JPS62167779A - 新規３−オキサジアゾ−ル−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体、その製法およびこれを含有する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規６−オキサジアゾール−および６−カルボ
ン酸エステル−β−カルポリンＭｅ体、その製造および
架剤としてのその使用に関する。

本発明による化合物は細筒の高い薬学時性を有する。こ
れは殊に中枢神経系を影響し、それにより梢神桑として
好適である。

発明を達成するだめの手段 本発明による化合物は一般式■： 〔式中Ｘは０ＯＯＲ３−基（Ｒ３は低級アルギルを衣式
中Ｒ２はＨ１低級アルキルまたはシクロアルキルを表わ
す）のオキサジアゾーリル基金表わｌｌ、 Ｒ４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキ
ルを表わし、 ＲＡはＣＨＲ’ＺＲ”−丞（式中２は懺黄または酸素を
衣わし、ＨＡは低級アルキルまたは編付により置換され
たフェニルであり、ＲＯは水素、フェニルまたは場合に
より［ｔｉ［換された低級アルキルである）であり、各
々の化合物は１または２ＲＡ−基を含有してよい〕を有
する。一般式Ｉの新規−β−カルボリン誘導体はＡ−環
で５〜８位で１または２回重換されていてよく、その際
５−または６−位での＃換が有利である。

低級アルキルはＣ】〜Ｃ６炭素原子を有する百＠基も分
枝鎖基も表わす。たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イン−ゾロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｓｅｋ、ブチル、ペンチル、ヘキシルその他の
ようなアルキル基が挙げられる。

シクロアルキル基Ｒ２は６〜７炭素原子を含有し、その
際たとえばシクロプロピル、メチルジ−クロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルその他のような、６〜５
の炭素原子を有する基が有利であると挙げられる。

低級アルキル基Ｒｂはたとえはフッ糸、塩素その他のよ
つな１植または数咄のハ０デンまたはＣ】〜２−アルコ
キシ基またはフェニルにより直換されていてよい。

フェニルのための好適な置換基はたとえば、フッ素、塩
素、ＪＡ索、ヨウ業のようなハロゲノおよび芳香族の各
々の位置に１〜６重に存在していてよい低級アルキル−
およびアルコキシ−基である。

本発明による化合物は嶌異的にも、ヨーロッパ特許第５
４５０７号明細書に記載され九Ａ−環で分枝されていな
いβ−力ルポリンと比較して、１つの本発明による化合
物の例で表１から見られるように、薬学試験で卓越した
精神作用ｔ＃性を示す。

を椎動物の中枢ＰＰ経糸の時短の箇所が１．４および１
．５−ベンゾジアゼピンの結合に高い固有の親和性を有
することは公知である（　Ｒ，Ｆ、スフワイヤー（５ｑ
ｕｉｒｅｓ　）およびＣ，デラエストウトルゾ（Ｂｒａ
ｅｓｔｒｕｐ　）、ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）ロン
ドン、２６６（１９７７年）、７６４）。

この箇所はベンゾジアゼピン−受容体と呼ばれる。

本発明による化付物の薬学特性は、ベンゾジアゼピン−
受容体の放射能標識付けされたフルニトラゼパムの排除
力の試験により行なった。

本発明による化付物の排除活性は工Ｃ３ｏ−およびＩＤ
、ｏ−値として記憶する。工０ｉＳＯ−値はたとえばラ
ットの脳膜のＰ濁故０．５５ｍの全谷蓄料 を有する試掘中で、Ｈ３−フルニトラゼパム（１，０ｍ
Ｍ、０℃）の固有の結合の５０係排除を生じる、−夏を
示す。

排除１１１：躾は次のよう忙実施する：ＫＨ２Ｆ０．２
５　ｍＭ　、未処理のラット前脳の懸濁液、ｐ）１−７
．１（５〜１’ＯＩＩＩｇ組＃１ｔ／試料）０．５１１
Ｌｔを４０〜６０分間、０℃で３Ｈ−ジアゼパム（固有
活性１４．４　Ｃ１／ｍモル、１．９　ｎＭ　）または
３Ｈ−フルニトラゼバム（固有活性８７　Ｃ１／ｍモル
、１．ＱｎＭ）と−緒に培養する。培養後、悪１Ｉｉｌ
販をガラスフリットを通して濾過し、残渣を冷緩衝溶猷
で２回洗浄し、シンチレーション計ｋｉ官中で放射能を
測定する。

試験をその後繰り返し、しかし放射能標識付けされたベ
ンゾジアゼピンの重加前に、その排除活性を確定するた
めＫ、化合物の％足首または過剰量を添加する。得られ
た値を基に、その抜工０５０−値を算出する。

ＥＤ５ｏ−値は生体脳中のベンゾジアゼピン受答体での
フルニトラゼパムの固有の結合の対照値の５０係への減
少を生じる、試験物質の配量を表わす。

生体中試験は次のように実施する。

マウスのグループに、試験物質を種々の配量でおよび通
常腹膜腔内注入する。１５分後、マウスに３Ｈ−フルニ
トラゼパムを静脈内投与する。さらに２０分後マウスを
殺し、その前脳を除去し、脳膜に固有に結合された放射
能をシンチレーション計数管により測定する。ＥＤ、ｏ
−値は配蓋／作用−曲駒から確定する。

本発明による化合物は薬学試験で殊に不安解消および抗
原型作用を示す。抗痙彎作用の試験のためにベンチレン
チトラゾール（ベンタゾール）で誘発された痙寧の阻止
を試験した。ベンタゾールを塩酸−浴ｇ（ｐ）１２〜３
）として１５０〜／Ｊの蓋で試験物質の腹膜腔内投与の
１５〜６０分後皮下投与する。この菫は、未処理の動物
で死に尊く、強直間代性の厘ψを惹起する。厘傘を示す
マウスの数およびベンタゾールの３０分後死亡するマウ
スの数を記録する。

表に記載されたＦＸＤ５ｏ−値はリッチフィールＩＳ　
（ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｃＬ　）およびウイルコクソン（
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）の方法（ジャーナル　オプ　ファ
ーマコロイー　アンド　エクスベリメンタルテラボイテ
イクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　）　９６　（１９４９年）９９〜１０３）
Ｋより、痙傘および死亡前に動物の５０４を保護する、
拮抗作用物質のｔとして確定する。

一般式Ｉの新規化合物は制置の高い薬学特性を有する。

殊だこれは中枢神経系に作用１２、それによりヒトの精
神病薬として好適である。化合物は特に抑うつ、てんか
ん、睡眠＃杏、痙彎状悪および麻酔の間の筋肉弛緩に付
随する不安の治療のために特に使用する。本発明による
化合物は記憶喪失ないしは記憶促進特性も有する。

本発明による化合物はたとえばヒトを含むｌＱｌ？乳動
物での経口および非経腸投与のたぬの医薬調剤の処方の
ために、自体公知のガレヌス表剤方法により使用する。

医薬調剤の処方のための助剤として、本発明による化合
物に対し不活性である、生理学的に認容性の有機および
無機担持物質が、経腸および非経腸投与のために好適で
ある。

担持物質として、たとえば水、塩浴漱、アルコール、ポ
リエチレングリコール、＆ｌＪヒドロキシエトキシ化さ
れたひまし油、七゛ラテン、うクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、メルク、ケイ酸、脂肪酸−
モノ−およびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪
酸エステル、とドロキシメチルセルロースおよびポリビ
ニルピロリドンが挙げられる。

医薬ＲＡ刑を滅菌しおよび／または潤滑剤、防騙剤、安
定化剤、湿＠剤、乳化剤、緩衝剤および染料のような助
剤を加える。

非経腸投与のために殊に注入溶成または懸濁液、殊にボ
リヒＶロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合物の水溶
欣が好適である。

経口投４のために殊に、メルクおよび／またはたとえば
ラクトース、とうもろこし−またはじゃがいもでんぷん
のような炭化水素支持体または−バインダーを有する、
錠剤、楯衣錠またはカプセルが好適である。投与は場合
により甘味料を添加するジュースのような、敵状形でも
行なうことができる。

本発明による化合物は活性物質０．０５〜１００〜の配
景単位で壬埋字的に認容性の担体中に導入される。

本発明による化合物は０．１〜６００〜／日・特に１〜
３０ｒｎ９／日の配量で投与する。

一般式■の本発明による化合物の製造は、自体公知の方
法により行う。たとえば一般式Ｉの化合物の製造は、 ａ）一般式■： ■ 〔式中ＲＡおよびＲ４は前記のものを表わす〕の〔式中
Ｒ２は前記のものを表わす〕の化合物と（式中Ｒ２は前
記のものを表わす）を表わす〕の化合物にし、 ｂ）一般式■： ■ 〔式中Ｒ３およびＲ４は前記のものを表わす〕の化合物
を無水カルボン酸（Ｒ２ＣＯ）２０　［式中Ｒ２は前記
のものを表わす〕と反応させて、一般式！ものを表わす
）を表わす〕の化合物にし、Ｃ）一般式■： 〔式中Ｒ４は前記のものを表わし、 ＲＡは水素または前記のものを表わし、Ｒ３はメチルま
たはエチルである〕の化合物を環化および芳香族化し、 いが水素である場合、６−アシル−誘導体にアシル化し
、これを一般式■の化合物〔式中ＨＡはＣＨＲｌＯＨ、
その際Ｒ１は前記のものを表わす、を表わす〕に還元し
、引続き場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化しお
よび／またはエステル基をエステル交換することにより
行なう。

１．２．４−オキサジアゾール−５−イル−基の導入の
ために、一般式■のβ−カルボリンカｈｒｌｅ　ンｆｌ
ｌヲ式Ｒ２−０（−ＮＯＨ）ＮＨ２ノア　ミｔＦキシＡ
を用いて、１００℃より上で沸騰し、反応成分九対して
不活性である、不活性溶剤中反応混合物の還流温度で縮
合させる。縮合反応のために好適な溶剤はたとえばドル
オールおよびジメチルホルムアミドである。有利Ｋ、遊
離β−カルポリン−６−カルボン酸を縮合反応前に好適
な方法で活性化する。このため忙遊離酸をたとえば混合
無水物、活性化されたエステルまたは塩化物中に移行す
る。

ジオキサン、テトラヒーロフラン、ジメチルホルムアミ
げまたはＮ−メチルピロリＰンのような非プロトン性溶
剤中、０〜５０℃、特に室温でのイミダゾール／塩化チ
オニル（またはカルボニルジイミダゾールも）を用いる
イミダゾリドへの活性化も有利であると示された。

１．２．４−オキサジアゾール−３−イル−基の導入の
ために、たとえば６−カルボン酸ニトリルをヒドロキシ
ルアミンを用いて、一般式■の化合物に反応させる。こ
のようにして得られたβ−カルボリン−３−カルがキサ
ミドオキシムに室温で酸無水物（Ｒ”０Ｏ）２０を加え
、引続き沸騰温度まで加熱する。反応は約７時間抜終了
１７、通常の方法により後処理する。

一般式■の化合物をペンゾール、ドルオール、キジロー
ル、クロルベンゾール、アニゾール、メシチレンのよう
な不活性の、水と混合可能でない溶剤に溶解し、バラホ
ルムアルデヒげと場合により高められた温度で反応させ
ることにより、方法Ｃ）による環化を実施す也環化はグ
リオキシル酸を用いても行うことができる。この際有利
に水またはたとえば酢酸エステルのような有機浴剤中に
溶解されているアミンに０〜７、特に４の一一価でグリ
オキシル酸の水溶液を加える。脱カルボキシ化は、高め
られた温度、場合によりたとえばドルオールまたはキジ
ロールのような上記不活性溶剤の沸騰温度で実施する。

環化の際１，２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−ビリげ
（３，４−ｂ　）−インげ一ル誘導体が生じ、これを引
続き双方の場合脱水累化する。脱水素化はたとえば、出
発物質を不活性溶剤中に溶解するかないしは懸濁し、元
素硫黄を添加し、その量は二重結合当り硫黄１モル当量
を使用するというようにおよそ配分する。反応混合物を
数時間還流で煮沸し、その際反応進行を薄層クロマトグ
ラフィーで追跡する。その沸点が１００℃より上であり
、出発物質に対して不活性である全ての非プロトン性溶
剤、たとえばキジロール、メシチレン、アニゾール、ド
ルオール、クロルベンゾールおヨヒジフェニルエーテル
が脱水素化のために好適である。

他の方法は微細形での白金、キジロール、メシチレンま
たはクモール中のバラゾウムー黒、パラジウム−炭のよ
うな貴金属触媒を用いる、１２０〜１８０℃で、２〜６
時間の反応時間での脱水素化である。

他の方法はｔ、−ブチル次亜塩素酸塩および第三塩基を
用いる脱水素化である（西Ｖイッ国特許第３５０４０４
５．９号明細Ｖ）。

エステル交換が所望であり、そこでたとえば相当するア
ルコールまたはアルカリアｋ　：Ｉ　５−トを用いて反
応させ、場合により触媒としてチタンテトラ−インプロ
ビレ−トラ無水アルコール中で添加する。通常エステル
交換は６０〜１２０℃の温度で実施し、約２〜６時間抜
終了する。

ｔ、−ブチルエステル基の導入は、たとえばｔ、−ブト
キシ−ビス−ジメチルアミノメタンとのカルボン酸の反
応により行う。一般に反応はアルゴンまたは窒素のよう
な不活性ガス雰囲気および水分排除下に高められた一度
で実施する。

エステルはまた、相当する酸の活性化および引続き所望
のアルコールを用いる反応により製造できる。

脂肪族ヒドロキシ基は不活性溶剤、たとえば塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランその池中、たとえば塩化物、臭
化物またはヨウ化物のようなアルキルハロダン化物また
はアルキルトシレートを用いて、テトラブチルアンモニ
ウム硫酸水素および粉末化ＫＯＨの存在でエーテル化す
る。

−１０〜＋６０℃のｍ度での塩化チオニルを用いるヒド
ロキシ化合物の反応およびアルコールを用いる引続く処
理が可能である。

６−アシル−銹導体はたとえばフリーデル・クラフッ・
条件下に、／Ｉ、＝イス触篠の存在での酸塩化物を用い
る反応により得られる。

酸塩化物はたとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸その他の
ような脂肪族Ｃ，，−カルボン酸およびたとえば安息香
酸のような芳香族カルボン酸から有利に導き出す。

このようにして得られたケトンはたとえばＮａＢＨ４の
ような常用の還元剤を用いて、相当するアルコール中へ
移行する。

出発物質の製造は公知であるか、自体公知の方法を用い
て行う。

そこでエステル基のケン化は酸性またはアルカリ性で行
う；エステルを水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム
のような希アルカリ水溶液を用いて、たとえばメタノー
ル、エタノールまたはエチレングリコールのようなプロ
トン性溶剤中反応混合物の還流温度まで加熱することに
より、特にアルカリ性にケン化する。

カルざキサミＶキシムは公知の方法でβ−，カル♂リン
カル♂ン酸から製造できる。通常表わされるような酸ア
ミドはたとえばトリフェニルホスフィン／果素からの反
応試薬のような、水分離剤を用いて、トリエチルアミン
の存在で、相当するニトリルへ移行できる。これは引続
きヒドロキシルアミンを用いて所望のカルボキサミドキ
シムに反応される。

次側で本発明による方法を詳述する。

必安とされるカルボン酸は次のように製造した； ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カル＆
　ＩＪノン−−カルボン酸エチルエステル５００Ｉｎｇ
を１ｎ−カ性ソーダ溶ｇ　５　ａｔおよびエタノール２
０ＩＩＩｌと還流で３時間煮櫛した。引続き氷酢酸で酸
性に調節し、吸引濾過し、水で洗浄する。５−（１−エ
トキシ−エチル）−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルざン酸４００〜が得られ、これは五酸化リン上真空
での有利な乾燥後、さらに反応された。

同様の方法で次のものを製造した。

６−（１−とドロキシエチル）−β−カルボリン−３−
カルボン酸 ６−（１−とげロキシエチル）−４−メチル−β−カル
ざリン−６−カルボン酸 ６−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−６−カルボン酸 ６−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−６−カルボン酸 ６−（１−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−エ
チル〕−４−メチルーβ−カルポリ／−６−カルボン酸 ６−（１−インオロボキシエチル）−β−カルボリン−
３−カルボン酸 ６−（１−エチルチオエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−６−カルボン酸 （Ｓ−（１−エトキシエチル）−４−エチル−β−カル
ボリン−６−カルボン酸 ６−（１−エトキシエチル）−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸 ５−（１−エトキシゾロビル）−４−メチル−β−カル
ホリン−６−カルボン酸 ５−（１−エトキシエチル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−６−カルボン酸６−（１−プロポキシエ
チル）−β−カルボリン−６−カルボン酸 ５−（１−メトキシエチル）　−４−ｚ　チル−β−カ
ルボリン−ローカルメン酸 ６−（１−メトキシエチル）−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸 ６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルざリン−６−
カルボン酸 ６（１−ヒドロキシエチル）−４−エチル−β−カルボ
リンー６−カルボン酸 ６−（１−フェノキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−６−カルボン酸 ５−（１−エトキシプロピル）−４−メトキシメチル−
β−カルぜリン−６−カルボン酸例　　１ ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルホ
リン−６−カルボン酸エチルエステル Ａ、塩化メチレン６［］Ｑｍ中の１−トシル−４−ヒド
ロキシメチルインドール２５μ（８６ｍモル）に攪拌お
よび冷却しながら、敲化マンガン（ＩＶ）　７２．５．
ｌｉｄ　（８３０ｍモル）６加える。４時間の攪拌時間
後、溶成を濾過および謬縮する。

収」・：４−ホルミル−１−トシル−イン−−ル２２．
８μ、 融点＝１４０〜１４５℃ Ｂ、クロルチタントリインプロポキシげ２２．６．１１
／　（８６，７ｍ−ｖ−ル）　＠ｘ−チル５　Ｑ　ｍｌ
中に、窒素下に一７８℃で空気水分の排除下に懸濁する
。エーテル９（１ｍｍショウ化メチルマグネシウム８６
．７　ｍモルを滴加する。生じる黄色浴液を一７８℃で
５分間攪拌［７、引続き無水ＴＨＦ１５Ｑｍｌ中の４−
ホルミル−１−トシルインｐ−に２０ｊｌ（６６，９ｒ
ｎモル）を加える。−７８℃で６０分後、室温でさらに
７５５分間攪拌た。

その抜法々に飽和フッ化アンモニウム浴漱２５１ｄおよ
び飽和食塩浴数２５０ａを注意深（添加した。有機相を
分離し、水性相を酢酸エステル２ｏｏｍｔで２回抽出し
た。１つにされた有機−相を乾燥し、濾過および濃縮し
た。残渣をジインプロピルエーテルと十分に攪拌シた。

収ｋ　　４−（１−ヒドロキシエチル）−１−トシルイ
ンげ−ル１５．？、 融点＝７８〜８０℃ Ｃ０塩化メチレン１５０Ｍ中の４−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−トシルイン−−ル１１．９．９　（３７，
８ｍモル）に室温でアルコ９ン下にヨウ化エチル１３．
３．９　（８５ｍモル）、テトラゾチルアンモニウム饋
酸水素６．７μおよび粉末化された水酸化カリウム６．
７．１９　（１１９，３ｍモル）を加えた。溶液を２時
間攪拌した。シリカゾル上での濾過後、溶液に新たにヨ
ウ化エチル、テトラブチルアンモニウム硫酸水素および
カリウム酸化水素の同音を加える。反応混合物を室−で
２時間攪拌ｌ２、水２００−で洗浄し、有機相ｆｒ：Ｅ
燥し、濾過および濃縮する。シリカゾルで、シクロヘキ
サン／酢酸エステル（８：２）を用いる引続くクロマト
グラフィーが４−（１−エトキシエチル、）−１−トシ
ルインｒ−ル８．５．９　ｋ油状物として生じた。

ｖ、　　ｘｆｉ　／−ｈ　１５ＩＩＬｔｌＣＭ濁された
４−（１−エトキシエチル）−１−トシルインＶ−ル３
．７５．！ｊ’　（１０，９ｍモル）をエタノール２５
　ｔｌ（１中のナトリウム６２８μ（２７ｍモル）の新
たに製造された溶液に与え、混合物ｆ、ｉ’、ｓ時間還
流に加熱した。溶剤の需発後、残渣を水５０ゴにとり、
酢酸エステルで３回抽出した。１つにされた有機相を水
で洗浄し、乾燥し、濾過および接縮した。

収ｆ：４−（１−エトキシエチルインＶ−ル）２Ｉ； さらに精製することなしに引続く反応のために使用した
。

Ｌ　　）ルオール５Ｍ中のアセトアルデヒＶジイソプロ
ピルイミン１５μの溶液を１０℃で氷酢酸１Ｑｍ／中の
４−（１−エトキシエチルインＶ−ル）２μの溶液に６
０分間内に与えた。０〜５℃で６６時間後、溶液を氷水
５０縦中に攪拌混入した。混合物をドルオールで抽出し
７、水相を水冷で２ｎ−カ性ソーダ溶歇を用いてｐＨ１
２に調節した。溶液をエーテルで抽出し、半飽和食塩溶
欣で洗浄し、溶剤を真空中で蒸発した。

粗生成物（２，８μ）はさらに精製することなしに、引
続く反応のために使用した。

？、　　ドルオール１５０Ｍおよびニトロ酢酸エチルエ
ステル１．６ａ中の反応Ｅからのアミン２．８μを８０
℃で４時間窒素下に保った。冷却後、０．Ｉ　Ｎ−Ｈｏ
Ｊおよび水で洗浄した。溶剤を留去し、粗生成物（３，
３，９”）ｔ−シリカゾルでヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフィーにかけた。

収ｆ：油状物として４−（１−エトキシエチル）−イン
「−ルー６−（２−ニトロ−６−メチル）−プロピオン
酸エチルエステル２．７９゜ ０．４−（１−エトキシエチル）−インげ−ル−３−（
２−ニトロ−６−メチル）−プロピオン酸エチルエステ
ル２．６５　Ｍ　（７，６ｍモル）全室温および常圧で
１．２５時間エタノール中ラネー・ニッケル（タイプＢ
１１５Ｚ、デグッサ社）４ゴで水素化ｔ７た。引続き？
＠准を濾過および漉ｉＲｄ　した。収量油状物として４
−（１−エトキシエチル）−イン−−ルー３−（２−ア
ミノ−６−メチル）−プロピオン酸エチルエステル２．
６μ。

Ｈ，４−（１−エトキシエチル）−イン−−ル−３−（
２−アミノ−６−メチル）−プロピオ７ｔｌｋエチルｘ
ｙ、チル２．１７９　（６，８２ｍ−ｒ＝ル）をキジロ
ール３ＱｍｌにＳ解ｔ、、キジロール６０ｄ中の懸濁さ
れたバラホルムアルデヒｒ２３１１１Ｌ９に与えた。反
応混合物を還流で７・５分間煮沸した。その後謬縮し、
シリカゾルで塩化メチレン／エタノール（１０：１）を
用いてクロマトグラフィーにかけた。収ｔ：油状物とし
て５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−１，２，
３，４−テトラピーローβ−カルボリン−６−カルボン
酸エチルエステル１．３５，９゜工、ジメチルスルホキ
シ）’２０１１ｊ中の５−（１−エトキシエチル）−４
−メチル−１，２，３゜４−テトラピーローβ−カルポ
リン−６−カルボン酸エチルエステル２．２５　ｆｌ　
（６，８ｍモル）を健黄４６７〜とアルイン下に１４０
℃の浴温で６０分間攪拌した。−鰯俊、油状残渣をシリ
カゾルで最初にヘキサン／アセトン（に１）および引続
き塩化メチレン／エタノール（１０：１）を用いてりａ
マドグラフィーにかけた。

収ｆ：　５−　（１−エトキシエチル）−４−メチル−
Ｉ−力ルボリン−６−カルボン酸−エチルエステル、 融点１５９〜１６０℃０ 同様に次のものを製造した： ５−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−力／ｌ
／　ｄｅ　ＩＪノー６−カルボン酸エチルエステル融点
１６１〜１６６℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ざリン−６−カルボン酸エチルエステル 融点１５５〜１５６℃ ５−（１−エトキシゾロビル）−４−メチルＬ／　−β
−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル 融点１８５〜１８６℃ ５−（１−エトキシエチル）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル 融点：１４４〜１４８℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル ５−（１−メトキシエチル）−４−エチル−β−カルホ
リン−３−カルボン酸エチルエステル融点：１２７〜１
６０℃ 例　　２ ５−（エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボリン
−６−カルボン酸イソゾロビルエステル ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−カルボ
ン酸エチルエステル１６３Ｉ！１ｇを無水インプロパツ
ール５ＩＩＬｌ中チタン（１ｖ）イソプロポキシｌ−”
７１１１１＆とアルゴンおよび水分排除下に還流で１時
間煮沸した。真空下に濃縮後、残１ｋを２ｎ−ＨＯｊｉ
５ａおよび酢酸エステル１５ｍ１に分配した。水相をさ
らに酢酸エステルと十分に振とうし、アンモニアでアル
カリ性にし、その際二款化チタンが住じた。この相をま
た、酢酸エステル各々１５ｓｔｊで２回抽出した。有機
相を全てまとめて濃縮し、シリカゾル上アセトン／ヘキ
サン（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

収量：５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−
カルざリン−６−カルボン酸インプロピルエステル６６
■。

同様の方法で次の化合物を製造した： ５−（１−メトキシエチル）−４−メチル−β−カルざ
リンーローカルメン酸インプロピルエステル ５−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−ローカルメン酸イソゾロビルエステル 融点１５６〜１５４℃ ５−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルシボン敵−イノプロビルエス
テル ６−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ボリン−６−カルざン酸イソプロピルエステル ６−（１−ゾロボキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルボン酸−イソゾロビルエステ
ル 例　　６ ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルホ
リン−６−カルボン酸−ｔ、−ブチルエステル ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カルボ
リン−６−カルボン＃１２００〜をアミナールエステル
４　ｍｌ中１．５時間１２０℃の浴温に、アルゴンおよ
び水分排除下に加熱した。

濃縮後、残渣をシリカゲル上塩化メチレン／エタノール
（１０：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

収音：油秋物として５−（１−エトキシエテル）−４−
メチル−β−カルボリン−６−カルボン酸−ｔ、−ブチ
ルエステル１００〜。

同様の方法で次の本のを製造した： ６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボリン−３−カ
ルボンｍ−ｔ、−フナルエステル、融点１８９〜１９１
℃ 例　　４ ６−（１−ヒげロキシエチル）−β−カルボリン−６−
カルボン酸エチルエステル Ａ、６−アセチル−β−カルボリン−３−カルざン酸エ
チルエステル ｈｉｃｔ３４０　Ｄ〜をアセチルクロソー１０ＬＡ’中
に０℃で愁濁し、β−カルざリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル６００ｍ９を添加１７た。５分径Ａｌａｔ、
、　６００〜を添加し、混合物を１時間撹拌した。アル
コールを添加し１、−一価ｔ−７〜８に調節した。水５
０ＩＩＬｔｔ−添加ｔ１、濾過された混合物が粗生成物
４５０〜を生じ、これをエタノール／水（１：１）から
再結晶した。融点２９０〜３０５℃。

同様に次のものを製造した： ６−ベンゾイル−β−カルポリン−６−カルボン酸エチ
ルエステル ６−７セチルー４−エチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル ６−（４−フルオルベンゾイル）−β−カルホリン　−
３−カルボン酸エチルエステル６−（２−フルオルベン
ゾイル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル Ｂ、６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カルボリン−
３−カルボン酸−エチルエステルＡの生成物２５０〜お
よびＮａＢＨ４１５０Ｒｆｉをメタノール６０１１Ｌｌ
中で２時間攪拌し、その後３Ｑ分間還流で煮沸した。そ
の抜水３ｏゴ忙添加し、溶剤を蒸発した。油状物２２０
〜が得られ、これを−膜中結晶させた。融点１２５〜１
６０℃。

次の化合物を同様に製造した： ４−メチル−６−（１−ヒげロキシェチル）−β−カル
ボリン−６−カルボン酸エチルエステル ６−（１−ヒドロキシベンジル）−β−カルボリフ　−
３−カルボン酸エチルエステル６−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチル−β−カル＆　ＩＪノン−−カルボ
ン酸エチルエステル ６−（１−ヒドロキシ−〇−フルオルベンジル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル 融点１１６〜１１７℃ ６−（１−ヒｒロキシーｐ−フルオルベンジル）−β−
カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル 融点２１２℃ 例　　５ ４−メチル−６−（１−メトキシエチル）−β−カルボ
リン−６−カルボン酸エチルエステル４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−β−カルホリン−６−カル
ざン酸エチルエステル１００ｒｎ９をチオニルクロリ＋
ｓ１０ｍ１．と０℃で３０分間攪拌した。生成物は石油
エーテル５０１１Ｌｔの添加により沈殿した。沈殿した
結晶をすぐにメタノール１０Ｍに溶解し、溶成を室温で
２時間放置した。生成物はその後飽和炭酸水素ナトリウ
ムー溶／（ｆ　２０　Ｒ１の添加により沈殿した。生成
物の吸引濾過および水での洗浄後、融点９６〜９７℃の
もの５０■が得られる。

次の化合物を同様の方法で製造した： ４−．＞１チル−，１５−（１−エトキシエチル）−β
−カルホリン−６−カルボン酸エチルエステル融点９０
〜９１℃ ４−メチル−６−（１−（２，２，２−１リフルオルエ
トキシ）−エチル−β−カルｆＩＪンー６−カルボン酸
エチルエステル 融点１６４〜１６５℃ ４−メチル−６−（１−インプロポキシエチル）−β−
カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル 融点８６〜８６．５℃ ４−メチル−６−（１−エチルチオエチル）−β−カル
ボリン−ローカルメン酸エチルエステル 融点１７１〜１７５℃ ４−エチル−６−（１−エトキシエチル）−β−カルホ
リン−３−カルボン酸エチルエステル６−（１−ブトキ
シエチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル ６−（１−プロポキシエチル）−β−カルざリン−６−
カルボン酸エチルエステル ６−（１−プロポキシエチル）−４−メチル−β−カル
ホリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（１−プロポキシエチル）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル ６−（１−メトキシエチル）−β−カルボリン−６−カ
ルボン酸エチルエステル 融点１８９〜１９０℃ ６−（１−フェノキシエチル）−β−カルボリン−６−
カルボン酸エチルエステル 例　　６ ３−［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イル）−５−（１−メトキシメチル）−４−メチ
ル−β−力、ルボリン５−（１−メトキシメチル）−４
−メチル−β−カルボリン−６−カルボン酸５００■に
無水ジメチルホルムアミド２０１Ｒｔ中室温でカルボニ
ルジイミダゾール５００■を加え、この温度で４時間攪
拌した。引続き７°ａピオンアミ−キシム６００１ｎ９
を添加し、−晩中室温で攪拌した。。

溶剤の留去後、ドルオール５［］ｄにとり、水分離装置
で４時間煮沸した。酢酸エステルで希釈後、次々に水お
よび飽和食塩溶液と振とうし、ｆ燥し、濾過および濃縮
した。残渣をシリカデル上、溶離剤としてヘキサン／ア
セトン（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた
。融点２１６〜２１４℃のもの２５０１ｎ９が得られる
。

−同様にして次の化合物を製造した： ３−［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イル］−６−（１−ヒげロキシエチル）−β−カ
ルボリン 融点：２２０〜２６１℃ ｓ−［５−（３−エチル−１，２，４−オキサシア・７
−ル）−イルクー４−メチル・−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−β−カルボリン融点＝２６ｇ〜２６７℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルクー４−メチル−６−（１−メトキシエチル
）−β−カルポリン 融点：２５５〜２６５℃ ３−［５−（３−エチル−１，，２，４−オキサシア・
ｌ−ル）−イルクー４−メチル−６−（１−エトキシエ
チル）−β−カルボリン 融点：１７２〜１７６℃ ３−［５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルクー４−メチル−６−（１−（２，２，２−
トリ、フルオロエトキシ）エチル）−β−カルボリン 融点：１４０〜１５５℃ ６−Ｃ３−（６−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルツー４−エチル−６−（１−エトキシエチル
）−β−カルｆｆ　ＩＪン融点：１９２〜１９５℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルツー４−メチル−５−（１−エトキシエチル
）−β−カルボリン 融点＝１８０〜１８４℃ ３−［５−（３−エチル−Ｌ　　２，４−オキサジアゾ
ール）−イル］−６−（１−ブトキシエチル）−β−カ
ルボリン 融点：２２０〜２２６℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルツー４−メチル−５”−（１−エトキシゾロ
ビル）−β−カルボリン融点：２０２〜２０４℃ ３−（：５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール）−イル〕−４−メトキシメチル−５−（１−エト
キシエチル）−β−カルボリン融点：１７５〜１７８℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イル］−６−（１−プロポキシエチル）−β−カ
ルボリン 融点：２２５℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルツー４−メチル−６−（１−イソプロボキシ
エチル）−β−カルボリン融点：１７９〜１８４℃ ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルツー４−メチル−６−（１−エチルチオエチ
ル）−β−カルホリン融点：１６５〜１７０℃ ５−（１−メトキシエチル）−４−エチル−６−［５−
（３−エチル−１，２，４−オキサシアソール）−イル
クーβ−カルホリン 融点＝１９５〜２０２℃ ６−（１−メトキシエチル）−３−（５−（３−エチル
−１，２，４−オキサジアゾール）−イルクーβ−カル
ポリン 融点：１３７〜１４１℃ ６−（１−フェノキシエチル）−４−メチル−３−（５
−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール）−イ
ル〕−β−カルポリン融点：１５０〜１６０℃ ６−（１−ヒドロキシベンジル）−３−［５−（３−エ
チル−１，２，４−オキサシア・ｌ−ル）−イルツーロ
ーカルボリン 融点：１２４℃ ６−（１−ヒーロキシエチル）−４−エチル−３−［：
５−（３−エチル−ｊ、２，４−オキサジアゾール）−
イルクーβ−カルボリン融点：１７４〜１７７℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ＸはＣＯＯＲ＾３−基（式中Ｒ＾３は低級アルキルで
   あるか、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その際Ｒ＾２はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキル
   を表わす、のオキサジアゾーリル基である）を表わし、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアル
   キルを表わし、 Ｒ＾ＡはＣＨＲ＾１ＺＲ＾５−基（式中Ｚは硫黄または
   酸素を表わし、Ｒ＾１は低級アルキルまたは場合により
   置換されたフェニルであり、Ｒ＾５は水素、フェニルま
   たは場合により置換された低級アルキルである）を表わ
   し、各々の化合物が１または２Ｒ＾Ａ−基を有する〕で
   示されることを特徴とする、新規３−オキサジアゾール
   −および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体。 ２、５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−β−カ
   ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（１−メトキシエチル）−４−メチル −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（１−プロポキシエチル）−４−メチ ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（１−エトキシエチル）−４−メトキ シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエ
   ステル ５−（１−プロポキシエチル）−４−メチ ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
   テル ６−（１−エトキシエチル）−４−メチル −３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
   ル）−β−カルボリン ６−（１−エトキシエチル）−４−エチル −３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ５−イル）−β−カルボリン ５−（１−エトキシプロピル）−４−メト キシメチル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
   アゾール−５−イル）−β−カルボリン ５−（１−エトキシプロピル）−４−メチ ル−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）−β−カルボリン ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル −３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−
   ５−イル）−β−カルボリン ５−（１−エトキシエチル）−４−メチル −β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ．−ブチルエス
   テル ６−（１−ブトキシエチル）−β−カルボ リン−３−カルボン酸−ｔ．−ブチルエステル ６−（１−ヒドロキシエチル）−β−カル ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ４−メチル−６−（１−メトキシエチル） −β−カルボリン−６−カルボン酸エチルエステル ４−メチル−６−（１−エトキシエチル） −β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ４−メチル−６−（１−（２，２，２−ト リフルオルエトキシ）−エチル−β−カルボリン−３−
   カルボン酸エチルエステル ４−メチル−６−（１−エチルチオエチル）−β−カル
   ボリン−３−カルボン酸エチルエステル である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ＸはＣＯＯＲ＾３−基（式中Ｒ＾３は低級アルキルで
   あるか、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その際Ｒ＾２はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキル
   を表わす、のオキサジアゾーリル基である）を表わし、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアル
   キルを表わし、 Ｒ＾ＡはＣＨＲ＾１ＺＲ＾５−基（式中Ｚは硫黄または
   酸素を表わし、Ｒ＾１は低級アルキルまたは場合により
   置換されたフェニルであり、Ｒ＾５は水素、フェニルま
   たは場合により書換された低級アルキルである）を表わ
   し、各々の化合物が１または２Ｒ＾Ａ−基を有する〕で
   示される、新規６−オキサジアゾール−および３−カル
   ボン酸−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式
   II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾ＡおよびＲ＾４は前記のものを表わす〕の化
   合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾２は前記のものを表わす〕の化合物と反応さ
   せて、一般式 I 〔式中Ｘは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （その際Ｒ＾２は前記のものを表わす）を表わす〕の化
   合物にし、およびＲ＾Ａが水素である場合、６−アシル
   −誘導体にアシル化し、これをＲ＾ＡがＣＨＲ＾１ＯＨ
   （その際Ｒ＾１は前記のものを表わす）を表わす、一般
   式 I の化合物に還元し、引続き場合により遊離ヒドロ
   キシ基をエーテル化するかおよび／またはエステル基を
   エステル交換することをを特徴とする、新規３−オキサ
   ジアゾール−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘
   導体の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ＸはＣＯＯＲ＾３−基（式中Ｒ＾３は低級アルキルで
   あるか、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その際Ｒ＾２はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキル
   を表わす、のオキサジアゾーリル基である）を表わし、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアル
   キルを表わし、 Ｒ＾ＡはＣＨＲ＾１ＺＲ＾５−基（式中Ｚは硫黄または
   酸素を表わし、Ｒ＾１は低級アルキルまたは場合により
   置換されたフェニルであり、Ｒ＾５は水素、フェニルま
   たは場合により置換された低級アルキルである）を表わ
   し、各々の化合物が１または２Ｒ＾Ａ−基を有する〕で
   示される、新規３−オキサジアゾール−および３−カル
   ボン酸−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式
   III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾ＡおよびＲ＾４は前記のものを表わす〕の化
   合物を無水カルボン酸（Ｒ＾２ＣＯ）＿２Ｏ〔式中Ｒ＾
   ２は前記のものを表わす〕と反応させて、一般式 I 〔
   式中Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は前記のものを表わす）を表わす〕の化合
   物にし、およびＲ＾Ａが水素である場合、６−アシル−
   誘導体にアシル化し、これを Ｒ＾ＡがＣＨＲ＾１ＯＨ（その際Ｒ＾１は前記のものを
   表わす）を表わす、一般式 I の化合物に還元し、引続
   き場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化するかおよ
   び／またはエステル基をエステル交換することを特徴と
   する、新規３−オキサジアゾール−および３−カルボン
   酸−β−カルボリン誘導体の製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ＸはＣＯＯＲ＾３−基（式中Ｒ＾３は低級アルキルで
   あるか、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その際Ｒ＾２はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキル
   を表わす、のオキサジアゾーリル基である）を表わし、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアル
   キルを表わし、 Ｒ＾ＡはＣＨＲ＾１ＺＲ＾５−基（式中Ｚは硫黄または
   酸素を表わし、Ｒ＾１は低級アルキルまたは場合により
   置換されたフェニルであり、Ｒ＾５は水素、フェニルま
   たは場合により置換された低級アルキルである）を表わ
   し、各々の化合物が１または２Ｒ＾Ａ−基を有する〕で
   示される、新規３−オキサジアゾール−および３−カル
   ボン酸−β−カルボリン誘導体の製法において、一般式
   IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＾４は前記のものを表わし、Ｒ＾Ａは水素また
   は前記のものを表わし、Ｒ＾３はメチルまたはエチルで
   ある〕の化合物を環化および芳香族化し、およびＲ＾Ａ
   が水素である場合、６−アシル−誘導体にアシル化し、
   これをＲ＾ＡがＣＨＲ＾１ＯＨ（その際Ｒ＾１は前記の
   ものを表わす）を表わす、一般式 I の化合物に還元し
   、引続き場合により遊離ヒドロキシ基をエーテル化する
   かおよび／またはエステル基をエステル置換することを
   特徴とする、新規３−オキサジアゾール−および３−カ
   ルボン酸−β−カルボリン誘導体の製法。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ＸはＣＯＯＲ＾３−基（式中Ｒ＾３は低級アルキルで
   あるか、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ その際Ｒ＾２はＨ、低級アルキルまたはシクロアルキル
   を表わす、のオキサジアゾーリル基である）を表わし、 Ｒ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアル
   キルを表わし、 Ｒ＾ＡはＣＨＲ＾１ＺＲ＾５−基（式中Ｚは硫黄または
   酸素を表わし、Ｒ＾１は低級アルキルまたは場合により
   置換されたフェニルであり、Ｒ＾５は水素、フェニルま
   たは場合により置換された低級アルキルである）を表わ
   し、各々の化合物が１または２Ｒ＾Ａ−基を有する〕で
   示される、新規３−オキサジアゾール−および３−カル
   ボン酸−β−カルボリン誘導体を含有することを特徴と
   する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤。