JPS62153217A - Ophthalmic composition - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide an ophthalmic composition containing a specific benzalkonium chloride as a main component, having excellent bactericidal activity and low adsorptivity to contact lens, free from irritation to the eye and useful as a bactericidal agent, preservative, etc., of contact lens. CONSTITUTION:The objective ophthalmic composition having bactericidal or antibacterial activity can be produced by using a benzalkonium chloride of formula (about >= 85% of R is 8-12C alkyl) as an active component. Benzalkonium chloride having 8-12C R group exhibits excellent bactericidal effect and has outstanding properties of low adsorptivity to contact lens and free from eye irritation. It is necessary to use a benzalkonium chloride wherein the amount of 8-12C side chain R accounts for >= 85%, preferably >= 95% of the whole side chain R. The concentration of the compound is preferably about 0.001-0.2%. It is used as a bactericidal agent, perservative, cleaning agent, wetting agent, etc., of contact lens.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、殺菌または抗菌作用を有する眼科用組成物、
特に、ソフトコンタクトレンズやハードコンタクトレン
ズの用剤に使用できる有用な眼科用組成物に関するもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to an ophthalmic composition having bactericidal or antibacterial activity;
In particular, the present invention relates to a useful ophthalmological composition that can be used as a preparation for soft or hard contact lenses.

従来の技術 塩化ベンザルコニウムは従来から眼科用組成物の殺菌、
抗菌成分として用いられているが、それは天然脂肪類か
ら得られる脂肪酸の混合物を原料として製造されたもの
であって、式 ％式％） で示すことができるが、その式中のＲは炭素数８ないし
１８のアルキル基の混合物であった。このような混合組
成物は、時として眼に対する＠微性を示すことがあり、
また、ソフトコンタクトレンズ用剤として使用する場合
にはソフトコンタクトレンズ中に多量に吸着されて容易
には放出されず、それに基づく眼刺激性のため実用に供
し得ないという欠点を有している。Conventional Technology Benzalkonium chloride has traditionally been used to sterilize ophthalmic compositions,
It is used as an antibacterial ingredient, but it is manufactured from a mixture of fatty acids obtained from natural fats, and can be expressed by the formula (%), where R is the number of carbon atoms. It was a mixture of 8 to 18 alkyl groups. Such mixed compositions may sometimes show slight toxicity to the eyes,
Furthermore, when used as a soft contact lens agent, a large amount is adsorbed into the soft contact lens and is not easily released, resulting in eye irritation, which makes it impractical for practical use.

発明が解決しようとする問題点 塩化ベンザルコニウムは、きわめて優れた殺菌剤、抗菌
剤であるが、天然脂肪類から得られる脂肪酸の混合物を
原料として製造される塩化ベンザルコニウムを眼科用組
成物として使用した場合にみられる眼刺激性を、その殺
菌性、抗菌性をそこなうことなくやわらげて、眼科領域
におけるより広範囲な適用を可能とする手段が本発明に
よって提供される。とりわけ、塩化ベンザルコニウムは
殺菌剤または抗菌剤として極めて有効なことが知られて
いるにもかかわらず、ソフトコンタクトレンズに対して
は、その吸着性のゆえに実用化され得ない現状の解決が
望まれていた。本発明は塩化ベンザルコニウムのソフト
コンタクトレンズ用剤としての安全かつ有効な適用をは
じめ、他のコンタクトレンズ用剤、眼科用殺菌剤、抗菌
剤２点眼剤等、眼科領域への広範囲な適用を可能ならし
めようとするものである。Problems to be Solved by the Invention Benzalkonium chloride is an extremely excellent bactericidal and antibacterial agent. The present invention provides a means for alleviating the eye irritation that occurs when used as a drug without impairing its bactericidal and antibacterial properties, thereby enabling wider application in the ophthalmological field. In particular, although benzalkonium chloride is known to be extremely effective as a bactericidal or antibacterial agent, it is difficult to put it to practical use in soft contact lenses due to its adsorption properties. It was rare. The present invention provides safe and effective application of benzalkonium chloride as a soft contact lens agent, as well as a wide range of applications in the ophthalmological field, including other contact lens agents, ophthalmic disinfectants, and two antibacterial eye drops. This is an attempt to make it possible.

問題点を解決するための手段 本発明は式［Ｃ，ＨｓＣＨ２Ｎ（ＣＨ，）２Ｒ］ＣＱ（
式中Ｒはアルキル基を示す。）で示される塩化ベンザル
コニウムであって、その８５％以上が炭素数８ないし１
２のアルキル基である塩化ベンザルコニウムを含有する
ことを特徴とする眼科用組成物である。以下、本発明の
詳細な説明する。Means for Solving the Problems The present invention provides the formula [C,HsCH2N(CH,)2R]CQ(
In the formula, R represents an alkyl group. ), of which 85% or more has 8 to 1 carbon atoms.
This is an ophthalmological composition characterized by containing benzalkonium chloride, which is an alkyl group of No. 2. The present invention will be explained in detail below.

一般に殺菌剤または抗菌剤として使用されている塩化ベ
ンザルコニウムは１式 ％式％］ で示され、ＲはＣ，Ｈエフ〜Ｃ工、Ｈ□のアルキル基で
あるが、その原料として天然油脂類の脂肪酸が用いられ
るため、Ｒは通常これらの混合組成となる。Benzalkonium chloride, which is generally used as a bactericidal or antibacterial agent, is represented by the formula % formula %], where R is an alkyl group of C, HF to C, H□, and its raw material is natural oil or fat. Since these fatty acids are used, R usually has a mixed composition of these.

本発明者らは、各種の塩化ベンザルコニウムを個別に合
成し、それぞれにつき詳細に実験を行った結果、Ｒで示
されるアルキル基の炭素数が８ないし１２あるいはこれ
らの２以上の混合物が、すぐれた殺菌作用を示し、しか
もソフトコンタクトレンズへの吸着が小さく、かつ眼刺
激性を有しないという特異的な性質を持っていることを
見出した。本発明において用いられる塩化ベンザルコニ
ウムは、上記の式中Ｒで示されるアルキル基の炭素数８
ないし１２のものが用いられるが、とりわけ８，１０お
よび／または１２のものが製造も容易であり、有利に用
いられる。The present inventors individually synthesized various benzalkonium chlorides and conducted detailed experiments on each. As a result, the alkyl group represented by R has 8 to 12 carbon atoms, or a mixture of two or more of these. It has been found that it has the unique properties of exhibiting excellent bactericidal activity, minimal adsorption to soft contact lenses, and no eye irritation. Benzalkonium chloride used in the present invention has 8 carbon atoms in the alkyl group represented by R in the above formula.
1 to 12 particles are used, but 8, 10 and/or 12 particles are particularly easy to manufacture and are advantageously used.

本発明の塩化ベンザルコニウムは、炭素数８ないし１２
の第一アミンをメチル化してジメチルアルキルアミンと
し、ついで塩化ベンジルで第四アンモニウム塩とするこ
とにより製造され、また、炭素数８ないし１２の脂肪族
ニトリルをメチルアミンの存在下に還元しても製造され
る。The benzalkonium chloride of the present invention has 8 to 12 carbon atoms.
It can be prepared by methylating a primary amine to give a dimethylalkylamine, followed by a quaternary ammonium salt with benzyl chloride, and also by reducing a C8 to C12 aliphatic nitrile in the presence of methylamine. Manufactured.

上式中Ｒが炭素数７以下の塩化ベンザルコニウムは、微
生物に対する殺菌作用が弱いため所期の目的を達成しえ
ず、一方上式中艮の炭素数が１２を超えるアルキル基で
ある塩化ベンザルコニウムは、ソフトコンタクトレンズ
に対する吸着性が大きく、しかも一旦吸着された後の放
出性が小さいという点で、適当でない、また、Ｒが炭素
数８ないし１２のアルキル基である塩化ベンザルコニウ
ムと、Ｒが炭素数７以下または１２を超えるアルキル基
である塩化ベンザルコニウムとの混合物も、殺菌作用が
不足し、あるいはソフトコンタクトレンズに対する吸着
性が大きいので、やはり本発明の目的には適していない
、側鎖Ｒが炭素数８ないし１２のアルキル基である塩化
ベンザルコニウムは、それぞれ単独に用いてもよく、ま
たそれらの２種以上を混合して用いてもよい、これらの
塩化ベンザルコニウムは、その製造に用いられる原料の
純度によっては側鎖Ｒの炭素数が１２を超えるものを混
入することもありうるが、側ｌＡＲの炭素数が８ないし
１２のものを８５％以上、このましくは９０％以上、さ
らにこのましくは９５％以上含むものである必要がある
。側鎖Ｒの炭素数８ないし１２のものが８５％未満の場
合には眼刺激性等のこのましくない副作用を起こすこと
がある。Benzalkonium chloride, in which R in the above formula has a carbon number of 7 or less, cannot achieve the intended purpose because its bactericidal effect against microorganisms is weak; Benzalkonium is unsuitable because it has a high adsorption property to soft contact lenses and has a low release property once adsorbed.Also, benzalkonium chloride in which R is an alkyl group having 8 to 12 carbon atoms and benzalkonium chloride, in which R is an alkyl group having 7 or less carbon atoms or more than 12 carbon atoms, are also suitable for the purpose of the present invention because they lack bactericidal activity or are highly adsorbed to soft contact lenses. Benzalkonium chloride whose side chain R is an alkyl group having 8 to 12 carbon atoms may be used alone or in a mixture of two or more of these benzalkonium chlorides. Depending on the purity of the raw materials used for its production, ruconium may contain ruconium with side chain R having more than 12 carbon atoms; Preferably, the content should be 90% or more, more preferably 95% or more. If less than 85% of the side chain R has 8 to 12 carbon atoms, undesirable side effects such as eye irritation may occur.

本発明の眼科用組成物は、側鎖Ｒが炭素数８ないし１２
のアルキル基である上述の塩化ベンザルコニウムを一般
に眼科用剤に使用される水性溶液に溶ｍすることにより
調譚さ九る。水性溶液中における塩化ベンザルコニウム
の濃度はＲの種類。In the ophthalmic composition of the present invention, the side chain R has 8 to 12 carbon atoms.
The above-mentioned benzalkonium chloride, which is an alkyl group, is prepared by dissolving it in an aqueous solution commonly used for ophthalmic preparations. The concentration of benzalkonium chloride in aqueous solution is type R.

使用形態により異なるが、一般的には、０．０００５〜
１％、　、：ノマＬ、＜は０．００１〜０．２％程度と
するのが望ましい。Although it varies depending on the usage form, generally 0.0005~
1%, : Noma L, < is desirably about 0.001 to 0.2%.

本発明における眼科用組成物には、コンタクトレンズの
殺菌剤、保存剤、洗浄剤、ウェッティング剤１点眼剤、
又はコンタクトレンズを扱う時の手洗い用洗浄剤等が含
まれる。The ophthalmic composition of the present invention includes a contact lens disinfectant, a preservative, a cleaning agent, a wetting agent, 1 eye drop,
This also includes detergents for washing hands when handling contact lenses.

本発明における眼科用組成物には、通常、′ａ衝剤２等
張化剤を含有させておくと、その液性の安定化２等張化
等の面から好ましい、緩衝剤は上述の塩化ベンザルコニ
ウムの水性溶液のｐＨが約４〜１０．好ましくは５〜８
の範囲となるように用いられる。緩衝剤としては、酸と
その塩、塩基とその塩を常法により、所望のｐＨとなる
ように組み合わせて用いることでき、たとえばホウ酸、
ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸。In the ophthalmological composition of the present invention, it is usually preferable to contain a buffering agent 2 isotonizing agent from the viewpoint of stabilizing the liquid and making it 2 isotonic. The pH of the aqueous solution of benzalkonium is about 4-10. Preferably 5-8
It is used so that it falls within the range of . As a buffering agent, an acid and its salt, or a base and its salt can be used in combination using a conventional method to obtain a desired pH. For example, boric acid,
Borax, citric acid, sodium citrate, tartaric acid.

酒石酸ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム
酸、酢酸、酢酸ナトリウム、各種アミノ酸。Sodium tartrate, gluconic acid, sodium gluconate, acetic acid, sodium acetate, various amino acids.

リン酸、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリ
ウム、各種アミノ酸等の組み合せが挙げられる。緩衝剤
の使用濃度は、本発明の組成物の水溶液が上述のｐＨ範
囲を保ち得るように適宜に選択すればよいが、たとえば
０．１〜５％である。Examples include combinations of phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, various amino acids, and the like. The concentration of the buffer used may be appropriately selected so that the aqueous solution of the composition of the present invention can maintain the above-mentioned pH range, and is, for example, 0.1 to 5%.

次に、等張化剤としては水溶性で眼にたいし刺激性など
の悪影響を示さないものであれば、特に限定なく使用し
得る。たとえば塩化ナトリウム。Next, as the tonicity agent, any one can be used without particular limitation as long as it is water-soluble and does not show any adverse effects such as irritation on the eyes. For example, sodium chloride.

塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリンなどが挙げ
られる。等張化剤は本眼科用組成物が直接眼粘膜と接触
するように使用される場合はその使用時の浸透圧が約０
．５〜２．０（対生理食塩水浸透圧比）となるような濃
度で用いられる。Examples include potassium chloride, calcium chloride, and glycerin. When the ophthalmological composition is used in direct contact with the ocular mucosa, the tonicity agent is used so that the osmotic pressure at the time of use is approximately 0.
．． It is used at a concentration of 5 to 2.0 (osmotic pressure ratio to physiological saline).

本発明における眼科用組成物には、本発明の目的に反し
ない限り、公知の殺菌剤、抗菌剤、洗浄剤、界面活性剤
、キレート剤、粘稠剤、湿潤剤、眼科用薬剤などを含有
させてもよい。The ophthalmic composition of the present invention contains known bactericidal agents, antibacterial agents, detergents, surfactants, chelating agents, thickening agents, wetting agents, ophthalmic drugs, etc., as long as they do not contradict the purpose of the present invention. You may let them.

ここでいう、界面活性剤は、非イオン界面活性剤がこの
ましく、たとえば、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポ
リオキシエチレンポリスチリルフェニルエーテル、オキ
シエチレンオキシプロピレンブロックポリマー、ポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレンアルキルエーテル
縮金物。The surfactant mentioned here is preferably a nonionic surfactant, such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene polystyrylphenyl ether, oxyethylene oxypropylene block polymer, polyoxyethylene Oxyethylene-polyoxypropylene alkyl ether condensate.

多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレ
ン多価アルコール脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化ひまし油、
脂肪酸ジェタノールアミド、トリエタノールアミン脂肪
酸部分エステル等である。Polyhydric alcohol fatty acid partial ester, polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid partial ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylated castor oil,
These include fatty acid jetanolamide and triethanolamine fatty acid partial ester.

殺菌または抗菌剤としては、たとえば、塩化ベンゼトニ
ウム、クロルヘキシジン塩、ソルビン酸及びその塩、チ
メロサール、グロロブタノール。Examples of bactericidal or antibacterial agents include benzethonium chloride, chlorhexidine salts, sorbic acid and its salts, thimerosal, and globutanol.

フェネチルアルコール、パラベン類などが挙げられる。Examples include phenethyl alcohol and parabens.

キレート剤としては、たとえば、エデト酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどがある
。Examples of chelating agents include sodium edetate,
Examples include sodium citrate and condensed sodium phosphate.

粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチルセルローズ
、メチルセルローズ、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドンなどがある。Examples of thickeners include hydroxyethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.

湿潤剤としては、たとえばグリセリン、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコールなどを加えることがで
きる。As wetting agents, for example, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, etc. can be added.

本発明の眼科用組成物をたとえばソフトコンタクトレン
ズの滅菌液として用いる時は、装用後のソフトコンタク
トレンズをこの滅菌液に一晩ないしそれ以上の時間浸漬
するだけで良好な滅菌効果が認められる。When the ophthalmic composition of the present invention is used, for example, as a sterilizing solution for soft contact lenses, a good sterilizing effect can be obtained by simply soaking the worn soft contact lenses in this sterilizing solution overnight or longer.

本発明の眼科用組成物はソフトコンタクトレンズの殺菌
剤または抗菌剤として有用であり、またハードコンタク
トレンズの殺菌液としても用いることができる。そのほ
かコンタクトレンズのウェッティング液、あるいは点眼
剤としても用いることができる。The ophthalmic composition of the present invention is useful as a disinfectant or antibacterial agent for soft contact lenses, and can also be used as a disinfectant solution for hard contact lenses. In addition, it can also be used as a contact lens wetting liquid or eye drops.

作　　　　用 本発明の眼科用組成物はその中に含まれるＲが炭素数８
ないし１２のアルキル基である塩化ベンザルコニウムに
より、室温においても種々の微生物を死滅さすことがで
きる。また、コンタクトレンズへの吸着量も少なく、眼
刺激性を示すこともないので、眼科領域において広範囲
に利用されうる。Effect The ophthalmic composition of the present invention has R contained therein having 8 carbon atoms.
Benzalkonium chloride, which has 1 to 12 alkyl groups, can kill various microorganisms even at room temperature. In addition, since the amount of adsorption to contact lenses is small and it does not cause eye irritation, it can be widely used in the ophthalmology field.

実　　験　　例 次に実験例をあげて、本発明の効果をさらに詳細に説明
する。EXPERIMENTAL EXAMPLE Next, the effects of the present invention will be explained in further detail using experimental examples.

使用薬剤 式［Ｃ６Ｈ５ＣＨ，Ｎ（ＣＨ，）２Ｒ１Ｃｕで示され、
式中Ｒが炭素数８．１ｏ、１２．１４．１６．１８のア
ルキル基である塩化ベンザルコニウムの各含量がＡ表に
示されるとおりの６種類の塩化ベンザルコニウムを準備
した。また２０％クロルヘキシジンジグルコネート水溶
液をも併せて準備した。The drug formula used is [C6H5CH,N(CH,)2R1Cu,
Six types of benzalkonium chloride, in which R is an alkyl group having 8.1 o carbon atoms and 12.14.16.18 carbon atoms, were prepared, and the respective contents of benzalkonium chloride were as shown in Table A. A 20% aqueous solution of chlorhexidine digluconate was also prepared.

以下、これらの殺菌剤を順にＲ−８、Ｒ−１０，Ｒ−１
２、Ｒ−１４、Ｒ−１６、Ｒ−１８、ＣＤＧと称するこ
とにする。These fungicides are listed below as R-8, R-10, and R-1 in order.
2, R-14, R-16, R-18, and CDG.

ナル・フオーミュラリー（Ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　
Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）　１６版、　１９８５年、　１５
３６頁　記載の方法〕〔１〕殺菌効果の測定実験 試料の調製 Ｒ−８、Ｒ−１０、Ｒ−１２の適当量を正確に秤り、滅
菌精製水で希釈して、下記の濃度の液を調製し、試料と
した。The National
16th edition, 1985, 15
Page 36 Method described] [1] Preparation of experimental samples for measurement of bactericidal effect Accurately weigh appropriate amounts of R-8, R-10, and R-12, dilute with sterile purified water, and prepare a solution with the following concentration. was prepared and used as a sample.

Ｒ−８０，００５％　　０．０１％　　０．００１５％
Ｒ−１００，００５％　　０．０１％　　０．００１５
％Ｒ−１２０，００５％　　０．０１％　　　　−メ盈
菫 次の３種の菌を用いた。R-80,005% 0.01% 0.0015%
R-100,005% 0.01% 0.0015
%R-120,005% 0.01% - Three types of bacteria were used:

■　スタフィロコッカス・アウレウス ５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣ
Ｃ６５３８■　シュードモナス・アエルギノサ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ＡＴ
ＣＣ９０２７■　アスペルギルス・ニガー Ａｓｐａｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ　ＮＨＬ　５８８
培地 細菌では、ＳＣＤ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ−Ｃａｓｅ
ｉｎ　ＤｉｇｅｓｔＡｇａｒ）　（大五栄養化学株式会
社）とＳＣＤ寒天培地にポリソルベート８０（和光純薬
工業株式会社）０．７％、レシチン（和光純薬工業株式
会社）０．１％を添加した５ＣＤＬＰ寒天培地を用いた
。■ Staphylococcus aureus 5 taphylococcus aureus ATC
C6538■ Pseudomonas aeruginosa AT
CC9027■ Aspergillus niger NHL 588
Culture medium For bacteria, SCD agar medium (Soybean-Case
in DigestAgar) (Daigo Nutrient Chemicals Co., Ltd.) and SCD agar medium to which 0.7% polysorbate 80 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 0.1% lecithin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added. was used.

真菌には、ＧＰ寒天培地（Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｐｅｐｔｏ
ｎ　Ａｇａｒ）　（大五栄養化学株式会社）とＧＰ寒天
培地にポリソルベート８００．７％、レシチン０．１％
を添加したＧＰＬＰ寒天培地を用いた。For fungi, GP agar medium (Glucose Peptide
n Agar) (Daigo Nutrient Chemical Co., Ltd.) and GP agar medium containing 800.7% polysorbate and 0.1% lecithin.
A GPLP agar medium supplemented with was used.

基ｆｆ１列！１− 細菌は、ＳＣＤ寒天斜面培地で３０〜３５℃で２４時間
培養した後、斜面培地表面に増殖した菌体を滅菌生理食
塩液に＠濁し、さらに滅菌生理食塩液を用いて約１０ａ
〜１０’ＣＦＵ／ｍｌに希釈したものを試験菌液とした
。Base ff1 row! 1- After culturing the bacteria on an SCD agar slant medium at 30 to 35°C for 24 hours, the bacterial cells grown on the surface of the slant medium were suspended in sterile physiological saline, and further cultured for about 10 μm using sterile physiological saline.
A test bacterial solution was diluted to ~10'CFU/ml.

Ａ、ｎｉｇｅｒは、ＧＰ寒天斜面培地で２０〜２５℃で
１週間培養した後、斜面培地表面に形成された胞子を滅
菌生理食塩液に懸濁し、さらに滅菌生理食塩液を用いて
約１０７〜１０’ＣＦＵ／ｍｌに希釈したものを試験菌
液とした。A. niger is cultured on a GP agar slant medium at 20 to 25°C for one week, and then the spores formed on the surface of the slant medium are suspended in sterile physiological saline, and the spores are further cultured using sterile physiological saline to incubate approximately 10 to 10 spores. 'The test bacteria solution was diluted to CFU/ml.

１　　法および結果 滅菌した共栓付き試論管（１８Ｘ１８０ｎｍ）　３個に
試料を分注し、試験菌液を各々別々に０．１ｍｌづつ接
種した。接種後の試料は２０〜２５℃の条件下におき、
経時的に試料中の試論菌の生存菌数を５ＣＤＬＰ寒天培
地、ＧＰＬＰ寒天培地を用いた寒天平板法により計測し
た。1 Method and Results The sample was dispensed into three sterilized sample tubes with stoppers (18 x 180 nm), and 0.1 ml of the test bacterial solution was inoculated into each tube separately. The sample after inoculation was kept at 20-25°C,
The number of viable bacteria in the sample was counted over time by an agar plate method using a 5CDLP agar medium and a GPLP agar medium.

結果を第１〜８表に示す。The results are shown in Tables 1-8.

（第１〜８表参照） 第１〜８表から、　Ｒ−１２が最も殺菌効果がすぐれて
おり、ついでＲ−１０、Ｒ−８の順に殺菌効果がすぐれ
ていることがわかる。(See Tables 1 to 8) From Tables 1 to 8, it can be seen that R-12 has the best bactericidal effect, followed by R-10 and R-8.

この結果から、殺菌性の点でＲ−８は弱く、Ｒ−１０お
よびＲ−１２がソフトコンタクトレンズ用剤または点眼
剤の殺菌剤および抗菌剤に適していることがわかる。These results show that R-8 is weak in bactericidal properties, while R-10 and R-12 are suitable as bactericidal and antibacterial agents for soft contact lens preparations or eye drops.

〔２〕眼刺激性試験 試料の調嬰 ａ）０．０１％Ｒ−８〜Ｒ−１４溶液の調製Ｒ−８、Ｒ
−１０、Ｒ−１２、及びＲ−１４の０．０１ｇ　（計算
量）を各々別々に秤り、蒸留水を加えて溶かし、それぞ
れにリン酸−水素ナトリウム（Ｎａ、ＨＰＯ，・１２　
Ｈｚ　Ｏ）　０．１８　ｇおよび塩化ナトリウム（Ｎａ
ＣＱ）０．８ｇを加えて溶かした後、ｌＮ−塩濫でＰＨ
７，０にｍＷし、さらに蒸留水を加えて全量を１００ｍ
１とした。[2] Preparation of eye irritation test sample a) Preparation of 0.01% R-8 to R-14 solutions R-8, R
Weigh 0.01 g (calculated amount) of -10, R-12, and R-14 separately, add distilled water to dissolve them, and add sodium phosphate-hydrogen (Na, HPO, .12
Hz O) 0.18 g and sodium chloride (Na
After adding and dissolving 0.8g of CQ), adjust the pH by adding 1N-salt.
7.0 mW and further added distilled water to bring the total volume to 100 mW.
It was set to 1.

去】し１直 体重的２．０ｋｇの雄性白色家兎の外眼部のｗｔ察を改
良Ｄｒａｉｚｅ法〔福井成行、池本文彦：現在の臨床１
’Ｌ２７７　（１９７０））および角膜フルオレッセイ
ン染色によって行い、異常のないことを確かめたうえで
試験に用いた。1. Improving the Draize method for wt detection of the external eye of male white rabbits with a body weight of 2.0 kg [Nariyuki Fukui, Fumihiko Ikemoto: Current clinical practice 1]
'L277 (1970)) and corneal fluorescein staining, and it was used for the test after confirming that there were no abnormalities.

この観察の３０分後にＲ−１０ＮＲ−１４の０．０１％
濃度の溶液を１回１００μαマイクロピペツトにより１
５分間隔で９回、各試験物質１つの濃度につき３眼ずつ
家兎眼へ点眼した。なお対照として基剤溶液（上記試料
から薬剤を除いた溶液）を用いた。最終点眼の３０分後
に外眼部の観察を改良叶ａｉｚａ法および角膜フルオレ
ッセイン染色によって行った。0.01% of R-10NR-14 after 30 minutes of this observation.
Pipette the solution at a concentration of 1
Instillation was applied to the eyes of rabbits nine times at 5-minute intervals in three eyes for each concentration of each test substance. Note that a base solution (a solution obtained by removing the drug from the above sample) was used as a control. Thirty minutes after the final instillation, the external part of the eye was observed using the modified AIZA method and corneal fluorescein staining.

（同一家兎に同一試験物質を点眼しないようにした。） 結果 ａ）Ｒ−８ 点眼３０分、２４時間後とも肉眼による観察では全く障
害はなく、角膜フルオレッセイン染色でも染色斑はほと
んど認められなかった。(The same test substance was not injected into the eyes of the same rabbit.) Results a) R-8 No damage was observed with the naked eye either 30 minutes or 24 hours after instillation, and almost no staining spots were observed with corneal fluorescein staining. I couldn't.

ｂ　）　Ｒ−１０ 点＠３０分、２４時間後とも肉眼による観察では全く障
害はなく、角膜フルオレッセイン染色でも染色斑はほと
んど認められなかった。b) At R-10 point @ 30 minutes and after 24 hours, there was no damage at all when observed with the naked eye, and almost no staining spots were observed with corneal fluorescein staining.

ｃ）Ｒ−１２ 点眼３０分、２４時間後とも肉眼による観察では全く障
害はなく、角膜フルオレッセイン染色でも染色斑はほと
んど認められなかった。c) R-12 After 30 minutes and 24 hours of instillation, no damage was observed with the naked eye, and almost no staining spots were observed with corneal fluorescein staining.

ｄ）Ｒ−ｔ４ 点眼３０分後に眼瞼および球結膜発赤、結膜浮腫の傾向
１分泌物が認められた。角膜フルオレッセインでは染色
斑も認められた。２４時間後では肉眼によるｉ察ではほ
とんど障害はなかったが、フルオレッセイン染色では染
色斑が認められた。d) R-t4 Thirty minutes after instillation, redness of the eyelids and bulbar conjunctiva, and discharge with a tendency to conjunctival edema were observed. Corneal fluorescein staining was also observed. After 24 hours, there was almost no damage observed with the naked eye, but staining spots were observed with fluorescein staining.

ｅ）基剤溶液 点眼３０分、２４時間後とも肉眼によるｍｖｔでは全く
障害はなく、角膜フルオレッセイン染色でも染色斑はほ
とんど認められなかった。e) After 30 minutes and 24 hours of instillation of the base solution, no damage was observed in mvt with the naked eye, and almost no staining spots were observed in corneal fluorescein staining.

（３眼の合計点の平均値） 上記の結果から、本発明の眼科用組成物は、眼刺激性が
小さく、この点においてもコンタクトレンズ用剤、ある
いは点眼液として適していることがわかる。(Average value of total score of three eyes) From the above results, it can be seen that the ophthalmic composition of the present invention has low eye irritation and is suitable as a contact lens preparation or an eye drop in this respect as well.

〔３〕吸着性および放出性試験 Ｘ且立且ｌ ａ　）　０．０１％およびｏ、ｏｏｓ％Ｒ−８〜Ｒ−１
８溶液の調製Ｒ−８，Ｒ−１０，Ｒ−１２，Ｒ−１４，
Ｒ−１６及びＲ−１８ｆ７）０．０１ｇ（計算量）また
は０．００５ｇ　（計算量）を各々別々に秤り、蒸留水
を加えて溶かし、それぞれにリン酸−水素ナトリウム（
Ｎ　ａｚＨＰ　Ｏ，−１２Ｈ，Ｏ）０、ｌｌＩｇおよび
塩化ナトリウム（ＮａＣｕ）０．８ｇを加えて溶かした
後、ＩＮ−塩酸でＰＩ（７，０に調整し、さらに蒸留水
を加えて全量を１００＋ｎｌとした。[3] Adsorption and release test
Preparation of 8 solutions R-8, R-10, R-12, R-14,
Weigh out 0.01g (calculated amount) or 0.005g (calculated amount) of R-16 and R-18f7), add distilled water to dissolve them, and add sodium phosphate-hydrogen (
After adding and dissolving NazHP O,-12H,O)0,llIg and 0.8g of sodium chloride (NaCu), adjust the PI to 7,0 with IN-hydrochloric acid, and then add distilled water to bring the total volume to 100+nl. And so.

ｂ）０．０１％および０．００５％ＣＤＧ溶液の調製２
０％ＣＤＧ液０．０５ｍ１または０．０２５ｍ１を生理
食塩液１００ｍ１に加えた。b) Preparation of 0.01% and 0.005% CDG solutions 2
0.05 ml or 0.025 ml of 0% CDG solution was added to 100 ml of physiological saline.

ｌ主茎 高速液体クロマトグラフィーを使用して吸着量の測定を
行った。The amount of adsorption was measured using main stem high performance liquid chromatography.

−法および結果 ５ｍｌの蓋付きガラスビンに０．０１％Ｒ−８〜Ｒ−１
８溶液およびＣＤＧ溶液を各々５ｍｌずつ入れ、これら
にソフトコンタクトレンズ（主材質：ヒドロキシエチル
メタクリレート）を１枚ずつ浸漬し、振どう機を爾いて
室温で２４時間振とうした。さらに、同様の操作を１回
行った。- Method and Results 0.01% R-8 to R-1 in a 5 ml glass bottle with a lid
8 solution and CDG solution were added, one soft contact lens (main material: hydroxyethyl methacrylate) was immersed in each solution, and the shaking machine was turned on and shaken at room temperature for 24 hours. Furthermore, the same operation was performed once.

これら３回の浸漬においてレンズを取り出した後の溶液
中のＲ−８〜Ｒ−１８溶液およびＣＤＧ量を測定し、そ
の減少した量をソフトコンタクトレンズ吸着量とした。The amounts of R-8 to R-18 solutions and CDG in the solutions after the lenses were taken out during these three immersions were measured, and the decreased amount was defined as the soft contact lens adsorption amount.

結果を第１表に示す。The results are shown in Table 1.

（第１０表参照） 第１０表からも明らかなように、３回の浸漬におけるＲ
−８〜Ｒ−１８の全吸着量は、対照であるＣＤＧが１．
２１であるのに対し、Ｒ−８では０．１４■、Ｒ−１０
では０．３８■、Ｒ−１２では０．８８■と吸着量が小
さかった。(See Table 10) As is clear from Table 10, R
-8 to R-18, the total adsorption amount was 1.
21, whereas in R-8 it is 0.14■, R-10
The amount of adsorption was small at 0.38■ for R-12 and 0.88 for R-12.

これに対し、対照であるＲ−１４では１．３８■であり
、Ｒ−１６では３回目の浸漬においてレンズ表面に結晶
の析出が見られ、Ｒ−１８では１回目の浸漬において早
くもレンズ表面に結晶が析出した。On the other hand, in R-14, which is a control, the value was 1.38■, in R-16, crystal precipitation was observed on the lens surface after the third immersion, and in R-18, crystal precipitation was observed on the lens surface as early as the first immersion. Crystals precipitated.

この結果から、吸着量の点ではＲ−８，Ｒ−１０および
Ｒ−１２がソフトコンタクトレンズ用剤の目的に適して
いることがわかる。This result shows that R-8, R-10 and R-12 are suitable for the purpose of soft contact lens agents in terms of adsorption amount.

出６験　法および　果 ソフトコンタクトレンズに対して少ない吸着量を示した
０、０１％Ｒ−８〜Ｒ−１２および対照としてのＣＤＧ
を用い、次のようにして放出実験を行った。0.01% R-8 to R-12 and CDG as a control showed a small amount of adsorption to soft contact lenses.
A release experiment was conducted using the following method.

５＋＋＋１の蓋付きガラスビンにＲ−８〜Ｒ−１２溶液
およびＣＤＧ溶液を各々５ｍｌづつ入れ、これらにソフ
トコンタクトレンズ（主材質：ヒドロキシエチルメタク
リレート）を１枚ずつ浸漬し、振どう機を用いて室温で
２４時間振とうした。振どう後、レンズを取り出し、各
々新たな溶液５＋ａｌに浸漬し、室温で２４時間振とう
した。さらに、同様の操作を２回行い、Ｒ−８〜Ｒ−１
２およびＣＤＧを吸着させた。Pour 5 ml each of R-8 to R-12 solution and CDG solution into a 5+++1 glass bottle with a lid, soak one soft contact lens (main material: hydroxyethyl methacrylate) in each, and use a shaker to cool it to room temperature. It was shaken for 24 hours. After shaking, the lenses were taken out, each immersed in a new solution 5+al, and shaken at room temperature for 24 hours. Furthermore, perform the same operation twice and R-8 to R-1
2 and CDG were adsorbed.

このレンズを取り出し、　ｏ、ｏｏｓ％Ｒ−８〜Ｒ−１
２およびＣＤＧ溶液に浸漬し、室温で２４時間振とうし
た。Take out this lens, o, oos%R-8~R-1
2 and CDG solution and shaken at room temperature for 24 hours.

振どう後、レンズを取り出して生理食塩液５ｍｌに浸漬
し、室温で２４時間振とうした。After shaking, the lens was taken out, immersed in 5 ml of physiological saline, and shaken at room temperature for 24 hours.

それぞれのｏ、ｏｏｓ％溶液および生理食塩液中のＲ−
８〜Ｒ−１２およびＣＤＧ量を測定し、その増加した量
をソフトコンタクトレンズ放出量とし、減少した量をソ
フトコンタクトレンズ吸着量とした。なお、ソフトコン
タクトレンズの吸着量は、それぞれの０．０１％溶液の
減少量より求めた。R- in each o, oos% solution and physiological saline
The amounts of 8 to R-12 and CDG were measured, and the increased amount was defined as the soft contact lens release amount, and the decreased amount was determined as the soft contact lens adsorption amount. In addition, the adsorption amount of the soft contact lens was calculated|required from the reduction amount of each 0.01% solution.

結果を第１１表に示す。The results are shown in Table 11.

（第１１表参照） 第１１表からも明らかなように、レンズに吸着したｌｌ
−８（０，１４ｍｇ、　０．１６ｍｇ）、　Ｒ−１ｏ　
（０，４７ｍｇ、　０．５２■）はそれぞれのｏ、ｏｏ
ｓ％溶液に放出され、すでにｏ、ｏｏｓ％溶液の吸着平
衡に達していた。一方、Ｒ−１２（１，１９，，１，２
０■）、ＣＤＧ　（１，５４■、１．６５．）ではさら
に吸着が起り、ｏ、ｏｏｓ％溶液の吸着平衡に達してい
な・かった。しかし、Ｒ−１２の吸着量は、ＣＤＧより
小さかった。このことがらＲ−１２はＣＤＧよりもソフ
トコンタクトレンズに吸着しにくいことがわかる。(See Table 11) As is clear from Table 11, ll adsorbed to the lens
-8 (0.14mg, 0.16mg), R-1o
(0.47mg, 0.52■) is the respective o, oo
s% solution, and had already reached the adsorption equilibrium of the o, oos% solution. On the other hand, R-12(1,19,,1,2
Further adsorption occurred with 0■) and CDG (1,54■, 1.65.), and the adsorption equilibrium of the o, oos% solution was not reached. However, the adsorption amount of R-12 was smaller than that of CDG. This shows that R-12 is less adsorbed to soft contact lenses than CDG.

次に、生理食塩液への放出では、Ｒ−８、Ｒ−１０、Ｒ
−１２、ＣＤＧの全てで放出が見られ、その放出率はＲ
−８が最も大きく、以下Ｉｔ−１ｏ、　Ｒ−１２、ＣＤ
Ｇの順に低くなっていった。Next, for release into physiological saline, R-8, R-10, R
−12, release was observed in all CDGs, and the release rate was R
-8 is the largest, followed by It-1o, R-12, CD
It became lower in the order of G.

この結果から、放出性の点でもＲ−８、Ｒ−１０および
Ｒ−１２がソフトコンタクトレンズ用コールド滅菌液の
目的に適していることがわかる。This result shows that R-8, R-10 and R-12 are suitable for the purpose of cold sterilization liquid for soft contact lenses also in terms of release properties.

５耐の蓋付きガラスビンに０．０１％Ｒ−１０溶液５ｍ
ｌずつ入れ１次の第１２表に示した１１種のソフトコン
タクトレンズを１枚づつ浸漬し、振どう機を用いて室温
で２４時時間上うした。振とう後、レンズを取り出し、
それぞれの溶液中のＲ−１０を測定して、その減少した
量をソフトコンタクトレンズ吸着量とした。5ml of 0.01% R-10 solution in a 5-proof glass bottle with a lid
Each of the 11 types of soft contact lenses shown in Table 12 was immersed one by one into the solution, and the mixture was heated using a shaking machine at room temperature for 24 hours. After shaking, remove the lens and
R-10 in each solution was measured, and the decreased amount was defined as the amount of soft contact lens adsorption.

結果を第３表に示す。The results are shown in Table 3.

（第１２表参照） 第３表から、各種ソフトコンタクトレンズに対するＲ−
１０の吸着率および吸着量は、ポリメチルメタクリレー
トおよびポリビニルピロリドンを主材とした高含水率レ
ンズでは小さく、一方、ヒドロキシエチルメタクリレー
トを主材とした低含水率レンズでは、高含水率レンズに
比しては大きいことがわかる。もっとも、低含水率レン
ズの場合でも吸着量は０．１６〜０．３５■程度であっ
た。(See Table 12) From Table 3, R-
The adsorption rate and adsorption amount of 10 are small in high water content lenses made mainly of polymethyl methacrylate and polyvinyl pyrrolidone, while in low water content lenses made mainly of hydroxyethyl methacrylate, it is smaller than that of high water content lenses. It can be seen that it is large. However, even in the case of a low water content lens, the adsorption amount was about 0.16 to 0.35 .

この結果から１本発明の組成物は、ソフトコンタクトレ
ンズの種類を問わず、殺菌剤の吸着量が小さいことがわ
かる。From these results, it can be seen that the composition of the present invention has a small adsorption amount of bactericide regardless of the type of soft contact lens.

以下１本発明の実施例を示す。An example of the present invention will be shown below.

実施例１ Ｒ−１２０，０１ 塩化ナトリウム　　　　　　　０．８ エデト酸ナトリウム　　　　　０．０２リン酸二水素ナ
トリウム　　　０．１８前記の成分（数字は水溶液１０
０ｍ１中における重量％とする。以下同じ）を精製水１
００ｍ１中に入れ、充分に混合攪拌し、溶解させて、水
溶液として、水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ７，２に
調整し、無菌的にろ過して、コンタクトレンズの滅菌剤
、保存液とした。Example 1 R-120,01 Sodium chloride 0.8 Sodium edetate 0.02 Sodium dihydrogen phosphate 0.18 The above components (numbers are 10
Weight % in 0ml. (same below) with purified water 1
00ml, thoroughly mixed and stirred to dissolve, and the resulting aqueous solution was adjusted to pH 7.2 using sodium hydroxide, filtered aseptically, and used as a contact lens sterilizing agent and storage solution.

実施例２ Ｒ−１２０，００Ｓ Ｒ−１００，００５ 塩化ナトリウム　　　　　　　０．７ エデト酸ナトリウム　　　　　０．０２ホウ酸　　　　
　　　　　　０．５ 実施例１と同様に処理して、コンタクトレンズの滅菌剤
、保存剤とした。Example 2 R-120,00S R-100,005 Sodium chloride 0.7 Sodium edetate 0.02 Boric acid
0.5 The product was treated in the same manner as in Example 1 to be used as a sterilizing agent and preservative for contact lenses.

実施例３ Ｒ−１００，Ｏｆ ヒドロキシエチルセルロース０．３ 塩化ナトリウム　　　　　　　０．７ ホウ酸　　　　　　　　　　０．４ ポリソルベート８０　　　　１ 上記の成分を精製水１００ｍ１中に入れ、攪拌しなから
７０°以上加熱溶解し、室温まで冷却した後、水酸化ナ
トリウムでｐＨ７，２に調製し、コンタクトレンズ洗浄
液とした。Example 3 R-100,Of Hydroxyethyl cellulose 0.3 Sodium chloride 0.7 Boric acid 0.4 Polysorbate 80 1 The above ingredients were placed in 100 ml of purified water, dissolved by heating at 70° or more without stirring, and heated to room temperature. After cooling, the pH was adjusted to 7.2 with sodium hydroxide to obtain a contact lens cleaning solution.

実施例４ Ｒ−１００，０１ ポリビニルアルコール　　　　２ ヒドロキシエチルセルロース０．３ 塩化ナトリウム　　　　　　　０．９ 上記の成分を精製水１００ｍ１中に入れ、攪拌しながら
７０°以上加熱溶解し、室温まで冷却した後、水酸化ナ
トリウムでｐＨ６，５に調製し、コンタクトレンズのウ
エッテイング剤とした。Example 4 R-100,01 Polyvinyl alcohol 2 Hydroxyethyl cellulose 0.3 Sodium chloride 0.9 The above components were placed in 100 ml of purified water, dissolved by heating at 70° or more while stirring, cooled to room temperature, and then hydroxylated. The pH was adjusted to 6.5 with sodium and used as a wetting agent for contact lenses.

実施例５ Ｒ−８０，００５ Ｒ−１００，００５ 塩化カリウム　　　　　　　　０．１５塩化ナトリウム
　　　　　　　０．５ ホウ酸　　　　　　　　　　０．７ ポリビニルピロリドン　　　　０．２ 実施例１と同様に処理して１点眼剤とした発明の効果 本発明の眼科用組成物は、すぐれた殺菌作用を示すこと
、コンタクトレンズへの吸着が小さいこと、また一旦レ
ンズに吸着された殺菌成分も、このレンズを生理食塩液
などに浸漬すれば容易に放出されること、眼刺激性を有
しないことなどの特質を兼ね備えている。Example 5 R-80,005 R-100,005 Potassium chloride 0.15 Sodium chloride 0.5 Boric acid 0.7 Polyvinylpyrrolidone 0.2 Effect of the invention made into one eye drop treated in the same manner as in Example 1 The ophthalmic composition of the present invention exhibits an excellent bactericidal effect, has low adsorption to contact lenses, and once the bactericidal components are adsorbed to the lens, it can be easily removed by immersing the lens in physiological saline or the like. It has the characteristics of being released and not irritating to the eyes.

従って１本発明の眼科用組成物を用いれば１種々の微生
物を室温で死滅または増殖を阻止させることができ、し
かも該組成物は眼に障害を与えないので、眼科領域にお
ける広範囲な利用が可能である。Therefore, by using the ophthalmic composition of the present invention, it is possible to kill or inhibit the proliferation of various microorganisms at room temperature, and since the composition does not cause any damage to the eyes, it can be widely used in the ophthalmological field. It is.

本発明の眼科用組成物はソフトコンタクトレンズ用剤と
して特に有用であり、ハードコンタクトレンズ用剤とし
て、あるいは点眼液、コンタクトレンズを扱うときの手
洗い用洗浄剤としても有利に使用できる。The ophthalmic composition of the present invention is particularly useful as a preparation for soft contact lenses, and can also be advantageously used as a preparation for hard contact lenses, as an eye drop, and as a detergent for hand washing when handling contact lenses.

手＠■竹ＩＴ　ＸＥ書　［方式］ 昭和６１年４月２日 １、　事件の表示 昭和６０年特許願第２９７７０７号 ２、　発明の名称 眼科用組成物 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名称　　（２
９３）　　武田薬品工業株式会社代表者　　倉　林　育
四部　　（ほか１名）４、　代理人 住所　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号５、　
　補正指令の日付 ７、補正の内容 願書に最初に添付した明細書の浄書・別紙の通り（内容
に変更なし） ８、添付書類の目録 （１）明細書（内容に変更なし）　　　　　　　　　　
１通以上Hand@■TakeIT Applicant Address: 2-27 Doshomachi, Higashi-ku, Osaka Name (2)
93) Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. Representative: Ikushibe Kurabayashi (and 1 other person) 4, Agent address: 2-17-85-5 Jusanhonmachi, Yodoyo-ku, Osaka City,
Date of amendment order 7. Contents of amendment: Engraving of the specification originally attached to the application, as attached (no change in content) 8. List of attached documents (1) Specification (no change in content)
1 or more

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 式［Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２Ｒ］Ｃｌ
（式中Ｒはアルキル基を示す。）で示される塩化ベンザ
ルコニウムであって、その約８５％以上が炭素数８ない
し１２のアルキル基である塩化ベンザルコニウムを含有
することを特徴とする眼科用組成物。Formula [C_6H_5CH_2N(CH_3)_2R]Cl
Benzalkonium chloride represented by the formula (wherein R represents an alkyl group), characterized in that about 85% or more of the benzalkonium chloride is an alkyl group having 8 to 12 carbon atoms. Ophthalmic composition.