍｎ＋１１ｇ
）の一定圧下で潅流する。冠血管にあまり負担をかけな
いよう注意しながら、ひずみゲージを左心室壁に固定す
る。電気刺激を与える活性電極を右心房に装着し、これ
を８５型硝子刺激発生装置と連結する。ひずみゲージに
より等長的に測定したく単位ニゲラム）左心室の心収縮
力は、シュパルツアーの記録装置に記録する。心臓の感
受性を高めるため、高濃度のイソルナリンで臓器を処理
する。イソルナリン０．５〜１μｇ１分の潅流を１０分
間づつ２ないし３回反復することによって心収縮力は低
下する。心収縮力が約４０％低下したものを、急性心不
全の基準とする。試験物質はそれぞれ１０分間潅流する
。CaCLt 0.2g, MgCLiO,1g, N
a) IC0,1g, Na)1. PO40.05g,
Glucose Ig, expose the heart and suspend it in a perfusion device. The heart is 60 am l1xO (44mn+11g
) is perfused under constant pressure. Fix the strain gauge to the left ventricular wall, being careful not to put too much stress on the coronary vessels. An active electrode that provides electrical stimulation is placed in the right atrium and connected to a type 85 vitreous stimulator. The contractile force of the left ventricle, which is measured isometrically by a strain gauge (unit: nigerum), is recorded on a Spartzer recording device. To increase the sensitivity of the heart, the organ is treated with high concentrations of isornaline. Cardiac contractility is reduced by repeating 0.5-1 μg Isolnarin per minute perfusion two to three times for 10 minutes each. A decrease in cardiac contractility of approximately 40% is defined as acute heart failure. Each test substance is perfused for 10 minutes.
この活性により、この発明の化合物は強心薬として、例
えば心不全の治療に使用できる。This activity allows the compounds of this invention to be used as cardiotonic agents, for example in the treatment of heart failure.
上記の強心薬として使用する場合に用いられる用量は、
使用する物質、投与方法および所望の処置によって異な
る。しかしながら、一般に体重当たり約０．０１ ＝
１０ ｍｇ／ｋｇの１日用量で満足すべき結果が得られ
る。必要な場合は、投与を２ないし４回に分割してもよ
く、または徐放性網形とすは約１・〜５００ ｍｇであ
る０例えば経口または非経口投りに好適な投与形態では
、−ｍに約（１，２５〜２５０ ｍｇを、固体または液
体の担体！１１１Ｉ質とともに含有している。When used as a cardiotonic drug, the doses used are:
It depends on the substance used, the method of administration and the desired treatment. However, generally about 0.01 per body weight =
Satisfactory results are obtained with a daily dose of 10 mg/kg. If necessary, the dose may be divided into 2 to 4 doses, or sustained release reticular forms may be about 1 to 500 mg.For example, in dosage forms suitable for oral or parenteral administration, -m contains approximately (1,25-250 mg) together with a solid or liquid carrier material.
また、この発明の化合物は抗不整脈作用を有する。これ
らの化合物は、約１０−’ Ｍ〜１０−’ Ｍの浴濃度
で、モルモットの左心房における機能的不応期を延長す
る［ホフ（Ｒ，＋Ｉｏｆ）およびシシルティシク（Ｇ、
Ｓｃｌ＋ｏ；ｔｙｓｉｋ）、ジャーナル・オブ・ザカ
ルジオバスキュラー・ファルマシー（Ｊ、 Ｃｒｄｉｏ
−ｖａｓｃ、 Ｐｈａｒｍ、） ］ 。The compounds of this invention also have antiarrhythmic effects. These compounds prolong the functional refractory period in the left atrium of guinea pigs at bath concentrations of approximately 10-'M to 10-'M [Hof (R,+Iof) and Shishirtisik (G,
Scl+o; tysik), Journal of Cardiovascular Pharmacy (J, Crdio
-vasc, Pharm, ) ].
したがって、これらの化合物は抗不整脈薬として使用す
ることができ、上室性頻搏または細動のような心不整の
処置に使用できる。Therefore, these compounds can be used as antiarrhythmic agents and can be used in the treatment of cardiac arrhythmias such as supraventricular tachycardia or fibrillation.
上記の抗不整脈薬として使用する場合に用いられる用址
は、使用する物質、投与方法および所望の処置によって
異なる。しかしながら、−ｍに体重当たり約０．Ｏ１〜
１０ ｍｇ／ｋｇの１日用量で満足すべき結果が得られ
る。必要な場合は、投与を２ないし４回に分割してもよ
く、または徐放性網形とすることもできる。大型の哺乳
動物では、１日用量は約０．１〜５００ ｍｇである０
例えば、経口または非経口投与に好適な投与形態では、
一般に約０．０２５〜２５０ ｍｇを、固体または液体
の担体物質とともに含有している。When used as the above-mentioned antiarrhythmic agents, the intended use will vary depending on the substance used, the method of administration, and the desired treatment. However, -m is about 0.0% per body weight. O1～
Satisfactory results are obtained with a daily dose of 10 mg/kg. If necessary, administration may be divided into 2 to 4 doses or may be administered in a sustained release form. In large mammals, the daily dose is about 0.1-500 mg.
For example, dosage forms suitable for oral or parenteral administration include
It generally contains about 0.025-250 mg with solid or liquid carrier material.
実施例２０の化合物が好ましい。The compound of Example 20 is preferred.
この発明の遊離形または生理学的に許容し得る塩の形の
化合物は、単独又は好適な投与形態で投与できる。例え
ば、液剤または錠剤のような医薬形態は、周知方法と同
様な方法で製造することができる。The compounds of this invention in free or physiologically acceptable salt form can be administered alone or in a suitable dosage form. For example, pharmaceutical forms such as solutions or tablets can be manufactured in a manner analogous to well known methods.
このようにこの発明は、この発明の遊離形または生理学
的に許容し得る塩の形の化合物を含有ず゛る医薬に関す
るものであると同時に、心不全および心不整の処置に有
用なそれらの医薬品の製造にこの発明の化合物を使用す
ることに関するものである。これらの医薬品の製造には
、通常の医薬補助剤および担体を使用することができる
。The invention thus relates to medicaments containing the compounds of the invention in free or physiologically acceptable salt form, as well as to medicaments useful in the treatment of heart failure and cardiac arrhythmias. It concerns the use of the compounds of the invention in the manufacture. Customary pharmaceutical auxiliaries and carriers can be used for the manufacture of these medicaments.
Claims (1)
キル基、または一方または両方のフェニル環を炭素原子
数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ
基および／または原子番号が９ないし３５のハロゲンか
らなる同一または異なった置換基によって単置換または
ジ置換された炭素原子数１３〜１７のジフェニルアルキ
ル基、Ｒ＿１は、水素、原子番号が９ないし３５のハロ
ゲン、アミノ基、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基
、アルキル残基の炭素原子数がそれぞれ独立して１〜４
であるジアルキルアミノ基、１−ピペリジノ基、炭素原
子数合計が２〜５であるアルカノイルアミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、スルフヒド
リル基、炭素原子数１〜４のアルキルチオ基、ベンゾイ
ルアミノ基またはピリジニルカルボニルアミノ基、 Ｒ＿２は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基または炭素原
子数合計が２〜５であるアルカノイルアミノ基、Ｒ＿３
は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル基、トリフルオ
ロメチル基、アミノ基または原子番号が９ないし３５の
ハロゲン である） で示される遊離形または塩の形の化合物。 （２）水酸基を有する側鎖炭素原子によって光学活性形
となる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）遊離形または塩の形の６−アミノ−α−［（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−３Ｈ
−プリン−３−エタノール。 （４）遊離形または塩の形の６−アミノ−α−［（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−９Ｈ
−プリン−９−エタノール。 （５）遊離形または塩の形の６−アミノ−α−［（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−７Ｈ
−プリン−７−エタノール。 （６）遊離形または塩の形の６−メチルアミノ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （７）遊離形または塩の形の６−メチルアミノ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （８）遊離形または塩の形の６−ジエチルアミノ−α−
［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル
］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （９）遊離形または塩の形の６−ジエチルアミノ−α−
［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル
］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （１０）遊離形または塩の形の６−ピペリジノ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１１）遊離形または塩の形の６−ピペリジノ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （１２）遊離形または塩の形の６−ヒドロキシ−α−［
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］
−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１３）遊離形または塩の形の６−メトキシ−α−［（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−
９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１４）遊離形または塩の形の６−メトキシ−α−［（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−
７Ｈ−プリン−７−エタノール。 （１５）遊離形または塩の形の６−アセチルアミノ−α
−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチ
ル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１６）遊離形または塩の形の（＋）−（Ｒ）−６−ア
ミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１７）遊離形または塩の形の（−）−（Ｓ）−６−ア
ミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１８）遊離形または塩の形の６−ベンゾイルアミノ−
α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メ
チル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （１９）遊離形または塩の形の（＋）−（Ｓ）−６−ア
ミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−７Ｈ−プリン−７−エタノール。 （２０）遊離形または塩の形の（＋）−（Ｓ）−６−ア
ミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （２１）遊離形または塩の形の（−）−（Ｒ）−６−ア
ミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）メチル］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （２２）遊離形または塩の形の（−）−（Ｓ）−６−メ
チルアミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （２３）遊離形または塩の形の（＋）−（Ｒ）−６−メ
チルアミノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （２４）遊離形または塩の形の６−アミノ−α−［（４
−ジ−ｐ−フルオロフェニル−１−ブタ−４−イル−１
−ピペラジニル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノ
ール。 （２５）遊離形または塩の形の６−イソプロピルアミノ
−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （２６）遊離形または塩の形の６−イソプロピルアミノ
−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
メチル］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （２７）遊離形または塩の形の（−）−（Ｓ）−６−メ
トキシ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （２８）遊離形または塩の形の（−）−（Ｓ）−６−メ
トキシ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）メチル］−７Ｈ−プリン−７−エタノール。 （２９）遊離形または塩の形の６−エチルアミノ−α−
［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル
］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （３０）遊離形または塩の形の６−エチルアミノ−α−
［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル
］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （３１）遊離形または塩の形のα−［（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−９Ｈ−プリン−
９−エタノール。 （３２）遊離形または塩の形のα−［（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）メチル］−７Ｈ−プリン−
７−エタノール。 （３３）遊離形または塩の形の６−クロロ−α−［（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−９
Ｈ−プリン−９−エタノール。 （３４）遊離形または塩の形の６−クロロ−α−［（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル］−７
Ｈ−プリン−７−エタノール。 （３５）遊離形または塩の形の６−アミノ−８−トリフ
ルオロメチル−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール
。 （３６）遊離形または塩の形の６−アミノ−８−メチル
−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （３７）遊離形または塩の形の６，８−ジアミノ−α−
［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）メチル
］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （３８）遊離形または塩の形の６−アミノ−８−クロロ
−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
メチル］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （３９）遊離形または塩の形の６−アミノ−８−ブロモ
−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
メチル］−３Ｈ−プリン−３−エタノール。 （４０）遊離形または塩の形の２，６−ジアセチルアミ
ノ−α−［（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）メチル］−９Ｈ−プリン−９−エタノール。 （４２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿３は特許請求の範囲第１項の記載
と同意義である） で示される対応する化合物またはその１次生成物の、好
適な３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル化段階を含ん
で成る、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
。 （４２）特許請求の範囲第４１項記載の式（II）で示さ
れる対応する化合物を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは特許請求の範囲第１項の記載と同意義、Ｒ
＿ｘはプリンと反応して１−ヒドロキシエチル基を生成
する基を表わす） で示される対応する化合物と反応させ、そのようにして
得られた化合物が遊離形または塩の形であることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
。 （４３）特許請求の範囲第１項記載の化合物を遊離形ま
たは生理学的に許容し得る塩の形で含有して成る医薬品
。 （４４）心不全および心不整の処置に遊離形または生理
学的に許容し得る酸付加塩の形で使用する、特許請求の
範囲第１項記載の化合物の利用。 （４５）医薬として利用される遊離形または生理学的に
許容し得る塩の形の、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 （４６）心不全および心不整の処置に有用な医薬の調製
に利用される遊離形または生理学的に許容し得る塩の形
の、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４７）特許請求の範囲第４２項記載の式（III）の化
合物。[Claims] (1) The following formula (I) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) (In the formula, R is a diphenyl alkyl group having 13 to 17 carbon atoms, or one or both Carbon atoms in which the phenyl ring is mono- or di-substituted with the same or different substituents consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and/or a halogen having an atomic number of 9 to 35 A diphenylalkyl group having 13 to 17 atoms, R_1 is hydrogen, a halogen having an atomic number of 9 to 35, an amino group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkyl residue whose number of carbon atoms is independently 1-4
dialkylamino group, 1-piperidino group, alkanoylamino group having a total number of carbon atoms of 2 to 5, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, sulfhydryl group, alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms , a benzoylamino group or a pyridinylcarbonylamino group, R_2 is hydrogen, a hydroxy group, an amino group, or an alkanoylamino group having a total number of carbon atoms of 2 to 5, R_3
is hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an amino group, or a halogen having an atomic number of 9 to 35) in free or salt form. (2) The compound according to claim 1, which becomes optically active due to a side chain carbon atom having a hydroxyl group. (3) 6-amino-α-[(4-
diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H
-Purine-3-ethanol. (4) 6-amino-α-[(4-
diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H
-Purine-9-ethanol. (5) 6-amino-α-[(4-
diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7H
-Purine-7-ethanol. (6) 6-methylamino-α-[ in free or salt form
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-9H-purine-9-ethanol. (7) 6-methylamino-α-[ in free or salt form
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-3H-purine-3-ethanol. (8) 6-diethylamino-α- in free or salt form
[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (9) 6-diethylamino-α- in free or salt form
[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purine-3-ethanol. (10) 6-piperidino-α-[ in free or salt form
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-9H-purine-9-ethanol. (11) 6-piperidino-α-[ in free or salt form
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-3H-purine-3-ethanol. (12) 6-hydroxy-α-[ in free or salt form
(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]
-9H-purine-9-ethanol. (13) 6-methoxy-α-[(
4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-
9H-purine-9-ethanol. (14) 6-methoxy-α-[(
4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-
7H-purine-7-ethanol. (15) 6-acetylamino-α in free or salt form
-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (16) (+)-(R)-6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (17) (−)-(S)-6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (18) 6-Benzoylamino- in free form or salt form
α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (19) (+)-(S)-6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7H-purine-7-ethanol in free or salt form. (20) (+)-(S)-6-Amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purine-3-ethanol in free or salt form. (21) (−)-(R)-6-amino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purine-3-ethanol in free or salt form. (22) (−)-(S)-6-methylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (23) (+)-(R)-6-methylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (24) 6-amino-α-[(4
-di-p-fluorophenyl-1-but-4-yl-1
-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (25) 6-isopropylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) in free or salt form
methyl]-9H-purine-9-ethanol. (26) 6-isopropylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) in free or salt form
methyl]-3H-purine-3-ethanol. (27) (−)-(S)-6-methoxy-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (28) (−)-(S)-6-methoxy-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7H-purine-7-ethanol in free or salt form. (29) 6-ethylamino-α- in free or salt form
[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (30) 6-ethylamino-α- in free or salt form
[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-3H-purine-3-ethanol. (31) α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine- in free or salt form
9-Ethanol. (32) α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7H-purine- in free or salt form
7-Ethanol. (33) 6-chloro-α-[(4
-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9
H-purine-9-ethanol. (34) 6-chloro-α-[(4
-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-7
H-purine-7-ethanol. (35) 6-Amino-8-trifluoromethyl-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (36) 6-amino-8-methyl-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) in free or salt form
methyl]-9H-purine-9-ethanol. (37) 6,8-diamino-α- in free or salt form
[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol. (38) 6-Amino-8-chloro-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) in free or salt form
methyl]-3H-purine-3-ethanol. (39) 6-Amino-8-bromo-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl) in free or salt form
methyl]-3H-purine-3-ethanol. (40) 2,6-Diacetylamino-α-[(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)methyl]-9H-purine-9-ethanol in free or salt form. (42) Formula (II) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (In the formula, R_1 to R_3 have the same meanings as described in claim 1) or A process for the preparation of a compound according to claim 1, comprising a suitable 3-amino-2-hydroxypropylation step of the primary product. (42) The corresponding compound represented by formula (II) described in claim 41 can be expressed as formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(III) (wherein R is Same meaning as description in scope 1, R
_x represents a group that reacts with purine to produce a 1-hydroxyethyl group), and the resulting compound is in the form of a free form or a salt. A method for producing the compound according to claim 1. (43) A pharmaceutical product comprising the compound according to claim 1 in free form or in the form of a physiologically acceptable salt. (44) Use of the compound according to claim 1 for use in the treatment of heart failure and cardiac arrhythmia in free form or in the form of a physiologically acceptable acid addition salt. (45) A compound according to claim 1 in the form of a free form or a physiologically acceptable salt for use as a pharmaceutical. (46) A compound according to claim 1 in free form or in the form of a physiologically acceptable salt for use in the preparation of a medicament useful for the treatment of heart failure and cardiac arrhythmia. (47) A compound of formula (III) according to claim 42.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| DE3604743 | 1986-02-14 | ||
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| DE3612953.4 | 1986-04-17 |
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|---|---|
| JPS62192381A true JPS62192381A (en) | 1987-08-22 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3228887A Pending JPS62192381A (en) | 1986-02-14 | 1987-02-13 | Purine derivatives, manufacture and medicine |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62192381A (en) |
| ZA (1) | ZA871078B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000962A1 (en) * | 1990-07-10 | 1992-01-23 | Noboru Kaneko | Diphenylmethylpiperazine derivative |
-
1987
- 1987-02-13 ZA ZA871078A patent/ZA871078B/en unknown
- 1987-02-13 JP JP3228887A patent/JPS62192381A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000962A1 (en) * | 1990-07-10 | 1992-01-23 | Noboru Kaneko | Diphenylmethylpiperazine derivative |
| US5304558A (en) * | 1990-07-10 | 1994-04-19 | Kirin Brewery Co., Ltd. | Diphenylmethyl piperazine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA871078B (en) | 1988-09-28 |
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