JPS62190127A - Composition containing synthetic polysulfated oligosaccharide for accelerating injury recovery - Google Patents
Composition containing synthetic polysulfated oligosaccharide for accelerating injury recoveryInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
〔ヴ色場」の目的〕
産業上の利用分野
本発明は皮膚や骨も含めてコラーゲン含有組織における
傷の治癒を促進するための薬剤としての合成多４に酸化
オリゴ糖（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｏｌｙａｕｌｆａｔ
ｅｄｏ１ｉｇｏｇａｅｃｈａｒｉｄ＠＠）、好ましくは
単及び二糖類そして最モ好ましくはスクロースオクタス
ルフェートまたはその塩の使用に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Purpose of the color field] Industrial field of application The present invention is directed to the use of synthetic multi-oxidized oligonucleotides as agents to promote wound healing in collagen-containing tissues, including skin and bone. sugar
edoligogaecharid@@), preferably mono- and disaccharides and most preferably sucrose octasulfate or its salts.
発明の背景
皮Ｉ＾は身体及び外界の間の境壁をなし％その主要機能
の一つは身体を潜在的に有害な物質及び微生物による侵
入から保みすることである０従って皮膚の一体性は個体
の連続的安寧に全く必碧であり、いかなる鋏は目または
破裂も身体がその連続的存在を保鰻するためには遭遇し
なければならない恐れを意味する。BACKGROUND OF THE INVENTION The skin forms a barrier between the body and the outside world; one of its primary functions is to protect the body from invasion by potentially harmful substances and microorganisms; therefore, the integrity of the skin is absolutely necessary for the continued well-being of the individual, and any scissors or rupture signifies the fear that the body must encounter in order to preserve its continued existence.
正常な環境下では、身体は皮Ｉ―境壁の一体性を修復す
るため破裂または裂は目を治癒する機構を与える。ささ
いな破裂や裂は目できえも回復過程は時ｔＵｊ及び日か
ら週の単位に亘る期間をセし、場合によってＬｌ例えば
ｆｘＳの場合、裂は目または破裂は長期間、すなわち月
の単位８るいは年の単位にさえも、長びくかもしれない
。いずれの場合も、期間の長短にかかわらず、破裂また
は裂ＶＪ目を児全にふ場ぐように新しい組織が生成きれ
てしまうまで病原菌または異物の侵入の可能性が続く。Under normal circumstances, the rupture or tear provides a mechanism for the eye to heal as the body repairs the integrity of the skin I-boundary wall. Although minor ruptures and fissures may be noticeable, the recovery process may last for a period of time ranging from days to weeks; in some cases, e.g. may extend to even years. In either case, regardless of the length of time, the possibility of pathogenic or foreign material invasion continues until the rupture or fissure of the VJ eye is exhausted and new tissue has been generated throughout the baby.
治癒過程はいくつかの群の特別な細胞及び蛋白質を一般
に必要とする複雑な生物学的機構により起こされる。白
血球、例えば好中球及びマクロファージ、は、傷部位に
群がり外来病原体及び腰元部分を消化する。このような
細胞はまた化学信号を発して４ｊｈ周囲に線維芽細胞を
製列させ、ヤして最後に、新しい組織の主壁部分を構成
する結合性構造、主として、コラーゲンを生成する。内
皮細胞は新しい毛細血管を生成し、セれらは新しく生長
する組繊細胞に栄養分を与えかつ異化式５ｉｉｔ産物を
除去するためそれらの存在が必要となる再構造組ａ部分
へと成長していく。新しい毛細血管が生長するにつれ％
偽の陶縁上の細胞は同時に倍増し内１４１１ＶＣ生長す
る。このｍ胞から生じてくる憑維組＆はコラーゲン糸の
織り交った網状組織で傷の空洞を満たし、その網状組織
は時がたてはそれ自体固い帯状体となって並ひ、永久的
な新組絨を形成する。The healing process occurs through a complex biological mechanism that generally requires several groups of specialized cells and proteins. White blood cells, such as neutrophils and macrophages, swarm at the wound site and digest foreign pathogens and pelvis. These cells also emit chemical signals that cause fibroblasts to line up around the 4jh, which ultimately produce the connective structures, primarily collagen, that make up the main wall portion of the new tissue. Endothelial cells generate new capillaries and they grow into restructured tissue cells whose presence is required to provide nutrients to the newly growing tissue cells and remove catabolic 5IIT products. go. % as new capillaries grow
Cells on the false rim simultaneously double and grow within 1411 VC. The fibers that arise from these m-cells fill the wound cavity with an interwoven network of collagen threads, which over time becomes a solid band and becomes permanent. A new type of carpet is formed.
ｉｃＤ表面はその後偽の周縁の表面すなわち内皮細胞の
拡大、平板化及び増殖のプロセスにより被われてくる。The icD surface then becomes covered by a false peripheral surface, a process of endothelial cell expansion, flattening and proliferation.
これらの内皮細胞はかさぶたの下方の湯中にシート状体
に広がっていく。最後に、湯側から発生してくる増殖中
の内皮細胞シート状体は癒着して傷の外表面を被いふさ
ぐ。These endothelial cells spread out in a sheet form under the scab. Finally, the proliferating endothelial cell sheets that emerge from the hot water side adhere and cover the outer surface of the wound.
上述した治癒過程は全て相当時間がかかるものである。All of the healing processes described above take considerable time.
治癒の速度ｒｉ傷に感染がないこと、個体の全身的健康
、異物の存在等により影←される。The speed of healing is influenced by the absence of infection in the wound, the individual's general health, the presence of foreign objects, etc.
何ら合併症のない健康な個体の場合であっても、治癒は
相当期間、すなわち日から週の単位をセする。場合によ
っては、治總過程は体實的欠陥により、ある−は疾病過
程により損われることがｂす、治癒が効果的に起こりえ
なくなりうる。Even in healthy individuals without any complications, healing takes a considerable period of time, from days to weeks. In some cases, the healing process may be impaired by physical deficiencies, or even disease processes, such that healing cannot occur effectively.
少なくとも表面の治癒が起きてしまうような時まで個体
は継続したまたは新しめ感染からの危険を残している。At least until such time as superficial healing has occurred, the individual remains at risk from continued or new infections.
従って、全ての傷状態に付随する時間／速度に関連した
危険因子が存在する。傷が治崎できるのが速ければ迷い
程、その危険は早く取り除かれる。かくして、傷〇治維
速度に影菅を与えられる。あるいは直りにくい傷の治蛇
ＶＣ翁利に影餐を与えられる方法があれば大きな価値が
あろう。Therefore, there are time/rate related risk factors associated with all wound conditions. The faster the wound heals, the sooner the danger will be removed. In this way, the speed of wound healing can be affected. Or, it would be of great value if there was a way to give shadow food to VC Okuri, a healer of wounds that are difficult to heal.
問題を解決するための手段
本発明は皮膚や骨のようにコラーゲンマトリックスを有
する組織における傷の治癒を促進するだめの合成多硫酸
化糖類、特に単、二、三及び四糖類（ここで、これらを
合せて「オリゴ糖類」と称する）及び七れらの医薬とし
て適当な塩の使用に関する。不発明は特に３個以上のス
ルフェート基を有する羊及び二糖類の使用に関する。多
硫酸化率及び二軸類は傷の治癒に特に有用と考えられ、
最も好ましいのは多硫酸化二糖、スクロースオクタスル
フニー）、最４にはスクロースオクタスルフェートカリ
ウムである。Means for Solving the Problem The present invention provides synthetic polysulfated saccharides, particularly mono-, di-, tri- and tetrasaccharides (herein, these (together referred to as "oligosaccharides") and pharmaceutically suitable salts thereof. The invention relates in particular to the use of polysaccharides and disaccharides having three or more sulfate groups. Polysulfation rates and biaxes are thought to be particularly useful for wound healing;
Most preferred is polysulfated disaccharide, sucrose octasulfuride), and most preferred is potassium sucrose octasulfate.
史ＶＣ畦しぐは、本発明は伽に局Ｈｒ適用されたとき、
修ａ細胞を傷部位に引寄せることにより傷の治癒を促進
する多硫酸化オリゴ抛組成物を提供する。少糖は多数の
方法で、例えはコラーゲン複合体として、液体剤型、
ｆｌｌえば水溶液もしくは懸濁液として、あるいは遅延
放出型ポリマーの甲に包封して、傷へ適用できる。本発
明の好ましい組成物は水または等帳場俗液中に、好まし
くはコラーゲンと組合せて、多硫酸化二糖を含有してい
る。History VC Ashigu says that when the present invention is applied to the station Hr,
Provided is a polysulfated oligosaccharide composition that promotes wound healing by attracting repair cells to the wound site. Oligosaccharides can be prepared in a number of ways, for example as collagen complexes, in liquid formulations,
It can be applied to the wound as an aqueous solution or suspension, or encapsulated in a delayed release polymer shell. Preferred compositions of the invention contain a polysulfated disaccharide in water or a common liquid, preferably in combination with collagen.
最も好ましい組成物は７〜１０岬／−のコラーゲｙ［［
：０．１〜１．０■／−のスクロースオクタスルフェー
トカリウムを燐酸塩緩衝化食塩水中ＶＣ懸濁させて含有
する。The most preferred composition is 7 to 10 capes/- of collage [[
: Contains 0.1 to 1.0 ■/- potassium sucrose octasulfate suspended in VC in phosphate buffered saline.
作用・効果
本発明Ｌコラーゲンマトリックスを有する身体組織の価
の治癒を促進する組成物及び方法を提供する。本明細曹
で使用した惺の治癒とは病気、外傷めるいはいかなる他
の手段によって起こされた皮膚及び骨の治癒を包含する
。これは鉤に反ｒＦ４潰−１例えは＃属性潰瘍または静
脈血流停止、韮ひに材体の自然の治ｌｋ過程が達成され
ない他の傷に関係する。これら組成物が作用する磯構は
修復州１胞１例えば線維芽＃ｄＩ庵の傷部位への移行の
刺徴を含むと考えられる。傷の治癒能力及び治ｍ速度は
いずれも組成物により有利に影響を受けていると考えら
れる。Effects and Effects The present invention provides compositions and methods for promoting healing of body tissues having L-collagen matrices. As used herein, natural healing includes healing of skin and bones caused by disease, trauma, or any other means. This relates to anti-rF4 ulcers, such as ulcers or venous blood flow cessation, and other wounds in which the body's natural healing processes are not achieved. It is believed that the rock formations on which these compositions act include the scars of repair cells, such as the migration of fibroblasts to the wound site. It is believed that both the ability and rate of wound healing are favorably influenced by the composition.
傷の治癒を促進する組成物の効力はスクラルフェート（
ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、すなわち胃腸潰瘍治療用市販
商品が傷治療には望ましくなめ性質を有する事実を考え
合せると驚くべきことである。スクラルフェートを傷に
適用した場合、化合物の炎症性作用ＶＣ続き脈管形成が
観察される。血管新生及び（マクロファージよりむしろ
）線維芽細胞の移行を伴う治癒はスクラルフェートには
観察されなかツタ。スクラルフェートの性質を考えると
、本発明の組成物によるＩｒｎ管再生及び線維芽＃１胞
移行を含むこのような一治癒の生成は実に篤くべきこと
である。The efficacy of the composition in promoting wound healing is due to the presence of sucralfate (
This is surprising in light of the fact that commercially available products for the treatment of gastrointestinal ulcers (sucralfate) have licking properties that are desirable for wound treatment. When sucralfate is applied to wounds, inflammatory effects of the compound VC followed by angiogenesis are observed. Healing with angiogenesis and migration of fibroblasts (rather than macrophages) was not observed with sucralfate. Considering the properties of sucralfate, the production of such healing, including Irn tube regeneration and fibroblast #1 transition, by the compositions of the present invention is truly remarkable.
本発明の組成物は多（ｌｔｒＲ化オリゴ糖類（ここでは
轡に率、二、三及び四＄１！１類に関係する）またはそ
の塩に関する。本発明の組成物において有用なオリゴ糖
類は好ましくはヒトの代謝におりて自然に存在する糖単
位を含有する。好ましいオリゴ糖類は率及び二軸類でろ
る０このような糖類のうち。The compositions of the invention relate to oligosaccharides (herein referred to in the 2, 3 and 4 class) or salts thereof. The oligosaccharides useful in the compositions of the invention are preferably contains sugar units that occur naturally in human metabolism. Preferred oligosaccharides are oligosaccharides that are low in polysaccharides and bisaccharides.
３個以上のスルフェート基を含有するものは傷治癒モデ
ルを用いる試験において顕著な傷治癒効果を示した。多
硫酸化は最大の傷治癒効力を生ずるらしい。最も好まし
くは本発明は多硫酸化二糖、最適にはスクロースオクタ
スルフェート（ＳＯ８）を含有する。オリゴ糖類の医薬
として適当な塩が本発明の範囲内に包含される。カリク
ム及びナトリウム塩のようなアルカリ金域塩が％に好ま
しい。Those containing three or more sulfate groups showed significant wound healing effects in tests using a wound healing model. Polysulfation appears to produce the greatest wound healing efficacy. Most preferably the invention contains a polysulfated disaccharide, most preferably sucrose octasulfate (SO8). Pharmaceutically suitable salts of oligosaccharides are included within the scope of this invention. Alkali metal salts such as calicum and sodium salts are preferred.
炎症に続いて脈管形成を起こす塩の使用は避けるべきで
ある。最適な傷の治癒のため可溶性の塩が必費であると
考えられる〇
オリゴ糖は出血性応答またＦｉ炎症を最低に抑える効果
的な甘で皮膚の傷に適用される。それは液体剤型、例え
ば水もしくは等帳場溶液中の溶液として、水性ゲル分散
液として、あるいは迩用抜にそこから成分が放出される
ポリマーマトリックスに入れて適用できる。最適には、
それはコラーゲンと組合せて適用できる。The use of salts that cause inflammation followed by angiogenesis should be avoided. Soluble salts are considered essential for optimal wound healing. Oligosaccharides are effective sweeteners applied to skin wounds to minimize hemorrhagic responses as well as inflammation. It can be applied in liquid dosage form, for example as a solution in water or a liquid solution, as an aqueous gel dispersion or in a polymeric matrix from which the components are released without further use. Optimally,
It can be applied in combination with collagen.
オリゴ楯は医薬として適当な担体と組合せて適用される
。一般に等帳場浴液、例えば燐Ｎｋ塩緩歯化食塩水（Ｐ
ＢＳ）がオリゴ楯のための謀体とじて使用される。オリ
ゴ糖は約０．１■／ｄから１０．０ｗｑ／−の濃度の溶
液として存在できる。しかしながら、約０．ＩＭｑ／−
から１．０■／耐の水準が傷部位における局所出血また
は炎症を起こす過料の少糖を避ける一万傷の修復を刺激
するため充分なオリゴ糖を確実にするため好ましい。よ
り好ましい範囲は約０．２５〜０．３５Ｈｉ／−である
。スクロースオクタスルフェートカリウムの場合、約０
．２８ａｙ／−の水準が最適であることが分った。The oligoshield is applied in combination with a pharmaceutically suitable carrier. In general, bath solutions such as phosphorus Nk salt mildly dentifying saline (P
BS) is used as a plot for the oligo shield. The oligosaccharide can be present in solution at a concentration of about 0.1 ■/d to 10.0 wq/-. However, about 0. IMq/-
Levels from 1.0 to 1.0 μl are preferred to ensure sufficient oligosaccharide to stimulate wound repair, avoiding excessive oligosaccharide causing local bleeding or inflammation at the wound site. A more preferred range is about 0.25 to 0.35 Hi/-. For potassium sucrose octasulfate, approximately 0
．． It has been found that a level of 28 ay/- is optimal.
オリゴ楯はコラーゲンと組合せて傷に適用できる。コラ
ーゲン及びオリゴ糖の混成物を形成する物中に約１−１
５１１１９／ｍ、より好ましくは７〜１０ｗｑ／ゴ、そ
して最も好ましくＦｉ８．７５岬／−の水準で存在する
。余りに高い水準１−を紐紺芽細胞移行の抑制が起きる
。Oligoshield can be applied to wounds in combination with collagen. Approximately 1-1 in the collagen and oligosaccharide mixture
51119/m, more preferably 7 to 10 wq/m, and most preferably Fi 8.75/m. At too high a level of 1-, suppression of peptidoblast migration occurs.
コラーゲンは外り蛋白實性物賀の除去により噛１Ｌ動＊
＊、から単離された純粋な天然コラーゲンでろりてもよ
Ｖ＞ｏシかしながら、コラーゲンは天然コラーゲンのペ
プチド末宿の酵素による裂開のため低下烙れた抗原性を
イＪするコラーゲンが好ましく用いられる。Collagen increases the amount of 1L movement by removing the external protein substance *
* Collagen is a pure natural collagen isolated from collagen, which has a high stability and low antigenicity due to the enzymatic cleavage of the peptide terminals of natural collagen. is preferably used.
低下でれた抗原性を有する酵素処理されたコラーゲンは
商品化されている。これはカルフォルニア州ハロアルド
（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ）のコラーゲン舎コーボレーシＥ
ｌ ７ （Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
）から商標名ｒＺｙｄｅｒｍＪとして入手できる。この
ような精製されたコラーゲンは本発明組成Ｐｌ！Ｖｃお
いて好ましいが、本発明の目的のためには、コラーゲン
がヒトに使用するのに適した剤型として調製されること
が必要であるのにすぎない。一つの好ましい剤型は水性
懸濁液中滅１状態をしたコラーゲンである。コラーゲン
と一般に関連した物質、セ１」え°ば多糖類、のいくら
かの混入は耐えられ、傷治偉組成物の恩恵を妨げない。Enzyme-treated collagen with reduced antigenicity has been commercialized. This is Collagen Co., Ltd. E in Palo Alto, California.
l 7 (Collagen Corporation
) under the trade name rZydermJ. Such purified collagen is the composition of the present invention Pl! Although preferred in Vc, for purposes of the present invention it is only necessary that the collagen be prepared in a dosage form suitable for human use. One preferred formulation is collagen in an aqueous suspension. Some incorporation of substances commonly associated with collagen, such as polysaccharides, is tolerated and does not interfere with the benefits of the wound healing composition.
好ましくｔよ、コラーゲン及びオリゴ糖類水準は正比例
する。すなわち、より篩鐘度のオリゴ糖では、より多量
のコラーゲンを３＋３いる。好°乏しくは。Preferably, collagen and oligosaccharide levels are directly proportional. That is, oligosaccharides with a higher sieving degree contain a larger amount of collagen (3+3). For better or worse.
コラーゲンはオリゴ糖の蹟度の２５〜３５倍であるＯ 複合体は個々の成分の分散液から調製できる。Collagen is 25 to 35 times more concentrated than oligosaccharides. Complexes can be prepared from dispersions of the individual components.
コラーゲンは３５ｖ９／Ｋｆの濃度で食塩水懸濁液とし
て入手できる。市販品は滅菌規定食塩水で上述の凝度水
準１例えば８．７５岬／ｄまで希釈する。Collagen is available as a saline suspension at a concentration of 35v9/Kf. Commercially available products are diluted with sterile normal saline to the above-mentioned coagulation level 1, eg 8.75 caps/d.
スクロースオクタスルフェート溶液を良く混合しながら
希釈コラーゲン懸濁液に添加することにより所望の水準
、例えば０．２８Ｗ／−を達成する。The desired level, for example 0.28 W/-, is achieved by adding the sucrose octasulfate solution to the diluted collagen suspension with good mixing.
目的によっては、本発明組成物を増粘させてより粘性の
あるあるいは半固体ゲル化状態にするのが好ましいであ
ろう。このようなものが望まし一場合は％標準的な医薬
として適当なゲル化性物質、例えばセルロースが組成物
中に含有されうる。また少量の通常局所適用に用いられ
る抗生物質（例エバネオマイシンスルフェート、銀スル
ファジアジ／）も添加できる。ｗＪＱｒ抗生物質は本発
明組成物による傷＠麹を促進するために必璧ではないが
、むしろ慟の通常処理において単に便宜上のため添加さ
れる。Depending on the purpose, it may be preferable to thicken the composition of the invention to a more viscous or semi-solid gelled state. If such is desired, % standard pharmaceutically suitable gelling materials, such as cellulose, may be included in the composition. Small amounts of antibiotics commonly used for topical application (e.g. evaneomycin sulfate, silver sulfadiazine) can also be added. wJQr antibiotics are not necessary to promote wound development with the compositions of the present invention, but rather are added simply as a matter of convenience in the normal treatment of worms.
調製された組成物は耐酸により保存すべきでめり、凍結
したり、室温で保存したりしてはならない。凍結は懸濁
性質を妨げる。周囲温反はいかなる微量の不純物の増殖
ももたらしうるしまたコラーゲンの涼線維状構造の変化
を起こしうる。The prepared composition should be preserved with acid resistance and should not be frozen or stored at room temperature. Freezing interferes with suspension properties. Ambient heating can lead to the proliferation of any trace impurities and can also cause changes in the collagen structure.
傷治癒組成物は傷と直接接触させて置く（本明細書中で
使用した場合、傷への適用は傷を組成物に直接接触させ
ることを！味する。典型的には、傷との直接接触は患者
が治療を受けた直後に起きるものであり、後で身体機能
、例えば消化または循環機能の結果として生じ％その後
、傷と接触が生じるものではない）。組成物は以下のよ
うに便用できる。傷を先ず標準的医学慣習に従って充分
清浄にし、不純物を除き、いかなる駅死組緻も組織除去
して偽表面をできる限りｒ＃浄かつ無菌にする。ある鴛
のオリゴ糖またはオリゴ楯・コラーゲン懸濁液または複
合体を湯の全表面に自由に適用する。この先濁液で充分
直向させたガーゼ包帯を場の上ＧＣ置く。時々、例えば
毎日１回または２回、包帯を除き、物の表面を標準的な
医学慣習に従って清浄化する。次いで、−治麹組成物を
傷の表面に適用し、傷を上述したように新しい直向させ
たガーゼ包帯で被う。この方法は一般に治癒過程が完了
するまで、すなわち新上皮ｍ織が完全に部表面をふきぐ
まで続け、この時点で湯治性組成物の適用を停止する。The wound healing composition is placed in direct contact with the wound (as used herein, application to the wound refers to placing the wound in direct contact with the composition. Typically, the wound healing composition is placed in direct contact with the wound. Contact occurs immediately after the patient receives treatment, and does not occur later as a result of bodily functions, such as digestive or circulatory functions (% then contact with the wound). The composition can be conveniently administered as follows. The wound is first thoroughly cleaned according to standard medical practice to remove impurities and remove any dead tissue to make the false surface as clean and sterile as possible. A certain duck oligosaccharide or oligoshield/collagen suspension or complex is applied liberally to the entire surface of the bath. Place a gauze bandage that has been thoroughly soaked with this solution and placed on the GC field. From time to time, such as once or twice daily, the bandage is removed and the surface is cleaned according to standard medical practice. The -curing koji composition is then applied to the surface of the wound and the wound is covered with a new upright gauze bandage as described above. This method is generally continued until the healing process is complete, ie, the neoepithelial tissue has completely covered the area, at which point application of the therapeutic composition is discontinued.
偽治癒組成物は他の好適な手段によっても適用できる口
皮膚治癒を助けるのに加え、本発明の偽治癒組成物はま
た骨の治癒を促進するためにも使用できる。それらの治
す作用のため、組成物は補綴装置においてまたはそれと
して、歯根膜疾病の治療のため、または人工骨において
便用するのに適していると考えられる。ヒト及び動物用
医薬両者に対する組成物の偽治癒の恩恵の適用が本発明
により塙えられることが理解されるべきである。In addition to aiding oral skin healing, the pseudohealing compositions can also be applied by other suitable means, the pseudohealing compositions of the present invention can also be used to promote bone healing. Because of their curative action, the compositions are considered suitable for use in or as prosthetic devices, for the treatment of periodontal ligament diseases, or in artificial bones. It should be understood that the application of the pseudo-healing benefits of the composition to both human and veterinary medicine is facilitated by the present invention.
オリゴ糖は勘のＵ管νＩ生を決進し、化学走性により縁
ｍ芽ａ胞及び内皮細胞を引きつけ、かつ治癒過程に関与
する細胞に有利な環境を与えると考えられる。以下の実
施例に記載した実験により傷修復ノ促進におけるスクロ
ースオクタスルフェートの生吻字的活性を立鉦する。そ
れらはまたとの効果の基礎をなす機構を示唆している。Oligosaccharides are thought to drive U-tube vI biogenesis, attract marginal spores and endothelial cells by chemotaxis, and provide a favorable environment for cells involved in the healing process. The experiments described in the Examples below demonstrate the positive activity of sucrose octasulfate in promoting wound repair. They also suggest mechanisms underlying the effects of and.
実施例
実施例１
スクロースオクタスルフェートカリ９ムの絞造ピリジン
三酸化硫負（３５９，７０ｆ、２．２６ｍｏｌｅ）を１
８０−のピリジンに懸濁きせ、４５℃に加熱し、スクロ
ース（９５，８４ｆ、 ０．２８ｍｏｌｅ）を添加した
。反応混合物を６５℃に加熱し、この温度に４時間保持
した。耐却後、ピリジンをデカント法にて枯で。Examples Example 1 Squeezed pyridine sulfur trioxide negative (359,70f, 2.26 mole) of sucrose octasulfate potassium
The suspension was suspended in pyridine, heated to 45°C, and sucrose (95.84f, 0.28 mole) was added. The reaction mixture was heated to 65°C and held at this temperature for 4 hours. After aging, pyridine is decanted using the decant method.
固体を脱イオン水ｉｃｋ＋ｊＷし、メタノールを際カＩ
Ｉ Ｌ、ｐＨを２０％ＫＯＨの添加により８〜９Ｖｃ上
昇δせた。白色沈殿を集め、乾燥させ、脱イオン水／メ
タノールから舟結晶させることＶこより１９５．Ｏｒ（
収率５２．６％）の白色顆粒状結晶、融点１４３〜１４
７℃（分）ｌ＃）？侍だ。The solid was soaked in deionized water and then diluted with methanol.
IL, pH was increased δ by 8-9 Vc by addition of 20% KOH. Collect the white precipitate, dry and crystallize from deionized water/methanol. Or(
White granular crystals (yield 52.6%), melting point 143-14
7℃ (min) l#)? He's a samurai.
削計０２
スクロースオクタスルフェートカリウムの合成−Ｆ記載
よスクロースオクタスルフェートの好ましい合成方法で
δる。火にかざして乾燥させた１２を三貞゛蒸留フラス
コ中でビリジ／（５０００ｄ）及びピリジン三酸化硫黄
（９８９，２３Ｆ、 ６．２２ｍｏｌ）を混合した。攪
拌下で、スクロース（２６５，９６Ｆ。Reduction 02 Synthesis of potassium sucrose octasulfate - δ according to the preferred method of synthesizing sucrose octasulfate as described in F. The 12 dried over the fire was mixed with viridi(5000d) and pyridine sulfur trioxide (989,23F, 6.22 mol) in a three-way distillation flask. Sucrose (265,96F) under stirring.
０．７７ｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を６５
℃に加熱し、その温度［４時間保持した。反応が進行す
るにつれ、生成物が粘稠な油状物質として分離した。反
応混合物が熱いうちに、ピリジンをデカント法により捨
て、残渣を脱づオン水（２５００−）に溶解した。攪拌
下で％溶液を水浴中で冷却し、ｐＨ２０％ＫＯＨ水溶液
の慎重な添加により８〜９に調整した。生成物の沈殿の
完結をメタノール（５０００ｍ）のゆっくりした添加に
より達成した。固体をＦ遇し、１：１脱イオン水／メタ
ノール（２０００ｍ） 次いでメタノール（２００Ｍ
）で洗浄した。湿潤フィルターケーキを４５℃で真窒下
で１５時ｍ１乾燥させた。0.77 mol) was added carefully. 65% of the reaction mixture
℃ and held at that temperature for 4 hours. As the reaction progressed, the product separated as a viscous oil. While the reaction mixture was hot, the pyridine was decanted off and the residue was dissolved in deionized water (2500-). The % solution was cooled in a water bath under stirring and the pH was adjusted to 8-9 by careful addition of 20% aqueous KOH. Complete precipitation of the product was achieved by slow addition of methanol (5000 m). The solid was treated with 1:1 deionized water/methanol (2000M) and then methanol (200M
). The wet filter cake was dried at 45°C under pure nitrogen for 15 hml.
粗生成物を脱イオン水（２７００ｍ）中に４５℃でＭＷ
し、ｐＨを１０％Ｋ Ｏ１１水浴液で９．７に′ｒｊＡ
整し、浴液を濾過助炸ｊで熱濾過し、生成物を、水浴中
で冷却攪拌しながら沈殿させた。沈殿を集め、１：１脱
イオン水／メタノール（２０００ｄ）及びメタノール（
２０００ｍ／）で洗浄し、真空下周囲温度で１５時間乾
燥させた。固体を上記と同じように史に４回再結晶する
ことにより４５３．２Ｆ（４５，３％）のスクロースオ
クタスルフェートカリウムを白色結晶％融点１４６〜１
５２℃（分解）として侍た。The crude product was MW at 45 °C in deionized water (2700 m
and adjust the pH to 9.7 with a 10% KO11 water bath.
The bath liquid was filtered hot using a filter aid, and the product was precipitated in a water bath while cooling and stirring. Collect the precipitate and dilute with 1:1 deionized water/methanol (2000d) and methanol (
2000 m/) and dried under vacuum at ambient temperature for 15 hours. By recrystallizing the solid four times in the same manner as above, 453.2 F (45.3%) potassium sucrose octasulfate was obtained as white crystals with a melting point of 146-1
The temperature was maintained at 52°C (decomposition).
ＨＰ Ｌ Ｃ分析（３０ｃｍ、 ｐ Ｂｏｎｄａｐａｋ
Ｎｌ（！ ：ＩＭイｉｍアンモニウム：ｐＨ３，５＄
動相；１−／分流速；０．２５／分チャート速度；８Ｘ
減衰屈折計：屈折Ｌ１潟度３０ｃ；カラム温度３０℃）
は生成物が９８．６％のスクロースオクタスルフェート
カリ９ムヲ含治し％残りはスクロースの低位瞳酸化物で
あることを示した。HPLC analysis (30cm, p Bondapak
Nl (!: IM ammonium: pH 3,5 $
Motion phase; 1-/min flow rate; 0.25/min chart speed; 8X
Attenuation refractometer: refraction L1 lag 30c; column temperature 30°C)
showed that the product contained 98.6% sucrose octasulfate potassium, with the remainder being lower oxides of sucrose.
ＩＨＮＭＲシフト、ＴＭＳから、 ｐｐｍ ： ４．
２６−４．５５（ＩＯＨ，ｍ） ： ４．７７−４．８
８（２）１． ｍ） ；５．１７（ＩＨ。IHNMR shift, from TMS, ppm: 4.
26-4.55 (IOH, m): 4.77-4.8
8(2)1. m); 5.17 (IH.
ｄ ） ： ５．８０ （１）１． ｄ ）、 ”ＣＮ
ＭＲシフト、ＴＭＳから。d): 5.80 (1)1. d), “CN
MR Shift, from TMS.
ｐ ｐｍ： ６６．３ （Ｃ）ｌ、） ； ６６．４
（ＣＨｔ） ； ６８．３ （ＣＨ，） ：６９．５（
ＣＨ） ニア３．７（ＣＨ） ；７４．２（ＣＩ−１）
ニア５．６（Ｃ１（） ニア９．０ （ＣＨ） ニア
９．３ （ＣＨ） ： ７９．３ （Ｃ）ｉ） ：９０
．４（Ｑ（）：１０３．１− 元素分析（１纜−１１に
、実験値）二〇（１１，１９，１０，９１）；）ｌ（１
，１０，１，６０）、５（１９，９２゜１８．５６）；
Ｋ（２３，７０，２３，６７）。p pm: 66.3 (C)l, ); 66.4
(CHt); 68.3 (CH,) :69.5(
CH) Near 3.7 (CH); 74.2 (CI-1)
Near 5.6 (C1() Near 9.0 (CH) Near 9.3 (CH): 79.3 (C)i): 90
．． 4(Q():103.1- Elemental analysis (1-11, experimental value) 20(11,19,10,91);)l(1
,10,1,60),5(19,92°18.56);
K (23, 70, 23, 67).
実施例３
スクロースペンタ／ヘキサスルフェートカリウム混合物
の製造
スクロースオクタスルフェートカリウムの合成Ｖこつい
て記載した方法と同様な方法により、スクロースペンタ
及びヘキサスルフェートカリウムの混合物をスクロース
（１７，１２Ｐ、０．０５ｍｏｌ）及びピリジン三鈑化
硫１ｊ （１９，９０Ｆ、 ０．１２５ｍｏｌ）からピ
リジン（３００ｍ／）甲で合成した。かくしてイＧられ
た生成物は脱イオン水に浴解し、濾過助Ｍｌｌで濾過し
、専容槓のメタノールで希釈し、水浴中で冷却しながら
２０分間攪拌した。沈殿を濾過し、メタノールで洗帥し
％ ５０℃で真空下で３時間乾燥させることによりペン
タ／ヘキサ混合物を白色固体、融点２０９〜２１０．５
℃（分′Ｎ４）として得た。）ＩＰＬＣｏ １ｉ ｉｔ
、スクロースオクタスルフェートカリウムの場合のよう
に、生成物が４５％のスクロースへキブスルフエートカ
リウム及び４５％のスクロースペンタスルフェートカリ
ウムを含有シてオリ、残りがスクローストリー、テトラ
−及びヘプタスルフェート類であることを示した。Example 3 Preparation of a Sucrose Penta/Potassium Hexasulfate Mixture Synthesis of Potassium Sucrose Octasulfate V A mixture of sucrose penta and potassium hexasulfate was prepared by preparing a mixture of sucrose (17,12P,0. 05 mol) and pyridine trisulfur 1j (19,90F, 0.125 mol) using pyridine (300 m/). The thus prepared product was dissolved in deionized water, filtered through a filter aid Mll, diluted with methanol in a dedicated funnel and stirred for 20 minutes with cooling in a water bath. By filtering the precipitate, washing with methanol and drying under vacuum at 50°C for 3 hours, the penta/hexa mixture was converted into a white solid, mp 209-210.5.
°C (min'N4). )IPLCo 1i it
As in the case of potassium sucrose octasulfate, the product contains 45% potassium sucrose hexasulfate and 45% potassium sucrose pentasulfate, with the remainder being sucrose tri-, tetra-, and heptasulfate. It was shown that it is of the same type.
実施例４
スクローストリスルフェートカリウムの合成三首５を蒸
留フラスコ（１１０℃で１時間乾燥）中で攪拌下で塩化
トリチル（４２３，０り、１．５２ｍｏ ｌ ）。Example 4 Synthesis of potassium sucrose trisulfate Trityl chloride (423.0 ml, 1.52 mol) was added to trityl chloride (423.0 ml, 1.52 mol) under stirring in a distillation flask (dried for 1 hour at 110° C.).
ピリジン（１８００ｄ）及びスクロース（１５３り、０
．４５ｍｏｌ）を混合した。周囲温度で６０時間撹拌し
た後、無水酸＆（６５７９，６，４４ｍｏｌ） を添
力ＩＩ Ｌ、撹拌を１時間統け、次いでフラスコを１晩
冷威庫中に入れた。生成した固体を一過により除去し、
Ｐｆｅｌ、を氷水（１８ｄ）Ｋ注加Ｌ、３０ 分ＩＬ’
１ｔ１−１’ Ｌ、生成した固体を濾過し、脱１オン水
で洗浄した。Pyridine (1800d) and sucrose (153,0
．． 45 mol) were mixed. After stirring at ambient temperature for 60 hours, add II L of acid anhydride &(6579,6,44 mol), stirring was continued for 1 hour, and then the flask was placed in a refrigerator overnight. The generated solids are removed by passing,
Pfel, add ice water (18d) KL, 30 min IL'
After 1t1-1'L, the resulting solid was filtered and washed with deionized water.
を屁潤フづルターケーキをメタノール（４／−）甲で３
０分間スラリー化し、Ｐ遇し、メタノールで況浄し、真
空下で４５℃で１５時間乾燥させた。粗製固体は、ＴＨ
Ｆ （８００ｍ）に浴解し濾過して不浴分を除去し、Ｐ
ｆｅＬをメタノールで希釈することにより４４＋結晶し
た。６凧庫に１晩舒直した後、生成した沈殿を濾過し、
メタノールでｆｋ＃Ｌ、真空下で４０℃で１８時間乾燥
させることにより３２４Ｆ（５６，６チ）のトリー〇−
）リチルーペンターＯ−アセチルスクロースを白色顆粒
状結晶、融点２３２〜２３３．５℃として得た。生成物
はＴＬＣ（１：１ジクロルメタン；トルエン、Ｒｆ＝０
．０４：２：１エーテル：トルエンＨｒ＝０．７９）上
１スポットを示した。Make the fart cake with methanol (4/-) 3
The slurry was slurried for 0 minutes, treated with P, washed with methanol, and dried under vacuum at 45° C. for 15 hours. The crude solid is TH
P
44+ was crystallized by diluting feL with methanol. 6 After reseeding in the kite shed overnight, the formed precipitate was filtered,
324F (56,6cm) tree by fk#L in methanol and drying under vacuum at 40°C for 18 hours.
) Lithyl penta-O-acetyl sucrose was obtained as white granular crystals, melting point 232-233.5°C. The product was analyzed by TLC (1:1 dichloromethane; toluene, Rf=0
．． 04:2:1 ether:toluene Hr=0.79) One spot is shown above.
三首２を蒸留フラスコ中で攪拌下で）’）−０−トリチ
ル−ベンター〇−アセチルスクロース（６０，Ｏｆ、
０．０４７ｍ１）及び酢Ｍ（１５００ｍ）を混合した。Three necks 2 were dissolved in a distillation flask under stirring)')-0-trityl-venter〇-acetyl sucrose (60,Of,
0.047 ml) and Vinegar M (1500 ml) were mixed.
反応混合物を還流加熱し％脱イオン水（３０ｍＺ）を冷
加した。急流３０分後、反応混合物を周囲温度まで放冷
し、酢飯を減圧下で低容積まで蒸発させた。生成したト
リフェニルメタノールの結晶を濾過し、酢酸で沃６）シ
、ヤしてＰ液は高真空下で蒸発させることにより粘７＆
性固体を得、これをジクロルメタンＶＣＦ４ 解し、シ
リカゲルクロマトグラフ４−ＶＣｌｔｌ）ｆｒニー。２
：１エーテル／トルエンテ浴駈することにより残存する
トリフェニルメタ／−ルｆ除去し、ンリカゲルをメタノ
ールにスラリー化することにより生成物を得た。メタノ
ールを除去し、次いでジクロルメタン／石油エーテルか
ら再結晶することにより６．０２Ｆ（２１，９９）のペ
ンタ−０−アセチルスクロースを白色顆粒状結晶、融点
１５３〜１５５℃ として得た。生成物はＴＬＣ（２：
１エーテル／トルエン、Ｒｆ＝０．０５、馬ＳＯ，スプ
レー便用）上に１スポツトを示した。The reaction mixture was heated to reflux and cooled with % deionized water (30 mZ). After 30 minutes of rapid flushing, the reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the vinegared rice was evaporated under reduced pressure to a low volume. The resulting triphenylmethanol crystals were filtered, dried with acetic acid, and the P solution was evaporated under high vacuum to make it viscous.
A solid solid was obtained which was dissolved in dichloromethane VCF4 and chromatographed on silica gel. 2
The remaining triphenylmethane was removed by bathing in 1 ether/toluente, and the product was obtained by slurrying the phosphoric acid gel in methanol. Removal of methanol followed by recrystallization from dichloromethane/petroleum ether gave 6.02 F (21,99) penta-0-acetyl sucrose as white granular crystals, mp 153-155°C. The product was analyzed by TLC (2:
1 ether/toluene, Rf=0.05, horse SO, spray stool).
５００−の蒸留フラスコ（１１０℃で３時間乾燥）中で
乾燥ピリジン（９０ｓｄ）、ペンタ−０−アセチルスク
ロース（７，５９Ｆ、０．０１３ｍｏｌ）及びビリジン
二酸化５に貢（１４，３１ｆ、 ０．０９ｍｏｌ）を混
合した。Dry pyridine (90 sd), penta-0-acetyl sucrose (7,59 F, 0.013 mol) and pyridine dioxide 5 (14,31 F, 0.09 mol) were added in a 500-mL distillation flask (dried for 3 h at 110 °C). ) were mixed.
反応混合物を周囲温度で１晩攪拌し、脱イオン水（２０
０ｄ）で希釈し、水酸化バリウム浴＆’１ｐＨ８，００
に々るまで冷加した。生成した硫岐バリウムｋ濾過によ
り除去し、ｐ欣を蒸発乾固させた。The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and diluted with deionized water (20
0d) and barium hydroxide bath &'1 pH 8,00
Cooled until cool. The produced barium sulfate was removed by filtration, and the p-sulfate was evaporated to dryness.
イ０られたｌＩ＃黄色固体を５０℃で真空下で１．５時
間乾燥させることにより１０．２１Ｐ（７７％）のペン
タ−０−アセナルスクローストリスルフェートバリウム
を蛍黄白色顆粒状固体として狗だ。同体のＩＫは一致し
た。10.21P (77%) barium penta-0-acenalsucrose trisulfate was obtained as a fluorescent yellow-white granular solid by drying the obtained lI# yellow solid at 50°C under vacuum for 1.5 hours. It's a dog. The IK of the same body was consistent.
５０Ｍ（７）ｉｌ留フラスコ中でペンタ−Ｏ−アセチル
スクローストリスルフェートバリウム（１０，２１２，
０，０１ｍｏｌ）及びアルミナ充填カラムを通したメタ
ノール（２５０ｍ／）を混合した。混合物を氷浴串で冷
却し、アンモニアガスを４時間添加し１反応混合物を１
０℃に保持した。次いで反応混合物を）司囲潟度まで矢
し、１晩攪拌した。生成した固体５ｒＰ遇し、アルミナ
処理メタノールで洗浄し、真を下で５０℃で１時間乾燥
きせることにより５．９８ｒ（７４％）のスクロースト
リスルフェートバリウムを顆粒状帯黄白色固体として得
た。ＩＲは例らカルホニル帯を示畑なかった。Barium penta-O-acetylsucrotris sulfate (10,212,
0.01 mol) and methanol (250 m/) passed through an alumina packed column were mixed. The mixture was cooled on an ice bath skewer and ammonia gas was added for 4 hours to reduce 1 reaction mixture to 1
It was kept at 0°C. The reaction mixture was then brought to a boiling point and stirred overnight. The resulting solid was treated with 5rP, washed with alumina-treated methanol, and dried under 50°C for 1 hour to obtain 5.98r (74%) barium sucrose trisulfate as a granular yellowish white solid. . IR did not reveal any carphonyl bands.
この反応に関しては＾純度の水のみを使用した。Only ^purity water was used for this reaction.
４’Ｊ ３５ Ｆのアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ）ＩＲ１２０Ｈ＋＜ａ ｊ信をＩＮ水酸化カリウム鹸
液液 ２００Ｔｍｔ）中で２０分１ム」スラリー化し、
液体の１１とんどをデカント法により捨て、樹脂を焼結
ガラス担体と共に４５０■Ｘ１５■のカラスカラムに入
れた。ａ万言をｐＨが７近くになるまで水洗した。１５
０ゴの水中でスクローストリスルフェートバリウム（８
，３１１，０，０１ｍｏｌ） をスラリー化し、不溶
性固体を濾過により除去し、固体を中庸な流速で流下さ
せた。カラムを水（１００ｍ／）で洗浄し、溶出液分合
せ、水を減圧下で蒸発させ、得られた＠黄白色固体をデ
シケータ−内でＣａＣ４で真空下１に量温度で１時間乾
燥させることにより５．９１ｆ’（８５％）のスクロー
ストリスルフェートカリウム、融点２１５℃（分’ｓｔ
ｔ ）を得た。4'J 35 F Amberlight
e) Slurry IR120H+<a j in IN potassium hydroxide soap (200Tmt) for 20 minutes,
Eleven tons of the liquid was decanted and the resin was placed in a 450 x 15 glass column with a sintered glass support. A Mangen was washed with water until the pH was close to 7. 15
Barium sucrose trisulfate (8
, 311,0.01 mol) was slurried, the insoluble solids were removed by filtration, and the solids were allowed to flow down at a moderate flow rate. The column was washed with water (100 m/), the eluates were combined, the water was evaporated under reduced pressure, and the resulting yellow-white solid was dried in a desiccator with CaC4 under vacuum at a temperature of 1°C for 1 hour. Potassium sucrose trisulfate, 5.91f' (85%), melting point 215°C (min'st
t) was obtained.
ｌ ＨＮ Ｍ Ｒシフト、ＴＭＳから、ｐｐｍ：３．６
２−３．６８（ＩＨ，ｍ）：３．８７（２１＋、 ｓ）
；３．９２−３．９９（２Ｈ，ｍ） ；４．０７−４
．３１（８Ｈ，ｍ）；５．６４（ＩＨ，ｄ）；”ＣＮＭ
Ｒシフト、ＴＳＭからｐｐｍ： ６１．８ （ＣＨｔ
） ； ６８．０ （ＣＬ） ニア０．７（ＣＨ，）；
７２．６（Ｃ）１） ニア２．７（ＣＨ） ニア３．０
（ＣＨ） ニア５．５（Ｃ）１）ニア７．８（ＣＨ）ニ
ア８．５（ＣＨ）：８１．０（ＣＩ−１）：９４．１
（ＣＨ） ： １０４．４（Ｃ）、元素分析（計算値；
実験値）二〇 （２０，６９，２０，９８） ：１ｉ（
２，７５，２，８３） ： Ｓ （１３，８０゜１３．
０４）：Ｋ（１６，８４，１５，９３）。l HN M R shift, from TMS, ppm: 3.6
2-3.68 (IH, m): 3.87 (21+, s)
;3.92-3.99(2H,m) ;4.07-4
．． 31 (8H, m); 5.64 (IH, d); “CNM
R shift, ppm from TSM: 61.8 (CHt
); 68.0 (CL) Near 0.7 (CH,);
72.6 (C) 1) Near 2.7 (CH) Near 3.0
(CH) Near 5.5 (C) 1) Near 7.8 (CH) Near 8.5 (CH): 81.0 (CI-1): 94.1
(CH): 104.4 (C), elemental analysis (calculated value;
Experimental value) 20 (20,69,20,98) :1i(
2,75,2,83): S (13,80°13.
04): K (16, 84, 15, 93).
実施例５
β−ラクトースオクタスルフェートカリウムの合成
スクロースオクタスルフェートカリウムの合成について
記載２した方法において、β−ラクトースオクタスルフ
ェートカリウムを、β−ラクトース（２７，７Ｆ、 ０
．０７８ｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄（１０５，５
Ｆ、０．６６３ｍｏ１）からピリジン（５３０１１１１
！り甲で合成した。かくして調製した固体を以下の方法
により３回再結晶した。すなわち、固体を最少計の脱イ
オン水に溶解し、 ｐＨを希ＫＯ）！水溶液の添加に
より９〜１０に調整し、溶液を水浴中で冷却した。分離
した固体を濾過により単離し、１：１メタノール／水で
洗浄し、デンケーター内でＣａ ＣＬ、 で真空下周囲
温度で１５時間乾燥させるこトニよりβ−ラグドースオ
クタスルフェートカリウムを白色固体、融点１４７〜１
５２℃（分解）として３．６％の収率で得た。スクロー
スオクタスルフェートカリウムの場合のようなＨＰ Ｌ
Ｃは生成物が９１．５％のβ−ラクトースオクタスル
フェートカリウムｋＳ有しており残りがβ−ラクトース
の低位硫酸化１ｉであることを７Ｉクシた。Example 5 Synthesis of Potassium β-Lactose Octasulfate In the method described in Example 2 for the synthesis of potassium sucrose octasulfate, potassium β-lactose octasulfate was converted to β-lactose (27,7F, 0
．． 078 mol) and pyridine sulfur trioxide (105,5
F, 0.663mol) to pyridine (5301111
! Synthesized with the instep. The solid thus prepared was recrystallized three times by the following method. That is, dissolve the solid in a minimum amount of deionized water and adjust the pH to dilute (KO)! Adjusted to 9-10 by addition of aqueous solution and cooled the solution in a water bath. The separated solid was isolated by filtration, washed with 1:1 methanol/water, and dried in a dencator with CaCl for 15 hours under vacuum at ambient temperature. Melting point 147-1
Obtained in a yield of 3.6% at 52°C (decomposed). HP L as in the case of sucrose octasulfate potassium
C showed that the product had 91.5% potassium β-lactose octasulfate, with the remainder being lower sulfation of β-lactose.
’ＨＮＭＲシフト、ＴＭＳから、ｐｐｍ） ： ３．９
１ （ＩＨ。'HNMR shift, from TMS, ppm): 3.9
1 (IH.
ｍ） ；４．０４ （２Ｈ，ｍ） ： ４．１６−４．
２９ （４Ｈ，ｍ） ：４．３９−４−４６（４Ｈ＊
ｍ） ： ｔ ７３ （Ｉ Ｈ） ” ４−９８ （Ｉ
ＩＩｓ ｓ ） ；５．４５ （ＩＨ，ｄ ）、
１３ＣＮＭＲシフト％ ＴＭＳから、ｐｐｍ）：６４．
７ （Ｃ）ｌ、） ：６６．３（Ｃ）（！ ） ニア１
．０（ＣＭ） ： ７２．１ ： （ＣＨ）ニア４．４
（ＣＨ）ニア４．５（ＣＨ）ニア４．８（ＣＨ）ニア４
．８（ＣＨ）ニア４．８（ＣＨ）ニア６．３（ＣＨ）：
９５．６ （ＣＨ）：１００．３（ＣＨ）、 元素分
析（計算値；実験値）二Ｃ（１１，１９，１１，３８）
：Ｉ（（１，１０，１，３１）：５（１９，９２゜１９
．７３）：Ｋ（２４，２９，２３，２５）。m); 4.04 (2H, m): 4.16-4.
29 (4H, m): 4.39-4-46 (4H*
m): t 73 (I H) ” 4-98 (I
IIs s ); 5.45 (IH, d ),
13CNMR shift % from TMS, ppm): 64.
7 (C)l,) :66.3(C)(!) Near 1
．． 0 (CM): 72.1: (CH) Near 4.4
(CH) Near 4.5 (CH) Near 4.8 (CH) Near 4
．． 8 (CH) Near 4.8 (CH) Near 6.3 (CH):
95.6 (CH): 100.3 (CH), Elemental analysis (calculated value; experimental value) 2C (11,19,11,38)
:I((1,10,1,31):5(19,92°19
．． 73): K (24, 29, 23, 25).
実施例６
マルトースオクタスルフェートカリウムの合りにスクロ
ースオクタスルフェートカリウムの合成についてｄピ載
した方法と同様な方法により、マルトースオクタスルフ
ェートカリウムをマルトース（２６，７０Ｆ、 ０．０
７４ｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄（１０５，５り、
０．６６３ｍｏｌ）からピリジン（５３０ｄ）中で合成
した０かくして得られた固体を以下の方法により母結晶
した。固体を廠少量の脱イオン水に３０℃で浴房し、少
１ｃのメタノールを添加した。Example 6 Maltose octasulfate potassium was mixed with maltose (26,70F, 0.0
74 mol) and pyridine sulfur trioxide (105,5 mol)
0.663 mol) in pyridine (530d) The thus obtained solid was crystallized by the following method. The solid was bathed in a small amount of deionized water at 30° C. and a small amount of methanol was added.
生成した固体を濾過に上り単能し、Ｐ液を冷龜庫に入れ
ることにより第二の収穫を得、固体を合せ、方法を充分
な純度が得られるまで反復した。デシケータ−中でＣａ
Ｃ４甲で真空上周囲温度で１５時間乾燥後、これはマル
トースオクタスルフェートカリウムを白色固体、融点１
４０〜１４８℃（分＃）を収率４％で与えた。スクロー
スオクタスルフェートカリウムの場合のよりなＨＰＬＣ
分析は生成物が７８．３ ％のマルトースオクタスルフ
ェートカリウムを含有しており、残りがマルトースの低
位硫酸化ｈ″′Ｃあることを示した。元素分析（計シ、
値、実験イＩｉ） Ｃ（１１，１１，１１，３８）
；Ｈ（１，１０，１，４１）：５（１９，９２，１９
，４６）；Ｋ（２４，２９，２３，２４）。A second crop was obtained by filtering the resulting solids and placing the P liquid in a refrigerator, the solids were combined, and the process was repeated until sufficient purity was obtained. Ca in desiccator
After drying for 15 hours under vacuum at ambient temperature on a C4 shell, this converts potassium maltose octasulfate into a white solid, melting point 1.
40-148°C (min #) was given with a yield of 4%. More HPLC for Sucrose Octasulfate Potassium
Analysis showed that the product contained 78.3% potassium maltose octasulfate, with the remainder being lower sulfation of maltose.
Value, Experiment Ii) C (11, 11, 11, 38)
;H(1,10,1,41):5(19,92,19
, 46); K (24, 29, 23, 24).
実施例７
トレハロースオクタスルフェートカリウムの合成スクロ
ースオクタスルフェートカリウムの合成について記載し
た方法と同様な方法により、トレハロースオクタスルフ
エートカリウムヲトレハロース（３０，６４Ｆ、 ０．
０８１ｍｏｌ）及びビリジ／三飯化＋随ｊ／Ｃ（１１０
，Ｏｆ、 ０．６９１ｍｏｌ）からビリジｙ（５５０−
）中で合成した０かくして祷られた固体は４０℃で最少
ｉｔの脱イオン水にｆ６解し次いで氷隘中で冷却するこ
とにより２回再結晶した。デシケータ−中でＣａＣ４で
真空上周囲温度で乾燥後、これはマルトースオクタスル
フェートカリ９ムを白色固体、融点１６０〜１６６℃（
分解）として１２．５チの収率で４えた。スクロースオ
クタスルフェートカリタムの場合のよりなＨＰＬＣ分析
は生成物が９１．５ ％のトレハロースオクタスルフェ
ートカリウムヲ宮有し、残りはトレハロースの低位硫酸
化れでろることを示した。Example 7 Synthesis of potassium trehalose octasulfate Potassium trehalose octasulfate was synthesized from potassium trehalose (30,64F,0.
081 mol) and Virigi/Sanhanka+Zuij/C (110
, Of, 0.691 mol) to viridiy (550-
The solid thus synthesized in ) was recrystallized twice by f6 dissolution in min. After drying in a desiccator over CaC4 in vacuo at ambient temperature, this produces potassium maltose octasulfate as a white solid, melting point 160-166°C (
(Decomposition) yield of 4 was obtained with a yield of 12.5 h. Further HPLC analysis in the case of sucrose octasulfate potassium showed that the product had 91.5% potassium trehalose octasulfate with the remainder being lower sulfation of trehalose.
１）Ｉ ＮＭＲシフト、ＴＭＳから、ｐｐｍ： ４．３
５−４．４９（６Ｈ，ｍ） ：４．５６−４．６６（４
）ｉ、 ｍ） ；４．９３（２ｆ（、ｔ） ；５．６７
（２Ｈ，ｄ ）、１エＣＮＭＩ（シフト、 ＴＭＳ
から、ｐｐｍ：６５．７ （ＣＨ，）：６８．６（ＣＨ
） ； ７３．２（Ｃ）ｉ） ニア４．１ （Ｃ１（）
ニア５．６ （ＣＭ） ；９１．７ （Ｃ１（）、 ７
Ｃ系分ゼ「（計典値、実験値） ： Ｃ（１１，１９，
１１，０４） ：）ｉ（１，１０，１，５３） ：５（
１９，９２，１９，２も）；Ｋ（２４，２９，２２，２
６）。1) I NMR shift, from TMS, ppm: 4.3
5-4.49 (6H, m): 4.56-4.66 (4
)i, m);4.93(2f(,t);5.67
(2H, d), 1e CNMI (shift, TMS
From, ppm: 65.7 (CH,): 68.6 (CH
) ; 73.2(C)i) Near 4.1 (C1()
Near 5.6 (CM);91.7 (C1(), 7
C system division ze "(statistical value, experimental value): C (11, 19,
11,04) :)i(1,10,1,53) :5(
19,92,19,2 too); K(24,29,22,2
6).
実施例８
グルコースペンタスルフエートカリウムの合５にスクロ
ースオクタスルフェートカリウムの合成について記載し
た方法と同様な方法により、グルコースペンタスルフェ
ート−ｈ’）’）Ａｔ！ルコース（１１，７１Ｆ、０．
０６５ｍｏＬ）及びビリジン二酸化硫黄（５１，６Ｆ、
０．３２４ｍｏｌ）からビリジ：／（２５０ｍ）中で合
成した。かくして得られた生成物を以下の方法により８
回再結晶した。すなわち、固体を脱イオン水に浴解し、
ｐＨを１０％ＫＯＨ水浴液で９．８Ｖｃθ、Ｃ打し、
溶液をｒ過助削中を熱濾過し、水浴中撹拌下で冷却した
抜、分陰した固体を集め、メタノールで洗浄し、真壁下
周曲温度で１５時間乾燥芒せた。これにより２．４ Ｆ
（４，８％）のグルコースペンタスルフェートカリウ
ムが白色固体、融点１１０〜１３５℃（分解）として侍
られた。スクロースオクタスルフェートカリウムの場合
のような）ＩＰ ＬＣ分引は生成物が９６％のグルコー
スペンタスルフェートカリウムを含有し、かつ伐りはグ
ルコースの低位イメＣ酸化楯でめることを示した。Example 8 Synthesis of Potassium Glucose Pentasulfate Glucose pentasulfate-h')') At! Le Course (11,71F, 0.
065mol) and pyridine sulfur dioxide (51,6F,
0.324 mol) in Viridi:/(250m). The product thus obtained was converted to 8 by the following method.
It was recrystallized twice. That is, the solid is dissolved in deionized water,
The pH was adjusted to 9.8Vcθ, C with a 10% KOH water bath solution,
The solution was filtered hot through a filter filter, cooled under stirring in a water bath, and the separated solids were collected, washed with methanol, and dried for 15 hours at Makabe lower temperature. As a result, 2.4 F
Potassium glucose pentasulfate (4.8%) was present as a white solid, melting point 110-135°C (decomposed). IP LC fractionation (as in the case of potassium sucrose octasulfate) showed that the product contained 96% potassium glucose pentasulfate and that the product was concentrated in the lower C oxidation shield of glucose.
’ＨＮＭＲシフト、ＴＭＳから、ｐｐｍ： ４．２３−
４．３０（２Ｈ，ｍ）：４．５２−４．６１（３Ｈ，ｍ
）：４．８１（ＩＨ，ｔ）；５．６２（ｌＨ，ｄ）、
Ｌ３ＣＮＭＲ７フト、１’ＭＳから％ｐｐｍ：６７．５
（ＣＨ，）ニア１．９ （ＣＨ）ニア３．５ （ＣＨ
）ニア４．４ （Ｃｌ）ニア４．９（ＣＨ）：９６．３
（ＣＨ）０元素分析（計算値、実験イ１１１ ） ：
Ｃ（９−３５＋ ９．３２ ） ： ）（（０
．９２− ０−７ ８ ） ”−８（２０，７９，２
０，６８）：Ｋ（２５，３６，２５，５９）。'HNMR shift, from TMS, ppm: 4.23-
4.30 (2H, m): 4.52-4.61 (3H, m
): 4.81 (IH, t); 5.62 (IH, d),
L3CNMR 7ft, 1'MS to %ppm: 67.5
(CH,) Near 1.9 (CH) Near 3.5 (CH
) Near 4.4 (Cl) Near 4.9 (CH): 96.3
(CH)0 elemental analysis (calculated value, experimental I111):
C(9-35+9.32): )((0
．． 92-0-7 8) ”-8(20,79,2
0,68): K(25,36,25,59).
実施例９
マンノースペンタスルフェートカリウムの合成スクロー
スオクタスルフェートカリウムの合成について記載した
方法と同様な方法により、マンノースペンタスルフェー
トカリウムをマンノース（４６，６Ｆ、０．２５９Ｆ）
及びビリジン二酸化硫黄（２０６，１ｆ、 １．２９８
ｍｏｌ）からピリジン（１０００ｍ／）中で合成した。Example 9 Synthesis of potassium mannose pentasulfate Potassium mannose pentasulfate was synthesized from mannose (46,6F, 0.259F) by a method similar to that described for the synthesis of potassium sucrose octasulfate.
and pyridine sulfur dioxide (206,1f, 1.298
mol) in pyridine (1000 m/).
かくして得られた生成物をグルコースペンタスルフェー
トカリウム１ｃｆｔ用Ｌｌのと同じ方法で３回再結晶す
ることにより４０．３ｆ（２０，２％）ノマンノースペ
ンタスルフエートカリウムを帯黄白色固体、融点１６８
〜１７３℃（分解）として狗た。スクロースオクタスル
フェートカリウムの場合のようなＨＰＬＣ分析は生成物
が８８．３俤ノマンノースベンタスルフエートカリウム
ヲ含南し％残りがマンノースの低位硫晒化ねであること
を示した。The product thus obtained was recrystallized three times in the same manner as for 1 cft of potassium glucose pentasulfate to give 40.3f (20.2%) potassium nomannose pentasulfate as a yellowish white solid, melting point 168
It was heated to ~173°C (decomposed). HPLC analysis as in the case of potassium sucrose octasulfate showed that the product contained 88.3% potassium nomannose bentasulfate with the remainder being lower sulfur bleached mannose.
’Ｉ（ＮＭＲシフト、ＴＭＳから、ｐｐｍ： ４．１７
−４．２２（２Ｈ，ｍ）：４．３８−４．４９（２Ｈ，
ｍ）：４．６４−４．６８？ツ
（ＩＨ，ｍ） ：４．６＋−４，９０（ＬＨ，ｍ） ；
５．８７ （ＩＨ，ｄ ）。'I (NMR shift, from TMS, ppm: 4.17
-4.22 (2H, m): 4.38-4.49 (2H,
m): 4.64-4.68? Tsu (IH, m): 4.6+-4,90 (LH, m);
5.87 (IH,d).
”ＣＮＭＲシフト、ＴＭＳからｐｐｍ： ６７．１ （
Ｃｌりニア１．５（ＣＨ）；７１．６（ＣＨ）ニア３．
８（ＣＨ）ニア５．２（ＣＨ）：９６．０ （ＣＨ）、
元素分析（計其値、実験値）：Ｃ（９，３５，９，５０
） ：ＩＩ（０，９２，１，２３） ；Ｓ （２０，７
９゜２０．２８）：Ｋ（２５，３６，２３，８６）。”CNMR shift, ppm from TMS: 67.1 (
Cl near 1.5 (CH); 71.6 (CH) near 3.
8 (CH) Near 5.2 (CH): 96.0 (CH),
Elemental analysis (total value, experimental value): C (9,35,9,50
) :II(0,92,1,23);S(20,7
9°20.28): K (25, 36, 23, 86).
実施例１０
メレジトースバースルフエートカリワムの合成スクロー
スオクタスルフェートカリウムの合成ＶＣついて記載し
た方法と同様な方法により、メレジトースバースルフエ
ートカリ９ムをメレジトース（５０，００ｆ、 ０．０
９６ｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄（１７５，０８ｆ
％１．１０ｍｏｌ）からピリジン（１２２５Ｎ１ｔ）甲
で合成した。かくして得られた生成物をマルトースオク
タスルフェートカリウムの場合に使用したのと同じ方法
により２回再結晶し友。これにより生成物が白色固体、
融点１５１〜１５７℃（分解）として収率３．７％で得
られた。スクロースオクタスルフェートカリウムの場合
のよりなＨＰＬＣ分析は生成物が９２．５％のメレジト
ースノナスルフエートカリウムを含イｒＬ、８りがメレ
ジトースの筒位または低位硫酸化楯であることを示した
。Example 10 Synthesis of Melezitose Versulfate Potassium Synthesis of Sucrose Octasulfate Potassium By a method similar to that described for VC, Melezitose Versulfate Potassium 9m was synthesized by melezitose (50,00f, 0.0
96 mol) and pyridine sulfur trioxide (175,08 f
%1.10mol) using pyridine (1225N1t). The product thus obtained was recrystallized twice by the same method used for potassium maltose octasulfate. This produces a white solid,
It was obtained in a yield of 3.7% with a melting point of 151-157°C (decomposed). Further HPLC analysis in the case of sucrose octasulfate potassium shows that the product contains 92.5% melezitose nonasulfate potassium, and the 8-aryer is a cylindrical or lower sulfated shield of melezitose. Ta.
元素分析（計ＩＬ値、実験値）： Ｃ（１１，９８，１
２，６０）：Ｈ（１，１７，１，４５）：５（１９，５
５，１９，１２）：Ｋ（２３，８’２．／１１２２．４
３）。Elemental analysis (total IL value, experimental value): C (11,98,1
2,60):H(1,17,1,45):5(19,5
5,19,12): K(23,8'2./1122.4
3).
実り＆汐ｔｉｌｌ
スタキオースルフエートカリウムの合成スクロースオク
タスルフェートカリウムの合成について記載した方法と
同様な方法により、スタキオースバースルフエートカリ
ウムをスタキオース（３０，ＵＯｒ、 ０．０４１ｍｏ
ｌ）及びピリジン三叡化詭ｊｌｊ（９２，０９Ｆ、０．
５７９ｍｏｌ）からビリジｙ（９６０ｓ＋ｅ）中で合成
した。かくして得られた生成物をマルトースオクタスル
フェートカリウムに使用したと回じ方法で３回再結晶し
た。これにより生Ｅｌｉ、物が白色固体、−に点１４６
〜１４８ｅ（分所）として収率４．４％テ侍ラうタ。ス
クロースオクタスルフェートカリウムの場合のよりなＨ
ＰＬＣ分析は１５．９チのスタキオースデ力スルフエー
トカリウム、１３．１％のクデカ体、１５．２％のジデ
カ体。Synthesis of potassium stachyose sulfate Potassium stachyose sulfate was prepared from stachyose (30, UOr, 0.041 mo) by a method similar to that described for the synthesis of potassium sucrose octasulfate.
l) and pyridine trichloride (92,09F, 0.
579 mol) in Viridiy (960s+e). The product thus obtained was used for potassium maltose octasulfate and was recrystallized three times in a circular manner. This results in raw Eli, the object is a white solid, - point 146
Yield 4.4% as ~148e (branch). More H in case of sucrose octasulfate potassium
PLC analysis showed 15.9% potassium stachyose sulfate, 13.1% Kudeka form, and 15.2% Dideka form.
３２、４ ％のトリデカ体及び２２．７ ％のテトラゾ
カー。32.4% trideca and 22.7% tetrazocar.
・、；Ｉ
Ｈ（１，２２，１，６２） ；Ｓ （１９，３４，１Ｂ
、２３） ：Ｋ（２３，５９，’Ｌ−２１，２２）。・, ;I H (1,22,1,62) ;S (19,34,1B
, 23) :K(23,59,'L-21,22).
実施例１２
（ａ）：ｉラ−ケン−スクロースオクタスルフエートカ
リ９ム汲合体の製造
実施例１に従って製造したスクロースオクタスルフェー
トを燐酸塩級ｉｓ化食塩水に溶解し、ＺＹＤＥＲＭ（Ｃ
ｏｌ１ｍｇＩｎ Ｃｏｒｐ、、 Ｐａ１ｏ Ａｌｔ０．
Ｃａ１ｉｆｏ −ｒ ｎ ｉ ａ ）、すなわち、低
下した抗ｙＡ性を有する梢袈されたコラーゲ７ ｉＣｂ
ｊｈ ）ＪＯすることにより０．２８１ＩＩｉ／ｗＩｔ
のスクロースオクタスルフェート及び８．７５１１９／
−のコラーゲンの最終１虎得た。全ての希釈浴液を０．
２２μＭポリビニリデンジ７０リド（ｐＶＤＦ）フィル
ター（Ｍｉ １ｌｉｐｏｒｅ、 ＢｅｄｆｏｒＪ、
Ｍａｓｓ）に通した。ｈ合体ハコラ〜ゲン及びスクロー
スオクタスルフェートをストップコックを介して接続姑
せた２個の注射器間に通すことにより形成させた。Example 12 (a): Preparation of i-Laken-sucrose octasulfate potash 9M sucrose octasulfate prepared according to Example 1 was dissolved in phosphate grade IS salt solution, and ZYDERM (C
ol1mgIn Corp,, Pa1o Alt0.
Ca1ifo-r nia ), i.e., clad collagen 7 iCb with reduced anti-yA properties.
jh) 0.281IIi/wIt by JO
sucrose octasulfate and 8.75119/
- The final 1 tiger of collagen was obtained. All diluted bath solutions were reduced to 0.
22 μM polyvinylidene di70lide (pVDF) filter (Mi 1lipore, BedforJ,
Mass). The combined hacologen and sucrose octasulfate were formed by passing them between two syringes connected via a stopcock.
（ｂ） ＊延放出型マイクロカプセルの製造Ｈｙｄｒ
ｏｎ（Ｈｙｄｒｏｎ Ｃｏｒｐ １＋１ Ｎｅｗ Ｂｒ
ｕｎｍｗｊｅｋ、 Ｎ Ｊ、 ）。(b) *Production of extended-release microcapsules Hydro
on(Hydron Corp 1+1 New Br
unmwjek, N.J.).
すなわちマイクロカプセルの遅延放出を一重部にするポ
リマーを、等容積の０．２８ｑ／−スクロースオクタス
ルフェートカリウム含有燐酸塩駁絢化食塩水または単純
燐酸塩綴物化食塩水と混合した。That is, the polymer for single-part delayed release of microcapsules was mixed with an equal volume of 0.28 q/-potassium sucrose octasulfate-containing phosphate-containing saline or simple phosphate-containing saline.
２０ｐ１の７リコートをボリエナレンシート上に崗直径
４ｍ％長さ６■の円筒状に切出した。円筒状物を１時１
＆ｌ′ｌ水道水［浸偵し、オーブン中５０℃で水で光分
仇沖し、ロイシンの存在）でオートクレーブにかけ１．
＠留水で充分法Ｍし、丹ひオートクレーブＶＣかけ、取
後に滅菌ＰＢＳで６し帥した。それらを滅鉋ＰＢＳ中に
台恒前４時１ｕ１４℃で保存し、次いで緩＋１ｆｉｌｌ
液温度を室温に戻した。Seven recoats of 20p1 were cut out onto a polyenalene sheet into a cylindrical shape with a diameter of 4m% and a length of 6mm. 1:1 cylindrical object
&l'l Autoclave with tap water [soaked and rinsed with water in an oven at 50°C, presence of leucine] 1.
The mixture was thoroughly washed with distilled water, placed in an autoclave (VC), and washed with sterile PBS for 6 hours. Store them at 14°C in cold PBS at 4:00 pm, then gently
The liquid temperature was returned to room temperature.
実施例１３
Ｉｖａｌｏｎ スポンジの皮下＃植により、修復過程に
おける肉芽組織形５ｙ、段階が評価できる。激しい清浄
操作を行なっても、スポンジ材料はわずか最少童の炎症
性物質しか発生しない。Example 13 By subcutaneous implantation of Ivalon sponge, the granulation tissue type and stage in the repair process can be evaluated. Even with intensive cleaning operations, the sponge material generates only minimal inflammatory substances.
かくして、スポ／ジ間陳中に侵入する肉芽組餓は異物に
応答して形成された肉芽種であるよりむしろ恐らく通常
の修＠Ｉ過程を表わす。急性及び漫性灸症性細胞が比較
的少ないこと、及び以下に記載する試験の最中異物反応
に揚機的な巨大細胞の欠帝がこの結配を支持している。Thus, the granulomas that invade during spores/digestion probably represent a normal inflammatory process rather than granulomas formed in response to a foreign body. The relatively low number of acute and chronic moxibustion cells and the absence of giant cells that were susceptible to foreign body reactions during the tests described below support this conclusion.
＃情操ｒｌ：
実施例１２に開示したようＩｃ製造した滅菌スポンジＶ
Ｃ実施例１２＆Ｃおけるよう製造したコラーゲン／スク
ロースオクタスルフェートｍｍｉの５゜μを懸濁叡を注
射した。コラーゲン濃度は８，７５ＷＩ？／ｒａｔテｈ
ｂ、−万スクロースオクタスルフェートの濃度は０．０
１． ０．２． １．０まだは１０岬／ｄであった。ス
ポンジを３５０〜５００ｖの雄性Ｓｐｒａｇｕ＠−Ｄａ
ｗｌｅｙ系ラットに外科移植した。、＃植操作の前に、
３匹のラットを麻酔し、それらの背部表面を刺毛し、Ｐ
ｒｅｄｏｄｙｎａ（Ｗｓｓｔ Ｃｈｓｍｉｅａｌ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ、 Ｌｙｎｂｒｏｏ）ｃ。#Emotion rl: Sterile sponge V manufactured by Ic as disclosed in Example 12
A suspension of 5 μm of collagen/sucrose octasulfate mmi prepared as in Example 12 & C was injected. Collagen concentration is 8.75WI? /ratteh
b, -The concentration of 10,000 sucrose octasulfate is 0.0
1. 0.2. 1.0 was still 10 capes/d. Sponge with 350-500v male Spragu@-Da
Surgically implanted into wley rats. , #Before planting operation,
Three rats were anesthetized, their dorsal surfaces were pricked, and P
redodyna(Wsst Chsmieal Pr
oducts, Lynbroo) c.
Ｎ、Ｙ、）でふいた。２匹ずつの各群において、６個の
６ｍずつの切開を（背柱の吻１則、中央側及び尾（）Ｉ
ＩＩの両側に１個ずつ）、背部表面の７４ ｉ ＆帯の
間互ＶＣ晴・距離間隔でｒ［つた。各切開において、筋
肉層及び真皮間にくばみを昨り、２個のスポンジをそれ
に挿入し、すなわち１個の物事１１にそしてもう１個は
尾側に挿入し、かくして各動物につき合計１２個のスポ
ンジを移植した。各試験製剤の位置は解剖学的位置によ
る変化を調節するために吻１１ｊ 。Wiped with N, Y, ). In each group of two animals, six 6 m incisions were made (rostral, medial and caudal ()I) of the dorsal column.
II), 74 i & r on the dorsal surface at VC clear distance intervals between the bands. In each incision, a gap is made between the muscle layer and the dermis and two sponges are inserted into it, one in the thing 11 and the other caudally, thus a total of 12 for each animal. A sponge was transplanted. The location of each test formulation was rostral 11j to adjust for variations due to anatomical location.
中央側及び尾側間で変えた。ν）開は１１＋ｗのＭｉｃ
ｈ＠ｌ創慟クリップ（Ｐｒｏｐｐｅｒ、 Ｌｏｎｇ ｌ
５ｌａｎｄ、Ｎ。Vary between central and caudal sides. ν) Open is 11+w Mic
h@lPropper, Long l
5land, N.
Ｙ、 ）で閉じた。移植後７日月ＶＣ動物を殺し、スポ
ンジをそれらの接層した結合ｉｉ４ ｋカプセルと共に
。Closed with Y, ). Seven days after implantation, the VC animals were killed and the sponges along with their abutted combined II4K capsules.
外科除去した。対照、すなわちＰＢＳまたはコラーゲン
のみを注射したスポンジも同様に処理した。Surgically removed. Controls, sponges injected with PBS or collagen alone, were treated similarly.
全てにおいて、この研究において１群当り約１２０個の
スポンジを使用し、生物学的分析のため無差別に選択し
た。In all, approximately 120 sponges per group were used in this study and randomly selected for biological analysis.
」す【ヱ訴りし梶
スポンジをホルマリン中ＶｃＮ漬し、プラスチックまた
はＰａｒａｐｌａｓｔいずれかに埋刺し、次いで脱水さ
せた。部分をヘモトサイリン及び工ｏ７ン、トリクロー
ム、銀またはＰＡＳで染色した。スポンジ内の炎症性応
答及び１３光繊細）剋浸簡の程良を定量的に記録するた
め４人の個々の観察者により百方式で０〜４＋のスケー
ル（整数は個別の観察者により与えられるのみ）が使用
された。炎症の場合は、００段階は白血球、す７２球ま
たは巨大細胞がないことを示し、一方４＋の段階は広範
囲の反収、壊死＃Ｉ胞肩及び巨大細胞を示した。間充緘
？ｔｍｉ厄団旬もまた予め定めたＯから４までのスケー
ルで採点した。０応＠は他の移行性間充緘細胞から区別
できないいかなる未分化締維芽細胞移行性内皮細胞及び
組叡球も存在したとしてもわずかでおることを示し、−
万４＋応答はこのタイプの広範囲の浸潤を呈した。血管
新生も同様ＶｃＯ〜４スケールで採点し、０は血管新生
不在を意味し、４は偽空間の約鴇が毛細血管により占め
られることを意味する。全スポンジ部分を分析に使用し
たが１本発明者らは各種治療間の最も顕著な差異がスポ
ンジの中心で明瞭であったことに注目した。Kaji sponges were soaked in VcN in formalin, embedded in either plastic or Paraplast, and then dehydrated. Sections were stained with hemotocylin and trichrome, silver or PAS. A scale of 0 to 4+ (integers are given by individual observers) was measured on a scale of 0 to 4+ by 4 individual observers to quantitatively record the degree of inflammatory response within the sponge and the degree of immersion (13 photosensitive). ) were used. For inflammation, a 00 stage indicated no white blood cells, 72 cells or giant cells, while a 4+ stage indicated extensive relapse, necrotic #I cysts and giant cells. Mesenchyme? TMI Yakudan Shun was also graded on a predetermined scale from O to 4. 0 response @ indicates that there are few, if any, undifferentiated fibroblasts, transitional endothelial cells, and histocytes indistinguishable from other transitional mesenchymal cells;
The 40,000+ response exhibited this type of extensive infiltration. Angiogenesis was similarly scored on a VcO~4 scale, with 0 meaning no angiogenesis and 4 meaning approximately half of the pseudospace was occupied by capillaries. Although the entire sponge section was used for analysis, we noted that the most significant differences between the various treatments were evident in the center of the sponge.
従って、中央部分の組織学的外観が提示のために選択さ
れた。Therefore, the histological appearance of the central section was selected for presentation.
コラ−１’ン／スクロースオクタスルフエート複合体（
８，７ｓ／１．ｏａｖ／ｄ）を含有するスポンジは糾維
芽細胞に及び新血管成長に富んだ肉芽組社をＪ５１．映
した。スクローススルフェートの濃度が殖倍（コラ−ケ
ン／スクロースオクタスルフニー）８．７５１０．１ｑ
／−）であっても、依然強い勝維芽細胞性及び蓼（生血
管性応答がおった０哉合体中のスクロースオクタスルフ
ェートの濃度を０．０１岬／−マで低−下筋せると脈管
形成性作用の者しＶ−低下を生じた。−万、８．７５／
１０．Ｏ＃ｖ／ｍｌのコラーゲン／スクロースオクタ
スルフェートの様合坏を注射したところ大きい友ひ揃倣
鋭的出血を生じた。Collane-1'/sucrose octasulfate complex (
8,7s/1. The sponge containing J51.oav/d) has a granulation tissue rich in fibroblasts and new blood vessel growth. I projected it. The concentration of sucrose sulfate is 8.7510.1q
/-), there was still a strong fibroblastic and vascular response. It had an angiogenic effect and caused a decrease in V.
10. Injection of O#v/ml of collagen/sucrose octasulfate mixture resulted in large sharp hemorrhages.
他の化合物を同様な方法で試験した。これらの試験の結
果を実施例１６Ｖこ示した第６表に示したスクラルフェ
ート（ｓｕｃｒｍ＋１ｆａｔｅ）を用いた同様な試験は
抱宥新生や紡維芽細胞遊定もなく強い炎症性応答を示し
た。Other compounds were tested in a similar manner. The results of these tests are shown in Table 6 in Example 16V. A similar test using sucralfate (sucrm+1fate) showed a strong inflammatory response with no encephalogenesis or fibroblast migration.
生物学的分析
移植後７白目にスポンジを外科的に除去し、接層してい
る結合組織カプセルをそれらの表面がら慎１１（ｖて除
去した。ＤＮＡｆｌｉｔをジフェニルアミン万ｆ）ｉ
（Ｇｒｏｓｓｍａｎ Ｌ、 Ｍｏ１ｄａｎｅ Ｋ（ａｄ
ｓ） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、
１Ｐａｒｔ Ｂ Ａｅａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ。Biological analysis After implantation, the sponge was surgically removed from the white of the eye, and the overlying connective tissue capsule was removed from their surface using DNA flit and diphenylamine.
(Grossman L, Moldane K (ad
s) Methods in Enzymology;
1Part B Aeademic Press, N
ew York.
ｐｐ １６３−１６６．１９６８）Ｋより決足したＣＤ
ＮＡ合成を、１０パ一セント半胎児血τに％２ｍＭグル
タミ７ａｋ及び１０ｕＣｔ／＊ Ｈ３−チミジン（Ａｍ
ｅｒｓｈａｒｑ ＡｒｌｉＡｒｌｌｎ Ｈｅｉｇｈｔ
ｓ 、 Ｉ４ ）を補光したダルベノ：７ （Ｄｕｌｂ
ｅｃｅｏ）の−ｈｉ史イーグル（ＥａｇＪａ。pp 163-166.1968) CD decided by K
NA synthesis was induced by adding 10% 2mM glutami7ak and 10uCt/* H3-thymidine (Am
ersharq ArliArlln Height
s, I4) supplemented with Dalbenot: 7 (Dulb
eceo)'s -hi History Eagle (EagJa.
后地（υＭＥＭ）中で倣細切Ｖ［スポンジの２４時間肱
りにより測定した。温置勘間の終了時、培地及び令各績
の２０％トリクロル酢ぼ（ＴＣＡ）を混合し、１（１０
０９で４℃で１５分子ｌＪｊ遠心分離した。沈殿を１０
パーセン）ＴＣＡで３同洗浄し、ＩＭパ、 −クロル酢
酸に懸Ｑきせ１００’Ｃで３０分間加熱した。次いで、
アリコートを小麦粉浴液（ｐｃｓ。In the back (υMEM), the sample was cut into small pieces (measured by rubbing the sponge for 24 hours). At the end of the incubation period, mix the culture medium and 20% trichlor vinegar (TCA) for each age group and add 1 (10%)
15 molecules lJj centrifugation at 4°C. Precipitate 10
The mixture was washed with TCA three times, suspended in IM buffer, and heated at 100'C for 30 minutes. Then,
Aliquot the flour bath solution (pcs).
Ａｍｓｒａｈａｍ）と混合し、放射能を液体７ンテレー
シヨ／計数計（Ｔｒｊｃａｒｂ、 Ｐａｃｋａｒｄ Ｉ
ｎ５ｔｒｕｒｒ＋ｓ＋ｒ＋ｔ Ｃ０．。Amsraham) and radioactivity was transferred to a liquid 7 terrestrial/counter (Trjcarb, Packard I).
n5trurr+s+r+t C0. .
Ｄｏｗｎｅｒ Ｇｒｏｖｅ、 ＩＩ 、）で測定した。Downer Grove, II,).
蛋白質合成の分析を別個のスポンジについて行なった。Analysis of protein synthesis was performed on separate sponges.
細かく切断したスポンジを上記と同様に但し１．ｕＣ”
（：−プｏ ！／ ン（人ｍｅｒｓｈａｍ）を添加して
、装置した。沈殿をクロマトグラフィーで精製したコラ
ゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、 Ｆｒａｅｈｏｌ
ｄ、 Ｎ、Ｙ、 ）で消化させ １４ Ｃ−プロリン及
びヒドロキシブロリ／官１遣を Ｐｅｔａｒｋｏｆｓｋ
ｙ、 ｅｔ ＊Ｌ、 （Ｆｕｒｔｈｍｙｅｒ
Ｈ。Cut the sponge into pieces in the same manner as above, except for 1. uC”
The precipitate was purified by chromatography with collagenase (Worthington, Fraehol).
d, N, Y, ) to digest 14 C-proline and hydroxybrolyte/Kanichitsu with Petarkofsk
y, et *L, (Furthmyer
H.
（ｅｄ）、 Ｉｍｍｕｎｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ ＥｘｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒＭａｔｒｉｘ、
Ｖｏｌ、 ＩＬ ＣＲＣＰｒ＠ｍｓ、 Ｂｏｅａ Ｒａ
ｔｏｎ、 Ｆｌｏｒｉｄａｉ ｐｐ １９−４７．１
９８２）に従って決がした。(ed), Immunochemistry of
the ExtraellarMatrix,
Vol, IL CRCPr@ms, Boea Ra
ton, Florida pp 19-47.1
982).
全ＤＮＡ、ＤＮ人合成及びコラーゲン合成の生物学的分
析を第１表Ｋまとめた。全ＤＮＡの＞ｒ”Ｔ加及びＤＮ
Ａ合成速度はいずれも高度の繊維芽１１ｉ１琶反相の組
緑字的様相を確綻している。対照からはコラーゲン合成
の何ら著しい変化は観察されなかった。Biological analyzes of total DNA, DNA synthesis and collagen synthesis are summarized in Table 1. >r”T addition and DN of total DNA
All of the A synthesis rates ensured a high degree of fiber bud 11i1 reversal pattern. No significant changes in collagen synthesis were observed from controls.
第１表
Ｐ Ｂ ８ １４．８±３．９ １００±３２ ２
４７４±２８１ ９．１±１．３コラーゲン ２１
．２±１．６ １０５±２４ ２４３１±４５７
８．８±１．２コラーゲ７７ ３７．１±４−９ １
８６±３９ ３１９２±７４１ ９．４±１．６ス
クロースオ
クタスルフエ
コラ−ケン／スクロースオクタスルフェート複合体によ
り肪発された線維増殖及び血管新生の速度及び程度は顕
者でめる。８．７５／１．０及び８．７５１０．１■／
ゴの比において、繊維芽細胞及び毛細血管に非常に嶽富
な肉芽組織が７日間以内に生成した。燐敵地Ａ＆絢化食
塩水をまたはコラーゲンを注射した対照スポンジは非常
にわずかにＩＩｒＩａ＆潤及び非常に乏しい面管肪生応
答を示したのみであった。Table 1 P B 8 14.8±3.9 100±32 2
474±281 9.1±1.3 Collagen 21
．． 2±1.6 105±24 2431±457
8.8±1.2 Collage 77 37.1±4-9 1
86±39 3192±741 9.4±1.6 The rate and extent of fibroplasia and angiogenesis induced by the sucrose octasulfe clarkene/sucrose octasulfate complex were clearly observed. 8.75/1.0 and 8.7510.1■/
At the same time, granulation tissue very rich in fibroblasts and capillaries was generated within 7 days. Control sponges injected with Phosphate A & Physicated Saline or Collagen showed very little IIrIa & moisture and very poor canal adipogenesis response.
１０．０ｗ９／−スクロースオクタスルフェートヲ含有
する複合体は局所出血応答を起した。−万、複合に中０
．０１ｑ／−のスクロースオクタスルフェートはわずか
な修復促進を示した。A complex containing 10.0w9/-sucrose octasulfate caused a local hemorrhagic response. - 10,000, 0 in composite
．． 01q/- sucrose octasulfate showed slight promotion of repair.
Ｈｙｄｒｏｎ中６Ｃ包封したスクロースオクタスルフェ
ートの効果
１（ｙｄｒｏｎ中に包封したスクロースオクタスルフェ
ートによるスポンジ含浸はコラーゲン／スクロースオク
タスルフェート複合体により侍られたものと同様の結果
を与えた。かくして、１．０〜／−ま７’ｃｌｄ０．１
１１Ｆ／−いずれかのスクロースオクタスルフェートを
官有する）Ｉｙｄｒｏｎ ５０ ｐ Ｌの注射は＃維芽
細庵が編密度に発生しかつ新生毛細ｊ廁管成長にょより
非常に血管形成された肉芽組織の形成を起した。Effect of 6C encapsulated sucrose octasulfate in Hydron 1 (Sponge impregnation with sucrose octasulfate encapsulated in Hydron gave similar results to those served by collagen/sucrose octasulfate complex. Thus , 1.0~/-ma7'cld0.1
Injection of 50 pL of Iydron (11F/- containing either sucrose octasulfate) caused fibroblasts to develop in the density and a highly vascularized granulation tissue due to new capillary tube growth. Formation occurred.
８．７５／１０．Ｏｖ／Ｎｔでコラーゲン／スフＯ−Ｘ
オクタスルフニートラ含浸させたスポンジにおけるよ
うに、Ｈｙｄｒｏｎ甲の１０．Ｏ１ｖ／−のスクロース
オクタスルフェートは局Ｆａｒ出血を起した。8.75/10. Collagen/Sufu O-X with Ov/Nt
10. of Hydron instep, as in Octasulfunitra-impregnated sponge. Sucrose octasulfate in O1v/- caused local Far bleeding.
コラーゲｙを６加しない１ｌｙｄｒｏｎスクロースオク
ｌ ｙ、 ルアニートノηｊ加がコラーゲン／スクロー
スオクタスルフェートスポンジ複合体の給７）ＩＪ Ｖ
Ｃより得られたものと同様の結果を生じたという事実は
いくつかの解釈がなされうる。それはコラーゲンの唯一
の機能はスクロースオクタスルフェートの遅延放出を可
能にすることを示している。ちるいハ、スクロースオク
タスルフエートハ外因的ニ添加されＶまたは内因的に合
成されたコラーゲンいずれかと相互作用することにより
線維芽細胞に導く涼線維状配列を生成できる。1lydron sucrose octyl y without addition of collagen y, addition of luaniton ηj is the supply of collagen/sucrose octasulfate sponge complex 7) IJ V
The fact that results similar to those obtained with C could be interpreted in several ways. It shows that the sole function of collagen is to enable delayed release of sucrose octasulfate. In addition, sucrose octasulfate can generate fibrous arrays that lead to fibroblasts by interacting with either exogenously added collagen or endogenously synthesized collagen.
実施例１４
トの効果
１吟火の他のモデル系は骨折のものであるが、１１８匹
のモルモットの尺骨を外科的［７＠出はせ、次いでのこ
きりとして非常に紺ｊかい歯科用砥石を用いて中実軸の
氏で骨折式せた。無愉の撓骨が固定用副木として作用し
た。動りを以丁のように骨折部位の治療［応じて各群３
匹ずつの６群に分けた。Example 14 Effects of Effects 1 Another model system of Ginka is that of fractures, but the ulna of 118 guinea pigs was surgically removed and then sawn into a very deep-blue dental The fracture was made using a grindstone with a solid shaft. Muyu's radius acted as a fixation splint. Treatment of the fracture site as per the movement [according to each group 3
They were divided into 6 groups of each animal.
群１：非治僚対照
群２ニスクロースオクタスルフェート
１、 Ｏｑ／−注射器で骨折部位に注入群３ニスクロー
スオクタスルフｚ−）
４．０η／ｄ
群４；コラーゲン（天然０．２５チ中性塩浴液）群５：
コラーゲン＋スクロースオクタスルフエ − ト １．
０ 閾ｖ／ｍｔ
群６；コラーゲン＋スクロースオクタスルフエ − ト
４．０１１ｙ／ｄ
動物は外科手術の１０日後に殺し、骨膜した骨を組轄字
的及び生物学的分析両者のため解剖及び処理した。Group 1: Non-clinical control group 2 Nissucrose octasulfate 1, Oq/- injected into the fracture site with a syringe Group 3 Nissucrose octasulfate z-) 4.0 η/d Group 4: Collagen (natural 0.25 Neutral salt bath solution) Group 5:
Collagen + Sucrose Octasulfate 1.
0 Threshold v/mt Group 6; Collagen + Sucrose Octasulfate 4.011 y/d Animals were sacrificed 10 days after surgery and periosteal bones were dissected and processed for both systematic and biological analysis. did.
Ｍ果はコラーゲン＋スクロースオクタスルフェート１．
０１１９／−でｆｔ３僚した骨折は非治僚ズ・ｊ照とも
めるいはいかなる他の治療方式とも比較して明らかＩＣ
進んだ治麹攻階であることを明白に示した。M fruit is collagen + sucrose octasulfate 1.
0119/- fractures treated with FT3 are clearly IC compared to non-healing treatment and treatment or any other treatment modalities.
It clearly showed that this was an advanced attack on Chikoji.
このことは比較的より多い骨膜または肉骨膜性υ「生骨
、明白な髪［モデル化、及び蜘維索の完全不在により表
わされている。この細維晃は他のＨトでは依然存在して
いる（治癒の早期段階を示す）。生物学的には、組織岬
当りのＤＮＡ及びヒドロキシプロリン両者の低下と同時
に起きる鉱化作用の有意な相対的増加が最も重畳な知見
であった。骨折した骨の脱灰に続く鉱質の損失率を計算
すると。This is manifested by a relatively greater number of periosteal or carnoperiosteal bones, obvious hair modeling, and the complete absence of spider fibers, which are still present in other H. (indicating an early stage of healing).Biologically, the most overlapping finding was a significant relative increase in mineralization that coincided with a decrease in both DNA and hydroxyproline per tissue cape. When calculating the rate of mineral loss following demineralization of the fractured bone.
最高の百分″＊（７７％）はコラーゲン／スクロースオ
クタスルフェート１，０岬／＋ｄ−治療骨折において見
出された。The highest percentage''* (77%) was found in collagen/sucrose octasulfate 1,0 cape/+d-treated fractures.
第 ｎ 表
低下
脱灰前 脱灰後 ｌｌｖ チ非治僚対照
４．９０ ２．４０ ２．５０ ５１
．０コラーゲン ５．５０ ２．１０ ３．
４０ ６１．８スクロースオク
タスルフニー）７．００２．２０ ４．８０
６８．６（ＩＩＩＦ／ｍ／）
スクロースオフ
タスルフニー） ５，９０ ２．６０
３．３０ ５５．９（４＃ｖ／ｄ）
上に示したように、コラーゲン／スクロースオクタスル
フェート複合体は１０日間以内に内骨膜及び骨膜性新生
骨両者の形成を誘発した。通常、このような骨折４−ｉ
線＃＆索及び壊死組織を依然含有しており、〃「生骨は
形成されない。本発明者らの知見によれば、このように
早い開始と活発な被復過程は報告されていない。Table n Decrease Before decalcification After decalcification llv Chi non-colonial control 4.90 2.40 2.50 51
．． 0 Collagen 5.50 2.10 3.
40 61.8 sucrose octasulfuni) 7.002.20 4.80
68.6 (IIIF/m/) sucrose ophthalmos) 5,90 2.60
3.30 55.9 (4#v/d) As shown above, the collagen/sucrose octasulfate complex induced the formation of both endoperiosteal and periosteal new bone within 10 days. Usually, such fractures 4-i
It still contains lines and cords and necrotic tissue, and no viable bone is formed.According to the findings of the present inventors, such an early onset and active reversal process has not been reported.
実施例１５
脈 形成に関するラビット角膜分析
スクロースオクタスルフエートハラビット角膜分析によ
り示畑れるように非常に脈管形成性であることを示した
。これは生体内実験において肉芽細胞を特徴づけた題生
血管床の説明を提供するであろう。０．１〜１００μＦ
／ ｍｅの濃度でスクロースオクタスルフェートｔ″
）Ｉｙｄ ｒ ｏ ｎ中に包刺し、ラビット角膜中に移
植した。便）１ｉ した方法はＳｕｒｇｅｒｙ９６”：
４Ｂ−５４，１９８４中に記載されたものである。Example 15 Rabbit Corneal Analysis for Vein Formation Sucrose Octasulfate Rabbit Corneal Analysis showed that rabbit cornea was highly angiogenic as demonstrated. This would provide an explanation for the primary vascular bed that characterized granulation cells in in vivo experiments. 0.1~100μF
sucrose octasulfate t'' at a concentration of /me
) The cornea was injected into an Iydrone and transplanted into a rabbit cornea. Stool) 1i The method used is Surgery96”:
4B-54, 1984.
ｉＫ ｆＨｍ敵（スクロースオクタスルフェート筐たは
ＰＢＪ）を寺容積の１（ｙｄｒｏｎ と混合し、減圧
下で１合させた。Ｈｙｄｒｏｎ包刊したｖ：、験物質の
ベレノトを上縁から２−のところで角膜中に生成させた
。The iK fHm enemy (sucrose octasulfate or PBJ) was mixed with 1 volume of hydrogen (hydron) and combined under reduced pressure. By the way, it was produced in the cornea.
眼を移植後１〜１４日目に日月い炎症について及びＨｕ
ｎｔらによりＳｕｒｇｅｒｙ９６：４８−５４．１９８
４中に記載きれた脈管形成について評価した。角膜面ｇ
ｊｌｔ生ｔｏ〜４＋のスケール（整数のみを与えた）で
段階分けした。零は縁面管上角膜間質中への内方生長の
ない正常な眼を意味し、１ は注射部位に隣接して局Ｅ
化弓状の１ｍｍ以下の毛細血管内方生長を意味し、２
は１〜２ｓｍの内方成長を、３＋は２〜３罐の内方生長
を％ヤして４ は注射部位に向って縁部ＶＣ沿って広い
弓状に３−以上の内方生長を意味する。陽性脈管形成を
示した眼を除去し、固定し、ヘマトキシリネオシン（Ｈ
＆Ｅ ）で染色した。観察された脈管形成が炎症過程の
後に来るものではなかったことを確実にするため、陽性
の反工６を有した眼を移植後２日月という早期に切除し
、）Ｉ＆Ｅ及び非特異性エステラーゼ染料で染色した。1 to 14 days after transplanting the eyes, the inflammation and Hu
Surgery 96:48-54.198 by nt et al.
The angiogenesis described in Section 4 was evaluated. Corneal surface g
Grades were given on a scale of raw to 4+ (only integers were given). 0 means normal eye with no ingrowth into the limbal supracorneal stroma, 1 means local E adjacent to the injection site
Refers to arcuate capillary ingrowth of 1 mm or less, 2
means 1-2 sm of ingrowth, 3+ means 2-3 cans of ingrowth, and 4 means 3- or more ingrowth in a wide arc along the edge VC toward the injection site. do. Eyes that showed positive angiogenesis were removed, fixed, and treated with hematoxylineosin (H
&E). To ensure that the observed angiogenesis was not secondary to an inflammatory process, eyes with positive angiogenesis were excised as early as 2 days post-implantation (I&E and non-specific). Stained with esterase dye.
１０及び１００μｔ／−の移植は厳も強力な脈管形成Ｙ
し吾を与えた。脈管形成の程度はより低濃度のスクロー
スオクタスルフェート（１，０μｙ／ａｔ）に応じて低
下し、また０、１μｔ／ｍｅ、の濃度では陰性であった
。第■表に分析の結果を示す。10 and 100μt/- implantation is extremely strong angiogenesis
I gave Shigo. The extent of angiogenesis decreased in response to lower concentrations of sucrose octasulfate (1.0 μy/at) and was negative at concentrations of 0.1 μt/me. Table ■ shows the results of the analysis.
第ｍ表
濃 度 移植角膜数 陽性応答数１００
ｕｇ／ｓＩ／９ ８１０ ｕｇ／
ｍ ５ ４１ ｕｇ／
ｙｓｄ ６ １０．１
ｕｇ／ａｄ ５ ０本
発明の各徳化合物に関する脈管形成試験の結果を実施例
１６の第ｖ宍に示した。Table m Concentration Number of transplanted corneas Number of positive responses 100
ug/sI/9 810 ug/
m 5 41ug/
ysd 6 10.1
ug/ad 50 The results of the angiogenesis test for each compound of the present invention are shown in Section V of Example 16.
実施例１６
細胞移行分析
ボづデン（Ｂｏｙｄｅｎ） Ｎ分析はスクロースオクタ
スルフェートが紐維素細胞運動を刺激することを示し、
このことは組懺字的に観察された高度の勝維芽＃ＩＩＩ
ＩＪ１３１移行を説明できた。線維芽細胞の指示きれた
運動の刺激はＢａｎｄ ｋ Ｊ、、 Ｋｎｉｇｈｔｏｎ
、 Ｄ、 １４．。Example 16 Cell Migration Analysis Boyden N analysis shows that sucrose octasulfate stimulates fibrin cell movement;
This indicates that the high degree of victory bud #III observed in summary.
I was able to explain the transition to IJ131. Stimulation of undirected movement of fibroblasts Band k J, Knighton
, D, 14. .
Ｈｕｎｔ Ｔ、 Ｋ、、 Ｗｅｒｂ Ａ、、創ｔｍａ体
からの非壱糸***生殖性脈管形成因子の単離（Ｉｓｏｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｏｎｍｉｔｏｇｓｎｉｅ ａｎ
ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｆｒｏｍ ｗｏ
ｕｎｄｆｌｕｉｄ、 Ｐｒｏｅ、 Ｎａｔｌ、 Ａｅａ
ｄ、 Ｓｅｔ、 ７９ ： ７７７３−７７７７．１９
８２）により記載場れたように分析した。璧するに、１
０−！〜１０−’ｆ／ｄの範囲の最終濃度を与える濃度
で、１０％ラビット血小板貧乏血漿血清を補充したＤＭ
ＥＭ中３００μＬの最終容＠に希釈したスクロースオク
タスルフェートのＰＢＳ中浴液をボイデン盲大室の底に
！いた。ポリリジン塗布５μ細孔直径ポリカーボネート
フイルター（Ｎｕｅｌｅｏｐｏｒａ）を試験溶液の上に
置き、ＤＭＥＭ中に懸濁させた１、７５〜３．０Ｘ１０
６ｉ１１ｉｉｌ維芽細胞を上部隔寥に添加した。室を３
７℃で２．５時間装置した。装置の最後に、最上フィル
ターを固定し、染色し、フィルターの低側に移行してし
まった細胞数をｉ１級することにより評価した。各実、
験について、フィルター当り無差別の５領域及びスクロ
ースオクタスルフニー）４６度につき少すくとも１５個
のフィルターを用ｖＡて行なった。第■衣に結果をまと
めた。Hunt T, K., Werb A., Isolation of non-mitotic reproductive angiogenic factors from wound tumors (Isol
ation of anonmitogsnie an
giogenesis factor from wo
undfluid, Proe, Natl, Aea
d, Set, 79: 7773-7777.19
Analyzed as described by (82). Honestly, 1
0-! DM supplemented with 10% rabbit platelet-poor plasma serum at concentrations giving final concentrations in the range of ~10-'f/d.
A bath solution of sucrose octasulfate diluted in EM to a final volume of 300 μL in PBS to the bottom of Boyden's blind chamber! there was. A polylysine-coated 5μ pore diameter polycarbonate filter (Nueleopora) was placed on top of the test solution and 1,75-3.0X10 suspended in DMEM was placed on top of the test solution.
6i11iil fibroblasts were added to the upper septum. 3 rooms
The device was incubated at 7°C for 2.5 hours. At the end of the device, the top filter was fixed, stained, and the number of cells that had migrated to the lower side of the filter was evaluated by grade i1. Each fruit,
The experiment was performed using at least 15 filters per 46 degrees (with 5 random regions per filter and sucrose octasulfony). The results are summarized in Part ■.
第 ■ 表
１０−２ ０．４
１０−３ ０．４
１０−４ ０．６
１０−５ ２．２
１０−６ ２．１
１０−７ １．１
結果は１０−ｓ〜１Ｏ−７ｒ／−スクロースオクタスル
フェートは薬剤濃度勾配に沿って＃ｔｌＩ＆ｌの運動を
もたらしたことを示している。Table 10-2 0.4 10-3 0.4 10-4 0.6 10-5 2.2 10-6 2.1 10-7 1.1 Results are 10-s~1O-7r/- It is shown that sucrose octasulfate caused movement of #tlI&l along the drug concentration gradient.
本発明の各種化合物についてボイデン案甲の細胞移行分
析の結果を第ｖ表に示す。同一化合物を実施例１〜１２
Ｖｃ示したように合成した。いくつかは市販品を購入し
た。％に、デキストランヌルフェートカリウム、高分子
振及びＤ−グルコース−６−スルフェートカリウム（Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍ、 Ｃ０．。Table V shows the results of Boyden's cell migration analysis for various compounds of the present invention. The same compounds were used in Examples 1 to 12.
Vc was synthesized as shown. Some were purchased commercially. %, dextran nulphate potassium, polymer sulfate and D-glucose-6-sulfate potassium (S
igma Chem, C0. .
Ｓｔ、 Ｌｏｕｉａ、 Ｍｏ）、デキストランスルフェ
ートカリ９ム、低分子前（Ｃａｌｂｉｏｅｈｅｍ−Ｂｅ
ｈｒｉｎｇ、 Ｄｉｖ、 ｏｆＡｒｎｅｒｉｃａｎ Ｈ
ｏｅｃｈａｔ Ｃｏｒｐ、、 ＬＩＬ ＪＯＩＩＪＬ、
ＣＡ）及びセルｏ −ススにフェートナトリウム（Ａ
ｌｄｒｉｅｈ Ｃｈａｍｉ −ｅａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
、 Ｉｎｅ、、 Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ 、 Ｗｌ）。St, Louia, Mo), Calbioehem-Be
hring, Div, ofArnerican H
oechat Corp,, LIL JOIIJL,
CA) and cellulose o-soot with sodium phate (A
ldrieh Chami-eal Company
, Ine, Milwaukee, Wl).
第７表
化合物（カリウム塩） スポンジ 脈管形成 化学
運動性スクロースオクタスルフェート４ ４
４−ｒル）−ｘオクタスルフェート３．０
３．０ ３．０トレハロースオクタス
ルフニー）３．０ ３．０ ２．０スク
ローストリスルフエート ２．５ ２．０
３．０マンノースペンタスルフニー）
３．０ ３．０ ４．０グルコース−６−
スルフェート １ １ １グルコー
スベ／タスルフエー） ２．５ ２．０
３．０セルロースパースルフエート １
１ １（ＷＳナナ菫）
ｌ １ １上記に
よれば、硫酸化の程度は傷の治癒に１髪であり、３個以
上のスルフェート基が存在するとき有意な効果が観察畑
れるようである。過硫酸化により最適の結果が達成され
るようである。同様［、糖部分及び糖の数も傷治艙だｊ
性度に動性を与える。ｊｌ’１．糖及び二糖は分子中に
光分なスルフェート基が存在することを前提として良好
な活性を示した。Table 7 Compounds (potassium salts) Sponge Angiogenesis Chemokinetic sucrose octasulfate 4 4
4-r)-x octasulfate 3.0
3.0 3.0 Trehalose octasulfoni) 3.0 3.0 2.0 Sucrose trisulfate 2.5 2.0
3.0 Mannose Pentasulfuni)
3.0 3.0 4.0 Glucose-6-
Sulfate 1 1 1 Glucose/Tasulfate) 2.5 2.0
3.0 Cellulose persulfate 1
1 1 (WS Nana Sumire)
According to the above, the degree of sulfation is only one factor in wound healing, and a significant effect appears to be observed when three or more sulfate groups are present. Optimal results appear to be achieved with oversulfation. Similarly, the sugar moiety and the number of sugars are also healed.
Gives dynamism to sexuality. jl'1. Sugars and disaccharides showed good activity on the premise of the presence of a large sulfate group in the molecule.
実施例１７
スクロースオクタスルフェートで誘発されタコラーゲン
ＩｉＡ？ＩＭ維形成は停止流（ｓｔｏｐｐｅｄ−ｆｌｏ
ｗ）装置を備えた分光光度計を用いて４ｔ１１究した。Example 17 Is collagen IiA induced by sucrose octasulfate? IM fibril formation is caused by stopped-flow
w) 4t11 was investigated using a spectrophotometer equipped with a device.
０．２■／ｄまでの範四のａ度のスクロースオクタスル
フェートを０．５ ｑ ／ ＮｔのコラーゲンとｐＨ７
，４で混合し、濁度を予め設定した時間ｌＬｉ１隔で４
５０ｍμで監視した。Sucrose octasulfate with a degree of A of up to 0.2 ■/d and 0.5 q/Nt collagen and pH 7
, 4, and the turbidity was mixed at preset time lLi1 intervals.
Monitored at 50 mμ.
スクロースオクタスルフェート（０，２・■／ ｍｌ
） ＆びコラーゲン（０．５１１ｖ／ｓｖ）の相互作用
は急、速な（６０〜７０ｍ５ｅｃ）コラーゲン原線維の
形成を生シタ。スクロースオクタスルフェートの臨界濃
度、すなわち、コラーゲンの原線維発生を開始するため
必要な低濃度（０，５ｗｉ／−の濃度）は０．ｏ１ｓｐ
／ｓｇであった。この濃度において、原線維発生が開始
されたが％錯体は一時的なものであり１００ｍ５＠ｅの
間に′％ｓ離した。プログミ／スルフェート（０，５■
／ｄ）、ヘパリ／の特異的抑制剤はスクロースオクタス
ルフェート（０，２ｉｖ／ｄ）及びコラーデフ間の反応
の約９０％の抑制を起こした。Sucrose octasulfate (0,2・■/ml
) and collagen (0.511v/sv) interaction leads to rapid and rapid (60-70m5ec) formation of collagen fibrils. The critical concentration of sucrose octasulfate, i.e. the low concentration required to initiate collagen fibrillogenesis (a concentration of 0.5wi/-), is 0. o1sp
/sg. At this concentration, fibril generation started, but the % complex was temporary and separated by '%s during 100 m5@e. Progummy/Sulfate (0,5■
/d), a specific inhibitor of hepari/ caused approximately 90% inhibition of the reaction between sucrose octasulfate (0.2 iv/d) and Colladev.
上記の実験を反復し、スクロースオクタスルフェートと
コラーゲンはｐＨ３，０で反応できるようにした。同一
の結果が得られた。The above experiment was repeated so that sucrose octasulfate and collagen could react at pH 3.0. Identical results were obtained.
上６己のことはスクロースオクタスルフエールは笑除に
コラーゲンと相互作用し従って後者の組織化状態の油、
速な変化を誘発する決定的なＬ拠を与える。反応Ｖｉ、
急速でおり（６０〜７０ｍ５ｅｃ）％電子顕＠銚で観察
てれる典型的なコラーゲン涼線維の形成に至る。史に、
反応がコラ−フッ１モル尚りスクロースオクタスルフェ
ート５モルにより開始できたという事実は特異的相互作
用が係っていることを示している。他の仮定、すなわち
、涼線維形成が電荷の中和により起こされることはより
可能性が少ない。なぜならば、反応はｐＨ７，４で進行
したからである。またこの仮定はスクロースオクタスル
フェートに対するコラーゲン分子（分子量３００，００
０．ポリペプチド鎖１個当り１０００個の残基）の相対
的大きさを考慮するとやはりよりＦＩｊ能性が少ない。Above 6, sucrose octasulfer interacts with collagen to a large extent, and thus the latter's organized state of oil,
Provides decisive evidence to induce rapid change. Reaction Vi,
The process rapidly (60-70 m5ec) leads to the formation of typical collagen fibers observed under electron microscopy. In history,
The fact that the reaction could be initiated with 1 mole of cola-fluor and 5 moles of sucrose octasulfate indicates that a specific interaction is involved. The other hypothesis, that cool fiber formation is caused by charge neutralization, is less likely. This is because the reaction proceeded at pH 7.4. This assumption also applies to collagen molecules (molecular weight 300,000) for sucrose octasulfate.
0. It is also less FIj-capable considering the relative size (1000 residues per polypeptide chain).
実施例１８
スクロースオクタスルフェートの臨床的評価５人の患者
ｔ−、スクロースオクタスルフェート水浴液を用いた投
与量一応谷試験にかけた。試験は４棟の治＆十段、すな
わち０．１． １．０または１０ｑ／−または協業（亀
流用戯凶水）を用いた二重Ｆ試験であった。勉字圧力偵
−の壊夕Ｅ ｍ ｗ、除去手術後の患者を採用し、ガー
ゼスポンジをスクロースオクタスルフェート溶液（すな
わち、滅菌水媒体中のヌクロースオクタスルフェート）
または偽薬で飼料し、ｆＲ錫欠口に充填し、次いでその
部分を湿潤に保つためバイオプラン（ｂｉｏｂｒａｎｅ
） 包帯で捗った。治療は４人のｐ名にＦｉ３０日の
期間に毎日２回、そして５企目の患者には３週間行なっ
た。Example 18 Clinical Evaluation of Sucrose Octasulfate Five patients were subjected to a dose trough test using a sucrose octasulfate bath solution. The exam is 4 buildings of ji & 10 dan, i.e. 0.1. It was a double F test using 1.0 or 10q/- or collaboration (Kameryuyo Gikyousui). Adopt a patient after the removal surgery and apply a gauze sponge to a sucrose octasulfate solution (i.e., nuclose octasulfate in a sterile aqueous medium).
Or feed with a placebo, fill the fR tin hole, and then use biobrane to keep the area moist.
) The bandage helped. Treatment was given twice daily for 30 days Fi to 4 patients and for 3 weeks to the fifth patient.
患者集団は既に（ｐｌらかの形の治療に失敗した慢性潰
瘍を有する昏睡状態の成人であった。患者は実験前及び
最中看護が均一であるように彼らが居たと同じ病室で＋
８１．謹した。かくして、いかなる応答も有利なもので
ある。最初の４症例は４釉の治療ｎ１得のうち３棟が転
る上である点でほとんど均一である。The patient population was comatose adults with chronic ulcers who had already failed treatment in the form of (plural). Patients were kept in the same hospital room they were in so that nursing was uniform before and during the experiment.
81. I am honored. Thus, any response is beneficial. The first 4 cases are almost uniform in that 3 of the 4 cases of treatment n1 resulted in a fall.
特に、研究者らは潰瘍が表面積よりむしろ深きが減少し
ていることを観察したが、このことは漬Ｊｆｉ）は揚縁
で収縮していくよりも欠口の下から治迫していくという
理論に照らして治ｍに合致する。In particular, the researchers observed that the ulcers decreased in depth rather than surface area, suggesting that the ulcers heal from below the incision rather than contracting at the raised edge. In light of theory, it agrees with Osamu.
彼らｔＬｌ：患者００１〜００３において健康的な肉芽
形成組社がめるとの意見でめった。しかしながら、患者
００１ＶＣおける結果は他における程有利ではなかった
。なぜならＩｄ％潰瘍が不定であり、物質を偵劫衣面に
直伝適用できなかったからである。They were of the opinion that healthy granulation tissue was formed in patients 001-003. However, the results in patient 001VC were not as favorable as in the others. This is because the Id% ulcer was indeterminate, and the substance could not be directly applied to the surface of the reconnaissance garment.
００４は治療に対し何ら応答を示さなかった。仮らは０
０１よりも００２及び００３における応答により印象づ
けられた。患者００５における結果は非常に印象的であ
った。潰瘍の深さはイｖ［究前の２．８備から３週間の
治療後の１．６０まで減少していた。004 showed no response to treatment. Temporary is 0
I was more impressed by the responses in 002 and 003 than in 01. The results in patient 005 were very impressive. The depth of the ulcer decreased from 2.8 mm before IV testing to 1.60 mm after 3 weeks of treatment.
煎喝の深さ及び体積のみが治療により変化した。Only the depth and volume of the decoction changed with treatment.
研究者らは体積を決定するのに方法上の問題があったの
でこれらの患者の分相のための活性基準として深さのみ
を使用する。潰瘍は完全に治療した（閉じられた）もの
はなかった。研究者らは再生された組線は良好で、健康
で桃色をした組織であることを述べていた。深さの結果
は以下の通りであった。The researchers used only depth as the activity criterion for phase separation in these patients because there were methodological problems in determining volume. None of the ulcers were completely healed (closed). The researchers described the regenerated braid as good, healthy, pink-colored tissue. The depth results were as follows.
第 ■ 表
患者 投与量 結 果 深さ 深場００
１ １０■／−潰瘍深場に減少なし ０，５ｍ ０．
５儒００２ １ｖ／−潰瘍深さ減少あり ３．０
℃ １．５悶００４ 偽薬 ？ｉｔ場深さに減
少なし １．８ｃｙ １．６α００５ １０纜／−
σす傷深ざに減少あり ２．８傭 １，６ｍ代理人
弁理士 秋 沢 政 元
外１名Table ■ Patient Dose Result Depth Depth 00
1 10■/- No reduction in ulcer depth 0.5m 0.
5 002 1v/- ulcer depth decreased 3.0
℃ 1.5 agony 004 Placebo? No decrease in IT field depth 1.8cy 1.6α005 10cm/-
The depth of the wound has decreased 2.8 yen 1.6 m agent Patent attorney Masaaki Akizawa Former 1 other person
Claims (21)
適当な塩からなる群から選択された化合物及び医薬とし
て適当な担体を含む医薬組成物。(1) A pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of synthetic polysulfated oligosaccharides and pharmaceutically suitable salts thereof and a pharmaceutically suitable carrier.
記載の組成物。(2) The composition according to claim (1), further comprising collagen.
特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。(3) The composition according to claim (1), wherein the oligosaccharide contains three or more sulfate groups.
第（１）項記載の組成物。(4) The composition according to claim (1), wherein the oligosaccharide is a disaccharide or a monosaccharide.
（１）項記載の組成物。(5) The composition according to claim (1), wherein the oligosaccharide is persulfated.
記載の組成物。(6) The composition according to claim (4), wherein the disaccharide is sucrose.
トである特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。(7) The composition according to claim (1), wherein the polysulfated oligosaccharide is sucrose octasulfate.
）または（７）項記載の組成物。(8) The salt is an alkali metal salt.
) or the composition described in item (7).
の範囲第（１）または（７）項記載の組成物。(9) The composition according to claim (1) or (7), wherein the salt is a potassium or sodium salt.
項記載の組成物。(10) Claim No. (1) in which the oligosaccharide is a liquid
Compositions as described in Section.
載の組成物。(11) The composition according to claim (10), wherein the liquid is water.
０）項記載の組成物。(12) Claim No. 1, wherein the liquid is an isotonic salt solution.
The composition described in item 0).
存在する特許請求の範囲第（１０）項記載の組成物。(13) The composition according to claim (10), wherein the oligosaccharide is present in a concentration of 0.1 to 1.0 mg/ml.
／ｍｌの濃度で存在する特許請求の範囲第（１０）項記
載の組成物。(14) Sucrose octasulfate is 0.28 mg
A composition according to claim 10, wherein the composition is present in a concentration of /ml.
請求の範囲第（３）項記載の組成物。(15) The composition according to claim (3), which contains an oligosaccharide in combination with collagen.
される特許請求の範囲第（１５）項記載の組成物。(16) The composition according to claim (15), wherein the combination of collagen and oligosaccharide is a liquid suspension.
有している特許請求の範囲第（１６）項記載の組成物。(17) The composition according to claim (16), wherein the suspension contains 2 to 15 mg/ml of collagen.
ｇ／ｍｌのスクロースオクタスルフェート及び８．７５
ｍｇ／ｍｌのコラーゲンを含む特許請求の範囲第（１７
）項記載の組成物。(18) The suspension is 0.28 m suspended in isotonic salt solution.
g/ml sucrose octasulfate and 8.75
Claim No. 17 containing mg/ml collagen
).
るポリマーまたは他の担体中に包封されている特許請求
の範囲第（１）項記載の組成物。(19) The composition of claim (1), wherein the oligosaccharide is encapsulated in a polymer or other carrier capable of providing delayed release thereof.
請求の範囲第（１）項記載の組成物。(20) The composition according to claim (1) for promoting healing of skin or bone wounds.
成多硫酸化オリゴ糖類及びそれらの医薬として過当な塩
からなる群から選択された化合物を適用することを含む
傷の治療を促進する方法。(21) facilitating wound healing comprising applying to the wound an effective amount of a compound selected from the group consisting of synthetic polysulfated oligosaccharides and pharmaceutically acceptable salts thereof in a pharmaceutically suitable carrier; how to.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81324385A | 1985-12-24 | 1985-12-24 | |
| US813243 | 1985-12-24 | ||
| US914192 | 1986-10-01 | ||
| US922358 | 2001-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62190127A true JPS62190127A (en) | 1987-08-20 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP30619686A Pending JPS62190127A (en) | 1985-12-24 | 1986-12-22 | Composition containing synthetic polysulfated oligosaccharide for accelerating injury recovery |
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| Country | Link |
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