JPS62161740A - Production of phenylpropionic acid derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled substance, in high purity and yield from inexpensive and readily available raw material by adding hydrogen chloride to p- methylstyrene to give a Grignard reagent, reacting the resultant reagent with CO2 and reacting the resultant 2-(p-methyphenyl) propionic acid with a 2- alkoxycarbonylcyclopentanone. CONSTITUTION:Hydrogen chloride is added to p-methylstyrene and reacted with Mg to give a Grignard reagent, which is then hydrolyzed to afford a 2-(p- methylphenyl) propionic acid expressed by formula I. The resultant compound expressed by formula I is then reacted with a brominating agent in the presence of a radical generating agent to convert the methyl group into BrCH2 and the resultant compound is further reacted with a 2-alkoxycarbonylcyclopentanone in the presence of a base to afford a compound expressed by formula II, which is then hydrolyzed and decarbonated to give the aimed 2-[4-(2-oxocyclopentan-1- ylmethyl)phenyl]propionic acid expressed by formula III. USE:An anti-inflammatory agent, antipyretic and analgesic agent.

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有する医薬品とし
て有用な化合物である２−（４−（２−オキソシクロペ
ンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸の新
規な製法に関するものである。Detailed Description of the Invention [Industrial Field of Application] The present invention relates to 2-(4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl), which is a compound useful as a pharmaceutical having anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. ] This relates to a new method for producing propionic acid.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

従来、本発明の方法により製造される２−〔４−（２−
オキソシクロペンタン−■−イルメチル）フェニル〕プ
ロピオン酸の具体的な製造法としては２−　（ｐ−クロ
ロメチルフェニル）プロピオン酸エステルを出発原料と
しシクロペンタノンカルボン酸エステル誘導体とを反応
させる方法が知られている　（例えば特開昭５３−１３
５９５８号公報参照）。Conventionally, 2-[4-(2-
As a specific method for producing oxocyclopentan-■-ylmethyl)phenyl]propionic acid, a method is known in which 2-(p-chloromethylphenyl)propionic acid ester is used as a starting material and reacted with a cyclopentanone carboxylic acid ester derivative. (For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 53-13
(See Publication No. 5958).

［発明が解決しようとする問題点］ 上記従来公知の技術によって本発明の最終目的化合物で
ある２−（４−（２−オキソシクロペンタン−１−イル
メチル）フェニル〕プロピオン酸を製造しようとすると
、出発原料自体が高価なため、全体として商業的に有利
な製法であるとは言えないものであった。[Problems to be Solved by the Invention] When attempting to produce 2-(4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl)propionic acid, which is the final target compound of the present invention, by the conventionally known techniques described above, Since the starting materials themselves are expensive, the production method cannot be said to be commercially advantageous as a whole.

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は一層安価な原料を用いて工業的に有利な製
法につき鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
った。[Means for Solving the Problems] The present inventors have completed the present invention as a result of intensive research into an industrially advantageous manufacturing method using cheaper raw materials.

即ち、本発明の方法は、２−（４−（２−オキソシクロ
ペンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸を
製造するに当たり、バラメヂルスチレンに塩化水素を付
加してＩ−（ｐ−メチルフェニル）−１−クロロエタン
を製造し、これに不活性溶媒中マグネシウムを反応させ
てグリニヤール試薬とした後炭酸ガスと反応させ、得ら
れた生成物を加水分解して２−（ｐ−メチルフェニル）
プロピオン酸を製造する。このようにして得られた２−
（ｐ−メチルフェニル）プロピオン酸をラジカル発生剤
の存在下で臭素化剤と反応させて２−（ｐ−ブロモメチ
ルフェニル）プロピオン酸を製造し、必要に応じてエス
テル化し、かくして得られた２−（ｐ−ブロモメチルフ
ェニル）プロピオン酸またはそのエステルを塩基の存在
下で２−アルコキシカルボニルシクロペンタノンと反応
させて２−（４−（１−アルコキシカルボニル−２−オ
キソシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロ
ピオン酸またはそのエステルを製造し、次にこれを加水
分解した後脱炭酸することを特徴とする乙のである。That is, in the method of the present invention, in producing 2-(4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl)propionic acid, hydrogen chloride is added to rose daisy styrene to produce I-(p-methyl Phenyl)-1-chloroethane is produced, reacted with magnesium in an inert solvent to obtain a Grignard reagent, and then reacted with carbon dioxide gas, and the resulting product is hydrolyzed to produce 2-(p-methylphenyl).
Manufacture propionic acid. 2- obtained in this way
(p-Methylphenyl)propionic acid is reacted with a brominating agent in the presence of a radical generator to produce 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid, optionally esterified, and the thus obtained 2 -(p-Bromomethylphenyl)propionic acid or its ester is reacted with 2-alkoxycarbonylcyclopentanone in the presence of a base to produce 2-(4-(1-alkoxycarbonyl-2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) ) Phenyl]propionic acid or its ester is produced, which is then hydrolyzed and then decarboxylated.

上記本発明の方法を化学式で示すと次の通りである。The chemical formula of the method of the present invention is as follows.

（Ｒ＝＋１．ＣＩ＋３） しＶＩＩＪ 工程（１）は、メチルスチレンに対する塩化水素の付加
反応で、使用する塩化水素の債はパラメチルスチレン［
１］に対して約１．０〜１０．０倍モルであり、好まし
くは２．５〜５．０倍モルである。塩化水素はそのまま
でもよいが通常水溶液として用いられその濃度は約２０
〜３６％水溶液が通常使用される。反応温度は約２０℃
〜１００℃好ましくは５０６Ｃ〜８０℃である。(R=+1.CI+3) VIIJ Step (1) is an addition reaction of hydrogen chloride to methylstyrene, and the hydrogen chloride used is paramethylstyrene [
1], about 1.0 to 10.0 times in mole, preferably 2.5 to 5.0 times in mole. Hydrogen chloride can be used as it is, but it is usually used as an aqueous solution and its concentration is about 20
~36% aqueous solutions are commonly used. Reaction temperature is approximately 20℃
-100C, preferably 506C - 80C.

工程（２）の反応（Ａ）は、グリニヤール試薬を作る反
応であり、ここではＴＨＦのようなエーテルを使用する
が、その使用量は［ＩＩ］に対して約１．０〜２．０倍
モル、好ましくは１．４〜１゜８倍モルである。金属マ
グネシウムの使用量は［１１〕に対して約１．０〜２．
０倍モル、好ましくは１．２〜１．５倍モルである。反
応温度は約２０〜６０℃で好ましくは２５〜４５℃であ
る。Reaction (A) in step (2) is a reaction to produce a Grignard reagent, and here an ether such as THF is used, and the amount used is about 1.0 to 2.0 times that of [II]. mole, preferably 1.4 to 1.8 times the mole. The amount of metal magnesium used is about 1.0 to 2.
0 times the mole, preferably 1.2 to 1.5 times the mole. The reaction temperature is about 20-60°C, preferably 25-45°C.

また反応（Ｂ）はカルボキシル基の導入の反応であり、
炭酸ガスを常にグリニヤール試薬に対して当モル以上存
在させて反応を行うことが収率の向上のために好ましい
。反応温度は約−３０〜５０℃で、好ましくは０〜２０
℃である。In addition, reaction (B) is a reaction for introducing a carboxyl group,
In order to improve the yield, it is preferable to carry out the reaction in such a manner that carbon dioxide gas is always present in an amount equal to or more than the equivalent molar amount of the Grignard reagent. The reaction temperature is about -30 to 50°C, preferably 0 to 20°C.
It is ℃.

反応終了後、反応混合物を塩酸等の鉱酸で加水分解した
のち油層中の化合物［＋＋＋］を単離するために油層に
水酸化ナトリウム等のアルカリ水容液を加えて処理しア
ルカリ金属塩として水により抽出し次いで水層に鉱酸を
加え処理して再び化合物［１＋１］とし炭化水素系溶剤
で抽出した後その溶剤を留去することにより化合物［１
＋１］が得られる。After the reaction is completed, the reaction mixture is hydrolyzed with a mineral acid such as hydrochloric acid, and then an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide is added to the oil layer to isolate the compound [+++] in the oil layer, which is then treated as an alkali metal salt. After extraction with water, the aqueous layer is treated with a mineral acid to form the compound [1+1] again. After extraction with a hydrocarbon solvent, the solvent is distilled off to form the compound [1+1].
+1] is obtained.

工程（３）は、ｐ−メチルフェニルプロピオン酸のベン
ゼン環のメチル基に臭素を導入する反応で文献未載の反
応であり、用いられる臭素化剤としては、臭素、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−
ブロモフタルイミド、■・３−ジブロモ−５・５−ジメ
ヂルヒダントイン、臭化スルフリルなどが挙げられる。Step (3) is a reaction that introduces bromine into the methyl group of the benzene ring of p-methylphenylpropionic acid, and is a reaction that has not been described in any literature, and the brominating agents used include bromine, N-bromosuccinimide, N -bromocaprolactam, N-
Examples include bromophthalimide, 1.3-dibromo-5.5-dimedylhydantoin, and sulfuryl bromide.

これらの中で臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドか特に好
ましく用いられる。臭素化剤の使用量は［＋＋１］に対
して約１．０〜２．０倍モル、好ましくは１．２〜！、
５倍モルである。工程（３）においては溶剤を用いても
用いなくてもよいが通常は不活性溶剤が用いられる。例
えば脂肪族炭化水素系溶剤、例えば石油エーテル、リグ
ロイン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、
シクロヘキサン等、あるいはハロゲン化炭化水素系溶剤
、例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン、
ヘキサクロロエチレン、ジクロロエタン、トリクレン等
、あるいはベンゼン、酢酸、二硫化炭素等が挙げられる
。Among these, bromine and N-bromosuccinimide are particularly preferably used. The amount of the brominating agent to be used is about 1.0 to 2.0 times mole per [++1], preferably 1.2 to 2.0 times! ,
It is 5 times the mole. In step (3), a solvent may or may not be used, but an inert solvent is usually used. For example, aliphatic hydrocarbon solvents such as petroleum ether, ligroin, n-hexane, n-hebutane, n-octane,
Cyclohexane, etc., or halogenated hydrocarbon solvents, such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane,
Examples include hexachloroethylene, dichloroethane, trichlorethylene, benzene, acetic acid, carbon disulfide, and the like.

工程（３）において使用されるラジカル発生剤としては
過酸化物（例えば過酸化ベンゾイル）、アゾビスイソブ
チロニトリル、三臭化リン、三臭化アルミニウム、光な
どが挙げられる。この中でアゾビスイソブチロニトリル
、光が特に好ましく用いられる。ラジカル発生剤の使用
量は化合物［１１１］に対して約０．１〜０．５重量％
であり、好ましくは０，５〜２．０重量％である。Examples of the radical generator used in step (3) include peroxides (eg, benzoyl peroxide), azobisisobutyronitrile, phosphorus tribromide, aluminum tribromide, and light. Among these, azobisisobutyronitrile and light are particularly preferably used. The amount of radical generator used is approximately 0.1 to 0.5% by weight based on compound [111]
and preferably 0.5 to 2.0% by weight.

光照射の場合は反応中継続して照射することが好ましい
。反応温度は通常θ℃から反応溶媒系の沸点の範囲で行
なわれている。In the case of light irradiation, it is preferable to continue the irradiation during the reaction. The reaction temperature is usually within the range of θ°C to the boiling point of the reaction solvent system.

工程（４月よ通常のエステル化工程であり、ジアゾアル
キル、低級アルカノールと酸等が使用される。例えば、
メチルエステル化において、メタノールと硫酸とでメチ
ルエステル化する場合には化合物［ＩＶ］に対・して１
．０〜１００倍モル、好ましくは５，０〜４０．０倍モ
ルであり、濃硫酸の使用量は化合物［１ｖ］に対して０
．Ｏ１〜５．０％モルで、好ましくは０．０５〜２，０
％モルである。反応温度は０℃からメタノールの沸点ま
で可能であるが好ましくは５．０〜３０．０℃である。Process (April is a normal esterification process, in which diazoalkyl, lower alkanol, acid, etc. are used. For example,
In methyl esterification, when performing methyl esterification with methanol and sulfuric acid, 1 for compound [IV]
．． 0 to 100 times the mole, preferably 5.0 to 40.0 times the mole, and the amount of concentrated sulfuric acid used is 0 to the compound [1v].
．． O1-5.0% mol, preferably 0.05-2.0
%mol. The reaction temperature can range from 0°C to the boiling point of methanol, but is preferably from 5.0 to 30.0°C.

ジアゾメタンを使用する場合には、約１．０〜１．５倍
モルのジアゾメタンを使用することが好ましい。When using diazomethane, it is preferred to use about 1.0 to 1.5 times the mole of diazomethane.

工程（５）は、ブロモメチルフェニルプロピオン酸とシ
クロペンタノン液の縮合反応であり、２−低級アルコキ
シカルボニルシクロペンタノンと化合物［１ｖ］あるい
は［Ｖ］との反応で使用される塩基としてはアルカリ金
属アルコキシド、アルカリ金属アミドをあげることが出
来、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミドが好適例
として挙げられる。反応は通常溶剤の存在下で行なわれ
、アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等
が用いられる。反応温度は通常室温から溶剤の還流温度
で行なわれる。Step (5) is a condensation reaction of bromomethylphenylpropionic acid and cyclopentanone liquid, and the base used in the reaction between 2-lower alkoxycarbonylcyclopentanone and compound [1v] or [V] is an alkali. Examples include metal alkoxides and alkali metal amides, and preferred examples include sodium methoxide and sodium amide. The reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and alcohols, dimethyl sulfoxide, dioxane, etc. are used. The reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

工程（６）は、シクロペンタン珂に置換したアルコキシ
カルボニル基を脱離させる反応であり、アルコキンカル
ボニルの加水分解は酸で行なうのが好ましく、用いられ
る酸は通常の鉱酸を使用すれば充分である。脱炭酸はた
だ単に加熱することによって進行し加熱反応温度は通常
５０〜１５０℃である。Step (6) is a reaction in which the alkoxycarbonyl group substituted on the cyclopentane skeleton is eliminated, and the hydrolysis of the alkoxycarbonyl is preferably carried out with an acid. It is. Decarboxylation proceeds simply by heating, and the heating reaction temperature is usually 50 to 150°C.

以上の各工程の中、工程（３）は前記のように全く新規
な反応であって、この工程を経ることによって副生ずる
異性体が少なく、最終目的化合物［ＶＩ＋］を高純度か
つ高収率で合成することができる。Among the above steps, step (3) is a completely new reaction as mentioned above, and by passing through this step, there are few isomers produced as by-products, and the final target compound [VI+] can be obtained with high purity and high yield. It can be synthesized with

〔実施例〕〔Example〕

本発明方法を更に具体的に実施例を以って説明するが本
発明が以下の実施例に限定されるものではない。The method of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.

実施例　ｌ 工程（１） かくはん機、冷却管、温度計を付けたフラスコにバラメ
チルスチレン［１］４７．３ｇと濃硫酸ｔｏｔ、４ｇを
仕込み混合かくはんした。混合液を７０〜７５℃に加熱
し４時間反応した。反応終了後、５０℃まで冷却し水層
を分液した後、油層を水洗しｐ１１７とする。油層を減
圧上加熱脱水し淡黄色油状の１−（ｐ−メチルフェニル
）−１−クロロエタン［Ｉ＋］６１．２ｇを得た。この
もののＧＬＣ純度は９１．０％、収率９０．０％であっ
た。　（ＧＬＣ条件ニトリトンＸ３０５　２０％セライ
ト　５４５　６０〜８０メツシユ１．５ｍ　　５０〜２
３０℃　昇温） 工程（２）反応（Ａ）および（Ｂ） かくはん機、冷却管、温度計、滴下ロートを付けたフラ
スコ内を窒素置換した後、マグネシウム１３．２ｇ、工
程（１）で得られた１−（ｐ−メチルフェニル）−ｔ−
クロロエタン［＋１］２゜Ｏｇ、テトラヒドロフラン２
６．４ｇ、ヨード０００１ｇを仕込み、フラスコ底部を
加熱し反応を開始する。その後１５分間かくはんしつつ
熟成し窒素雰囲気下３０〜３５℃にてＩ−（ｐ−メチル
フェニル）−１−クロロエタン［１１］５９゜２ｇ１テ
トラヒドロフラン　５６．８ｇ、）ルエン９０ｇの混合
液を３時間かけて滴下し同温度で１時間熟成した。次い
で生成したグリニヤール試薬を滴下ロートに移しフラス
コ中にトルエン５０ｇを仕込み２０℃まで冷却して炭酸
ガスを通じつつグリニヤール試薬を３時間かけて滴下し
炭酸化を行なった。次いで希塩酸で加水分解し上層の油
層を分取し、これに１２ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶
液を加え、処理して２−（ｐ−メチルフェニル）プロピ
オン酸［１１１］を水層に抽出した。次いで水層を塩酸
で酸性にしてトルエンを加えかくはん後静置し、油層を
分液したのち油層からトルエンを留去して２−（ｐ−メ
チルフェニル）プロピオン酸［１１１］　４４．７　ｇ
を得た。このもののＧＬＣ純度は９３．２％、収率は７
０．５％ＩＩ−（ｏ−メチルフェニル）＝！−クロロエ
タンに対して］であった。（ＧＬＣ条件：ＦＦＡＰｌＯ
％　セライト５４５　ＡＷ−ＤＭＣＳ　　６０〜８０メ
ツシユ　１．２ｍ５０〜２７０℃　昇温） 工程（３） かくはん機、冷却管、温度計、滴下ロートを付けたフラ
スコ内に反応（Ａ）および（Ｂ）で得られた２−（ｐ−
メチルフェニル）プロピオン酸［１１１］４４．７　ｇ
ｌｎ−ヘキサン２００＋ａｌを仕込み溶解しかくはん下
ｌＯ〜１５℃に保つ。！００Ｖ、１５０Ｗタングステン
ランプで照射しつつ臭素５６．４ｇを２時間かけて滴下
すると徐々に白色結晶が析出した。添加終了後さらに光
を照射しつつ同温度で１時間熟成後白色結晶を炉別した
後、結晶をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：！の混合溶
媒２００ｍ１で洗浄し、乾燥して２−（ｐ−ブロムメチ
ルフェニル）プロピオン酸［１ｖ］４４．８ｇを得た。Example 1 Step (1) In a flask equipped with a stirrer, a cooling tube, and a thermometer, 47.3 g of bulk methylstyrene [1] and 4 g of concentrated sulfuric acid were mixed and stirred. The mixture was heated to 70-75°C and reacted for 4 hours. After the reaction is completed, the mixture is cooled to 50° C., the aqueous layer is separated, and the oil layer is washed with water to obtain p117. The oil layer was heated and dehydrated under reduced pressure to obtain 61.2 g of 1-(p-methylphenyl)-1-chloroethane [I+] as a pale yellow oil. The GLC purity of this product was 91.0%, and the yield was 90.0%. (GLC conditions Nitriton X305 20% Celite 545 60-80 mesh 1.5m 50-2
Step (2) Reactions (A) and (B) After purging the inside of the flask equipped with a stirrer, condenser, thermometer, and dropping funnel with nitrogen, 13.2 g of magnesium obtained in step (1) was added. 1-(p-methylphenyl)-t-
Chloroethane [+1] 2°Og, tetrahydrofuran 2
6.4 g of iodine and 0001 g of iodine were charged, and the bottom of the flask was heated to start the reaction. Thereafter, the mixture was aged with stirring for 15 minutes at 30 to 35°C under a nitrogen atmosphere, and a mixture of 59° (2 g) of I-(p-methylphenyl)-1-chloroethane [11], 56.8 g of tetrahydrofuran, and 90 g of toluene was added for 3 hours. The mixture was added dropwise and aged at the same temperature for 1 hour. Next, the generated Grignard reagent was transferred to a dropping funnel, and 50 g of toluene was placed in the flask, cooled to 20° C., and carbonated by adding the Grignard reagent dropwise over 3 hours while passing carbon dioxide gas through the flask. Next, the mixture was hydrolyzed with dilute hydrochloric acid, and the upper oil layer was separated. A 12 w/w % aqueous sodium hydroxide solution was added thereto and treated to extract 2-(p-methylphenyl)propionic acid [111] into the aqueous layer. Next, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, toluene was added, stirred, and left to stand. After separating the oil layer, toluene was distilled off from the oil layer to obtain 44.7 g of 2-(p-methylphenyl)propionic acid [111].
I got it. The GLC purity of this product is 93.2%, and the yield is 7.
0.5% II-(o-methylphenyl)=! - for chloroethane]. (GLC conditions: FFAPlO
% Celite 545 AW-DMCS 60-80 mesh 1.2 m 50-270°C (heating) Step (3) Place the products obtained in reactions (A) and (B) in a flask equipped with a stirrer, cooling tube, thermometer, and dropping funnel. 2-(p-
44.7 g of methylphenyl)propionic acid [111]
Charge 200+al of ln-hexane, dissolve and maintain at 10 to 15°C while stirring. ! When 56.4 g of bromine was added dropwise over 2 hours while irradiating with a 00V, 150W tungsten lamp, white crystals gradually precipitated. After the addition was completed, the white crystals were further aged for 1 hour at the same temperature while being irradiated with light, and the crystals were separated from the n-hexane:ethyl acetate=4:! The mixture was washed with 200 ml of a mixed solvent and dried to obtain 44.8 g of 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid [1v].

このもののＧＬＣ純度は９７゜７％収率は７１．０％［
２−（ｐ−メチルフェニル）プロピオン酸［＋１１］に
対して］であった。　（ＧＬＣ条件：ＯＶ−＋７　２％
　ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＧＩｍ８０〜＋００メツシュ　
１００〜２７０℃　昇温　シリル化） 工程（４） かくはん機、温度計、冷却管を取り付けたフラスコ内に
工程（３）で得られた２−（ｐ−ブロモメチルフェニル
）プロピオン酸［ＩＶ］２２．０　ｇ。The GLC purity of this product is 97.7% and the yield is 71.0% [
2-(p-methylphenyl)propionic acid [+11]]. (GLC conditions: OV-+7 2%
ChromosorbGIm80~+00 mesh
100-270°C temperature increase silylation) Step (4) 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid [IV] 22 obtained in step (3) is placed in a flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a cooling tube. .0 g.

メタノール２００ｍ１を仕込みかくはん溶解した。200 ml of methanol was charged and dissolved by stirring.

２０〜２５℃を保ちつつ濃硫酸２ｍｌを添加した。2 ml of concentrated sulfuric acid was added while maintaining the temperature at 20-25°C.

室温２０〜２５℃で４時間かくはんし反応した後、水２
００ｍ１、トルエン２００ｍ１を加えかくはんした後、
静置分岐した。分液油層をｐ）１４になるまで水洗した
後、油層からトルエンを留去して淡黄色油状の２−　（
ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸メチル［ｖ］
２１．５ｇを得た。After stirring and reacting at room temperature 20-25℃ for 4 hours, add 2
After adding 00ml and 200ml of toluene and stirring,
Branched out statically. After washing the separated oil layer with water until p)14, toluene was distilled off from the oil layer to form a pale yellow oily 2-(
Methyl p-bromomethylphenyl)propionate [v]
21.5g was obtained.

このもののＧＬＣ純度は９５．０％、収率は９０゜０％
　［２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸に
対して］であった。（Ｇ　Ｌ　Ｃ条件：０Ｖ−１７２％
　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　　Ｇ　　Ｉ　ｍ　　８０〜１
００メツシユ　１００〜２７０℃　昇温）工程（５）−
１（化合物［１■］を使用する場合）かくはん機、温度
計、冷却管、滴下ロートを付けたフラスコ内に２−メト
キンカルボニルシクロペンタノン１６゜３ｇ及びメタノ
ール４５ｍ１、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド　（ＤＭ
Ｆ）７０ｍｌを仕込みかくはんする。次いでフレーク苛
性ソーダ４．５ｇを３０〜４０℃、３０分で加えかくは
ん溶解する。徐々に加熱し、徐々に減圧度を高めながら
メタノール及びＤＭＦ’を一部留去し、最終的に３時間
かけて７５℃、７０　ｍｍｔｌｇにした。減圧留去後の
残留物を５０℃まで冷却し、次いで工程（３）で得られ
た２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオン酸［＋
ｙ］２２．０ｇを４５〜５０℃、１時間で添加し更に同
温度で４時間反応した。The GLC purity of this product is 95.0%, and the yield is 90°0%.
[for 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid]. (GLC condition: 0V-172%
Chromosorb G I m 80-1
00 mesh 100-270℃ temperature increase) process (5)-
1 (When using compound [1■]) In a flask equipped with a stirrer, thermometer, cooling tube, and dropping funnel, add 16°3 g of 2-methquinecarbonylcyclopentanone, 45 ml of methanol, and N-N-dimethylformamide. (DM
F) Pour 70ml and stir. Next, 4.5 g of flaked caustic soda was added at 30 to 40° C. for 30 minutes and dissolved by stirring. While gradually heating and gradually increasing the degree of vacuum, methanol and DMF' were partially distilled off, and the temperature was finally brought to 75° C. and 70 mmtlg over 3 hours. The residue after distillation under reduced pressure was cooled to 50°C, and then the 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid [+
y]22.0g was added at 45 to 50°C over 1 hour, and the mixture was further reacted at the same temperature for 4 hours.

工程（６）−１ この反応液を２５℃まで冷却した後、あらかじめ５〜ｌ
Ｏ℃に冷却しておいた水１６５．４ｇに注ぎ更にｐＨ７
になるまで中和した。中和後トルエン−５２，５ｇで２
回抽出し、抽出トルエン層を２６．３ｇの水２回で水洗
した。水洗後のトルエン層からトルエンを留去し、淡黄
色透明液体を残留物として得た。この残留物に２５％硫
酸７０．９ｇ、氷酢酸６３．０ｇを加え常圧で１２０℃
まで約６時間加熱脱炭酸し、反応終了後５０℃まで冷却
した。この反応液をトルエン３６゜８ｇで２回抽出分液
し得たトルエン層を９Ｈ４となるまで水洗し、その後ト
ルエン層のトルエンを留去したところ粗製の２−　　［
４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フ
ェニル］プロピオン酸［ＶＩｌｌ　１９．６　ｇを得た
。このもののＧＬＣ純度は８３．６％であり収率は７５
．４％　［２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピオ
ン酸［ＩＶ］に対して］であった。更に粗製の２−　　
［４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）
フェニル］プロピオン酸［ＶＩｌｌ　１９　。Step (6)-1 After cooling this reaction solution to 25°C, 5 to 1
Pour into 165.4 g of water that has been cooled to 0°C and further pH 7.
neutralized until Toluene after neutralization - 2 with 52.5g
Extraction was carried out twice, and the extracted toluene layer was washed twice with 26.3 g of water. Toluene was distilled off from the toluene layer after washing with water to obtain a pale yellow transparent liquid as a residue. To this residue, 70.9 g of 25% sulfuric acid and 63.0 g of glacial acetic acid were added and heated to 120°C under normal pressure.
The mixture was decarboxylated by heating for about 6 hours, and after the reaction was completed, it was cooled to 50°C. This reaction solution was extracted and separated twice with 36.8 g of toluene, and the resulting toluene layer was washed with water until it became 9H4, and then the toluene in the toluene layer was distilled off, resulting in crude 2-[
19.6 g of 4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid [VIll were obtained. The GLC purity of this product is 83.6% and the yield is 75%.
．． 4% [based on 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid [IV]]. Furthermore, crude 2-
[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)
phenyl]propionic acid [VIll 19 .

６ｇを酢酸エチル１８．０ｇで再結晶したところ白色結
晶１２．５ｇを得た。このらののＧＬＣ純度は９９．０
％であり、収率は５６．６％　［２−（ｐ−ブロモメチ
ルフェニル）プロピオン酸［ＩＶ］に対してコであった
。また一連の工程において出発原料のバラメチルスチレ
ンに対する収率は２５．５％であった。（Ｇ　Ｌ　Ｃ条
件・０Ｖ−１７２％　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ　　Ｇ　　
Ｉ　、Ｏｍ　　８０−１００メツシユ　１００〜２７０
℃　昇温）。6 g was recrystallized with 18.0 g of ethyl acetate to obtain 12.5 g of white crystals. The GLC purity of these is 99.0
%, and the yield was 56.6% based on 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid [IV]. In addition, the yield in the series of steps was 25.5% based on the starting material, paramethylstyrene. (GLC condition/0V-172% Chromosorb G
I, Om 80-100 mesh 100-270
°C temperature increase).

工程（５）−２（化合物［Ｖ］を使用する場合）かくは
ん機、温度計、冷却器、滴下ロートを付けたフラスコ内
に２−メトキシカルボニルシクロペンタノン１５．０ｇ
及びメタノール４５ｍ１゜ＤＭＦ７０ｍｌを仕込みかく
はんする。次いでフレーク苛性ソーダ４．１ｇを３０〜
４０℃、３０分で加えかくはん溶解する。徐々に加熱し
、徐々に減圧度を高めて行きながら、メタノール及びＤ
ＭＦを一部留去し、最終的に３時間かけて７５℃、７０
　ｍｍ１１ｇにした。減圧留去後の残留物を５０℃まで
冷却し、次いで工程（４）で得られた２−（ｐ−ブロモ
メチルフェニル）プロピオン酸メチル［Ｖ］　２２　、
０　ｇを４５〜５０℃、１時間で添加し更に同温度で４
時間反応した。Step (5)-2 (when using compound [V]) 15.0 g of 2-methoxycarbonylcyclopentanone is placed in a flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser, and dropping funnel.
Add 45 ml of methanol and 70 ml of DMF and stir. Next, add 4.1 g of flaked caustic soda to 30~
Add and stir to dissolve at 40°C for 30 minutes. While gradually heating and gradually increasing the degree of vacuum, methanol and D
Part of the MF was distilled off, and the final temperature was 75°C and 70°C for 3 hours.
It was set to mm11g. The residue after distillation under reduced pressure was cooled to 50°C, and then methyl 2-(p-bromomethylphenyl)propionate [V] 22 obtained in step (4),
0 g was added at 45-50℃ for 1 hour, and further added at the same temperature for 4 hours.
Time reacted.

工程（６）−２ この反応液を２５℃まで冷却した後、あらかじめ５〜１
０℃に冷却しておいた水１６５．４ｇに注ぎ更にｐＨ７
になるまで中和した。中和後トルエン５２．５ｇで２回
抽出し、抽出トルエン層を２６．３ｇの水２回で水洗し
た。水洗後のトルエン層からトルエンを留去し淡黄色透
明液体を残留物として得た。この残留物に２５％硫酸７
０．９ｇ、氷酢酸６３．０ｇを加え常圧で１２０℃まで
約６時間加熱脱炭酸し、反応終了後５０℃まで冷却した
。この反応液をトルエン３６．８ｇで２回抽出分液し得
たトルエン層をｐ１１４となるまで水洗し、その後トル
エン層のトルエンを留去したところ粗製の２−　　［４
−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フェ
ニル］プロピオン酸［ＶＩＩ］　＋　８．３　ｇを得た
。Step (6)-2 After cooling this reaction solution to 25°C,
Pour into 165.4 g of water cooled to 0°C and pH 7.
neutralized until After neutralization, the mixture was extracted twice with 52.5 g of toluene, and the extracted toluene layer was washed twice with 26.3 g of water. After washing with water, toluene was distilled off from the toluene layer to obtain a pale yellow transparent liquid as a residue. Add 25% sulfuric acid to this residue.
0.9 g of glacial acetic acid and 63.0 g of glacial acetic acid were added thereto, and the mixture was decarboxylated by heating to 120° C. for about 6 hours at normal pressure, and after the reaction was completed, it was cooled to 50° C. This reaction solution was extracted and separated twice with 36.8 g of toluene, and the resulting toluene layer was washed with water until p114, and then the toluene in the toluene layer was distilled off, resulting in crude 2-[4
-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid [VII] + 8.3 g was obtained.

〔発明の効果〕〔Effect of the invention〕

本発明の方法は工業的に人手容易でかつ安価なパラメチ
ルスチレンを出発原料とした２−［４−（２−オキソシ
クロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン
酸の商業的な一連の合成方法であり、全工程中の、２−
　（ｐ−メチルフェニル）プロピオン酸のフェニル環上
のメチル基を選択的に臭素化する全く新規な方法を含む
合成法であって、これにより異性体の生成が少なく２−
［４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）
フェニル］プロピオン酸を高純度かつ高収率で得ること
ができた。The method of the present invention is a series of commercial methods for synthesizing 2-[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid using p-methylstyrene as a starting material, which is industrially easy and inexpensive. And, in the whole process, 2-
This is a synthetic method that involves a completely new method of selectively brominating the methyl group on the phenyl ring of (p-methylphenyl)propionic acid, which reduces the generation of isomers and 2-
[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)
Phenyl]propionic acid could be obtained with high purity and high yield.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、パラメチルスチレンに塩化水素を付加して１−（ｐ
−メチルフェニル）−１−クロロエタンを製造し、これ
に不活性溶媒中マグネシウムを反応させてグリニヤール
試薬とした後炭酸ガスと反応させ、得られた生成物を加
水分解して２−（ｐ−メチルフェニル）プロピオン酸を
製造する。このようにして得られた２−（ｐ−メチルフ
ェニル）プロピオン酸をラジカル発生剤の存在下で臭素
化剤と反応させて２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プ
ロピオン酸を製造し、必要に応じてエステル化し、かく
して得られた２−（ｐ−ブロモメチルフェニル）プロピ
オン酸またはそのエステルを塩基の存在下で２−アルコ
キシカルボニルシクロペンタノンと反応させて２−〔４
−（１−アルコキシカルボニル−２−オキソシクロペン
タン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸または
そのエステルを製造し、次にこれを加水分解した後、脱
炭酸することを特徴とする２−〔４−（２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸
の製法。 ２、２−（ｐ−メチルフェニル）プロピオン酸をラジカ
ル発生剤の存在下で臭素化剤と反応させて２−（ｐ−ブ
ロモメチルフェニル）プロピオン酸を製造し、必要に応
じてエステル化し、かくして得られた２−（ｐ−ブロモ
メチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルを塩
基の存在下で２−アルコキシカルボニルシクロペンタノ
ンと反応させて２−〔４−（１−アルコキシカルボニル
−２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）フェニ
ル〕プロピオン酸またはそのエステルを製造し、次にこ
れを加水分解した後、脱炭酸することを特徴とする２−
〔４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチル）
フェニル〕プロピオン酸の製法。 ３、２−〔４−（１−アルコキシカルボニル−２−オキ
ソシクロペンタン−１−イルメチル）フェニル〕プロピ
オン酸を加水分解し、次いで脱炭酸することを特徴とす
る２−〔４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメ
チル）フェニル〕プロピオン酸の製法。[Claims] 1. Hydrogen chloride is added to p-methylstyrene to produce 1-(p
-methylphenyl)-1-chloroethane is produced, reacted with magnesium in an inert solvent to obtain a Grignard reagent, and then reacted with carbon dioxide gas, and the resulting product is hydrolyzed to 2-(p-methyl Produce phenyl)propionic acid. The 2-(p-methylphenyl)propionic acid thus obtained is reacted with a brominating agent in the presence of a radical generator to produce 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid, and if necessary, 2-[4
2-[4- A method for producing (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid. 2,2-(p-Methylphenyl)propionic acid is reacted with a brominating agent in the presence of a radical generator to produce 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid, optionally esterified, and thus The obtained 2-(p-bromomethylphenyl)propionic acid or its ester is reacted with 2-alkoxycarbonylcyclopentanone in the presence of a base to produce 2-[4-(1-alkoxycarbonyl-2-oxocyclopentane). 2- characterized in that -1-ylmethyl)phenyl]propionic acid or its ester is produced, then hydrolyzed, and then decarboxylated.
[4-(2-oxocyclopentan-1-ylmethyl)
Production method of phenyl]propionic acid. 2-[4-(2-oxo A method for producing cyclopentan-1-ylmethyl)phenyl]propionic acid.