JPS62155285A - Physiologically active substance k-252 derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound (salt) expressed by formula I [X is CH2Z (Z is H, alkyl, hydroxy, halogen, acyloxy, alkoxy, etc.) or the formula C(R<3>)2OH (R<3> is alkyl); Y is hydroxy; X and Y together represent O=, OCH2, CO, etc.]. USE:A preventing and treating agent for diseases, inflammation, allergy, tumor, etc., of cardiovascular systems having C-kinase inhibitory action. PREPARATION:For example, a solution of K-252 expressed by formula II (RA is methyl, etc.; RB is H) in anhydrous tetrahydrofuran is cooled with ice and lithium aluminum hydride is added to stir the reaction mixture at room temperature for 2hr. Methanol is then added to decompose the excess reducing agent and the reaction mixture is filtered through celite to give a filtrate, which is washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous saline solution and dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure to give a residue, which is then purified by gel chromatography to afford the aimed compound expressed by formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロティンキナーゼＣ（以下Ｃ〜キナーゼと記
載する）を阻害し、種々な薬理作用を有する新規化合物
及びその製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel compound that inhibits protein kinase C (hereinafter referred to as C-kinase) and has various pharmacological actions, and a method for producing the same.

従来の技術 Ｃ−キナーゼはフォスフォリビドおよびカルシウムに依
存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、広
く生体内の組織や精器に分布している。近年、本酵素は
多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達機
構において、極めて重要な役割を果たしていることが知
られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与す
る情報伝達機構により惹起される整理的反応の例として
、血小板におけるセロトニン放出、リソシーム酵素遊離
および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やりソ
ゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊離、
腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハンス島
からのインンユリン分泌、マスト細胞からのヒスタミン
遊離、回暢からのアチルコリン遊離、血管平滑筋の収縮
等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増殖
や発ガン機構にも関与していると考えられている〔参考
文献：　Ｙ、　Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ、　５ｃｉｅｎｃｅ
、　２２５　、１３６５（１９８４）　；Ｈ，Ｒａｓ＋
ｎｕｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ
　ＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　　ａｎｄ　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ　ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎＲｅｓｅ
ａｒｃｈ、　Ｖｏｌ、１８．Ｐ２Ｓ５．　ｅｄｉｔｅｄ
　ｂｙ　Ｐ、　Ｇｒｅｅｎｇａｒｄａｎｄ　Ｇ、Ａ、　
Ｒｏｂｉｓｏｎ、　　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ。BACKGROUND OF THE INVENTION C-kinase is a protein kinase that is activated depending on phosphoribides and calcium, and is widely distributed in tissues and seminal organs of living organisms. In recent years, it has become known that this enzyme plays an extremely important role in the cell membrane receptor and transmission mechanisms for many hormones and neurotransmitters. Examples of organized reactions triggered by such C-kinase-related signal transduction mechanisms include serotonin release in platelets, lysosomal enzyme release and aggregation reactions, neutrophil superoxide production and sosomal enzyme release, and adrenal medulla. Epinephrine release from
It has been reported that aldosterone secretion from the renal glomerulus, inulin secretion from the islets of Langerhans, histamine release from mast cells, acylcholine release from the lungs, and contraction of vascular smooth muscle. Furthermore, C-kinase is thought to be involved in cell proliferation and carcinogenesis [References: Y, N15hizuka, 5science
, 225, 1365 (1984); H, Ras+
Advance in
Cyclic Nucleotide and Pr
otein PhosphorylationRese
arch, Vol, 18. P2S5. edited
by P, Greengard and G, A.
Robison, Raven Press, Ne
w York.

１９８４）。このように本酵素は生体内の多くの重要な
生理反応や各種病態に係わることが明らかになってきた
。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤等を用
いることにより人為的に抑制することができれば、広＜
ｍｉ器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍などの予防
、治療が可能になると考えられる。1984). In this way, it has become clear that this enzyme is involved in many important physiological reactions and various pathological conditions within the body. Therefore, if C-kinase activity could be artificially inhibited by using its specific inhibitor, it would be widely available.
It is thought that it will be possible to prevent and treat diseases of the mi-organ system, inflammation, allergies, tumors, etc.

−Ｌ　）リフルオペラジン、クロロプロマシン等の抗精
神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテト
ラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ　−７［Ｎ
−（６−ａｍｉｎｏｈｅｘｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−
１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）
等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があることが見出され
ているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用は各薬剤
の主作用ではなく特異性は低く、また抑制活性も低い。-L) Antipsychotic drugs such as rifoperazine and chloropromacine, dibenamine and tetracaine known as local anesthetics, or calmodulin inhibitors W -7[N
-(6-aminohexyl)-5-chloro-
1-naphthalenesulfonamide)
Although it has been found that such drugs have C-kinase inhibitory activity, the C-kinase inhibitory effect is not the main effect of each drug, and the specificity is low, and the inhibitory activity is also low.

Ｙ、　Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２５５．８３７８（１９８０）
；、Ｒ，ｃ、Ｓｃｈａｔｚｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ。Y, N15hizuka et al, J, Bi
ol, Chem, 255.8378 (1980)
;,R,c,Schatzman et al,,B
iochem.

８ｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎｌ、　９８
　、６６９＜１９８１＞；　Ｂ、Ｃ。8iophys, Res, Communl, 98
, 669 <1981>; B, C.

Ｗｉｓｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　２５７　、８４８９（１９８２）　）。Wise et al., J. Biol, Che.
m,, 257, 8489 (1982)).

一方、次式で表されるに−２５２，ＫＴ−５５５６につ
いての出願があり、Ｋ−２５２についての出願はすでに
公開されている（特開昭６０−４１４８９．特願昭６０
−１７５３１＞。On the other hand, there is an application for -252, KT-5556 expressed by the following formula, and the application for K-252 has already been published (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-41489.
-17531>.

■ に−２５２：　Ｒ，＝ＣＨ，、ＲＩｌ＝　ＨＫＴ−５５
５６：　ＲＡ工Ｈ，Ｒ，＝Ｈ特開昭６０−４１４８９に
はに−２５２が抗ヒスタミン遊離作用、抗アレルギー使
用を有することが記載されている。最近、Ｋ−２５２、
ＫＴ−５５５６と同一化合物と推定される化合物が抗菌
物質として報告されたＣＭ、　５ｅｎｚａｋｉ　ｅｔ　
ａｌ、、Ｊ。■ Ni-252: R, = CH,, RIl = HKT-55
56: RA Engineering H,R,=H JP-A No. 60-41489 describes that Ni-252 has antihistamine-releasing action and anti-allergy use. Recently, K-252,
A CM in which a compound presumed to be the same as KT-5556 was reported as an antibacterial substance, 5enzaki et al.
al,,J.

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３８　　（１０）、１４３
７（１９８５））。Antibiotics, 38 (10), 143
7 (1985)).

この文献には上式でＲＡ　＝ＣＨ３、Ｒａ　＝Ａｃの化
合物も開示されている。This document also discloses compounds in which RA = CH3 and Ra = Ac in the above formula.

さらにに−２５２の構造に比較的近い構造を有する化合
物として以下の構造を有し、抗菌作用を有する５ｔａｕ
ｒｏｓｐｏｒｉｎｅが知られている（Ｓ、　Ｏｍｕｒ＋
、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　
３０　（４）　、２７５（１９７７）。Furthermore, as a compound having a structure relatively similar to that of -252, 5tau has the following structure and has an antibacterial effect.
rosporine is known (S, Omur+
, et al., J. Antibiotics.
30 (4), 275 (1977).

Ａ、　Ｆｕｒｕｓａｋｉ　ｅｔ　ａｌｌＪ、　Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ。A. Furusaki et al. Chem.
, Soc, Chem.

Ｃｏｍｍｕｎ、、　８００（１９８１）　〕。Commun, 800 (1981)].

〜 に−２５２，ＫＴ−５５５６もＣ−キナーゼ１制活性を
有するが、より侵れたＣ−キナーゼ抑制活性を有する化
合物を探索するべく、Ｋ−２５２誘導体を創成した。-252, KT-5556 also has C-kinase 1 inhibitory activity, but in order to search for a compound with more profound C-kinase inhibitory activity, we created a K-252 derivative.

本発明は式〔Ｉ］ す （式中、ＸはＣＨ，Ｚ　ＣＺは水素、低級アルキル。The present invention is based on the formula [I] vinegar (In the formula, X is CH, Z　CZ is hydrogen, lower alkyl.

ヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキン、アシルアミノ、
アジド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ１低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキＲ’　とＲ２とは結
合して−ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ１（２ＣＨ２−を形成しても
よい。）〕、または−ＣＨ（Ｒ’ＬＯＨ（Ｒ’は低級ア
ルキルを表す。）である。Ｙはヒドロキシである。また
、ＸとＹは一体となって−Ｘ−Ｙ−として次の基を表す
二〇−１−〇−ＣＨ２、−○−Ｃｏ−０−ＣＨ，−８−
０−ＣＳ−０−ＣＨ２−。Hydroxy, halogen, acyluoquine, acylamino,
Azide, p-toluenesulfonyloxy1 lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkyl R' and R2 may be combined to form -CH2CH20C1 (2CH2-)], or -CH (R'LOH (R' represents lower alkyl).Y is hydroxy.X and Y together represent the following groups as -X-Y-20-1-0-CH2, -○-Co -0-CH, -8-
0-CS-0-CH2-.

−０−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ，−まりｆ；！−０−３’Ｏ−
ＯＣＨ２）で表されるに一２５２透導体（以下、化合物
（１）という。他の大番号の化合物についても同様）お
よびその塩に関する。-0-Co-NH-CH,-mari f;! -0-3'O-
This invention relates to a 1252 transparent conductor (hereinafter referred to as compound (1); the same applies to other large number compounds) represented by OCH2) and its salt.

化合物（１）およびその塩はＣ−キナーゼを強力に阻害
するとともに、血小板凝集反応、マスト細胞からのヒス
タミン遊離などＣ−キナーゼが係る生理反応を強く阻害
する。Compound (1) and its salts strongly inhibit C-kinase, and also strongly inhibit physiological reactions involving C-kinase, such as platelet aggregation and histamine release from mast cells.

式〔■〕のＸの定義中におけるＺにおいて低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフェニノペ低級アルキルスルホニルにいう低級アルキ
ル基は、炭素数１〜４の直鎮もしくは分岐鎖のアルキル
基を意味する。たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｌ−プロピル、ｎ−ブチル等があげられるが、特に好
適なものとしてメチルがあげられる。Ｚの定義中、ノ＼
ロゲンは塩素、臭素またはヨウ素を意味し、］たアシル
オキシおよびアシルアミノにおけるアシルとは、炭素数
１〜４の直鎮もしくは分岐のアルカノイル、例えばアセ
チル、プロパノイル等、ベンゾイル等を意味する。In the definition of means base. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, l-propyl, n-butyl, and methyl is particularly preferred. During the definition of Z, ノ＼
Rogen means chlorine, bromine or iodine, and acyl in acyloxy and acylamino means straight or branched alkanoyl having 1 to 4 carbon atoms, such as acetyl, propanoyl, benzoyl and the like.

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義中、低級アルキルは炭素数
１〜４の直鎮もしくは分岐鎖のアルキルを意味し、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピノペｎ
−ブチノペ　ｌ−ブチル等があげられる。In the definitions of R1, R2 and R3, lower alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, l-propinopene.
-Butinope l-butyl and the like.

化合物ＣＩ）は塩基付加塩もしくは酸付加塩を形成させ
ることができる。このような塩とし、て、アンモニウム
塩、リチウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカ
リ土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩、お
よびアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩があ
げられる。さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩
、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミイ酸塩等も作ることができる。非毒性の薬理的に許
容できる塩、例えば上記に列挙の塩が好ましいが、生成
物の単離、精製にあたってはその他の塩もまた有用であ
る。Compound CI) can form base addition salts or acid addition salts. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, organic bases such as triethylamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine. and salts with basic amino acids such as arginine and lysine. Furthermore, salts with inorganic and organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, formates, acetates, benzoates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, citric Acid salts, oxalates, methanesulfonates, toluenesulfonates, aspartates, glutamates, etc. can also be made. Non-toxic pharmaceutically acceptable salts, such as those listed above, are preferred, although other salts are also useful in the isolation and purification of the product.

化合物ＣＩ）において、ＣＨ，およびＸが結合している
２つの炭素原子は不斉炭素である。本発明による化合物
は、光学活性であるに−２５２より立体保持の反応で得
られるものであり、全てに−２５２と同一の立体配置を
有する光学活性体である。In compound CI), CH and the two carbon atoms to which X are bonded are asymmetric carbon atoms. The compound according to the present invention is optically active and is obtained by a reaction that maintains the steric structure from -252, and is an optically active substance having the same steric configuration as -252.

次に化合物〔■〕の製造方法について説明する。Next, the method for producing compound [■] will be explained.

式〔Ｉ〕において、Ｚがヒドロキシである化合物（１）
およびＸカーＣ（Ｒ３）　、ＯＨ（Ｒ３ハ前記と同義で
ある）である化合物（２）は、次の工程により合成され
る。Compound (1) in formula [I], where Z is hydroxy
and X car C(R3), OH (R3 has the same meaning as above) Compound (2) is synthesized by the following steps.

（式中、Ｒ３は前記と同義である。） 〔工程１〕 Ｋ−２５２のメチルエステル部分を還元する二とにより
、化合物１を１昇ることができる。還元剤としては、水
素化リチウムアルミニウム（Ｋ−２５２に対し１〜２モ
ル当量）が有効である。叉応はテトラヒドロフラン（以
下ＴＨＦと略す）またはジオキサン等の溶媒中、０℃〜
室温の範囲内で通常行われ、数時間以内に終了する。(In the formula, R3 has the same meaning as above.) [Step 1] Compound 1 can be raised by 1 by reducing the methyl ester moiety of K-252. As a reducing agent, lithium aluminum hydride (1 to 2 molar equivalents relative to K-252) is effective. The reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) or dioxane at 0°C to
It is usually carried out at room temperature and is completed within a few hours.

以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・精製は通
常の有機合成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化
、クロマトグラフィー等を組合せることにより行うこと
ができる。The same applies to the following steps, but the isolation and purification of the product can be carried out by a combination of methods commonly used in organic synthesis, such as extraction, crystallization, chromatography, etc.

〔工程２〕 Ｋ−２５２に過剰（４当量以上）のグリニヤール試薬Ｒ
３ＭｇＢｒを作用させることにより、化合物２を得るこ
とができる。グリニヤール試薬は通常に−２５２に対し
１０〜２０当量用い、溶媒としてＴＨＦ、ジオキサン等
が用いられる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ
、数時間〜１日で終了する。[Step 2] Excess (4 equivalents or more) of Grignard reagent R to K-252
Compound 2 can be obtained by reacting with 3MgBr. The Grignard reagent is usually used in an amount of 10 to 20 equivalents based on -252, and THF, dioxane, etc. are used as the solvent. The reaction is usually carried out at a temperature of 0° C. to room temperature and is completed in several hours to one day.

一般式Ｃ１）において、Ｚがｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ、アジド、アミノである化合物、それぞれ３．４．
５は、次の工程により合成される。Compounds of general formula C1) in which Z is p-)luenesulfonyloxy, azide, or amino, respectively 3.4.
5 is synthesized by the following steps.

〔工程３〕 化合物１に、塩基存在下ｐ−）ルエンスルホニルクロリ
ドを反応させて、トンレート（３）を得ることかできる
。塩基として、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等が、また
溶媒としてＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等が用い
られる。ｐ−）ルエンスルホニルクロリドおよび塩基は
、通常化合物１に対し２〜３当量用いられる。反応は通
猟り℃〜室温の範囲内で行われ、数時間〜１日で（コぼ
終了する。[Step 3] Tonlate (3) can be obtained by reacting Compound 1 with p-)luenesulfonyl chloride in the presence of a base. As a base, triethylamine, pyridine, N, N-
Dimethylaminopyridine, sodium hydride, etc. are used, and THF, dioxane, chloroform, etc. are used as a solvent. p-) Luenesulfonyl chloride and the base are generally used in an amount of 2 to 3 equivalents per Compound 1. The reaction is carried out at a temperature ranging from normal temperature to room temperature, and is completed within a few hours to one day.

〔工（呈４　〕 化合物３にアジ化ナトリウム（１〜２当量）ヲ作用させ
て、アジド体（４）を（尋ることができる。[Preparation 4] Compound 3 is treated with sodium azide (1 to 2 equivalents) to form azide (4).

溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（量子ＤＭＦ
と略す）、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ等が用いられ
る。反応は通常室温で行われ、数輪間〜１日で終了する
。N,N-dimethylformamide (quantum DMF) as a solvent
), dimethyl sulfoxide, THF, etc. are used. The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within a few days to one day.

〔工程５〕 化合物４を水素化リチウムアルミニウム（過剰、、２〜
６モル当量）で還元することにより、アミン体（５）を
得ることができる。溶媒として、ＴＨＦ。[Step 5] Compound 4 was mixed with lithium aluminum hydride (excess, 2-
6 molar equivalents), the amine compound (5) can be obtained. THF as a solvent.

ジオキサン等が用いられる。反応は通常０℃〜室温の範
囲内で行われ、数時間以内に終了する。Dioxane etc. are used. The reaction is usually carried out at a temperature ranging from 0°C to room temperature and is completed within several hours.

式〔１）において、Ｚが水素である化合物（６）、およ
びＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−として−０−ＣＨ２
−である化合物（７）は、次の工程により合成される。In formula [1), the compound (6) in which Z is hydrogen, and when X and Y are taken together as -Y-X-, -0-CH2
-Compound (7) is synthesized by the following steps.

〔工程６〕 化合物３に水素化リチウムアルミニウム（過剰、２〜５
モル当量）を作用させることにより、化合物６を得るこ
とができる。反応は、通常ＴＨＦまたはジオキサン中、
室温で行われ、数時間以内に終了する。[Step 6] Lithium aluminum hydride (excess, 2 to 5
Compound 6 can be obtained by reacting with (molar equivalent). The reaction is usually carried out in THF or dioxane,
It is done at room temperature and is finished within a few hours.

〔工程７〕 化合物３に水素化ナトリウム（過剰、１〜２当量を作用
させることにより、エポキシド（７）を得ることができ
る。反応は、通常ＴＨＦまたはジオキサン中、室温で行
われ、数時間以内に終了する。[Step 7] Epoxide (7) can be obtained by reacting compound 3 with sodium hydride (excess, 1 to 2 equivalents). The reaction is usually carried out in THF or dioxane at room temperature, and within several hours. ends at

よびＲ２ａは同時に水素である場合を除きＲ’、Ｒ２と
同義である。もしくはグアニジノである化合物（８）は
、次の工程により合成される。and R2a have the same meanings as R' and R2, except when both are hydrogen. Alternatively, compound (8), which is guanidino, is synthesized by the following steps.

〔工程８〕 化合物７にアミン成分、すなわちアミン光景）を作用さ
せることにより、置換アミノ体ることかできる。反応さ
せるアミン成分の他に、１．３−ジアザビジタロ［５，
４，０）−７−ウンデセン（ＤＢＬＩ）のような強塩基
を添加すると、反応が速やかに進行する。用いるアミン
成分が塩酸塩のような塩である場合には、当モルの三級
アミン（トリエチルアミン、ＤＢＵ等）を加える必要が
ある。反応はＤＭＦまたはＴＨＦ中、室温で行われ、数
時間〜１日で終了する。[Step 8] By reacting Compound 7 with an amine component, that is, an amine compound, a substituted amino compound can be obtained. In addition to the amine component to be reacted, 1,3-diazabiditalo[5,
Addition of a strong base such as 4,0)-7-undecene (DBLI) speeds up the reaction. If the amine component used is a salt such as a hydrochloride, it is necessary to add equimolar amounts of tertiary amine (triethylamine, DBU, etc.). The reaction is carried out in DMF or THF at room temperature and is completed in a few hours to a day.

一般式〔Ｉ〕において、Ｚが低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオである化合物（それぞれ、９　
、　ｔｏ、　１１）は、次の工程により合成される。In the general formula [I], a compound in which Z is lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkylthio (respectively 9
, to, 11) is synthesized by the following steps.

１０：Ａ＝０ １１：Ａ＝Ｓ 〔工程９〕 化合物７にグリニヤール試薬（ＲＭｇ８ｒ）　（過剰、
５〜２０当量）を作用させることにより、化合物９を得
ることができる。反応は、通常ＴＨＦ中、室温で行い、
数時間〜１日でほぼ終了する。10: A=0 11: A=S [Step 9] Grignard reagent (RMg8r) (excess,
5 to 20 equivalents), Compound 9 can be obtained. The reaction is usually carried out in THF at room temperature,
It will be completed within a few hours to a day.

〔工程１０〕 化合物７にナトリウムアルコラードあるいはナトリウム
チオラー）　（ＲＡＮａ）（過剰、１．５〜１０当量）
を作用させることにより、それぞれ化合物ＩＯおよび１
１を得ることができる。反応は、通常ＤＭＦ、ＴＨＦあ
るいは低級アルカノール（メタノール、エタノール等）
中、室温で行われ、数時間〜１日で終了する。[Step 10] Compound 7 with sodium alcoholade or sodium thiol (RANa) (excess, 1.5 to 10 equivalents)
Compounds IO and 1, respectively,
1 can be obtained. The reaction is usually carried out using DMF, THF or lower alkanols (methanol, ethanol, etc.)
It is carried out at room temperature and can be completed within a few hours to a day.

式Ｃ１）において、Ｚがハロゲンである化合物は、次の
工程により合成される。In formula C1), a compound in which Z is halogen is synthesized by the following steps.

ｚ 〔工程１１〕 化合物７に、ＬｉＩまたはＬｉＢｒ等（１〜５当量）を
作用させて、反応するハライド（１２）を得ることがで
きる。反応は通常ＴＨＦ中、室温〜６５℃の範囲内で行
われ、数時間〜１日で終了する。z [Step 11] The reacting halide (12) can be obtained by reacting Compound 7 with LiI or LiBr (1 to 5 equivalents). The reaction is usually carried out in THF at a temperature ranging from room temperature to 65°C, and is completed in several hours to one day.

〔工程１２〕 化合物７に、ＨＣｊｌ’　／ピリジン等（大過剰）をイ
乍用させて、クロリド等を（与ることができる。反応は
通常ピリジン中、室温で行われ、数時間〜１日で終了す
る。[Step 12] Compound 7 can be given chloride etc. by using HCjl' /pyridine etc. (in large excess). The reaction is usually carried out in pyridine at room temperature for several hours to one day. It ends with.

式〔■〕において、Ｚが低級アルキルスルフェニル、低
級アルキルスルホニルである化合物（それぞれ１３．１
４）は、次の工程により合成される。In the formula [■], a compound in which Z is lower alkylsulfenyl or lower alkylsulfonyl (each with 13.1
4) is synthesized by the following steps.

Ｒ：低級アルキル 〔工程１３〕 化合物１１を過ヨウ素酸ナトリウム（１〜１．０５当量
）で酸化することにより、スルホキンド（１３）を得る
ことができる。溶媒としてＴＨＦと水の混合溶媒系が用
いられる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、数
時間〜−晩で終了する。R: Lower alkyl [Step 13] Sulfokind (13) can be obtained by oxidizing compound 11 with sodium periodate (1 to 1.05 equivalents). A mixed solvent system of THF and water is used as the solvent. The reaction is usually carried out at a temperature ranging from 0°C to room temperature and is completed within several hours to overnight.

〔工程１４〕 化合物１３をｍ−クロル過安息香酸（１〜１．２当量）
で酸化することにより、スルホン（１４）を１与ること
ができる。反応は通常ＴＨＦ中、室温で行われ、数時間
で終了する。[Step 14] Compound 13 was converted into m-chloroperbenzoic acid (1 to 1.2 equivalents)
By oxidizing with , 1 sulfone (14) can be obtained. The reaction is usually carried out in THF at room temperature and is completed in several hours.

一般式〔■〕において、Ｚがアシルオキシである化合物
（１５）、およびＸとＹが一体となってオキソである化
合物（１６）は、次の工程により合成される。In the general formula [■], a compound (15) in which Z is acyloxy and a compound (16) in which X and Y together are oxo are synthesized by the following steps.

〔工程１５〕 ヒドロキシ体（１）を酸無水物（Ａｃｙｊ？）２０（１
，５〜３当量）でアシル化することにより、アシルオキ
シメチル体（１５）を得ることができる。[Step 15] Hydroxy body (1) is converted into acid anhydride (Acyj?) 20 (1
, 5 to 3 equivalents), the acyloxymethyl compound (15) can be obtained.

反応は通常ピリジン中、室温で行われ、数時間で終了す
る。The reaction is usually carried out in pyridine at room temperature and is completed within several hours.

〔工程１６〕 化合物１を過ヨウ素酸（１〜１．０５当量）で酸化する
ことにより、オキソ体（１６）を得ることができる。反
応は通常メタノール−ＴＨＦ混合溶媒中、室温で行われ
、数時間で終了する。[Step 16] Oxo compound (16) can be obtained by oxidizing Compound 1 with periodic acid (1 to 1.05 equivalents). The reaction is usually carried out in a methanol-THF mixed solvent at room temperature and is completed in several hours.

式〔Ｉ〕において、ＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−と
じて一〇−Ｃｏ−０−ＣＨ，−または−０−Ｃ３−０−
ＣＨ，−である化合物（それぞれ１７．１８）は、次の
工程により合成される。In formula [I], X and Y are combined to form -Y-X- to form 10-Co-0-CH,- or -0-C3-0-
Compounds that are CH,- (17.18 each) are synthesized by the following steps.

〔工程１７） 化合物１に、１．１′−力ルボニルジイミダゾールある
いは１．１′−チオカルボニルジイミダゾール（過剰、
１．５〜３当量）を作用させることにより、環状カーボ
ネート体（１７）、環状チトカーボネート体（１８）を
それぞれ１尋ることかできる。[Step 17] Compound 1 is added with 1.1'-carbonyldiimidazole or 1.1'-thiocarbonyldiimidazole (excess,
1.5 to 3 equivalents), it is possible to produce one amount each of the cyclic carbonate (17) and the cyclic cytocarbonate (18).

反応は塩基の存在なしでも進行するが、トリエチルアミ
ンのような３級アミンの添加により、速やかに進行する
。反応は通常ＴＨＦ中、室温で行われ、数時間〜−晩で
終了する。Although the reaction proceeds without the presence of a base, it proceeds rapidly with the addition of a tertiary amine such as triethylamine. The reaction is usually carried out in THF at room temperature and is complete in a few hours to overnight.

式〔Ｉ〕において、ＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−と
して一〇−３ｏ−０−Ｃ）（２−である化合物（１９）
は、次の工程により合成される。In the formula [I], a compound (19) in which X and Y together are -Y-X-, 10-3o-0-C) (2-
is synthesized by the following steps.

〔工程１８〕 化合物１をピリジン中、塩化チオニル（ｌ〜１．５当量
）と反応させることにより、環状スルフイネ−）　（１
９）を得ることができる。反応は通常室温で行われ、数
時間で終了する。[Step 18] Cyclic sulfine) (1
9) can be obtained. The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within several hours.

式〔Ｉ〕において、ＸとＹが一体となって−Ｙ−Ｘ−と
しテＯＣｏ　　ＮＨＣＨ２−テ式（１）において、Ｚが
アシルアミノである化法に実施例、実験例を示す。In the formula [I], X and Y are combined to form -Y-X-. In the formula (1), Z is acylamino. Examples and experimental examples are shown below.

実施例１ ヒドロキシ体（１） Ｋ−２５２７，０１ｇ（１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
１００ｍｌ）溶液を氷冷し、これに水素化リチウムアル
ミニウム１．１４　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２時間攪拌した。メタノールを加えて過剰の還元剤を
分解した後、反応混合物をセライト２濾過した。ｐ液を
ＩＮ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔溶出剤（以下同様）、クロロ
ホルム−メタノール〕で精製して、淡黄色粉末状の１５
．３４ｇ（８１％）を得た。Example 1 Hydroxy form (1) K-2527, 01g (15mmol) of anhydrous THF (
100 ml) solution was ice-cooled, 1.14 g (30 mmol) of lithium aluminum hydride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding methanol to decompose excess reducing agent, the reaction mixture was filtered through Celite 2. The p solution was washed with IN hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography [eluent (the same applies hereinafter), chloroform-methanol] to obtain 15 as a pale yellow powder.
．． 34g (81%) was obtained.

０融点　　２６６〜２７５℃（ＣＨ３ｏＨヨリ再結晶）
０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＤＣ１３）６９
．２４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ２）。0 melting point 266-275℃ (CH3oH recrystallization)
0'H-NMR (DMSO-d, +CDC13) 69
．． 24 (d, IH, J=8H2).

８．２〜７．７　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．６〜７．０
　（ｍ。8.2-7.7 (m, 3H), 7.6-7.0
(m.

４Ｈ）、６．７４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。4H), 6.74 (dd, LH, J=5.7Hz).

４．９０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．６９（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈ２）、４．１３　（ｄ。4.90 (d, IH, J=18Hz), 4.69 (d
, IH, J=18H2), 4.13 (d.

ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ＞、３．９１　　（ｄ、１）１．Ｊ
＝１１Ｈｚ）、３．２９　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７゜１
４Ｈｚ）、２．３８　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５゜１４Ｈ
ｚ）、２．１９　　（ｓ、３Ｈ）ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　
４４０　　（Ｍ”　　＋１）ｏＩＲ（ＫＢｒ）　　　３
４５０，１６６０，１６４０゜１５９０．１４６０，１
０４０．７５０ｃｍ−’実施例２ ジメチルカルビノール体（２ａ） Ｋ−２５２１４０ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）の無水Ｔ）Ｉ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、３Ｍメチルマグネシウムプロミ
ド・エチルエーテル溶液２ｍｌ　（６ｍｍｏｌ）を窒素
露囲気下で加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にＴ
ＨＦ３３ｍｌを加えた溶液を、５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した（以後、この一連の操作
を酸・アルカリ洗浄と称する）。IH, J=11Hz>, 3.91 (d, 1) 1. J
= 11Hz), 3.29 (dd, LH, J = 7゜1
4Hz), 2.38 (dd, IH, J=5°14H
z), 2.19 (s, 3H) oMS m/z
440 (M” +1) oIR (KBr) 3
450,1660,1640゜1590.1460,1
040.750cm-'Example 2 Dimethyl carbinol (2a) K-252 140mg (0.3mmol) of anhydrous T)I
To the F (10 ml) solution was added 2 ml (6 mmol) of 3M methylmagnesium bromide in ethyl ether under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature overnight. T in the reaction mixture
The solution to which 33 ml of HF was added was diluted with 5% citric acid aqueous solution, 5%
% hydrogen carbonate) IJum solution, washed with saturated saline,
It was dried with anhydrous sodium sulfate (hereinafter, this series of operations will be referred to as acid/alkali cleaning).

溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製
して、淡黄色粉末状の２ａ７４ｍｇ（５３％）を得た。The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 74 mg (53%) of 2a as a pale yellow powder.

０融点　　２２６〜２２９℃（ＣＨ，ＤＨ−［１ｔ２０
　）ｏ　　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　　）　　δ９
．１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。0 melting point 226-229℃ (CH, DH-[1t20
)o'HNMR (DMSO-da) δ9
．． 19 (d, IH, J=7.9Hz).

８．１〜７．８５　（ｍ、　　３Ｈ）　、　７．５５〜
７．２（ｍ、４Ｈ）、６．９３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５
．４，７．３Ｈｚ）、５．０３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７
．５Ｈｚ＞、４．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ
）、３．３１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３゜１４．５Ｈ
ｚ＞、２．２９　（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ＝５．４．１４．５８２）。8.1~7.85 (m, 3H), 7.55~
7.2 (m, 4H), 6.93 (dd, LH, J=5
．． 4,7.3Hz), 5.03 (d, LH, J=17
．． 5Hz>, 4.95 (d, IH, J=17.5Hz
), 3.31 (dd, IH, J=7.3°14.5H
z>, 2.29 (s, 3H), 2.14 (dd, IH
, J=5.4.14.582).

１．５７　（ｓ、３Ｈ）、１．４４　（ｓ、３Ｈ）ｏＭ
Ｓ　　ｍ／ｚ　　４６７　　（Ｍ”　　）実施例３ ｐ−）ルエンスルホネート体（３） 化合物１　２．４９ｇ（５，７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（３０ｍ１）　溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド２．７０ｇ　（１４，２ｍｍｏｌ）　　、　　）リエ
チルアミン１、９７ｍｌ　（１４，２ｍｍｏｌ）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．６９　ｇ　（５，
７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物
にＴＨＦ　１０３ｍｌを加えた溶液を酸・アルカリ洗浄
した。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精
製して、淡黄色粉末状の３　１．１１ｇ（３３％）を得
た。1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)oM
S m/z 467 (M”) Example 3 p-) Luene sulfonate compound (3) Compound 1 2.49 g (5.7 mmol) anhydrous THF
(30 ml) solution contains 2.70 g (14,2 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride, 97 ml (14,2 mmol) of 1) ethylamine and 0.69 g (5,2 mmol) of N,N-dimethylaminopyridine.
7 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 103 ml of THF to the reaction mixture was washed with acid/alkali. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 1.11 g (33%) of 3 as a pale yellow powder.

０融点　　２０７〜２１０℃ ０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　＋ＣＤＣｊ２ｓ　
）δ　９，２４　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 207~210℃ 0'H-NMR (DMSO-da + CDCj2s
) δ 9,24 (d, IH, J=8Hz).

８．１５〜７．８　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、　　７．
６　５〜７．２（ｍ、４Ｈ）、６．６２　（ｄｄ、ｔＨ
，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０
Ｈｚ）、４．８０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｌＯＨｚ）。8.15-7.8 (m, 3H), 7.
6 5-7.2 (m, 4H), 6.62 (dd, tH
, J=5.7Hz), 4.95 (d, IH, J=10
Hz), 4.80 (d, IH, J = lOHz).

４．４５　（Ｓ、２Ｈ）、３．０５　（ｄｄ、ＩＨ。4.45 (S, 2H), 3.05 (dd, IH.

Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、２．５５　（ｓ、３Ｈ）。J=7.14Hz), 2.55 (s, 3H).

２．３６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）。2.36 (dd, IH, J=5.14Hz).

２．１２　（ｓ、　３Ｈ） ＯＭＳ　　ｍ／ｚ　４２２　（Ｍ″’　−１６７（ＯＴ
ｓ）　〕０元累分析値（ＣｏＨｉ、Ｎ５ｏｅｓ（！：し
て）ＣＨＮ 計算値（％）　　　６６．７？　　　４．５９　　７．
０８実測値（％）　　　６６．７４　　４．４５　　７
．２６ｏＩＲ（ＫＢｒ）　　３４３０，１６７０，１６
４０゜１５９５．１４６０．１１？５．７４５ｃｒ’、
。2.12 (s, 3H) OMS m/z 422 (M''' -167 (OT
s)] 0 yuan cumulative analysis value (CoHi, N5oes (!:)CHN Calculated value (%) 66.7? 4.59 7.
08 Actual value (%) 66.74 4.45 7
．． 26oIR(KBr) 3430,1670,16
40°1595.1460.11?5.745cr',
.

実施例４ アジド体（４） 化合物３　５９４ｍｇ　（１，０ｍｍｏｌ）　　、　７
ジ化ナトリウム１３０　ｍｇ　（２，０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（６ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物
にＴＨＦ５　Ｑｍｌを加えた溶液を酸・アルカリ洗浄し
た。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
して、淡黄色粉末状の４　４０５ａ＋ｇ（８７％）を得
た。Example 4 Azide compound (4) Compound 3 594 mg (1.0 mmol), 7
Sodium dilide 130 mg (2,0 mmol) D
The MF (6 ml) solution was stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 5 Qml of THF to the reaction mixture was washed with acid/alkali. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 4405a+g (87%) as a pale yellow powder.

Ｏ融点　　２１８〜２２３℃（ＴＨＦ−ＣＨ３０Ｈ）０
　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　＋ＣＤＣｊ！ｉ　）δ　
９．３１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。O melting point 218-223℃ (THF-CH30H) 0
'HNMR(DMSOda+CDCj!i)δ
9.31 (d, IH, J=8Hz).

８．１５〜７．２　（ｍ、　７Ｈ）　、　６．８７　（
ｄｄ。8.15-7.2 (m, 7H), 6.87 (
dd.

ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．００　（ｓ、２）１）。IH, J = 5.7Hz), 5.00 (s, 2) 1).

３．９９　（ｃｌ、　　ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５
６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２１　（ｄｄ。3.99 (cl, IH, J=13Hz), 3.5
6 (d, IH, J=13Hz), 3.21 (dd.

ＬＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、２．３７　（ｄｄ。LH, J=7.14Hz), 2.37 (dd.

ＩＨ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、２．１９　（ｓ、３Ｈ） ＯＭＳ　　ｍ／ｚ　　４６５　　［：Ｍ”　＋１］ｏＩ
Ｒ（ＫＢｒ）　　３４３０，２１００，１６７０゜１６
４０．１５９０．１４６０．７４５ｃｍ−’、Ｊ実施例
５ アミノ体（５） 化合物４　２３２　ｍｇ　（０，５ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ（７＋ｎｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム
１１４　ｍｇ　（３，０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応混合物にＴＨＦ３３ｍｌを加え、セラ
イト沖過し、Ｐ液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒を減圧
下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィ
ー（クロロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉
末状の５　６８ｍｇ（３１％）を得た。IH, J=5.14Hz), 2.19 (s, 3H) OMS m/z 465 [:M” +1]oI
R (KBr) 3430, 2100, 1670°16
40.1590.1460.745 cm-', J Example 5 Amino body (5) Compound 4 232 mg (0.5 mmol) of anhydrous T
114 mg (3.0 mmol) of lithium aluminum hydride was added to the HF (7+nl) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 33 ml of THF was added to the reaction mixture, filtered through Celite, and the P solution was washed with acid and alkali. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 568 mg (31%) of pale yellow powder.

０融点　　〉３００℃（ＣＨ！ｌ０Ｈ）○’　Ｈ−Ｎ　
Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｇ　）δ　９．２１（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１〜７．７（ｍ、３Ｈ）
、７．５５〜７．２５　（ｍ、４Ｈ）。0 melting point 〉300℃(CH!l0H)○'H-N
M R (D M S Od g ) δ 9.21 (d,
IH, J=7.9Hz), 8.1-7.7 (m, 3H)
, 7.55-7.25 (m, 4H).

７．００　（ｄａｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．２，７．４８Ｚ）
。7.00 (dat, IH, J=5.2, 7.48Z)
.

５．０４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）。5.04 (d, IH, J=17.5Hz).

４．９７　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．７．５）１ｚ）。4.97 (d, IH, J=1.7.5)1z).

３．２５　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．４．１３．６Ｈｚ
）。3.25 (dd, LH, J=7.4.13.6Hz
).

３．１３　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。3.13 (d, IH, J=12.9Hz).

２．８８　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。2.88 (d, IH, J=12.9Hz).

２．１２　　（ｓ、３Ｈ）、１．９１　　（ｄｄ、ＩＨ
。2.12 (s, 3H), 1.91 (dd, IH
.

Ｊ＝５．２，１３．６Ｈ２）。J=5.2, 13.6H2).

ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４３９　　（Ｍ”　　＋　ＩＥｏ
ＩＲ（ＫＢｒ）　　　３４４０，１６６５，１６４０゜
１５９０．７４５ｃｍ−’。oMS m/z 439 (M” + IEo
IR (KBr) 3440, 1665, 1640° 1590.745 cm-'.

実施例６ メチル体（６） 化合物３　１４８　ｍｇ　（０，２５ｍｍｏｌ）の無水
ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム
４７ｍｇ　（１，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間
攪拌した。Example 6 Methyl compound (6) To a solution of 148 mg (0.25 mmol) of compound 3 in anhydrous THF (5 ml) was added 47 mg (1.25 mmol) of lithium aluminum hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.

反応混合物にＴＨＦ３Ｑｍｌを加え、セライト−過し、
炉液を酸・アルカリ洗浄した。溶媒を減圧下に除去した
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末状の６　４
０＋＋＋ｇ（３８％）を得た。Add 3Qml of THF to the reaction mixture, filter through Celite,
The furnace liquid was washed with acid and alkali. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 64 as a pale yellow powder.
Obtained 0+++g (38%).

０融点　　２２５〜２３０℃ ｏ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６　）　　δ　　９
．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１〜７．７
５（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．２　　（ｍ、４Ｈ）。0 Melting point 225-230°C o'H-NMR (DMSO-a6) δ 9
．． 20 (d, IH, J=7.9Hz), 8.1-7.7
5 (m, 3H), 7.55-7.2 (m, 4H).

７．０８　　（ｄａ、　　ｌ　Ｈ，Ｊ＝５．７．　７．
３Ｈｚ）　　。7.08 (da, l H, J=5.7. 7.
3Hz).

５．０２　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。5.02 (d, IH, J=17.7Hz).

４．９６　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ）。4.96 (d, IH, J=17.7Hz).

２．８［）（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．３．１３．３Ｈｚ）
。2.8[) (dd, LH, J=7.3.13.3Hz)
.

２．１６　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．７．１３．３Ｈｚ
）。2.16 (dd, LH, J=5.7.13.3Hz
).

２．１３　　（ｓ、３Ｈ）、１６２　　（ｓ、３Ｈ）ｏ
ＭＳ　　ｍ／ｚ　　４２４　　（Ｍ”　　＋　１）実施
例７ エポキシド体（７） 化合物３　１７００ｍｇ（２，９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）溶液を氷冷し、６０％油性水素化ナト！
Ｊ　ラム２２８ｍｇ　（５，８＋ｎｍｏｌ）を加え、室
温で２．５時間攪拌した。反応溶液を酸・アルカリ洗浄
した。2.13 (s, 3H), 162 (s, 3H)o
MS m/z 424 (M" + 1) Example 7 Epoxide body (7) Compound 3 1700 mg (2.9 mmol) anhydrous TH
F (50 ml) solution was cooled on ice and diluted with 60% oily hydrogenated sodium chloride!
228 mg (5,8+nmol) of J Lamb was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was washed with acid/alkali.

溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して
、淡黄色粉末状の７　８８４ｍｇ（７３％）を得た。The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 7,884 mg (73%) as a pale yellow powder.

０融点　　２９２〜２９６℃く分解） ｏ　　’Ｈ−−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　δ　９
．３１（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、８．１〜７．
７５（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．３　　（ｍ、４Ｈ）
。0 melting point 292-296℃ decomposition) o'H--NMR (DMSO-d6) δ 9
．． 31 (d, I H, J=7.5Hz>, 8.1-7.
75 (m, 3H), 7.55-7.3 (m, 4H)
.

７．２２　　（ａａ、ＩＨ，Ｊ＝１．０，６．０Ｈｚ）
。7.22 (aa, IH, J=1.0, 6.0Hz)
.

５．００　　（ｓ、２Ｈ）、ｃａ、３．３５　　（ｄｄ
。5.00 (s, 2H), ca, 3.35 (dd
.

ＩＨ）、３．２９　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。IH), 3.29 (d, IH, J=4.4Hz).

３．０３　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）　　、
　　２．４６（Ｓ、３Ｈ）、２．００　　（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１．０，１４．７Ｈｚ） ｏＭｓ　　ｍ／ｚ　　４２１　　［：Ｍ”　　）ｏＩＲ
（ＫＢｒ）　　　３４５０，１６８０，１６３５゜１５
９０．１４６０，１３５５．１３１５゜１２２５．７５
０ｃｍ−’。3.03 (d, IH, J=4.4Hz),
2.46 (S, 3H), 2.00 (dd, IH
, J=1.0,14.7Hz) oMs m/z 421 [:M”)oIR
(KBr) 3450, 1680, 1635°15
90.1460, 1355.1315°1225.75
0cm-'.

実施例８ ｎ−プロピルアミノ体（８ａ） 化合物７　１２６ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶
液に、ｎ−プロピルアミン０．２４７ｍｌ　（３，０ｍ
ｍｏｌ）および１．８−ジアザビシクロ（５，４，０］
−７−ウンデセ７　（ＤＢ［Ｊ）　０．４４９ｍｌ　（
３，０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物にＴＨＦ５３ｍｌを加えた溶液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Example 8 n-propylamino compound (8a) In a DMF solution of 126 mg (0.3 mmol) of compound 7, 0.247 ml (3.0 mmol) of n-propylamine was added.
mol) and 1,8-diazabicyclo(5,4,0]
-7-Undese7 (DB[J) 0.449ml (
3.0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 53 ml of THF to the reaction mixture was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.

溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して
、淡黄色粉末状の８８８３ｍｇ（５８％）を得た。The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 8883 mg (58%) of a pale yellow powder.

０融点　　２３７〜２４６℃（アセトン−８ｔ２０）０
　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＤＣｊｉ！＊　）δ　
９．３３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 237-246℃ (acetone-8t20) 0
'HNMR(DMSOd6+CDCji!*)δ
9.33 (d, LH, J=8Hz).

８．１５−７．７　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．７〜７．
１　（ｍ。8.15-7.7 (m, 3H), 7.7-7.
1 (m.

４Ｈ）、６．８８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
５．０１　（ｓ、２Ｈ）、３．４２　（ｄｄ。4H), 6.88 (dd, IH, J=5.7Hz),
5.01 (s, 2H), 3.42 (dd.

ＬＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、３．１８　（ｄ。LH, J = 7.14Hz), 3.18 (d.

ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．９８　（ｄ、ＩＨ。IH, J=12Hz), 2.98 (d, IH.

Ｊ＝１２Ｈｚ）、２゜７６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、ｃａ、２．２　（ｄｄ、　　ＩＨ）、２．１９（ｓ、
　３Ｈ）　、　１．６５　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．０
５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ｏＭｓ　　ｍ／ｚ　４８１　ＣＭ”　＋　１）実施例９ メチルアミノ体（８ｂ） 実施例８と同様の方法で、化合物７とメチルアミン・塩
酸塩より、淡黄色アモルファスパウダー状の８ｂ　　６
５ｍｇ（４８％）を得た。J=12Hz), 2°76 (t, 2H, J=7Hz)
, ca, 2.2 (dd, IH), 2.19 (s,
3H), 1.65 (m, 2H), 1.0
5 (t, 3H, J = 7Hz) oMs m/z 481 CM” + 1) Example 9 Methylamino compound (8b) Pale yellow color was obtained from compound 7 and methylamine hydrochloride in the same manner as in Example 8. Amorphous powder 8b 6
5 mg (48%) was obtained.

０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６”Ｉ　δ　９．２１
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１〜７．７５（ｍ
、３Ｈ）、７．５〜７．２５　（ｍ、４８）。0'H-NMR (DMSO-d6"I δ 9.21
(d, IH, J=7.9Hz), 8.1-7.75 (m
, 3H), 7.5-7.25 (m, 48).

７．０２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３，７．４Ｈ２）。7.02 (dd, IH, J=5.3, 7.4H2).

５．０３　（ｄ、１８．Ｊ＝１７．６Ｈｚ）。5.03 (d, 18.J=17.6Hz).

４．９６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．６Ｈ２）。4.96 (d, LH, J=17.6H2).

３．３４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４．１３．４Ｈｚ）
。3.34 (dd, IH, J=7.4.13.4Hz)
.

３．０７　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。3.07 (d, IH, J=11.7Hz).

２．８６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１１，７Ｈｚ）。2.86 (d, IH, J-11, 7Hz).

２．５３　（ｓ、３Ｈ）、２．１４　（ｓ、３Ｈ）。2.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

１．９８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３．１３．４Ｈｚ）
ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　４５３　Ｕ”　＋１３実施例１０ インブチルアミノ体く８ｃ） 実施例８と同様の方法で、化合物７とイソブチルアミン
より、淡黄色粉末状の３ｃ　　１３２ｍｇ（４４％）を
得た。1.98 (dd, IH, J=5.3.13.4Hz)
oMS m/z 453 U" +13 Example 10 Inbutylamino derivative 8c) In the same manner as in Example 8, 132 mg (44%) of 3c in the form of a pale yellow powder was obtained from Compound 7 and isobutylamine.

０融点　　２１７〜２２０℃（アセトン−Ｅｔ、０）ｏ
　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＤＣ１，）δ　９
．３３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 217-220℃ (acetone-Et, 0)o
'H-NMR (DMSO-d, +CDC1,) δ 9
．． 33 (d, IH, J=8Hz).

８．１〜７．２　（ｍ、　７）（）　、　６．８２　（
ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．０８　（ｄ、
ＩＨ。8.1~7.2 (m, 7) (), 6.82 (
dd, IH, J=5.7Hz), 5.08 (d,
IH.

Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ
）、３．４１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７゜１４Ｈｚ＞、３
．１７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．９５　（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１２）（ｚ）。J=18Hz), 4.89 (d, IH, J=18Hz
), 3.41 (dd, LH, J=7°14Hz>, 3
．． 17 (d, IH, J=12Hz), 2.95 (d
, IH, J=12)(z).

２．６３　（ｄ、２）（、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｃａ。2.63 (d, 2) (, J=7Hz), ca.

２．２　（ｄｄ、ＩＨ）、２．２０　（ｓ、３Ｈ）。2.2 (dd, IH), 2.20 (s, 3H).

１．８９　（ｍ、　　ＬＨ）　、　１．０２　（ｄ、　
６Ｈ。1.89 (m, LH), 1.02 (d,
6H.

Ｊ＝７Ｈｚ） ｏｐｓ　　ｍ／ｚ　４９５　ＣＭ＋＋１〕実施例１１ モルホリノ体（８ｂ） 実施例８と同様の方法で、化合物７とモルホリンより、
淡黄色粉末状の８ｄ　　８５ｇ（６４％）を得た。J=7Hz) ops m/z 495 CM++1] Example 11 Morpholino compound (8b) In the same manner as in Example 8, from compound 7 and morpholine,
85 g (64%) of 8d was obtained as a pale yellow powder.

Ｏ融点　　２２０〜２２３℃（アセトン−Ｅｔ、０）０
　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋ＣＤＣｊ！３）δ
　９．３３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。O melting point 220-223℃ (acetone-Et, 0) 0
'H-NMR (DMSO-ds + CDCj!3) δ
9.33 (d, IH, J=8Hz).

８．１〜７．８　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．７〜７．２
　（ｍ。8.1~7.8 (m, 3H), 7.7~7.2
(m.

４Ｈ）、６．８１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。4H), 6.81 (dd, LH, J=5.7Hz).

５．００　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．８５〜３．６（ｍ
、４Ｈ）、３．５７　（ａａ、ＩＨ，Ｊ＝７゜１４Ｈｚ
）、３．１〜２．５　（ｍ、６Ｈ）、ｃａ。5.00 (br, s, 2H), 3.85-3.6 (m
, 4H), 3.57 (aa, IH, J=7°14Hz
), 3.1-2.5 (m, 6H), ca.

２．１７　（ｄｄ、ＬＨ）、２．１５　（ｓ、３Ｈ）ｏ
ＭＳ　　ｍ／ｚ　５０９　（Ｍ”　＋　１）実施例１２ グアニジノ体（８ｅ） 実施例８と同様の方法で、化合物７と塩酸グアニジンよ
り、淡黄色粉末状の８ｅ　　４３ｍｇ（３０％）を得た
。2.17 (dd, LH), 2.15 (s, 3H)o
MS m/z 509 (M" + 1) Example 12 Guanidino compound (8e) In the same manner as in Example 8, 43 mg (30%) of 8e in the form of a pale yellow powder was obtained from Compound 7 and guanidine hydrochloride.

０融点　　２８０〜２８５℃（Ｃ）ＩａＯＨ−Ｂｔ２０
）ｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄｏ　＋ＣＤ（１，
３）δ　９．３３　（ｄ、１１−１．Ｊ＝８Ｈ２）。0 melting point 280-285℃ (C) IaOH-Bt20
)o'H-NMR(I)MSO-do +CD(1,
3) δ 9.33 (d, 11-1.J=8H2).

８．３５〜７．８５　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．８〜７
．２（ｍ、４）（＞、７．１０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５
゜７Ｈｚ）、５．０３　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。8.35~7.85 (m, 3H), 7.8~7
．． 2 (m, 4) (>, 7.10 (dd, IH, J=5
゜7Hz), 5.03 (br, s, 2H).

３．８０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．１２　（ｄｄ。3.80 (br, s, 2H), 3.12 (dd.

ＩＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、２．２９　（ｃｆｄ。IH, J=7.14Hz), 2.29 (cfd.

ＩＨ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、２．２２　（ｓ。IH, J = 5.14Hz), 2.22 (s.

３Ｈ） ＯＭＳ　　ｍ／ｚ　４６３　（Ｍ’″−１７〕実施例１
３ エチル体（９ａ） 化合物７　１２６　ｍｇ　（０，３＋ｎ＋ｎｏｌンの無
水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、３Ｍメチルマグネシウム
プロミド・エチルエーテル溶液２ｍｌ　（６ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下で加え、室温で一晩攪拌した。反応混合
物にＴＨＦ３Ｑｍｌを加えた溶液を酸・アルカリ洗浄し
た。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
して、淡黄色粉末状の９ａ　４１ｍｇ　（３１％）を得
た。3H) OMS m/z 463 (M'″-17) Example 1
3 Ethyl body (9a) Compound 7 126 mg (2 ml (6 mmol) of 3M methylmagnesium bromide in ethyl ether solution in anhydrous THF (15 ml) solution)
was added under nitrogen atmosphere and stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 3 Qml of THF to the reaction mixture was washed with acid/alkali. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 41 mg (31%) of 9a as a pale yellow powder.

０融点　　２２８〜２３２℃（Ｃ）１．Ｉｌｌ　−ａｔ
２０　）ｏ　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　ｓ　）６９．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、８
．１〜７゜７５（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．２　（ｍ
、　４Ｈ）　。0 melting point 228-232°C (C)1. Ill-at
20)o'H-NMR(DMS O-d
s) 69.19 (d, IH, J=7.5Hz>, 8
．． 1~7゜75 (m, 3H), 7.55~7.2 (m
, 4H).

７．１４　（ｃｏｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．５，７．４）（Ｚ
）。7.14 (cod, IH, J=5.5, 7.4) (Z
).

５．０３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．２Ｈ２）。5.03 (d, LH, J=17.2H2).

４．９６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，２Ｈｚ）。4.96 (d, IH, J-17, 2Hz).

２．９８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．４，１３．６Ｈｚ）
。2.98 (dd, LH, J=7.4, 13.6Hz)
.

２．１１　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．１〜１．７５　（
ｍ、　３Ｈ）、１１４　　（ｍ、３Ｈ） ＯＭ　Ｓ　　ｍ／Ｚ　　４３７　　（Ｍ”　　］実施例
１４ メトキシ体（１０ａ） 化合物７　１２６ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメチラート・メク
ノ゛−ル溶液Ｑ、５ｍｌを加え、室温で７時間攪拌した
。反応混合物にＴＨＦ３Ｑｍｌを加えた溶液を酸・アル
カリ洗浄した。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル）精製して、淡黄色粉末状の１０ａ　　４６ｍｇ（３
４％）を得た。2.11 (s, 3H), 2.1~1.75 (
m, 3H), 114 (m, 3H) OM S m/Z 437 (M” ] Example 14 Methoxy form (10a) Compound 7 126 mg (0.3 mmol) anhydrous THF
To the (5 ml) solution, 5 ml of 28% sodium methylate mechnol solution Q was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. A solution obtained by adding 3 Qml of THF to the reaction mixture was washed with acid/alkali. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give 46 mg (3
4%).

Ｏ融点　　２１５〜２１８℃（ＣＨ，０１（）ｏ　’Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭ、ＳＯｄｓ　）δ　９．２０（ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝８．０Ｈ−ｚ）、８．１〜７．８＜ｍ、３Ｈ）、７
．５５〜７．２　（ｍ、４Ｈ）。O melting point 215-218℃ (CH, 01()o'H
NMR (DM, SOds) δ 9.20 (d, LH,
J=8.0H-z), 8.1-7.8<m, 3H), 7
．． 55-7.2 (m, 4H).

７．００　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１，７．５Ｈｚ）。7.00 (dd, IH, J=5.1, 7.5Hz).

５．０３　（ｄ、１８．Ｊ＝、１７．９Ｈｚ）。5.03 (d, 18.J=, 17.9Hz).

４．９６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）。4.96 (d, LH, J=17.9Hz).

３．７５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）。3.75 (d, LH, J=9.8Hz).

３．７ｊ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．８）１ｚ）、３．５０
（Ｓ、３Ｈ）、３．１４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５．
１３．７）１ｚ）、２．１５　（ｓ、３Ｈ）。3.7j (d, IH, J=9.8)1z), 3.50
(S, 3H), 3.14 (dd, IH, J=7.5.
13.7) 1z), 2.15 (s, 3H).

１．９８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１，１３．７）１ｚ
）ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４５４　　ＣＭ”　　＋　１）
ｏＩＲ（ＫＢｒ）　　３４５０，１６８０，１６４０゜
１５９０．１４６０，１１００．７４５ｃｍ−’実施例
１５ メチルチオ体（ｌｌａ） 実施例１４と同様の方法で、化合物７と１５％ナトリウ
ムチトメチラート水溶液より、淡黄色粉末状のｌｌａ　
　９６ｍｇ（５１％）を得た。1.98 (dd, IH, J=5.1, 13.7) 1z
) oMS m/z 454 CM” + 1)
oIR (KBr) 3450, 1680, 1640° 1590.1460, 1100.745 cm-'Example 15 Methylthio compound (lla) In the same manner as in Example 14, compound 7 and a 15% aqueous solution of sodium cytomethylate were mixed to give a pale yellow color. powdered lla
96 mg (51%) was obtained.

０融点　　２０１〜２０５℃ ０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣｊ！３）５
９．３０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 201-205℃ 0'H-NMR (DMSO-d6+CDCj!3)5
9.30 (d, LH, J=8Hz).

８．１５〜７．８　（ｍ、　　２）（）　、　７．７〜
７．２　（ｍ。8.15~7.8 (m, 2) (), 7.7~
7.2 (m.

５Ｈ）、６．８７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
５．０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ＞。5H), 6.87 (dd, IH, J=5.7Hz),
5.08 (d, IH, J=13Hz>.

４．８９　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．４１（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、３．３０（ｄ、ＩＨ，
Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０３　（ｄ。4.89 (d, LH, J=13Hz), 3.41 (d
d, IH, J=7.14Hz), 3.30 (d, IH,
J=13Hz), 3.03 (d.

ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．３６　（ｓ、３Ｈ）。IH, J=13Hz), 2.36 (s, 3H).

２．２３　　（ｓ、３Ｈ） ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４７０　　ＣＭ”　　＋　ｌ）実
施例１６ ヨード体（１２ａ） 化合物７　３３７　ｍｇ　（０，８ｍｍｏｌ）　、ヨウ
化リチウム５３５　ｍｇ　（４，０ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ　（４Ｑｍｌ）溶液を１０時間加熱還流した。反応
溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥した。2.23 (s, 3H) oMS m/z 470 CM” + l) Example 16 Iodo compound (12a) Compound 7 337 mg (0.8 mmol), lithium iodide 535 mg (4.0 mmol) in anhydrous T
The HF (4Qml) solution was heated to reflux for 10 hours. The reaction solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous sulfuric acid.

溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して
、淡黄色粉末状の１２８　２４８ｍｇ　（５６％）を得
た。The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 248 mg (56%) of 128 as a pale yellow powder.

０融点　　２０７〜２１２℃ ｏ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ　９．２０（
ｄ、１）（、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１〜７．７５（ｍ
、３Ｈ）、７．５５〜７．２５　（ｍ、４Ｈ）。0 melting point 207-212℃ o'H-NMR (DMSO-ds) δ 9.20 (
d, 1) (, J = 7.8 Hz), 8.1 to 7.75 (m
, 3H), 7.55-7.25 (m, 4H).

７．１３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３，７．４Ｈｚ）。7.13 (dd, IH, J=5.3, 7.4Hz).

５．０３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）。5.03 (d, IH, J=17.2Hz).

４．９７　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）。4.97 (d, IH, J=17.2Hz).

４．０５　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。4.05 (d, IH, J=10.4Hz).

３．７８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。3.78 (d, IH, J=10.4Hz).

３．１０　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．４，１４．１Ｈｚ
）。3.10 (dd, LH, J=7.4, 14.1Hz
).

２．２０　　（ｓ、３Ｈ）、２．１０　　（ａａ、ＩＴ
−（。2.20 (s, 3H), 2.10 (aa, IT
−(.

Ｊ　＝　５．３　、　１４．１　Ｈｚ　）ｏＭＳ　　ｍ
／ｚ　　５４９　　（Ｍ”　）ｏＩＲ（ＫＢｒ）　　　
３４２０，１６７０，１６４０゜１５９０．７４５，５
４０ｃｓ−’。J = 5.3, 14.1 Hz) oMS m
/z 549 (M”) oIR (KBr)
3420,1670,1640゜1590.745,5
40cs-'.

実施例１７ クロル体（１２ｂ） 化合物？　　１２６ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）のピリジン
（５ｍｌ）溶液に濃塩酸１ｍｌ加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物にＴＨＦ５Ｑｍｌ加えた溶液を、ＩＮ塩
酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製
して、淡黄色粉末状の１２ｂ　　５７ｍｇ（４１％）を
得た。Example 17 Chlor body (12b) Compound? 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added to a solution of 126 mg (0.3 mmol) in pyridine (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 5 Qml of THF to the reaction mixture was washed with IN hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 57 mg (41%) of 12b as a pale yellow powder.

０融点　　２１０〜２１４℃（ＣＨｊ○Ｈ）０　　’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　δ　９．２０（ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１〜７．７５（ｍ、３Ｈ
）、７．５５〜７．２５　　（ｍ、４Ｈ）。0 melting point 210-214℃ (CHj○H)0'H
-NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (d,
LH, J = 7.9Hz), 8.1-7.75 (m, 3H
), 7.55-7.25 (m, 4H).

７．１２　（ｄｄ、１）１．Ｊ＝５．３，７．４Ｈｚ）
。7.12 (dd, 1)1. J=5.3, 7.4Hz)
.

５．０３　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）。5.03 (d, LH, J=17.9Hz).

４．９６　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．９Ｈ２）。4.96 (d, LH, J=17.9H2).

４．２２　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）。4.22 (d, IH, J=11.4Hz).

４．０５　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）。4.05 (d, LH, J=11.4Hz).

３．２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４，１４．ＯＨ２＞
。3.23 (dd, IH, J=7.4, 14.OH2>
.

２．１８　　（Ｓ、３Ｈ）、２．０８　　（ｄｄ、ＩＨ
。2.18 (S, 3H), 2.08 (dd, IH
.

Ｊ＝５．３，１４．０Ｈｚ＞ ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４５８　　（Ｍ”　　＋　１１実
施例１８ メチルスルホキシド体（１３ａ） 化合物１１８　１８８　ｍｇ　（０，４ｍｍｏｌ）の蒸
留Ｔ　Ｉ（Ｆ（５ｍｌ　）溶液を氷冷し、過ヨウ素酸ナ
トリウム９０ｍｇ　（０，４２ｍｍｏｌ）の水溶液２ｍ
ｌを加え、水冷下７時間攪拌した。反応混合物にＴ　Ｈ
Ｆ３Ｑｍｌ加えた溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１
６３ｍｇ（８４％）を得た。J = 5.3, 14.0 Hz > oMS m/z 458 (M” + 11 Example 18 Methyl sulfoxide compound (13a) A distilled solution of 188 mg (0.4 mmol) of compound 118 in TI(F (5 ml)) was placed on ice. Cool and add 2 ml of an aqueous solution of 90 mg (0.42 mmol) of sodium periodate.
1 was added thereto, and the mixture was stirred for 7 hours under water cooling. T H to the reaction mixture
The solution to which F3Qml was added was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform 1
63 mg (84%) was obtained.

０融点　　２３５〜２４０℃ ０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ　＋ＣＤＣｌ２　’
）δ　９．３１　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 235-240℃ 0'H-NMR (DMSO-di + CDCl2'
) δ 9.31 (d, LH, J=8Hz).

８．２〜７．８５　（ｍ、　　２Ｈ）　、　７．８〜７
．２　（ｍ。8.2~7.85 (m, 2H), 7.8~7
．． 2 (m.

５Ｈ）　、　７．２〜６．９　（ｍ、　　ＩＨ）　、　
５．０２（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、３．９〜３．２　（ｍ、
３Ｈ）。5H), 7.2-6.9 (m, IH),
5.02 (br, s, 2H), 3.9-3.2 (m,
3H).

２．８９＋２．８７　（２ｓ、３Ｈ）、ｃａ、２．４（
ｍ、ＬＨ＞、２．２７＋２．１９　（２ｓ、３Ｈ）ＯＭ
Ｓ　　ｍ／ｚ　４８６　（Ｍ”　＋１）　　　’実施例
１９ メチルスルホン体（１４ａ） 化合物１３ａ　　４００ｍｇ（０，８２ｍｍｏｌ）の蒸
留ＴＨＦ　（１５ｍ１）溶液に、ｍ−りＣｌル過安息香
酸１７３　ｍｇ　（１，０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下に除去した
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（り四ロ
ホルムーメタノール）で精製して、淡黄色粉末状の１４
ａ　　１１７ｍｇ（２８％）を得た。2.89+2.87 (2s, 3H), ca, 2.4(
m, LH>, 2.27+2.19 (2s, 3H)OM
S m/z 486 (M” +1) 'Example 19 Methyl sulfonate (14a) To a solution of 400 mg (0.82 mmol) of compound 13a in distilled THF (15 ml), 173 mg (1, 0 mmol) and diluted at room temperature with 1
Stir for hours. The solvent in the reaction mixture was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloroform-methanol) to obtain 14 as a pale yellow powder.
a 117 mg (28%) was obtained.

ｏ％ｌＨ点　　２４６〜２４９℃ ○’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＤＣｌ！、）δ　
９．３３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。o%lH point 246-249℃ ○'H-NMR (DMSO-d, +CDCl!,) δ
9.33 (d, IH, J=8Hz).

８．１５〜７．８５　（ｍ、　２Ｈ）　、　７．８〜７
．２（ｍ、５Ｈ）、７．０５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ）、５．１０　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。8.15~7.85 (m, 2H), 7.8~7
．． 2 (m, 5H), 7.05 (dd, IH, J=5.
7Hz), 5.10 (d, J=18Hz).

４．９２　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．０８　（ｄｄ。4.92 (d, J=18Hz), 4.08 (dd.

ＩＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ＞、４．０４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）、３．５３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
、３．２３　（ｓ、３Ｈ）、４３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５
．１４Ｈｚ）。IH, J = 7.14Hz>, 4.04 (d, LH, J
= 15Hz), 3.53 (d, IH, J = 15Hz)
, 3.23 (s, 3H), 43 (dd, IH, J=5
．． 14Hz).

２．１９　（ｓ、３Ｈ） ｏＭＳ　ｍ／Ｚ　５０２　〔Ｍ“　＋ｌ〕ｏＩＲ（ＫＢ
ｒ）　　　３４３０．１６８０，１６４０゜１５９０．
１４６０．１３１５，１１４０゜７４５ｃｒ’。2.19 (s, 3H) oMS m/Z 502 [M“ +l] oIR (KB
r) 3430.1680, 1640°1590.
1460.1315, 1140°745cr'.

実施例２０ アセトキシ体（１５ａ） 化合物１　２２０　ｍｇ　（０，５ｍｍｏｌ）の無水ピ
リジン（５ｍｌ）溶液に、無水酢酸０．１４２ｍｌ　（
１，５＋ｎｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反
応混合物にＴＨＦ４９ｍｌ加えた溶液を、５％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去した固体残渣をＴＨＦ
−メタノールより再結晶して、淡黄色の１５８１８２ｍ
ｇ（７６％）を得た。Example 20 Acetoxy compound (15a) To a solution of 220 mg (0.5 mmol) of compound 1 in anhydrous pyridine (5 ml) was added 0.142 ml of acetic anhydride (
1,5+nmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A solution obtained by adding 49 ml of THF to the reaction mixture was washed with a 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous sulfuric acid. The solvent was removed under reduced pressure and the solid residue was dissolved in THF.
- Recrystallized from methanol, pale yellow 158182m
g (76%) was obtained.

０融点　　２８７〜２８８℃ ０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣ１！ｓ　）
δ　９．３４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。0 melting point 287-288℃ 0'H-NMR (DMSO-d6+CDC1!s)
δ 9.34 (d, LH, J=8Hz).

８．１５〜７．８　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．７〜７．
２　（ｍ。8.15-7.8 (m, 3H), 7.7-7.
2 (m.

４Ｈ）、６．８９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
５．００　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）
、３．１４　（ｄｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、２．４０　
（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ、＝５．１４Ｈｚ）、２．２６　　（
ｓ、３Ｈ）、２．２１　　（ｓ。4H), 6.89 (dd, IH, J=5.7Hz),
5.00 (br, s, 2H), 4.56 (s, 2H)
, 3.14 (dd, J=7.14Hz), 2.40
(dd, LH, J, = 5.14Hz), 2.26 (
s, 3H), 2.21 (s.

３Ｈ） ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４８２　　（Ｍ”　　＋１〕ｏＩ
Ｒ（ＫＢｒ）　　　３４３０，１７５０，１６７５゜１
６４０．１５９０，１４６０，１２３５゜７５０ｃｍ−
Ｉｏ 実施例２１ オキソ体（１６） 化合物１　３．９６　ｇ　（９ｍｍｏｌ）のメタノール
（２００ｍｌ）懸濁液に、過ヨウ素酸２．０５ｇ（９ｍ
ｍｏｌ）　、ついでＴＨＦ５Ｑｍｌを加え、室温で２．
５時間攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧下に除去し
た残渣のＴＨＦ溶液を酸・アルカリ洗浄した。3H) oMS m/z 482 (M” +1]oI
R (KBr) 3430, 1750, 1675°1
640.1590,1460,1235゜750cm-
Io Example 21 Oxo compound (16) To a suspension of 3.96 g (9 mmol) of compound 1 in methanol (200 ml) was added 2.05 g (9 mmol) of periodic acid.
mol), then added 5 Qml of THF and stirred at room temperature for 2.
Stirred for 5 hours. The solvent in the reaction mixture was removed under reduced pressure, and the resulting THF solution was washed with acid/alkali.

溶媒を減圧下に除去した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して
、淡黄色粉末状の１６　３．０３ｇ（８３％）を得た。The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 3.03 g (83%) of 16 as a pale yellow powder.

０融点　　２３１〜２３４℃（ＣＨ２ＣＩｌ　２　）０
　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　） δ　９．３０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。0 Melting point 231-234°C (CH2CIl2) 0
'H-NMR (DMSOda) δ 9.30 (d, IH, J=7.9Hz).

８．１〜７．８　　（ｍ、　　３）（）　　、　　７．
６〜７．３　　（ｍ。8.1-7.8 (m, 3) (), 7.
6-7.3 (m.

５Ｈ）、４．９８　　（ｓ、２Ｈ）、３．７２　　（ｄ
ｄ。5H), 4.98 (s, 2H), 3.72 (d
d.

ＩＨ，Ｊ＝７．０，１９．３Ｈｚ）、２．７７　　（ｄ
。IH, J = 7.0, 19.3Hz), 2.77 (d
.

ＩＨ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、２．４８　　（ｓ、３Ｈ）
ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４０７　　ＣＭ”　　〕ｏＩＲ（
ＫＢｒ）　　　３４２０．１７７０．１６８０゜１６３
５、　１５９５．　１４６０．７４０ｃｍ−’。IH, J=19.3Hz), 2.48 (s, 3H)
oMS m/z 407 CM”]oIR(
KBr) 3420.1770.1680°163
5, 1595. 1460.740cm-'.

実施例２２ 環状カーボネート体（１７） 化合物１　１３２　ｍｇ　（０，３ｍｍｏｌ）の無水Ｔ
ＨＦ溶液に、１．１’−カルボニルジイミダゾール１４
６ｍｇ　（０，９ｍｏｌ）　、トリエチルアミン４２〃
（０，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応
混合物にＴＨＦ５Ｑｍｌを加えた溶液を酸・アルカリ洗
浄した。溶媒を減圧下に除去した固体残渣をＴＨＦ−ジ
クロルメタンより再結晶して、白色結晶状の１７　７５
ｍｇ（５４％）を得た。Example 22 Cyclic carbonate (17) Compound 1 132 mg (0.3 mmol) of anhydrous T
In HF solution, 1,1'-carbonyldiimidazole 14
6mg (0.9mol), triethylamine 42〃
(0.3 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. A solution obtained by adding 5 Qml of THF to the reaction mixture was washed with acid/alkali. The solid residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was recrystallized from THF-dichloromethane to obtain 1775 in the form of white crystals.
mg (54%) was obtained.

０融点　　２５７〜２６０℃ ０　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）δ　９．２３（ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１５〜〜７．７５　　（
ｍ、　　３Ｈ）　、　７．５５〜７．２５　　（ｍ。0 melting point 257-260℃ 0'HNMR (DMSOds) δ 9.23 (d,
LH, J=7.9Hz), 8.15~~7.75 (
m, 3H), 7.55-7.25 (m.

４Ｈ）、７．２１　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．３．７．
１Ｈｚ＞、５．２１　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）
。4H), 7.21 (dd, IH, J=4.3.7.
1Hz>, 5.21 (d, LH, J=9.4Hz)
.

５．０２　（ｓ、２Ｈ）、４．８３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ＞、３．４０　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．
１゜１４．７Ｈｚ）、２．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４
．３゜１４．７Ｈｚ＞、２．４６　（ｓ、３Ｈ）ｏＭＳ
　　ｍ／ｚ　　４６６　　（Ｍ”　　＋　１：］ｏＩＲ
（ＫＢｒ）　　　３４５０，１８１０．１６８０゜１６
４０．１５９０．１４６０．７４５ｃｍ−’。5.02 (s, 2H), 4.83 (d, IH, J=
9.4Hz>, 3.40 (dd, IH, J=7.
1°14.7Hz), 2.53 (dd, IH, J=4
．． 3°14.7Hz>, 2.46 (s, 3H) oMS
m/z 466 (M" + 1:]oIR
(KBr) 3450, 1810.1680°16
40.1590.1460.745 cm-'.

実施例２゛３ 環状チオカーボネート体（１８） 実施例２２と同様の方法で、化合物１と１．１′−チオ
カルポニルジイミ、ダゾールより、淡黄色粉末状の１８
　７５ｎ＋ｇ（５２％）を”得た。Example 2-3 Cyclic thiocarbonate (18) In the same manner as in Example 22, compound 1 and 1.1'-thiocarbonyldiimide, dazole, were prepared as pale yellow powder 18.
75n+g (52%) was obtained.

０融点　　２５５〜２５８℃（ＴＨＦ−Ｃ）Ｉ３０Ｈ）
０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａＳ　）６９．２４（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１５〜７．７５（ｍ、
３Ｈ）、７．６〜７．３　（ｍ、４Ｈ）。0 melting point 255-258℃ (THF-C)I30H)
0'H-NMR (DMSO-aS) 69.24 (d
, IH, J=7.9Hz), 8.15-7.75 (m,
3H), 7.6-7.3 (m, 4H).

７゜２３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．２，７．１Ｈｚ）。7°23 (dd, IH, J=4.2, 7.1Hz).

５、’５２　（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ＝　１０．０Ｈｚ）。5, '52 (d, l H, J = 10.0Hz).

５．０９　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１０，０Ｈｚ）。5.09 (d, IH, J-10,0Hz).

５．０２　　（ｓ、２Ｈ）、３．４８　　（ｄｄ、ＬＨ
。5.02 (s, 2H), 3.48 (dd, LH
.

Ｊ＝７．１，１４．８Ｈｚ）、２．６５　　（ｄｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝４．２，１４．８Ｈｚ）、２．４４　　（ｓ。J=7.1, 14.8Hz), 2.65 (dd, I
H, J = 4.2, 14.8Hz), 2.44 (s.

３Ｈ） ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４８１　　（Ｍ”　　）ｏＩＲ（
ＫＢｒ）　　　３４４０．１６８０，１６４０゜！５９
０，１４６０，１３１５．７４５ｃｍ−’。3H) oMS m/z 481 (M”) oIR(
KBr) 3440.1680,1640°! 59
0,1460,1315.745 cm-'.

実施例２４ 環状スルフィネート体（１９） 化合物１　１３２ｍｇ（０，３＋ｒ＋ｍｏｌ）のピリジ
ン（２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル３３μＱ　（０，４
５ｍｍ０１）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合
物にＴＨＦ５Ｑｍｌを加えた溶液を、５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥した。溶媒を減圧下に除去した固体残渣をメタノール
より再結晶して淡黄色粉末状の１９９７ｍｇ（７１％）
を得た。Example 24 Cyclic sulfinate (19) To a solution of 132 mg (0,3+r+mol) of compound 1 in pyridine (2 ml) was added 33 μQ thionyl chloride (0,4
5mm01) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution obtained by adding 5 Qml of THF to the reaction mixture was washed with a 5% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous sulfuric acid. The solid residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was recrystallized from methanol to give 1997 mg (71%) of a pale yellow powder.
I got it.

０融点　　２５６〜２５９℃ ｏ　’Ｈｌ’１ＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　　）δ　９．３〜
９．０５　（ｍ、　ＬＨ）　、　８．３〜７．７　（ｍ
、　３Ｈ）　。0 melting point 256~259℃ o'Hl'1MR(DMSOda) δ 9.3~
9.05 (m, LH), 8.3~7.7 (m
, 3H).

７．７〜７．２　（ｍ、　５Ｈ）　、　５．７５〜４．
８５（ｍ、　４　Ｈ）　、　３．５−３．２５　（ｍ、
　１　）（）　。7.7-7.2 (m, 5H), 5.75-4.
85 (m, 4 H), 3.5-3.25 (m,
1)().

２．６５〜２．３５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ）　、　２．４０
＋２．３８（２ｓ、３Ｈ） ｏＭＳ　　ｍ／ｚ　　４８６　　Ｎ４”　　＋１１実施
例２５ 環状カーバメート体（２０） 実施例２２と同様の方法で、化合物５と１．１′−カル
ボニルジイミダゾールより、淡黄色粉末状の２０　２９
ｍｇ（２１％）を得た。　□Ｏ融点　　〉３００℃（Ｃ
Ｈ２ＣＡ２−ｃＨ，ｃＨ）０　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
　”Ａ　Ｓ〇−ｄ６＋ＣＤＣβ３）６９．３６　（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。2.65-2.35 (m, LH), 2.40
+2.38 (2s, 3H) oMS m/z 486 N4'' +11 Example 25 Cyclic carbamate (20) In the same manner as in Example 22, compound 5 and 1,1'-carbonyldiimidazole were mixed to give a pale yellow powder. 20 29
mg (21%) was obtained. □O melting point 〉300℃(C
H2CA2-cH,cH)0' H-N M R(D
"A S〇-d6+CDCβ3)69.36 (d,
IH, J=8Hz).

８．２〜７．０５　（ｍ、８Ｈ）、５．０６　（ｂｒ。8.2-7.05 (m, 8H), 5.06 (br.

ｓ、２Ｈ）、４．１８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。s, 2H), 4.18 (d, IH, J=10Hz).

３．８６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１（ｌＨｚ）、３．２０（
ｄｄ、ＩＨ）、２．４１　（ｓ、３Ｈ）ｏＭＳ　ｍ／ｚ
４６５〔Ｍ＋＋１〕 ｏＩＲ，（ＫＢｒ）　　３４３０，１７６５，１６７０
゜１６４０．１５９０，１４６０．７４５ｃｍ−’。3.86 (d, IH, J = 1 (lHz), 3.20 (
dd, IH), 2.41 (s, 3H)oMS m/z
465 [M++1] oIR, (KBr) 3430, 1765, 1670
゜1640.1590, 1460.745cm-'.

実施例２６ Ｎ−アセチルアミノ体（２１） 実施例２０と同様の方法で、化合物５と無水酢酸より、
淡黄色粉末状の２１　４６ｍｇ（３２％）を得た。Example 26 N-acetylamino compound (21) In the same manner as in Example 20, from compound 5 and acetic anhydride,
46 mg (32%) of 21 was obtained as a pale yellow powder.

０融点　　２３２〜２３７℃（７セ）　７　　Ｅ　ｔ　
２０　）０　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＤＣ１
３）δ　９．３１　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ＞。0 melting point 232-237℃ (7 cells) 7 E t
20) 0'H-NMR (DMSO-d6+CDC1
3) δ 9.31 (d, LH, J=8Hz>.

８．１．５〜７．２　（ｍ、　　７Ｈ）　、　６．８５
　（ｄ’ｄ。8.1.5-7.2 (m, 7H), 6.85
(d'd.

ＬＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．９８　（ｂｒ、ｓ。LH, J=5.7Hz), 4.98 (br, s.

２Ｈ）、４．０２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、２．９８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）　、　
２．２２　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．１０　（ｓ。2H), 4.02 (dd, IH, J=7.14Hz)
, 2.98 (dd, IH, J=5.14Hz),
2.22 (s, 3H), 2.10 (s.

３Ｈ） ＯＭＳ　　ｍ／ｚ　４８１　〔Ｍ”　＋１：］ｏＩＲ（
ＫＢｒ）　　３４３０，１６７０，１６４０゜１５９０
．１４６（１，７４５ｃｍ−’。3H) OMS m/z 481 [M” +1:]oIR(
KBr) 3430, 1670, 1640°1590
．． 146 (1,745 cm-'.

実験例１ 本発明により得られた化合物のＣ−キナーゼ阻害活性を
、Ｙ、　Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ　ｅｔ　ａｌ、　　の方法
（Ｊ、Ｂｉｏｌ。Experimental Example 1 The C-kinase inhibitory activity of the compounds obtained according to the present invention was determined by the method of Hizuka et al. (J, Biol.

Ｃｈｅｍ、、２５７　、１３３４１（１９８２）　）に
準じて測定した。Chem, 257, 13341 (1982)).

試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻害する化
合物濃度（Ｉ　Ｃ５ｏ）を求めた。結果を第１表に示す
。The concentration of the test compound was varied to determine the compound concentration that inhibited the enzyme activity by 50% (IC5o). The results are shown in Table 1.

第１表　合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性７８ａ　　
　　　　１０４ １０ａ　　　　　　　３２ １４ａ　　　　　　１１６ 実験例２ 本発明により得られた化合物のヒスタミン遊離抑制作用
を以下のようにして調べた。Table 1 C-kinase inhibitory activity of synthetic compounds 78a
104 10a 32 14a 116 Experimental Example 2 The histamine release inhibiting effect of the compound obtained according to the present invention was investigated as follows.

体重１５０〜１８０ｇのラットを乾エーテル麻酔下に放
血致死せしめ、５ｕｌｌｉｖａｎらの方法ＣＪ。Rats weighing 150-180 g were sacrificed by exsanguination under dry ether anesthesia using the method of 5ullivan et al. CJ.

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１１４．　１４７３．　　（１９７
５）　］に準じて作製した肥満細胞用培液（ｍａｓｔ　
ｃｅｌｌ　ｍｅｄｉｕｍ）　（Ｍ　ＣＭと略記、組成：
１５０ｍＭ　　ＮａＣｌ２、３．７　ｍ　ＭＫＣｊ２，
３ｍＭ　　Ｎａ２ＨＰ○４、３．５　ｍ　ＭＫ　Ｈ２’
Ｆ○４．１ｍＭ　ＣａＣｌ２．５゜６ｍＭグルコース、
０．１％牛血清アルブミン、１０　Ｕ　７ｍｌヘパリン
）　、６ｍｌ／ａｎｉｍａｌを腹腔内に注入した。Immunol, 114. 1473. (197
5) Mast cell culture medium (mast cell culture medium) prepared according to
cell medium) (abbreviated as M CM, composition:
150mM NaCl2, 3.7mMKCj2,
3mM Na2HP○4, 3.5mMK H2'
F○4.1mM CaCl2.5゜6mM glucose,
0.1% bovine serum albumin, 10 U (7 ml heparin), 6 ml/animal was injected intraperitoneally.

腹部を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸出液を
採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、１１００Ｘで
５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷ＭＣＭを加えて３
回洗浄し、最終的には肥満細胞数が約３　Ｘ　１０　’
　ｃｅｌ’ｌｓ／ｍｌとなるように細胞浮遊液（ｐｅｒ
ｉｔｏｎｅａｌ　ｅｘｕｄａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　、　Ｐ
　Ｅ　Ｃと略記）を調製した。After 2 minutes of abdominal surgery, the abdomen was opened and intraperitoneal exudate was collected. After centrifuging the exudate collected from 6 animals at 4°C and 1100X for 5 minutes, an appropriate amount of water-cooled MCM was added to the sediment.
Wash twice, and finally the number of mast cells is about 3 x 10'
Cell suspension (per
itoneal exudate cells, P
EC) was prepared.

なお、肥満細胞の同定は０．０５％トルイジンブルーで
細胞内顆粒を染色することにより行った。Note that mast cells were identified by staining intracellular granules with 0.05% toluidine blue.

このようにして得たＰＥＣ１ｍｌを３７℃、１０分間ブ
レインキュベートした後、種々の濃度の被検薬液０．１
ｍｌを加えて１０分間インキュベートし、フォスファチ
ジルーＬ−セリン１００■／＋ｎｌ及ヒコンカナバリン
Δ１０００■／ｍｌそれぞれＱ、１ｍｌを加えてさらに
１５分間インキュベートした。After 1 ml of PEC obtained in this way was incubated at 37°C for 10 minutes, 0.1 mL of the test drug solution with various concentrations was added.
ml was added and incubated for 10 minutes, and 1 ml each of phosphatidyl-L-serine 100/+nl and Hiccon canavalin Δ1000/ml were added and incubated for a further 15 minutes.

氷冷した生理食塩水３ｍｌを加えて反応を停止後、４℃
、１ｌ１００Ｘで１０分間遠心分離して上清と沈渣を得
た。上清及び沈渣のヒスタミン量は小松の方法〔アレル
ギー２７　、６７＜１９７８）　〕に従い螢光法で測定
した。ヒスタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対す
る上清のヒスタミン量の百分率として表した。また次式
により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算出した。After stopping the reaction by adding 3 ml of ice-cold physiological saline, the temperature was increased to 4°C.
, centrifuged at 1l 100X for 10 minutes to obtain supernatant and precipitate. The amount of histamine in the supernatant and sediment was measured by fluorescence method according to Komatsu's method [Allergy 27, 67 <1978]. Histamine release rate was expressed as a percentage of the amount of histamine in the supernatant relative to the total amount of histamine in the cells. In addition, the histamine release inhibition rate of the test drug solution was calculated using the following formula.

試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を５０％抑制
する化合物濃度（Ｉ　Ｃ３゜）を求めた。The concentration of the test compound was varied to determine the compound concentration (IC3°) that inhibited histamine release by 50%.

結果を第２表に示す。The results are shown in Table 2.

第２表　合成化合物のヒスタミン遊離抑制作用４３．９ １３ａ　　　　　　　　６４ 発明の効果 化合物〔１〕およびその塩は、Ｃ−キナーゼ阻害作用を
有し、広く循環器系の疾病や炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療に用いられる可能性を有する。Table 2 Histamine release inhibitory effect of synthetic compounds 43.9 13a 64 Effect of the invention The compound [1] and its salts have a C-kinase inhibitory effect and are widely used to treat circulatory system diseases, inflammation, allergies, tumors, etc. It has the potential to be used for prevention and treatment.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ｛式中、ＸはＣＨ＿２Ｚ〔Ｚは水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、アシルアミノ、ア
ジド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフェニル、低級
アルキルスルホニル、グアニジノ、▲数式、化学式、表
等があります▼（Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一もしくは異なっ
て水素または低級アルキルである。また、Ｒ＾１とＲ＾
２とは結合して−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２
−を形成してもよい。）〕、または−Ｃ（Ｒ＾３）＿２
ＯＨ（Ｒ＾３は低級アルキルを表す。）である。Ｙはヒ
ドロキシである。また、ＸとＹは一体となって−Ｘ−Ｙ
−として次の基を表す：Ｏ＝、−Ｏ−ＣＨ＿２−、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−ＣＨ＿２−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−ＣＨ＿２−、−
Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２−または−Ｏ−ＳＯ−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−｝で表されるＫ−２５２誘導体およびその塩。[Claims] General formula [I] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [I] {In the formula, X is CH_2Z [Z is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, halogen, acyloxy, acylamino, azide, p -Toluenesulfonyloxy, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfenyl, lower alkylsulfonyl, guanidino, ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (R^1, R^2 are the same or different and are hydrogen or lower alkyl Yes. Also, R^1 and R^
2 is combined with -CH_2CH_2OCH_2CH_2
- may be formed. )], or -C(R^3)_2
OH (R^3 represents lower alkyl). Y is hydroxy. Also, X and Y are together -X-Y
- represents the following group: O=, -O-CH_2-, -C
O-O-CH_2-, -O-CS-O-CH_2-, -
O-CO-NH-CH_2- or -O-SO-OC
K-252 derivative represented by H_2-} and its salt.