JPS62185075A - インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン類 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１９±！ 本発明は、新規な一連の化合物である、所望により６，
７−位が置換された２、　３．４．８．９．９　ａ　　
−ヘキサヒドロ−４−アリール−１Ｈ−インデノ〔１，
７−ｃｄ　〕アゼピン類に関する。該化合物は、Ｄ２−
ドーパミン受容体部位にほとんど結合しないＤ□−ドー
パミン受容体部位に対する特異的結合剤である。以下に
さらに詳記するように、この一連の化合物は、該Ｄ１一
部位にて作用剤または拮抗剤活性のいずれかを有する。

一発１扛と１景 当該分野におけるベンズアゼピン化合物は、ドーパミン
Ｄ一部位作用剤またはドーパミン作用性化合物ならびに
ドーパミンＤ一部位拮抗剤の両方の例を示す。

例えば、フェノールドーパムはＤｌおよび多少のＤ２作
用剤活性を有する基本型末梢ドーパミン作用性薬剤であ
る（米国特許第４１９７２９７号）。この化合物は、腎
臓拡張、抗高血圧症、抗ショックおよび抗うっ血性心不
全症活性を有すると記載されている。

ドーハミン拮抗剤の代表的なものは、ヨーロッパ特許第
５２９８号および第５３００号ならびにワイ・イト−ら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ、ファーマコロジー
（Ｙ、　Ｉｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、）　、　１００　、１１９　（
１９８４）　に開示されている化合物である。そのよう
な化合物は、神経遮断性または抗奮剤活性を有すると記
載されている。

本発明の化合物が作用することが判明しているＤＡまた
はＤ受容体部位は、体内のアデニレートサイクラーゼに
結合している。これらの受容体における作用の特異性は
、望ましい生物学的特性である；ジエイ・エム・パン・
ロシュムら、サウス・アフリカン・メディカル・ジャー
ナル（Ｊ、Ｍ。

ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　ｅｔ　ａＬ、　Ｓ、　Ａｆｒ、
　Ｍｅｄ、　Ｊ、）５９゜３２９　（１９８１）；　ケ
ー・イー・フレイムら、ライフ・サイエンシーズ（Ｋ、
Ｅ、　Ｆ１ａ１ｍ　ｅｔ　ａｌ、、　ＬｉｆｅＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ　）　、３６　、１４２７　（１９８５）。

本発明の化合物は、その構造中に新規な環構造を有し、
また、生物学的活性の新規な特異性を有している。

発明の詳細 な説明の化合物は式： 〔式中、Ａｒはフリル、チェニル、フェニルマタは１も
しくは２個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチル基で置換されたフェニル；Ｒは水素、アリルまた
は炭素数１〜４のアルキル；ならびにＲおよびＲ２は、
それぞれ、水素、炭１数１〜４のアルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味する；た
だし、ＲおよびＲ２の少なくとも一方は水素以外であす る〕 で示される。

式〔■〕の９ａ、４位の「−」は、そこに結合した水素
の異性***置を意味する。

式〔■〕の化合物の下位群としては：　（１１Ａ　ｒが
フェニルまたは４′−ヒドロキシフェニルならびにＲ１
およびＲ２がともにヒドロキシである化合物、（２）Ａ
ｒがフェニルまたは４′−ヒドロキシフェニルおよびＲ
が水素である化合物、（３）Ｒ”およびＲ２の一方がク
ロロ、他方がヒドロキシである化合物が挙げられる。

メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミン酸、硝酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、酒
石酸、酢酸、エタンジスルホン酸のような酸とともに形
成する医薬上許容される酸付加塩も本発明に包含される
。これらの化合物の塩形前は、不活性有機または水性溶
媒系中式ＣＩ）の塩基形態と少なくとも１化学量論量の
酸を反応させることによって容易に製造される。該塩は
、標準的方法により単離し、精製される。炭素数２〜６
のアルカノイルエステル誘導体は、また、ベンズアゼピ
ン分野において公知の方法により、６゜７位またはＡｒ
のいずれかのヒドロキシ基にて製造できる。

式ＣＩ、ｌの化合物は、次の反応式（Ａ）：＋３）　　
　　　　　　　　（４１ （５１＋６１ Ａｒ 〔式中、Ａｒは前記と同意義ならびにＲ３およびＲ４は
、該置換基が一連の反応条件下で安定でなければならな
いか、または式ＩのＲおよびＲ２置換基をその後発生す
る前駆体または保護形にて存在しなければならない以外
は前記Ｒ１およびＲ２と同意義である〕 により製造される。

反応式（Ａ）は、１−アミノメチル−４，５−ジ置換イ
ンダン（１→６）；所望の６，７−ジ置換−２，３゜４
、８．９．９　ａ　　−ヘキサヒドロ−４−アリール−
１Ｈ−インデノ［１，７−ｃｄ　］アゼピン環の形成（
６→８）；所望のＮ−アルキル化および３−オキソおよ
びいずれもの保護基の除去（８一式Ｉ）の３つの主要部
を含む。

１つの重要な中間体である１−アミノメチル−４，５−
置換インダン（６）は、該インダノン（３）とトリメチ
ルシリルシアナイドを反応させて１−シアノヒドリンエ
ステルを形成することによって好都合に製造される。１
，２−脱水後、該二重結合およびシアノ中心を還元して
所望の１−アミノメチルインダン（６）を得る。

加熱下、所望により置換したアリールグリコール酸エス
テル（６ａ）と該１−アミノメチルインダンを反応させ
て該アミド（７）を得る。ポリリン酸を用いてこれを環
化して４−アリール−２，３，４，８，９゜９ａ　−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−インデノ−（１，７−ｃｄ　）アゼ
ピン−３−オン（８）を得る。テトラヒドロフラン／エ
ーテル中還流温度にて水素化アルミニウムリチウムまた
はジボランのようなアミド還元剤を用いて還元が完了す
るまで反応することによって該３−ケト化合物を所望の
インデノアゼピン（９）に変換する。

明らかなように、本発明の化合物は、１，５−位にてシ
ス、トランス異性体として、または２つのキラル中心の
存在のため光学異性体として存在しうる。これらの異性
体は全て本発明の一部であり、常法によって分割できる
。通常、該異性体の分割は、化合物（９）またはそのＮ
−アルキル化同族体の１つのような保護中間体段階にて
最も好都合に行なわれる。本発明者らは、本発明の１種
類のシスおよびトランス異性体を単離し、ＮＭＲおよび
Ｘ線結晶研究に基づいて立体配置を決定した。該シス異
性体は好ましい生物学的活性を有している。

最後に、該合成反応の第３の態様は、ピリジン、トリエ
チルアミンまたはジメチルアニリンのような過剰の酸結
合剤の存在下、反応性エステル、好ましくは、塩化物、
臭化物またはヨウ化物を用いる所望のＮ−アルキル化を
包含する。４−アリールまたは核ベンゼン環からの低級
アルコキシ基のようないずれもの保護基の除去は、エー
テル開裂剤、例えば、好ましくはハロゲン化有機溶媒、
例えば、塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロホルム
中三臭化ホウ素または三塩化ホウ素、ピリジン塩酸塩、
臭化水素水、適当な溶媒、例えば、ベンゼンまたは二硫
化炭素生塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウム、フ
ッ化水素／五フッ化アンチモンまたはチオアニンール中
トリフルオロメチルスルホン酸と反応させることによっ
て行ない、式〔■〕の好ましいヒドロキシ置換化合物を
得る。

式〔■〕の化合物は、強力なり□−結合活性と弱いＤ２
−結合活性を有している。７−位のＲ１置換基が、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロのようなハロゲンま
たはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ２がヒドロキ
シまたは低級アルコキシである場合、該化合物は、Ｄｏ
−ドーパミン拮抗剤である。それ自体で、それらは、神
経遮断性、抗衝剤および抗攻撃活性を有している。

６．７−位のＲ１およびＲ２置換基がヒドロキシまたは
低級アルコキシ基である場合、該化合物は、Ｄ□−ドー
パミン作用剤である。それ自体で、該化合物は、腎臓拡
張活性、抗高血圧症活性またはうつ血性心不全の症状の
緩和を示す末梢ドーパミン作用性活性を誘発する特異的
ドーパミン様化合物の活性を有する。主要な活性化合物
は、また、パーキンフン病の症状の治療に有用である。

Ｄｌ−作用剤活性を有する式〔Ｉ〕の化合物、すなわち
、Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである化合物は、その強
力かつ選択的な生物学的活性スペクトルのために好まし
い。

本発明の化合物のＤｏ　−ドーパミン特異性の例として
、式（Ｉ）の１種である６、７−ジヒドロキシ−　２．
３，４，８，９．９　ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル
−１Ｈ−インデノ　［：１．７−ｃｄ］アゼピン臭化水
素酸塩をＤｌおよびＤ２−ドーパミン部位に対する標準
結合試締に供した（試験法のため部分的に引用したケー
・フライム（Ｋ、　Ｆ１ａ１ｍ　）　ｐ照）。

シス　　トランス 〔３Ｈ〕　　フェノールドーパムラット尾状核の置換（
Ｄ□）（ＫＢ）２４±５ｎＭ　１２２０ｎＭＣ３Ｈ］ス
ピロペリド一ルウシ下垂 体の置換（Ｄ２）　　　　　　　　　１０−５Ｍにて１
４％１０’Ｍにて０％、該シス異性体は、Ｄｌ　ドーパ
ミン部位に°対して非常に強力かつ選択的、である。式
〔■〕のシス異性体は、本発明の好ましい態様である。

ドーパミン部位結合活性を有する本発明の医薬組成物は
、式ＣＩ）の化合物、その異性体または医薬上許容され
る酸付加塩もしくはエステル誘導体と動物またはヒトの
患者に所望の薬力学的活性を生じさせるのに充分な非毒
性量の非毒性医薬担体を許容される方法に従って合する
ことによって、通常の投与単位形に製造される。好まし
くは、該組成物は１１投与単位当り０．１〜１００　ｍ
ｇ／ｋｇ　１好ましくは約０．３〜ｓｏｍｇ／ｋｇの活
性成分から選択される活性かつ非毒性量の活性成分を含
有するが、この量は、該塩基性化合物の相対的強度、所
望する特異的生物学的活性、投与の経路および患者の状
態に依存する。好ましくは前記の投与単位範囲から選択
された経口投与形は、本明細書で最も重要である。静脈
または皮下投与は、重要度がより低い。

ヒトまたは動物の患者にＤ□−ドーパミン作用性結合活
性を誘発させる方法は、Ｄ□活性を誘発させるのに充分
な前記の式ＣＩ）の化合物の非毒性量をそのような内用
、すなわち、経口、経直腸、非経口または経皮的治療を
必要とする該患者に投与することからなる。例えば、前
記の組成物は、１日につき１〜４回投与する。前記で概
括した臨床上の機能不全は、本発明の治療の方法の目的
である。Ｒ１がハロゲンまたはトリフルオロメチルおよ
びＲ２がヒドロキシまたは低級アルコキシである式ＣＩ
）の化合物は、ドーパミン作用剤抗剤であり、Ｒおよび
Ｒ２が共にヒドロキシまたは低級アルコキシである式〔
■〕の化合物は、ドーパミン作用剤用剤である。一般的
に、Ｒが水素である式ＣＩ）の化合物は、末梢受容体部
位に最も適しており、Ｒがアリルまたは低級アルキルで
ある式ＣＩ）の化合物は、末梢または中枢受容体部位の
いずれかに最も適している。

用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることができる。固体担体の例としでは、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体また　　　　′は希釈剤は、モノステアリン酸グリ
セリンもしくはジステアリン酸グリセリンの単独または
フックスとの併用のような公知のいずれもの遅延物質を
包含することができる。徐々に活性親化合物に代謝され
うるそのような徐放性生成物ならびに誘導体は、本発明
の化合物の特異的生物学的活性を持続させるために用い
ることができる。

種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与用の固体
担体を用いる場合、該製剤は、錠剤、ノー−ドゼラチン
カプセル入り粉末、通常のまたは徐放性ペレット形また
はトローチもしくはロゼンジの形とすることができる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、約２５ｍ
ｇ〜約１ｇが好ましい。液体担体を用いる場合、該製剤
は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル
、アンプル入りのような滅菌注射液または水性もしくは
非水性液体懸濁液とすることができる。

該医薬製剤は所望の最終製品に適した成分の混合、顆粒
化、要すれば打錠あるいは種々の混合、溶解を包含する
通常の方法により製造される。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ２．３−ジメトキシ桂皮酸５０ｒ（０，２４モル）をエ
タノール１２０−および氷酢酸４　Ｑ　ｍｅの混合液中
に懸濁し、ついで１０％炭素上パラジウム０゜８１で処
理する。該混合物をパー振盪機に付す前に蒸気浴上で温
める。水素の吸収が停止するまで（４５分間）、水素化
を継続する。触媒を戸別し、得られたｒ液を蒸抛乾固す
る。放置して、得られた残渣を固化する。所望の２．３
−ジメトキシフェニルプロピオン酸を定量的収率で単離
する。

２．３−ジメトキシ桂皮酸は購入できるか、またはピリ
ジンの存在下２，３−ジメトキシベンズアルｆｌ＝　）
’トマロン酸の縮合（オーガニック・シンセシス・コレ
クティブ・ボリューム（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ。

Ｃｏ１１．、Ｖｏｌ、）　４．７３２（１９６３））に
よって製造される。

２．３−ジメトキシフェニルプロピオン酸１７．５Ｆ（
０，０８３モル）とポリリン酸２００　ｙを混合し、づ
いて該反応混合物が均質になり、色が赤色になるまで１
５分間蒸気浴上で加熱する。該混合物を冷却し、氷水中
に注ぐ。得られた固体を集める。該粗生成物をエーテル
に再溶解し、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食
塩水で洗浄する。

抽出液を乾燥し、蒸発して白色結晶の４．５−ジメトキ
シインダン−１−オン１１．６ｇ（７２，５％）を得る
。融点７１〜７３℃（エーテルから再結晶）。

該インダノン３０．７ｙ（０，１５６モル）を塩化メチ
レン６５０ＩＩ＋／に溶解し、ヨウ化亜鉛２．１ｙで処
理する。窒素雰囲気下、シアン化トリメチルシリル１８
．５ｙ（０，１８７モル）をゆっくり加え、ついで該混
合物を６時間還流し、室温まで冷却する。該混合物を注
意深く氷水中に注ぐ。抽出のためクロロホルムを加える
。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する。該抽出液を蒸発
させて半固体を得、それをトルエン５００．／に溶解し
、不溶物（４ｙ、未確認）を戸別する。該抽出液をトリ
フルオロ酢酸４３−で処理し、２時間還流し、ついで冷
却し、エーテルで希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム
、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。

乾燥して粗生成物を得、それをドライシリカゲルカラム
に付し、エーテルおよびｎ−ヘキサンの混合液（３：２
）で溶出して精製する。該生成物は１０．８Ｆ（３４，
５％）の３−シアノ−６，７−シメトキシー１Ｈ−イン
デンである。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して
分析用試料を製造する。融点１０７〜１０９℃。

元素分析、Ｃ工。Ｈ０１Ｎｏ２として、理論値（（財）
：　Ｃ，７１：６３　；Ｈ，５，５１：Ｎ、６．９７実
測値（＠：Ｃ，７１，５７：Ｈ，５，５９：Ｎ、６．８
１該ニトリル５ｇをエタノール１５０−中に懸濁し、つ
いで１０％炭素上パラジウム（酢酸エチルで湿潤）０．
５ｙで処理し、蒸気浴上で少し温める。

該混合物を３０分間パー装置で水素化する。触媒を戸別
し、ρ液を蒸発させて１−シアノインダンを得る。

エタノールから再結晶して分析用試料を製造する。融点
６８〜７０℃。

元素分析、Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ２として、理論°値（（財
）：Ｃ，７０，９２；Ｈ，６，４５；Ｎ、６．８９実測
値（＠：Ｃ，７０，８４：Ｈ，６，４８：Ｎ、６．８７
エーテル２００ｄおよびテトラヒドロフラン５〇−の混
合液に溶解した該二ｌ−ＩＪル９ｆ（０，０４４モル）
をゆっくり還流したエーテル２００ｄおよびテトラヒド
ロフラン５〇−中の水素化アルミニウムリチウム６．７
ｇの懸濁液にゆっくり加える。

添加後、混合物を５時間還流する。粗１−アミノメチル
ー４．５−ジメトキシインダンを塩酸塩５．０７（４７
％）に変換する。メタノールから再結晶して分析用試料
を製造する。融点２１４〜２１７℃。

元素分析、Ｃ０２Ｈ１□ＮＯ・ＨＣｔとして、理論値（
彌：　Ｃ，５９，１４；Ｈ，７，４４：Ｎ、５．７５実
測値（鋤：　Ｃ，５８，７９；Ｈ，７，４３：Ｎ、５．
８８１−アミノメチル−４，５−ジメトキシインダン４
．７５９（０，０２３モル）とマンデル酸メチル３．８
ｙ（０，０２３モル）を混合し、窒素雰囲気下油浴（１
００°Ｃ）中で一夜加熱する。残渣を塩化メチレンに溶
解し、ついで不溶物を除去する。ドライシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の３％メ
タノールの混合液で溶出しよ て所望の生成物を分離する。該溶液は、蒸発させ八 ると開環鎖状アミドの褐色シロップを与える。これとポ
ＩＪ　ＩＪン酸１００２を混合し、蒸気浴上て３０分間
加熱し、ついで氷水中に注ぐ。得られた固体を集め、塩
化メチレンに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。

蒸発して白色環状アミドを得、それをメタノールで洗浄
して生成物２．４ｐ（３２％）を得る。メタノール／酢
酸エチルから再結晶して分析用試料を製造する。融点２
０４〜２０８°Ｃ０元素分析、Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３とし
て、理論値（嗣：　Ｃ，７４，２８：Ｈ，６，５５：Ｎ
、４．３３実測値１＠：　Ｃ，７３，８７；Ｈ，６，７
２：Ｎ、４．２１該環状アミド２．３ｆ（０，００７１
モル）ヲテトラヒドロフラン５０−およびエーテル１５
０−の混合液に懸濁し、エーテル１００−に懸濁した水
素化アルミニウムリチウム１．１　？　（０，０３モル
）に加える。混合物を４時間還流し、前記と同様にして
処理する。ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／９５
％塩化メチレン）は、互いに接近した２つのスポットを
示した。マレイン塩１．３６ｙ（４５％、融点１６４〜
１６６℃）を製造したが、分割した生成物は得られなか
った。該塩を遊離塩基に変換する（１０％ＮａＯＨ／酢
酸エチル）。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを介し、３％メタノール／９７％塩化メチレン１
０゜２５％濃アンモニアで溶出して６．７−シメトキシ
ー　２．３，４，８，９，９　ａ−ヘキサヒドロ−４−
フェニル−１Ｈ−インデノ［１，７−ｃｄ］アゼピン塩
基のシスおよびトランス異性体を分離する。該塩酸塩の
高Ｒｆスポット：０．４ｆ、融点２４０〜２４２℃。該
塩酸塩の低Ｒｆスポット：ｏ、５５ｇ！、融点２２５°
Ｃ０ 元素分析、Ｃ２ｏＨ２３Ｎｏ２・ＨＣｌとして理論値（
（へ）：　Ｃ，６９，４５；Ｈ，６，９９：Ｎ、４．０
５実測値（鋤（高Ｒｆ　）　：　Ｃ，６９，３０；Ｈ，
７，０５；Ｎ、４．１２実測値（＠（低Ｒｆ）：Ｃ，６
９，４３；Ｈ，７，０８：Ｎ、４．１０核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）および結晶研究は、低Ｒｆフラクションがシス異
性体であり、高Ｒｆフラクションがトラス異性体である
ことを明らかにした。

実施例２ 実施例１からの６．７−シメトキシシス異性体０゜２４
、ｆ（０，０００７８モル）を塩化メチレン５　ｒｎｔ
に溶解し、０℃に冷却する。三臭化ホウ素（１ｙ１５−
保存溶液の３．１５ｍ）をゆっくり加える。

該混合物を同じ水浴中で２時間攪拌し、その間に該混合
物は室温に達する。それを再び冷却し、メタノールをゆ
っくり加える。該混合物を蒸発乾固する。残渣をエーテ
ルで洗浄し、アセトニトリルでトリチュレートして２５
Ｆ（８９％）のシス−６，７−ジヒドロキシ−２．３．
４．８．９．９　ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１
Ｈ−インデノＣＬ７−ｃｄ〕アゼピン臭化水素酸塩を得
、それをメタノール／エーテルから再結晶する。融点２
９０℃。

元素分析、Ｃ□８Ｈ□９ＮＯ２・ＨＢｒとして、理論値
（％：　Ｃ，５９，６８：Ｈ，５，５６；Ｎ、３．８７
実測値（鋤：Ｃ，５９，８９：Ｈ，５，７３；Ｎ、３．
８７実施例３ トランス−６，７−ジメトキシ異性体０．２５７（０．
００８２４モル）について前記実施例２のシス異性体と
同じ方法を用いる。該生成物０．１６Ｆの元素分析およ
びマススペクトルは、試料が環状臭素化生成物を混入し
ていることを示したので、不純生成物をメタノール１０
−に溶解し、１０％炭素上パラジウム１００■で処理す
る。該混合物を５時間水素化する。触媒を除去し、沖液
を蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、エーテルを
加えてトランス−６，７−ジヒドロキシ−２．３．４．
８．９゜９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−イ
ンデノ〔１，７−ｃｄ：ｌアゼピン臭化水素酸塩を分離
する。融点２１０℃；　ｍ／ｅ　＝　３６０　（臭素化
生成物）は観察されなかった。

元素分析、ＣＩ　Ｂ　ＨＩ３　ＮＯ２・ＨＢｒ　Ｈ１／
２　Ｈ２Ｏとして、理論値（（へ）：Ｃ，５８，２３：
Ｈ，５，７０；Ｎ、３．７７　：Ｂｒ、２１．５２ 実測値（＠：Ｃ，５８，３５；Ｈ，５，７８：Ｎ、３．
７６　；Ｂｒ、２１．５８ 実施例４ アセトニトリル１〇−中のシス−６，７−シメトキシー
２．３．４．８．９．９　ａ−ヘキサヒドロ−４−フェ
ニル−１Ｈ−インデノ〔１，７−ｃｄｌアゼピン０．３
）をトリエチルアミンＱ、３．ｇ（０，００２モル〕お
よびアリルブロマイド０．１４Ｗｄ！（０，００１１モ
ル）とともに混合する。該混合物を８５〜９５°Ｃで２
．５時間加熱する。反応混合物を蒸発させる。残渣を水
中に懸濁し、酢酸エチルで２回抽出する。該有機抽出液
を水、食塩水で洗浄し、蒸発してシス−６，７−シメト
キシー３−アリル化合物を得る。

この物質を塩化メチレン１０−に溶解ｔ、、−ｔｓ℃に
冷却して塩化メチレン４〇−中の三臭化ホウ素０．６−
を０．５時間かけてゆっくり加える。該反応混合物を室
温で３時間攪拌し、冷却し、冷却しながら過剰のメタノ
ールでゆっくり処理する。メタノールを蒸発させて残渣
を得る。これを最少量のメタノールに溶解し、冷却する
。蒸発および結晶化を行ってシス−２−アリル−６，７
−ジヒドロキシ−２．３．４．８．９．９　ａ−ヘキサ
ヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−インデノＣＬ７−ｃｄ〕
アゼピン臭化水素酸塩を得る。融点１９５〜１９９°Ｃ
（分解）。

メタノール水溶液中の該臭化水素酸塩の一部１００■を
炭酸ナトリウム溶液を用いて中和する。

該塩基をメタノール中の少し過剰のメタンスルホン酸と
反応させて該メタンスルホン酸塩ヲ得る。

実施例５ 窒素雰囲気下、１−アミノメチル−４，５−ジメトキシ
インダン２．Ｏｙ　（０，０１モル）およびｐ−メトキ
シマンデル酸メチル１．８　ｆ　（０，０１モル）を１
２５℃に加熱する。該混合物をシリカゲルカラムに付し
精製し、中間体アミドを得る。

該アミド１．３ｖをポリリン酸２５ｙと１時間加熱し、
クエンチし、反応混合物から生成物を抽出して、シス、
トランス−６，７−シメトキシー２，３゜４、８．９．
９　ａ−ヘキサヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）
−１Ｈ−インデノ［１，７−ｃｄ〕アゼピン−３−オン
を得る。

還流下で、この化合物７５０〜をエーテル／テトラヒド
ロフラン中の過剰の水素化アルミニウムリチウムと８時
間反応させる。前記と同様にして処理した後、６，７．
４’−トＩＪメトキシ中間体の２っの異性体を塩酸塩と
して単離する。

シス−６，７−シメトキシー２．３．４．８．９．９　
ａ−ヘキサヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１
Ｈ−インデノ　Ｃ１，７−ｃｄ〕アゼピンおよび４８％
臭化水素酸１５−の混合物を一夜還流下で加熱−する。

該反応混合物を真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル
カラムに付して精製し、シス−６，７−ジヒドロキシ−
２．３．４．８．９．９　ａ−ヘキサヒドロ−４−（４
−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インデノ（１，７−ｃ
ｄ〕アゼピン臭化水素酸塩を得る。

三臭化ホウ素脱メチル化を用いる以外前記と同様の方法
にて、次の化合物を製造する。

トランス−６，７−ジヒドロキシ−２．３．４．８．９
．９ａ−ヘキサヒドロ−４−（３，４−’；クロロフェ
ニル）−１旦−インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン塩酸
塩； シス、トランス−６，７−ジヒドロキシ−２．３．４゜
８．９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−（３−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−インデノ〔１，７−ｃｄ〕７ゼピン；シス
−６，７−ジフルオロ−２，３，４，８，９，９ａ−ヘ
キサヒドロ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−
インデノ［ｔ、７−ｃｄ］アゼピン塩酸塩；シス、トラ
ンス−６−ヒドロキシ−２，３，４，８，９゜９ａ−ヘ
キサヒドロ−４−（２−チェニル）−１Ｈ−インデノ［
１，７−ｃｄ］アゼピン臭化水素酸塩 実施例６ 化学的または被毒した水素化ホウ素す）　ＩＪウム還元
条件のいずれかを用いる以外前記と同様にして製造した
１−メチルアミノメチル−４−クロロインダン１９．５
　ｙ　（ｏ、１モル）を前記と同様にしてマンデル酸エ
チルと縮合させる。得られた粗製アミドを過剰のポリリ
ン酸中加熱によって環化する。該環状アミド７．８りを
水素化アルミニウムリチウムで処理して、シス−７−ク
ロロ−２−メチル−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサ
ヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−インデノ［１，７−ｃｄ
〕アゼピン塩基および塩酸塩を得る。

同様にして、シス、トランス−７−トリフルオロメチル
−２−メチル−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒド
ロ−４−フェニル−１Ｈ−インデノＣ１，７−ｃｄ〕ア
ゼピン臭化水素酸塩、シス−７−クロロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒ
ドロ−４−（２−フリル）−１Ｈ−インデノ　ＣＩ、７
−ｃｄ〕アゼピン塩酸塩を製造する。

実施例７ 前記の方法を用い、１−アミノメチル−５−ブロモ−４
−メトキシインダンから出発して、７−ブロモ−６−メ
ドキシー２．３．４．８．９．９　ａ−ヘキサヒドロ−
４−フェニル−１Ｈ−インデノ　〔１，７−ｃｄ〕アゼ
ピンを製造する。ギ酸／ホルムアルデヒドを用いてこの
中間体をＮ−メチル化して、シス、トランス−７−ブロ
モ−６−メトキシ−２−メチル−２，３，４，８，９，
９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−インデノＣ
Ｌ７−ｃｄｌアゼピン臭化水素酸塩を得、三臭化ホウ素
を用いて脱メチル化後、シスまたはトランス−７−ブロ
モ−６−ヒドロキシ−２−メチル−２，３，４，８，９
，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−インデノ
〔１゜７−ｃｄ〕アゼピンを得る。

実施例８ 成分　　　　　　　　　　　　　＃／カプセルシス−６
，７−ジヒドロキシ−２゜ ３、４．８．９．９　ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル
−１Ｈ−インデノ −Ｃ１，７−ｃｄ〕アゼピン臭化 水素酸塩　　　　　　　　　　　　　　１５（遊離塩基
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　２乳糖　　　　
　　　　　　　　　２００前記成分をよく混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに入れる。このカプセルはＤｌ−ド
ーパミン作用性活性を誘発させて高血圧症を治療するた
め、治療の必要な患者に１日２〜５回経口投与される。

実施例９ 成分　　　　　　　　　　　　　　ｑ／カプセルシス−
２−メチル−７−クロロ −，２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フ
ェニル−１Ｈ−イン デノ　Ｃ１，７−ｃｄ〕アゼピン 塩酸塩・メタンスルホン酸塩　　　１０（遊離塩基）コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　３０ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　１２コーンスターチ　　　　　　
　　　　１６ステアリン酸マグネシウム　　　　　３は
じめの２成分をよく混合して顆粒化する。得られた顆粒
を乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マ
グネシウムと混合し、所望により２分割してＤ□−拮抗
剤活性のための５＃Ｉｆ用量とすることができる刻み目
を入れた錠剤に打錠する。

徐放性カプセルは、米国特許第２７３８３０３号の方法
を用いることによって製造できる。当然、１個のそのよ
うなカプセルは、数個の通常の錠剤またはカプセルと代
用できる。

このようにして得られたカプセルまたは錠剤は前記の用
量範囲内にてＤｏ−ドーパミン受容体の刺激または抑制
の必要な動物または人間に経口投与される。同様に、他
の式〔工〕の化合物も、その化学的性質および前記のテ
スト法における相対的な生物学的活性に基いて本発明の
方法に有用な医薬組成物に処方できる。

特ｆＦ　出ｉ９１人　スミスクラづン・ヘツクマン・コ
ーポＶイション

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはフリル、チェニル、フェニルまたは１も
   しくは２個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
   メチル基で置換されたフェニル；Ｒは水素、アリルまた
   は炭素数１〜４のアルキル；ならびにＲ＾１およびＲ＾
   ２は、それぞれ、水素、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味す
   る；ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２の少なくとも一方は水
   素以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が共にヒドロキシである前記
   第（１）項の化合物。
3. （３）前記第（１）項の化合物のシス異性体。
4. （４）Ｒ＾１がハロゲンまたはトリフルオロメチルおよ
   びＲ＾２が水素またはヒドロキシである前記第（１）項
   の化合物。
5. （５）Ｒが炭素数１〜４のアルキルである前記第（４）
   項の化合物。
6. （６）シス−６，７−ジヒドロキシ−２，３，４，８，
   ９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１￥Ｈ￥−イ
   ンデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピンまたはその医薬上許容
   される酸付加塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）シス−７−クロロ−２−メチル−２，３，４，８
   ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェニル−１￥Ｈ￥−
   インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピンまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である前記第（１）項の化合物。
8. （８）シス−７−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル
   −２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェ
   ニル−１￥Ｈ￥−インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピンま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１）
   項の化合物。
9. （９）非毒性かつ有効量の前記第（１）項の化合物と医
   薬担体を合したことを特徴とするＤ＿１−ドーパミン結
   合活性を有する医薬組成物。
10. （１０）非毒性かつ有効量の前記第（２）項の化合物と
    医薬担体を合したことを特徴とするＤ＿１−ドーパミン
    拮抗剤活性を有する医薬組成物。
11. （１１）非毒性かつ有効量の前記第（４）項の化合物と
    医薬担体を合したことを特徴とするＤ＿１−ドーパミン
    拮抗剤活性を有する医薬組成物。
12. （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は、該置換基が一連の反応
    条件下で安定でなければならないか、または後記Ｒ＾１
    およびＲ＾２置換基をその後発生する前駆体または保護
    形にて存在しなければならない以外は後記Ｒ＾１および
    Ｒ＾２と同意義である〕 で示される化合物とアミド還元剤を反応させることを特
    徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはフリル、チェニル、フェニルまたは１も
    しくは２個のメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
    メチル基で置換されたフェニル；Ｒは水素、アリルまた
    は炭素数１〜４のアルキル；ならびにＲ＾１、およびＲ
    ＾２は、それぞれ、水素、炭素数１〜４のアルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味
    する；ただし、Ｒ＾１およびＲ＾２の少なくとも一方は
    水素以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
    の製造法。
13. （１３）製造する化合物がシス−６，７−ジヒドロキシ
    −２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フェ
    ニル−１￥Ｈ￥−インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピンま
    たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１２
    ）項の製造法。
14. （１４）製造する化合物がシス−７−クロロ−２−メチ
    ル−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−フ
    ェニル−１￥Ｈ￥−インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン
    またはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１
    ２）項の製造法。
15. （１５）製造する化合物がシス−７−ブロモ−６−ヒド
    ロキシ−２−メチル−２，３，４，８，９，９ａ−ヘキ
    サヒドロ−４−フェニル−１￥Ｈ￥−インデノ〔１，７
    −ｃｄ〕アゼピンまたはその医薬上許容される酸付加塩
    である前記第（１２）項の製造法。
16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は、該置換基が一連の反応
    条件下で安定でなければならないか、またはＲ＾１およ
    びＲ＾２置換基をその後発生する前駆体または保護形に
    て存在しなければならない以外は前記Ｒ＾１およびＲ＾
    ２と同意義である〕 で示される化合物。