JPS62167762A - ジアリ−ルアルキル置換アルキルアミンおよびその製法 - Google Patents
ジアリ−ルアルキル置換アルキルアミンおよびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジアリールアルキルｆｌ！換アルキルアミン、
それらの製法、医薬としてのそれらの使用およびそれら
を含有する薬剤、ならびにそれらの製造中間体に関する
。
それらの製法、医薬としてのそれらの使用およびそれら
を含有する薬剤、ならびにそれらの製造中間体に関する
。
多数のジアリールブチルビはリジン誘導体およびジアリ
ールブチルビはラジン誘尋体はドーパミンの拮抗体とし
ての作用を有するゆえに神経弛緩剤として治療上使用さ
れる。ベンズヒドリルピペラジン誘導体およびジアリー
ルブチルビはラジン誘尋体の系列の構造的に関連する化
金物は例えばシンナリジン（Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）
、プルカリジン（ｆｌｕｎａｒｔｚｉｎｅ）およびリド
フラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）のように、細胞中
へのカルシウムイオンの流入阻害剤として作用する。こ
れらは心臓血管および脳血管疾患の治療剤として使用さ
れる。
ールブチルビはラジン誘尋体はドーパミンの拮抗体とし
ての作用を有するゆえに神経弛緩剤として治療上使用さ
れる。ベンズヒドリルピペラジン誘導体およびジアリー
ルブチルビはラジン誘尋体の系列の構造的に関連する化
金物は例えばシンナリジン（Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）
、プルカリジン（ｆｌｕｎａｒｔｚｉｎｅ）およびリド
フラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）のように、細胞中
へのカルシウムイオンの流入阻害剤として作用する。こ
れらは心臓血管および脳血管疾患の治療剤として使用さ
れる。
ビはラジン系にジアリールブチル置換基を有するＮ−７
リールビはラジンアルカンアミドはヨーロッパ特許出願
第６８５４４号に記載されている。これらは心臓の循環
を改善させそして虚面、酸素欠乏症および低酸素症から
心臓を保護する。
リールビはラジンアルカンアミドはヨーロッパ特許出願
第６８５４４号に記載されている。これらは心臓の循環
を改善させそして虚面、酸素欠乏症および低酸素症から
心臓を保護する。
米国特許第３，６３４，４３２号の記載から、胃酸分ａ
阻害剤として使用されるＮ−（ω−アルコキシアルキル
）−３−および−４−ベンズヒドリルピペリジンが知ら
れている。これらはエーテル化されたヒドロキシ基Ｘ１
での置換基ｒＣよシ本発明と相異してお夛（実施例１２
および１３参紛、これら置換基は低級アルキル、アラル
キルまたは２−テトラヒドロピラニルであることができ
るが（第２橢第１９〜２３行参照）、しかしながらいず
れの場合も本発明による相当する置換基Ｒ１の意味を有
することはできない。カルシウム拮抗作用についても考
えられていない。
阻害剤として使用されるＮ−（ω−アルコキシアルキル
）−３−および−４−ベンズヒドリルピペリジンが知ら
れている。これらはエーテル化されたヒドロキシ基Ｘ１
での置換基ｒＣよシ本発明と相異してお夛（実施例１２
および１３参紛、これら置換基は低級アルキル、アラル
キルまたは２−テトラヒドロピラニルであることができ
るが（第２橢第１９〜２３行参照）、しかしながらいず
れの場合も本発明による相当する置換基Ｒ１の意味を有
することはできない。カルシウム拮抗作用についても考
えられていない。
スペイン特許第５０４．４０２号ではベンズヒドリル基
が常にピペラジンの窒素の一つに直接結合したベンズヒ
ドリルピペラジン誘導体か記載されているが、しかし−
（ＣＨ２）ｎ−橋を介しては結合し【いない。その上、
これら化合物は血管拡張作用のみは示すが、しかしカル
シウム拮抗作用は示さない。
が常にピペラジンの窒素の一つに直接結合したベンズヒ
ドリルピペラジン誘導体か記載されているが、しかし−
（ＣＨ２）ｎ−橋を介しては結合し【いない。その上、
これら化合物は血管拡張作用のみは示すが、しかしカル
シウム拮抗作用は示さない。
それゆえ、本発明化合物が細胞中へのカルシウムイオン
流入を異例の強い度合いで阻止することは驚くべきこと
であった。従ってこれらは種々の疾患、特に心臓血管系
および脳血管系の治療剤として適する。
流入を異例の強い度合いで阻止することは驚くべきこと
であった。従ってこれらは種々の疾患、特に心臓血管系
および脳血管系の治療剤として適する。
本発明は著明なカルシウム拮抗作用を有する式！
を有する化合物ならびに生理学的に受容されうる酸との
その塩に関する。ここで上式中、Ｒ１は（Ｃ５〜ｃ６）
−シクロアルキル、直鎖または分枝状の（Ｃ２−ｃ ６
）−アルケニル、（Ｏｓ−Ｃｅ）−シクロアルケニル
、 〔式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは相異
なっていて相互に独立して水素、（Ｃ１−０６）−アル
キル、 （Ｃ３〜Ｃ３）−シクロアルキル、ヒドロキ
シ、（Ｃ１〜Ｃａ）−アルコキシ、（Ｃ１〜（４）−フ
ルキルチオ、Ｆ １ＣｊＬ 、 Ｂｒ 、工、ニトロ、
シアノ、トリフ、ルオロ）フル、ホルミル、カルボキシ
ル、（Ｏｊ〜ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜
ｃ６〕−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ、
Ｎ−シー（Ｃ１〜０６）−フルキルカルバモイル、スル
ホ、（Ｃ１〜０６）−フルコキシスルホニル、スルファ
モイル、Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー（Ｃ１〜ｃ６）
−アルキルスルファモイル、 （Ｃ１〜ｃ６〕−アル
キルスルフィニル、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルスルホニ
ル、または未置換であるかまたは１個または２個の同じ
かまたは相異なる（Ｃ．〜０ｓ）−アルキル、（自〜ｃ
６）−アシルまたはアリール好ましくはフェニルによっ
て置換されたアミンであり、Ｂ。
その塩に関する。ここで上式中、Ｒ１は（Ｃ５〜ｃ６）
−シクロアルキル、直鎖または分枝状の（Ｃ２−ｃ ６
）−アルケニル、（Ｏｓ−Ｃｅ）−シクロアルケニル
、 〔式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは相異
なっていて相互に独立して水素、（Ｃ１−０６）−アル
キル、 （Ｃ３〜Ｃ３）−シクロアルキル、ヒドロキ
シ、（Ｃ１〜Ｃａ）−アルコキシ、（Ｃ１〜（４）−フ
ルキルチオ、Ｆ １ＣｊＬ 、 Ｂｒ 、工、ニトロ、
シアノ、トリフ、ルオロ）フル、ホルミル、カルボキシ
ル、（Ｏｊ〜ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜
ｃ６〕−アシル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ、
Ｎ−シー（Ｃ１〜０６）−フルキルカルバモイル、スル
ホ、（Ｃ１〜０６）−フルコキシスルホニル、スルファ
モイル、Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー（Ｃ１〜ｃ６）
−アルキルスルファモイル、 （Ｃ１〜ｃ６〕−アル
キルスルフィニル、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルスルホニ
ル、または未置換であるかまたは１個または２個の同じ
かまたは相異なる（Ｃ．〜０ｓ）−アルキル、（自〜ｃ
６）−アシルまたはアリール好ましくはフェニルによっ
て置換されたアミンであり、Ｂ。
（５，ＤおよびＥは同じかまたは相異なっておシ相互に
独立してメチンまたは菫素であり 、Ｂ／、σ、Ｄ′お
よびＥ′は同一または相異なっておシ相互に独立してメ
デレン、カルボニル、または未置換であるかまたは（Ｃ
１〜０６）−アルキル、（Ｃ１〜０６）−アシルまたは
アリール好ましくはフェニルによって窒素のところで置
換されたイミノである〕を表わし、 Ｒ２およびＲ３は同一または相異なっておシそして相互
に独立してフェニルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃａ）−
アルキルであり、ここでこれら７エ二ル環はそれぞれ未
ｔｍであるかまたは（Ｃ１〜０４）−アルキル、（Ｃ，
〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｆ、Ｏｔ、Ｂｒ。
独立してメチンまたは菫素であり 、Ｂ／、σ、Ｄ′お
よびＥ′は同一または相異なっておシ相互に独立してメ
デレン、カルボニル、または未置換であるかまたは（Ｃ
１〜０６）−アルキル、（Ｃ１〜０６）−アシルまたは
アリール好ましくはフェニルによって窒素のところで置
換されたイミノである〕を表わし、 Ｒ２およびＲ３は同一または相異なっておシそして相互
に独立してフェニルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃａ）−
アルキルであり、ここでこれら７エ二ル環はそれぞれ未
ｔｍであるかまたは（Ｃ１〜０４）−アルキル、（Ｃ，
〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｆ、Ｏｔ、Ｂｒ。
工、シアノ、ニトロおよヒトリフルオロメチルからなる
群から選択される１個、２個または３個のｔＩｔ換基に
よりｆｉｔ換されておシ、そしてＡはアミン 〔式中Ｒ７は水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルまたはア
リール好ましくはフェニルであシ、Ｒ８は水系、（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ１〜ｃ６）−アシ
ル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、またはＮ−モノ−またはＮ、Ｎ−
ジー（Ｃ１〜０６）−アルキルカルバモイルであシ、０
は３．４．５，６ｔたは７であ夛、そしてｐは２または
３である〕を表わし、ｍは２．３または４であシ、そし
て ｎは１．２．３″または４である。
群から選択される１個、２個または３個のｔＩｔ換基に
よりｆｉｔ換されておシ、そしてＡはアミン 〔式中Ｒ７は水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルまたはア
リール好ましくはフェニルであシ、Ｒ８は水系、（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ１〜ｃ６）−アシ
ル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、またはＮ−モノ−またはＮ、Ｎ−
ジー（Ｃ１〜０６）−アルキルカルバモイルであシ、０
は３．４．５，６ｔたは７であ夛、そしてｐは２または
３である〕を表わし、ｍは２．３または４であシ、そし
て ｎは１．２．３″または４である。
基および記号の少くとも１個が下記の意味を有する式■
の化合物ならびに生理学的に受容されうる酸とのその塩
が好ましい、すなわち、Ｒ１が（Ｃ３〜０８）−シクロ
アルキル、（式中Ｒ４およびＲ５は同じかまたは相異な
っておシ、相互に独立して水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｆ 、 ＣＬ 、
Ｂｒ 、工、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
ホルミル、カルボキシル、 （Ｃ１〜Ｃ６）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシ／Ｌ＝、カルバ
モイル、Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー（Ｃ１〜Ｃ６）
−フルキルカルバモイル、スルホ、（Ｃ１〜ｃ６）−フ
ルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−また
はＮ、Ｎ −シー （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルファ
モイル（ａ１〜０６）−アルキルスルフィニルまたは（
Ｃｌ−Ｒ６）−アルキルスルホニルであり Ｒ６は水素
であシ。
の化合物ならびに生理学的に受容されうる酸とのその塩
が好ましい、すなわち、Ｒ１が（Ｃ３〜０８）−シクロ
アルキル、（式中Ｒ４およびＲ５は同じかまたは相異な
っておシ、相互に独立して水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｆ 、 ＣＬ 、
Ｂｒ 、工、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
ホルミル、カルボキシル、 （Ｃ１〜Ｃ６）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシ／Ｌ＝、カルバ
モイル、Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー（Ｃ１〜Ｃ６）
−フルキルカルバモイル、スルホ、（Ｃ１〜ｃ６）−フ
ルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−また
はＮ、Ｎ −シー （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルファ
モイル（ａ１〜０６）−アルキルスルフィニルまたは（
Ｃｌ−Ｒ６）−アルキルスルホニルであり Ｒ６は水素
であシ。
そしてＢ、 Ｏ，ＤおよびＥは同一または相異なってお
り、相互に独立してメｆ／または窒素を表、わす）であ
夛、 Ｒ２幹よびＲ３は同一または相異なっており相互に独立
して未置換であるか、またはメチル、エチル、メトキシ
、エトキシ、 ？、 ０１ 、 Ｂｒ、工、シアノ、ニ
トロおよびトリフルオロメチルからなる屏から選択され
る１個、２個または６個の置換基により置換されたフェ
ニルであシ、Ａがアミン （式やＲ７は水素、メチルまたはエテルであ夛、Ｒ８は
水素、カルボキシル、またはカルバモイル１ であり、
０は４．５または６でありそしてｐは２″または３であ
る〕であシ、 ｍが２．３ｔたは４であシ、そして ｎが１．２．３または４を表わす化合物。
り、相互に独立してメｆ／または窒素を表、わす）であ
夛、 Ｒ２幹よびＲ３は同一または相異なっており相互に独立
して未置換であるか、またはメチル、エチル、メトキシ
、エトキシ、 ？、 ０１ 、 Ｂｒ、工、シアノ、ニ
トロおよびトリフルオロメチルからなる屏から選択され
る１個、２個または６個の置換基により置換されたフェ
ニルであシ、Ａがアミン （式やＲ７は水素、メチルまたはエテルであ夛、Ｒ８は
水素、カルボキシル、またはカルバモイル１ であり、
０は４．５または６でありそしてｐは２″または３であ
る〕であシ、 ｍが２．３ｔたは４であシ、そして ｎが１．２．３または４を表わす化合物。
基および記号のうちの少くとも１個が下記の意味を有す
る式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容されうる酸との
その塩が％に好ましい、すなわち、 Ｒ１が（Ｃ５〜Ｃｊ７）−シクロアルキル、（式中Ｒ４
は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メト
キシ、エトキシ、Ｆ１Ｃｔ％ Ｂｒ、ニトロ、シアノ、
またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５およびＲ６は水
素であり、そしてＢ、Ｃ，ＤおよびＥは同一であるかま
たは相異なっており、相互に独立してメチンまたは窒素
である）であり、 Ｒ２およびＲ６は同一であるかまた幌相異なっており相
互に独立して未置換でめるがまたはメチル、Ｆ、 ＣＬ
、 Ｂｒ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される１個、２個または３個の＃！Ｌ
換基により置換されたフェニルであり、（式中Ｒ６は水
素、カルボキシルまたはカルバモイルであり、０は４．
５または６であり、そしてｐは２または３である）であ
シ、 ｍは２．３または４であシ、そして ｎは２．３または４を表わす化合物。
る式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容されうる酸との
その塩が％に好ましい、すなわち、 Ｒ１が（Ｃ５〜Ｃｊ７）−シクロアルキル、（式中Ｒ４
は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メト
キシ、エトキシ、Ｆ１Ｃｔ％ Ｂｒ、ニトロ、シアノ、
またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５およびＲ６は水
素であり、そしてＢ、Ｃ，ＤおよびＥは同一であるかま
たは相異なっており、相互に独立してメチンまたは窒素
である）であり、 Ｒ２およびＲ６は同一であるかまた幌相異なっており相
互に独立して未置換でめるがまたはメチル、Ｆ、 ＣＬ
、 Ｂｒ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される１個、２個または３個の＃！Ｌ
換基により置換されたフェニルであり、（式中Ｒ６は水
素、カルボキシルまたはカルバモイルであり、０は４．
５または６であり、そしてｐは２または３である）であ
シ、 ｍは２．３または４であシ、そして ｎは２．３または４を表わす化合物。
置換基または記号のうちの少くとも１個が下記の意味を
有する式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容されうる酸
と、のその塩が％に好ましい、すなわち、 Ｒ１がシクロヘキシルであるか、未置換またはメチル、
ｔ−ブチル、メトキシ Ｆ１ニトロ、シアノまたはトリ
フルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、ナ
フチルであるか、キノリニルであるかまたはイソキノリ
ニルであシ、Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相異
なってお夛、相互に独立して未置換のまたは？またはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルであシ、 Ａがアミン （式中Ｒ８は水素であ）、０は５であシそしてｐは２で
ある）であり、 ｍが２であシそして ｎが３である化合物。
有する式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容されうる酸
と、のその塩が％に好ましい、すなわち、 Ｒ１がシクロヘキシルであるか、未置換またはメチル、
ｔ−ブチル、メトキシ Ｆ１ニトロ、シアノまたはトリ
フルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、ナ
フチルであるか、キノリニルであるかまたはイソキノリ
ニルであシ、Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相異
なってお夛、相互に独立して未置換のまたは？またはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルであシ、 Ａがアミン （式中Ｒ８は水素であ）、０は５であシそしてｐは２で
ある）であり、 ｍが２であシそして ｎが３である化合物。
かかる酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硫酸、燐酸または硝酸、あるいは有機酸例えば
酒石酸、クエン酸、シんご酸、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸、ｉロン駿、蓚酸、酢酸、プロピオン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはグルコン
酸があけられうる。
水素酸、硫酸、燐酸または硝酸、あるいは有機酸例えば
酒石酸、クエン酸、シんご酸、乳酸、マレイン酸、フマ
ル酸、ｉロン駿、蓚酸、酢酸、プロピオン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはグルコン
酸があけられうる。
式Ｉの化合物は一部分は不斉炭素原子ｆ、有しておりそ
してそれゆえ鏡像異性体およびジアステレオマーとして
存在しうる。本発明は純粋な鏡像異性体のみならずラセ
ミ化合物にも関するものである。ラセミ化合物は慣用の
方法、例えば樟脳スルホン酸またはジベンゾイルｍ石＆
のような光学活性酸との塩形成、分別結晶化そして続く
塩からの塩基の遊離によるか、または適当な光学活性試
桑を用いる誘導体形成、分別結晶化によるかまたはシリ
カゲルあるいは酸化アルミニウムでのクロマトグラフィ
ーによるジアステレオマー誘導体の分離、そして駒体異
性体への分解によ多分割されうる。ジアステレオマーは
慣用の方法、例えば分別結晶化またはカラムでのクロマ
トグラフィーにより分離されうる。
してそれゆえ鏡像異性体およびジアステレオマーとして
存在しうる。本発明は純粋な鏡像異性体のみならずラセ
ミ化合物にも関するものである。ラセミ化合物は慣用の
方法、例えば樟脳スルホン酸またはジベンゾイルｍ石＆
のような光学活性酸との塩形成、分別結晶化そして続く
塩からの塩基の遊離によるか、または適当な光学活性試
桑を用いる誘導体形成、分別結晶化によるかまたはシリ
カゲルあるいは酸化アルミニウムでのクロマトグラフィ
ーによるジアステレオマー誘導体の分離、そして駒体異
性体への分解によ多分割されうる。ジアステレオマーは
慣用の方法、例えば分別結晶化またはカラムでのクロマ
トグラフィーにより分離されうる。
本発明はさらに下記のことからなる式Ｉの化合物の製法
にも関する。すなわち、 ａ）式■ Ｒ１−（ＣＨ２）、−Ｙ （ｎ）（式中Ｒ１および
ｍは式ＩＫおけると同じ意味を有しそしてＹは求核着換
されうる離脱基特にａｔ 、 ＢｒまたはＩ原子または
スルホン酸残基好まシくはメタンスルホニル、ベンゼン
スルホニル、ｐ−）ルエンスルホニルまたはトリフルオ
ロメタンスルホニル基を意味する）を有する化合物を弐
■ 〔式中Ｒ２、Ｒ５およびｎは式■におけると同じ意味を
有しそして２は （式中Ｒ’ 、 Ｒ８、ｏおよびｐは式Ｉにおけると同
じ意味を有する）を意味する〕を有する化合物と求核＆
換条件下、好ましくは極性実機溶媒例えはアルコール、
好ましくはメタノール、エタノール、プロパツールまた
はイソブ四パノール、あるいは低級ケトン好ましくはア
セトン、メチルエテルケトンまたはメデルイソブｔルケ
トン、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスル°ホキシトまたはスルホラン、または炭
化水紫好ましくはトルエン中で、生成する酸を捕捉する
ための補助塩基の存在下または非存在下、好ましくは炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０］ウンデス
−５−エンまたは１，５−ジアザビシクロ（４，３，０
）ノン−５−エンの存在下に、ならびにハロゲン化アル
カリ好ましくは沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの存
在下または非存在下に、０〜１６０℃好ましくは２０〜
１２０℃で反応させるか、またはｂ）式■ Ｒ１−Ｒ１−０−（ＣＨ２） （■）（式中Ｒ１
およびｍは式■におけると同じ意味を有しそして２は式
■におけると同じ意味を有する）を有する化合物を式Ｖ （式中Ｒ２、Ｒ５およびｎは式！におけると同じ意味を
有しそしてＹは式Ｈにおけると同じ意味を有する）を有
する化合物と前記ａ）項の記載と同じ求核置換条件下に
反応させるか、またはＣ）式■ Ｒ１−ＯＨ（■） （式中Ｒ１は式■におけると同じ意味を有する）を有す
る化合物を極性非プロトン性溶媒例えばアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、スルホランまたはＮ−メチルピロリド
ン中、強塩基例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
プチルリｔウムまたはリチウムへキナメチルジシラジド
の存在下、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中水素化ナトリウムまたはナトリウム
アミドの存在下に、−４０〜＋１００℃好ましくは一２
０℃〜＋５０℃で、または、プロトン性あるいは非プロ
トン性の極性有機溶媒例えは低級アルコール、例えはメ
タノール、エタノールあるいはインプロパツール、また
は低級ケトン好ましくはアセトン、メチルエテルケトン
またはメチルイソブチルケトン、あるいはジメチルホル
ムアミド中、弱ないし中程度の塩基例えはアルカリ金Ｊ
ＩＩ４ｘたはアルカリ土類金塊の水酸化物あるいは炭酸
塩好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、また
はアミン例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチ
ルジイソプロピルアミン、１．５−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデス−５−エンまたは１．５−ジアザビ
シクロ［４，３，０）ノン−５−エンの存在下に０〜１
６０℃、好ましくは２０〜１２０℃で式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、λ、ｍおよびｎは式ＩＫおけると同
じ意味を有しそしてＹは式■におけると同じ意味を有す
る）１−有する化合物と反応させるが、または ｄ）式Ｘ■ Ｒ１−Ｗ （Ｘｌｌ） （式中Ｒ１は式ＩＫおけると同じ意味を有しそしてＷは
求核媛換されうる離脱基特ＫＦ％ＯＬ 、 Ｂｒまたは
工原子、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリア
ルキルアンモニウム基またはスルホン酸基好ましくはＦ
またはａｔ原子、ニトロ基またはメタンスルホニル基、
べ／センスルホニル基、ｐ−）ルエンスルホニル基、’
Ｅたは）リフルオロメタンスルホニル基を意味する）を
有する化合物を式ｘ■ （式中Ｒ２、Ｒ５、Ａ、 ｍおよびｎは式ＩＫおけると
同じ意味を有する）を有する化合物と求核置換条件下、
例えば溶媒なしでまたは水性溶媒、好ましくは極性有機
溶媒例えはアルコール、好ましくはメタノール、エタノ
ール、プロパツールまたはイソグロノセノール中、また
はケトン好ましくはアセトン、メチルエテルケトンまた
はメチルイソブチルケトン、またはエーテル好ましくは
ジエチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキチン、あ
るいはハロゲン化炭化水素好ましくはメチレンクロライ
ド、クロロホルムまたは１．２−ジクロロエタン、また
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはスルホラン、または炭化水素好ましく
はベンゼンまたはトルエン、または相転移触媒添加の下
の混合水性−有機溶媒系中で生成する酸を捕捉するため
の補助塩基の存在下または非存在下、好ましくは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
、リブラムジイソプロビルアミド、ｎ−ブチルリチウム
、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０］つ／デスー
５−二ンまたは１．５−ジアザビシクロＣ４，３，０３
ノン−５−エンの存在下に、ならびに銅末の存在下また
は非存在下に一８０℃−）−２００℃好ましくは一３０
℃〜＋１２０℃で反応させる。
にも関する。すなわち、 ａ）式■ Ｒ１−（ＣＨ２）、−Ｙ （ｎ）（式中Ｒ１および
ｍは式ＩＫおけると同じ意味を有しそしてＹは求核着換
されうる離脱基特にａｔ 、 ＢｒまたはＩ原子または
スルホン酸残基好まシくはメタンスルホニル、ベンゼン
スルホニル、ｐ−）ルエンスルホニルまたはトリフルオ
ロメタンスルホニル基を意味する）を有する化合物を弐
■ 〔式中Ｒ２、Ｒ５およびｎは式■におけると同じ意味を
有しそして２は （式中Ｒ’ 、 Ｒ８、ｏおよびｐは式Ｉにおけると同
じ意味を有する）を意味する〕を有する化合物と求核＆
換条件下、好ましくは極性実機溶媒例えはアルコール、
好ましくはメタノール、エタノール、プロパツールまた
はイソブ四パノール、あるいは低級ケトン好ましくはア
セトン、メチルエテルケトンまたはメデルイソブｔルケ
トン、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスル°ホキシトまたはスルホラン、または炭
化水紫好ましくはトルエン中で、生成する酸を捕捉する
ための補助塩基の存在下または非存在下、好ましくは炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０］ウンデス
−５−エンまたは１，５−ジアザビシクロ（４，３，０
）ノン−５−エンの存在下に、ならびにハロゲン化アル
カリ好ましくは沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの存
在下または非存在下に、０〜１６０℃好ましくは２０〜
１２０℃で反応させるか、またはｂ）式■ Ｒ１−Ｒ１−０−（ＣＨ２） （■）（式中Ｒ１
およびｍは式■におけると同じ意味を有しそして２は式
■におけると同じ意味を有する）を有する化合物を式Ｖ （式中Ｒ２、Ｒ５およびｎは式！におけると同じ意味を
有しそしてＹは式Ｈにおけると同じ意味を有する）を有
する化合物と前記ａ）項の記載と同じ求核置換条件下に
反応させるか、またはＣ）式■ Ｒ１−ＯＨ（■） （式中Ｒ１は式■におけると同じ意味を有する）を有す
る化合物を極性非プロトン性溶媒例えばアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、スルホランまたはＮ−メチルピロリド
ン中、強塩基例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
プチルリｔウムまたはリチウムへキナメチルジシラジド
の存在下、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中水素化ナトリウムまたはナトリウム
アミドの存在下に、−４０〜＋１００℃好ましくは一２
０℃〜＋５０℃で、または、プロトン性あるいは非プロ
トン性の極性有機溶媒例えは低級アルコール、例えはメ
タノール、エタノールあるいはインプロパツール、また
は低級ケトン好ましくはアセトン、メチルエテルケトン
またはメチルイソブチルケトン、あるいはジメチルホル
ムアミド中、弱ないし中程度の塩基例えはアルカリ金Ｊ
ＩＩ４ｘたはアルカリ土類金塊の水酸化物あるいは炭酸
塩好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、また
はアミン例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−エチ
ルジイソプロピルアミン、１．５−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデス−５−エンまたは１．５−ジアザビ
シクロ［４，３，０）ノン−５−エンの存在下に０〜１
６０℃、好ましくは２０〜１２０℃で式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、λ、ｍおよびｎは式ＩＫおけると同
じ意味を有しそしてＹは式■におけると同じ意味を有す
る）１−有する化合物と反応させるが、または ｄ）式Ｘ■ Ｒ１−Ｗ （Ｘｌｌ） （式中Ｒ１は式ＩＫおけると同じ意味を有しそしてＷは
求核媛換されうる離脱基特ＫＦ％ＯＬ 、 Ｂｒまたは
工原子、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリア
ルキルアンモニウム基またはスルホン酸基好ましくはＦ
またはａｔ原子、ニトロ基またはメタンスルホニル基、
べ／センスルホニル基、ｐ−）ルエンスルホニル基、’
Ｅたは）リフルオロメタンスルホニル基を意味する）を
有する化合物を式ｘ■ （式中Ｒ２、Ｒ５、Ａ、 ｍおよびｎは式ＩＫおけると
同じ意味を有する）を有する化合物と求核置換条件下、
例えば溶媒なしでまたは水性溶媒、好ましくは極性有機
溶媒例えはアルコール、好ましくはメタノール、エタノ
ール、プロパツールまたはイソグロノセノール中、また
はケトン好ましくはアセトン、メチルエテルケトンまた
はメチルイソブチルケトン、またはエーテル好ましくは
ジエチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキチン、あ
るいはハロゲン化炭化水素好ましくはメチレンクロライ
ド、クロロホルムまたは１．２−ジクロロエタン、また
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはスルホラン、または炭化水素好ましく
はベンゼンまたはトルエン、または相転移触媒添加の下
の混合水性−有機溶媒系中で生成する酸を捕捉するため
の補助塩基の存在下または非存在下、好ましくは炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
、リブラムジイソプロビルアミド、ｎ−ブチルリチウム
、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０］つ／デスー
５−二ンまたは１．５−ジアザビシクロＣ４，３，０３
ノン−５−エンの存在下に、ならびに銅末の存在下また
は非存在下に一８０℃−）−２００℃好ましくは一３０
℃〜＋１２０℃で反応させる。
式■の化合物は文献上知られているかまたは同様の条件
下に式■の化合物からα、ω−ジノ・ロゲノアルカ／ま
たはω−ノ・ロゲノアルキルスルホネートとの反応によ
シ製造されうる。
下に式■の化合物からα、ω−ジノ・ロゲノアルカ／ま
たはω−ノ・ロゲノアルキルスルホネートとの反応によ
シ製造されうる。
式■〔式中２は
（式中Ｒ７、Ｒ８，０およびｐは式Ｉにおけると同じ意
味を有する）を意味する〕を有する化合物はそれ自体知
られた方法で式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは式ＮＣおけると同じ意
味を有しそしてＳＧは適当な保護基例えばカルバメート
、アミド、アルキルまたはべ／ジル基、好ましくはホル
ミル、エトキシカルボニル、ベンジルまたはトリチル基
を意味する）を有する化合物から文献上知られた条件下
、例えば酸またはアルカリ分解条件下、または水素添加
分解によシ保護基を除去することにより製造されうる。
味を有する）を意味する〕を有する化合物はそれ自体知
られた方法で式■ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｎは式ＮＣおけると同じ意
味を有しそしてＳＧは適当な保護基例えばカルバメート
、アミド、アルキルまたはべ／ジル基、好ましくはホル
ミル、エトキシカルボニル、ベンジルまたはトリチル基
を意味する）を有する化合物から文献上知られた条件下
、例えば酸またはアルカリ分解条件下、または水素添加
分解によシ保護基を除去することにより製造されうる。
弐■〔式中２は
（式中Ｒ７、Ｒ８，０およびｐは式ＩＫおけると同じ意
味を有する〕を表わす〕を有する化合物はまた式Ｖの化
合物を式Ｚ−Ｈ（式中２は前記した基を表わす）を有す
るアミンと方法ａ）で記載されるような求核置換の条件
下に反応させることによるか、 または式■の化合物を保護されたアミン（式中Ｒ７、Ｒ
８，０およびｐは式１１Ｃおけると同じ意味を有しそし
てＳＧは式■におけると同じ意味を有する）と方法ａ）
で記載されたような求核置換条件下に反応させ、続いて
慣用の条件下、例えは酸またはアルカリ分解によるかま
たは水素添加分解によシ保護基を除去することにより製
造されうる。
味を有する〕を表わす〕を有する化合物はまた式Ｖの化
合物を式Ｚ−Ｈ（式中２は前記した基を表わす）を有す
るアミンと方法ａ）で記載されるような求核置換の条件
下に反応させることによるか、 または式■の化合物を保護されたアミン（式中Ｒ７、Ｒ
８，０およびｐは式１１Ｃおけると同じ意味を有しそし
てＳＧは式■におけると同じ意味を有する）と方法ａ）
で記載されたような求核置換条件下に反応させ、続いて
慣用の条件下、例えは酸またはアルカリ分解によるかま
たは水素添加分解によシ保護基を除去することにより製
造されうる。
本発明はまた弐■
（式中Ｒ２およびＲ５は同一または相異なっておりかつ
相互に独立してそのフェニル環が未置換であるかまたは
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜０４）−アルコキ
シ、Ｆ 、 ＣＬ 、 Ｂｒ 、工、シアノ、ニトロお
よびトリフルオロメチルからなる群から選択される１、
２または３個の置侠基によって置換であシ、そしてｎは
１．２．３または４である）を有する化合物にも関する
、但しＲ２＝Ｒ５＝フよる化合物を除外するものとする
。
相互に独立してそのフェニル環が未置換であるかまたは
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜０４）−アルコキ
シ、Ｆ 、 ＣＬ 、 Ｂｒ 、工、シアノ、ニトロお
よびトリフルオロメチルからなる群から選択される１、
２または３個の置侠基によって置換であシ、そしてｎは
１．２．３または４である）を有する化合物にも関する
、但しＲ２＝Ｒ５＝フよる化合物を除外するものとする
。
式■〔式中２は
（式中０は式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＲ７は
メチルである）である〕を有する化合物は好ましくは適
当な還元剤好ましくはリチウムアルミニウム水素化物で
還元することによシ、Ｒ７がアルコキシカルボニル基で
ある同じ化合物から製造されうる。
メチルである）である〕を有する化合物は好ましくは適
当な還元剤好ましくはリチウムアルミニウム水素化物で
還元することによシ、Ｒ７がアルコキシカルボニル基で
ある同じ化合物から製造されうる。
弐■の化合物は式Ｖの化合物からの式■の化合物の製造
についてすでに記載されている方法と同様にして、式Ｈ
の化合物から装造されうるか、または式■ Ｒｊ−ｏ−ＣａＨ２）ｍ−Ａ−ＢＧ（１）０（式中Ｒ１
、Ａおよびｍは式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＳ
Ｇは弐寝におけると同じ意味を有する）を刊する化合物
から慣用の条件下例えばＩ！Ｖ′！たはアルカリ分解く
よるかまたは水素添加分解により保占基を除去すること
によシ製造されうるか、または式■を有する化合物から
式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−８Ｇ ＱＱ（式中Ａ
およびｍは式ＩＫおけると同じ意味を有し、Ｙは式■に
おけると同じ意味を有しそして８Ｇは式■におけると同
じ意味を■する〕を有する化合物と方法Ｃ）項に記載さ
れたようなアルキル化反応条件下に反応させ、続いて慣
用の条件下に保獲基を除去することによシ製造されうる
。
についてすでに記載されている方法と同様にして、式Ｈ
の化合物から装造されうるか、または式■ Ｒｊ−ｏ−ＣａＨ２）ｍ−Ａ−ＢＧ（１）０（式中Ｒ１
、Ａおよびｍは式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＳ
Ｇは弐寝におけると同じ意味を有する）を刊する化合物
から慣用の条件下例えばＩ！Ｖ′！たはアルカリ分解く
よるかまたは水素添加分解により保占基を除去すること
によシ製造されうるか、または式■を有する化合物から
式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−８Ｇ ＱＱ（式中Ａ
およびｍは式ＩＫおけると同じ意味を有し、Ｙは式■に
おけると同じ意味を有しそして８Ｇは式■におけると同
じ意味を■する〕を有する化合物と方法Ｃ）項に記載さ
れたようなアルキル化反応条件下に反応させ、続いて慣
用の条件下に保獲基を除去することによシ製造されうる
。
式Ｖの化合物は大部分は文献上知られているか、または
同様な方法で製造されうる。
同様な方法で製造されうる。
式■の化合物は文献上知られておシそして大部分は商業
的に入手しうる。
的に入手しうる。
本発明はさらに式■
〔式中Ｒ２およびＲｓは同一または相異なってお夛かつ
相互に独立してそのフェニル環が未＃換であるかまたは
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ４）−アルコキ
シ、Ｆ％Ｃｊｔ 、 Ｂｒ 、工、シアノ、ニトロおよ
びトリフルオロメチルからなる群から選択される１、２
または６個の置換基によって置換されたフェニルまたは
フェニル−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルを表わし、ｎは１
．２．３または４であシ、Ａはアミン （式中Ｒ７は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはア
リール好ましくはフェニルであり Ｒ８は水素、（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ１〜ｃ６）−アシ
ル、カルボキシル、（Ｃ１〜ｃ６）−アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、マたはＮ−モノ−またはＮ、Ｎ−
ジー（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルカルバモイルであり、０
は３．４．５．６または７であシ、ｐは２または３であ
る）であシ、ｍは２．３または４でありそしてＹは求核
置換されうる離脱基である〕を有する化合物にも関する
、但しＲ２＝Ｘ＝Ｃｔである化合物およびＲ２＝１３＝
フェニルでｍ ＝ ２でありそして’ｔ＝ｃｔである化
合物を除外するものとする。
相互に独立してそのフェニル環が未＃換であるかまたは
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ４）−アルコキ
シ、Ｆ％Ｃｊｔ 、 Ｂｒ 、工、シアノ、ニトロおよ
びトリフルオロメチルからなる群から選択される１、２
または６個の置換基によって置換されたフェニルまたは
フェニル−（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルを表わし、ｎは１
．２．３または４であシ、Ａはアミン （式中Ｒ７は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはア
リール好ましくはフェニルであり Ｒ８は水素、（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ１〜ｃ６）−アシ
ル、カルボキシル、（Ｃ１〜ｃ６）−アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、マたはＮ−モノ−またはＮ、Ｎ−
ジー（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルカルバモイルであり、０
は３．４．５．６または７であシ、ｐは２または３であ
る）であシ、ｍは２．３または４でありそしてＹは求核
置換されうる離脱基である〕を有する化合物にも関する
、但しＲ２＝Ｘ＝Ｃｔである化合物およびＲ２＝１３＝
フェニルでｍ ＝ ２でありそして’ｔ＝ｃｔである化
合物を除外するものとする。
式■の化合物は弐■の化−８−物から方法ａ）で記載さ
れたような求核置換条件下にα、ω−ジハロゲノアルカ
ンまたはω−ハロゲンアルキルスルホネートと反応させ
ることによるか、または式Ｖの化合物から、方法ａ）で
記載されたよりな求核置換条件下に式Ｘ ｙ−（Ｃａ２）ｍ−ｚ （ＸＩ） （式中ｍは式■におけると同じ意味を有し、Ｙは式■に
おけると同じ意味を有しセして２は式１１１Ｋおけると
同じ意味を有する）を有する化合物と反応させることに
よるか、または式Ｖの化合物から方法ａ）記載のような
求核置換条件下に式刈 ＨＯ−（ＯＨ２）ｍ −Ｚ （Ｘｌｌ）（式中
ｍは式夏におけると同じ意味を有しそして２は式ＩＫお
けると同じ意味を有する）を有する化合物と反応させて
式ＸＩＶの化合物となし、そして次にヒドロキシ官能基
を慣用法に従い離脱基Ｙに変換することによシ製造され
うる。
れたような求核置換条件下にα、ω−ジハロゲノアルカ
ンまたはω−ハロゲンアルキルスルホネートと反応させ
ることによるか、または式Ｖの化合物から、方法ａ）で
記載されたよりな求核置換条件下に式Ｘ ｙ−（Ｃａ２）ｍ−ｚ （ＸＩ） （式中ｍは式■におけると同じ意味を有し、Ｙは式■に
おけると同じ意味を有しセして２は式１１１Ｋおけると
同じ意味を有する）を有する化合物と反応させることに
よるか、または式Ｖの化合物から方法ａ）記載のような
求核置換条件下に式刈 ＨＯ−（ＯＨ２）ｍ −Ｚ （Ｘｌｌ）（式中
ｍは式夏におけると同じ意味を有しそして２は式ＩＫお
けると同じ意味を有する）を有する化合物と反応させて
式ＸＩＶの化合物となし、そして次にヒドロキシ官能基
を慣用法に従い離脱基Ｙに変換することによシ製造され
うる。
式■の化合物は保護基化学に一般的に用いられる方法に
よシ式■の化合物から製造されるか、またはかかる式Ｖ
の化合物からの式■の化合物の製造に際してずでに記載
されているようにして式Ｖの化合物から保腹されたアミ
ンと反応させることにより製造される。
よシ式■の化合物から製造されるか、またはかかる式Ｖ
の化合物からの式■の化合物の製造に際してずでに記載
されているようにして式Ｖの化合物から保腹されたアミ
ンと反応させることにより製造される。
式■の化合物は保護基化学に一般的な方法を用いて式■
の化合物から製造されるか、またはかかる式■の化合物
からの式■の化合物の製造においてずでに記載されてい
るようにして式■の化合物から式Ｘの化合物と反応させ
ることによシ製造される。
の化合物から製造されるか、またはかかる式■の化合物
からの式■の化合物の製造においてずでに記載されてい
るようにして式■の化合物から式Ｘの化合物と反応させ
ることによシ製造される。
式Ｘ、Ｍおよび罵の化合物は知られているかまたは商業
的に入手しうる出発物質から簡単な方法により入手しう
る。
的に入手しうる出発物質から簡単な方法により入手しう
る。
本発明による式１の化合物は生物学的活性、％にカルシ
ウム拮抗作用を有し、そしてそれゆえカルシウム平衡の
障害によるすべての疾病状態の治療に価値ある性質を有
する。これらは特に血圧降下剤、抗アンギナ剤および脳
血管循環改良剤として適する。
ウム拮抗作用を有し、そしてそれゆえカルシウム平衡の
障害によるすべての疾病状態の治療に価値ある性質を有
する。これらは特に血圧降下剤、抗アンギナ剤および脳
血管循環改良剤として適する。
それらのカルシウム拮抗活性はトリチウム標識されたニ
トレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎθ）置換につい
ての生化学試験モデルによシ示されうる。
トレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎθ）置換につい
ての生化学試験モデルによシ示されうる。
この試験は実質的にＲ，Ｊ、Ｇｏｕｌｄ氏他（ｒＰｒｏ
ｃ ＠Ｎａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔ７８Ａ Ｊ
、７９．３６５６（１９８２年））記載の方法を用いて
、ラットの脳皮質から得られそして数回洗浄した膜標本
について実施した。ｐＨ７，４０トリス緩衝液（例えば
ＧｅｆＬａｐＯ１■のような中性界面活性物質の溶液中
のトリス−ＨＯｔ５０ｍＭ。
ｃ ＠Ｎａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔ７８Ａ Ｊ
、７９．３６５６（１９８２年））記載の方法を用いて
、ラットの脳皮質から得られそして数回洗浄した膜標本
について実施した。ｐＨ７，４０トリス緩衝液（例えば
ＧｅｆＬａｐＯ１■のような中性界面活性物質の溶液中
のトリス−ＨＯｔ５０ｍＭ。
Ｎａ０２１５０ ｍＭ 、 ＣａＯ２２１，０ｍＭ 、
およびトリス−ＨＯ６に基づき０．００１重量係のＮａ
Ｃ４および０ａＯ２２）でｉ：１５００に希釈した膜懸
濁液を３Ｈ−二）レンジビン（試験においては０．１
ｎＭ、比活性８１．３Ｃ１／ｍＭ ）および種々の濃度
の試験物質と共に、５−ずつで振盪水浴中２５℃で６０
分間インキュベーションした。Ｗｈａｔｍａｎ−ＧＦ／
Ｆ−ガラス繊維フィルターで真２濾過することにより膜
フラクションを分離し、そして放射能を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。比特異的な翔−二トレ／
ジビン結合は１μＭのニフェジピン（ｎｉ−ｆｅｄｉｐ
ｉｎｅ）の存在下に測定した。特徴的なパラメーターと
してＩＣ５Ｏ値、すなわち放射性標識されたニトレンジ
ピンの５０％ｔ−ＩＩｊｔ換しうる試験物質の濃度を測
定する。
およびトリス−ＨＯ６に基づき０．００１重量係のＮａ
Ｃ４および０ａＯ２２）でｉ：１５００に希釈した膜懸
濁液を３Ｈ−二）レンジビン（試験においては０．１
ｎＭ、比活性８１．３Ｃ１／ｍＭ ）および種々の濃度
の試験物質と共に、５−ずつで振盪水浴中２５℃で６０
分間インキュベーションした。Ｗｈａｔｍａｎ−ＧＦ／
Ｆ−ガラス繊維フィルターで真２濾過することにより膜
フラクションを分離し、そして放射能を液体シンチレー
ションカウンターで測定した。比特異的な翔−二トレ／
ジビン結合は１μＭのニフェジピン（ｎｉ−ｆｅｄｉｐ
ｉｎｅ）の存在下に測定した。特徴的なパラメーターと
してＩＣ５Ｏ値、すなわち放射性標識されたニトレンジ
ピンの５０％ｔ−ＩＩｊｔ換しうる試験物質の濃度を測
定する。
この試験においては、本発明による式■の化合物はＩＣ
５（、値約１０−６モル〜約１０″′″９モルを有する
。従ってこれらはフルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎ
ｅ）およびリドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）の
ような知られた比較化合物より明らかにより効力か＾い
。
５（、値約１０−６モル〜約１０″′″９モルを有する
。従ってこれらはフルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎ
ｅ）およびリドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）の
ような知られた比較化合物より明らかにより効力か＾い
。
下記の表は測定されたｒｃ５（、−値のいくつかを示す
。
。
実施例番号 工０５Ｑ（１０−９Ｍ） 実加計り
番号 工”５０（１０−９Ｍ）２２ ８５
６８ ０．９３２
１２ ７１ ４．２
３６ ９０ ７３
１、２３７ ４００ ７４
１．０４１ ８．５
７５ ９４５ １１
８１ ５．６５６
１８０ フルナリジン １０００リドフラジ
ン ４６０ 本発明による化合物の抗アンキナ効力はモルモットの単
離された心臓の冠循環についての薬理試躾モデルで示さ
れうる。この検査には雌のヘパリン投与（２，５ｍｙの
ヘパリンナトリウムを殺す１時間前に腹腔的投与）した
モルモット（２２０〜２５（１１）ｉ首への一撃によシ
殺した。胸部をしｈいたのち直ちに氷冷した食塩溶液を
用いて心臓を冷却することにより心臓停止状態を誘発さ
せた。上行大動脈にカテーテル挿入しそしてランゲンド
ルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）法に従い非再循環法潅
流系（静水圧Ｈ２０６５ＣＩＬ ） Ｉｃ接続した。
番号 工”５０（１０−９Ｍ）２２ ８５
６８ ０．９３２
１２ ７１ ４．２
３６ ９０ ７３
１、２３７ ４００ ７４
１．０４１ ８．５
７５ ９４５ １１
８１ ５．６５６
１８０ フルナリジン １０００リドフラジ
ン ４６０ 本発明による化合物の抗アンキナ効力はモルモットの単
離された心臓の冠循環についての薬理試躾モデルで示さ
れうる。この検査には雌のヘパリン投与（２，５ｍｙの
ヘパリンナトリウムを殺す１時間前に腹腔的投与）した
モルモット（２２０〜２５（１１）ｉ首への一撃によシ
殺した。胸部をしｈいたのち直ちに氷冷した食塩溶液を
用いて心臓を冷却することにより心臓停止状態を誘発さ
せた。上行大動脈にカテーテル挿入しそしてランゲンド
ルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）法に従い非再循環法潅
流系（静水圧Ｈ２０６５ＣＩＬ ） Ｉｃ接続した。
心臓を露出させたのち心臓を単離された状況に適合させ
るためＶＣ５０分間亀流させた。血流液としては修正さ
れたクレープス（Ｋｒｅｂｓ） −ヘンゼライト（Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ）重炭酸塩溶液（ＮａＯ２１１５，８ｍ
Ｍ 、 ＮａＨＣＯ３２２゜ＯｍＭ ％ＫＯＬ ４．７
ｍＭ 、 ＫＨ２ＰＯ４１，２ｍＭ 、 Ｍｇ８０４
Ｘ ７Ｈ２０１，１ｍＭｌおよび０ａＯｔ２ Ｘ ２
Ｈ２Ｏ２，５ｍＭ 、 ９５％０２および５％ｃｏ２
で平衡となす、１）Ｈ７，４１，３８℃）が用いられた
。これに、グルコース（１１ｍＭ）およびビルビ／ｒＲ
ナトリウム（２，０ｍＭ ）が添加された。潅流液の浸
透度はＮａ、Ｃ１量を調整することによシ一定に保たれ
た。心臓に２ボンド（ｐ）の残余電圧をかけた。６搏度
数および収縮力を等尺的に記録し、そしてこの目的のた
めの装置ＣＨｅｌｌｉｇｅ社製、ＩＦｒｅｉｔ＋ｕｒｇ
ｓ西ドイツ国）を２ｐＫ目盛づけした。対流量を７滴
が１−に相当する滴下計数器で測定した。示される値は
試験物質を添加しない対照心臓に基づき、供給管を経由
した所定量の試験物質（プロパンジオール９０．１％溶
液）投与後の冠循環の増大幅として示される。以下の表
にいくつかの測定値が示される。
るためＶＣ５０分間亀流させた。血流液としては修正さ
れたクレープス（Ｋｒｅｂｓ） −ヘンゼライト（Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ）重炭酸塩溶液（ＮａＯ２１１５，８ｍ
Ｍ 、 ＮａＨＣＯ３２２゜ＯｍＭ ％ＫＯＬ ４．７
ｍＭ 、 ＫＨ２ＰＯ４１，２ｍＭ 、 Ｍｇ８０４
Ｘ ７Ｈ２０１，１ｍＭｌおよび０ａＯｔ２ Ｘ ２
Ｈ２Ｏ２，５ｍＭ 、 ９５％０２および５％ｃｏ２
で平衡となす、１）Ｈ７，４１，３８℃）が用いられた
。これに、グルコース（１１ｍＭ）およびビルビ／ｒＲ
ナトリウム（２，０ｍＭ ）が添加された。潅流液の浸
透度はＮａ、Ｃ１量を調整することによシ一定に保たれ
た。心臓に２ボンド（ｐ）の残余電圧をかけた。６搏度
数および収縮力を等尺的に記録し、そしてこの目的のた
めの装置ＣＨｅｌｌｉｇｅ社製、ＩＦｒｅｉｔ＋ｕｒｇ
ｓ西ドイツ国）を２ｐＫ目盛づけした。対流量を７滴
が１−に相当する滴下計数器で測定した。示される値は
試験物質を添加しない対照心臓に基づき、供給管を経由
した所定量の試験物質（プロパンジオール９０．１％溶
液）投与後の冠循環の増大幅として示される。以下の表
にいくつかの測定値が示される。
実施例番号 投薬！（μｇ） 冠循環量増加％（ｂ
）１７ ０．１ １４〜
１７０．５ ５３〜３８ ４２ ０．５ ２０〜２９
４５ ０．１ １３〜２６０
．５ ５８〜５７ ４６ ０．１ １２〜２
３α５ ２１〜３６ ５０ ０．１ ３８（ａ）５
６ １、０ ４０〜６５６
２ ０、１ ９〜１６６
７ ０、１ ５〜２１０．
５ ２３〜６５ ６８ ０、１ ２０〜２９７
０ ０．５ ３６〜５２ら）
２８回の測定の平均値 （ｂｌ 値はそれぞれ２回の６１ｉ＋定から得られた
。
）１７ ０．１ １４〜
１７０．５ ５３〜３８ ４２ ０．５ ２０〜２９
４５ ０．１ １３〜２６０
．５ ５８〜５７ ４６ ０．１ １２〜２
３α５ ２１〜３６ ５０ ０．１ ３８（ａ）５
６ １、０ ４０〜６５６
２ ０、１ ９〜１６６
７ ０、１ ５〜２１０．
５ ２３〜６５ ６８ ０、１ ２０〜２９７
０ ０．５ ３６〜５２ら）
２８回の測定の平均値 （ｂｌ 値はそれぞれ２回の６１ｉ＋定から得られた
。
例えば予め収縮されたモルモット回腸への弛緩作用によ
るかまたはｊＪｉＬＩＩｌｌされたモルモット乳頭筋の
作用ボテ／シャシによシカルシウム拮抗作用が証明され
うる他の試験モデルでも式Ｉの化合物は同様に強力な作
用を有する。
るかまたはｊＪｉＬＩＩｌｌされたモルモット乳頭筋の
作用ボテ／シャシによシカルシウム拮抗作用が証明され
うる他の試験モデルでも式Ｉの化合物は同様に強力な作
用を有する。
本発明による式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に受
容されうる塩は広い薬用量範囲内で有効である。投与さ
れる薬用量レベルは所望される治療、投与様式、および
治療される患者の状況、種類および大きさの如何による
。経口投与では体Ｎ１ ｋ）当シ式Ｉの化合＠ｏ、 ｏ
ｉ ｍ９以上、好ましくは０．１ｑ以上そして１００
Ｔａ９まで、好ましくは２０８９までの薬用量で満足
できる結果が得られる。人間では一日量は１〜８００
Ｑ、好ましくは２〜ｓ ｏ ｏ ｍｇであシ、−回置０
．５〜２００即を好ましくは一日１〜３回投与すること
ができる。静脈内および筋肉内便用には薬用量は一日０
．１〜３００４９、好ましくはｃＬ５〜１５０１ｇテあ
る。
容されうる塩は広い薬用量範囲内で有効である。投与さ
れる薬用量レベルは所望される治療、投与様式、および
治療される患者の状況、種類および大きさの如何による
。経口投与では体Ｎ１ ｋ）当シ式Ｉの化合＠ｏ、 ｏ
ｉ ｍ９以上、好ましくは０．１ｑ以上そして１００
Ｔａ９まで、好ましくは２０８９までの薬用量で満足
できる結果が得られる。人間では一日量は１〜８００
Ｑ、好ましくは２〜ｓ ｏ ｏ ｍｇであシ、−回置０
．５〜２００即を好ましくは一日１〜３回投与すること
ができる。静脈内および筋肉内便用には薬用量は一日０
．１〜３００４９、好ましくはｃＬ５〜１５０１ｇテあ
る。
本発明の薬理学的に使用されうる化合物およびそれらの
塩は、有効僅の活性化合物を付形剤と一緒に含有しそし
て経口および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使用
されうる。好ましくは、活性化合物を希釈剤例えば乳糖
、デキストロース、ｍｓ、マンニトール、ソルビトール
、セルロースおよび／またはグリシン、および滑沢剤例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば
ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールと一緒に含
有する錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤
はまた結合剤例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、殿
粉、ゼラチン、トラガカ／ト、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリ
ビニルピロリドン、および必要な場合は色累、香味物質
および甘味料をも含有する。注射しうる溶液は、滅菌す
ることができそして防腐剤、安定剤、湿潤剤および／ま
たは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／
または緩衝物質のような助剤を含有しうる等張水溶液ま
たは懸濁液が好ましい。所望の場合は他の薬理学的に価
値ある物質を含有しうる本発明による医薬製剤は例えば
慣用の混合、顆粒形成、および被覆法によシ製造されそ
して０．１〜約７５％、好ましくは約１〜約５０％の活
性化合物を含有する。
塩は、有効僅の活性化合物を付形剤と一緒に含有しそし
て経口および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使用
されうる。好ましくは、活性化合物を希釈剤例えば乳糖
、デキストロース、ｍｓ、マンニトール、ソルビトール
、セルロースおよび／またはグリシン、および滑沢剤例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば
ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールと一緒に含
有する錠剤またはゼラチンカプセルが使用される。錠剤
はまた結合剤例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、殿
粉、ゼラチン、トラガカ／ト、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリ
ビニルピロリドン、および必要な場合は色累、香味物質
および甘味料をも含有する。注射しうる溶液は、滅菌す
ることができそして防腐剤、安定剤、湿潤剤および／ま
たは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／
または緩衝物質のような助剤を含有しうる等張水溶液ま
たは懸濁液が好ましい。所望の場合は他の薬理学的に価
値ある物質を含有しうる本発明による医薬製剤は例えば
慣用の混合、顆粒形成、および被覆法によシ製造されそ
して０．１〜約７５％、好ましくは約１〜約５０％の活
性化合物を含有する。
以下の実施例によシ本発明を説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
Ａ、中間生成物の製造
実施例 １
５−（２−クロロエトキシ）−イソキノリン塩酸塩無水
ジメチルホルムアミド５０ゴ中の５５〜６０％水素化ナ
トリウム分散液９．７ ｆ中に温度が４５〜５０℃に上
昇するようにして無水ジメチルホルムアミド３０〇−中
の５−ヒドロキシイソキノリン２９．２ｆ（Ｃ，２モル
〕の溶液を滴下し、次にこの混合物を室温で２時間攪拌
した。生成したアニオン溶液をここで無水ジメチルホル
ムアミ）’１００ｄ中のクロロエテルｐ−トルエンスル
ホネー）４９．５ｒ（Ｃ２１モル）の溶液中に滴下しそ
して１８時間攪拌した。
ジメチルホルムアミド５０ゴ中の５５〜６０％水素化ナ
トリウム分散液９．７ ｆ中に温度が４５〜５０℃に上
昇するようにして無水ジメチルホルムアミド３０〇−中
の５−ヒドロキシイソキノリン２９．２ｆ（Ｃ，２モル
〕の溶液を滴下し、次にこの混合物を室温で２時間攪拌
した。生成したアニオン溶液をここで無水ジメチルホル
ムアミ）’１００ｄ中のクロロエテルｐ−トルエンスル
ホネー）４９．５ｒ（Ｃ２１モル）の溶液中に滴下しそ
して１８時間攪拌した。
溶媒を蒸発除去しそして残留物を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機相を２ＮＨＯｔで抽出し、抽出液を−Ｎ
ａＯＨ溶液を用いて田１０に調整しそしてメチレンクロ
ライドを用いて数回振盪抽出した。抽出液を乾燥および
Ｉ＆縮した。収量、黄色油状物５４．８ｔ０ 塩酸塩を調製するには粗生成物をイソプロ、＜ノール中
に溶解させ、エーテル性塩酸を用いて酸性に調整しそし
て０℃に冷却した。析出した沈殿を吸引ｅ過しそして少
量の冷イソプロ、＜ノ−ルおよびエーテルで洗いそして
乾燥した。収量、３３．６Ｆ、融点１９１〜１９４℃。
分配した。有機相を２ＮＨＯｔで抽出し、抽出液を−Ｎ
ａＯＨ溶液を用いて田１０に調整しそしてメチレンクロ
ライドを用いて数回振盪抽出した。抽出液を乾燥および
Ｉ＆縮した。収量、黄色油状物５４．８ｔ０ 塩酸塩を調製するには粗生成物をイソプロ、＜ノール中
に溶解させ、エーテル性塩酸を用いて酸性に調整しそし
て０℃に冷却した。析出した沈殿を吸引ｅ過しそして少
量の冷イソプロ、＜ノ−ルおよびエーテルで洗いそして
乾燥した。収量、３３．６Ｆ、融点１９１〜１９４℃。
実施例 ２
５−（５−クロロプロポキシ）−イソキノリン塩酸塩
無水ジメチルホルムアミド３０ゴ中の５５〜６０％水素
化ナトリウム分散液６．６ｆ中に無水ジメチルホルムア
ミド２００−中の５−ヒドロキシイソキノリン２１：ｌ
（Ｃ，１３８モル）の′ｆｇ液を温度が約４０℃になる
ようＫして滴下し、次にこの混合物を室温で１時間攪拌
した。生成したアニオン溶液をここで１−ブロモ−３−
クロロプロパン６５．２ｆＣα４１４モル）中に滴下し
そしてこの混合物を０℃で１時間次に室温で１時間攪拌
した。
化ナトリウム分散液６．６ｆ中に無水ジメチルホルムア
ミド２００−中の５−ヒドロキシイソキノリン２１：ｌ
（Ｃ，１３８モル）の′ｆｇ液を温度が約４０℃になる
ようＫして滴下し、次にこの混合物を室温で１時間攪拌
した。生成したアニオン溶液をここで１−ブロモ−３−
クロロプロパン６５．２ｆＣα４１４モル）中に滴下し
そしてこの混合物を０℃で１時間次に室温で１時間攪拌
した。
溶媒および過剰のプロモクロロプロパンヲ高真空下に除
去しそして残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよびメチレンクロ
ライドの間に分配した。有機相をあと２回水洗し、乾燥
しそして纒縮した。
去しそして残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよびメチレンクロ
ライドの間に分配した。有機相をあと２回水洗し、乾燥
しそして纒縮した。
塩酸塩は実施例１の記載と同様にして調製された。収量
、２８．１ｆ、融点１８６〜１８７℃。
、２８．１ｆ、融点１８６〜１８７℃。
同様の操作によシ、下記化合物が同じく製造された。
５−（４−クロロブトキシ）−インキノリン塩酸塩、融
点１６４〜１６７℃。
点１６４〜１６７℃。
実施例 ３
１− Ｃ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル
コピペラジン ａ） ビス（４−メトキシフェニル）シクロプロピル
カルビノール マグネシウムぐず１２．７Ｆ（Ｃ，５３モル）および４
−ブロモアニソール９３．！Ｍ（Ｃ，５０％ル）から無
水エーテル１６〇−中でグリニヤール試薬を調製した。
コピペラジン ａ） ビス（４−メトキシフェニル）シクロプロピル
カルビノール マグネシウムぐず１２．７Ｆ（Ｃ，５３モル）および４
−ブロモアニソール９３．！Ｍ（Ｃ，５０％ル）から無
水エーテル１６〇−中でグリニヤール試薬を調製した。
この溶液中にシクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２６．Ｏｆ＜０．２２Ｂモル）ヲ徐徐に滴下しそして次
にこの混合物を２．５時間還流加熱した。この反応溶ｉ
ｔ−氷に注ぎそして飽和塩化アンモニウム溶液約３００
−を用いて希釈すると生成した沈殿が溶解した。次にこ
の溶液をエーテルで抽出し、エーテル相を水洗し、乾燥
しそして漏輪した。粗生成物を真望蒸留すると１９５〜
２００℃７０．１８ ｍｍＨｇでのフラクショ７３９２
ｆが得られた。
２６．Ｏｆ＜０．２２Ｂモル）ヲ徐徐に滴下しそして次
にこの混合物を２．５時間還流加熱した。この反応溶ｉ
ｔ−氷に注ぎそして飽和塩化アンモニウム溶液約３００
−を用いて希釈すると生成した沈殿が溶解した。次にこ
の溶液をエーテルで抽出し、エーテル相を水洗し、乾燥
しそして漏輪した。粗生成物を真望蒸留すると１９５〜
２００℃７０．１８ ｍｍＨｇでのフラクショ７３９２
ｆが得られた。
ｂ）４−ブロモ−１，１−ビス（４−メトキシフェニル
）ブテン ビス（４−メトキシフェニルコシクロプロピルカルビノ
ール５９．２ ｔ （Ｃ，１３８モル）に４８％ＨＢｒ
溶液１６５１ｎｔを加えそして８０℃で４．５時間攪
拌した。冷却したのちエーテルを加え、有機相を分離し
、縮和ＮａＨＣＯ３浴欣および水で洗い、乾燥しそして
製綱した。収量、黄色油状物４４．０ｃｔ ＮＭＲ（ＯＤＯ６５，６０ＭＨｚ）：δ＝２．６６（ｔ
、２Ｈ）、３．３３ （ｔ 、 ２Ｈ）、３．７２（ｓ
、３Ｈ）、！Ｌ７Ｂ（８，３Ｈ）、８．３４（ｔ、ＩＨ
）および６．６〜７．２（ｍ １８ Ｈ） ｐ ｐｍ。
）ブテン ビス（４−メトキシフェニルコシクロプロピルカルビノ
ール５９．２ ｔ （Ｃ，１３８モル）に４８％ＨＢｒ
溶液１６５１ｎｔを加えそして８０℃で４．５時間攪
拌した。冷却したのちエーテルを加え、有機相を分離し
、縮和ＮａＨＣＯ３浴欣および水で洗い、乾燥しそして
製綱した。収量、黄色油状物４４．０ｃｔ ＮＭＲ（ＯＤＯ６５，６０ＭＨｚ）：δ＝２．６６（ｔ
、２Ｈ）、３．３３ （ｔ 、 ２Ｈ）、３．７２（ｓ
、３Ｈ）、！Ｌ７Ｂ（８，３Ｈ）、８．３４（ｔ、ＩＨ
）および６．６〜７．２（ｍ １８ Ｈ） ｐ ｐｍ。
ｃ） ４−ブロモ−１，１−ビス（４−メトキシフェ
ニル）ブタン ４−ブロモ−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）ブ
テン４４ｒ（Ｃ，１２７モル）をエタノール１６０Ｍｔ
中に溶解させ、１０％Ｐｄ１０２．８ Ｆを加えそして
室温で約２時間振盪容器中で水素添加した。次に触媒を
吸引ｅ去し、汁液をき縮しそして粗生成物を分別蒸留に
よシ精製した。
ニル）ブタン ４−ブロモ−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）ブ
テン４４ｒ（Ｃ，１２７モル）をエタノール１６０Ｍｔ
中に溶解させ、１０％Ｐｄ１０２．８ Ｆを加えそして
室温で約２時間振盪容器中で水素添加した。次に触媒を
吸引ｅ去し、汁液をき縮しそして粗生成物を分別蒸留に
よシ精製した。
２２０〜２２６℃７０．２ ｍでのフラクション５４．
１’が得られた。
１’が得られた。
ａ）１−（４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチ
ル〕ビにブテン ４−ブロモ−１，１−ヒス（４−メトキシフェニル）ブ
タン１４．０ｆ（Ｃ，０４モル）、ビはブタン−１−カ
ルボン酸エチルエステル８．２１（Ｃ，０５２モル）、
粉末状炭酸カリウム１１０４ｔ（Ｃ，０８モル）および
沃化カリウム０．６ｔをメチルイソブチルケトン１６０
１１＃を中３０時間還流煮沸した。
ル〕ビにブテン ４−ブロモ−１，１−ヒス（４−メトキシフェニル）ブ
タン１４．０ｆ（Ｃ，０４モル）、ビはブタン−１−カ
ルボン酸エチルエステル８．２１（Ｃ，０５２モル）、
粉末状炭酸カリウム１１０４ｔ（Ｃ，０８モル）および
沃化カリウム０．６ｔをメチルイソブチルケトン１６０
１１＃を中３０時間還流煮沸した。
冷却後沈殿を吸引ト過しそして溶媒を蒸発除去した。
かくして得られた物質をエタノール４４〇−中に溶解さ
せ、４Ｎ ＫＯＨ４４０ｍを加えそしてこの混合物を２
６時間還流蕉沸した。エタノールを蒸発除去し、残留す
る水相をメチレンクロライドで抽出し、この抽出液を２
ＮＨＯ１で振盪抽出し、酸性相を酢酸エチルで数回洗い
、そして次に濃ＮａＯＨを用いて−１０に調整しそして
メチレンクロライドで抽出した。この抽出液を乾燥しそ
して濃縮した。収量、１５．８Ｆ。
せ、４Ｎ ＫＯＨ４４０ｍを加えそしてこの混合物を２
６時間還流蕉沸した。エタノールを蒸発除去し、残留す
る水相をメチレンクロライドで抽出し、この抽出液を２
ＮＨＯ１で振盪抽出し、酸性相を酢酸エチルで数回洗い
、そして次に濃ＮａＯＨを用いて−１０に調整しそして
メチレンクロライドで抽出した。この抽出液を乾燥しそ
して濃縮した。収量、１５．８Ｆ。
ＮＭＲ（ＯＤＣ！１５＃６０ ＭＨｚ）：’＝１２〜
３．０（ｍ−１５）り、５．７５（８，６Ｈ入３．７９
（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．２ （ｍ 、 ８Ｈ）
ｐＰｍ 。
３．０（ｍ−１５）り、５．７５（８，６Ｈ入３．７９
（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．２ （ｍ 、 ８Ｈ）
ｐＰｍ 。
同様の操作によシ下記化合物が同じく製造された。
１− ［４，４−ビス（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ブチル〕ビはブタン、 ＮＭＲ（ＣＤ ＯＬ５．６０ ＭＨｚ ） ” ’＝１
２〜３．０ （ｍ ｅ １５ Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｉ
Ｈ）および７．１〜７．６（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ１−（４
，４−ジフェニルブチル）ビはブタン、融点５８〜６０
℃、 ＮＭＲ（ＣＤ ＯＬ５ ｍ ６０ ＭＨｚ ） ” ’
＝１２〜５．０ （ｍ −１５Ｈ）、３．８５ （ｔ、
Ｉｎ）および７．４８ （１！ ＃ １０Ｈ） ｐｐ
ｍ１− （４，４−ビス（６−フルオロフェニル）ブチ
ル〕ビはブタン、 ＮＭＲ（ＯＤＯ４，６０ＭＨｚ）：δ＝１２〜ｉｏ（ｍ
、１４Ｈ入３．８５（ｔ、１ａ）、４．６０（ｓ、ＩＨ
）および６．６〜７．４（ｍ、８Ｈ） ｐｐｍ１− （
４，４−ビス（４−クロロフェニル）ブチル〕ピペラジ
ン、融点２８〜３２℃、ＮＭＲ（ＣＤＯｌ５．６０ Ｍ
Ｈｚ）：δ＝１．１〜３．０ （ｍ、 １５Ｈ）、３．
８０（ｔ、ＩＨ）および６．９〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕ビはブタン、融点７７〜７９℃、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｏｌ、３．６０ ＭＨｚ）、１．２〜３．０（ｍ、 １
５Ｈ）、３．８３（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．３（
ｍ、８Ｈ） ｐｐｍ実施例 ４ １− Ｃ３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピ
ル〕ピペラジン ａ） ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ア
クリル酸エチルエステル ４−フルオロベンズアルデヒド１１７．８ Ｆ＜０．９
４９モル）、シアノ酢酸エチル１１８．１ｆ（１，０４
モル）およびピペリジン２ｍｌをトルエン５００ｍ中に
溶解させ、この溶液をゆつくシと速流温度１で加熱し、
そして反応水を水分離器で除去した。
ル）ブチル〕ビはブタン、 ＮＭＲ（ＣＤ ＯＬ５．６０ ＭＨｚ ） ” ’＝１
２〜３．０ （ｍ ｅ １５ Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｉ
Ｈ）および７．１〜７．６（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ１−（４
，４−ジフェニルブチル）ビはブタン、融点５８〜６０
℃、 ＮＭＲ（ＣＤ ＯＬ５ ｍ ６０ ＭＨｚ ） ” ’
＝１２〜５．０ （ｍ −１５Ｈ）、３．８５ （ｔ、
Ｉｎ）および７．４８ （１！ ＃ １０Ｈ） ｐｐ
ｍ１− （４，４−ビス（６−フルオロフェニル）ブチ
ル〕ビはブタン、 ＮＭＲ（ＯＤＯ４，６０ＭＨｚ）：δ＝１２〜ｉｏ（ｍ
、１４Ｈ入３．８５（ｔ、１ａ）、４．６０（ｓ、ＩＨ
）および６．６〜７．４（ｍ、８Ｈ） ｐｐｍ１− （
４，４−ビス（４−クロロフェニル）ブチル〕ピペラジ
ン、融点２８〜３２℃、ＮＭＲ（ＣＤＯｌ５．６０ Ｍ
Ｈｚ）：δ＝１．１〜３．０ （ｍ、 １５Ｈ）、３．
８０（ｔ、ＩＨ）および６．９〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕ビはブタン、融点７７〜７９℃、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｏｌ、３．６０ ＭＨｚ）、１．２〜３．０（ｍ、 １
５Ｈ）、３．８３（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．３（
ｍ、８Ｈ） ｐｐｍ実施例 ４ １− Ｃ３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピ
ル〕ピペラジン ａ） ２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ア
クリル酸エチルエステル ４−フルオロベンズアルデヒド１１７．８ Ｆ＜０．９
４９モル）、シアノ酢酸エチル１１８．１ｆ（１，０４
モル）およびピペリジン２ｍｌをトルエン５００ｍ中に
溶解させ、この溶液をゆつくシと速流温度１で加熱し、
そして反応水を水分離器で除去した。
５０分後約半量となるまでａ絹し、冷却しそして生成し
た沈殿を吸引沢過した。収′Ｎ１７１．５ｔ。
た沈殿を吸引沢過した。収′Ｎ１７１．５ｔ。
融演９６〜９８℃。
ｔ＋） ２−シアノ−３，３−ビス（４−フルオロフ
ェニル）フロピオン酸エチルエステル マグネシウムぐず６．８２ｆＣ０，２８１モル）および
４−ブロモフルオロベンゼン４８．１ｒ（Ｃ，２７５モ
ル〕から無水エーテル１５０１Ｒｔ中でグリニヤール試
薬を調製した。この溶液中にトルエン２０〇−中の２−
シアノ−６−（４−フルオロフェニル）アクリル酸エチ
ルエステル５４．８ Ｆ（Ｃ，２５０モル）の溶液を温
度が約９０℃に上昇するよう［１０〜１５分間で滴下し
そしてエーテルを留去した。次にさらに５０分間遠流加
熱し、冷却抜水３００−および龜Ｈ２ＳＯ４１５−上に
注ぎ、水相をトルエンでもう一回抽出し、合一した七“
様相を水洗、乾燥および龜舶した。収量、黄色結晶７９
１？、融点９９〜１０１℃（イソブロパノール／ｎ−ヘ
キサンから）。
ェニル）フロピオン酸エチルエステル マグネシウムぐず６．８２ｆＣ０，２８１モル）および
４−ブロモフルオロベンゼン４８．１ｒ（Ｃ，２７５モ
ル〕から無水エーテル１５０１Ｒｔ中でグリニヤール試
薬を調製した。この溶液中にトルエン２０〇−中の２−
シアノ−６−（４−フルオロフェニル）アクリル酸エチ
ルエステル５４．８ Ｆ（Ｃ，２５０モル）の溶液を温
度が約９０℃に上昇するよう［１０〜１５分間で滴下し
そしてエーテルを留去した。次にさらに５０分間遠流加
熱し、冷却抜水３００−および龜Ｈ２ＳＯ４１５−上に
注ぎ、水相をトルエンでもう一回抽出し、合一した七“
様相を水洗、乾燥および龜舶した。収量、黄色結晶７９
１？、融点９９〜１０１℃（イソブロパノール／ｎ−ヘ
キサンから）。
ｃ）３．３−ヒス（４−フルオロフェニル）プロピオン
酸 ２−シアノル３．３−ビス（４−フルオロフェニル）フ
ロピオン酸エチルエステル７＆２Ｆ（Ｃ，２４２モル）
を氷ｕト酸２５〇−中に熱時溶解させ、半ＨＨ２ＳＯ４
２５０−を添加しそして１８時間還流加熱した。次にこ
の混合物を氷１ｋｇ上に注ぎ、エーテルで数回抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥しそして濃縮した。収量、黄色油
状物６０．５？、これは次第に結晶化した。融点９７〜
９９℃（シクロヘキチンから〕。
酸 ２−シアノル３．３−ビス（４−フルオロフェニル）フ
ロピオン酸エチルエステル７＆２Ｆ（Ｃ，２４２モル）
を氷ｕト酸２５〇−中に熱時溶解させ、半ＨＨ２ＳＯ４
２５０−を添加しそして１８時間還流加熱した。次にこ
の混合物を氷１ｋｇ上に注ぎ、エーテルで数回抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥しそして濃縮した。収量、黄色油
状物６０．５？、これは次第に結晶化した。融点９７〜
９９℃（シクロヘキチンから〕。
ｄ） ３．３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパ
ツール ３．３−ヒス（４−フルオロフェニル）フロピオン酸５
７．９ ｆ （Ｃ，２２１モル）を無水エーテル２００
ｍｔ中に溶解させそして無水エーテル１５０ｄ中のＬｉ
ＡｔＩ（４１０，９ｆ （Ｃ，２８７モル）の懸濁液中
に滴下した。滴下終了後さら［３０分間攪拌しそして加
水分解するために飽和酒石酸カリウムナトリウム１７５
Ｍｔおよび１０％Ｈ２８０４４００ｄを順次滴下した。
ツール ３．３−ヒス（４−フルオロフェニル）フロピオン酸５
７．９ ｆ （Ｃ，２２１モル）を無水エーテル２００
ｍｔ中に溶解させそして無水エーテル１５０ｄ中のＬｉ
ＡｔＩ（４１０，９ｆ （Ｃ，２８７モル）の懸濁液中
に滴下した。滴下終了後さら［３０分間攪拌しそして加
水分解するために飽和酒石酸カリウムナトリウム１７５
Ｍｔおよび１０％Ｈ２８０４４００ｄを順次滴下した。
ｆ過したのち相を分離し、エーテル相をＮａＨＣＯ３溶
液およびＮａ０６溶液で洗い、乾燥しそして濃縮した。
液およびＮａ０６溶液で洗い、乾燥しそして濃縮した。
収量、黄色油状物５０．７ｆＯ
ＮＭＲ（ＯＤＣＺ３ｅ６０ ＭＨｚ）”δ＝２．０−２
．４ （ｍ 、 ！ＩＭ）、＆４８（ｔ、２１（）、４
．０１（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．２（ｍ、８Ｈ）
１）１）ｍｅ）３．３−ヒス（４−フルオロフェニル
）プロピルブロマイド ３．３− ヒス（４−フルオロフェニル）フロパノール
５α１ｆ（Ｃ，２０２モル）をトルエン１５０−中に溶
解させそし【トルエン５０ｓＩｔ中のＰＢｒ３２１．８
Ｆ（Ｃ，０８１モル］の溶液を滴下した。この混合物を
室温で３０分間そして６０℃で９０分間攪拌し、加水分
解するために氷４０〇−上に注ぎ、エーテル２００−を
加え、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣ
ｔ溶液で洗い、乾燥し、濃縮しそして残留物を真空蒸留
によシ精製した。
．４ （ｍ 、 ！ＩＭ）、＆４８（ｔ、２１（）、４
．０１（ｔ、ＩＨ）および６．６〜７．２（ｍ、８Ｈ）
１）１）ｍｅ）３．３−ヒス（４−フルオロフェニル
）プロピルブロマイド ３．３− ヒス（４−フルオロフェニル）フロパノール
５α１ｆ（Ｃ，２０２モル）をトルエン１５０−中に溶
解させそし【トルエン５０ｓＩｔ中のＰＢｒ３２１．８
Ｆ（Ｃ，０８１モル］の溶液を滴下した。この混合物を
室温で３０分間そして６０℃で９０分間攪拌し、加水分
解するために氷４０〇−上に注ぎ、エーテル２００−を
加え、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣ
ｔ溶液で洗い、乾燥し、濃縮しそして残留物を真空蒸留
によシ精製した。
収量、無色油状物５２．２Ｆ、沸点１４４〜１６２℃７
０．６１ｍ。
０．６１ｍ。
ｆ）１−Ｃ３，５−ビス（４−フルオロフェニル）プロ
ピル〕ビイラジン ５．６−ビス（４−フルオロフェニル）プロピルブロマ
イド３１．１ ｆ （Ｃ，１００モル）、ピペラジン−
１−カルボ／酸エチルエステル２０．６ｆ（Ｃ，１３０
モル）、粉末状炭酸カリウム２７．６ｆ（Ｃ，２００モ
ル）および沃化カリウム４．１５Ｆをトルエン４０〇−
中６１時間還流加熱した。次に沈殿をＰ去しそしてｒｉ
を伽縮した。かくして得られたＯＸをエタノール４５〇
−中に溶解させ、４Ｎ ＫＯＨ４５０−を加えそしてこ
の混合物を９時間還流加熱した。慣用の後処理後（実施
例３ｄ参照）に、生成物２６．Ｂｔが得られた。融潰５
８〜６４℃。
ピル〕ビイラジン ５．６−ビス（４−フルオロフェニル）プロピルブロマ
イド３１．１ ｆ （Ｃ，１００モル）、ピペラジン−
１−カルボ／酸エチルエステル２０．６ｆ（Ｃ，１３０
モル）、粉末状炭酸カリウム２７．６ｆ（Ｃ，２００モ
ル）および沃化カリウム４．１５Ｆをトルエン４０〇−
中６１時間還流加熱した。次に沈殿をＰ去しそしてｒｉ
を伽縮した。かくして得られたＯＸをエタノール４５〇
−中に溶解させ、４Ｎ ＫＯＨ４５０−を加えそしてこ
の混合物を９時間還流加熱した。慣用の後処理後（実施
例３ｄ参照）に、生成物２６．Ｂｔが得られた。融潰５
８〜６４℃。
実施例 ５
１−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル〕
ピペラジ。
ピペラジ。
ａ） ビス（４−フルオロフェニル）アセチルクロラ
イド ビス（４−フルオロフェニル）酢８３５．５ｆ（Ｃ，１
４３−ｖ−ル） ラブオニルクロライド１５ｏ−や４．
５時間還流撹拌しそして過剰のデオニルクロライドを真
空下に蒸発除去した。収量、３８．１ｂ）ビス（４−フ
ルオロフェニル）α１酸−Ｎ−ペンジルビペラジド Ｎ−ベンジルピペラジｙ ２５．２Ｆ （Ｃ，１４５モ
ル）およびトリエチルアミン２８．９Ｆ（Ｃ，２８６モ
ル）をトルエン１５０ ｍｌ！、中に加えセして０〜５
℃で１時間かかつてトルエン１０〇−中のビス（４−フ
ルオロフェニル）アセチルクロライド５８．１ｆ（Ｃ，
１４３モル）の溶液を滴下した。この混合物を室温で２
時間攪拌したのち析出した沈殿を吸引濾過しそしてＣ液
を濃縮した。収量５８２゜ＮＭＲＣＣＤＣＬ５．６０Ｍ
Ｈｚ）、δ＝２．０〜２．７ （ｍ 、 ４ Ｈ）、３
．２〜５．９ （ｍ 、 ６Ｈ入５．１２（ｓ、ＩＨ）
および６．７〜７．４（ｍ、１５Ｈ） ｐｐｍｃ）
１−ベンジル−４−［２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）エチル〕ビＲラジン 無水ＴＨＦ ２７０−中のビス（４−フルオロフェニル
）酢［Ｎ−ベシジルビベラジド５８？（Ｃ，１４３モル
）の溶液を無水ＴＨＦ’ ２７０ ｄ中のＬｊ−ＡｔＨ
４１０，８ｆ （Ｃ，２８６モル）の懸Ｉ’ｌｌ液中に
徐々に滴下し、そして次にこの混合物を約２時間還流加
熱した。Ｈ２０１０−を滴下し、次に２Ｎ ＮａＯＨ５
０−そして再びａ２ｏ １０−を加えて加水分解した。
イド ビス（４−フルオロフェニル）酢８３５．５ｆ（Ｃ，１
４３−ｖ−ル） ラブオニルクロライド１５ｏ−や４．
５時間還流撹拌しそして過剰のデオニルクロライドを真
空下に蒸発除去した。収量、３８．１ｂ）ビス（４−フ
ルオロフェニル）α１酸−Ｎ−ペンジルビペラジド Ｎ−ベンジルピペラジｙ ２５．２Ｆ （Ｃ，１４５モ
ル）およびトリエチルアミン２８．９Ｆ（Ｃ，２８６モ
ル）をトルエン１５０ ｍｌ！、中に加えセして０〜５
℃で１時間かかつてトルエン１０〇−中のビス（４−フ
ルオロフェニル）アセチルクロライド５８．１ｆ（Ｃ，
１４３モル）の溶液を滴下した。この混合物を室温で２
時間攪拌したのち析出した沈殿を吸引濾過しそしてＣ液
を濃縮した。収量５８２゜ＮＭＲＣＣＤＣＬ５．６０Ｍ
Ｈｚ）、δ＝２．０〜２．７ （ｍ 、 ４ Ｈ）、３
．２〜５．９ （ｍ 、 ６Ｈ入５．１２（ｓ、ＩＨ）
および６．７〜７．４（ｍ、１５Ｈ） ｐｐｍｃ）
１−ベンジル−４−［２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）エチル〕ビＲラジン 無水ＴＨＦ ２７０−中のビス（４−フルオロフェニル
）酢［Ｎ−ベシジルビベラジド５８？（Ｃ，１４３モル
）の溶液を無水ＴＨＦ’ ２７０ ｄ中のＬｊ−ＡｔＨ
４１０，８ｆ （Ｃ，２８６モル）の懸Ｉ’ｌｌ液中に
徐々に滴下し、そして次にこの混合物を約２時間還流加
熱した。Ｈ２０１０−を滴下し、次に２Ｎ ＮａＯＨ５
０−そして再びａ２ｏ １０−を加えて加水分解した。
析出した沈殿を吸引沢過し、ＴＨＦで数回洗い、乾燥し
そしてφ＃縮した。粗生成物を塩酸塩により精製した。
そしてφ＃縮した。粗生成物を塩酸塩により精製した。
収量、塩酸塩４１．８ｒ、融点２４２〜２４６℃（分解
）（イソプロパツールから）。
）（イソプロパツールから）。
ｄ）１−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ル〕ピペラジ。
ル〕ピペラジ。
１−ベンジル−４−Ｃ２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−ヒヘラジン塩酸塩３５、ＩＰｆ、メタ
ノール１４００７！中１０％Ｐｄ１０９ ｙを用い室温
で１時間水素添加した。触媒を吸引１過し、溶媒を蒸発
除去し、残留物を水２０〇−中に溶解させ、２Ｎ Ｎａ
ＯＨを用いて−１０に調整し、メチレンクロライドを用
いてこの溶液を数回抽出し、抽出液を乾燥させそして濃
縮した。
ニル）エチル］−ヒヘラジン塩酸塩３５、ＩＰｆ、メタ
ノール１４００７！中１０％Ｐｄ１０９ ｙを用い室温
で１時間水素添加した。触媒を吸引１過し、溶媒を蒸発
除去し、残留物を水２０〇−中に溶解させ、２Ｎ Ｎａ
ＯＨを用いて−１０に調整し、メチレンクロライドを用
いてこの溶液を数回抽出し、抽出液を乾燥させそして濃
縮した。
収量、１７．８ｒＯ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６０ ＭＨｚ） δ：２．０３
（ｓ、１Ｈ入２．３〜３．０ （ｍ 、 １０Ｈ）、４
．１２（ｔ、１Ｈ）および６．６〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 ６ １− Ｃ４，５−ビス（４−フルオロフェニル）はンテ
ル〕ビはブタン ａ） ４．５−ビス（４−フルオロフェニル〕−４−
ヒドロキシはンテルクロライド マグネシウム〈ず１３．８ｔ（Ｃ，５７５モル）および
４−フルオロベンジルクロライド８３．ＩＰ（Ｃ，５７
５モル）から無水エーテル５６０ｄ中でグリニヤール溶
液を調製した。この溶液を無水エーテル３００ｍ中のω
−クロロ−４−フルオロフテロフエノン９２ｔ（α４６
モル）の溶液中に滴下しそしてこの混合物を２時間還流
加熱した。次にこれを氷５０〇−上に注ぎ、ＮＨ４Ｃ１
溶液１ｔを加え、エーテルで数回抽出しそして有機相を
乾燥し濃縮した。収量、黄色油状物１４３？。
（ｓ、１Ｈ入２．３〜３．０ （ｍ 、 １０Ｈ）、４
．１２（ｔ、１Ｈ）および６．６〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 ６ １− Ｃ４，５−ビス（４−フルオロフェニル）はンテ
ル〕ビはブタン ａ） ４．５−ビス（４−フルオロフェニル〕−４−
ヒドロキシはンテルクロライド マグネシウム〈ず１３．８ｔ（Ｃ，５７５モル）および
４−フルオロベンジルクロライド８３．ＩＰ（Ｃ，５７
５モル）から無水エーテル５６０ｄ中でグリニヤール溶
液を調製した。この溶液を無水エーテル３００ｍ中のω
−クロロ−４−フルオロフテロフエノン９２ｔ（α４６
モル）の溶液中に滴下しそしてこの混合物を２時間還流
加熱した。次にこれを氷５０〇−上に注ぎ、ＮＨ４Ｃ１
溶液１ｔを加え、エーテルで数回抽出しそして有機相を
乾燥し濃縮した。収量、黄色油状物１４３？。
ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ２３，６０ＮＨ２） δ：１．２〜
２．３（ｍ、５Ｈ）、３．０〜３．６ （ｍ 。
２．３（ｍ、５Ｈ）、３．０〜３．６ （ｍ 。
４Ｈ）および６．６〜７．４（ｍ、８Ｈ） １）ｐｍｂ
） ４ｍ ｓ−ビス（４−フルオロフェニル）投ン
チルクロライド ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シペンチルクロライド１６５Ｆ（Ｃ，５３モル）を氷酢
酸１６５Ｏｒｎｔ中１０％Ｐ（３ｊＣ１６，５Ｆおよび
濃−８０４８０−を添加して室温で５時間水素添加した
。触媒をｔ去し、ＰＫを約’Ａ ｉ：となるまで濃縮し
、メチレンクロライドおよび水を加え、濃ＮａＯＨ溶液
を用いて−６に調整し、有機相を分離し、ＮａＨＯＯ３
溶液および水で洗い、乾燥しそして濃縮した。収量、１
２９２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ） δ： １．５
〜１．９ （ｍ、 ４Ｈ）、２．８（巾広、ｓ。
） ４ｍ ｓ−ビス（４−フルオロフェニル）投ン
チルクロライド ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シペンチルクロライド１６５Ｆ（Ｃ，５３モル）を氷酢
酸１６５Ｏｒｎｔ中１０％Ｐ（３ｊＣ１６，５Ｆおよび
濃−８０４８０−を添加して室温で５時間水素添加した
。触媒をｔ去し、ＰＫを約’Ａ ｉ：となるまで濃縮し
、メチレンクロライドおよび水を加え、濃ＮａＯＨ溶液
を用いて−６に調整し、有機相を分離し、ＮａＨＯＯ３
溶液および水で洗い、乾燥しそして濃縮した。収量、１
２９２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ） δ： １．５
〜１．９ （ｍ、 ４Ｈ）、２．８（巾広、ｓ。
２Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、ＩＨ）
および６．６〜７．１ （ｍ 、 ８Ｈ）ｐｐｍ ｃ）１−［４，５−ビス〔４−フルオロフェニル〕ペン
ｆ−ル〕ピペラジン ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）ヘンチルクロラ
イド５Ｃ１（Ｃ，１７モル）、ビベラジン−１−カルボ
ン酸エチルエステル３２．５ｆ（Ｃ，２１モル）、粉末
状炭酸カリウム４６．９ｆ（α３４モル）および沃化カ
リウム２．８１をメテルイソブｔルケトン５８〇−中実
施例３ｄ）記載の方法と同様にして反応させ後処理した
。収量、５９．２ｆ。
および６．６〜７．１ （ｍ 、 ８Ｈ）ｐｐｍ ｃ）１−［４，５−ビス〔４−フルオロフェニル〕ペン
ｆ−ル〕ピペラジン ４．５−ビス（４−フルオロフェニル）ヘンチルクロラ
イド５Ｃ１（Ｃ，１７モル）、ビベラジン−１−カルボ
ン酸エチルエステル３２．５ｆ（Ｃ，２１モル）、粉末
状炭酸カリウム４６．９ｆ（α３４モル）および沃化カ
リウム２．８１をメテルイソブｔルケトン５８〇−中実
施例３ｄ）記載の方法と同様にして反応させ後処理した
。収量、５９．２ｆ。
ＮＭＲ（（！ＤＣ４，６０ＭＨｇ） δ： １１〜１
．８（ｍ、４Ｂ）、２．０〜２．５ （ｍ。
．８（ｍ、４Ｂ）、２．０〜２．５ （ｍ。
８Ｈ）、２．６〜３．０ （ｍ 、 ６ Ｈ）および６
．７〜″７．０（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ実施例 ７ ４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
ピペリジン ａ） １−ベンジル−４−（４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）フテル〕−４−ヒドロキシピペリジン マグネシウムぐず５．１７ｆ（Ｃ，１５２モル）およ０
４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルブロマイ
ド４２．８Ｆ（Ｃ，１３２モル）から無水ＴＨＦ８５−
中でグリニヤール溶液を調製した。次に無水ＴＨＩＩ’
１３０−中の蒸留されたＮ−ベンジルビはリドン２５
ＰＣ０，１３２モル〕の溶液を６０分かかつて滴下しそ
してこの混合物を室温で１５時間攪拌した。この反応混
合物を氷８０〇−中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｏを溶液４００
ｄを加えそしてエーテルで数回抽出した。この抽出液を
乾燥しそして濃縮した。収量、５４．６ｔＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ） δ： １．
’０〜３．３（ｍ、１６Ｈ）、１５０（ａ、２Ｂ入３．
８５（ｔ、ＩＨ）および６７〜７．３（ｍ、１３Ｈ）
ｐｌ）ｍｂ）１−ベンジル−４−Ｃ４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）ブチリデンコピペリジン（および異
性体） 粗製１−ベンジル−４−（４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−ヒドロキシビはリジン５１Ｆ
（Ｃ，１１７モル）を８５％燐酸４０〇−中１４０℃で
ｔ５時間そして１６０℃で１時間攪拌した。この反応溶
液を氷１ｋｇ上に注ぎそしてｐＨ９にル４整し、メチレ
ンクロライドで抽出し、この抽出液を水洗し、乾燥し、
誤縮しそして粗生成物をシリカゲル８００ｆで０Ｈ２Ｃ
１２／ＣＨ３０Ｈ（９９：１）を用いフラッシュカラム
クロマトグラフィーすることによシ精製した。収量１８
．３Ｆ。
．７〜″７．０（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ実施例 ７ ４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
ピペリジン ａ） １−ベンジル−４−（４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）フテル〕−４−ヒドロキシピペリジン マグネシウムぐず５．１７ｆ（Ｃ，１５２モル）およ０
４．４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルブロマイ
ド４２．８Ｆ（Ｃ，１３２モル）から無水ＴＨＦ８５−
中でグリニヤール溶液を調製した。次に無水ＴＨＩＩ’
１３０−中の蒸留されたＮ−ベンジルビはリドン２５
ＰＣ０，１３２モル〕の溶液を６０分かかつて滴下しそ
してこの混合物を室温で１５時間攪拌した。この反応混
合物を氷８０〇−中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｏを溶液４００
ｄを加えそしてエーテルで数回抽出した。この抽出液を
乾燥しそして濃縮した。収量、５４．６ｔＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ） δ： １．
’０〜３．３（ｍ、１６Ｈ）、１５０（ａ、２Ｂ入３．
８５（ｔ、ＩＨ）および６７〜７．３（ｍ、１３Ｈ）
ｐｌ）ｍｂ）１−ベンジル−４−Ｃ４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）ブチリデンコピペリジン（および異
性体） 粗製１−ベンジル−４−（４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）ブチル〕−４−ヒドロキシビはリジン５１Ｆ
（Ｃ，１１７モル）を８５％燐酸４０〇−中１４０℃で
ｔ５時間そして１６０℃で１時間攪拌した。この反応溶
液を氷１ｋｇ上に注ぎそしてｐＨ９にル４整し、メチレ
ンクロライドで抽出し、この抽出液を水洗し、乾燥し、
誤縮しそして粗生成物をシリカゲル８００ｆで０Ｈ２Ｃ
１２／ＣＨ３０Ｈ（９９：１）を用いフラッシュカラム
クロマトグラフィーすることによシ精製した。収量１８
．３Ｆ。
ＭＳ（７０ｅＶ）：Ｍ” ＝４１７
ｃ）４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕ビはリジン １−ベンジル−４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチリデンコピペリジン１７ｆ（４０，７ミリモ
ル）をメタノール８５〇−中１０％ＰＶｏ ５ｔを用い
４５℃で２時間振盪容器中で水素添加した。触媒を吸引
濾過しそして溶液を濃縮した。収］１０．６Ｆ。
ル〕ビはリジン １−ベンジル−４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチリデンコピペリジン１７ｆ（４０，７ミリモ
ル）をメタノール８５〇−中１０％ＰＶｏ ５ｔを用い
４５℃で２時間振盪容器中で水素添加した。触媒を吸引
濾過しそして溶液を濃縮した。収］１０．６Ｆ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ）：δ＝１．０〜
３．４ （ｍ、 １５Ｈ）、６．８５（ｔ、１）１入４
．３０（ｓ、ＩＨ）および６．７〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 ８ ４−Ｎ−［４，４−ビス（４−７＃オロフエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノピペリジンａ） １−ベンジ
ル−４−メチルアミノピペリジン無水エーテル９〇−中
のｈ１ｈｔＨ４４，３７ｒ（Ｃ，１１５モル）の懸濁液
中に無水エーテル９０−ならびに無水ＴＨＦ ５０−中
の１−ベンジル−４−エトキシカルボニルアミノビベリ
ジン２０ｆＣ０，０７６モル）の懸濁液を加えそしてこ
の混合物を４．５時間還流加熱した。冷却下ＩＣＨ２Ｏ
５ｍｌ 、２Ｎ ＮａＯＨ５−および再びＨ２ｏ ２５
−を順次滴下した。生成した沈ＩＲを吸引Ｐ去し、ｅ液
をエーテルで数回洗い、乾燥しそして濃縮した。収量、
１５．３Ｆ。
３．４ （ｍ、 １５Ｈ）、６．８５（ｔ、１）１入４
．３０（ｓ、ＩＨ）および６．７〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 ８ ４−Ｎ−［４，４−ビス（４−７＃オロフエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルアミノピペリジンａ） １−ベンジ
ル−４−メチルアミノピペリジン無水エーテル９〇−中
のｈ１ｈｔＨ４４，３７ｒ（Ｃ，１１５モル）の懸濁液
中に無水エーテル９０−ならびに無水ＴＨＦ ５０−中
の１−ベンジル−４−エトキシカルボニルアミノビベリ
ジン２０ｆＣ０，０７６モル）の懸濁液を加えそしてこ
の混合物を４．５時間還流加熱した。冷却下ＩＣＨ２Ｏ
５ｍｌ 、２Ｎ ＮａＯＨ５−および再びＨ２ｏ ２５
−を順次滴下した。生成した沈ＩＲを吸引Ｐ去し、ｅ液
をエーテルで数回洗い、乾燥しそして濃縮した。収量、
１５．３Ｆ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ） δ＝１．０
〜３．０（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．
４６ （ｅ 、 ２Ｈ）および７．２０ （ａ ｓ ５
Ｈ） Ｐ ｐＪｎｂ）１−ベンジル−４−Ｎ−［４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）プｔル］−Ｎ−メｊル
アミノピペリジン １−にフジルー４−メチルアミノピペリジン１５．３ｒ
（７５ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチルブロマイド２４．４ｆ（７５ミリモル）、粉
末状炭酸カリウム２０．７ｆ（１５０ミリモル）および
沃化カリウム１．２１をメチルイソブチルケトン２０〇
−中６３時間還流煮沸した。沈殿を吸引ｆ過し、ｒ液を
濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルで０Ｈ２Ｃ１２／
ＣＨ３０ＨＣ９９： １〜９：１）を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーすることＫよシ精製した。収量、２
５．６ｆＯＮＭＲ（ＯＤＣ２３ｍ６０ ＭＨｚ）
ａ＝１２〜３．１（ｍ−１５Ｈ）、２．１２ （ｓ、３
Ｈ入３．４１（ｓ、２Ｈ入３．８０（ｔ、ＩＨ）および
６．７〜７．３（ｍ、１３Ｈ） ｐｐｍ０）４−Ｎ［４
，４−ビス（４−フルオロフェニルンプデル）−Ｎ−メ
チルアミノピペリジン１−ベンジル−４−Ｎ−［４，４
−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−／？
ルアミノヒヘリジン１７．７１（４０ミリモル）を４．
４％メタノール性蟻１！１９００ｆＩｉｔ中に溶解させ
、この溶液を保護気体の下に４．４ ％メメノール性＠
酸９００ｔｎ！中の１０％Ｉ）ｄ／Ｃ１７，７９の懸濁
液中に滴下しそしてこの混合物を９０分間還流加熱した
。触媒を吸引テ去し、反応溶ｇな＃縮乾固させ、残留物
を少歓の水にとり、２ＮＮａＯＨを用いて…１０に調整
しそしてメチレンクロライドを用いて抽出した。抽出液
を乾燥しそして濃縮した。
〜３．０（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．
４６ （ｅ 、 ２Ｈ）および７．２０ （ａ ｓ ５
Ｈ） Ｐ ｐＪｎｂ）１−ベンジル−４−Ｎ−［４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）プｔル］−Ｎ−メｊル
アミノピペリジン １−にフジルー４−メチルアミノピペリジン１５．３ｒ
（７５ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチルブロマイド２４．４ｆ（７５ミリモル）、粉
末状炭酸カリウム２０．７ｆ（１５０ミリモル）および
沃化カリウム１．２１をメチルイソブチルケトン２０〇
−中６３時間還流煮沸した。沈殿を吸引ｆ過し、ｒ液を
濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルで０Ｈ２Ｃ１２／
ＣＨ３０ＨＣ９９： １〜９：１）を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーすることＫよシ精製した。収量、２
５．６ｆＯＮＭＲ（ＯＤＣ２３ｍ６０ ＭＨｚ）
ａ＝１２〜３．１（ｍ−１５Ｈ）、２．１２ （ｓ、３
Ｈ入３．４１（ｓ、２Ｈ入３．８０（ｔ、ＩＨ）および
６．７〜７．３（ｍ、１３Ｈ） ｐｐｍ０）４−Ｎ［４
，４−ビス（４−フルオロフェニルンプデル）−Ｎ−メ
チルアミノピペリジン１−ベンジル−４−Ｎ−［４，４
−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル）−Ｎ−／？
ルアミノヒヘリジン１７．７１（４０ミリモル）を４．
４％メタノール性蟻１！１９００ｆＩｉｔ中に溶解させ
、この溶液を保護気体の下に４．４ ％メメノール性＠
酸９００ｔｎ！中の１０％Ｉ）ｄ／Ｃ１７，７９の懸濁
液中に滴下しそしてこの混合物を９０分間還流加熱した
。触媒を吸引テ去し、反応溶ｇな＃縮乾固させ、残留物
を少歓の水にとり、２ＮＮａＯＨを用いて…１０に調整
しそしてメチレンクロライドを用いて抽出した。抽出液
を乾燥しそして濃縮した。
収量、１０．９Ｆ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ 、６０ ＭＨｚ） ： ａ＝ １
２〜３．４ （ｍ 、 １６Ｈ）、２．２０（ｓ。
２〜３．４ （ｍ 、 １６Ｈ）、２．２０（ｓ。
５Ｈ）、３．８３ （ｔ 、 ＩＨ）および６．７〜７
．３ （ｍ 、 ８Ｈ） ｐｐｍ実施例 ９ １− （４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
〕ホモピペラジン １．４−ジアザシクロへブタン２４９（Ｃ，２４モル）
、４．４− ヒス（４−フルオロフェニル）ブチルブロ
マイド７、８ ｒ （Ｃ，０２４モル）および沃化カリ
ウム０．１ｊｌをジメチルホルムアミド６０Ｗｒｉ中室
温で４時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を
メチレンクロライド中にとシ、この混合物を２ＮＨＯ１
で振盪抽出し、酸性相を濃ＮａＯＨを用いてｐＨ１１に
調整し、メチレンクロライドで抽出し、抽出液を乾燥し
そして濃縮した。収斂７．１５ｒＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ）’６１．２〜３．
２ （ｍ 、 １６ Ｈ）、３．８１（ｔ、ＩＨ）、４
．５０（ｓ、ＩＨ）および＆’７〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 １０ １−［： ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ルクー４−メチルアミノピペリジン ａ） ４−エトキシカルボニルアミノビベリジン１−
べ／ジルー４−エトキシカルボニルアミノビペリジン１
６１（６１ミリモル）をメタノール２４０ｄおよび１０
％メタノール性塩酸８０−中１０％Ｐｄ１０４ ｔを用
い４５℃で振盪容器中９０分間水素添加した。触媒を吸
引沢過し、溶媒を蒸発除去し、残留物をエタノール４０
０ｍｔ中に溶解させそしてこの溶液をエタノール性Ｎａ
ＯＨで中和した。析出したＮａＣＡを沢去しそしてＰ液
を濃縮した。収量、ｉｏ、ｓｒ、融点１９２〜１９４℃
。
．３ （ｍ 、 ８Ｈ） ｐｐｍ実施例 ９ １− （４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
〕ホモピペラジン １．４−ジアザシクロへブタン２４９（Ｃ，２４モル）
、４．４− ヒス（４−フルオロフェニル）ブチルブロ
マイド７、８ ｒ （Ｃ，０２４モル）および沃化カリ
ウム０．１ｊｌをジメチルホルムアミド６０Ｗｒｉ中室
温で４時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を
メチレンクロライド中にとシ、この混合物を２ＮＨＯ１
で振盪抽出し、酸性相を濃ＮａＯＨを用いてｐＨ１１に
調整し、メチレンクロライドで抽出し、抽出液を乾燥し
そして濃縮した。収斂７．１５ｒＯ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ ＭＨｚ）’６１．２〜３．
２ （ｍ 、 １６ Ｈ）、３．８１（ｔ、ＩＨ）、４
．５０（ｓ、ＩＨ）および＆’７〜７．３（ｍ、８Ｈ）
ｐｐｍ実施例 １０ １−［： ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ルクー４−メチルアミノピペリジン ａ） ４−エトキシカルボニルアミノビベリジン１−
べ／ジルー４−エトキシカルボニルアミノビペリジン１
６１（６１ミリモル）をメタノール２４０ｄおよび１０
％メタノール性塩酸８０−中１０％Ｐｄ１０４ ｔを用
い４５℃で振盪容器中９０分間水素添加した。触媒を吸
引沢過し、溶媒を蒸発除去し、残留物をエタノール４０
０ｍｔ中に溶解させそしてこの溶液をエタノール性Ｎａ
ＯＨで中和した。析出したＮａＣＡを沢去しそしてＰ液
を濃縮した。収量、ｉｏ、ｓｒ、融点１９２〜１９４℃
。
ｂ）１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ルクーす−エトキシカルボニルアミノビ堅リジン ４−エトキシカルボニルアミノビベリジン１１Ｓ’（６
４ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチルプロマイ）’２０．！Ｍ（６４ミリモル）、トリ
エチルアミン１２．９１（１２８ミリモル）および沃化
カリウム０．１８ｒｋ無水ジメチルホルムアミド１８〇
−中８０℃で６６時間攪拌し、この混合物を約１．５ｔ
の水で希釈し、２ＮＮａＯＨ１００−を加えそしてこの
混合物をメチレンクロライドで２回抽出した。有機相を
乾燥し、濃縮しそして粗生成物をシリカゲルでＣＨ２０
ｔ２／（！Ｈ３０Ｈ（９５：５ ）を用いフラッシュク
ロマトクラフィーすることＫより精製した。かくして得
られた生成物（２２，９Ｆ）をシクロヘキｆ１５５０−
中に熟時溶解させた。この溶液を不溶の残留物からデカ
ンテーションし、半量となるまで濃縮し、冷却しそして
沈殿を吸引１過した。収量、１５、Ｏｆ、融点１１５〜
１１６℃。
ルクーす−エトキシカルボニルアミノビ堅リジン ４−エトキシカルボニルアミノビベリジン１１Ｓ’（６
４ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチルプロマイ）’２０．！Ｍ（６４ミリモル）、トリ
エチルアミン１２．９１（１２８ミリモル）および沃化
カリウム０．１８ｒｋ無水ジメチルホルムアミド１８〇
−中８０℃で６６時間攪拌し、この混合物を約１．５ｔ
の水で希釈し、２ＮＮａＯＨ１００−を加えそしてこの
混合物をメチレンクロライドで２回抽出した。有機相を
乾燥し、濃縮しそして粗生成物をシリカゲルでＣＨ２０
ｔ２／（！Ｈ３０Ｈ（９５：５ ）を用いフラッシュク
ロマトクラフィーすることＫより精製した。かくして得
られた生成物（２２，９Ｆ）をシクロヘキｆ１５５０−
中に熟時溶解させた。この溶液を不溶の残留物からデカ
ンテーションし、半量となるまで濃縮し、冷却しそして
沈殿を吸引１過した。収量、１５、Ｏｆ、融点１１５〜
１１６℃。
（り１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブｔ
ル〕−４−メチルアミノビ募りジン１− Ｃ４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）フｆ−ル） −４−エトキ
シカルボニルアミノビＲリジン１３． Ｏ？ （３１，
３ミリモル）を無水ＴＨＦ ６０−中に溶解させそして
無水ＴＨＦ’ ６０−中の斑鳩１．８２ＰＣ４６，９ミ
！Ｊモル）の懸濁液中に滴下し、この混合物を室温で１
時間そして４０℃で１時間攪拌した。冷却下にＨ２Ｏ１
，８ｍｌ、 ２Ｎ ＮａＯＨ１，８−そして揖ひＨ２Ｏ
９−を順次滴下し、次に生成した沈殿を吸引濾過し、少
量のＴ）ＩＦで洗い、そしてｆ液を乾燥し濃縮した。収
ｆ９．１５ｒＯＮＭＲ（（！Ｄ（ＩＰ５，６０ ＭＢ
２）：δ＝１．０〜５．０ （ｍ 、 １６Ｈ）、２．
４２ （ｓ 、 ５Ｈ）、３．８５（ｔ、ＩＩ（）およ
び６．７〜７．３ｃｍ、８Ｈ） ｐｐｍ実施例 １１ １− （４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
コピペラジン−２−カルボキサミドａ）４−）リテルビ
にブタンー２−カルボキサミト ビペラジン−２−カルボキサミド１．２９１／（１０ミ
リモル）を無水メチレンクロライド２０ｍｔ中に溶解さ
せ、トリエチルアミン１．０１？（１０ミリモル）を加
え、これに無水メチレンクロライド２〇−中のトリフェ
ニルメチルクロライド２．７９ｆ（１０ミリモル）の溶
液を滴下しそしてこの混合物を室温で５時間攪拌した。
ル〕−４−メチルアミノビ募りジン１− Ｃ４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）フｆ−ル） −４−エトキ
シカルボニルアミノビＲリジン１３． Ｏ？ （３１，
３ミリモル）を無水ＴＨＦ ６０−中に溶解させそして
無水ＴＨＦ’ ６０−中の斑鳩１．８２ＰＣ４６，９ミ
！Ｊモル）の懸濁液中に滴下し、この混合物を室温で１
時間そして４０℃で１時間攪拌した。冷却下にＨ２Ｏ１
，８ｍｌ、 ２Ｎ ＮａＯＨ１，８−そして揖ひＨ２Ｏ
９−を順次滴下し、次に生成した沈殿を吸引濾過し、少
量のＴ）ＩＦで洗い、そしてｆ液を乾燥し濃縮した。収
ｆ９．１５ｒＯＮＭＲ（（！Ｄ（ＩＰ５，６０ ＭＢ
２）：δ＝１．０〜５．０ （ｍ 、 １６Ｈ）、２．
４２ （ｓ 、 ５Ｈ）、３．８５（ｔ、ＩＩ（）およ
び６．７〜７．３ｃｍ、８Ｈ） ｐｐｍ実施例 １１ １− （４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
コピペラジン−２−カルボキサミドａ）４−）リテルビ
にブタンー２−カルボキサミト ビペラジン−２−カルボキサミド１．２９１／（１０ミ
リモル）を無水メチレンクロライド２０ｍｔ中に溶解さ
せ、トリエチルアミン１．０１？（１０ミリモル）を加
え、これに無水メチレンクロライド２〇−中のトリフェ
ニルメチルクロライド２．７９ｆ（１０ミリモル）の溶
液を滴下しそしてこの混合物を室温で５時間攪拌した。
反応溶液を２回水洗し、乾燥し、濃縮しそして粗生成物
’にシ’Ｊ ｈ ’ＩｋテＣＨ２Ｃｌ２１０Ｈ５０Ｈ（
９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーする
ことにより精製した。収量、２．５？、融点２２９〜２
３０℃。
’にシ’Ｊ ｈ ’ＩｋテＣＨ２Ｃｌ２１０Ｈ５０Ｈ（
９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーする
ことにより精製した。収量、２．５？、融点２２９〜２
３０℃。
ｂ）１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）−４−）リテルビＲラジンー２−カルボキサミド ４−トリチルピペラジン−２−カルボキサミド２０ＰＣ
５３，９ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）フ？ルブロマイト１７．５ｆ（５３，９ミリモル
）、粉末状炭酸カリウム１４．９Ｆ（１０８ミリモル）
および沃化カリウム０．５ ｆ ｆメチルイソブチルケ
トン２７〇−中７２時間還流蕉沸した。沈殿をＰ去しそ
して溶媒を真空下に除去した。収量、３３．ＩＰ、融点
１９Ｃ１〜１９１℃（アセトンから）。
ル）−４−）リテルビＲラジンー２−カルボキサミド ４−トリチルピペラジン−２−カルボキサミド２０ＰＣ
５３，９ミリモル）、４．４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）フ？ルブロマイト１７．５ｆ（５３，９ミリモル
）、粉末状炭酸カリウム１４．９Ｆ（１０８ミリモル）
および沃化カリウム０．５ ｆ ｆメチルイソブチルケ
トン２７〇−中７２時間還流蕉沸した。沈殿をＰ去しそ
して溶媒を真空下に除去した。収量、３３．ＩＰ、融点
１９Ｃ１〜１９１℃（アセトンから）。
ｃ）１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−ビイラジンー２−カルボキサミド１− （４，４
−ビス（４−フルオロフェニル＠）ブチル）−４−トリ
テルビはブタンー２−カルボキナミド５３．１ｆ（５３
，８ミリモル）を氷酢酸１８〇−中に溶解させ、水１８
０−を１５分かかつて滴下し、この混合物を９０分間攪
拌し、油状の沈殿からデカンテーションして除去し、ａ
２ｏ ７２０−および少量のセライト（ＯｅｌｉｔｅＯ
）（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｎｖｌｌｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ製、ニューヨーク）を加え、この混合物を１過し
、そしてｅ液を濃ＮａＯＨを用いてｐ＋（１０に〜４整
しそしてメチレンクロライドで抽出した。有機相を乾燥
しそして真空下に１＃縮した。収量、１２．２１゜ＮＭ
Ｒ（Ｃ！ＤＯｔ３，２７０ ＭＨｚ）：１．３〜１．６
（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．４ （ｍ 。
ル］−ビイラジンー２−カルボキサミド１− （４，４
−ビス（４−フルオロフェニル＠）ブチル）−４−トリ
テルビはブタンー２−カルボキナミド５３．１ｆ（５３
，８ミリモル）を氷酢酸１８〇−中に溶解させ、水１８
０−を１５分かかつて滴下し、この混合物を９０分間攪
拌し、油状の沈殿からデカンテーションして除去し、ａ
２ｏ ７２０−および少量のセライト（ＯｅｌｉｔｅＯ
）（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｎｖｌｌｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ製、ニューヨーク）を加え、この混合物を１過し
、そしてｅ液を濃ＮａＯＨを用いてｐ＋（１０に〜４整
しそしてメチレンクロライドで抽出した。有機相を乾燥
しそして真空下に１＃縮した。収量、１２．２１゜ＮＭ
Ｒ（Ｃ！ＤＯｔ３，２７０ ＭＨｚ）：１．３〜１．６
（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．４ （ｍ 。
４Ｈ）、２５〜３．０（ｍ、９Ｈ）、３．１〜３．２５
（ｍ、ＩＨ）、３．８５（ｔ、ＩＨ）、５．６〜５．９
（ｍ 、 Ｉ Ｈ）および６．８〜７．２（ｍ、９Ｈ
） ｐｐｍ実施例 １２ ４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルコ
ピペラジン−２−カルボン酸 ７−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−へキサヒドロ−３，３−ジメチルイミダゾ［１，５−
ａ）ピラジン−１（５Ｈ）−オン３７．５ ｆ（９０，
８ミリモル）をＩＮＨＣ！４３７５−中２．５時間還流
加熱した。冷却後この混合物をメチレンクロライドで洗
い、水相を濃ＮａＯＨで…９に調整し、メチレンクロラ
イドで２回抽出し、抽出液を乾燥しそして濃縮した。収
量、５０．９ｔ、融点１８４〜１８７℃。
（ｍ、ＩＨ）、３．８５（ｔ、ＩＨ）、５．６〜５．９
（ｍ 、 Ｉ Ｈ）および６．８〜７．２（ｍ、９Ｈ
） ｐｐｍ実施例 １２ ４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルコ
ピペラジン−２−カルボン酸 ７−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−へキサヒドロ−３，３−ジメチルイミダゾ［１，５−
ａ）ピラジン−１（５Ｈ）−オン３７．５ ｆ（９０，
８ミリモル）をＩＮＨＣ！４３７５−中２．５時間還流
加熱した。冷却後この混合物をメチレンクロライドで洗
い、水相を濃ＮａＯＨで…９に調整し、メチレンクロラ
イドで２回抽出し、抽出液を乾燥しそして濃縮した。収
量、５０．９ｔ、融点１８４〜１８７℃。
実施例 １６
１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］ −４−（２−クロロエチル）−ピペリジ／ａ）１−
Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン ４．４−ビス（４−フルオロフェニル〕フチルブロマイ
ド２０１１Ｃ６２ミリモル）、４−ヒドロキシエチルピ
ペリジン８．Ｅｌ（６８ミリモル）、トリエチルアミン
１２．５Ｆ（１２４ミリモル）および沃化カリウム０．
１２を無水ジメチルホルムアミド２０〇−中８０℃で４
．５時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をメ
チレンクロライド中にとｆｉ、２ＮＨＯ／、、水および
ＮａＣｔ溶液で振盪抽出し、抽出液を乾燥しそして＆５
縮した。収量、２６ｔ。
］ −４−（２−クロロエチル）−ピペリジ／ａ）１−
Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン ４．４−ビス（４−フルオロフェニル〕フチルブロマイ
ド２０１１Ｃ６２ミリモル）、４−ヒドロキシエチルピ
ペリジン８．Ｅｌ（６８ミリモル）、トリエチルアミン
１２．５Ｆ（１２４ミリモル）および沃化カリウム０．
１２を無水ジメチルホルムアミド２０〇−中８０℃で４
．５時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をメ
チレンクロライド中にとｆｉ、２ＮＨＯ／、、水および
ＮａＣｔ溶液で振盪抽出し、抽出液を乾燥しそして＆５
縮した。収量、２６ｔ。
ＮＭＲ（ＯＤＣｔ５．６０ ＭＨｚ）δ＝１．２〜４．
０（ｍ、２１Ｈ）および６．７〜７．２（ｍ、８Ｈ）
ｐｌ）ｍ ｂ）１−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）−４−（２−クロロエチル）−ヒヘリジン １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブテル
コー４−（２−ヒドロキシエチルコピペリジン２３ｊ’
（６１，６ミリモル）Ｋメチレンクロライド１０〇−中
で水冷下にチオニルクロライド１１５ｆを滴下しそして
次にこの混合物を５．５時間還流加熱した。溶媒および
過剰の試薬を真空下に除去し、エーテル４５０−の添加
によシ残留物（生成物の塩酸塩）を結晶化させ、結晶を
吸引沢過し、エーテルで数回洗いそしてＸ９下に乾燥し
た。収量、２２．Ｂｆ、融膚１１０〜１１２℃。
０（ｍ、２１Ｈ）および６．７〜７．２（ｍ、８Ｈ）
ｐｌ）ｍ ｂ）１−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）−４−（２−クロロエチル）−ヒヘリジン １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブテル
コー４−（２−ヒドロキシエチルコピペリジン２３ｊ’
（６１，６ミリモル）Ｋメチレンクロライド１０〇−中
で水冷下にチオニルクロライド１１５ｆを滴下しそして
次にこの混合物を５．５時間還流加熱した。溶媒および
過剰の試薬を真空下に除去し、エーテル４５０−の添加
によシ残留物（生成物の塩酸塩）を結晶化させ、結晶を
吸引沢過し、エーテルで数回洗いそしてＸ９下に乾燥し
た。収量、２２．Ｂｆ、融膚１１０〜１１２℃。
Ｂ６式■を有する最終生成物の製造
実施例 １４
５−（２−［４−［： ４．４−ビス（４−メトキシフ
ェニル〕ブチル） −ヒー：ラジンー１−イル〕−エト
キシ〕インキノリン ５−（２−クロロエトキシ）−イソキノリン３、ＩＰ（
１５ミリモル）、１− Ｃ４，４−ビス（４−メ）キシ
フェニル〕ブチル〕ピペラジン５．２７？（１５ミリモ
ル）、トリエチルアミン３．０ｆ（３０ミリモル）およ
び沃化カリウム５０１ｇをジノデルホルムアミド６〇−
中８０℃で２６時間攪拌した。この反応溶液を水２５０
−で希釈し、メチレンクロライドで２回抽出し、抽出液
を真空下に濃縮しそして残留ｖｌＪヲシリカゲルで０Ｈ
２Ｃｔ２１０Ｈ３０Ｈ（９９： １〜９５：５）を用い
てカラムクロマトグラフィーすることにより精製した。
ェニル〕ブチル） −ヒー：ラジンー１−イル〕−エト
キシ〕インキノリン ５−（２−クロロエトキシ）−イソキノリン３、ＩＰ（
１５ミリモル）、１− Ｃ４，４−ビス（４−メ）キシ
フェニル〕ブチル〕ピペラジン５．２７？（１５ミリモ
ル）、トリエチルアミン３．０ｆ（３０ミリモル）およ
び沃化カリウム５０１ｇをジノデルホルムアミド６〇−
中８０℃で２６時間攪拌した。この反応溶液を水２５０
−で希釈し、メチレンクロライドで２回抽出し、抽出液
を真空下に濃縮しそして残留ｖｌＪヲシリカゲルで０Ｈ
２Ｃｔ２１０Ｈ３０Ｈ（９９： １〜９５：５）を用い
てカラムクロマトグラフィーすることにより精製した。
収量３．７？。
シマレイン酸塩を調製するには、この塩基３．７２をイ
ソプロパツール１００Ｉ＋！７！中に溶解させ、イソプ
ロパツール２〇−中のマレイン酸１．６４ｔの溶液を加
えそして析出した沈殿を吸引ｅ過し乾燥した。収量、４
．６１、融点１５９〜１６１℃（分解）。
ソプロパツール１００Ｉ＋！７！中に溶解させ、イソプ
ロパツール２〇−中のマレイン酸１．６４ｔの溶液を加
えそして析出した沈殿を吸引ｅ過し乾燥した。収量、４
．６１、融点１５９〜１６１℃（分解）。
実施例 １５
６−Ｃ５−Ｃ４−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）フチル〕−ヒヘラジンー１−イル〕−フロボキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ６−（６−ブロモプロポキシ） −１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−オン２．８４Ｐ（ＩＱミリモ
ル）、１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオ日フェニルン
ープテル〕−ピペラジン′５．３Ｏｆ（１０ミリモル）
、粉末状炭酸カリウム４．１５９および沃化カリウム０
．４２ Ｆをブタノン４〇−中で６時間還流煮沸した。
ル）フチル〕−ヒヘラジンー１−イル〕−フロボキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ６−（６−ブロモプロポキシ） −１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−オン２．８４Ｐ（ＩＱミリモ
ル）、１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオ日フェニルン
ープテル〕−ピペラジン′５．３Ｏｆ（１０ミリモル）
、粉末状炭酸カリウム４．１５９および沃化カリウム０
．４２ Ｆをブタノン４〇−中で６時間還流煮沸した。
沈殿を吸引濾過し、Ｐ液ｆ、濃縮し、残留物をメチレン
クロライド中にとシ、この混合物を２Ｎ ＮａＯＨを用
いて洗い、乾燥し、ｌ＆縮しそして粗生成物をＣｊＨ２
Ｃ１２／ＣＨ，０ＨＣ９４：６）を用いシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーすることによシ精製した。収量
、３．９５？。
クロライド中にとシ、この混合物を２Ｎ ＮａＯＨを用
いて洗い、乾燥し、ｌ＆縮しそして粗生成物をＣｊＨ２
Ｃ１２／ＣＨ，０ＨＣ９４：６）を用いシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーすることによシ精製した。収量
、３．９５？。
ジフェン酸塩を調製するＫは、この塩基３．８０２をイ
ソプロパツール５０−中に溶解させそしてイソプロ／ぞ
ノール５０−中のクエン酸２．７４１の溶ｉｔ−温時加
えた。冷却下に析出する沈殿を吸引濾過しそしてインプ
ロパツールから再結晶した。収量、２．９５ｆ、約８０
℃以上で焼結。
ソプロパツール５０−中に溶解させそしてイソプロ／ぞ
ノール５０−中のクエン酸２．７４１の溶ｉｔ−温時加
えた。冷却下に析出する沈殿を吸引濾過しそしてインプ
ロパツールから再結晶した。収量、２．９５ｆ、約８０
℃以上で焼結。
実施例 １６
１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−［（２−シクロヘキシルオキシ）−エチル〕ビ
はブタノ ４．４− ヒス（４−フルオロフェニル）ブチルブロマ
イド５．ＯＦ （１５，４ミリモル）、１−（２−シク
ロヘキシルオキシ−エチル〕−ビはブタノ３．２６Ｐ（
１５，４ミリモル）、トリエチルアミン５．１１ｆ（３
０，８ミリモル）および沃化カリウム５４ ａｇを無水
ジメチルホルムアミド３５−中８０℃で６時間攪拌した
。溶媒を真空下に除去し、残留物をメチレンクロライド
中にとり、この混合物を２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗い
、乾燥し、濃縮し、そして残留物を０Ｈ２０４２１０Ｈ
３０Ｈ（９９： １〜９３ニア）を用いシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより′ｎ！製した。収量、
無色油状物４．１５ ｆ０シマレイ／酸塩を調製するに
は、この塩基４．００ｔをアセトン５０ゴ中ｌＣ溶屑さ
せ、アセトン２〇−中のマレイ／酸２．０４ｆの溶液を
室温で加え、生成した沈殿を吸引濾過しそして乾燥した
。収量、５．４０ｆ、融点１８９〜１９２℃。
）−４−［（２−シクロヘキシルオキシ）−エチル〕ビ
はブタノ ４．４− ヒス（４−フルオロフェニル）ブチルブロマ
イド５．ＯＦ （１５，４ミリモル）、１−（２−シク
ロヘキシルオキシ−エチル〕−ビはブタノ３．２６Ｐ（
１５，４ミリモル）、トリエチルアミン５．１１ｆ（３
０，８ミリモル）および沃化カリウム５４ ａｇを無水
ジメチルホルムアミド３５−中８０℃で６時間攪拌した
。溶媒を真空下に除去し、残留物をメチレンクロライド
中にとり、この混合物を２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗い
、乾燥し、濃縮し、そして残留物を０Ｈ２０４２１０Ｈ
３０Ｈ（９９： １〜９３ニア）を用いシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより′ｎ！製した。収量、
無色油状物４．１５ ｆ０シマレイ／酸塩を調製するに
は、この塩基４．００ｔをアセトン５０ゴ中ｌＣ溶屑さ
せ、アセトン２〇−中のマレイ／酸２．０４ｆの溶液を
室温で加え、生成した沈殿を吸引濾過しそして乾燥した
。収量、５．４０ｆ、融点１８９〜１９２℃。
実施例 １７
１− ［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−Ｃ２−Ｃ４−メチルフェノキシ）エチルコピペ
ラジン 無水ジメチルホルムアミド８−中の水素化ナトリウム分
散液（５５％）０．５Ｐ中に無水ジメチルホルムアミド
２０ｍｔ中のｐ−クレゾール１．１８ｆ（１１ミリモル
〕の溶液を徐々に滴下しそしてこの混合物を４０℃で１
時間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド２Ｏｄ中の１
− ［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−クロロエチル）ピペラジン４．８５ｊ’（
１２，４ミリモル）の溶液を室温で加えそしてこの混合
物をこの温度で４８時間攪拌した。溶媒を真空下に除去
し、残留物をメチレンクロライド中に溶解させそしてこ
の溶液を２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗い、乾燥し、濃縮
しそして残留物をトルエン／エタノール（９９：１〜８
０：２０）ｔ−用いシリカゲルでカラムクロマトグラフ
ィーすることによシ精製した。収量、３．６？。
）−４−Ｃ２−Ｃ４−メチルフェノキシ）エチルコピペ
ラジン 無水ジメチルホルムアミド８−中の水素化ナトリウム分
散液（５５％）０．５Ｐ中に無水ジメチルホルムアミド
２０ｍｔ中のｐ−クレゾール１．１８ｆ（１１ミリモル
〕の溶液を徐々に滴下しそしてこの混合物を４０℃で１
時間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド２Ｏｄ中の１
− ［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−クロロエチル）ピペラジン４．８５ｊ’（
１２，４ミリモル）の溶液を室温で加えそしてこの混合
物をこの温度で４８時間攪拌した。溶媒を真空下に除去
し、残留物をメチレンクロライド中に溶解させそしてこ
の溶液を２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗い、乾燥し、濃縮
しそして残留物をトルエン／エタノール（９９：１〜８
０：２０）ｔ−用いシリカゲルでカラムクロマトグラフ
ィーすることによシ精製した。収量、３．６？。
ジ塩酸塩を調製するＫは、この塩基３．２２をインプロ
パツール１５−甲に溶解させそしてエタノール性ＨＯ／
＝を用いてｐＨ３に調整した。沈殿を完結させるために
エーテル３０−を徐々に添加し、沈殿を吸引濾過しそし
て乾燥した。収量３．３ｆ、融点２０３〜２０５℃。
パツール１５−甲に溶解させそしてエタノール性ＨＯ／
＝を用いてｐＨ３に調整した。沈殿を完結させるために
エーテル３０−を徐々に添加し、沈殿を吸引濾過しそし
て乾燥した。収量３．３ｆ、融点２０３〜２０５℃。
実施例 １８
１− （４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル〕ビはブ
タノ １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−クロロエテル）ピペラジ、ン２．０ｒ（
５，１ミリモル）、α−ナフトール０，７３Ｆ（５，１
ミ！ｊモル）、粉砕された炭酸カリウム１．４１Ｆ（１
０２ミリモル〕および沃化カリウム５０■をブタノン１
〇−中７時間還流加熱した。溶ａを蒸発除去し、残留物
を水とメチレンクロライドの間に分配し、…を８〜９Ｋ
ｉ％整し、相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、そ
して粗生成物を０Ｈ２０ｔ２およびＣＢ２Ｃｔ２１０Ｈ
３０Ｈ（９９： １）を用いてシリカダルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。収ｉｍ、１．２５Ｆ
。
）−４−（２−（１−ナフチルオキシ）エチル〕ビはブ
タノ １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−クロロエテル）ピペラジ、ン２．０ｒ（
５，１ミリモル）、α−ナフトール０，７３Ｆ（５，１
ミ！ｊモル）、粉砕された炭酸カリウム１．４１Ｆ（１
０２ミリモル〕および沃化カリウム５０■をブタノン１
〇−中７時間還流加熱した。溶ａを蒸発除去し、残留物
を水とメチレンクロライドの間に分配し、…を８〜９Ｋ
ｉ％整し、相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、そ
して粗生成物を０Ｈ２０ｔ２およびＣＢ２Ｃｔ２１０Ｈ
３０Ｈ（９９： １）を用いてシリカダルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。収ｉｍ、１．２５Ｆ
。
シマレイン酸塩を調製するには、この塩５ｔｉｆ１にイ
ンプロパツール２〇−中に溶解させそしてイソプロノぞ
ノール１〇−中のマレイン酸０．５１Ｖの溶液を加えた
。析出した沈殿を吸引濾過しそして乾燥した。収量、１
３５２、融点１８７〜１８９℃。
ンプロパツール２〇−中に溶解させそしてイソプロノぞ
ノール１〇−中のマレイン酸０．５１Ｖの溶液を加えた
。析出した沈殿を吸引濾過しそして乾燥した。収量、１
３５２、融点１８７〜１８９℃。
適当な出発物質および試薬を使用して前記実施例１４〜
１８および後記実施例９６〜９７記載の方法に従い下記
の表に示される化合物が得られた。
１８および後記実施例９６〜９７記載の方法に従い下記
の表に示される化合物が得られた。
ａｌ唖 １／） 噂 哨 へ 噂 哨
１日１ｃ’Ｖ１ 〜 哨 寸 へ
へ ヘ ヘｐｔ１ 唖 哨
唖 噂 唖 哨 哨
哨 噂ヘ へ ヘ
ヘ Ｎ ヘ へ へ
ヘ ヘ−暑ｆｉ哨＋ｅｒｒＮ’ｌＮ’ｌＮ
’）ｆｆｉ１４日１ へ ＩＮ へ へ
Ｎ へ へ Ｎ ヘ哨 ｐｎ
哨 （イ） 哨 哨 哨
哨 （イ）ヘ ヘ ＣＭ へ
へ へ へ ヘ ヘ４＋’−の ヘ
ロ Ｐ へ 哨 寸寸 寸
寸 寸 ｕ”＋ い ＬＯ
哨 クロ１ 、Ｏ（イ） 蛸 哨 哨 哨
哨 哨 １日１〜 へ へ へ
へ へ へ ヘ ヘ電 哨 う ρ 哨 哨 哨 哨 （イ）
噂へ Ｎ へ へ へ へ へ
ヘ ヘ寸 哨 （ｈ ω へ
Ｏ−へつ う −０つ う う
ト ｈ ｈ川 哨 （イ） （イ）
哨 （イ） 哨 （イ） （イ）日Ｉ ヘ
へ ヘ ヘ ｃ’ｖｃ’ｎ ヘ
ヘ（イ） （イ） 唖 哨 哨 唖
つ 哨 哨 （イ）
噂 （イ）帽 唖 噂 哨 日１（ＮＩＮ ヘ 実施例 ９６ １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
） −４−（２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチ
ルコピペラジン 無水ジメチルホルムアミド１〇−中の５５％水素化ナト
リウム分散液０．４３２ｔＣ１０ミリモル）の懸濁液中
に無水ジメチルホルムアミド１２ｒｎｔ中に溶解した１
−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３．５６Ｆ
（９０ミリモル）を５分かかつて滴下しそして次にこの
混合物を２０℃および次に４０℃でそれぞれ１時間攪拌
した。
１日１ｃ’Ｖ１ 〜 哨 寸 へ
へ ヘ ヘｐｔ１ 唖 哨
唖 噂 唖 哨 哨
哨 噂ヘ へ ヘ
ヘ Ｎ ヘ へ へ
ヘ ヘ−暑ｆｉ哨＋ｅｒｒＮ’ｌＮ’ｌＮ
’）ｆｆｉ１４日１ へ ＩＮ へ へ
Ｎ へ へ Ｎ ヘ哨 ｐｎ
哨 （イ） 哨 哨 哨
哨 （イ）ヘ ヘ ＣＭ へ
へ へ へ ヘ ヘ４＋’−の ヘ
ロ Ｐ へ 哨 寸寸 寸
寸 寸 ｕ”＋ い ＬＯ
哨 クロ１ 、Ｏ（イ） 蛸 哨 哨 哨
哨 哨 １日１〜 へ へ へ
へ へ へ ヘ ヘ電 哨 う ρ 哨 哨 哨 哨 （イ）
噂へ Ｎ へ へ へ へ へ
ヘ ヘ寸 哨 （ｈ ω へ
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ト ｈ ｈ川 哨 （イ） （イ）
哨 （イ） 哨 （イ） （イ）日Ｉ ヘ
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ヘ（イ） （イ） 唖 哨 哨 唖
つ 哨 哨 （イ）
噂 （イ）帽 唖 噂 哨 日１（ＮＩＮ ヘ 実施例 ９６ １− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
） −４−（２−（２，４−ジニトロフェノキシ）エチ
ルコピペラジン 無水ジメチルホルムアミド１〇−中の５５％水素化ナト
リウム分散液０．４３２ｔＣ１０ミリモル）の懸濁液中
に無水ジメチルホルムアミド１２ｒｎｔ中に溶解した１
−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３．５６Ｆ
（９０ミリモル）を５分かかつて滴下しそして次にこの
混合物を２０℃および次に４０℃でそれぞれ１時間攪拌
した。
ここで無水ジメチルホルムアミド１０ｍｔ中の２．４−
ジニトロクロロベンゼｙ１．８２１（９，０ミリモル）
の溶液を温度が１０℃をこえないようにして水冷下に滴
下した。次にこの混合物を室温でさらに３時間攪拌し、
水６００ｍ１に注き゛そしてメチレンクロライドを用い
て２回振盪抽出した。
ジニトロクロロベンゼｙ１．８２１（９，０ミリモル）
の溶液を温度が１０℃をこえないようにして水冷下に滴
下した。次にこの混合物を室温でさらに３時間攪拌し、
水６００ｍ１に注き゛そしてメチレンクロライドを用い
て２回振盪抽出した。
有機抽出液を合し、乾燥し、オイルポンプ真空下に４０
℃で濃縮しそして残留物をＣＨ２Ｃｂ佃５０Ｈ（９９：
１〜９７．５：２．５）を用いてシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーすることにより精製した。収量、黄色
油状物２．５０ｔ０ ジ塩酸塩を調製するには、この塩基２．４０９をイソプ
ロパツール５Ｄ−中に熱時溶解させそしてエーテル性Ｔ
（Ｏ６を用いてＰｉ−１２に調整した。エーテル１００
ｍｔの添加によシ冷却に際して生成する沈殿を完結させ
、吸引ｆ過しそして乾燥した。収量、２．４０ｆ、融点
１８３〜１８５℃。
℃で濃縮しそして残留物をＣＨ２Ｃｂ佃５０Ｈ（９９：
１〜９７．５：２．５）を用いてシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーすることにより精製した。収量、黄色
油状物２．５０ｔ０ ジ塩酸塩を調製するには、この塩基２．４０９をイソプ
ロパツール５Ｄ−中に熱時溶解させそしてエーテル性Ｔ
（Ｏ６を用いてＰｉ−１２に調整した。エーテル１００
ｍｔの添加によシ冷却に際して生成する沈殿を完結させ
、吸引ｆ過しそして乾燥した。収量、２．４０ｆ、融点
１８３〜１８５℃。
実施例 ９７
１− Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
）−４−（２−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）
エチルコピペラジン 無水ジメチルホルムアミド１０ｍ中の５５％水素化ナト
リウム分散ｆＦ１０．４３ｆ（ＩＯミリモル）の懸濁液
中に無水ジノデルホルムアミド１５−中に溶解した１
−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３．３６Ｆ（
９，［］ミリモル）を滴下しそしてこの混合物を６０℃
で９０分間攪拌した。
）−４−（２−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）
エチルコピペラジン 無水ジメチルホルムアミド１０ｍ中の５５％水素化ナト
リウム分散ｆＦ１０．４３ｆ（ＩＯミリモル）の懸濁液
中に無水ジノデルホルムアミド１５−中に溶解した１
−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３．３６Ｆ（
９，［］ミリモル）を滴下しそしてこの混合物を６０℃
で９０分間攪拌した。
ここで無水ジメチルホルムアミド５−中の２−フルオロ
−５−二トロトルエン１．２８ｒ（Ｃ，９０モル）の溶
液を冷却下に加え次にこの混合物を室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を水に注ぎそしてメチレンクロライ・ドを
用いて２回抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮しそ
して残留物をトルエン／エタノール（９９： １〜９５
：５）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィー
することによシ精製した。収量、無色油状物２．８０ｒ
。
−５−二トロトルエン１．２８ｒ（Ｃ，９０モル）の溶
液を冷却下に加え次にこの混合物を室温で３時間攪拌し
た。反応溶液を水に注ぎそしてメチレンクロライ・ドを
用いて２回抽出し、合一した有機相を乾燥し、濃縮しそ
して残留物をトルエン／エタノール（９９： １〜９５
：５）を用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィー
することによシ精製した。収量、無色油状物２．８０ｒ
。
ジ塩酸塩を調製するＫはこの塩基２．７０ｔを酢酸エチ
ル３〇−中に溶解させそしてエーテル性ＨＣ１を加えた
。析出した沈殿を吸引Ｃ過しそして乾燥した。収量２．
７ＳＰ、融点２０２〜２０４℃。
ル３〇−中に溶解させそしてエーテル性ＨＣ１を加えた
。析出した沈殿を吸引Ｃ過しそして乾燥した。収量２．
７ＳＰ、融点２０２〜２０４℃。
特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲセルシャフト外
２名
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物または生理学的に受容されうる酸とのそ
の塩、ここで上式中、 Ｒ＾１は（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、直鎖ま
たは分枝状の（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿
５−Ｃ＿８）−シクロアルケニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〔式中Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一であるかまた
は相異なつていて相互に独立して水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿
６）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル
、ヒドロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、カル
ボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、カルバモイル、Ｎ−モ
ノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
カルバモイル、スルホ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキ
シスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，
Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモイル
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、または未置換であ
るかまたは１個または２個の同じかまたは相異なる（Ｃ
＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシ
ルまたはアリール好ましくはフェニルによつて置換され
たアミノであり、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは同じかまたは相
異なつており相互に独立してメチンまたは窒素であり、
Ｂ′、Ｃ′、Ｄ′およびＥ′は同一または相異なつてお
り相互に独立してメチレン、カルボニル、または未置換
であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿６）−アシルまたはアリール好ましくはフェニ
ルによつて窒素のところで置換されたイミノである〕を
表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なつておりそして
相互に独立してフェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキルであり、ここでこれらフェニル環はそ
れぞれ未置換であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから
なる群から選択される１個、２個または３個の置換基に
より置換されており、そして Ａはアミン ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〔式中Ｒ＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルま
たはアリール好ましくはフェニルであり、Ｒ＾８は水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）−アシル、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）−アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−モ
ノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
カルバモイルであり、ｏは３、４、５、６または７であ
り、そしてｐは２または６である〕を表わし、 ｍは２、３または４であり、そして ｎは１、２、３または４である。 ２）基および記号の少くとも１個が下記の意味を有する
ことからなる、すなわち Ｒ＾１が（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは相異なつてお
り、相互に独立して水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル
、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカル
ボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、カルバモイル、
Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
ルキルカルバモイル、スルホ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
ルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−また
はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルファモ
イル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフィニルまた
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニルであり、Ｒ
＾６は水素であり、そしてＢ、Ｃ、ＤおよびＥは同一ま
たは相異なつており、相互に独立してメチンまたは窒素
を表わす）であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相
異なつており相互に独立して未置換であるか、またはメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる
群から選択される１個、２個または３個の置換基により
置換されたフェニルであり、 Ａがアミン ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中Ｒ＾７は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ＾
８は水素、カルボキシル、またはカルバモイルであり、
ｏは４、５または６でありそしてｐは２または３である
）であり、 ｍが２、３または４であり、そして ｎが１、２、３または４である、 前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
または生理学的に受容されうる酸とのその塩。 ３）基および記号のうちの少くとも１個が下記の意味を
有することからなる、すなわち、 Ｒ＾１が（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中Ｒ＾４は水素、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ
、シアノ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ＾５お
よびＲ＾６は水素であり、そしてＢ、Ｃ、ＤおよびＥは
同一であるかまたは相異なつており、相互に独立してメ
チンまたは窒素である）であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまたは相異なつてお
り相互に独立して未置換であるかまたはメチル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される１個、２個または３個の置換基
により置換されたフェニルであり、 Ａはアミン ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中Ｒ＾８は水素、カルボキシルまたはカルバモイル
であり、ｏは４、５または６であり、そしてｐは２また
は３である）であり、 ｍは２、３または４であり、そして ｎは２、３または４である、 前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
または生理学的に受容されうる酸とのその塩。 ４）基または記号のうちの少くとも１個が下記の意味を
有することからなる、すなわち Ｒ＾１がシクロヘキシルであるか、未置換またはメチル
、ｔ−ブチル、メトキシ、Ｆ、ニトロ、シアノまたはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか、
ナフチルであるか、キノリニルであるかまたはイソキノ
リニルであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまたは相異なつてお
り、相互に独立して未置換のまたはＦまたはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルであり、 Ａがアミン ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中Ｒ＾８は水素であり、ｏは５でありそしてｐは２
である）であり、 ｍが２であり、そして ｎが３である、 前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
または生理学的に受容されうる塩とのその塩。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
合物を製造するにあたり、以下のことからなる方法、す
なわち、 ａ）式II Ｒ＾ Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ（II） （式中Ｒ＾１およびｍは式 I におけると同じ意味を有
しそしてＹは求核置換されうる離脱基を意味する）を有
する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは式 I におけると同じ
意味を有しそしてＺは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中Ｒ＾７、Ｒ＾８、ｏおよびｐは式 I におけると
同じ意味を有する）を意味する〕を有する化合物と求核
置換条件下に反応させるか、またはｂ）式IV Ｒ＾１−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ（IV） （式中Ｒ＾１およびｍは式 I におけると同じ意味を有
しそしてＺは式IIIにおけると同じ意味を有する）を有
する化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは式 I におけると同じ
意味を有しそしてＹは式IIにおけると同じ意味を有する
）を有する化合物と求核置換条件下に反応させるか、ま
たは ｃ）式VI Ｒ＾１−ＯＨ（VI） （式中Ｒ＾１は式 I におけると同じ意味を有する）を
有する化合物を弱ないし中程度の強度を有する塩基の存
在下に式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍおよびｎは式 I におけ
ると同じ意味を有しそしてＹは式IIにおけると同じ意味
を有する）を有する化合物と反応させるか、または ｄ）式ＸIII Ｒ＾１−Ｗ（ＸIII） （式中Ｒ＾１は式 I におけると同じ意味を有しそして
Ｗは求核置換されうる離脱基を表わす）を有する化合物
を式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ、ｍおよびｎは式 I におけ
ると同じ意味を有する）を有する化合物と求核置換条件
下に反応させる。 ６）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上式中Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なつてお
りかつそれぞれ相互に独立してそのフェニル環が未置換
であるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シア
ノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選
択される１、２または３個の置換基によつて置換された
フェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ルを表わし、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼であり、そ してｎは１、２、３または４である）を有する化合物、
但しＲ＾２＝Ｒ＾３＝フェニルであり、ｎ＝１でありそ
してＺが▲数式、化学式、表等があります▼である化合
物を除外するものとする。 ７）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異なつており
かつそれぞれ相互に独立してそのフェニル環が未置換で
あるかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ
、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択
される１、２または３個の置換基によつて置換されたフ
ェニルまたはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
を表わし、ｎは１、２、３または４であり、Ａはアミン ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中Ｒ＾７は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルま
たはアリール好ましくはフェニルであり、Ｒ＾８は水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、ホルミル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）−アシル、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
）−アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはＮ−モ
ノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
カルバモイルであり、ｏは３、４、５、６または７であ
り、ｐは２または３である）であり、ｍは２、３または
４でありそしてＹは求核置換されうる離脱基である〕を
有する化合物、但しＲ＾２＝Ｒ＾３＝４−フルオロフェ
ニルであり、ｎ＝３であり、Ａ＝▲数式、化学式、表等
があります▼（式中Ｒ＾８＝Ｈ）であり、ｍ＝２であり
そしてＹ＝Ｃｌである化合物およびＲ＾２＝Ｒ＾３＝フ
ェニルであり、ｎ＝１であり、Ａ＝▲数式、化学式、表
等があります▼（式中ｏ＝５）でありｍ＝２でありそし
てＹ＝Ｃｌである化合物を除外するものとする。 ８）特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の有効量を
含有する心臓血管および脳血管疾患の治療用医薬。 ９）心臓血管および脳血管疾患を治療するための薬剤の
製造への前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の
使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3600390.5 | 1986-01-09 | ||
| DE19863600390 DE3600390A1 (de) | 1986-01-09 | 1986-01-09 | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62167762A true JPS62167762A (ja) | 1987-07-24 |
Family
ID=6291550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62001163A Pending JPS62167762A (ja) | 1986-01-09 | 1987-01-08 | ジアリ−ルアルキル置換アルキルアミンおよびその製法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4918073A (ja) |
| EP (1) | EP0229623A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62167762A (ja) |
| KR (1) | KR870007156A (ja) |
| CN (1) | CN87100040A (ja) |
| AU (1) | AU6741687A (ja) |
| DE (1) | DE3600390A1 (ja) |
| DK (1) | DK8287A (ja) |
| FI (1) | FI870056A (ja) |
| HU (2) | HUT45046A (ja) |
| IL (1) | IL81184A0 (ja) |
| NO (1) | NO870078L (ja) |
| PT (1) | PT84078B (ja) |
| ZA (1) | ZA87107B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
| JP2002519372A (ja) * | 1998-06-30 | 2002-07-02 | ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド | カルシウムチャネル遮断薬 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3715763A1 (de) * | 1987-05-12 | 1988-11-24 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| KR890012971A (ko) * | 1988-02-10 | 1989-09-20 | 원본미기재 | 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물 |
| CA1340821C (en) * | 1988-10-06 | 1999-11-16 | Nobuyuki Fukazawa | Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components |
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| DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
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| JP2767321B2 (ja) * | 1991-07-19 | 1998-06-18 | ゼリア新薬工業株式会社 | ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| JPH07503461A (ja) * | 1992-01-28 | 1995-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物 |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| JP3076672B2 (ja) * | 1992-06-18 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | キノリン誘導体のフマル酸塩 |
| US5428037A (en) * | 1993-04-09 | 1995-06-27 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases |
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