JPS62142183A - ６−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体 - Google Patents
６−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体Info
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- JPS62142183A JPS62142183A JP61258106A JP25810686A JPS62142183A JP S62142183 A JPS62142183 A JP S62142183A JP 61258106 A JP61258106 A JP 61258106A JP 25810686 A JP25810686 A JP 25810686A JP S62142183 A JPS62142183 A JP S62142183A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
次の部分構造：
〔式中、ｎはＱｌまたは２である〕
＝ｌｆる６−（１−カルバモイル−１−ヒドロキシメチ
ル）ペニシラン酸誘導体は、一般に抗菌剤及び／または
β−ラクタマーズ阻害剤として有用である。これらの化
合物の幾つかはそれ自体がすぐれた抗菌活性を有してい
るため、それ自材で工業的または医学的抗菌剤として重
要である。さらに、これらの化合物はより一般的にβ−
ラクタマーゼ阻害剤として特別な価値を有しており、こ
のような阻害剤として、通常のβ−２クタム抗生物質（
ペニシリン、セファロスポリ／）と併用して、β−ラク
タマーゼ酵素を産生ずることによってβ−ラクタム抗生
物質に耐性または部分的に耐性な微生物に対して効果的
である。 β−ラクタマーゼを阻害する６−（１−ヒドロキシアル
キル）−ベニシラ／酸１．１−ジオキシド（スルホン）
とその３−カルボン酸エステルはケロッグ（Ｋｅｌｘｏ
ｇｇ）によって報告されており（米国特許第４２８７．
１８１号、第４３４２．７６８号、ヨーロッパ特許公報
第８３９７７号）；６−（アミノアシルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシダーゼはパース（Ｂａｒ
ｔｈ）によって報告されている（米国特許第４．５０八
０４０号）。種々な抗ｍ性ｅｒ −＜ １−ヒドロキシ
アルキル）ペニシラン酸とその１−オキシド（スルホキ
シド）がビーティ（Ｂｅａｔｔｉθ）等によって開示さ
れているが（米国特許第４２０７．３２３号）、この開
示は本発明の重要な［置換基６−（１−力ルバモイル−
１−ヒドロキシアルキル）を有する化合物を含んでいな
い。 英国特許出願第Ｑ０５３２２０号は次式：を有するβ−
ラクタマーゼ阻害性化合物を広範囲に開示している。Ｒ
ａ、ＲｂとＲ６の定義はこの化合物数が無限であること
を示してお９、化合物のこの無限性は本発明の１，１−
ジオキシド化合物の焼つかを含むと解釈することができ
る。しかし１本発明のタイプの化合物を特に挙げている
わけではなく、本発明のタイプの化合物を製造する製造
法も挙げていす、本発明の化合物が強力な抗菌性及び／
−マたはβ−ラクタマーゼ阻害活性を有するというヒン
トまたは示唆を与えているにすぎない。 シーハン（５ｈｅｅｈａｎ ）等〔ジエイ・アンチバイ
オティックス・ジャパン（Ｊ・Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
Ｊａｐａｎ）。 ３０巻、１４４１〜１４４８頁（１９８４））は、本発
明の１−ヒドロキシメチルさない化合物である６−（１
−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）メーｊ−ｋ〕ペニシ
ラン酸がごく限られたグラム陽性活性を有し、ダラム陰
性活性を有さないことを報告している。シーハン等は若
干のβ−ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物として後
者の化合物ヲ挙げていない。 本発明は次の部分構造： （式中、ｎは０．１または２である） ？有する抗菌性物質、β−ラクタマーズ阻害剤及び１ま
たは中間体に関する。これらの物質のすぐｎた活性から
、本発明は特に次式： 〔式中、ｎは０，１または２である； Ｒは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基、または通常のβ−ラクタム抗生物質
から誘導されるアシルオキシメチルもしくは１−（アシ
ルオキシ）エチルラジカルであり、 ＲとＲは分離していて、各々が互いに関係なく水Ｌ
（Ｃ，〜Ｃ７）アルキル、フェニル、（０７〜Ｃ□２）
フェニルアルキル、（０３〜Ｃ７）シクロアルキル、ナ
フチルもしくは （式中、ｍは１または２であり、ｐは２または３である
）、または前記基の脂肪族。 芳香族もしくは祖素環炭素を（Ｃ工〜Ｃ４）アルキル、
フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、（Ｃ□〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−０５
）アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルムア
ミド、（０２〜Ｃ５）アルカンカルボキサミド、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルカンスルホンアミド。 記基の複素環窒素を（Ｃ工〜Ｃ４）アルキルフェニル、
（０７〜Ｃ８）フェニルアルキル、ピリジル、２−ヒド
ロキシエチル、ホルミル、（０２〜Ｃ５）アルカノイル
もしくは ＲとＲがそれらの付着している窒素とともにピロつジン
、ピペリジン、ベルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペ
ラジン、ホモピにラジン、インドリン、イソインドリン
、１．２．３．４−テトラキノリン、１，２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン、もしくは 口（３，２，２〕〕ノンー４−イル環系を形成する；ま
たは前記環系の脂肪族、芳香族もしくは複素環炭素を（
Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、（０１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、（０２〜Ｃ５）アルカノイルオキシ、カルバ
モイルオキシ、ホルムアミド、（０２〜Ｃ５）アルカン
カルボキサミド、（０１〜Ｃ４）アルカした環系または
前記基の複素環窒素を （Ｃ１〜ｃ４）アルキル、フェニル、（０７〜Ｃ９）フ
ェニルアルキル、ピリジル、２−ヒドロキシエチル、ホ
ルミル、（０２〜Ｃ５）アルカノイルもしくは （Ｒ，！：Ｒは分離していて、各々が水素、（０１〜Ｃ
４）アルキルもしくはフェニルである、またはＲとＲは
それらが付着している窒素とともにピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、または４− （（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キルもしくはフェニルコピペラジン環を形成する）；但
し、前記−ＮＲ”Ｒ２基において （ａｌ 窒素、僚素及び硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる２原子に同時に結合するテトラヘド
ラル炭素が存在しない、また （ｂｌ ＲとＲの両方が水素以外の基である場合には
、窒素分枝点に隣接するＲとＲの炭素が全体で少なくと
も２個の水素で置換とれている〕 で表される化合物、この化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受答できる附イオン塩、または化合物
が塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる
酸付加塩に関する。 好ましい化合物は高レベルの好ましい活性を有し、容易
に製造できる化合物である。 ＲとＲが分離している場合には、ＲとＲは互いに関係な
く水素、（Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、（０５〜Ｃ６）シク
ロアルキル、フェニル、ベンジルまたは前記基をメチル
、ヒドロキシ、 （Ｃ□〜Ｃ２）アルコキシ、−ＣＯ
ＯＲもしくは−ＣＯＮＲ３Ｒ’で置換した基であること
が好ましい。ｎがＯである場合には、Ｒがメチルまたは
エチル、Ｒがメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
であるのが好ましく。 Ｒ１がベンジル、Ｒが一０Ｈ２ＣＯｆｌｌＨＣＨ３、ま
たはＲがエチル、Ｒが３−ヒドロキシフェニルであるの
が特に好ましい。ｎが１である場合には。 ＲとＲがそれぞれメチルであり、１−オキシドがβ−立
体配置であることが最も好ましい。ｎが２である場合に
は、Ｒがメチル、Ｒがメチル。 フェニルまたはシクロヘキシルであるのが最も好ましい
。 ＲとＲがそれらの付着している窒素とともに環を形成す
る場合には、好ましい環系はピロリジン、ピペリジン、
ベルヒドロアゼピン、モルホリン、４−ｒ（Ｃ□〜Ｃ４
）アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは２
−ヒドロキシエチルコピペラジン、インドリン、イソイ
ンドリン、１，２，３゜４−テトラヒドロキノリン、も
しくは１，２，３．４−テトラヒトロインキノリン、ま
たは前記理系をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
、カルボキシ、カルバモイル、−ＧＯＯＲ”もしくは−
〇〇ＮＲ３Ｒ’によって置換した環系を形成するのが最
も好ましい。ｎが０である場合には、Ｒ”Ｒ２Ｈ−がピ
ペリジノ−ベルヒドロアゼピン、１，２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリノ、インインドリノ及びインドリノ
であることが最も好ましい。ｎが１である場合には、Ｒ
ＲＮ−２＞Ｅピロリジノであり、１−オキシドがα−立
体配置であることが最も好ましい。ｎが２である場合に
は、Ｒ”Ｒ２Ｈ−がピペリジノ、４−ヒドロキシビベリ
ジノまたは４−フェニルピペリジノであることが最も好
ましい。 あらゆる場合に、Ｓ−立体配置の側鎖の１−ヒドロキシ
置換炭素を有する化合物が最も好ましい：薬剤学的に受
容できる酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ク
エン酸、マレイン酸、コハクｔｌ！、 ヘンセンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸を
含む塩がめるが、これらに限定されるわけではない。薬
剤学的に受容できる陽イオン塩には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、Ｎ、Ｎ’−シヘンジルエチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）及びジェタ
ノールアミンの塩があるが、これらに限定されるわけで
はない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリウムの
塩である。 生理的条件下で加水分解可能なエステルは「前駆薬」と
しばしば呼ばれるようなエステルである。 このようなエステルはペニシリンの分野で薬剤学的に受
容できる塩として周知であり、一般に用いられている。 このようなエステルは経口吸収を促進するために一般に
用いられるが、いずれにしてもｉｎ ｖｉｖｏで容易に
加水分解して、鋭化合物の酸になる。最も好ましいエス
テルを形成するラジカルは、Ｒが（５−メチル−１，３
−ジオキソ−ルー２−オン−４−イル）メチル；工Ｈ−
イノベンゾフランー３−オン−１−イル；ｒ−ブチロラ
クト５ ６ 。 ノー４−イル；−０皿０ＣＯＲ、または−ＣＨＲ０ＣＯ
ＯＲであるようなラジカルである。 Ｒは水素またはメチルであり、Ｒは（Ｃ□−０６）アル
キル、（Ｃ□〜Ｃ６）カルボキシアルキル、カルボキシ
シクロヘキシルまたはカルボキシフェニルであジ、Ｒは
（Ｃ□〜Ｃ６）アルキルである。最も好ましいラジカル
はピバロイルオキシメチルと１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルである。 通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシルオキ
シメチルエステルまたは１−（アシルオキシ）−エチル
エステルは、Ｒがβ−ラクタム環窒素に対してαの炭素
上のカルボン酸基を含む標準の周知のβ−ラクタム抗生
物質の１つから誘導される、すなわちＲが次の基： ツ Ｈ３ である式ｌの混合メタンジオールまたは１，１−エタン
ジオールエステルである。 このクラスの好ｌしいエステルはＲが次式：（式中、Ｙ
は水素またはヒドロキシである）で表されるエステルで
ある。 本発明は、通常のβ−ラクタム抗生物質と２Ｒが水素ま
たは生理的条件下で加水分解可能なエステルを形成する
ラジカル基である式（１）の１と合物とを１０：１から
１：３の車噴比で富有する、細菌感染症治療用の薬剤学
的組成物も包含する。 この組成物のために好ましい式（１）の化合物は上記で
定義したものである。好ましいβ−ラクタム抗生物質は
臨床的有用性が認められている々ニジリンまたはセファ
ロスポリンである、すなわちアモキシシリン、アンピシ
リン、アノξルシリン、アズロシリン、バカンビシリン
、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、カルベ
ニシリンフェニル、セファクロル、セファドロキシル、
セファロラム、セフアンドール、セフアンド−ルナフェ
ート、セフアバロール、セファトリジン、セファゾリン
、セフビラミド、セフメツキシム、セフオニシト、セフ
オシジム、セフオにラゾン、セフオシジム、セファレキ
シン、セフオシジム、セフオキシチン、セファゾリン、
セフビラミド、セファロシン、セファロシン、セフオジ
ム、セファレキシン、セフトリアキシン、セフロキシム
、セフアセドリル、セファレキシン、セファログリシン
、セファロリジン、セファロシン、セファビリン、セフ
ラジン、シクラシリン、エピシリン、フラスロシリン、
ヘタシリン、レナンピシリン、レポスロヒルシリン、メ
シリナム、メズロシリン、はニジリンＧ％にニジリンＶ
、フエネシシリン、ビにラシリン、ピバンピシリン、サ
ルモキシシリン、サルピシリン、スンシリン、シリンピ
シリンとチカルシリンならびに薬剤学的に受容できるそ
の塩である。これらのβ−ラクタムに用いられる名称は
、一般にＵＳＡＮ（米国採用名称）である。 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と７−〔Ｄ−＜２−［
４−カルボキシ−５−イミダゾールカルボキサミド〕）
−２−フェニルアセトアミド〕−３−（４−（２−スル
ホ坏−トエチル）ピリジニウムクー３−セフェム−４−
カルボン酸すなわちアズトレオナムとの組合せも好まし
い。 本発明はさらに、前述の薬剤学的組成物の抗菌有効量を
局所的、柱口的ｌたは非経口的投与する哨乳動物の細菌
感染症の治魔法、式（１）の化合物自体の抗菌有効量を
含む薬剤学的組成物ならびに式（１）の化合物自体の抗
菌有効量による細菌感染（尼の治療をも包含する。 本発明は次式： 〔式中、ｑはＯまたは２であり、ＲとＲは一般に上記で
定義した通りである、但し−ＮＲＲがＲ”Ｒ２ＮＨの窒
素よりも環状無水物に対して大きい反応性を有する置換
基−ＮＨまたは−ＮＨ２を含む場合には、前記−ＮＨま
たは−ＮＨ２基がベンジルオキシカルボニル基によって
保護されている〕で表される中間体化合物も包含する。 特に式（Ｉｔ）の化合物が次式： の化合物を用いるグリニヤール反応によって式（Ｉｌｌ
の化合物を製造する場合には、前記化合物と式（Ｉｌｌ
と（１）の誘導化合物は一般に、それぞれ対応ベンジル
エーテルまたはベンジルエステルとして、ベンジル基に
よって保護されたフェノール性ヒドロキシ基とカルボキ
シ基を有する。 最後に、本発明は次式： （式中、ｑは０または２であり、ＲとＲは分離していて
Ｒは水素、Ｒはアリルであるか、またはＲとＲが共に−
Ｃ−を形成する、Ｘは水素またはブロムであり、Ｘが水
素である場合にＸは６−α立体配置である） で表される化合物も包含する。 このクラスの好ましい中間体は次の化合物である： 式（■） 、 （Ｖ） 、 ＜■＞及び（、Ｖｌｌ）の
化合物の中で最も好ましい化合物は、ｑがＯである化合
物である。これらの化合物の次の側鎖の好ましい立体配
置は、化合物（Ｖ） 、 （Ｖｌ）及び（■１）の場合
の見立体配置と化合物（ＩＶ）の場合のＲ立体配置であ
る。 式（１）の化合物は次の合成経路によって製造するのが
好ましい： （［１） ｎ５ｓｏ、１．２ この順序の変更１例えば脱臭素の前に環状無水物形成と
アミド形成を行うけ当業者に容易に理解される。Ｒ”Ｒ
２Ｈ−基が ＞ＮＨ官能基の−ＮＨ２を有する場合には
、環状無水物（■）を用いることが好ましい。Ｒ”Ｒ２
Ｈ−基が環状無水・物（■）を介して酸のＯ）１基（特
にフェノール酸基またはカルボン酸基）を含む化合物を
製造することも同様に好ましい。この代りに、後者の基
はそれぞれベンジルエーテルまたはエステルとして、グ
リニヤール試薬とグリオキサミドの反応において保護さ
れる。 上記合成経路の第一段階では、公矧のジブロモ化合物（
■）を例えばテトラヒドロフランまたはトルエンのよう
な、反応温度において液体である反応に不活性な無水溶
媒中に溶解し、−５０〜−１００℃に冷却し、ジエチル
エーテルのようなエーテル溶媒中のメチルマグネシウム
ズロミドのようなグリニヤール試薬の実質的に１モル当
量（前記試薬は実験室で標早的方法によって調製または
市販品を購入）を５〜１５分間にわたって全体的に温潤
しながら反応させ、温潤中間じ低い反応温度に維持する
。反応と平衡を完成させるために１０〜３０分間攪拌し
た後に１次式のグリオキシレートアミドまたはエステル
： を任意に同じ゛よたは別の反応に不活性な溶媒に溶解し
て、同様に力ｌえる。同じ低温において１０分〜１時間
攪拌した後に、酢酸の工うな渦い酸または胤化アンモニ
ウムのような酸の塩を加えて１反応混合物を急冷し、生
成物を蒸発、抽出、クロマトグラフィならびに、安定性
と極性の差によってに対応するエピマーの任意のクロマ
トグラフィ分離によって単離する。 これ以後に用いる「反応に不活性な溶媒」なる川崎は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用して、
目的生成物の収率を著しく低下させることのないような
溶媒を意味する。 式（１■）のアリルエステルを調−嗅する場合には、以
下に説明する付別な方法によって必要なアリルグリオキ
シレートを製造するのが好ましい。式（■１のアミドを
製造する場合ＶＣは、下記に時に例示する、対応醐石咳
ビスアミドの西酢酸珀ｒＭ、化によって、必要なグリオ
キシレートアミドを一般に製造する。１５酸ビスアミド
は酒石はとその反応性ジエステル（例えば？白石酸ジメ
チル）とアミンから標準方法によって製造される。 式（１）と（ＩＶ）の中間体のＣ・６立体化学は決定さ
れていないので、述べることができない。しかし、水素
化トリブチルスズ脱臭素段階中に前駆物質の６位の立体
化学に関係なく、（Ｉｌｌ）及び（Ｖ）の６−βとして
、Ｃ・６立体化学が固定されるように思われる。脱臭素
段階はベンゼンまたはトルエンのような反応に不活性な
溶媒中で、例えば２．２′−アゾビスインブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）のような、少軟の遊離ラジカル開始剤の
存在下において任意に実歯される。反応が適肖な時間後
に生ずるように１通常温度を高めるが（例えば６０〜１
００℃）、不適当な熱分解が生ずるほどには温度を高め
ない。生成物を再度回収し、上述のように標準方法ｖＣ
よって帽裳し、Ｒ−とＳ−側鎖エピマーのクロマトグラ
フィ分離を任意にこの段階で実施する。 アリルエステル（Ｖ） ｅ中間体として用いる場合には
、反応に不活性な溶媒、好ましくは反応物が可溶である
が目的生成物のアルカリ金属塩が相対的に不溶であるよ
うな溶媒中のテトラキス（トリフェニル小スフィン）パ
ラジウム（ＪＡ型的Ｋ ５ モル％）トトリフェニルホ
スフイン（典ｆｊｌ的’ＩＣ２０〜２５モルチ）の触媒
量の存在下で、実質的に１モルＭｍｌのエチルヘキサン
鍍ナトリウムまたはエチルヘキサン酸カリウムと反応さ
せることによって、このアリルエステル（Ｖ）は都合よ
く酸（Ｖ）に転化する。本発明では溶媒としての酢酸エ
チル中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムが特に良好に
適している。この場合に、この塩はエーテルのような親
油性溶媒の添加によって完全に沈殿する。 この遮へい物除去段階において温度は重要ではなく、例
えば０〜５０℃で通常充分である。周囲温度を用いるの
が最も便利である。必要な場合には、この塩を単離中ま
たは単離後に１例えば塩水溶液の酸化のような標準的方
法によって、遊離酸の形態に変え、遊離酸を水と混和し
ない有機溶媒中に抽出する。 酸化金ｇＪ（％４）（好１しくにナトリウム塩として）
は、テトラヒドロフランまたは四塩化炭素のような反応
に不活性な溶媒中で、実質的に１モル当量のホスゲンの
作用によって環状酸無水物に容易に転化する。必要な場
合には、この無水物を例えば反応から溶媒を単純にスト
リッピングすることによって単離する。この代りに、副
生成物のＨ（、Ｑを中和するために加えるジイノブロビ
ルエチルアミンのような第３アミンを少なくとも１モル
（通常は２モル）当量含む、酸無水物の溶液を次の段階
に直接用いるのが好ましい。 次の段階では、単離したまたは単離しない酸無水物を同
じ溶媒中でまたはテトラヒドロフランもしくはメチレン
ジクロリドのような他の溶媒中で、あるいはアミンが非
常に反応性である場合には水中において、も、アミンＲ
１Ｒ”Ｎ）Ｉと反応させて中間体の６−（１−カルバモ
イル−１−ヒドロキ７メチル）−ペニシラネートを形成
する。温度は重要ではないが一般に一２５℃〜５０℃の
範囲内でめ、０゜非常に反応１′）Ｈのアミン（例えば
ＮＨ３）に対しては、この範囲内の低い温度が好ましい
が、Ｎ−ベ／ジルアニリンのようなあまり反応性でない
アミンに対してはこの範囲内の高い温度が有利である。 一般に、周囲温度で完全に光分である。アミンの少なく
とも１モル当量を用いるが、アミンが比較的不反応性で
ある場合、特にアミンが容易に入手可能である場合には
、過剰量の３または４モル当量までを用いるのが有利で
ある。本発明によると１式（１）の生成物はＲ”Ｒ２Ｈ
−基中に第１アミンまたは第２アミン官能基の置換基を
含む。アミン置換基がアミノ基ＲＲＮ）ｌよりも環状無
水物に対して反応性である場合には、この反応性アミン
をそのベンジルオキシカルボニル誘導体（１当量のベン
ジルオキシカルボニルクロリドとの反応によって容易に
製造可能）として遮へいすることが非常に好ましい。例
えば、Ｒ１′がエチル及びＲが用いる。これとは丁度対
照的に、アミン置換基がＲＲＮＨよシも不反応性または
低反応性である場合には、遮へいされていないジアミン
を環状無水物と単純に反応させることが好ましい。例え
ば、ＲＲＮ−が（ＣＨ３）３ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）−２（ＣＨ３） ２ＣＨＮＨＣ）１２ＣＨ２ＮＨ
−、（ＣＨ３）２止冊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ−。 （Ｃ６ｆ（５）ＮＨＣｆ（２ＣＨ２ＮＨ−またはアミン
を無水物と直接反応させて、ジアミンの低反応性アミン
官能基を遮へいする不必要で、一般に困難な段階を避け
ることが好ましい。 本発明の合成に必要なアミンは容易に入手可能である。 こｎらのアミンは先行技術から公知であり、しばしば市
販品として入手可能であるか、または先行技術の方法と
同様な方法によって調製可能である。 １−オキシドまたは１１−ジオキトが望ましく、硫黄が
望讐しい酸化状態ですでにない場合には、合成経路のこ
の段階で硫黄を酸化する。１−オキシド（スルホキシド
）が望ましい場合には、不描に複雑な混合物になること
を避けるために、分離したＲ−側鎖エピマーまたはＳ−
側鎖エピマーに対して前記酸化を実施するのが好ましい
。式（Ｉｌｌ ）（ｎ＝１）の１−α−オキシド（Ｓ・
・・・・・０）と１−β−オキシド＜Ｓ Ｏ）の混合
物を形成するためにげ、メチレンクロリドまたはエチル
アセテートのような反応に不活性な溶媒中で０〜５０℃
、好ましくは周囲温度において、１モル当量の過酸（好
ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸）によって対応硫化物
（ｉｌｌ、ｎ＝０）を酸化する。生成する混合物に１合
成経路のこの段階゛ｆたはこの後の段階での１−α−オ
キシドと１−β−オキシドの必要に応じたクロマトグラ
フィ分離を含めて、抽出、蒸発、結晶化及びクロマトグ
ラフィのような標準方法によって単離する。式（ＩＩ）
（ｎ＝２）の１．１−ジオキシド（スルホン）を形成す
るためにｆＪ、少なくとも２モル当量の過酸によって、
さもなくば上述したような条件で硫化物を酸化して、ス
ルホキシドを上述したように単離する。 化合物ＣＩＩ （Ｒは水素でるる）の合成の最終段階テ
ｕ、 ｃ・２ベンジルエステル基ヲ他のベンジルエステ
ル基、ベンジルエーテル基またはＮ−ベンジルエキシカ
ルボニル基とともに、ペニシリン分野で周知の方法を用
いて水素化分解によって除去する。反応に不活性な溶媒
中で、Ｊラジウム、プラチナまたはロジウムのような貴
金属の、任意にそのは化物もしくは塩としてのまたは例
えば炭素、炭哨アルカリ金属塩もしくはアルミナのよう
な担体つきの触媒の存在下で基体に水素を接触させる。 温度は重要ではないが（例えば、０〜５０℃）。 熱分解を最少にするために２５℃以下であることが好゛
よしい。圧力は広範囲に（大気圧より低い圧力から１０
０気圧まで）変化することができるが、便利さの点から
一般に１〜７気圧の範囲内である。 反応に不活性な溶媒は真空濃縮によって容易に除去゛ざ
ｌしるように、比較的低９点であることが好ましい。テ
トラヒドロフラン水溶液は本発明のために特に良好に】
４している。好ましい触媒は炭素担体付さ・ξラジウム
である。さらに、実質的に１当量の炭酸水素ナトリウム
存在下で水素化を実施することか好ましい。触媒を回収
した後に、テトラヒドロフランを放散芒せ、水性残渣を
凍結乾燥して、生成物のナトリウム塩を直接得る。遊離
酸が好ましい場合には、例えば水への溶解、酸性化、酢
酸エチルのような溶媒中への抽出と溶媒の放散のような
標準方法によって塩から遊離酸が得られる。 本発明の薬剤学的に受容できる陽イオン塩も標準方法に
よって、容易に製造さｎる。例えば、当量の対応する陽
イオン水数化物、炭酸塩または炭酸水素塩、または当量
のアミンを有機溶媒または水性溶媒中で好ましくは低温
（例えば、０〜５℃）において、激しく攪拌しながらま
た塩基を緩慢に添加しながら、カルボン酸と結合させる
。塩は濃縮及び／゛または非溶媒添加によって率離す石
。この代りに、上記炭酸水素ナトリウムの代りに当量の
適当な塩基を用いることによって水素化分解反応混合物
から、他の陽イオン塩を直接単離する。 同様に、本発明の薬剤学的に受答できるＹ付加塩も標準
方法によって容易に製造される。例えば、有機または水
性有機溶媒中で車量の酸を遊離アミン形の化合物と結合
させる。塩は濃縮及び／またけ非溶媒添加によって単離
する。この代りに、ナトリウム塩に対して上述したよう
に、遊離アミンを用いない点以外は同様な方法を用いて
、水素化分解反応混合物から酸付加塩を直接単離するこ
ともできる。 式（１）の化合物（Ｒはインビボで加水分解可能なエス
テルを表す）は、ペニシリン分野で当業者が容易にわか
る周知の方法を用いて、対応する遊離醒または陽イオン
塩から容易に製造される（例えば、米国特許第３，９５
１，９５４号、第４，２３４，５７９号、第４．２８７
．１８１号、第４，３４２，６９３号。 第４４５２．７９６号、 第４３４２．６９３号、＠４
３４ａ２６４号、 第４４１ら８９１号及び第４４５７
：９２４号浴照）。好ましい製造方法は以下に例示する
。必要に応じて、塩基性アミンまたはカルボ／飯官能基
を含むエステルをこの直前の節で述べた方法に従って、
それぞれ酸付加塩または陽イオン塩に転化でせる。 上記式（１）の共役ジエステル（Ｒが通常のペニシリン
から誘導されるアシルメチルまたは１−アシルエチルラ
ジカルである）は式（１）の対応化合物（Ｒが水素であ
る）の塩（好ましくはテトラブチルアンモニウム塩）か
ら、及びペニシリンが第１７ミノもしくは第２アミノま
たはカルボン酸官能基を営む場合には遮へいされた形の
ペニシリンのホモメチルエステル（好ｌしくにインドメ
チルエステル）から製造される。好ましい保設基は水素
化分解によって除去されるような基、特に上記反応条件
下での水素化分解によって除去されるベンジルオキシカ
ルボニル基である。この代りに、前駆体ノヘニシリン成
分中の望ましいアミノ基の代りにアジドＭ、を用いるこ
ともある。アジド基は同じ条件で水素化されてアミン基
になる。式（１）の化合物（Ｒが上記で定義した式（Ａ
ｌの好ましいラジカルの形状である）の製造経路を例示
する。必要なＮ−ベンジルオキシカルボニル、アンピシ
リンまたはアジドシリンが、まだ処理されていないなら
ば、先ず最初に公知の方法によってそのインドメチルエ
ステルに転化させる。次に後者を化合物（１）（Ｒが水
素）の陽イオン塩と反応させる。（この代りに１本発明
の化合物の１つのインドメチルエステルをペニシリンの
塩と反応させても、この中間体は得られる）。最終段階
で、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアジド基
を水素化して上記のようにアミ７基にする。 上記のように１式（１）の化合物の幾つか、一般にＲが
水素である化合物はインビトロで抗菌活性を有す々。こ
のような活性は種々の微生物に対する最小抑制濃度（Ｍ
ＩＣ） （ｍｃｇ／ｍｇ） を測定することによって実
証される。用いた方法は抗生物質感受性検査に関する国
際協力研究〔エリツクソン（Ｅｒｉｃｃｓｏｎ ）とシ
エリス（Ｓｈθｒｒｉｓ）による、アクタ・パトロジカ
ーエト ミクロバイオロシア・スカンジナズ（Ａｃｔａ
−Ｐａｔｈｏｌｏ（７１ｃａ ｅｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｉａＳｃａｎｄｎａｖ、 ）増刊２１７ 畦、セ
クションＢ：６４〜６８頁（１９７１））によって勧め
られている方法であり、この方法は脳心臓浸出物（ＢＥ
ＩＩ ）寒天と接種物複写装置とを用いる。−晩増殖試
験管を標準接釉物として用いるために１００倍に希釈す
る（約０．００２ｍＪ中２ＱＯＯＯ〜ＩＱＯＯＯ細胞を
寒天表面：ＢＨＩｇ天２０罰／皿上に接種）。試験化合
物の１２×２倍希釈を用いる。試験化合物の初期濃度は
２００ｍｃｇ／―である。３７℃における１８時間後に
寒天平板を読取る場合に、単独コロニーは無視する。試
験有機体の感受性（ＭＩＣ）は裸眼で判断して増殖を完
全に抑制し得る化合物の最小濃度と見なすことにする。 前記インビトロ抗菌活性を有する式（１）の化合物は１
例えば水処理、スライム制御、塗料防腐及び木材防腐処
理のような工業用抗菌剤として、ならびに呻乳動物への
局所投与用に有用である。これらの化合物を局所投与に
用いる場合には、活性成分に例えば植物油、鉱油もしく
はエモリエントクリームのような無毒性キャリヤを混合
することが、しばしば好都合である。この化合物を液状
希釈剤すなわち水、アルカノール、グリコールまたはこ
れらの混合物のような溶媒中に溶解することも圏様に可
能である。大ていの場合に、組成物全体に基づいて約０
１重ｔ％〜約１０重ｉｔ％の活性成分濃度を用いること
が適尚である。 上述のように、式（１）の化合物は、特に側鎖が好まし
いＳ立体配置である場合に、一般に全身抗菌剤として有
効であるために充分に抗菌活性である。 このようなインビボ活性を評価する場合に、５％ブタ南
ムチン中に懸濁させた試験有機体の標準化培養物をマウ
スに腹腔内接種することによって、マウスに実験的な急
性感染症を誘発する。感染症の重症度はマウスが有機体
の致死量を接種されるように標準化する（致死量とは、
感染した非処置対照うツｉ矛盾なく１００％殺害するの
に要する有機体の最小接種量である）。式（１）の試験
化合物を塊々な用量レベルで感染マウス群に経口投与ま
たは腹腔内投与する。試験終了時に、特定用量で処置し
たマウスの生存数を数えることによって、混合物の活性
を評価する。活性は特定用量で生存する動物係として表
すか、またはＰＤ５ｏ（５０％の動物を感染から保護す
る用量）として算出する。 さらに一般的に、式（１）の化合物は細菌のβ−ラクタ
マーゼの強力な阻害剤として特に特別な価値を有してい
る。このメカニズムによって、この化合物はそれ自体の
抗菌効果または多くの細菌、特にβ−ラクタマーゼを産
生ずる細菌に対する通常のβ−ラクタム抗生物質（はニ
ジリンま几はセファロスポリン）の抗菌効果を高める。 従って、式（１）の前記化合物のインビトロ効力も、化
合物（１）（ＲがＨである）がβ−ラクタマーゼ酵素に
よる。 特定のβ−ラクタム抗生物質加水分解を阻害する能力に
よっても評価されることになる。例えば、アンピシリン
とペニシリンＧの加水分解はノビツク（Ｎｏｖｉｃｋ）
のミクロヨードメトリー法〔バイオロジージエイ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｊ） ８３巻、２３６頁（１９６２））に
よって評価し、セファロリジン加水分解は２５５ ｎｍ
における紫外線吸収の低下によって評価する〔オカラガ
ｙ （０’Ｃａ１１ａｇｈａｎ）等、アロ３頁（１９６
９）Ｊ、両分析の条件は同じでめシ、０．５Ｍリン酸カ
リウム、 ｐＨ６，５，３７℃である。 基質添加による反応開始の前１０分間、阻害剤と酵素を
分析混合物中で共にインキュベートするプレインキュベ
ーション実験の場合を除いて、反応は細胞を含まないβ
−ラクタマーゼの添加によって開始する。黄色ブドウ球
菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ） 、
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏ１１） 、肺炎
杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）の細胞を含まない抽出物に対する基質は３３ ｍ１ｃ
ｒｏ Ｍ （１３ｍｉｃｒｏｇ／ｍＡ ）のアンピシリ
ンである。β−ラクタマーセ夷剤の典型的な比活性はそ
れぞれ蛋白質１■につきへ０１９，８８，９７０゜２６
０及び７６ ｍｉｃｒｏｍｏｌ／時でりる。ペニシリン
Ｇ （３３ｍｉｃｒｏｍｏｌ ）はエンテＣ１ｚ＜フタ
−・ｐｏ−ｒヶ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａ
ｃａｅ）β−ラクタマーゼ（典形的比活性１α０８０μ
ｎｏｆｌ／時／ｆト白質７Ｉ夕）に対して用いる基質で
ある。 細胞を含まない抽出物を回転振とりインキュベータ上で
の脳心臓浸出物（ＢＨ工）で増殖させた培養物の音波処
理（フレンチ・プレスで破壊する黄色ブドウ球菌を除い
て、４℃での３０秒パースト３回を用いる）によって調
製する。黄色ブドウ球菌、緑膿菌及びエンテロバクタ−
・クロアケの菌株に対しては、それぞれ１００，１００
０．及び３００μ９／−の玖死下濃度のペニシリンＧの
存在下で対数用培養物全２゜５時間増殖させることによ
って、β−ラクメマーゼをデノボ合成する。 式（１）の化合物がβ−ラクタム抗生物質の効力を高め
得ることは、抗生物質単独と式（１）の化合物（Ｒは水
素である）単独のＭＩＣ値を測定する実験を参照するこ
とによって理解することができる。 次に、これらのＭ工Ｃ値を特定抗生物質と式（１）の化
合物（Ｒが水素である）の組合せによって得られるＭＩ
Ｃ値と比較する。この組合せの抗菌力が各化合物の効力
から予想されるよりも著しく大きい場合には、この組合
せは作用の相乗すなわち強化をもたらすと考えられる。 組合せのＭＩＣ値は、バリー（Ｊ３ａｒｒｙ）とサバス
（Ｓａｂａｔｈ）がレネット（Ｌｅｎｅｔｔｅ ）、ス
ポルデイング”（Ｓｐａｕｌｄｉｎｇ ）とトルアント
（Ｔｒｕａｎｔ ）編集の「マニュアル オフ クリニ
カル マイクロバイオロジー（Ｍａｎｕａｌ ｏｆＣ１
１ｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｊ第２版〔
アメリカ微生物学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ ５ｏｃｉｅｔ
ｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｘｏｇｙ ） 。 １９７４）に述べている方法を用いて測定する。 式（１）の化合物も一般に、インビボのβ−ラクタム抗
生物質の抗菌効果を強化する。すなわち、これらの化合
物の使用によって、特定のβ−ラクタマーゼ産生墓の致
死的接種物からマウスを保論するために必要な抗生物質
量が減少する。このようなインビボ試験は単独の薬剤に
対して上述したように実施するが、この場合には、試験
化合物（１）（Ｒが水素である）またはインビボ加水分
解可能なエステルと被検β−ラクタム抗生物質との組合
せを投与する。 特定の菌株が特定の式（１）化合物（Ｒはβ−ラクタム
抗生物質から誘導されるアシルオキシメチル基である）
に対して敏感であるかどうかを調べる場合に、インビボ
テストを実施することは不必要である。その代りに１式
（１）化合物（Ｒが水素である）と適当なβ−ラクタム
抗生物質との１：１モル比混合物のＭＩＣを、上述の方
法によって測定する。 式（１）化合物（Ｒは水素またはインビボ加水分解可能
ナエステル）はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラ
クタム抗生物質の効果を強化し得るので、ＩＷ乳動物特
にヒトにおける細菌感染症の治療のためにβ−ラクタム
抗生物質と併用投与できる貴重な化合物である。細菌感
染症の治療のために。 式（１）化合物をβ−ラクタム抗生物質と混合して。 両薬物を同時投与することができる。この代シに。 式（１）化合物をβ−ラクタム抗生物質による治療過程
中に、別の薬剤として投与することもできる。 成る場合には、β−ラクタム抗生物質による治療開始前
に、式（１）化合物を対象に予備投与することが有利で
ある。 式（１）化合物とβ−ラクタム抗生物質と同時投与する
場合に１式（１）化合物とβ−ラクタム抗生物質との混
合物を単一組成物として投与することが好ましい。この
ような薬剤学的組成物はβ−ラクタム抗生物質１式（１
）化合物及び約５〜約８０重ｔ％の薬剤学的に受容でき
るキャリヤまたは希釈剤を通常官有する。前記キャリヤ
または希釈剤は予定の投与形式に基づいて選択する。経
口投与のためには、標準の製剤法に従って１錠剤、カプ
セル、ドロップ、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、水溶液、懸濁剤等が用いられる。キャリヤに
対する活性成分の比は活性成分の化学的性質、溶解性及
び安定性、ならびに予定用量に当然依存する。経口投与
用錠剤の場合に１通常用いるキャリヤはラクトース、ク
エン酸ナトリウム、リン酸塩である。殿粉のような種々
な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びメルクのような滑沢剤が一般に錠剤に用い
られる。カプセル形での経口投与用に、有用な希釈剤は
ラクトースと高分子量ポリエチレングリコール、例えば
分子］２０００〜４０００のポリエチレングリコールで
ある。経口投与用に水性懸濁液が必要である場合には、
活性成分を乳化剤または懸濁化剤と一緒にする。望まし
い場合には、特定の甘味剤及び／または矯味矯臭剤を加
えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内注
入を含めた非経口投与のためには、活性成分の無菌溶液
を通常調製し、溶液のｐ）ｌを適当に調節して、緩衝剤
処理する。静注用には、製剤を等張性にするために、溶
質の全濃度を調節しなければならない。 別々に投与する場合には、式（１）化合物を同様に調合
する。 式（１）化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて
用いる場合には、前記化合物を経ロ投与マ九は非経口投
与、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内投与する。ヒト
対象への用量を最終的には処方医が決定するが１式（１
）化合物とβ−ラクタム抗生物質の一日量の比は通常約
１：１０から３＝１．の重量比の範囲内である。さらに
、式（１）化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と併用す
る場合には、各成分の経口−日量は通常、体重１〜につ
き約５〜約５０■でちる。これらの−日量は通常、分割
して投与する。処方医がこのような範囲外の用量が必要
であると判断する場合もある。 桶業者が容易に理解できるように、成るβ−ラクタム化
合物は経口投与してもまた非経口投与しても効果的であ
るが、非経口仔路によって投与した場合にのみ効果的な
β−ラクタム化合物もある。 弐（１１化合物全非経口投与によってのみ効果的なβ−
ラクタム抗生物質と同時に（すなわち混合して）用いる
場合には、非経口用に適した複合組成物が必要である。 式（１）化合物￥ｉ−経ロ投与によってもまた非経口投
与によっても効果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に（
すなわち、混合して）用いる場合には、経口投与と非経
口投与の両方に適した組成物を製造することができる。 さらに、式（１）化合物の製剤を、他のβ−ラクタム抗
生物質を同時に非経口投与しながら、経口投与すること
が可能であり、また式（１）化合物の製剤を、他のβ−
ラクタム抗生物質を同時に経口投与しながら、非経口投
与することも可能である。 式（１）化合物（Ｒがβ−ラクタム抗生物質から誘導さ
れるアシルオキシメチルである）はカ日水分解すると式
（１）化合物（Ｒが水素である）とβ−ラクタム抗生物
質の両方を生じ、同量のβ−ラクタム抗生物質単独を用
いた場合に比べて活性全強化し。 これらの化合物の抗菌スにクトルを拡大することができ
る。 咄乳動物、特にヒトにおける細菌感染暑を治療するため
に１本発明の抗菌性式（１）化合物全単独で用いる場合
には、上述したように、この化合物を単独投与するまた
は薬剤学的に受容できるキャリヤもしくは希釈剤と混合
した投与する。 細菌感染症を治療するために活性の大きい式（１）化合
物を単独で用いる場合に、−日量は他の臨床的に有効な
β−ラクタム抗生物質の一日量と同じである。ヒト対象
に対する用量は処方医が最終的に決定するが、これらの
化合物は経口的には約２０〜約１００■／体重Ｋｙ／日
の用量を、非経口的には約１０〜約１００Ｗｌｉ／体重
にり７日の用ｆｆｉ′を通常分割して用いられる。この
ような範囲外の用量が必要であると、処方医が決定する
場合もある。 次の実施例によって１本発明をさらに説明する。 しかし、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されない
ことを理解する必要がある。実施例中で使用する略号は
次の通りである： ＴＨＥ’ ： テトラヒドロフラン。 ＡよりＮ ： アゾ−ビス−インブチロニトリル。 ＤＭＡＰ ： ４−ジメチルアミノピリジン、Ｄｕ
ｐ ： ジメチルホルムアミド。 ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド。 ｔΩＣ： シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフ
ィ、紫外線及び／′！次はＫＭｎ○４噴霧によって検出
、 ”Ｈ−ｎｍｒ ： プロトン核磁気共鳴吸収スペクト
ル、他に指示しないかぎり、ｄｅｌｔａは６０ ＭＨｚ
におけるｐ四。 Ｂ ： 単一線、 ｂｒ： 広幅 ｄまたはｄｏｕｂｌｅｔ ：二重線 ｔまたはｔｒｉｐｌｅｔ ：三重線 ｑ ： 四重線 ｃｏｍｐｌｅｘ ：複合線 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ： ｇ複 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ ： 多重線 ａｒｏｍａｔｉｃｓ ： 芳香族吸収純金ての操作は
他に指示しないかぎり、周囲温度（一般に１７．５〜２
６．５℃）で実施する。記載温度は℃によるものであり
、溶媒は全て真空放散させる。 ネート ベンジル６．６−シグロモベニシラネート（７２，７９
，０，１６２ｍｏｆｌ ） ｆ ＴＨＦ ４７５ｍ／
中に俗解り。 −７８℃に俗解した。メチルマグネシウムズロミド（：
ｒ、、 −ｆ ル中３Ｍ、５９罰、０．１７８ｍｏｆｆ
ｉ）ｔ３分間にわたって加え、−７８℃において溶液を
３０分間階押した。新たに調製したＮ、Ｎ−ジメチルグ
リオキシルアミド（１８Ｌ ０．１７８ｍｏ塁）を−
７８℃のＴｆ（Ｆ７５１１１！にｈ日えて、少量ずつ加
えた。５分間攪拌した後、酢酸（２６ｍｔ、 ０．４
４５ｍｏＱ）を加えて混合物を急冷し、加熱し、溶媒を
放散させた。残／ｆを酢酸エチル４０ｄと水５００−中
に加える。有機層を分離し、新鮮なＨ２Ｏ５００−で３
回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、油状物（８４９）が得られるまで放散させ、溶離
剤として酢酸エチル： Ｃ）Ｉ（４３（３ニア）ｔ−用
いてシリカゲルｓｏｏｇ上でクロマトグラフィ分析し、
ｔｉｃによって監視し、フラクショｙ５００ｄｔ−回
収した。フラクション６と７を放散させて、精製した標
題生成物５．３ｇを得た。 フラクション３〜５を放散させて得られた混合物を同様
に再クロマトグラフィ分析して、さらに精製標題生成物
５ｇを得た。ｔｉｃ ＦＬｆ Ｏ，４（３： ７酢酸エ
チル： Ｃ１（Ｃｆｉ３） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ３） ｄｅｌｔａ （ｐｐ
、） １．３５ （３Ｈ、ｅ ）。 １．６１（３）１．ｓ）＄ ２．９４（３Ｂ、θ）、
３．０５ （３）１ 、θ）。 ４．４６（１）１．８）ｔ ４．９８（１）ｉ、 ｂｒ
、ｓ）、 ５．１２（２Ｈ，ｓ）５．８４ＣＩＨ，８）
ｔ ７．３７（５Ｂ、Ｊ実施例Ａ１の方法によって、ベ
ンジル６．６−ジプロモパニシラネー） （１２，２ｇ
、 ０．０２７ｍｏｎ ） トＮ−イソズロビルグリオ
キシルアミド（３，８９，０，０３３ｍ０ｆｆｉ）ｔ−
油状物としての粗標題生成物（１６ｇ）に転化させた。 この生成物を少量のＣＨＣｆｉ３に加え、フレーク状固
体（０，５９）ｌ’去し、溶離剤として酢酸エチル：Ｃ
ＨＣｌ３（３：１７）を用いてシリカゲル６００９上で
Ｐ液をクロマトグラフィ分析して、精製標題生成物０．
６５１を得た。これは主として１種類の異性体であるよ
うに思われた。 １Ｈ−ｎｍｒ ｔｃＤｃｆｔ３） ｄｅｌｔａ （ｐｐ
） １．１７（６Ｂ、ａ）。 １．３５ （３Ｈ１ｅ ）ｙ １−６１ （３Ｅ 、
ｓ ）＋ ３．７−４．３ （２Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４６（ＩＨ，ａ）ｙ ４．６
２（ＩＨ＋ｓ）ｐ ５．１３（２Ｈ＊ ’ ）ｔ ５
−８０ （Ｉ Ｈ２’ ）ｗ ６−５２ （Ｉ Ｈ＋
ｂｒ 、ｄ ）ｙ７．３（５Ｂ、θ） 実施例Ａ１の方法、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｆ
１３Ｃ１： ４ ） ｔ−用イルシリカゲル５５ｏ９上
でのクロマトグラフィ分析及び２５づフラクションの回
収によって、ベンジル−６，６−シグロモはニシラネー
ト（４１，９９，０，０９３ｍｏｎ）とＮ−グリオキシ
ロイルピロリジン（１１，８７ｇ、 ０．０９３ｍｏｉ
）を標題生成物に転化させ、フラクション７６〜１０
０を一緒にし、放散させて標題生成物を単離した（４．
９１１））。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ３） ｄｅｌｔａ （ｕＧ
ｌｌ） １．３９（３Ｈ，５）ｐｌ、６４（３Ｈ，５１
）、 １．７−２．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３
．３−３．８（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．５３（Ｉ
Ｂ、８）＊ ４．８７（ＩＪｂｒ、ｓ）、５．１８（２
）１．ｓ）、５．９９（ＩＨ，ｓ）ｔ ７．３６（５
”＋８）ｙ 実施例Ａ１の方法、溶離剤として酢酸エチル＝ＣＭＣｌ
３（１： ９ ） ’ｅ用イルシリカゲル６ｏｏｇ上で
のクロマトグラフィ分析、２５ｍ！！フラクションの回
収によって、ベンジル６．６−ジブロモペニシラネート
（２７Ｊ０．０６ｍｏｉ）とＮ−グリオキシロイルピロ
リジン（１３，７４１１）） を標題生成物に転化さ
せ、−緒にしたフラクション４５〜７０を放散させて標
題生成物８．０ｇを単離した。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ、） ｄｅｌｔａ （１７
１１１） １．３８（３Ｈ，ｓ）。 １．３−１．８ （９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３
−３．８ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．５ＨＩＪｓ）、５．１１（ＩＨ，θ）ｓ ５．１８
（２Ｈ，ｓ）。 ５．８１（ＩＨ，ｕ）、７．３３（５Ｈ，ｓ）実施例Ａ
１の方法によって、ベンジル６．６−ジブロモペニシラ
ネート（１８１、０，０４０ｍｏｆｆｉ）とＮ−グリオ
キシロイルモルホリン（４，７４９）標題生成物に転化
さ、シリカゲル２５０ ’ｉｊ上でクロマトグラフィ分
析し、酢酸エチル：ＣＨＣｆ１３（３ニア）によって溶
出した。主としてｍｐ異性体を含むフラクションを一緒
にして、標題生成物４．５４Ｓ［−得た。を息ｃＲｆＯ
，４（酢酸エチル： ＣＨＣ旦、３ニア）１Ｈ−ｎｍｒ
゛（ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （ｐｐｉａ） １．４
０ （３Ｂ 、 ｓ ）ｔｌ、６５（３Ｈ，ｓ）、 ３
．４−３．８（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．５６（
ＩＨ，８）、５．０３（ＩＢ、ｂｒ、ａ）、５．１１（
２８，ｓ）。 ５．９０（ｔｈ、ｓ）、７．３８（５］Ｈ，ｓ）ネート ベンジル６．６−ジプロモペニンラネート（１２８，９
Ｌ０．２８ｍｏｆｌｅ） ｆ無水ＴＨ１’５００ｍ／に
溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムフロ
ミド（エーテル中２．９Ｍを９８．９ｄ）を加え、冷却
した混合物を１５分間攪拌した。アリルグリオキサレー
ト（３７Ｌ０．３２ｍｏＱ）を少量ずつ加え、混合物を
一７８℃において１時間撹拌し、酢酸（３４，４ｍｅ、
０．５７ ｍｏｎ ） ？：加えて急冷し、加熱し、
放散させた。残渣を酢酸エチル５００ｙｒｔｌと水２０
０罰に分配し、有機層を分離して、新鮮水１ｏｏｙで２
回洗浄し５食塩水２００ｍｅで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、放散させて、油状物を得、これを浴雌
削として酢酸エチル： ｃｈｃｕ３ｃ１：＋９）を用い
てシリカゲル１２００１１）上でクロマトグラフィ分所
した。最初の溶出液１．５１’を捨てた後、２０ｙｐｔ
ｌフラクシヨンを回収した。フラクション２１〜４０か
らはベンジル６−ブロモベニシラネートが得られ、フラ
クション４１〜６０かラバ前記６−ブロモペニシラネー
トと標題のＲ異性体とＳ異性体の混合物４０ｇが得られ
た。フラクション６１〜１４０から得られた残渣５６９
をエーテル１００ｍＪ中でスラリー化し、濾過して、Ｃ
・６の立体化学を特定できない標題生成物の極性の大き
いＳ−異性体の結晶１２．３ｇｉ得た。 融点１２３〜１２５℃、 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（ａｔ３） ｄｅｌｔａ （３０
０Ｍｔｉｚ） １．３８（３Ｈ。 ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｂ、ｓ）、
４．５６−４．７６（３Ｈ，ｃｏｍｐ’１ｅｘ）、 ５
．１７（２Ｂ 、 ｓ ）ｔ ５．２２−５．３６（３
Ｂ、ｃｏｍｐｌｅ、ｘ）、５．６３（１Ｂ、ｓ）ｔ ５
．８２（ＩＨ＋ｍ）＋７．３４（５Ｊθ） 上記フラクション４１〜６０からの混合物４０９を浴離
剤としてｃａｃｘ３’を用いてシリカゲル１２００９上
で再クロマトグラフィ分析した。最初の溶出液２１’に
捨てた後、２０ｎｔｌフラクシヨンを回収した。フラク
ション１０〜６０からさらにベンジル６−ブロモペニシ
ラネート３０ｇを得り。 フラクション１２０〜２５０からは標題生成物の極性の
低いＲ−異性体２３．６９を得た。融点７８〜７９℃。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ａｅｌｔａ （３００
Ｍ１１ｚ） １．３７（３Ｂ。 ｓ）、１．６０（３Ｂ、ｓ）、４．５２（ＩＨ，ｓ）、
４．６４−４．７２（３）（、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５
．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）ｐ ５．２６（ＩＥ＋ｄｄ、Ｊ
（１４）＝１０Ｈｚ）、５．３６（ＩＪｄｄ、Ｊ（１ｇ
）諺１６Ｈｚ）、５．５６（ＩＨ，ｓ）、５．８８（１
Ｂ、ｍ）、７．３２（５Ｂ、θ） フラクション２５１〜４５０を一緒にして放散させ、残
渣をエーテル１００罰中でスラリー化し、さらにＳ異性
体１７９を得た。これは最初のクロマトグラフィから単
離した物質と同じでめった。 実施例ＡＩの１（−標題生成物（５９，０，０１１ｍｏ
、０をベンゼン５０ｙＬｌ中に溶解した。水素化トリフ
チルスズ（９，１ｍＪ＋９．８ｇ＋０．０３３ｍｏｎ）
ｋ加え、混合物を２．５時間還流させ、溶媒を放散さ
せ、残Ｍ’ｋＣＨ３ＣＮとヘキサン１００ｄ中に加えた
。ＣＨ３ＣＮ層を分離し、新鮮なヘキサン７５ｍｇで２
回洗浄し、溶媒全放散させて、油状物にし、エーテルか
ら結晶化し、０℃に冷却し、濾過によって標題生成物１
．１９全回収した。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３７（３Ｈ，ｓ ）１．６１ （３Ｈ、
ｓ ）＋ ２．９４ （３Ｈ、日）ｔ ３−１６ （３
Ｈ、ｓ ）＋３．５３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−６）１ｚ）、４
．００（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ。 ９Ｈｚ）＋ ４．４３ （Ｉｆ（、ｓ ）、 ４．８３
（１ｈ 、 ｄ（ｉ、 Ｊ＝６Ｈｚ。 ９）ｉｚ）、 ５．１６ （２Ｂ 、θ）＋ ５．４６
（１ｒｊ 、 ｄ 、 Ｊ−４１１ｚ）。 ７．３（５）１．日） 実施例Ａ２の標題生成物（Ｒ−異性体とＳ−異性体の混
合物、 ０．６５９ 、１．３４ｍｍｏｆｉ） ｋ脱臭
素化し、実施例Ｂｌによるヘキサン洗浄アセトニ） Ｉ
Ｊルから油状物（０，７０９） として粗生成物を単
離した。 粗生成物全溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＮ３（１
：９）ｉ用いてシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィ
分析し、７ ａｌフラクションを回収した。 フラクション１２〜１８を放散させて、標題生成物のＲ
エピマー２１０■を得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２） ａｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．２０ （６Ｂ 、 ａｙＪ−６１１ｚ）
、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、３．
６３（ＩＨ、ｄｄ 、 １ｍ４Ｈｚ、 １０）ｊｚ）、
３．８−４．５ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）ｙ ４．４１
（Ｉ Ｈ＋ ｓ ）？ ５．１４（２Ｂ、” ）ｓ
５．３８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ＋ Ｊ＝４Ｈｚ ）ｔ ７
３ （５Ｈ＋ ｓ）フラクション２４〜４８を放散させ
て、Ｓエピマー２５■を得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｃ４）Ｃｊ１３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ） ： １．１５（６Ｈ。 ｄ、 Ｊ＝７１１２）、 １．４０（３Ｈ，ｓ）、 １
．６４（３）１．ｓ）、 ３．５７（ｉｆ（、ｄ、Ｊ−
３１１２）、 ３．８３（ＩＥ、ａｄ、、Ｊ、−４Ｈ
ｚ、９１１１ｚ）ｔ４．１８ （ＩＨｌｍ ）＋ ４−
４４ （ＩＨ９ｓ ）ｙ ４−６４ （ＩＨｌｄｄ。 １ｍ３Ｈｚ、９Ｈ１）、５．２０（２Ｈ，８）ｊ ５．
５１（ＩＨｌｄ、Ｊｍ４ｈｚ）、 ７．３５ （：）’
ｋｌ 、 ｓ ）ル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシ
ラネート実施例Ａ ３ （４，９９、９，９ｍｍｏｆｉ
） ｋ実施例ＢＩＫ従って脱臭素化して、ヘキサン洗
＃ＣＨ３ＣＮから粗標題生成物を油状物（４０９）とし
て得た。この油状物を溶解として酢酸エチル： ＣＨＣ
ｌ、 （１：３）を用いてシリカゲル３００ｇ上でクロ
マトグラフィ分析し、５−フラクションを回収して、Ｊ
ｃによって監視した。極性の大きいフラクション１４０
〜２００を一緒にして放散させて、精製Ｓ標題生成物１
．５９を二次油状物として得た。酢酸エチルを添加して
Ｓ標題生成物の結晶０．４０ ｇ（令息８８〜９２″）
を得た。Ｐ液から酢酸エチルを放散させ、エーテルで処
理して二次生成物０、５０９ （融点９０〜９３’）を
得た； ｔＱｃ ＲｆＯ０３（酢酸エチル： Ｃ）ｉＣ
ρ３３ニア〕”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ３） ｄｅ
ｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３８（３Ｈ，ｓ）１．
６３（３Ｈ，ａ）、１．９２（４）ｉ、ｍ）、３．３−
３．８（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉｐｌｓｔ） ４０２（ＩＨ
，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０Ｈ２）。 ４−４２ （Ｉ Ｈ＊ ’ ）ｔ ４−７０ （Ｉ Ｍ
、 ｂｒ 、” 、）ｔ ５．１４ （２Ｈｔｓ）、
５．４４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３（５Ｈ，ｓ
）極性の低いフラクション６６〜８５ｔ−放散させて。 Ｒ−エピマーを油状物（１，０９）として得、エーテル
から再結晶した（０．３７９）。融点８８〜９０′ ；
を氾ＣＲ，７’ ０．４５ （酢なエチル： ＣＨＣｌ
３３ ： ７ ）。 中央フラクショ／からはクロマトグラフィー再循環に通
した。Ｒ−エピマーとＳ−エピマーの混合′ｒＭ１．１
５９が得られた。 ６．５時間の還流時間を用い、実施例Ｂ３の方法を用い
てＶ４．施例Ａ４の標題生成物（８甘、０．０１６ｍｏ
ｌ） ｆこの実施例の標題生成物に転化させて、クロマ
トグラフィー分析した（収ｆ３．６９）、ｔｉｅ Ｒｆ
Ｏ，１５（酢酸エチル： Ｃ１−１０ｆｉ３１ ：
１ ）。 ”Ｒ−ｎｍｒ （ＣＤ（４，） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３３ （３Ｈ＋ｅ ）、 １．２−１．
７ （９Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｍｕｌ、１−ｐｌｅｔｓ）、 ３．１−３．６ （４
Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌ
ｔｉｐｌｅｔｓ ）ｙ ３．９３ （ＩＨ、ａｄ 、
Ｊ−４Ｈｚ、 １０１１２）。 ４．４１（１）１．θ）、 ４．５−４．９ （２）３
、 ｏｖθｒ１ａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｓ
）ｔ ５．１３ （２Ｈ＋ Ｂ ）ｗ ５−４１ （
Ｌ Ｈ＋ ｄ＋ Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３ （５Ｂ、
ｓ ）実施例Ｂ３の方法を用い、実施例Ａ５の標題生成
物（４，６２９、０，００８６ｍｏ見）を油状物として
の標題生成物混合物に転化させた（６．ｏＭ）。後者ｔ
シリカゲル２４０９上でクロマトグラフィ分析し。 溶離剤として酢酸エチル： Ｃ１−１ｃ立、（３： ７
’）を用い、１０成フラクシヨンを回収した。フラク
ション５９〜フ２ｔ−緒にし、放散ちせて、標題生成物
の惨性の低いエピマーを得た。この油状物を５℃に放置
して部分的に結晶化させ、酢酸エチルとエーテルから完
全に結晶化させ、結晶０．１２ｇ’に得た。 ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ、） ｄｅｌｔａ （’Ｌ’
ＭＳ ） ： １．４０ （３Ｂ 、 ｅ ）１．６４
（３Ｈ＋８）、 ３．４−４．０（１０，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ Ｏｖｅｒｌａｐｐ−１Ｈｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）、 ４．４０（１）（、ｓ）、 ４．８１（１）ｉ、
ａａ。 Ｊ＝８Ｈｚ、 １０ＦＩｚ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ）
ｌ ５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３５
（５Ｈ、ｓ ）フラクション９０〜１１９を一緒にし
、放散させて、標題生成物の慣性の大きいＳ−エピマー
１．３９を得た。 ”４（−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃＱ３） ｄｅｌｔａ （’
ｆ’Ｍｓ ） ： １，３８ （３Ｈ、ｓ ）１゜６１
（３Ｈ，ｓ）、 ３．２−３．９（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ ｏｖｅｒｌａｐ−ｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）ｔ ４．０３ （ＩＨ、ａａ 、Ｊ＝４０ｚ、８
ｋ）。 ４．４３ （Ｉ Ｈｒ ｓ）ｔ ４−８３ （Ｉ Ｂ
、６ ｄ ！ Ｊ ＝６ ）１ｚ 、８ Ｈｚ ）ｔ５
．１７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、）、 ５．４６（１Ｂ、ｄ、
Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３（５日、θ） ベンゼン２００ＷＬｌ！に溶解した夷造例Ａ１のＲ−標
題生成ｅｍ（１６，３９，０，００３３７ｍｏＲ）ＣＮ
２で１５分…１パージした。水話化トリブチルスズ（ベ
ンゼン中３．８２６Ｎ 、 １７．６ｍｇ、 ０．０６
７３ｍ＋ｌｔ ） ｋ加え、混合物を１８時間還流し、
板媒を放散させ、 ＣＨＣＨ３ＣＮ１Ｏ０に分配した。 Ｃ）１３ＣＮ層を分離し、放散させて油状物を得、エー
テル１００１１Ｌｅを加えて攪拌することによってこの
実施例の標題生成物を結晶させた（収量６．５９）、融
点１０８〜１１０″。 １Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＩＩｚ） ： １．４６（３Ｈ。 ８八 １．７１（３Ｂ、θ）＋ ３．１３ （Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）。 ３．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４１ｔｚ、 １０１１ｚ）
、 ４．５９（ＬＨ，ｓ ）。 ４．７７（２）１．ａ）、 ４．８５（１）１ 、ｄｄ
、Ｊ−３Ｈｚ、 ｌ０Ｈ２）１５．２６（２Ｂ、ａ）、
５．３７（ＩＨ，ａ）、５．４３（ＩＨ，ｄ）。 ５．５５ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝４４１ｚ）、 ５
．９６ （ＩＨ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ７．４４（５８，θ） この製造法を製造例Ａ１のＲ−標題生成物２１９に対し
て、還流時間を１時間としてくり返し之。 アセトニトリルを放散させた後に残留する油状物を溶離
剤として酢噌エチル： ＣＨＣｆｉ３（１： １９ ）
を用いて、シリカゲル８００９上でクロマトグラフィ分
析した。最初の溶出液１１を捨てた後、２０ｄフラクシ
ヨンを回収した。フラクション１３１〜１９０を放散さ
せ、得らｎた油状物をエーテル１００ｍ６から結晶化さ
せた（収量５．８９）。 融点１０８〜１１０℃。構造と立体化学＝２Ｘ線クリス
タログラフイ分析によって確立した。 製造例Ｂ２ Ｍ造例Ａ １ ｔＤ Ｓ標題生成物（１０，１９，０，
０２０８ｍｏｆｆ） を製造例Ｂ１の方法によって、こ
の実施例の標題生成物に転化させた。最初に得られた油
状物をシリカゲル４００９上でクロマトグラフィ分析し
、ＣＨＣＱ３で溶離した。前留分１．５Ω後の２０ｍｇ
フラクションを回収した。フラクション４８〜７５を一
緒にして放散させて、精製標題生成物５５９をまだ油状
物として得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ３） ｄｅｌｔａ （ｃ
ＤｃＱ３） （３０°ＭＨｚ） ：１４３ （３Ｈｌｓ
）Ｔ Ｉ−６９（３Ｂ ＋ ８ ）＋ ３−４１ （
Ｉ Ｈ、ａ ＴＪ＝８）１ｚ）、 ３．９８ （ＬＨ，
ｄａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 ８Ｈｚ）、 ４．５３ （１
Ｂ 。 ｓ）、 ４．７５（３Ｈ２ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．２
３（２Ｂ、６）、 ５．３２（Ｉ Ｈ、ｄ ）＋ ５−
４１ （Ｌ Ｈｒ ｄ ）ｐ ５．５０ （Ｉ Ｈ、ｄ
、Ｊ −４１１ｚ ）５．９６ （ＬＨ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ７．４２ （５Ｈ、ｓ ）製造例Ａ１のＳ標
題生成物１７９に対してこの製造法を還流時間４時間、
酢酸エチル： ＣＨＣρ３（１： １９ ）ｉ溶離剤と
するシリカゲル３０１９上でのクロマトグラフィによっ
てくり返して、この実施例の精製標題生成物１４．０９
に得た。 製造例Ｆ１の標題生成物（４００７１ｑ、 １．０ ｍ
ｍｏ、Ｑ ） ｋＴＨＦ３，６ｄ中に溶解し、攪拌しな
から一１５ｃに冷却しり。ＣＣＱ４中Ｃ０Ｃｆ１ ｚ
（０−７Ｍ、２．２ｒｎｌ 、１−６ｍｍｏｎ） を
加え、０．５分後にＴＨＦＨＦ中ソイソプロピルエチル
アミン、５７Ｍ 、 ３．６ａＪ、 ２．１ｍｍｏＱ、
） ｆ加え、２０分後に＠ Ｎ）ｉ ４０Ｈ（ｓ、 ２
５ Ｍ 、０．５ ）ｎｅ ＋ ４１ ｍｍ ＯＲ）を
加えた。−１５°をでおいて２０分間慣押した後に、０
７ （０，４２ｍｇ、 ０．４３ Ｍ 、 ７．２ ｍ
ｍｏＱ ）を加えて、反応混合物を急冷してから、これ
を酢酸エチル７５ＭとＨ２Ｏ２Ｓ ｍｌ中に注入した。 有機層を新芽Ｈ２（） ３５ａｅで３回洗浄し、食塩水
で１回洗浄し、乾燥きせ、放散させて得られた油状物（
５００Ｑ７）を、溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＱ
３（１： ２ ）を用いてシリカゲル３０９上でクロマ
トグラフイ分析した。純粋な生成物フラクション全−緒
にし、放散させ、酢酸エチルとエーテルから結晶化させ
た（収量１０１００７ｎ ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＩＸ；ｆｉ３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）：１．４０（３Ｂ、ｓ）１．６３（３８＋ Ｓ）
１３．７−４．０（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ
ｕｌ−ｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４３（１＋ ’）ｔ
４．ｂ５（ＩＨ，ｍ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．
４６（１）（、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ，ｂ
ｒ）６．６２（ＩＨ，ｂｒ、）、７．３２（５Ｂ、ｓ）
製造例Ｆ１の標題生成物（０，５９，Ｏ，ＯＯ１３ｍｏ
［）をＴｌ（Ｆ５ｄに溶解し、ｃｃｉ ４中ＧＯＣＩ／
、□（１，２Ｍ。 １０ｍｌ ＋ ｏ、０１２ ｍｏ Ｑ ） ｆ加えた。 ５分間攪拌した後、混合物を放散させて、環状無水物、
ベンジル６−β−（１，３−ジオキンラン−２，５−ジ
オン−４−イル）ペニシラネーｉ固体発泡体として得た
。 後者を新鮮なＴ ＨＦ ５ ｔｒｔＵｆｃ溶解し、 Ｃ
）１２ＣＱ２１ｄ中ベンジルアミン（０，１４ｍｌ、
０．００１３ ｍｏｆｆｉ ）の溶液を加えて、中間体
の沈殿を形成した。反応混合物にＣＨ２（４２１０ｄを
加えて希釈し、５分間攪拌した。ベンジルアミンの追加
量（０，１４：ｒＬｌ） を加え。 １０分間攪拌を続け、反応混合物を放散させた。 残渣を酢酸エチル３０ｍ１とＥ１２０３０ｄに分配し、
有機層を分離し、新鮮Ｈ２０２０ｒｔｔ／；で２回洗浄
し、食塩水２０ｄで１回洗浄し、乾燥させ、放散させて
得られた油状物をシリカゲル４０９上でクロマトグラフ
ィ分析し、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｌ３（３：
７ ）を用いて溶出し、１０ｍＪ７ラクシヨンを回収
した。フラクション６〜８を一緒にし、放散ぢせて得ら
れた油状物を新鮮なシリカゲル５０９上で再クロマトグ
ラフィ分析し、溶離剤として酢酸エチル： Ｃ１−１（
４３（３： １７ ）ｔ’用いて溶出し、ｔＪｊｃによ
り監視し、精製標題生成物６０１１Ｉｙを得た。ｔＱａ
Ｒｆ ０．６ （酢酸エテル： ｃａｃ１３（３：１
７））。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
）：１．３７（３Ｈ。 ｓ ）ｓ １．６２ （３” ＋ ８）？ ３．８
１ （１）１ ＋ ｄａ 、 Ｊ＝４１１ｚ、 ９Ｈｚ
）４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．４１（ＩＢ、ｓ）、４．
６８（ＬＨ，ｄ、９Ｉｆｚ）、 ５．１３ （２Ｈ、ｓ
）＋ ５．４６ （ＬＨ、ｄ 、 Ｊ＝４ｈｚ）、
７．２（５Ｂ、ｓ）、７．３（５Ｂ、θ） 製造例Ｆ１の標題生成物（０，５Ｊ０．００１３ｍｏｆ
ｆ）に実施例Ｃ１に従って、Ｔｉ−ＩＦ’中ｔ−ブチル
アミン（０，９５Ｎ、５．４Ｉ１１１，０．００５２ｍ
ｏ皇）と結合δせた。 酢酸による冷却後に、沈殿した酢酸塩を戸別し。 ｖｉ＊＊酢酸エチル７５ ｍｌ ／ Ｒ２０３５ｔｒｔ
ｔ中に注入した。ｐＨは５．０であった。有機Ｊ＠を分
離し、Ｈ２Ｏ３５ｎｔｌで３回洗浄し、乾燥させ、放散
させて油状物（０，７ｉ＃）ｋ得た。この油をシリカゲ
ル３０９上でクロマトグラフィ分桁し、溶離剤と、して
酢酸エテル： （：、ＨＣｇ、３（３： １７りを用い
て溶出し、１（Ｌ＋Ａフラクション全回収し、ｔＱｃで
監視した。 フラクション１２〜１５を一緒にして、放散烙せ、精製
標題生成物０２０９を得た； ｔＱ、ｃ Ｒｆ Ｏ，４
５（酢酸エチル：ＣＨＣｌ３（１：４））；”Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ：
１，３６ （９Ｈ。 θ）、１．３９（３Ｈ，８）、１．６３（３Ｈ，ｌ、３
．７７（ＩＨ。 ｄｄ 、 Ｊ＝４Ｒｚ ＋ ８）１７ ）＋ ３−９７
（Ｉ Ｈ９ｄ ｒ Ｊ−３Ｈｚ ）＋ ４．４１（Ｉ
Ｈ，ｓ）ｔ ４．５８（ＩＨ，ａａ、Ｊ−３）１ｚ、８
Ｈｚ）、 ５．１６（２Ｆ、８）、５．４９（１）］、
ｄ、ｔＴ−４ＦｉＺ）、６．５５（１Ｂ、ｂｒ、ｓ）７
．３（５Ｂ、日） 実施例Ｃ２の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（
０，５Ｖ、０．００１３ｍｏＱ）と７ニリン単独部分（
０，１１７５ｙｒＪ、０．ＯＯ１３ｍｏＱ）をこの実施
例の標！生成物（油状物として）に転化させ、溶離剤と
して酢酸エチル：Ｃ１（ｅｌｌｓ（１：１０）を用いて
クロマトグラフィ分析した（収音０．１９ ）”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｘｔａ （ＴＭＳ ） ：
１．４０ （３Ｈ。 ’）、１．６６（３Ｈ，ｓ）＊ ３．８７（ＩＨ，ａｄ
、、Ｔ−４ｈｚ、９Ｈｚ）４．４６ （ＩＨ、ａ ）、
４．８３ （１）１ 、 ａ 、 Ｊ−９）Ｉｚ）、
５．１７（２Ｈｌ ｅ ）＋ ５−５３ （Ｉ Ｂ＋
ｄ） Ｊ−４ｈｚ）ｔ ７． Ｌ） −７，６（１０Ｊ
ａｒｏｍ、）、 ８．５（ＩＨ，ｂｒ、日）−１−ヒ
ドロキシメチル〕ヘニシラネートクロマトグラフイ溶離
剤として酢酸エチル二〇）［（４３（１： ３ ）全周
いて、実施例Ｃ１の方法によって製造例Ｆ１の標題生成
物（０，４汁、１ｍｍｏｆｉ）とジエチルアミン（ＴＨ
Ｆ’中０．９７Ｍ、 ４．２妖４１ｍｍｏｆｌ） ｋ
この実施例の標題生成物に転化させた（収量０．３５
！Ｊ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＲ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．０３ （３ｈ 。 ｔ）、１．１５（３Ｆ］、ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）
、１．５３（３Ｈ。 Ｅｌ ）ｔ ３．０−３．９ （４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｍ＋ｒｌｔｉｐｌｅｔｓ ）。 ３．９５ （Ｉ Ｈ、＋ｉ＋ｄ ＋ Ｊ−４Ｈｚ、 １
０Ｈｚ）ｔ ４．３４ （Ｉ Ｆｌ 、ｓ ）ｔ４．６
９ （ＩＨ、ｄ 、Ｊ ＝１０）ｌｚ）、 ５．０６
（２Ｂ 、 ８ ）、 ５．３７（１）ｉ、ｄ、Ｊ＝４
）１ｚ）ｔ ７．２５（５）ｉ、ｓ）溶離剤酢酸エチル
： Ｃ）［（４３（２： ９ ）を用いて、実施例Ｃ１
の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（０，５９，
Ｏ，ＯＯ１３ｍｏＩｌ）とベルヒドロアゼピア（ホモピ
ペリジ７、ＴＨＥ”中０．８９Ｍ、 ５．８ｍ６゜（１
，ｏ０５２ｍｏＲ） ”；ｔこの実施例の標題生成物
に転化させて、クロマトグラフィ分析した（収ｉｏ、３
３９）、ｔＱｃ Ｒｆ Ｏ，４５（酢酸エチル： ＣＨ
Ｃｆ１３３ ニア ）、 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２
） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３９（３）１
、 ｓ ）ｐ １．２−２．０ （１１Ｈ，ｏｖｅｒ
ｌａｐｐｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
）、 ３．０−４．３ （５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．０
４ （Ｉ Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０１１ｚ）
。 ４．４５（１Ｂ、ｓ）、４．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ２θ）＋ ５．４５ （１）］
、 ａａ、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７３ （５）Ｉ、Ｂ）
１江 実施例Ｃ１の方法によって、製造例ｙ１の標題生成物（
０，４５９、０，００１１６ｍｏ旦）と４−ヒドロキシ
ピペリジｙ（０，１１７１１）ｓＯ０ＯＯ１１６ｍｏｎ
）ｋｉｃＩ）実施例の標題生成物に転化でせ之。粗生成
物を固体発泡体として単離しく０．３８ｇ）、これを溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル５０９上でク
ロマトグラフィ分析し、二次固体発泡体０．１３９とし
て精製標題生成物を得た。 ｔｆｉｃ Ｒ，ｆ Ｏ，３
（酢酸エチル）。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３６（３Ｈ。 ｓ ）、 １．４−２．０ （４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ
ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ２．９−４．１（Ｆｌ Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｃ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔ
ｉｐｌｅｔｓ ）、 ４．４０（ＩＨ，ｓル４．８０（
１Ｂ、ｂｒ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、 ５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）、
７．３（５Ｈ，８）実姉例Ｃ１の方法によって、但し
水洗浄中２ＮＩＮａＯＨによりｐＨ’ｒ３．２から５．
８へＸ節し、溶離剤としては酢酸エチル９３％メタノー
ルを用いて、製造例Ｆ１の標題生成物（０，１４Ｌ １
．Ｏｍｍｏｎ）とＮ−ホルミルビベラジン（ＴＨＦ中０
．９７ Ｍ 、 ４．２成。 ４．１ｍｍｏＲ）’ｔこの実施例の標題生成物に転化さ
せ。 クロマトグラフィ分析した（収量０．２６９）＋ｔＴｌ
ｃ Ｒｆ ０．４ （メタノール：酢酸エチル１：１９
）；１Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃｉ３）ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）： １，３９（３Ｂ、ｅ）１．６０ （３Ｈ＋
Ｆｌ ）、 ３．２−４．０ （８８、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｍｕｌｉｐｌｅｔｓ）、４．０５（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊｍ４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ４．４７（ＩＨ，［１）ｔ
４．９０（ＩＨ，ｂｒ、ａ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）
。 ５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）ｔ ７．３５（５Ｈ
，ｓ）＋ ８．０６（ＩＨ，ｓ） 実施例Ｃ１の方法によって、但し水洗浄中ｐＨ全３．５
から５．０へ調節し、溶離剤としては酢欧エチル？用い
て、製造例Ｆ’工の標題生成物（０，４０９゜１ｍｍｏ
Ｑ）とメチルアミン（１，２４Ｍ、 ３．３ｍＪ、 １
．２４ｍｍｏＩｌ） をこの実施例の標題生成物に転
化させ（油状物）、これ全クロマトグラフィ分街した（
収量、０．３７９） ”Ｒ−ｎｍｒ ＜ＣＤＣｌ２）ｄａｌｔａ （ＴＭＳ
）： １．４１ （３）ｉ、ｓ）１．６６（３Ｂ、ｓ）
、２．８３（３ｆ（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８５（Ｉ
Ｈ。 ａａ、Ｊ−４１ｉｚ、９Ｈｚ）＋ ４．３３（ＮＪ、ｂ
ｒ４）、 ４．４６（ＩＨ。 ｓ）、４．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｄｄ）、５．１１（２Ｈ
，８）、５．５４（ＩＨ＋ ｄ ＋ Ｊａ−４Ｋ ）＋
６−９ （１ｋ３ 、 ｂ ｒ 、 ｍｕｌ ｔ ｉ
ｐｌ ｅ ｔ ）！ ７．４（５Ｂ 、 ｓ ） 実施例０１０ 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤として酢酸ナチ
ルを用いて、製造例Ｆ１の標題生成物（Ｏ３４０９、１
，Ｏｍｍｏｌ ）とエタノ−／Ｉ／７ミｙ（ＴＨＦ中１
．７Ｍ、２．５ ｍｌ、４．１ ｍｍｏｌ ） ｔこの
実施例の標題生成物（油状物として）に転化させ、これ
をクロマトグラフィ分析した（収量０．３３９ ） 。 を皇ＣＲＪＯ，２（酢酸エチル）、０．６（メタノール
：酢版エチル１：９）、 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ／、３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）：１．４０（３Ｂ。 θ）ｔ １．６４ （３）１ 、８ ）、 ３．２−４
、Ｏ（６Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｘｔｉｐｌｓ
ｔ、ａ）、 ４．４３（ＩＸ８）、 ４．５−４．８（
２Ｈｓｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）ｙ ５．１６ （２Ｈ＋ ８ ）ｐ ５．４６（１
” 、ｄ ＋ Ｊ−４Ｈｚ）＊ Ｚ３５ （５Ｂ 、
ｓ ）実施例Ｃ９の方法によって、但し溶離剤として
酢酸エチル： ＣＨＣ氾、（３： １７ ）を用いて、
＃造例Ｐ″１の標題生成物（Ｑ、４０ｆｔ 、 １．Ｏ
ｍｍｏｌ）と１．２．３゜４−テトラヒトロインキノリ
ン（ＴＨＦ’中０．８Ｍ、５、１ ｍｌ、４．１ ｍｍ
ｏ、９ ） ｆこの実施例の標題生成物に転化させ、こ
れをクロマトグラフィ分析した（収量、０．２５ｇ）；
を旦ｃＲｆ０．５５（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃＲ３３：
１７ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ、） ｄｅ
ｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３５ （３Ｂ 。 ｂｒ、ａ ）ｔ ２．７−３．０ （２Ｂ 、 ＣＯｍ
ｐｌｅＸ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）ｔ ３．６−４．
２ （５８、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔｓ）、 ４．４４ （ＩＥ 。 ｓ ）ｔ ４．６−５．０ （３Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐ
ｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）。 ５．１５ （２Ｈ、ｓ ）、５．４７ （１）１ 、ｄ
、 ：ｆ＝４Ｈｚ）ｔ ７．０９（４Ｂ 。 ８）、 ７．３（５）１．ｓ） 実施例Ｃ１の方法によって、但し水による洗浄中、ｐＨ
１３，２から５．５へ調節し、溶離剤としては酢酸エチ
ル： ＣＨＣ磨、（３： １ ）を用いて１Ｈ造例Ｆ１
の標題生成物（０，４０９，１ｍｍｏｎ）とＮ−メチ／
Ｌ／ ：Ｉ−ＩＸ ／ ）Ｖ ７ ミ７ （Ｔ Ｍ
Ｆ中０．８ Ｍ 、 ３．３ ｙｔｌ。 ４、１ ｍｍｏｇ、）をこの実施例の標題生成物（油状
物として）に転化させ、これをクロマトグラフィ分析し
た（収量、０．２５９）；ｔ、１ｃＲｆＯ，２５（酢酸
エテル： Ｃ）ｉｃ１３３ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣ氾、） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ）、 ３０
０ＭＨｚ：１、Ｊ ７ （３Ｈ＋ ｂｒ −ｓ ）ｓ
Ｌ ｂ ２ （３Ｈｔ ｂｒ 、ｓ ）ｔ ２，９６
（１，５Ｈ，ｓ）、 ３．２２（１，５Ｂ＋８）、３．
４−３．９（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ−ｐｉｎｇ ｍｕｌ
ｔｉ１５１ｅｌ）、 ４．０−４゜２ （Ｉ Ｈ、ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４
８ （０，５Ｈ、ｓ ）、 ４．４９ （０，５Ｈ、ｓ
）。 ４．８５ （ｏ、 ５ Ｈ、ｄ 、Ｊ ＝９Ｈｚ ）＊
４．９３ （０，５Ｈ＋ ｄ 、Ｊ−１１１１０）＋
ｚ）ｔ ５．２０（２Ｈ，ｓ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ’−４Ｈｚ）＊ ７．４（５Ｈ９θ） このことはアミド配座異性体の１：１混合物であること
を示す。 実施例Ｃ６の方法によって、但し水による洗浄中にｐ）
Ｉｔ−４，０から５．３へ調節し、溶離剤としてはメタ
ノール；酢酸エチル（１：１９）ｒ用いて。 製造例ＰＩ（７）標題生成物（０，４０９、１，Ｏｍｍ
ｏｌ ）とＴＨＦ １−中のＮ−アセチルエチレンジア
ミン（０，４２９、４，１ｍｍｏｆｔ） ｆ、この実適
例の標題生成物に転化さ几、これｔクロマドグ２フ４分
析した（収量０．２０９）、ｔＱＱＲｆｏ、２５（メタ
ノール：酢酸エチル１ ：１９） ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ１，） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
）：１．４０（３Ｈ，ｓ ）１．６４（３Ｈ，８）＊
１．９５（３Ｈ，ｓ）、３．４（４Ｈ，ｏｖｅｒｌ−ａ
ｐｐｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９３ （
ＩＥ 、ｄｄ 、Ｊ−４Ｈ２１７Ｈｚ）ｔ４．４６
（１ｋ’Ｊ 、 ８ ）、 ４．６５ （２Ｂ 、
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐ−１ｅｔｓ）、
５．２０ （２Ｈｒ Ｅｌ ）、５．５２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ）。 ６．８（ＩＨ，ｂｒｏａａ ｓ）、 ７３５（５Ｈ＋ｓ
）うネート 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤とじてメタノー
ル：酢酸エチル（１：１９）を用いて。 製造例Ｆ１の標題生成物（４００Ｆ９．１．０ｍｍｏＱ
）とジエタノー／Ｌ／７ミ／（ＴＨＦ中１．０４ Ｍ、
４．３ ｒｕｇ、４、 ｌ ｍｍｏ氾） ｆこの実施例
の標題生成物に転化さセタ（収ｉ９ （１ｇ） ； ｔ
［ｃ Ｒｆ Ｏ，３（メタノール：酢酸エチル １：１
９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃｉ３） ａｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３６ （３Ｈ。 ｓ）、 １．６１（３）ｉ、ｓ）、 ３．３−３．９（
８Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）
、 ４．０５ （１Ｂ 、 ｄｄ 、 Ｊ−４ｈｚ、
９Ｈｚ）ｔ ４．４７（１）ｉ、ｓ）、４．旧（Ｉ Ｈ
＋ ａ ＋ Ｊ ＝９ｋ ）； ５−１９ （２Ｈ＋
８）ｐ５．４９（ＩＪｄ、Ｊ＝４１１ｚ）ｔ ７．４（
５Ｈ２’）実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤とし
て酢酸エテ／ｖ： ＣＭＣＲ３（１： １０ ）を用い
て、製造例ｊｌ’ｌｏ標題生成物（２８０ｒｎ９．０．
７２ｍｍｏＱ ）とジプロピ／Ｌ／７ミ７（ＴＨＥ’中
０．７３ Ｍ、３．９ｍｌ、１．１７ｍｏＲ） ｋこの
実施例の標題生成物に転化妊せた（収量、１１０■）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ ：σ７−
１．１ （６Ｈ、ｏｖｅｒｌａ−ｐｐｉｎｇｔｒｉｐｌ
ｅｔｓ）、 １．３７ （３Ｈ、ａ ）、 １．６２（
３Ｈ、ｓ ）。 １．２−１．９ （４Ｈ、Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ
ｕｌｔｉｐｌθｔｓ ）、 ３．１−３．５（４Ｈ、ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ３．
７９ （ＩＨ、ｄ 。 Ｊ＝７１＋ｚ）、 ４．０３ （ＩＨ，ａｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．４３（ＩＨ＋ｅ）＋ ４
．７８（ＩＨ，ｄａ、、ｒ−７ＢＺ、ｌ０Ｈ２）、５．
１３（２Ｂ、ｓ）、５．４４（ＩＨ，ｓ、Ｊ−４Ｈｚ）
ｙ ７．３（５Ｈ８）ネート 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤としてメタノー
ル：酢酸エチル（１：１０）ｉ用いて、製造例Ｆ１の標
題生成物（０，５９，１，２９ｍｍｏＱ）とＮ−メチル
ベンジルアミン（０，６８：ｔｔｔ、 ５．１７ ｍｍ
ｏ、Ｑ ） ｔこの実施例の標題生成物に転化させた（
収量、０、２３９ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３）ｄｅｌｔａ ： １
．３７ （３Ｈ、ｂｒ、５）ｔｌ、４７ （１，２Ｈ、
日）ｔ １．６１（１，８Ｈ，ｌ、２．８４（１，２
Ｈ。 ８）ｊ ３．００（１，８Ｈ，ｓ）、 ３．３２（ＬＨ
，ｂｒ、ｄ、Ｊ’−６１（Ｚ）１４．００（１）］、］
ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、’ｌｚ、 ４．３−４．９（４Ｈ，
ｃｏｍ−ｐｌｅｘ ）＋ ５．１２ （２Ｈ＋ ＋３
）、５．４５ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ｒ ”＝４ Ｈｚ ）
＋７．４−７．２ （１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）こ
れは２：３の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ネート 溶離剤として酢酸エチル： ＣｋｌＣｌ、 （１： ４
）ｒ用いで、実施例Ｃ１の方法によって夷造例Ｆ１の
標題生成物（０５凱１．２９ｍｍｏＱ）とＮ−メチルア
ニリン（Ｑ、５６罰、 ５．１７ｍｍｏｆｉ ） ｆこ
の実施例の標題生成物に転化させた（収量、ｏ、３１９
）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３
００Ｍ）ｌｚ） ： １．３８ （３Ｈ。 １．４３（３Ｈ，日 ン、 ３．３７（３Ｂ、８）ｔ
４．０６（１上う、、ａａ、Ｊ−４）１ｚ、１０１
（ｚ）、 ４．４４（ＩＢ、８）、 ４．５８（１１−
１，ｄ、Ｊ −１０Ｈｚ）、 ５−２３’（２” 、”
）＋ ５．３７ （１ｔｉ ｌ ｄ ＋ Ｊ”” ４
）ｌｚ）＋７．３−７．６ （１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）ベンジル ６−β−［３−１−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２溶離剤として酢酸エチル： Ｃｌ−［（４３（
１： １ ）’に用いて、実施例Ｃ１の方法によって、
製造例Ｆ１の標題生成物（０，５ｇ、 １．２９ｍｍｏ
Ｑ、ンとＮ−ベンジｉｖｘタノールアミン（０，７８９
、５，１７ｍｍｏ旦）ｔこの実施例の標題生成物に転化
させたく収量０．１９ ’ａ ） ：”Ｈ−ｎｍｒ （
ＣＤ（４３） ａｅｌｔａ ：１．３５（３Ｂ、ｓ）、
１．４１（１，５）１．日）、 １．．５８（１，
５Ｂ 、日）、 ３．２−４．３ （７Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ ）ｔ ４．３６ （０，５Ｈ＋ ｓ
）ｔ □↓４０ （０，５Ｈ、ｓ ）、 ４．５−４．
９（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）、５．０７（２Ｍ、ｓ）、５
．４２（ＩＨ。 ｄ 、 Ｊｗ４１１ｚ）、 ７．１−７．３ （１０Ｈ
、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）これはアミド配座異性体の杓１
：１混合物であることｔ示す。 ± 溶離剤として酸１波エチル： Ｃ）ｉｃ氾、（１：１０
）全用いる以外は実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ
１の標題生成物（０，４’ａ、 １ ｍｍｏｕ ）と４
−７ｍニルピペリジン（０，６６’！ 、 ４．１ ｍ
ｍｏＱ） ｋこの実施例の標題生成物に転化させたく収
ｔｏ、４６９）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，Ｍ３） ｄ
ｓｌｔａ ： １．３８ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）。 １．５−２．０（４Ｅ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．３−
３．４（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）３．７−４．３（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、
４．８６（１Ｂ、ｂｒ、ｄ、Ｊ−９Ｆｌｚ）、 ５．
１３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ５．５０（ＩＨ＋ ｂｒ、
ｄ、Ｊ−４１１ｚ）、 ７．０−７．４（ＩＯＨ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ）溶離剤としてｃＨｃ１３を用いる以外
は実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｐ１の標題生成物
（０，４９、１ｍｍｏＱ）とジベンジルアミ７（ＴＨＦ
’中０．５２Ｍ、 ７．９ ｒｔｔＪ、 ４．１
ｍｍｏｆｆｉ ）ｔ コ（Ｄ実施例ｆ）標題生成物に転
化させた（収量、ｏ、５３９）；ＲｆＯ，７８（酢酸エ
チル： ＣＨＣ息、３ニア）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ
Ｉ、） ｄｅｌｔａ ： １，３５（鉗、ｅ〕。 １．４３（３Ｈ２Ｂ）＊ ４．１０（ＩＪｄｄ、Ｊ＝４
Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｙ４．４３（１１→、 ｓ ）ｔ ３
．８−５．２ （６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａ
ｐｐ−１Ｂｇ ｍｕ’１ｔｉｐｌｅｔ、ｓ）、 ５．１
６（２）１． ｓ ）、 ５．５４（ＩＢ、（１゜Ｊ
！４Ｈ２）、 ７．１−７．５ （１５Ｈ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｓ）溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例Ｃ
１の方法によって製造例Ｆの標題生成物（０，４Ｈ１ｍ
ｍｏｊｉ）とＬ−プロリノール（０，４０ｍｌ、 ０．
４１９ 。 ４．１ｍｍｏｆｆｉ）’ｔこの実施例の標題生成物に転
化させｆｃ（収量ｊ ０．２５９ ） ； ｔｏｏ
Ｒｆｏ、２ ＜酢酸：ｒ−ｆル）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｘｔａ ： １．
３７（３Ｂ、 ｓ ）ｔ １．６３（３Ｂ＋８）＊ １
．７−２．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３
．８（４Ｈ。 ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ３．８−４．６ （３Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌθＫ）、４．４６（ＩＨ。 ｓ ）ｔ ４．６−４．９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．１７（２Ｂ＋８）。 ５．４５（ＩＨ，ａ、、Ｔ■４Ｈｚ）＊ ７．３５（５
Ｂ、θ）キシカルボニル）−ヒロリジノカルボニル）−
１−ヒドロＬ−プロリンのベンジルエステルの４ｒｆｆ
塩（１９、４，１ｍｍｏＱ）ｔ Ｈ２Ｏ７ｒｔｔｌに溶
解し、酢酸エチル１０罰を加えて層化し、２ＮＮａＯＨ
によってｐＨを３．０から８．０に調節した。水層を分
離し、新鮮な酢酸エチル１０ｍｇで１回抽出した。有機
を一緒にし、乾燥させ、放散させて、遊離塩基形のＬ−
プロリンのベンジルエステル（８００■）ヲ得た。 溶離剤として酢酸エテル： Ｃ）ｉｃｉ、（１： ９
）ｔ−用いて、実施例Ｃ１の方法によって製造例Ｆ’ｌ
の標題生成物（０，４９，１ｍｍｏｆｆ）と上記遊離塩
基をこの実施例の標題生成物に転化させた（収攬。 ０．５０９）；ｔρｃＲｆ０．３（酢酸エチル： ｃａ
ｃＱ３１：９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３６ （２，２）３ 、 ｓ ）ｔ
１．３８（０，８１（ｒ ｓ ）−１，６１（０，８
Ｌ ８）、１．６２（２，２Ｂ ”＋−Ｂ ）ｙ １．
８−２．３ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ幻、３゜５−４．０
（３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０１（０，２５Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０）１ｚ）、 ４．０５ （０，
７５Ｈ，ｄａ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０）１ｚ）、 ４
．４９（０，２５Ｈ，ｓ）、４．５０（０，７５Ｅ、ａ
）ｙ ４．５−４．８（ＩＥ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ４．８７ （０，７５Ｈ、ｄ 、
Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５．１８ （０，５Ｈ，ｓ）ｔ
５．２０（１，５Ｈ，ｅ）ｔ ５．２２（１，５Ｂ
、日）、 ５．２３（０，５Ｈ，ｓ）ｔ ５．４９
（０，７５）（、ｄ、Ｊ＝４０ｚ）、 ５．５６（０
，２５Ｊｄ、Ｊ−４４１ｚ）ｗ ７．３−７．５（１０
Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）これは約１：３の比のアミド配座
異性体混合物であることを示す。 ニシラネート 溶離剤として酢酸エチル二０Ｌ−１（４３（１： ４
）を用いて、実施例Ｃ１の方法により製造例Ｆ１の標題
生成物（０，４９、１ｍｍｏＲ）とＮ−メチルシクロヘ
キシルアミン（０，５ｍ 、 ４．１ ｍｍｏＱ） ’
にこの実施例の標題生成物（８１１η）に転化させた；
Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｌｔａ ： １．３
６ （３Ｈ、ａ ）ｔ １．６０（３Ｈ，ａ）、 １．
０−２．０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．７７（
１，５Ｈ＋ｓ）ｔ ２．９４（１，５Ｂ、８）、３．９
−４．１ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．４２（ＩＨ，ｓ）、 ４．５−４．９（２Ｈ，ｃｏ
ｍｐ’１ｅｘ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、５．４３（Ｉ
Ｈ，ａ、Ｊ−４１１ｚ）＋ ７．２５（５Ｈ，θ）これ
は約１：１の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ラネート 溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例Ｃ１の方法に
よって製造例Ｆ１の標題生成物（０，４Ｌ１ ｍｍｏ立
）とＮ−フェニルベンジルアミン（０，７５９゜４．１
ｍｍｏＱ）をこの実施例の標題生成物に転化させた（収
量２００■） ； ｔｆｆｉｃ Ｒｆ ０．６ （酢酸
エチル： ＣＨＣＲ３３： ７ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ）： １．４０（３Ｂ、ｓ）、１．４３（３Ｈ
，ｓ）、３．２０（ＩＨ，ａ、Ｊ−７Ｈｚ）４．０９（
ＩＨ，ａｄ、Ｊ−４１１ｚ、９Ｈｚ）、４．４５（ＩＨ
，θ）。 ４．５６（ＩＨ，ｄｄ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、５．
２４（２Ｊｓ）。 ５．４３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．１−７．６
（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｃｏｍｐｌｅｘ） ベンジル ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エ
ネート 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エチル：
Ｃ）ｌｃｆｉ３（１： ９ ）を用いて、製造例Ｆ１の
標題生成物（０，４Ｌ １ ｍｍｏｆｉ）とＮ−ｘｆ
ｔｖベンジルアミｙ（ＴＨＦ中０．６７Ｍ、 ６．１ｄ
１ｍｍｏｆｆｉ ） Ｉｔこの実施例の標題生成物に
転化させた（収量０．５０９ ） ｐ Ｒｆ ０．２５
（酢酸エチル： ＣＨＣｆｉ３−１ ： ４ ） ；
”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊ１３） ｄｅｌｔａ ： １
．０６（１，５Ｈ，ｔ ）？ １．１８（１，５Ｈ，ｔ
）、 １．３７（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 １．４５（１，
５Ｂ、８）ｔｌ、６０（１，５Ｈｒ ８ ）ｔ ３．０
−３．８ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９−４．
２ （ＩＨ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．６−５．０ （
４Ｊ ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．１７（２）１．ｓ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ
”４［１ｚ）、 ７．２−７．４（１０Ｈ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃ ＣＯｍｐ１８！ ）こｎは約１＝１の比のアミ
ド配座異性体混合物であることを示す。 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エテル：
ＣＨＣＲ３（３： ７ ） ｋ用いて、製造例Ｆ１の標
胃生成物（０，４９、１，０３ｍｍｏ、Ｑ ）とＮ−７
ｘ二ｔｖピ投ラジンに−トＴ ｏ、６３ｙｔｌ ＋
４．１３ ｍｍｏ ｎ ）をこの実施例の標題生成物（
乾燥発泡体として）に転化させた（収！、 ０．４３
９ ） ； ｔｆｌｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢酸エテル：
ｃＨｅ旦、＝３ニア）； １Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃｉ、） ｄｅｌｔａ ： １
．３６ （３Ｈ、ｓ ）、 １．６１（３Ｈ＋１り、
３．０−３．９（ＳＲ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０２
（ＬＨ。 ｄ６ 、Ｊ＝４１１ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４４３ （Ｉ
Ｂ 、 ８ ）＊ ４．９ （ＩＨ、ｄｄ ）５．１４
（２Ｂ、ｓ）、５．４６（１）（、ｄ、Ｊ−４１Ｊｚ）
、 ７．２−７．６（１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ ） 実施例Ｃ２７の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（４００ｍＷ 、 １．０ ｍｍｏＱ）とイソインドリ
／に−ト＋ ０− ｂ ９ Ｈ４，１ｍｍｏρ）をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分所して、得られた結晶生成物を少量のエーテル中
でのスラリー化と濾過によって回収した（収量、０、２
５８１）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｊ３ ） ａｅｌｔａ （３
００Ｍｔｉｚ） ： １．４０ （３Ｈ。 ［１）、１．６７（３Ｈ１Ｂ）？ ４．１５（１）１．
ａｄ、Ｊ−４Ｈ２，１０）１ｚ）、 ４．７−５．０
（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ５．２４ （２Ｂ 、θ
）。 ５．５８（ＩＨ，ｉ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３−７．５（
９Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）酢酸で冷却した反応混合物
を酢酸エチルによる希釈、水による抽出の前に放散させ
た以外は、実施例Ｃ２６の方法を用いて製造例Ｆ１の標
題生成物（０，３７９、０，９５６ｍｍｏｆｉ ）とＮ
−（２−ヒドロキシエチル）アニリンに−）、 ０．４
７９ａ（、３，８２４ｍｍｏＱ、）１にこの実施例の標
題生成物（油状物として）に転化され、これをクロマト
グラフィ分析した（収量、０．１３９）；ｔｆｆｉｃＲ
ｆＯ，３５（酢酸エチル： ＣＨＣＱ３＝ ３ ： ７
） ；” Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＱ ａ ） ｄｅｌ
ｔａ １．３６ （３Ｂ ＋ ８ ）ｙ １．６０（３
Ｂ、ｓ）、 ３．３−４．４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
ｔ ４．４２（ＩＨ。 ｓ）、 ４．６−４．８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．１３（２Ｈ，５）ｔ５．３５（ＩＥ＋ｄ、Ｊ＝４ｆ
ｌｚ）ｓ ６．６−７．４（ＩＯＨ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成
物（０，３８７９，１ｍｍｏｆｉ）とＮ−ベンジルグリ
シンエチルエステル（７，７ｔｄ、 ４．１ ｍｍｏ
旦）をこの実施例の標題生成物に転化させ、これを溶離
剤として酢酸エチル： ＣＨＣｊ！３（１： ９ ）を
用いてクロマトグラフィ分析した（収量０−３７１９
） ｐ ｔｉｃ ＲｆＯ１５（酢酸エチル： ＣＨＣＩ
ｔ３＝３ ： ７ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ１３
） ｄｅｌａ ： １．２２（３Ｈｓ ｔ）ｔ １．３
７（３ｆ（、ｂｒ、ａ）、 １．５２ （１，５Ｈ＊
’ ）、１．５８ （１，５Ｈ＋ Ｂ）ｔ３．２（１）
１． ｂｒ、ｓ）、 ３．８−４．３（５Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．４１ＣＩＨ＋’）、４．８（２Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１２（２Ｅ、ｓ）。 ５．４６ （Ｉ Ｂ 、 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｄｏ
ｕｂｌｅｔｓ）、 ７．２−７．４（ｌ ＯＨｌａｒｏ
ｍａｔｉｃｓ ） これは約１＝１の比のアミド配座異性体混合物であるこ
とを示す。 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エチルを用
いて、実施例Ｆ’ｌの標題生成物（０，３８７９ｙ１ｍ
ｍｏｆ）と２−にンジルアミノーＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（０，８９，４，１ｍｍｏｌ）をこの実施例の
標題生成物（０，２３２ｊｉ））に転化させた；ｔＩｌ
ｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル）；”Ｈ−ｎｍｒ （
ｃＩ）ｃｆｉ３） ｄｅｌｔａ （約３：４の比Ｏ配座
異性体混合物を示す）”１．３６（３Ｈ，ｓ）＝ １．
５３（１，７Ｈ＋８）。 １．６０（１，３Ｈ，ｓ）ｔ ２．８５（１，３Ｈ，ｓ
）、 ２．９０（４，５Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、 ３．８−４．３（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ４．４２（１Ｂ、ｓ）。 ４．６−５．０（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１
６（２Ｂ、 ｓ ）ｔ ５．５０（Ｉ Ｈ、Ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ）、 ７．３−７．４
（１０Ｈａｒｏｍａｔｉ０８） ベンジル ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４
一実施例Ｃ１の方法において、酢酸エチル：ＣＨＣｌ３
（１： ４ ） ｔ−溶離剤として用いて、製造例Ｆ１
の標題生成物（０，８９、２，０７ｍｍｏｌ ）とＮ−
メチル−ｐ−）ルイジン（１９，８，２７ｍｍｏｊ２）
をこの実施例の標題生成物に転化させた（収量０．５８
９）ｐ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＪ！３） ｄｅｌｔａ
（３００ＭＨｚ） ： １．３７ （３Ｈ。 ’ ）？ １．４５ （３Ｈ、ｅ ）ｔ ２．４０ （
３Ｈ、θ）、 ３．３０ （３）１ 。 ８）ｔ ４．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０１
１ｚ）、 ４．４１ （ＩＢ。 ８ ）ｔ ４．５６（ＩＨ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｉ
ｏｕｂｌｅｔｓ）、 ５．１９（２Ｂ、ａ）、５．３４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４ｈ）、７．２５（５Ｈ，ｓ）７．４
０（４Ｈ，ｓ） 実施例０３０の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（３，８７Ｌ１ｍｍｏｌ）と２−ベンジルアミノ−Ｎ−
メチルアセトアミド（１９，５，２ｍｍｏｌ）をこの実
施例の標題生成物に転化させた（収量、０、３４９ ）
； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０Ｍ３） ｄｅｌｔａ （約１：
１の比のアミド配座異性体を示す）： １．３６（３Ｈ
，ａ）、１．４９・（−１，５Ｈ、ｓ ）＊１．５６
（１，５）１．日）ｔ ２．６８（３Ｈ，ｄ）、３．６
−４．４（４Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４３ （ＩＨ，ｓ ）、 ４
．６−５．１ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）５．１８ （
２Ｂ 、 ｇ ）、 ５．５２（ＩＨ、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｄｏｕｂｌｅｔｓ）６．４（ＩＨ，ｃｏｍｐ’
１ｅｘ）、 ７．２−７．３（ＩＯＨ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）実施例Ｃ２５の方法によって、製造例Ｆ１の標題
生成物（０，８９、２，０７ｍｍｏｊｌ ）とＮ−メチ
ル−ｐ−アニシジン（１，１３汁、８．２６ｍｍｏｆｉ
、’けこの実施例の標題生成物に転化させ、これ？クロ
ブトグラフィ分析した（収量Ｑ、６３９）； ’Ｈ’ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２ ） ｄｅｌｔａ （３０
０Ｍｌｌｚ） ｓ １．３７ （３Ｈ＋ｓ）？ １．４
６ （３Ｈ、ａ ）、３．２９（３Ｈ，ｓ ）、３．８
６（３Ｂ 。 ８）＋ ４−０２ （Ｉ Ｈ、ｄ ａ ＋ Ｊ ＝４
Ｈｚ ＋ １０ ｎｚ ）、４４１ （Ｉ Ｂ ＋ｓ
）、 ４．５３ （Ｉ Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、 ５．１ ｇ（２Ｈ，ｓ ）ｓ
５．３５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝４）１ｚ）ｔ ７．１
２ （４Ｅ 。 ＡＢｑ ）ｔ ７．４０ （５Ｈ、ｓ ）ニシラネート 実施例Ｃ９の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（
０，８９、２，０７ｍｍｏＱ）とＮ−（２−ピリジル）
ピペラジｙ （１，３５９、８，２６ｍｍｏ′Ｑ）をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分桁した（収量、０．５９）；融点１４４〜１４６
℃；ｔＱｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル：ＣＨＣ皇、
−１：１）；”Ｈ−ｎｍｒ （ｃｌ）ｃｘ、） ｄｅｌ
ｔａ ： １．３７ （３Ｈ、ｓ ）、 １．６２（３
Ｈ，ｓ）、３．４−３．８（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．Ｑｌ（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ−４Ｈ２，９）１２）１４．４２（１）１．ｓ
）？ ４．９７（１）１゜ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、５．１
５（２Ｈ，ｓ）、５．４６（ＩＨ，ａ、、Ｔ−４Ｈｚ）
＋ ６．６（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．３（５Ｈ
＋８）ｙ ７．５（１Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ８．１５ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）実施例Ｃ３５ インドリンの１部をクロマトグラフィの前記ストリッピ
ング時に結晶塩として回収する以外は、実施例Ｃ２６の
方法によって、製造例Ｆ’ｌの標題生成物（０，８９、
２，０７ｍｍｏｆｉ ）とインドリｙ（ＴＨＩ’中０．
８９Ｍ、９．２ｍｅ、８．２ｍｍｏ、ｕ）ヲこの実施例
の標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分桁した（
収量０．１０ｏ９）；を旦ｃＲｆ０．６５（酢酸エチル
： ＣＨＣ４３＝３ニア）； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） ： １．４０ （３Ｈ。 ８ ）、 １．６７（３Ｈ，ｓ ）ｔ ３．０６（２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０−４．５（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）＊ ４．５６（ＩＢ、８）ｌ ４．８９（１
）１．ｄＪ−９Ｈｚ）、 ５．２４（２Ｈ，８）ｌ ５
．６２（１）１．ｄｌＪ”４）１２）？７．０−７．５
（δＥｌ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ８．１９ （ＩＨ
、ｄ 、 Ｊ−８ｔｌｚ）実施例０２４の方法によって
、製造例Ｆ１の標ｊ’４生成’ｌ’ｆｉ （０，４２’
ｊ 、 １．１ ｍｍｏｆｆ ）とＮ−［２−（ベンジ
ルアミノ）アセチル〕ピロリジン（０，９５９，４，３
ｍｍｏ、Ｑ琢この実施例の標題生成物に転化きせ、こ、
ｔ″Ｌ全ク全クロマトグラフチ分析（収量、０．３１７
９）；ｔ、Ｑｃ Ｒｆ ０．５ （酢酸エチル）；’Ｈ
−ｎｍｒ （ＣＤ０４３ ） ｄｅｌｔａ、 （３０，
０ＭＥｌｚ） （６： ７の比のアミドの２回転異性体
を示す） ： １．３５ （１，６Ｂ 、 ８ ）ｔｌ
、３７ （１，４Ｅ 、θ）＋ １．５０ （１，Ｉ
３Ｈ、ｓ ）、１．６０ （１，４Ｂ 。 ｅ ）、 １．７−２．０（４Ｅ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．０−３．５（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６９ （０，５Ｈ、ｄ 、
Ｊｍｌ ７１１ｚ）、 ４．０−４．２（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．３７（０，５Ｂ、ｄ、Ｊｓ＋１５ｔ
ｌｚ）。 ４．４６ Ｌ Ｏ，５４Ｈ、θ）、 ４．４７ （０，
４６Ｈ、ｓ ）ｔ ４．６７ （０，５Ｂ 。 ｄ、Ｊ−１７）１ｚ）、 ４．８０（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ
−］０Ｈｚ）ｔ ４．９１（１Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ５．１７（１，ＩＬ ｓ ）＋ ５．１８（０，９
Ｈ。 ” ）、５．５４ （０，５４Ｈ、ａ 、 Ｊ＝４１１
ｚ）＋ ５．５７ （０，４６Ｉ（。 ｄ ＋ Ｊ＝４１ｉｚ）、 ７．２−７．５ （１０Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｘ）ニシラネート 実施例Ｃ２０の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（０，８ｇ、２．０６ｍｍｏＱ）とＮ−ベンジルイソプ
ロピルアミン（０，７１８ｎｔｌ、 ４．１３ｍｍｏｆ
ｆｉ ） ｆこの実施例の標題生成物に転化され、これ
全クロマトグラフィ分桁した（収量、ｏ、３ｘ９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＦ！、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ） （５： ６の比のアミドの２配座異性体
を示す）： １．１４（１，６Ｊｄ、、Ｔ＝ ７）１ｚ
）＋ １．１９ （２，７Ｈ、ｂｒ、ｄ 、 Ｊ −
７Ｈｚ）＋ １．２３ （１，６Ｈ。 ａ、 Ｊ−７Ｈｚ）、 １．３８（ｉ、４Ｈ，Ｂ）ｔ
１．４２（１，６Ｈ、ｓ ）ｔｌ、４４（１，４Ｊｓ）
、１．６７（１，６Ｂ、θ）ｔ ２．９８（１Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．０６ （０，４５Ｈ＋ ａｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ、 ９）１ｚ）、 ４．１１（０，５
５）１．ｄｄ、Ｊ＝４）１ｚ、 １０）１ｚ）、４．４
（４Ｈ，ｃｏｍｐ：Ｌｅｘ）４．９−５．１ （１Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ５．２１ （０，９Ｂ、 ８
）ｔ ５．２３（１，ＩＨ，ｓ）、 ５．４９（０，４
５１Ｂ、ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ５．５５（０，５５Ｈ＋
ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ７．２−７．５ＣＩＯＢ、 ｃ
ｏｍｐ’ｌｅ：ｃ）溶離剤としてメタノール：酢酸エチ
ル（１：４９）を用いる実施例Ｃ１の方法によって、実
施例Ｆ１の標題生成物（０，８ｇ、 ２．０６ ｍｍｏ
ｎ ）と２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１
，１４ｍｌ。 ４．１３ｍｍｏ［） をこの実施例の標題生成物（０
，７９）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃＩ３） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） （３： ４の比のアミドの２配座異性体を
示す）： １．４６（３Ｂ、ａ）。 １．６２（３Ｈ，ａ）、２．８９（１，７Ｈ，ｓ）ｔ
３．０８（１，３Ｂ、ｓ）。 ２．９−３．２ （２）Ｊ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．７３ （１，２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０８（１，８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４７（
０，４３Ｈ，ＩＩ）、 ４．４８（０，５７Ｈ，Ｓ）ｙ
４．８３（０，４３Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈ２）−５，０
４（０，５７）１．ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．２０（２
）１．ｓ）、５．４８（０−４３Ｈ９ｄ、に４）ＩＺ
）？ ５−５２ （ｏ、 ５７ Ｈｔ ｄ、Ｊ ＝４Ｈ
２）ｅ７、１−８．６ （９Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ＋ｓ
）実施例Ｃ２３の方法によって、製造例Ｆ１の標題生
成物（０，６１１９、１，６ｍｍｏｎ ）とサルコシン
エチルエステル（Ｔ）［Ｆ中０．５７Ｍ、５．５プ、６
．３ｍｍｏｆｆ ）この実施例の標題生成物に転化させ
、これをクロマトグラフィ分析した（収量、ｏ、５９ｓ
）；を氾ｃＲｆＯ，２５（酢酸エチル： ＣＨＣｆ３＝
３ ： ７ ） ；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊ１３）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） （３： ５の比のアミ
ドの２配座異性体を示す）： １．２７（３Ｈ，ｔ）。 １．３８（３Ｈ，ｂｒ、ａ）、１．６０（１，１Ｈ，ｓ
）、１．６４（１，９Ｈ。 θ）ｔ ３．００（１，ｌＨ，θ）、 ３．２４ （１
，９Ｈ、ｓ ）ｔ ３．９２ （０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−１
８）１ｚ）＊ ４．０−４．４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ４．４６（０−４” 、ａ ）ｅ ４．４９ （
０，６Ｈ、ｓ ）ｔ ４．８０ （０−４Ｅ 、 ｄ
、 Ｊ −１０ｈｚ）ｔ ４．９５ （０，６Ｂ 、
（１，Ｊ−９Ｈ２） ＋ ５．２０ （２Ｂ 、 Ｂ
）ｔ５．５１（０，６１−１，ｄ、Ｊ−４１１２）ｔ
５．５５（０，４Ｈ，ｄ、Ｊ−４１１ｚ）＊４．４（５
Ｈ，ａ）。 実施例Ｃ１９の方法によって、製造例Ｆ′１の標題生成
物（６０ｏ！、 １，６ｍｍｏｆｆｉ）とＮ−Ｃ２−＜
メチルアミノ）アセチル〕ピロリシフ （０，８８ｇ、
６．２ｍｍｏｆｉ）ｋこの実施例の標題生成物に転化
させ、これをクロマトグラフィ分析した（収量、０．２
０９）ｔＱｃ Ｒｆ ０．６ （酢酸エチル： ｃａｃ
ｉ３＝ ３ ： ２ ） ；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ
ｆｆｉ３） ｄｅｌｔａ （２： １の比のアミドの２
配座異性体を示す）： １．３５（３Ｂ、ｓ）、１．６
０（３Ｂ、ｓ）。 １．８６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９５（ＩＪｓ
）、３．２２（２Ｈ。 ｓ ）ｓ ３．４０ （４）１． ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．９−４．３ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）４．４０
（０，３Ｈ，ｓ）、４．４２（０，７Ｈ，ａ）ｔ ４．
８（ＩＨ。 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔａ）、 ５．
１５ （２Ｈ、ｓ ）ｔ ５．４４（ＩＨ、ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ）、 ７．３ （５Ｂ
、 ｓ ）実施例０２３の方法によって、製造例Ｆ１
の標題生成物（６００ｑ、 １．６ｍｍｏｎ）とジエチ
ルイミノジアセテ−） （１，２Ｌ ６．２ｍｍｏ皇
）をこの実施例の標題生成物に転化させ、クロマトグラ
フィ分併した（収量、Ｑ、３０９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＮ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３０ （６Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．３９ （３８、ｔ３ ）ｅ
１．６４（ａｎ、 Ｂ ）＊ ４．０−４．７ （
１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ幻ｓ ４．９２ （Ｉ Ｈ、ａ
、 Ｉ＝１０Ｈｚ）ｐ５．２２（２Ｈ，８）？ ５．５
５（Ｉ）１．＜１．Ｊ＝４）１２）−７，４２（５Ｈ，
ｓ） 溶離剤としてメタノ−／！／：酢酸エチル（１：１９）
を用いる実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題
生成物Ｌ６００ｗＡ１．６ｍｍｏＱ）と２−（メチルア
ミン） −Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，７２’
ｄ 、 ６．２ｍｍｏＵ ） ｆ：この実施例の標１’
ＪＩＥ＆物に転化させた（収量、Ｑ、５０９）：を旦Ｃ
Ｈｊ’ ０．５（メタノール：酢酸エチル＝１：９）；
Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ３） ｄｅｌｔａ （約ｌ
：２の比のアミドの２配座異性体を示す）：１．３６（
３Ｈ，θ）、１．６１（３８゜８）＋ ２．９３（７
Ｈ，’ｂｒ、ｓ）、３．１７（２Ｂ、ｓ）、３．８−４
．３（３Ｂ、ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ４．３５（ＩＨ，’
ｂｒ、ｓ）＊ ４．６５１１）、３Ｈ＋ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、 ４．８４（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、
５．１．１（２８，８）、５゜４０ （Ｉ Ｈ、ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ ）。 ７．３（５Ｈ，ｓ） 溶離剤としてメタノール：酢酸エチル（１：９）を用い
る実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（６００■、 １．６ｍｍｏＱ）と２−（メチルアミノ
）−Ｎ−メチルアセトアミド（０，６３９，６，２ｍｍ
ｏｆ）’にこの実施例の標題生成物に転化させた（収量
、０．５０汗） ： ｔ４ｃ Ｒｆ Ｏ，５５（メタノ
ール：酢酸エチル＝１：９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （約２：
３の比のアミドの配座異性体を示す）： Ｌ：３８（３
）ｉ、θ）、１．６２（３）１゜ｂｒ、ｓ）ｔ ２．７
４（３Ｈ，ｂｒ、ｄ）、２．９３（１，２Ｈ，ｓ）。 ３２０ （１−８ＨＴ ８）＋ ３．８−４．２ （３
ＨＴ ＣＯｍｐ１８Ｘ ）ｓ ４．４３（１” 、 ｓ
）ｙ ４．８５ （Ｉ Ｈ＋ ｂｒ、ｄ）ｓ ５．１
３ （２” ＋ ｅ）ｙ５．４５ （１）］ 、 ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、 ６．４７
（０，６Ｈ。 ｂｒ、ｄ）、 ６．７４ （０，４Ｈ、ｂｒ、ｄ）＋
７．３ （５Ｂ＋ ” ）実施例Ｃ４３の方法を用いて
、製造例Ｐ１の魯題生成物（５１６／ｒＩＩｉ、 １．
３ｍｍｏｆｆ）と２−（メチルアミン）アセトアミド（
０，４７ｇ、５．３ｍｍｏＱ） ｋコノ’１ｊｌ−流側
の標題生成物に転化させた（収量、０．３２９）；ｔｆ
ｉｃ Ｒｆ ０．４５ （メタノール：酢酸エチル−１
：１０）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃ、Ｑ３） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） （２： ３の比のアミドの２配座異性体を
示す）： １．３５（１，２Ｈ，ｓ）。 １．３６ （１，８Ｈ、ｓ ）ｔ １．５９ （１，２
Ｂ 、θ）、 １．６２ （１，８Ｂ 。 日）、２．９７（１，２Ｈ，８）、３．２３（１，８Ｈ
，Ｂ）、３．７１（０，６Ｈ，ｄ 、Ｊ−１６Ｈｚ）＋
３．９０（０，４Ｈ、ｄ 、 Ｊ−１８）１ｚ） 。 ４．０５（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２８（０，
６Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）。 ４．４１ （０，４］Ｈ、Ｊ−１８１Ｊｚ）ｔ ４．４
６ （０，４Ｈ、ｓ ）、４．４９（０，６Ｂ＋８）＋
４．８６（１Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１８（２Ｈ
，ｓ）５．４９ （０，６Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）、
５．５４ （０，４）ｉ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）
６゜５１ （０，６Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ６．６２（０，
６Ｅ 、 ｂｒ、８）、 ６．２０（０，４Ｈ，ｂｒ、
ｓ）、６．８６（０，４Ｈ１ｂｒ−Ｂ）ｐ ７３８（
５Ｌ８）ネート 実施例Ｃ２３の方法を用いて、製造例Ｆ２の標題生成物
（０，８９，２，０６ｍｍｏＱ）とＮ−、、＋チ／Ｉｚ
７二リン（０，８９！、８．２６ｍｍｏＱ） ｆこの実
施例の標題生成物に転化させた（収量、０．４３２）；
ｔΩＣ１Ｒｆ ０．３５ ’（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃ
ｆｉ３−１ ： ４ ） ；ｋｉ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃ
Ｉ３） ａｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） （２： ３の
比のアミドの配座異性体を示す） ： １．２６ （３
Ｂ 、 ｓ ）、 １．３４（３Ｈ，ｓ）、３．３７（
３Ｂ、Ｓ）、３．８０（ＩＨ，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ８Ｈｚ
）、４．３７（ＩＨ，ｓ）、４．７３（１Ｂ、ｔ）、５
．２０（２Ｈ。 θ）、５．４８（１Ｂ、ａ、Ｊ−４１（ｚ）、７．３−
７．５（１０Ｂ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ ） 実施例０４６〜Ｃ７３ 上記実施例０１〜Ｃ４５の方法を用いて、さらに次の化
合物を製造した。実施例番号、製造した化合物、クロマ
トグラフ、溶離剤、製造量子の物理的性質及び出発物質
とその量を順序逆りに示す。 ０４６、ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（メト
キシカルボニル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒド
ロキシメチル〕ペニシラネート；酢酸エテルニＣＨＣ氾
、（３ニア）；０．５２！に１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ４
３） ｄｅｌｔａ （９１１１） １．３５ （３）ｉ
、 ｓ ）。 １．６３（３）ｉ、 ｓ ）ｔ １．８−２．３（４Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．７０（３Ｂ ＋ ８）＊
３．７−４．０（３Ｈ，ｃｏｒｎｐｌｅｘ）、 ４．０
６（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、］０Ｈｚ）、 ４．４５（ＩＨ，ｓ
）、 ４．８２（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−１０）ｆｚ）、５．１８（２Ｈｓ）＋ ５．４
８（］Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．４０ （５Ｈ、ｓ
） ；製造例ＦＩの生成物（０，６０ｇ、Ｏ，ＯＯ１
６ｍｏＭ）とＬ−プロリンメチルエステル（ｏ８ｏ９，
０．００６２ｍ０旦） Ｃ４７，インジル６−β−（Ｓ −１−（ｉＮ−（カル
バモイルメチル） −Ｎ −ベンジルカルバモイル）−
１−ヒドロキシメチル゛〕ヘニンラネ−）；酢酸エチル
；０゜３１９； １Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＲ，） ｄｅｌｔａ （約１：
１の比の回転異性体を示す） １．３３（３Ｈ，ｂｒ
、ｓ）、１．４３（１，５Ｈ，ｓ）。 １．５６（１，５Ｈ、ｓ ）、 ３．４−４．３（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）。 ４．３８（ＩＨ，８）、 ４．６−５．１ （ｃｏｍｐ
’１ｅｘｅｓ）、 ５．１３（２Ｈ。 ｓ）、５．４３（０，５Ｈ，ｄ、、Ｊ＝４１１ｚ）、５
．５２（０，５Ｈ，ｄ、、Ｔ−４１１ｚ）＋ ６．１−
６．８（２８，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．２−７．４（
ＩＯＨ。 ａｒｏｍａｔｌｃｓ ） ； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９、０，００１６ｍｏｆ
ｆｉ ） （！：２−（ベンジルアミノ）−アセトアミ
ド（１，ＯＷ。 ０．００６２ｍｏｆｉ） ０４８、ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ、Ｎ−ジ（Ｎ
−メチルカルノミモイルメチル）カルバモイ／Ｌ／ ）
−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；メタノー
ル：酢酸エチル（７： ９３ ） ； ０．１５９ ；
を旦ｃＲｆＯ，２５（メタノール：酢散エチル；１：９
）； Ｈ−ｎｍｒ （ｃＪ）Ｃ１３） ｄｅｌｔａ （３００
ｈｌｌＨｚ） １．３５（３Ｂ。 ８）＝ １．５８（３Ｂ 、 ａ ）＊ ２．８０（６
Ｈ、ｍ）、 ３．６９ （１ｈ 。 ｄ、Ｊｍ１６１Ｊｚ）ｅ ３．９−４．２（３Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ４．４６（ＩＨ＋ｓ ）ｔ ４．６−
４．８ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１８ （２
Ｂ 、 ｓ ）＊５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）
＋ ７．４０（５Ｅ、ｓ）−７，５２（ＩＢ。 ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｍ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，００１６ｍ０ｆ
ｆｉ）とジ（Ｎ−メチｌレカルバモイ！レメチル）アミ
ン（１，０９、０，００６４ｍｏ、Ｑ ） Ｃ４９，ベンジＩし６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エチル−
Ｎ−フエニＶ−カルバモイル）−１−ヒドロキシメチル
〕ペニシラネート；酢酸エチル：ＣＨＣｆｉ３ （１：
４ ） ： ０．３９ ； ｔｆｉｃ Ｒｆ ０．１
５（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃＪ１３■１ ：４ ）、
ＲｆＯ，６＜酢酸エチν： Ｃ１（Ｃ見、−１：１）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＩ’ｌｚ） １．１６（３Ｌｔ）、１．３７（３）１
．ａ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．６−４．０（２）
１．ｍ）１４．０２（ＩＥ、ａｄ、Ｊ＝４．］０１１ｚ
）、４．４２（１）１ 、 ａ ）ｔ ４．４ｇ （Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝１０１１ｚ）ｔ ５．２０ （２Ｈ
。 θ）＝ ５．３３ （１）１ 、ｄ 、 Ｊ−４１ｚ）
＝ ７．３−７．５ （９Ｈ。 ｃｏｍｐｘθｘ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，８０ｇ、０．００２１ｍｏｆ
）とＮ−エチルアニリン（１，０４，ｄ、 ０．００８
３ｍｏｆｌ）Ｃ５０，ベンジル６−β−〔８−１−（１
，２，３゜４−テトラヒドロキノリノカルボニル−１−
ヒドロキシメチル〕はニジラネー） ； ｔｆｉＱ Ｒ
ｆ Ｏ，５５（酢酸エチル二Ｃ釦ｌ１３＝３＝７）；”
Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃｊ１３） ａｅｌｔａ （３００
Ｍｔｌｚ） １．２８（６Ｈ＋ｓ）、１．３６（ＩＨ，
ｍ）、１．６２（ＩＥ、ｍ）、１．８７（ＩＨ，ｍ）２
．１３（ＩＨ，ｍ）、 ２．７８（２１Ｅ１．ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）、 ３．３９（ＩＨ。 ｍ）、３．６９（ＩＨ，ｍ）、４．１３（ＩＨ，ａｄ、
Ｊ−４Ｈｚ、１０ロア、）、 ４．２５ （ｔａ ９ｍ
）、 ４−４２ （Ｉ Ｈ、ａ ）−５，００（Ｉ
Ｈ。 ｂｒ、ｄ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）ｔ ５．３３
（Ｉ Ｈ、ｍ）ｔ ７．１−７．６（９）１ 、 ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（１，ＯＬｏ
、００２６ ｍｏｆｆｉと１、礼３．４−テトラヒドロ
キノリン（１，２ｄ、 １．３９ 。 ０、（１１０ｍｏ旦） Ｃ５１ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−
（４−ペンジルオキシフエニｌし）カルバモイル）−１
−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート；ヘキサン：ＣＨ
ＣＱ３（１：９）：０．４０９：’ｉｉ−ｎｍｒ （Ｃ
ＤＣＱ３） ｄｅｌ、ｔａ （３００Ｍｈ） １．１２
（３Ｌｔ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，
ｓ）、３．１０（ＩＢ。 ｂｒ、ｓ）、 ３．６４（ＩＪｍ）、 ３．７８（１Ｂ
、ｍ）、 ４．０２（１Ｂ、ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ＋ １
０Ｈｚ）＋ ４−４０ （１” 、ｅ ）＋４．４
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０ｈ）、５．１０（２Ｂ、８）、
５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、７．０−７．５（１４Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）
； 製造例Ｆ１の生成物（０，８０！Ｊ 、 ０．００２１
ｍｏｆｆｉ）とＮ−Ｃ４−ｔベンジルオキシ）フェニル
〕エチルアミン（１，８７９、０，００８３ｍｏ見）Ｃ
５２，ベンジル６−β−［８−１−（１’ｍ−エチルー
Ｎ−（３−ベンジＩレオキシフエニｗ ） 力ｉｖバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕ハニシラネ−） ；
ｅ）ｉＣ見２次に酢酸エチル：ＣＨＣｊ！ａ（１：９）
（２回りｏマドグラフィ分ｖＴ）；０．１１９；”Ｈ−
ｎｍｒ ｔｃＤｃＲ，） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ
） ｔ １．１５ （３Ｂ 。 ｔ）、１．３７（３Ｂ、θ）、１．４６（３Ｂ、８）、
２．８０（１）１゜ｂｒ、ｄＬ３．６−３．９（２Ｈ，
ｍ）ｔ ４．００（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ
）ｓ ４．４２（ＩＨ，ｓ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）ｓ
５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）ｔ ５
．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）６．９−７．５ （１
４Ｂ 、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成
物（０，８０Ｑ 、 ０．００２１ｍｏＵ ）とＮ−Ｃ
３−ｔベンジルオキシフェニル〕エチルアミｙ （１，
８７！Ｊ、０．００８３ｍｏｆｆ）Ｃ５３，ベンジル６
−β−〔Ｓ−１−（１−（メトキシカルボニル）インイ
ンドリノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペニシ
ラネート；酢酸エチル： ＣＨ（Ｊ３（１： ９ ）；
ｔ９．ｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢ｇ：ｃ−ｙ−ｔｖ ： Ｃ
ＨＣＲ３＝ １ ： ９ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ
ＣＲ，） ｄｅｌｔａ （３００Ｍｈ） 、 Ｃ−１イ
ンインドリノのジアステレオ異性体とこのような異性体
の１つのほぼ等量で存在する２個のアミド回転異性体を
示す １．３６（１，７Ｈ，８）、１．３９（１，３Ｂ
。 ８）、１．６２（２，１Ｈ，ｂｒ、ｓ）、１．６７（０
９Ｈ，ｓ）、３．７４（ＩＨ，ｓ）、３．７６（２Ｌｓ
）、４．０−４．２（ＩＨ，ｃｏｍｐｌ−ｅｘ）、、４
．４７（０，２６Ｈ，ｓ）、４．５０（０，４６Ｈ，ｓ
）、４．５１（０，２８Ｈ、ｓ ）ｔ ４．８−５．４
（３Ｈ、Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔ−１ｐｌｅ
ｔｓ）、 ５．２０ （２Ｈ、ｓ ）ｔ ５．５６ （
０，８Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） 。 ５．６０ （０，２Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４Ｈ２）＋ ５．
６５ （０，２６Ｈ、ｂｒ、ｅ）。 ５．７３ （０，４６Ｈ、ｂｒ、ｅ）、 ６．２６ （
０，２３）１ 、 ｂｒ、ａ ）、 ７．３−７．５
（９Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｃ） ；製造
例Ｆ’ｌの生成物（０，４０９，０゜００１ｍ０Ｒ）と
メチルイソインドリン−１−カルホキシレー）（０，４
９９、０，００２８ｍｍｏｇ、） Ｃ５４，ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−イン
プロビルカフレバモイルメチル）−Ｎ−ベンジル）カル
バモイル−１−ヒドロキシメチルｋニシラネート；酢酸
エチル： ＣＨＣｆｉ３（ ３ ： ７ ） ；０、
３ ４ ９ ； を旦ｃＲｆ０．３（酢酸エテル： Ｃ
ＨＣｆ１３−１：１）； ”Ｈ−ｎｍｒ ｔｃＤ（４３） ｄｅｘｔａ （３００
ＭＨｚ） 、約１：１の比のアミド配座異性体を示す＋
０．９ − １．１ （ ６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）。 １、３０ （ １．５Ｈ 、 ｓ ）、 １．３ １
（ １．５Ｈ 、８八 １．４３ （ １．５Ｈ 。 ｆｉｌ）ｔ １．５２（１．５Ｂ，８）ｔ ３．６
−４．２（５．５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４、４０（ １Ｂ， Ｂ）＋ ４．５−５．１ （２
．５Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１４（、２Ｈ，
ｓ）＊ ５．４９（０．５Ｆ１，ｄ，Ｊ−４Ｈｚ）ｔ
５．５３（０．５Ｈ。 ａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ５．９ ５ （ ０．５Ｈ
、 ｂｒ．ｄ， Ｊ’−８１１ｚ）、 ６．０ ３（
０．５Ｈ 、 ｂｒ．ｄ， Ｊ−８Ｈｚ）、 ７．１
− ７．４ （ １ ０Ｈ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）；製
造例Ｆ１の生成物（０．６０！！ｌ，Ｏ．ＯＯ１６ｍｏ
ｎ）と２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピルアセ
トアミド Ｃ５５．べ／ジル６ーβ−〔Ｓ−１−（Ｓ−２−（カル
バモイル）ヒロリド／カルボニル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート；酢酸エチル ；０．２６９；を
旦ｃＲｆ Ｑ．７（ 酢自？エチャ ） ；１Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ （ ３ ００ＭＨｚ
） 、 １．３ ７ （ ３Ｈ 。 ｓ）、１．６１（３Ｂ，ｓ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、
２．２−２．５（ ２Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．
５６ （ ２Ｈ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０６（
ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−４Ｈｚ，１（Ｈｌｚ）、４．３１ （
ＩＨ，ｔ）、４．５４（ＩＨ，ｓ）、５．１８（２Ｂ，
θ）、ｓ．１２（ＩＨ，ａ，Ｊ−１０Ｈｚ）、５．７２
（ＩＨ，＋ｉ，Ｊー４Ｈｚ）＋ ７．３７（５Ｂ，ｓ）
；製造例Ｆ’ｌの生成物（０．６０！Ｊ，０．００１６
ｍｏｆｆｉ）とＬ−プロリンアミ）−＃（０．７３凱０
．００６４ｍｏｎ）０５６、ベンジル６−β−［８−１
−（Ｓ−２− （Ｎ−メｆルカルバモイＩし）−ピロリ
ジノ力Ｉレボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ｋニンラ
坏−ト；酢酸エチル； ０． ２ ｂ ９ ；ｔｌｃ
Ｒｆ ０． ２ （酢酸エチル）；”）ｉ−ｎｍｒ （
ＣＤＣＱ３） ｄｅｎ−ｔａ （ ３００ＭＨｚ） 、
１ ： ３の比のアミド回転異性体を示す。１．３
５ （０．７ ５Ｈ 、θ）、 １．３７（２．２５Ｈ
，ｅ）、１．５８（０．７５Ｈ，ｓ）、１．６１（２．
２５Ｈ。 ｓ）、 １．８−２．１ （４Ｂ， ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．７５（３Ｈ＋ｄ）ｔ３、５−４．０（２Ｂ，Ｃ
ＯｍｐｌｅＸ）、 ４．０５（１）］、ｄｄ，，Ｉ−４
１ｚ。 １０１１ｚ）、４．４４（０．２５Ｈ，ｓ）、４．４８
（０．７５Ｂ，ｓ）。 ４、５−４．８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１９（
２Ｈ，ｓ）、５．５０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．
６９（０．２５Ｈ，ｄ）、６．９１（０．７５ｕ，ａ）
、７．３８（５Ｈ，１３）； 製造例Ｆ１の生成物（０、６０９，Ｏ．ＯＯ１６ｍｏ９
．）とＮ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（０．８２！Ｊ
、 ０．００６４ｍｏｆｌ） Ｃ５７．ベンジル６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ピ
ロリジノカルボニルメチル）カルバモイｌレー１ーヒド
ロキシメチル〕ｋニシラネート：ＣＨ３０Ｈ ：酢酸エ
チル（１：１９）；０．４０９；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＩ
）Ｃ，Ｑ３） ｄｅｌｔａ （ ３００ＭＨｚ） 、
１．３ ５ （３Ｈ 。 ”）＋ １６０（３Ｈ＋ ”）＋ １．７−２．１ （
８Ｂ， ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３、３−３．５（８Ｈ，ｃｏｍｐ’ｌｅｘ）、 ４．０
７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４［（ｚ＋］０１１ｚ）、４．１
０（２Ｂ，ＡＢｑ）、４．４６（ＩＪｓ）、４．５１（
２Ｈ，ＡＢｑ）、４．７９（１Ｂ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
、５．１８（ＩＨ，ｓ）、５．５１（ＩＨ，ｄ，Ｊ”４
ｈ７）、７．３７（５Ｈ，ｓ）；製造例Ｆ１の生成物（
０．６０９；０．０（１１６ｍｏｎ）とジ（ピロリジノ
カルボニルメチル）アミンＣ５８ ベンジル６−β−
［Ｓ−１−（Ｎ−（４− （２−ヒドロキシエチル）−
ピにラジノカルホニルメチル）−Ｎ−ペンジルヵルパモ
イｖ〕−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；ＣＨ
３０Ｈ：酢酸エチル（３：１７）； １９■；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ｃＤｃｉ３） ａｅｌｔａ （３００Ｍｈ）
、 １ 二２の比のアミドの２回転異性体を示す％ １
．４１（２Ｂ、θへ１．４３（ＩＨ，ｓ）、１．６６（
２ｔｉ、ｓ）、１．６８（ＩＨ，ｓ）、２．４−２．７
（４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｔｓ）、 ３．０−３．２（２Ｈ、ｍ）、 ３．５−３
．８ （４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐ
ｌ−ａｔｓ）ｓ ３８６ （２Ｈ＊ ｄ ）ｓ ３−９
０ （０−３３Ｈ＋ ｄ６ ＊ Ｊ”” ４）１ｚ 。 ｌ Ｏｈ）、 ４．０６ （０，６７Ｈ、ａａ 、 ：
ｆ＝４Ｈｚ、 １０ｋ）、 ４．３０（１，３Ｊｔ）、
４．５０（０，６７Ｈ，ｓ）、４．５５（０，３３Ｊ８
）４．８０ （０，３３Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０１１
７）ｔ ４．８８ （０，６’７Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝
１０Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．５２（０，３
３Ｈ，ｄ、Ｊ−４ｈｚ）５．５５ （０，６７Ｈ、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３−７．５ （］ ＩＯＨ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ； 製造ｆ１ＭＪｆ”１の生成物（０，６０９、０，００１
６ｍｏｎ）とＮ −Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）ビ
Ｒラジノ力ルボニルメチル〕ベンジルアミン（１，７９
。 ０．００６２ｍｏ氾） Ｃ５９，ベンジル６−β−［８−１−（４−（ＤＪ−イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジノ）カルボニ
ル−】−ヒドロキシエチル〕べニジラネー） ； Ｃｆ
（３０Ｈ：酢酸エチｌしく１：４９）；０．２８２９；
を皇ｃ Ｒ７０，４５（ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝１：
９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃ１３） ａｅｌｔａ、 １．１
６ （６）３ 、 ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ） ＋１．３６（
３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｂ、８）ｔ ２．４−２．６
（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０１ （２Ｂ、８）、 ３．
６−３．８（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０３（１Ｂ、ｄｄ、、Ｔｓｍ
４ｆｌｚ、 １０）１ｚ）、 ４．４５（１１１、ｓ
）、４．８５ （Ｉ Ｈ、ｄ 、Ｊ−１０ｔｌｚ）、
５．２０ （２）１゜θ）＋ ５．３２ （１）（、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ６．８９ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ
−８Ｈｚ）、 ７．３８ （５ｈ（、ｓ ） ；製造例
Ｆ１の生成物（０，６０９） と１−（Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイルメチル）ピペラジン（１，１４分、０
．００６２ｍｏ皇） Ｃ６０ベンジル６−β−（Ｓ−１−（２，６−ジメチＶ
モルホリノカ２レボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペ
ニシラネート；酢酸エチル： ＣＨＣ４３（３ニア）；
０．２６１；ｔｌｃＲｆｏ、２５（酢Ｈ工ｆ ル： ｃ
、ｈａｇ３＝ ３ ’ ７） ｐｌＨ−ｎｍｒ （ＣＤ
ＣＩ２３） ｄｅｌｌ：ａ （３００ＭＨｚ）＊ １
： １の比の２異性体、あるいは単独のメゾ−２，６
−ジメチルモルホリン異性体のアミド回転異性体を示す
１．１６（６）１゜６ ）、１．３４ （３ｈ 、
ｓ ）＊ １，６１ （３に３．８ ）ｙ ２．３６
（］ ＩＨ。 ｔ）、 ２．７−３．０（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、
３．４−３．７（２Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４−３．７ （２Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１（２）（、ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）＊ ４．３０ （１” ｓ ｔ ）ｓ ４．４４
（１” ｓ ８）ｔ４．７８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、４．８６（０，５Ｈ，ａ、Ｊ −１１１１ｚ）
、 ５．１８（２Ｈ，ｓ）ｔ ５．５０（ｌｂ 、ｄ、
Ｊｍ４）１ｚ）。 ７．３７（５）３．ｓ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０Ｓ＋、０．００１６ｍｏ
Ｑ）と２．６−ジメチルモルホリン（市販の「異性体混
合物Ｊ ： ０．７９ｍｇ、０．７４Ｓ＋、０．００６
４ｍｏｆｆｉ）０６１ ぺ／ジル ６− β −
（Ｓ−１−（１’１−（Ｎ−エチルカルバモイルメｆＪ
し）−Ｎ−ベンジルカルボモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ベニシラ坏−ト；酢酸エチル： ＣＨＣ息、（３
ニア）；０．２９：ｔＱｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢酸エテル
： ＣＨＣ息、＝］：］）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００Ｍｈｚ） 、 １ ： １の比のアミドの２回転異
性体を示す、１．００（１，５Ｈ，ｔ）。 １．０６ （］、５Ｈ、ｔ ）＋ １．３６ （３Ｈ、
ａ ）−１，４８（１，５Ｈ、ａ ）ｔｌ、５７（１，
５Ｈ，ｓ）ｔ ３．０−３．３（２）１． ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ３．７８（１，５Ｅ、ｄ、Ｊ＝１６）１ｚ）
、 ３．９−４．３（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．４６ （Ｉ Ｈ、ｓ ）＊ ４−６２ （０，５Ｈ
、ｄ 、 Ｊ−１６Ｈｚ）、 ４．８−５．１５（３）
１． ａｏｍｐｌｅｘ）、 ５．２０（２Ｈ，ｓ）、
５．５５（０，５Ｈ，（Ｌ、、Ｔ−４Ｈｚ）、 ５．６
０（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ６．３０（０，
５１（、ｔ）ｌ ６．４４（０，５Ｈ，ｔ）、７．２−
７．４（ＩＯＨ。 ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 製造例Ｆ１の生成物（ｏ６ｏｇ、ｏ、ｏｏ１６ｍｏｆｆ
ｉ）と２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−二チルアセトアミ
ド（１，２ｇ、 ０．００６４ｍｏ皇）Ｃ６２ベンジル
６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−Ｎ−メｆｔレヵルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チｌしＪ 、＜ニジラネー ） ； ＣＨ３０）１ ：
酢酸−１４ル（１： ３ ）； ０．１６２９ ： ｔ
ｊｔｃ Ｒｆ ｏ、 ］ （ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝
１ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ２３）
ｄｅｘｔａ （３００１Ｊｆｌｚ）、約３＝５の比の２
アミド回転異性体を示す、０．８−１．０（２Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ １．１−１．２（２Ｊｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 １．３６（３Ｈ。 θ）＋ １．６２（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 １．５−２．
１ （４Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ２．２６ （１，９Ｈ、日）、 ２．２８ （１，Ｉ
Ｂ 、θ）、２．８２（１，１Ｂ。 ｓ）、 ２．９２（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０
１（１，９Ｂ＋８）ｙ ４．０３（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、４．４７（ＩＪＳ）、４．８０（０，６Ｈ＋ｄ＋
Ｊ−１０Ｈｚ）、４．８５（０，４）］、］ｄ、Ｊ−１
０Ｈｚ、５．１８（２Ｈ。 Ｂ ）、５．４８ （０，６に３ 、 ｄ 、 Ｊ−４
）Ｊｚ）＊ ５．５０ （０，４Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、 ７．３７（５）１．日）；製造例Ｆ″１の生
成物（０，６０９，Ｏ，ＯＯ１６ｍｏｉ）と１−メチフ
レ−４−（メチルアミン）ピペリジン（０，８２９、０
，００６４ｍｏｆｆｉ）Ｃ６３ベンジル６β−［８−１
−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−ペンシルカｌ
レバモイル）−１−ヒドロキシメチ７しＪ ｏニシラ
洋−ト；酢酸エテル； ０．１６６９ ； ｔｆＬｃ
Ｒｆ ０．３ （酢酸エチ／ｌ／）；’Ｈ−ｎｍｒ （
ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｉｚ）、 １
： ４の比の２アミド配座異性体を示す、 １．３
５（０，６）１．θ）ｔ １．３８（２，４Ｈ、ｓ ）
、 １．４６ （０゜６Ｈ，θ）ｔ １．６０ （２，
４Ｈ、８）１２．３−２．７（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｗ）
、 ３．１−４．４（］Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）４．５−４
．８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０８（０，８、
ｄ）、 ４．１４（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ
）、４．４１（０，２Ｈ，ｓ）。 ４．４９（０，８Ｈ，ｅ）、４．８９（０，８Ｈ，ｄ）
、５．１８（２Ｈ，ｓ）５．５２（０，２Ｈ，ｄ、Ｊ−
４）ＩＺ）＋ ５．５８（０，８Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ
）７．２−７．５ （１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ；製
造例Ｆ１（Ｄ生成物（０，４３９，Ｏ，ＯＯｌｌｍｏＲ
）とＮ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン（０
，８５９，０，００３８ｍｏＭ） Ｃ６４ベンジル６−β−［Ｓ−１−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノカルボニル）−１−ヒドロキシ
メチル〕ハニシラ不−ト；酢酸エチ／Ｌ／： ＣＨＣｎ
（３： ７ ） 、 ＣＬ（３０Ｈ’酢酸エチＩし（
１：１９）、クロマトグラフィ２回；０．１４９；ｔｆ
ｉｃ Ｒｆｏ、 ６ （ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝１
： ］ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＤ、３）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．３７（３Ｂ
。 ｓ）、１．６２（３Ｂ、日）＋ ２．４−２．７ （
６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．２４ （２Ｈ、ｂｒ、ａ）、 ３．５−３．９ （
６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０３（ＩＨ，ｄａ’、Ｊｗ４Ｈｚ、１０Ｂ” ）ｔ
４．４６ （Ｉ Ｈ＋ ｓ ）ｔ４．８６（ＩＨ，ａ
、Ｊ＝１０ｈ）、５．２０（２Ｂ、ｓ）、５．５１（］
）］１ｄｌＪ”４１１Ｚ）＋ ７．４（５Ｈ，ｅ）；製
造例Ｆ１の生成物（０，７０凱０．００１８ｍｍｏＱ）
と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０，９４
９、０，００７２ｍｏｆ） Ｃ６５ベンジル６−β−（Ｓ−１−（４−ベンジｌレピ
にラジノカルボニル）−１−ヒト９０キシメチ７し〕ベ
ニンラネート；酢酸エチ７し；０．３４６９；ｔｉｃ
Ｒｆ Ｏ，６５（酢
ル）ペニシラン酸誘導体は、一般に抗菌剤及び／または
β−ラクタマーズ阻害剤として有用である。これらの化
合物の幾つかはそれ自体がすぐれた抗菌活性を有してい
るため、それ自材で工業的または医学的抗菌剤として重
要である。さらに、これらの化合物はより一般的にβ−
ラクタマーゼ阻害剤として特別な価値を有しており、こ
のような阻害剤として、通常のβ−２クタム抗生物質（
ペニシリン、セファロスポリ／）と併用して、β−ラク
タマーゼ酵素を産生ずることによってβ−ラクタム抗生
物質に耐性または部分的に耐性な微生物に対して効果的
である。 β−ラクタマーゼを阻害する６−（１−ヒドロキシアル
キル）−ベニシラ／酸１．１−ジオキシド（スルホン）
とその３−カルボン酸エステルはケロッグ（Ｋｅｌｘｏ
ｇｇ）によって報告されており（米国特許第４２８７．
１８１号、第４３４２．７６８号、ヨーロッパ特許公報
第８３９７７号）；６−（アミノアシルオキシメチル）
ペニシラン酸１，１−ジオキシダーゼはパース（Ｂａｒ
ｔｈ）によって報告されている（米国特許第４．５０八
０４０号）。種々な抗ｍ性ｅｒ −＜ １−ヒドロキシ
アルキル）ペニシラン酸とその１−オキシド（スルホキ
シド）がビーティ（Ｂｅａｔｔｉθ）等によって開示さ
れているが（米国特許第４２０７．３２３号）、この開
示は本発明の重要な［置換基６−（１−力ルバモイル−
１−ヒドロキシアルキル）を有する化合物を含んでいな
い。 英国特許出願第Ｑ０５３２２０号は次式：を有するβ−
ラクタマーゼ阻害性化合物を広範囲に開示している。Ｒ
ａ、ＲｂとＲ６の定義はこの化合物数が無限であること
を示してお９、化合物のこの無限性は本発明の１，１−
ジオキシド化合物の焼つかを含むと解釈することができ
る。しかし１本発明のタイプの化合物を特に挙げている
わけではなく、本発明のタイプの化合物を製造する製造
法も挙げていす、本発明の化合物が強力な抗菌性及び／
−マたはβ−ラクタマーゼ阻害活性を有するというヒン
トまたは示唆を与えているにすぎない。 シーハン（５ｈｅｅｈａｎ ）等〔ジエイ・アンチバイ
オティックス・ジャパン（Ｊ・Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
Ｊａｐａｎ）。 ３０巻、１４４１〜１４４８頁（１９８４））は、本発
明の１−ヒドロキシメチルさない化合物である６−（１
−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）メーｊ−ｋ〕ペニシ
ラン酸がごく限られたグラム陽性活性を有し、ダラム陰
性活性を有さないことを報告している。シーハン等は若
干のβ−ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物として後
者の化合物ヲ挙げていない。 本発明は次の部分構造： （式中、ｎは０．１または２である） ？有する抗菌性物質、β−ラクタマーズ阻害剤及び１ま
たは中間体に関する。これらの物質のすぐｎた活性から
、本発明は特に次式： 〔式中、ｎは０，１または２である； Ｒは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基、または通常のβ−ラクタム抗生物質
から誘導されるアシルオキシメチルもしくは１−（アシ
ルオキシ）エチルラジカルであり、 ＲとＲは分離していて、各々が互いに関係なく水Ｌ
（Ｃ，〜Ｃ７）アルキル、フェニル、（０７〜Ｃ□２）
フェニルアルキル、（０３〜Ｃ７）シクロアルキル、ナ
フチルもしくは （式中、ｍは１または２であり、ｐは２または３である
）、または前記基の脂肪族。 芳香族もしくは祖素環炭素を（Ｃ工〜Ｃ４）アルキル、
フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、（Ｃ□〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２−０５
）アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルムア
ミド、（０２〜Ｃ５）アルカンカルボキサミド、（Ｃ１
〜Ｃ４）アルカンスルホンアミド。 記基の複素環窒素を（Ｃ工〜Ｃ４）アルキルフェニル、
（０７〜Ｃ８）フェニルアルキル、ピリジル、２−ヒド
ロキシエチル、ホルミル、（０２〜Ｃ５）アルカノイル
もしくは ＲとＲがそれらの付着している窒素とともにピロつジン
、ピペリジン、ベルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペ
ラジン、ホモピにラジン、インドリン、イソインドリン
、１．２．３．４−テトラキノリン、１，２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン、もしくは 口（３，２，２〕〕ノンー４−イル環系を形成する；ま
たは前記環系の脂肪族、芳香族もしくは複素環炭素を（
Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、（０１〜Ｃ４）ア
ルコキシ、（０２〜Ｃ５）アルカノイルオキシ、カルバ
モイルオキシ、ホルムアミド、（０２〜Ｃ５）アルカン
カルボキサミド、（０１〜Ｃ４）アルカした環系または
前記基の複素環窒素を （Ｃ１〜ｃ４）アルキル、フェニル、（０７〜Ｃ９）フ
ェニルアルキル、ピリジル、２−ヒドロキシエチル、ホ
ルミル、（０２〜Ｃ５）アルカノイルもしくは （Ｒ，！：Ｒは分離していて、各々が水素、（０１〜Ｃ
４）アルキルもしくはフェニルである、またはＲとＲは
それらが付着している窒素とともにピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、または４− （（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キルもしくはフェニルコピペラジン環を形成する）；但
し、前記−ＮＲ”Ｒ２基において （ａｌ 窒素、僚素及び硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる２原子に同時に結合するテトラヘド
ラル炭素が存在しない、また （ｂｌ ＲとＲの両方が水素以外の基である場合には
、窒素分枝点に隣接するＲとＲの炭素が全体で少なくと
も２個の水素で置換とれている〕 で表される化合物、この化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受答できる附イオン塩、または化合物
が塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる
酸付加塩に関する。 好ましい化合物は高レベルの好ましい活性を有し、容易
に製造できる化合物である。 ＲとＲが分離している場合には、ＲとＲは互いに関係な
く水素、（Ｃ□〜Ｃ４）アルキル、（０５〜Ｃ６）シク
ロアルキル、フェニル、ベンジルまたは前記基をメチル
、ヒドロキシ、 （Ｃ□〜Ｃ２）アルコキシ、−ＣＯ
ＯＲもしくは−ＣＯＮＲ３Ｒ’で置換した基であること
が好ましい。ｎがＯである場合には、Ｒがメチルまたは
エチル、Ｒがメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
であるのが好ましく。 Ｒ１がベンジル、Ｒが一０Ｈ２ＣＯｆｌｌＨＣＨ３、ま
たはＲがエチル、Ｒが３−ヒドロキシフェニルであるの
が特に好ましい。ｎが１である場合には。 ＲとＲがそれぞれメチルであり、１−オキシドがβ−立
体配置であることが最も好ましい。ｎが２である場合に
は、Ｒがメチル、Ｒがメチル。 フェニルまたはシクロヘキシルであるのが最も好ましい
。 ＲとＲがそれらの付着している窒素とともに環を形成す
る場合には、好ましい環系はピロリジン、ピペリジン、
ベルヒドロアゼピン、モルホリン、４−ｒ（Ｃ□〜Ｃ４
）アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは２
−ヒドロキシエチルコピペラジン、インドリン、イソイ
ンドリン、１，２，３゜４−テトラヒドロキノリン、も
しくは１，２，３．４−テトラヒトロインキノリン、ま
たは前記理系をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
、カルボキシ、カルバモイル、−ＧＯＯＲ”もしくは−
〇〇ＮＲ３Ｒ’によって置換した環系を形成するのが最
も好ましい。ｎが０である場合には、Ｒ”Ｒ２Ｈ−がピ
ペリジノ−ベルヒドロアゼピン、１，２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリノ、インインドリノ及びインドリノ
であることが最も好ましい。ｎが１である場合には、Ｒ
ＲＮ−２＞Ｅピロリジノであり、１−オキシドがα−立
体配置であることが最も好ましい。ｎが２である場合に
は、Ｒ”Ｒ２Ｈ−がピペリジノ、４−ヒドロキシビベリ
ジノまたは４−フェニルピペリジノであることが最も好
ましい。 あらゆる場合に、Ｓ−立体配置の側鎖の１−ヒドロキシ
置換炭素を有する化合物が最も好ましい：薬剤学的に受
容できる酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ク
エン酸、マレイン酸、コハクｔｌ！、 ヘンセンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸を
含む塩がめるが、これらに限定されるわけではない。薬
剤学的に受容できる陽イオン塩には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、Ｎ、Ｎ’−シヘンジルエチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）及びジェタ
ノールアミンの塩があるが、これらに限定されるわけで
はない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリウムの
塩である。 生理的条件下で加水分解可能なエステルは「前駆薬」と
しばしば呼ばれるようなエステルである。 このようなエステルはペニシリンの分野で薬剤学的に受
容できる塩として周知であり、一般に用いられている。 このようなエステルは経口吸収を促進するために一般に
用いられるが、いずれにしてもｉｎ ｖｉｖｏで容易に
加水分解して、鋭化合物の酸になる。最も好ましいエス
テルを形成するラジカルは、Ｒが（５−メチル−１，３
−ジオキソ−ルー２−オン−４−イル）メチル；工Ｈ−
イノベンゾフランー３−オン−１−イル；ｒ−ブチロラ
クト５ ６ 。 ノー４−イル；−０皿０ＣＯＲ、または−ＣＨＲ０ＣＯ
ＯＲであるようなラジカルである。 Ｒは水素またはメチルであり、Ｒは（Ｃ□−０６）アル
キル、（Ｃ□〜Ｃ６）カルボキシアルキル、カルボキシ
シクロヘキシルまたはカルボキシフェニルであジ、Ｒは
（Ｃ□〜Ｃ６）アルキルである。最も好ましいラジカル
はピバロイルオキシメチルと１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルである。 通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシルオキ
シメチルエステルまたは１−（アシルオキシ）−エチル
エステルは、Ｒがβ−ラクタム環窒素に対してαの炭素
上のカルボン酸基を含む標準の周知のβ−ラクタム抗生
物質の１つから誘導される、すなわちＲが次の基： ツ Ｈ３ である式ｌの混合メタンジオールまたは１，１−エタン
ジオールエステルである。 このクラスの好ｌしいエステルはＲが次式：（式中、Ｙ
は水素またはヒドロキシである）で表されるエステルで
ある。 本発明は、通常のβ−ラクタム抗生物質と２Ｒが水素ま
たは生理的条件下で加水分解可能なエステルを形成する
ラジカル基である式（１）の１と合物とを１０：１から
１：３の車噴比で富有する、細菌感染症治療用の薬剤学
的組成物も包含する。 この組成物のために好ましい式（１）の化合物は上記で
定義したものである。好ましいβ−ラクタム抗生物質は
臨床的有用性が認められている々ニジリンまたはセファ
ロスポリンである、すなわちアモキシシリン、アンピシ
リン、アノξルシリン、アズロシリン、バカンビシリン
、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、カルベ
ニシリンフェニル、セファクロル、セファドロキシル、
セファロラム、セフアンドール、セフアンド−ルナフェ
ート、セフアバロール、セファトリジン、セファゾリン
、セフビラミド、セフメツキシム、セフオニシト、セフ
オシジム、セフオにラゾン、セフオシジム、セファレキ
シン、セフオシジム、セフオキシチン、セファゾリン、
セフビラミド、セファロシン、セファロシン、セフオジ
ム、セファレキシン、セフトリアキシン、セフロキシム
、セフアセドリル、セファレキシン、セファログリシン
、セファロリジン、セファロシン、セファビリン、セフ
ラジン、シクラシリン、エピシリン、フラスロシリン、
ヘタシリン、レナンピシリン、レポスロヒルシリン、メ
シリナム、メズロシリン、はニジリンＧ％にニジリンＶ
、フエネシシリン、ビにラシリン、ピバンピシリン、サ
ルモキシシリン、サルピシリン、スンシリン、シリンピ
シリンとチカルシリンならびに薬剤学的に受容できるそ
の塩である。これらのβ−ラクタムに用いられる名称は
、一般にＵＳＡＮ（米国採用名称）である。 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と７−〔Ｄ−＜２−［
４−カルボキシ−５−イミダゾールカルボキサミド〕）
−２−フェニルアセトアミド〕−３−（４−（２−スル
ホ坏−トエチル）ピリジニウムクー３−セフェム−４−
カルボン酸すなわちアズトレオナムとの組合せも好まし
い。 本発明はさらに、前述の薬剤学的組成物の抗菌有効量を
局所的、柱口的ｌたは非経口的投与する哨乳動物の細菌
感染症の治魔法、式（１）の化合物自体の抗菌有効量を
含む薬剤学的組成物ならびに式（１）の化合物自体の抗
菌有効量による細菌感染（尼の治療をも包含する。 本発明は次式： 〔式中、ｑはＯまたは２であり、ＲとＲは一般に上記で
定義した通りである、但し−ＮＲＲがＲ”Ｒ２ＮＨの窒
素よりも環状無水物に対して大きい反応性を有する置換
基−ＮＨまたは−ＮＨ２を含む場合には、前記−ＮＨま
たは−ＮＨ２基がベンジルオキシカルボニル基によって
保護されている〕で表される中間体化合物も包含する。 特に式（Ｉｔ）の化合物が次式： の化合物を用いるグリニヤール反応によって式（Ｉｌｌ
の化合物を製造する場合には、前記化合物と式（Ｉｌｌ
と（１）の誘導化合物は一般に、それぞれ対応ベンジル
エーテルまたはベンジルエステルとして、ベンジル基に
よって保護されたフェノール性ヒドロキシ基とカルボキ
シ基を有する。 最後に、本発明は次式： （式中、ｑは０または２であり、ＲとＲは分離していて
Ｒは水素、Ｒはアリルであるか、またはＲとＲが共に−
Ｃ−を形成する、Ｘは水素またはブロムであり、Ｘが水
素である場合にＸは６−α立体配置である） で表される化合物も包含する。 このクラスの好ましい中間体は次の化合物である： 式（■） 、 （Ｖ） 、 ＜■＞及び（、Ｖｌｌ）の
化合物の中で最も好ましい化合物は、ｑがＯである化合
物である。これらの化合物の次の側鎖の好ましい立体配
置は、化合物（Ｖ） 、 （Ｖｌ）及び（■１）の場合
の見立体配置と化合物（ＩＶ）の場合のＲ立体配置であ
る。 式（１）の化合物は次の合成経路によって製造するのが
好ましい： （［１） ｎ５ｓｏ、１．２ この順序の変更１例えば脱臭素の前に環状無水物形成と
アミド形成を行うけ当業者に容易に理解される。Ｒ”Ｒ
２Ｈ−基が ＞ＮＨ官能基の−ＮＨ２を有する場合には
、環状無水物（■）を用いることが好ましい。Ｒ”Ｒ２
Ｈ−基が環状無水・物（■）を介して酸のＯ）１基（特
にフェノール酸基またはカルボン酸基）を含む化合物を
製造することも同様に好ましい。この代りに、後者の基
はそれぞれベンジルエーテルまたはエステルとして、グ
リニヤール試薬とグリオキサミドの反応において保護さ
れる。 上記合成経路の第一段階では、公矧のジブロモ化合物（
■）を例えばテトラヒドロフランまたはトルエンのよう
な、反応温度において液体である反応に不活性な無水溶
媒中に溶解し、−５０〜−１００℃に冷却し、ジエチル
エーテルのようなエーテル溶媒中のメチルマグネシウム
ズロミドのようなグリニヤール試薬の実質的に１モル当
量（前記試薬は実験室で標早的方法によって調製または
市販品を購入）を５〜１５分間にわたって全体的に温潤
しながら反応させ、温潤中間じ低い反応温度に維持する
。反応と平衡を完成させるために１０〜３０分間攪拌し
た後に１次式のグリオキシレートアミドまたはエステル
： を任意に同じ゛よたは別の反応に不活性な溶媒に溶解し
て、同様に力ｌえる。同じ低温において１０分〜１時間
攪拌した後に、酢酸の工うな渦い酸または胤化アンモニ
ウムのような酸の塩を加えて１反応混合物を急冷し、生
成物を蒸発、抽出、クロマトグラフィならびに、安定性
と極性の差によってに対応するエピマーの任意のクロマ
トグラフィ分離によって単離する。 これ以後に用いる「反応に不活性な溶媒」なる川崎は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用して、
目的生成物の収率を著しく低下させることのないような
溶媒を意味する。 式（１■）のアリルエステルを調−嗅する場合には、以
下に説明する付別な方法によって必要なアリルグリオキ
シレートを製造するのが好ましい。式（■１のアミドを
製造する場合ＶＣは、下記に時に例示する、対応醐石咳
ビスアミドの西酢酸珀ｒＭ、化によって、必要なグリオ
キシレートアミドを一般に製造する。１５酸ビスアミド
は酒石はとその反応性ジエステル（例えば？白石酸ジメ
チル）とアミンから標準方法によって製造される。 式（１）と（ＩＶ）の中間体のＣ・６立体化学は決定さ
れていないので、述べることができない。しかし、水素
化トリブチルスズ脱臭素段階中に前駆物質の６位の立体
化学に関係なく、（Ｉｌｌ）及び（Ｖ）の６−βとして
、Ｃ・６立体化学が固定されるように思われる。脱臭素
段階はベンゼンまたはトルエンのような反応に不活性な
溶媒中で、例えば２．２′−アゾビスインブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）のような、少軟の遊離ラジカル開始剤の
存在下において任意に実歯される。反応が適肖な時間後
に生ずるように１通常温度を高めるが（例えば６０〜１
００℃）、不適当な熱分解が生ずるほどには温度を高め
ない。生成物を再度回収し、上述のように標準方法ｖＣ
よって帽裳し、Ｒ−とＳ−側鎖エピマーのクロマトグラ
フィ分離を任意にこの段階で実施する。 アリルエステル（Ｖ） ｅ中間体として用いる場合には
、反応に不活性な溶媒、好ましくは反応物が可溶である
が目的生成物のアルカリ金属塩が相対的に不溶であるよ
うな溶媒中のテトラキス（トリフェニル小スフィン）パ
ラジウム（ＪＡ型的Ｋ ５ モル％）トトリフェニルホ
スフイン（典ｆｊｌ的’ＩＣ２０〜２５モルチ）の触媒
量の存在下で、実質的に１モルＭｍｌのエチルヘキサン
鍍ナトリウムまたはエチルヘキサン酸カリウムと反応さ
せることによって、このアリルエステル（Ｖ）は都合よ
く酸（Ｖ）に転化する。本発明では溶媒としての酢酸エ
チル中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムが特に良好に
適している。この場合に、この塩はエーテルのような親
油性溶媒の添加によって完全に沈殿する。 この遮へい物除去段階において温度は重要ではなく、例
えば０〜５０℃で通常充分である。周囲温度を用いるの
が最も便利である。必要な場合には、この塩を単離中ま
たは単離後に１例えば塩水溶液の酸化のような標準的方
法によって、遊離酸の形態に変え、遊離酸を水と混和し
ない有機溶媒中に抽出する。 酸化金ｇＪ（％４）（好１しくにナトリウム塩として）
は、テトラヒドロフランまたは四塩化炭素のような反応
に不活性な溶媒中で、実質的に１モル当量のホスゲンの
作用によって環状酸無水物に容易に転化する。必要な場
合には、この無水物を例えば反応から溶媒を単純にスト
リッピングすることによって単離する。この代りに、副
生成物のＨ（、Ｑを中和するために加えるジイノブロビ
ルエチルアミンのような第３アミンを少なくとも１モル
（通常は２モル）当量含む、酸無水物の溶液を次の段階
に直接用いるのが好ましい。 次の段階では、単離したまたは単離しない酸無水物を同
じ溶媒中でまたはテトラヒドロフランもしくはメチレン
ジクロリドのような他の溶媒中で、あるいはアミンが非
常に反応性である場合には水中において、も、アミンＲ
１Ｒ”Ｎ）Ｉと反応させて中間体の６−（１−カルバモ
イル−１−ヒドロキ７メチル）−ペニシラネートを形成
する。温度は重要ではないが一般に一２５℃〜５０℃の
範囲内でめ、０゜非常に反応１′）Ｈのアミン（例えば
ＮＨ３）に対しては、この範囲内の低い温度が好ましい
が、Ｎ−ベ／ジルアニリンのようなあまり反応性でない
アミンに対してはこの範囲内の高い温度が有利である。 一般に、周囲温度で完全に光分である。アミンの少なく
とも１モル当量を用いるが、アミンが比較的不反応性で
ある場合、特にアミンが容易に入手可能である場合には
、過剰量の３または４モル当量までを用いるのが有利で
ある。本発明によると１式（１）の生成物はＲ”Ｒ２Ｈ
−基中に第１アミンまたは第２アミン官能基の置換基を
含む。アミン置換基がアミノ基ＲＲＮ）ｌよりも環状無
水物に対して反応性である場合には、この反応性アミン
をそのベンジルオキシカルボニル誘導体（１当量のベン
ジルオキシカルボニルクロリドとの反応によって容易に
製造可能）として遮へいすることが非常に好ましい。例
えば、Ｒ１′がエチル及びＲが用いる。これとは丁度対
照的に、アミン置換基がＲＲＮＨよシも不反応性または
低反応性である場合には、遮へいされていないジアミン
を環状無水物と単純に反応させることが好ましい。例え
ば、ＲＲＮ−が（ＣＨ３）３ＣＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）−２（ＣＨ３） ２ＣＨＮＨＣ）１２ＣＨ２ＮＨ
−、（ＣＨ３）２止冊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ−。 （Ｃ６ｆ（５）ＮＨＣｆ（２ＣＨ２ＮＨ−またはアミン
を無水物と直接反応させて、ジアミンの低反応性アミン
官能基を遮へいする不必要で、一般に困難な段階を避け
ることが好ましい。 本発明の合成に必要なアミンは容易に入手可能である。 こｎらのアミンは先行技術から公知であり、しばしば市
販品として入手可能であるか、または先行技術の方法と
同様な方法によって調製可能である。 １−オキシドまたは１１−ジオキトが望ましく、硫黄が
望讐しい酸化状態ですでにない場合には、合成経路のこ
の段階で硫黄を酸化する。１−オキシド（スルホキシド
）が望ましい場合には、不描に複雑な混合物になること
を避けるために、分離したＲ−側鎖エピマーまたはＳ−
側鎖エピマーに対して前記酸化を実施するのが好ましい
。式（Ｉｌｌ ）（ｎ＝１）の１−α−オキシド（Ｓ・
・・・・・０）と１−β−オキシド＜Ｓ Ｏ）の混合
物を形成するためにげ、メチレンクロリドまたはエチル
アセテートのような反応に不活性な溶媒中で０〜５０℃
、好ましくは周囲温度において、１モル当量の過酸（好
ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸）によって対応硫化物
（ｉｌｌ、ｎ＝０）を酸化する。生成する混合物に１合
成経路のこの段階゛ｆたはこの後の段階での１−α−オ
キシドと１−β−オキシドの必要に応じたクロマトグラ
フィ分離を含めて、抽出、蒸発、結晶化及びクロマトグ
ラフィのような標準方法によって単離する。式（ＩＩ）
（ｎ＝２）の１．１−ジオキシド（スルホン）を形成す
るためにｆＪ、少なくとも２モル当量の過酸によって、
さもなくば上述したような条件で硫化物を酸化して、ス
ルホキシドを上述したように単離する。 化合物ＣＩＩ （Ｒは水素でるる）の合成の最終段階テ
ｕ、 ｃ・２ベンジルエステル基ヲ他のベンジルエステ
ル基、ベンジルエーテル基またはＮ−ベンジルエキシカ
ルボニル基とともに、ペニシリン分野で周知の方法を用
いて水素化分解によって除去する。反応に不活性な溶媒
中で、Ｊラジウム、プラチナまたはロジウムのような貴
金属の、任意にそのは化物もしくは塩としてのまたは例
えば炭素、炭哨アルカリ金属塩もしくはアルミナのよう
な担体つきの触媒の存在下で基体に水素を接触させる。 温度は重要ではないが（例えば、０〜５０℃）。 熱分解を最少にするために２５℃以下であることが好゛
よしい。圧力は広範囲に（大気圧より低い圧力から１０
０気圧まで）変化することができるが、便利さの点から
一般に１〜７気圧の範囲内である。 反応に不活性な溶媒は真空濃縮によって容易に除去゛ざ
ｌしるように、比較的低９点であることが好ましい。テ
トラヒドロフラン水溶液は本発明のために特に良好に】
４している。好ましい触媒は炭素担体付さ・ξラジウム
である。さらに、実質的に１当量の炭酸水素ナトリウム
存在下で水素化を実施することか好ましい。触媒を回収
した後に、テトラヒドロフランを放散芒せ、水性残渣を
凍結乾燥して、生成物のナトリウム塩を直接得る。遊離
酸が好ましい場合には、例えば水への溶解、酸性化、酢
酸エチルのような溶媒中への抽出と溶媒の放散のような
標準方法によって塩から遊離酸が得られる。 本発明の薬剤学的に受容できる陽イオン塩も標準方法に
よって、容易に製造さｎる。例えば、当量の対応する陽
イオン水数化物、炭酸塩または炭酸水素塩、または当量
のアミンを有機溶媒または水性溶媒中で好ましくは低温
（例えば、０〜５℃）において、激しく攪拌しながらま
た塩基を緩慢に添加しながら、カルボン酸と結合させる
。塩は濃縮及び／゛または非溶媒添加によって率離す石
。この代りに、上記炭酸水素ナトリウムの代りに当量の
適当な塩基を用いることによって水素化分解反応混合物
から、他の陽イオン塩を直接単離する。 同様に、本発明の薬剤学的に受答できるＹ付加塩も標準
方法によって容易に製造される。例えば、有機または水
性有機溶媒中で車量の酸を遊離アミン形の化合物と結合
させる。塩は濃縮及び／またけ非溶媒添加によって単離
する。この代りに、ナトリウム塩に対して上述したよう
に、遊離アミンを用いない点以外は同様な方法を用いて
、水素化分解反応混合物から酸付加塩を直接単離するこ
ともできる。 式（１）の化合物（Ｒはインビボで加水分解可能なエス
テルを表す）は、ペニシリン分野で当業者が容易にわか
る周知の方法を用いて、対応する遊離醒または陽イオン
塩から容易に製造される（例えば、米国特許第３，９５
１，９５４号、第４，２３４，５７９号、第４．２８７
．１８１号、第４，３４２，６９３号。 第４４５２．７９６号、 第４３４２．６９３号、＠４
３４ａ２６４号、 第４４１ら８９１号及び第４４５７
：９２４号浴照）。好ましい製造方法は以下に例示する
。必要に応じて、塩基性アミンまたはカルボ／飯官能基
を含むエステルをこの直前の節で述べた方法に従って、
それぞれ酸付加塩または陽イオン塩に転化でせる。 上記式（１）の共役ジエステル（Ｒが通常のペニシリン
から誘導されるアシルメチルまたは１−アシルエチルラ
ジカルである）は式（１）の対応化合物（Ｒが水素であ
る）の塩（好ましくはテトラブチルアンモニウム塩）か
ら、及びペニシリンが第１７ミノもしくは第２アミノま
たはカルボン酸官能基を営む場合には遮へいされた形の
ペニシリンのホモメチルエステル（好ｌしくにインドメ
チルエステル）から製造される。好ましい保設基は水素
化分解によって除去されるような基、特に上記反応条件
下での水素化分解によって除去されるベンジルオキシカ
ルボニル基である。この代りに、前駆体ノヘニシリン成
分中の望ましいアミノ基の代りにアジドＭ、を用いるこ
ともある。アジド基は同じ条件で水素化されてアミン基
になる。式（１）の化合物（Ｒが上記で定義した式（Ａ
ｌの好ましいラジカルの形状である）の製造経路を例示
する。必要なＮ−ベンジルオキシカルボニル、アンピシ
リンまたはアジドシリンが、まだ処理されていないなら
ば、先ず最初に公知の方法によってそのインドメチルエ
ステルに転化させる。次に後者を化合物（１）（Ｒが水
素）の陽イオン塩と反応させる。（この代りに１本発明
の化合物の１つのインドメチルエステルをペニシリンの
塩と反応させても、この中間体は得られる）。最終段階
で、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアジド基
を水素化して上記のようにアミ７基にする。 上記のように１式（１）の化合物の幾つか、一般にＲが
水素である化合物はインビトロで抗菌活性を有す々。こ
のような活性は種々の微生物に対する最小抑制濃度（Ｍ
ＩＣ） （ｍｃｇ／ｍｇ） を測定することによって実
証される。用いた方法は抗生物質感受性検査に関する国
際協力研究〔エリツクソン（Ｅｒｉｃｃｓｏｎ ）とシ
エリス（Ｓｈθｒｒｉｓ）による、アクタ・パトロジカ
ーエト ミクロバイオロシア・スカンジナズ（Ａｃｔａ
−Ｐａｔｈｏｌｏ（７１ｃａ ｅｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｉａＳｃａｎｄｎａｖ、 ）増刊２１７ 畦、セ
クションＢ：６４〜６８頁（１９７１））によって勧め
られている方法であり、この方法は脳心臓浸出物（ＢＥ
ＩＩ ）寒天と接種物複写装置とを用いる。−晩増殖試
験管を標準接釉物として用いるために１００倍に希釈す
る（約０．００２ｍＪ中２ＱＯＯＯ〜ＩＱＯＯＯ細胞を
寒天表面：ＢＨＩｇ天２０罰／皿上に接種）。試験化合
物の１２×２倍希釈を用いる。試験化合物の初期濃度は
２００ｍｃｇ／―である。３７℃における１８時間後に
寒天平板を読取る場合に、単独コロニーは無視する。試
験有機体の感受性（ＭＩＣ）は裸眼で判断して増殖を完
全に抑制し得る化合物の最小濃度と見なすことにする。 前記インビトロ抗菌活性を有する式（１）の化合物は１
例えば水処理、スライム制御、塗料防腐及び木材防腐処
理のような工業用抗菌剤として、ならびに呻乳動物への
局所投与用に有用である。これらの化合物を局所投与に
用いる場合には、活性成分に例えば植物油、鉱油もしく
はエモリエントクリームのような無毒性キャリヤを混合
することが、しばしば好都合である。この化合物を液状
希釈剤すなわち水、アルカノール、グリコールまたはこ
れらの混合物のような溶媒中に溶解することも圏様に可
能である。大ていの場合に、組成物全体に基づいて約０
１重ｔ％〜約１０重ｉｔ％の活性成分濃度を用いること
が適尚である。 上述のように、式（１）の化合物は、特に側鎖が好まし
いＳ立体配置である場合に、一般に全身抗菌剤として有
効であるために充分に抗菌活性である。 このようなインビボ活性を評価する場合に、５％ブタ南
ムチン中に懸濁させた試験有機体の標準化培養物をマウ
スに腹腔内接種することによって、マウスに実験的な急
性感染症を誘発する。感染症の重症度はマウスが有機体
の致死量を接種されるように標準化する（致死量とは、
感染した非処置対照うツｉ矛盾なく１００％殺害するの
に要する有機体の最小接種量である）。式（１）の試験
化合物を塊々な用量レベルで感染マウス群に経口投与ま
たは腹腔内投与する。試験終了時に、特定用量で処置し
たマウスの生存数を数えることによって、混合物の活性
を評価する。活性は特定用量で生存する動物係として表
すか、またはＰＤ５ｏ（５０％の動物を感染から保護す
る用量）として算出する。 さらに一般的に、式（１）の化合物は細菌のβ−ラクタ
マーゼの強力な阻害剤として特に特別な価値を有してい
る。このメカニズムによって、この化合物はそれ自体の
抗菌効果または多くの細菌、特にβ−ラクタマーゼを産
生ずる細菌に対する通常のβ−ラクタム抗生物質（はニ
ジリンま几はセファロスポリン）の抗菌効果を高める。 従って、式（１）の前記化合物のインビトロ効力も、化
合物（１）（ＲがＨである）がβ−ラクタマーゼ酵素に
よる。 特定のβ−ラクタム抗生物質加水分解を阻害する能力に
よっても評価されることになる。例えば、アンピシリン
とペニシリンＧの加水分解はノビツク（Ｎｏｖｉｃｋ）
のミクロヨードメトリー法〔バイオロジージエイ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｊ） ８３巻、２３６頁（１９６２））に
よって評価し、セファロリジン加水分解は２５５ ｎｍ
における紫外線吸収の低下によって評価する〔オカラガ
ｙ （０’Ｃａ１１ａｇｈａｎ）等、アロ３頁（１９６
９）Ｊ、両分析の条件は同じでめシ、０．５Ｍリン酸カ
リウム、 ｐＨ６，５，３７℃である。 基質添加による反応開始の前１０分間、阻害剤と酵素を
分析混合物中で共にインキュベートするプレインキュベ
ーション実験の場合を除いて、反応は細胞を含まないβ
−ラクタマーゼの添加によって開始する。黄色ブドウ球
菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ） 、
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏ１１） 、肺炎
杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
）の細胞を含まない抽出物に対する基質は３３ ｍ１ｃ
ｒｏ Ｍ （１３ｍｉｃｒｏｇ／ｍＡ ）のアンピシリ
ンである。β−ラクタマーセ夷剤の典型的な比活性はそ
れぞれ蛋白質１■につきへ０１９，８８，９７０゜２６
０及び７６ ｍｉｃｒｏｍｏｌ／時でりる。ペニシリン
Ｇ （３３ｍｉｃｒｏｍｏｌ ）はエンテＣ１ｚ＜フタ
−・ｐｏ−ｒヶ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａ
ｃａｅ）β−ラクタマーゼ（典形的比活性１α０８０μ
ｎｏｆｌ／時／ｆト白質７Ｉ夕）に対して用いる基質で
ある。 細胞を含まない抽出物を回転振とりインキュベータ上で
の脳心臓浸出物（ＢＨ工）で増殖させた培養物の音波処
理（フレンチ・プレスで破壊する黄色ブドウ球菌を除い
て、４℃での３０秒パースト３回を用いる）によって調
製する。黄色ブドウ球菌、緑膿菌及びエンテロバクタ−
・クロアケの菌株に対しては、それぞれ１００，１００
０．及び３００μ９／−の玖死下濃度のペニシリンＧの
存在下で対数用培養物全２゜５時間増殖させることによ
って、β−ラクメマーゼをデノボ合成する。 式（１）の化合物がβ−ラクタム抗生物質の効力を高め
得ることは、抗生物質単独と式（１）の化合物（Ｒは水
素である）単独のＭＩＣ値を測定する実験を参照するこ
とによって理解することができる。 次に、これらのＭ工Ｃ値を特定抗生物質と式（１）の化
合物（Ｒが水素である）の組合せによって得られるＭＩ
Ｃ値と比較する。この組合せの抗菌力が各化合物の効力
から予想されるよりも著しく大きい場合には、この組合
せは作用の相乗すなわち強化をもたらすと考えられる。 組合せのＭＩＣ値は、バリー（Ｊ３ａｒｒｙ）とサバス
（Ｓａｂａｔｈ）がレネット（Ｌｅｎｅｔｔｅ ）、ス
ポルデイング”（Ｓｐａｕｌｄｉｎｇ ）とトルアント
（Ｔｒｕａｎｔ ）編集の「マニュアル オフ クリニ
カル マイクロバイオロジー（Ｍａｎｕａｌ ｏｆＣ１
１ｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｊ第２版〔
アメリカ微生物学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ ５ｏｃｉｅｔ
ｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｘｏｇｙ ） 。 １９７４）に述べている方法を用いて測定する。 式（１）の化合物も一般に、インビボのβ−ラクタム抗
生物質の抗菌効果を強化する。すなわち、これらの化合
物の使用によって、特定のβ−ラクタマーゼ産生墓の致
死的接種物からマウスを保論するために必要な抗生物質
量が減少する。このようなインビボ試験は単独の薬剤に
対して上述したように実施するが、この場合には、試験
化合物（１）（Ｒが水素である）またはインビボ加水分
解可能なエステルと被検β−ラクタム抗生物質との組合
せを投与する。 特定の菌株が特定の式（１）化合物（Ｒはβ−ラクタム
抗生物質から誘導されるアシルオキシメチル基である）
に対して敏感であるかどうかを調べる場合に、インビボ
テストを実施することは不必要である。その代りに１式
（１）化合物（Ｒが水素である）と適当なβ−ラクタム
抗生物質との１：１モル比混合物のＭＩＣを、上述の方
法によって測定する。 式（１）化合物（Ｒは水素またはインビボ加水分解可能
ナエステル）はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラ
クタム抗生物質の効果を強化し得るので、ＩＷ乳動物特
にヒトにおける細菌感染症の治療のためにβ−ラクタム
抗生物質と併用投与できる貴重な化合物である。細菌感
染症の治療のために。 式（１）化合物をβ−ラクタム抗生物質と混合して。 両薬物を同時投与することができる。この代シに。 式（１）化合物をβ−ラクタム抗生物質による治療過程
中に、別の薬剤として投与することもできる。 成る場合には、β−ラクタム抗生物質による治療開始前
に、式（１）化合物を対象に予備投与することが有利で
ある。 式（１）化合物とβ−ラクタム抗生物質と同時投与する
場合に１式（１）化合物とβ−ラクタム抗生物質との混
合物を単一組成物として投与することが好ましい。この
ような薬剤学的組成物はβ−ラクタム抗生物質１式（１
）化合物及び約５〜約８０重ｔ％の薬剤学的に受容でき
るキャリヤまたは希釈剤を通常官有する。前記キャリヤ
または希釈剤は予定の投与形式に基づいて選択する。経
口投与のためには、標準の製剤法に従って１錠剤、カプ
セル、ドロップ、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、水溶液、懸濁剤等が用いられる。キャリヤに
対する活性成分の比は活性成分の化学的性質、溶解性及
び安定性、ならびに予定用量に当然依存する。経口投与
用錠剤の場合に１通常用いるキャリヤはラクトース、ク
エン酸ナトリウム、リン酸塩である。殿粉のような種々
な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びメルクのような滑沢剤が一般に錠剤に用い
られる。カプセル形での経口投与用に、有用な希釈剤は
ラクトースと高分子量ポリエチレングリコール、例えば
分子］２０００〜４０００のポリエチレングリコールで
ある。経口投与用に水性懸濁液が必要である場合には、
活性成分を乳化剤または懸濁化剤と一緒にする。望まし
い場合には、特定の甘味剤及び／または矯味矯臭剤を加
えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内注
入を含めた非経口投与のためには、活性成分の無菌溶液
を通常調製し、溶液のｐ）ｌを適当に調節して、緩衝剤
処理する。静注用には、製剤を等張性にするために、溶
質の全濃度を調節しなければならない。 別々に投与する場合には、式（１）化合物を同様に調合
する。 式（１）化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて
用いる場合には、前記化合物を経ロ投与マ九は非経口投
与、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内投与する。ヒト
対象への用量を最終的には処方医が決定するが１式（１
）化合物とβ−ラクタム抗生物質の一日量の比は通常約
１：１０から３＝１．の重量比の範囲内である。さらに
、式（１）化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と併用す
る場合には、各成分の経口−日量は通常、体重１〜につ
き約５〜約５０■でちる。これらの−日量は通常、分割
して投与する。処方医がこのような範囲外の用量が必要
であると判断する場合もある。 桶業者が容易に理解できるように、成るβ−ラクタム化
合物は経口投与してもまた非経口投与しても効果的であ
るが、非経口仔路によって投与した場合にのみ効果的な
β−ラクタム化合物もある。 弐（１１化合物全非経口投与によってのみ効果的なβ−
ラクタム抗生物質と同時に（すなわち混合して）用いる
場合には、非経口用に適した複合組成物が必要である。 式（１）化合物￥ｉ−経ロ投与によってもまた非経口投
与によっても効果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に（
すなわち、混合して）用いる場合には、経口投与と非経
口投与の両方に適した組成物を製造することができる。 さらに、式（１）化合物の製剤を、他のβ−ラクタム抗
生物質を同時に非経口投与しながら、経口投与すること
が可能であり、また式（１）化合物の製剤を、他のβ−
ラクタム抗生物質を同時に経口投与しながら、非経口投
与することも可能である。 式（１）化合物（Ｒがβ−ラクタム抗生物質から誘導さ
れるアシルオキシメチルである）はカ日水分解すると式
（１）化合物（Ｒが水素である）とβ−ラクタム抗生物
質の両方を生じ、同量のβ−ラクタム抗生物質単独を用
いた場合に比べて活性全強化し。 これらの化合物の抗菌スにクトルを拡大することができ
る。 咄乳動物、特にヒトにおける細菌感染暑を治療するため
に１本発明の抗菌性式（１）化合物全単独で用いる場合
には、上述したように、この化合物を単独投与するまた
は薬剤学的に受容できるキャリヤもしくは希釈剤と混合
した投与する。 細菌感染症を治療するために活性の大きい式（１）化合
物を単独で用いる場合に、−日量は他の臨床的に有効な
β−ラクタム抗生物質の一日量と同じである。ヒト対象
に対する用量は処方医が最終的に決定するが、これらの
化合物は経口的には約２０〜約１００■／体重Ｋｙ／日
の用量を、非経口的には約１０〜約１００Ｗｌｉ／体重
にり７日の用ｆｆｉ′を通常分割して用いられる。この
ような範囲外の用量が必要であると、処方医が決定する
場合もある。 次の実施例によって１本発明をさらに説明する。 しかし、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されない
ことを理解する必要がある。実施例中で使用する略号は
次の通りである： ＴＨＥ’ ： テトラヒドロフラン。 ＡよりＮ ： アゾ−ビス−インブチロニトリル。 ＤＭＡＰ ： ４−ジメチルアミノピリジン、Ｄｕ
ｐ ： ジメチルホルムアミド。 ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド。 ｔΩＣ： シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフ
ィ、紫外線及び／′！次はＫＭｎ○４噴霧によって検出
、 ”Ｈ−ｎｍｒ ： プロトン核磁気共鳴吸収スペクト
ル、他に指示しないかぎり、ｄｅｌｔａは６０ ＭＨｚ
におけるｐ四。 Ｂ ： 単一線、 ｂｒ： 広幅 ｄまたはｄｏｕｂｌｅｔ ：二重線 ｔまたはｔｒｉｐｌｅｔ ：三重線 ｑ ： 四重線 ｃｏｍｐｌｅｘ ：複合線 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ： ｇ複 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ ： 多重線 ａｒｏｍａｔｉｃｓ ： 芳香族吸収純金ての操作は
他に指示しないかぎり、周囲温度（一般に１７．５〜２
６．５℃）で実施する。記載温度は℃によるものであり
、溶媒は全て真空放散させる。 ネート ベンジル６．６−シグロモベニシラネート（７２，７９
，０，１６２ｍｏｆｌ ） ｆ ＴＨＦ ４７５ｍ／
中に俗解り。 −７８℃に俗解した。メチルマグネシウムズロミド（：
ｒ、、 −ｆ ル中３Ｍ、５９罰、０．１７８ｍｏｆｆ
ｉ）ｔ３分間にわたって加え、−７８℃において溶液を
３０分間階押した。新たに調製したＮ、Ｎ−ジメチルグ
リオキシルアミド（１８Ｌ ０．１７８ｍｏ塁）を−
７８℃のＴｆ（Ｆ７５１１１！にｈ日えて、少量ずつ加
えた。５分間攪拌した後、酢酸（２６ｍｔ、 ０．４
４５ｍｏＱ）を加えて混合物を急冷し、加熱し、溶媒を
放散させた。残／ｆを酢酸エチル４０ｄと水５００−中
に加える。有機層を分離し、新鮮なＨ２Ｏ５００−で３
回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、油状物（８４９）が得られるまで放散させ、溶離
剤として酢酸エチル： Ｃ）Ｉ（４３（３ニア）ｔ−用
いてシリカゲルｓｏｏｇ上でクロマトグラフィ分析し、
ｔｉｃによって監視し、フラクショｙ５００ｄｔ−回
収した。フラクション６と７を放散させて、精製した標
題生成物５．３ｇを得た。 フラクション３〜５を放散させて得られた混合物を同様
に再クロマトグラフィ分析して、さらに精製標題生成物
５ｇを得た。ｔｉｃ ＦＬｆ Ｏ，４（３： ７酢酸エ
チル： Ｃ１（Ｃｆｉ３） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ３） ｄｅｌｔａ （ｐｐ
、） １．３５ （３Ｈ、ｅ ）。 １．６１（３）１．ｓ）＄ ２．９４（３Ｂ、θ）、
３．０５ （３）１ 、θ）。 ４．４６（１）１．８）ｔ ４．９８（１）ｉ、 ｂｒ
、ｓ）、 ５．１２（２Ｈ，ｓ）５．８４ＣＩＨ，８）
ｔ ７．３７（５Ｂ、Ｊ実施例Ａ１の方法によって、ベ
ンジル６．６−ジプロモパニシラネー） （１２，２ｇ
、 ０．０２７ｍｏｎ ） トＮ−イソズロビルグリオ
キシルアミド（３，８９，０，０３３ｍ０ｆｆｉ）ｔ−
油状物としての粗標題生成物（１６ｇ）に転化させた。 この生成物を少量のＣＨＣｆｉ３に加え、フレーク状固
体（０，５９）ｌ’去し、溶離剤として酢酸エチル：Ｃ
ＨＣｌ３（３：１７）を用いてシリカゲル６００９上で
Ｐ液をクロマトグラフィ分析して、精製標題生成物０．
６５１を得た。これは主として１種類の異性体であるよ
うに思われた。 １Ｈ−ｎｍｒ ｔｃＤｃｆｔ３） ｄｅｌｔａ （ｐｐ
） １．１７（６Ｂ、ａ）。 １．３５ （３Ｈ１ｅ ）ｙ １−６１ （３Ｅ 、
ｓ ）＋ ３．７−４．３ （２Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４６（ＩＨ，ａ）ｙ ４．６
２（ＩＨ＋ｓ）ｐ ５．１３（２Ｈ＊ ’ ）ｔ ５
−８０ （Ｉ Ｈ２’ ）ｗ ６−５２ （Ｉ Ｈ＋
ｂｒ 、ｄ ）ｙ７．３（５Ｂ、θ） 実施例Ａ１の方法、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｆ
１３Ｃ１： ４ ） ｔ−用イルシリカゲル５５ｏ９上
でのクロマトグラフィ分析及び２５づフラクションの回
収によって、ベンジル−６，６−シグロモはニシラネー
ト（４１，９９，０，０９３ｍｏｎ）とＮ−グリオキシ
ロイルピロリジン（１１，８７ｇ、 ０．０９３ｍｏｉ
）を標題生成物に転化させ、フラクション７６〜１０
０を一緒にし、放散させて標題生成物を単離した（４．
９１１））。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ３） ｄｅｌｔａ （ｕＧ
ｌｌ） １．３９（３Ｈ，５）ｐｌ、６４（３Ｈ，５１
）、 １．７−２．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３
．３−３．８（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．５３（Ｉ
Ｂ、８）＊ ４．８７（ＩＪｂｒ、ｓ）、５．１８（２
）１．ｓ）、５．９９（ＩＨ，ｓ）ｔ ７．３６（５
”＋８）ｙ 実施例Ａ１の方法、溶離剤として酢酸エチル＝ＣＭＣｌ
３（１： ９ ） ’ｅ用イルシリカゲル６ｏｏｇ上で
のクロマトグラフィ分析、２５ｍ！！フラクションの回
収によって、ベンジル６．６−ジブロモペニシラネート
（２７Ｊ０．０６ｍｏｉ）とＮ−グリオキシロイルピロ
リジン（１３，７４１１）） を標題生成物に転化さ
せ、−緒にしたフラクション４５〜７０を放散させて標
題生成物８．０ｇを単離した。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ、） ｄｅｌｔａ （１７
１１１） １．３８（３Ｈ，ｓ）。 １．３−１．８ （９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３
−３．８ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．５ＨＩＪｓ）、５．１１（ＩＨ，θ）ｓ ５．１８
（２Ｈ，ｓ）。 ５．８１（ＩＨ，ｕ）、７．３３（５Ｈ，ｓ）実施例Ａ
１の方法によって、ベンジル６．６−ジブロモペニシラ
ネート（１８１、０，０４０ｍｏｆｆｉ）とＮ−グリオ
キシロイルモルホリン（４，７４９）標題生成物に転化
さ、シリカゲル２５０ ’ｉｊ上でクロマトグラフィ分
析し、酢酸エチル：ＣＨＣｆ１３（３ニア）によって溶
出した。主としてｍｐ異性体を含むフラクションを一緒
にして、標題生成物４．５４Ｓ［−得た。を息ｃＲｆＯ
，４（酢酸エチル： ＣＨＣ旦、３ニア）１Ｈ−ｎｍｒ
゛（ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （ｐｐｉａ） １．４
０ （３Ｂ 、 ｓ ）ｔｌ、６５（３Ｈ，ｓ）、 ３
．４−３．８（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．５６（
ＩＨ，８）、５．０３（ＩＢ、ｂｒ、ａ）、５．１１（
２８，ｓ）。 ５．９０（ｔｈ、ｓ）、７．３８（５］Ｈ，ｓ）ネート ベンジル６．６−ジプロモペニンラネート（１２８，９
Ｌ０．２８ｍｏｆｌｅ） ｆ無水ＴＨ１’５００ｍ／に
溶解し、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムフロ
ミド（エーテル中２．９Ｍを９８．９ｄ）を加え、冷却
した混合物を１５分間攪拌した。アリルグリオキサレー
ト（３７Ｌ０．３２ｍｏＱ）を少量ずつ加え、混合物を
一７８℃において１時間撹拌し、酢酸（３４，４ｍｅ、
０．５７ ｍｏｎ ） ？：加えて急冷し、加熱し、
放散させた。残渣を酢酸エチル５００ｙｒｔｌと水２０
０罰に分配し、有機層を分離して、新鮮水１ｏｏｙで２
回洗浄し５食塩水２００ｍｅで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、放散させて、油状物を得、これを浴雌
削として酢酸エチル： ｃｈｃｕ３ｃ１：＋９）を用い
てシリカゲル１２００１１）上でクロマトグラフィ分所
した。最初の溶出液１．５１’を捨てた後、２０ｙｐｔ
ｌフラクシヨンを回収した。フラクション２１〜４０か
らはベンジル６−ブロモベニシラネートが得られ、フラ
クション４１〜６０かラバ前記６−ブロモペニシラネー
トと標題のＲ異性体とＳ異性体の混合物４０ｇが得られ
た。フラクション６１〜１４０から得られた残渣５６９
をエーテル１００ｍＪ中でスラリー化し、濾過して、Ｃ
・６の立体化学を特定できない標題生成物の極性の大き
いＳ−異性体の結晶１２．３ｇｉ得た。 融点１２３〜１２５℃、 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（ａｔ３） ｄｅｌｔａ （３０
０Ｍｔｉｚ） １．３８（３Ｈ。 ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｂ、ｓ）、
４．５６−４．７６（３Ｈ，ｃｏｍｐ’１ｅｘ）、 ５
．１７（２Ｂ 、 ｓ ）ｔ ５．２２−５．３６（３
Ｂ、ｃｏｍｐｌｅ、ｘ）、５．６３（１Ｂ、ｓ）ｔ ５
．８２（ＩＨ＋ｍ）＋７．３４（５Ｊθ） 上記フラクション４１〜６０からの混合物４０９を浴離
剤としてｃａｃｘ３’を用いてシリカゲル１２００９上
で再クロマトグラフィ分析した。最初の溶出液２１’に
捨てた後、２０ｎｔｌフラクシヨンを回収した。フラク
ション１０〜６０からさらにベンジル６−ブロモペニシ
ラネート３０ｇを得り。 フラクション１２０〜２５０からは標題生成物の極性の
低いＲ−異性体２３．６９を得た。融点７８〜７９℃。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ａｅｌｔａ （３００
Ｍ１１ｚ） １．３７（３Ｂ。 ｓ）、１．６０（３Ｂ、ｓ）、４．５２（ＩＨ，ｓ）、
４．６４−４．７２（３）（、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５
．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）ｐ ５．２６（ＩＥ＋ｄｄ、Ｊ
（１４）＝１０Ｈｚ）、５．３６（ＩＪｄｄ、Ｊ（１ｇ
）諺１６Ｈｚ）、５．５６（ＩＨ，ｓ）、５．８８（１
Ｂ、ｍ）、７．３２（５Ｂ、θ） フラクション２５１〜４５０を一緒にして放散させ、残
渣をエーテル１００罰中でスラリー化し、さらにＳ異性
体１７９を得た。これは最初のクロマトグラフィから単
離した物質と同じでめった。 実施例ＡＩの１（−標題生成物（５９，０，０１１ｍｏ
、０をベンゼン５０ｙＬｌ中に溶解した。水素化トリフ
チルスズ（９，１ｍＪ＋９．８ｇ＋０．０３３ｍｏｎ）
ｋ加え、混合物を２．５時間還流させ、溶媒を放散さ
せ、残Ｍ’ｋＣＨ３ＣＮとヘキサン１００ｄ中に加えた
。ＣＨ３ＣＮ層を分離し、新鮮なヘキサン７５ｍｇで２
回洗浄し、溶媒全放散させて、油状物にし、エーテルか
ら結晶化し、０℃に冷却し、濾過によって標題生成物１
．１９全回収した。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３７（３Ｈ，ｓ ）１．６１ （３Ｈ、
ｓ ）＋ ２．９４ （３Ｈ、日）ｔ ３−１６ （３
Ｈ、ｓ ）＋３．５３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−６）１ｚ）、４
．００（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ。 ９Ｈｚ）＋ ４．４３ （Ｉｆ（、ｓ ）、 ４．８３
（１ｈ 、 ｄ（ｉ、 Ｊ＝６Ｈｚ。 ９）ｉｚ）、 ５．１６ （２Ｂ 、θ）＋ ５．４６
（１ｒｊ 、 ｄ 、 Ｊ−４１１ｚ）。 ７．３（５）１．日） 実施例Ａ２の標題生成物（Ｒ−異性体とＳ−異性体の混
合物、 ０．６５９ 、１．３４ｍｍｏｆｉ） ｋ脱臭
素化し、実施例Ｂｌによるヘキサン洗浄アセトニ） Ｉ
Ｊルから油状物（０，７０９） として粗生成物を単
離した。 粗生成物全溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＮ３（１
：９）ｉ用いてシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィ
分析し、７ ａｌフラクションを回収した。 フラクション１２〜１８を放散させて、標題生成物のＲ
エピマー２１０■を得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２） ａｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．２０ （６Ｂ 、 ａｙＪ−６１１ｚ）
、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、３．
６３（ＩＨ、ｄｄ 、 １ｍ４Ｈｚ、 １０）ｊｚ）、
３．８−４．５ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）ｙ ４．４１
（Ｉ Ｈ＋ ｓ ）？ ５．１４（２Ｂ、” ）ｓ
５．３８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ＋ Ｊ＝４Ｈｚ ）ｔ ７
３ （５Ｈ＋ ｓ）フラクション２４〜４８を放散させ
て、Ｓエピマー２５■を得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｃ４）Ｃｊ１３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ） ： １．１５（６Ｈ。 ｄ、 Ｊ＝７１１２）、 １．４０（３Ｈ，ｓ）、 １
．６４（３）１．ｓ）、 ３．５７（ｉｆ（、ｄ、Ｊ−
３１１２）、 ３．８３（ＩＥ、ａｄ、、Ｊ、−４Ｈ
ｚ、９１１１ｚ）ｔ４．１８ （ＩＨｌｍ ）＋ ４−
４４ （ＩＨ９ｓ ）ｙ ４−６４ （ＩＨｌｄｄ。 １ｍ３Ｈｚ、９Ｈ１）、５．２０（２Ｈ，８）ｊ ５．
５１（ＩＨｌｄ、Ｊｍ４ｈｚ）、 ７．３５ （：）’
ｋｌ 、 ｓ ）ル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシ
ラネート実施例Ａ ３ （４，９９、９，９ｍｍｏｆｉ
） ｋ実施例ＢＩＫ従って脱臭素化して、ヘキサン洗
＃ＣＨ３ＣＮから粗標題生成物を油状物（４０９）とし
て得た。この油状物を溶解として酢酸エチル： ＣＨＣ
ｌ、 （１：３）を用いてシリカゲル３００ｇ上でクロ
マトグラフィ分析し、５−フラクションを回収して、Ｊ
ｃによって監視した。極性の大きいフラクション１４０
〜２００を一緒にして放散させて、精製Ｓ標題生成物１
．５９を二次油状物として得た。酢酸エチルを添加して
Ｓ標題生成物の結晶０．４０ ｇ（令息８８〜９２″）
を得た。Ｐ液から酢酸エチルを放散させ、エーテルで処
理して二次生成物０、５０９ （融点９０〜９３’）を
得た； ｔＱｃ ＲｆＯ０３（酢酸エチル： Ｃ）ｉＣ
ρ３３ニア〕”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ３） ｄｅ
ｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３８（３Ｈ，ｓ）１．
６３（３Ｈ，ａ）、１．９２（４）ｉ、ｍ）、３．３−
３．８（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉｐｌｓｔ） ４０２（ＩＨ
，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０Ｈ２）。 ４−４２ （Ｉ Ｈ＊ ’ ）ｔ ４−７０ （Ｉ Ｍ
、 ｂｒ 、” 、）ｔ ５．１４ （２Ｈｔｓ）、
５．４４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３（５Ｈ，ｓ
）極性の低いフラクション６６〜８５ｔ−放散させて。 Ｒ−エピマーを油状物（１，０９）として得、エーテル
から再結晶した（０．３７９）。融点８８〜９０′ ；
を氾ＣＲ，７’ ０．４５ （酢なエチル： ＣＨＣｌ
３３ ： ７ ）。 中央フラクショ／からはクロマトグラフィー再循環に通
した。Ｒ−エピマーとＳ−エピマーの混合′ｒＭ１．１
５９が得られた。 ６．５時間の還流時間を用い、実施例Ｂ３の方法を用い
てＶ４．施例Ａ４の標題生成物（８甘、０．０１６ｍｏ
ｌ） ｆこの実施例の標題生成物に転化させて、クロマ
トグラフィー分析した（収ｆ３．６９）、ｔｉｅ Ｒｆ
Ｏ，１５（酢酸エチル： Ｃ１−１０ｆｉ３１ ：
１ ）。 ”Ｒ−ｎｍｒ （ＣＤ（４，） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３３ （３Ｈ＋ｅ ）、 １．２−１．
７ （９Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｍｕｌ、１−ｐｌｅｔｓ）、 ３．１−３．６ （４
Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌ
ｔｉｐｌｅｔｓ ）ｙ ３．９３ （ＩＨ、ａｄ 、
Ｊ−４Ｈｚ、 １０１１２）。 ４．４１（１）１．θ）、 ４．５−４．９ （２）３
、 ｏｖθｒ１ａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｓ
）ｔ ５．１３ （２Ｈ＋ Ｂ ）ｗ ５−４１ （
Ｌ Ｈ＋ ｄ＋ Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３ （５Ｂ、
ｓ ）実施例Ｂ３の方法を用い、実施例Ａ５の標題生成
物（４，６２９、０，００８６ｍｏ見）を油状物として
の標題生成物混合物に転化させた（６．ｏＭ）。後者ｔ
シリカゲル２４０９上でクロマトグラフィ分析し。 溶離剤として酢酸エチル： Ｃ１−１ｃ立、（３： ７
’）を用い、１０成フラクシヨンを回収した。フラク
ション５９〜フ２ｔ−緒にし、放散ちせて、標題生成物
の惨性の低いエピマーを得た。この油状物を５℃に放置
して部分的に結晶化させ、酢酸エチルとエーテルから完
全に結晶化させ、結晶０．１２ｇ’に得た。 ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ、） ｄｅｌｔａ （’Ｌ’
ＭＳ ） ： １．４０ （３Ｂ 、 ｅ ）１．６４
（３Ｈ＋８）、 ３．４−４．０（１０，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ Ｏｖｅｒｌａｐｐ−１Ｈｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）、 ４．４０（１）（、ｓ）、 ４．８１（１）ｉ、
ａａ。 Ｊ＝８Ｈｚ、 １０ＦＩｚ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ）
ｌ ５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３５
（５Ｈ、ｓ ）フラクション９０〜１１９を一緒にし
、放散させて、標題生成物の慣性の大きいＳ−エピマー
１．３９を得た。 ”４（−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃＱ３） ｄｅｌｔａ （’
ｆ’Ｍｓ ） ： １，３８ （３Ｈ、ｓ ）１゜６１
（３Ｈ，ｓ）、 ３．２−３．９（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ ｏｖｅｒｌａｐ−ｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）ｔ ４．０３ （ＩＨ、ａａ 、Ｊ＝４０ｚ、８
ｋ）。 ４．４３ （Ｉ Ｈｒ ｓ）ｔ ４−８３ （Ｉ Ｂ
、６ ｄ ！ Ｊ ＝６ ）１ｚ 、８ Ｈｚ ）ｔ５
．１７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、）、 ５．４６（１Ｂ、ｄ、
Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３（５日、θ） ベンゼン２００ＷＬｌ！に溶解した夷造例Ａ１のＲ−標
題生成ｅｍ（１６，３９，０，００３３７ｍｏＲ）ＣＮ
２で１５分…１パージした。水話化トリブチルスズ（ベ
ンゼン中３．８２６Ｎ 、 １７．６ｍｇ、 ０．０６
７３ｍ＋ｌｔ ） ｋ加え、混合物を１８時間還流し、
板媒を放散させ、 ＣＨＣＨ３ＣＮ１Ｏ０に分配した。 Ｃ）１３ＣＮ層を分離し、放散させて油状物を得、エー
テル１００１１Ｌｅを加えて攪拌することによってこの
実施例の標題生成物を結晶させた（収量６．５９）、融
点１０８〜１１０″。 １Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＩＩｚ） ： １．４６（３Ｈ。 ８八 １．７１（３Ｂ、θ）＋ ３．１３ （Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ＝３Ｈｚ）。 ３．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４１ｔｚ、 １０１１ｚ）
、 ４．５９（ＬＨ，ｓ ）。 ４．７７（２）１．ａ）、 ４．８５（１）１ 、ｄｄ
、Ｊ−３Ｈｚ、 ｌ０Ｈ２）１５．２６（２Ｂ、ａ）、
５．３７（ＩＨ，ａ）、５．４３（ＩＨ，ｄ）。 ５．５５ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝４４１ｚ）、 ５
．９６ （ＩＨ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ７．４４（５８，θ） この製造法を製造例Ａ１のＲ−標題生成物２１９に対し
て、還流時間を１時間としてくり返し之。 アセトニトリルを放散させた後に残留する油状物を溶離
剤として酢噌エチル： ＣＨＣｆｉ３（１： １９ ）
を用いて、シリカゲル８００９上でクロマトグラフィ分
析した。最初の溶出液１１を捨てた後、２０ｄフラクシ
ヨンを回収した。フラクション１３１〜１９０を放散さ
せ、得らｎた油状物をエーテル１００ｍ６から結晶化さ
せた（収量５．８９）。 融点１０８〜１１０℃。構造と立体化学＝２Ｘ線クリス
タログラフイ分析によって確立した。 製造例Ｂ２ Ｍ造例Ａ １ ｔＤ Ｓ標題生成物（１０，１９，０，
０２０８ｍｏｆｆ） を製造例Ｂ１の方法によって、こ
の実施例の標題生成物に転化させた。最初に得られた油
状物をシリカゲル４００９上でクロマトグラフィ分析し
、ＣＨＣＱ３で溶離した。前留分１．５Ω後の２０ｍｇ
フラクションを回収した。フラクション４８〜７５を一
緒にして放散させて、精製標題生成物５５９をまだ油状
物として得た。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ３） ｄｅｌｔａ （ｃ
ＤｃＱ３） （３０°ＭＨｚ） ：１４３ （３Ｈｌｓ
）Ｔ Ｉ−６９（３Ｂ ＋ ８ ）＋ ３−４１ （
Ｉ Ｈ、ａ ＴＪ＝８）１ｚ）、 ３．９８ （ＬＨ，
ｄａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 ８Ｈｚ）、 ４．５３ （１
Ｂ 。 ｓ）、 ４．７５（３Ｈ２ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．２
３（２Ｂ、６）、 ５．３２（Ｉ Ｈ、ｄ ）＋ ５−
４１ （Ｌ Ｈｒ ｄ ）ｐ ５．５０ （Ｉ Ｈ、ｄ
、Ｊ −４１１ｚ ）５．９６ （ＬＨ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ７．４２ （５Ｈ、ｓ ）製造例Ａ１のＳ標
題生成物１７９に対してこの製造法を還流時間４時間、
酢酸エチル： ＣＨＣρ３（１： １９ ）ｉ溶離剤と
するシリカゲル３０１９上でのクロマトグラフィによっ
てくり返して、この実施例の精製標題生成物１４．０９
に得た。 製造例Ｆ１の標題生成物（４００７１ｑ、 １．０ ｍ
ｍｏ、Ｑ ） ｋＴＨＦ３，６ｄ中に溶解し、攪拌しな
から一１５ｃに冷却しり。ＣＣＱ４中Ｃ０Ｃｆ１ ｚ
（０−７Ｍ、２．２ｒｎｌ 、１−６ｍｍｏｎ） を
加え、０．５分後にＴＨＦＨＦ中ソイソプロピルエチル
アミン、５７Ｍ 、 ３．６ａＪ、 ２．１ｍｍｏＱ、
） ｆ加え、２０分後に＠ Ｎ）ｉ ４０Ｈ（ｓ、 ２
５ Ｍ 、０．５ ）ｎｅ ＋ ４１ ｍｍ ＯＲ）を
加えた。−１５°をでおいて２０分間慣押した後に、０
７ （０，４２ｍｇ、 ０．４３ Ｍ 、 ７．２ ｍ
ｍｏＱ ）を加えて、反応混合物を急冷してから、これ
を酢酸エチル７５ＭとＨ２Ｏ２Ｓ ｍｌ中に注入した。 有機層を新芽Ｈ２（） ３５ａｅで３回洗浄し、食塩水
で１回洗浄し、乾燥きせ、放散させて得られた油状物（
５００Ｑ７）を、溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＱ
３（１： ２ ）を用いてシリカゲル３０９上でクロマ
トグラフイ分析した。純粋な生成物フラクション全−緒
にし、放散させ、酢酸エチルとエーテルから結晶化させ
た（収量１０１００７ｎ ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＩＸ；ｆｉ３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）：１．４０（３Ｂ、ｓ）１．６３（３８＋ Ｓ）
１３．７−４．０（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ
ｕｌ−ｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４３（１＋ ’）ｔ
４．ｂ５（ＩＨ，ｍ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ）、５．
４６（１）（、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ，ｂ
ｒ）６．６２（ＩＨ，ｂｒ、）、７．３２（５Ｂ、ｓ）
製造例Ｆ１の標題生成物（０，５９，Ｏ，ＯＯ１３ｍｏ
［）をＴｌ（Ｆ５ｄに溶解し、ｃｃｉ ４中ＧＯＣＩ／
、□（１，２Ｍ。 １０ｍｌ ＋ ｏ、０１２ ｍｏ Ｑ ） ｆ加えた。 ５分間攪拌した後、混合物を放散させて、環状無水物、
ベンジル６−β−（１，３−ジオキンラン−２，５−ジ
オン−４−イル）ペニシラネーｉ固体発泡体として得た
。 後者を新鮮なＴ ＨＦ ５ ｔｒｔＵｆｃ溶解し、 Ｃ
）１２ＣＱ２１ｄ中ベンジルアミン（０，１４ｍｌ、
０．００１３ ｍｏｆｆｉ ）の溶液を加えて、中間体
の沈殿を形成した。反応混合物にＣＨ２（４２１０ｄを
加えて希釈し、５分間攪拌した。ベンジルアミンの追加
量（０，１４：ｒＬｌ） を加え。 １０分間攪拌を続け、反応混合物を放散させた。 残渣を酢酸エチル３０ｍ１とＥ１２０３０ｄに分配し、
有機層を分離し、新鮮Ｈ２０２０ｒｔｔ／；で２回洗浄
し、食塩水２０ｄで１回洗浄し、乾燥させ、放散させて
得られた油状物をシリカゲル４０９上でクロマトグラフ
ィ分析し、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｌ３（３：
７ ）を用いて溶出し、１０ｍＪ７ラクシヨンを回収
した。フラクション６〜８を一緒にし、放散ぢせて得ら
れた油状物を新鮮なシリカゲル５０９上で再クロマトグ
ラフィ分析し、溶離剤として酢酸エチル： Ｃ１−１（
４３（３： １７ ）ｔ’用いて溶出し、ｔＪｊｃによ
り監視し、精製標題生成物６０１１Ｉｙを得た。ｔＱａ
Ｒｆ ０．６ （酢酸エテル： ｃａｃ１３（３：１
７））。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
）：１．３７（３Ｈ。 ｓ ）ｓ １．６２ （３” ＋ ８）？ ３．８
１ （１）１ ＋ ｄａ 、 Ｊ＝４１１ｚ、 ９Ｈｚ
）４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．４１（ＩＢ、ｓ）、４．
６８（ＬＨ，ｄ、９Ｉｆｚ）、 ５．１３ （２Ｈ、ｓ
）＋ ５．４６ （ＬＨ、ｄ 、 Ｊ＝４ｈｚ）、
７．２（５Ｂ、ｓ）、７．３（５Ｂ、θ） 製造例Ｆ１の標題生成物（０，５Ｊ０．００１３ｍｏｆ
ｆ）に実施例Ｃ１に従って、Ｔｉ−ＩＦ’中ｔ−ブチル
アミン（０，９５Ｎ、５．４Ｉ１１１，０．００５２ｍ
ｏ皇）と結合δせた。 酢酸による冷却後に、沈殿した酢酸塩を戸別し。 ｖｉ＊＊酢酸エチル７５ ｍｌ ／ Ｒ２０３５ｔｒｔ
ｔ中に注入した。ｐＨは５．０であった。有機Ｊ＠を分
離し、Ｈ２Ｏ３５ｎｔｌで３回洗浄し、乾燥させ、放散
させて油状物（０，７ｉ＃）ｋ得た。この油をシリカゲ
ル３０９上でクロマトグラフィ分桁し、溶離剤と、して
酢酸エテル： （：、ＨＣｇ、３（３： １７りを用い
て溶出し、１（Ｌ＋Ａフラクション全回収し、ｔＱｃで
監視した。 フラクション１２〜１５を一緒にして、放散烙せ、精製
標題生成物０２０９を得た； ｔＱ、ｃ Ｒｆ Ｏ，４
５（酢酸エチル：ＣＨＣｌ３（１：４））；”Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ：
１，３６ （９Ｈ。 θ）、１．３９（３Ｈ，８）、１．６３（３Ｈ，ｌ、３
．７７（ＩＨ。 ｄｄ 、 Ｊ＝４Ｒｚ ＋ ８）１７ ）＋ ３−９７
（Ｉ Ｈ９ｄ ｒ Ｊ−３Ｈｚ ）＋ ４．４１（Ｉ
Ｈ，ｓ）ｔ ４．５８（ＩＨ，ａａ、Ｊ−３）１ｚ、８
Ｈｚ）、 ５．１６（２Ｆ、８）、５．４９（１）］、
ｄ、ｔＴ−４ＦｉＺ）、６．５５（１Ｂ、ｂｒ、ｓ）７
．３（５Ｂ、日） 実施例Ｃ２の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（
０，５Ｖ、０．００１３ｍｏＱ）と７ニリン単独部分（
０，１１７５ｙｒＪ、０．ＯＯ１３ｍｏＱ）をこの実施
例の標！生成物（油状物として）に転化させ、溶離剤と
して酢酸エチル：Ｃ１（ｅｌｌｓ（１：１０）を用いて
クロマトグラフィ分析した（収音０．１９ ）”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｘｔａ （ＴＭＳ ） ：
１．４０ （３Ｈ。 ’）、１．６６（３Ｈ，ｓ）＊ ３．８７（ＩＨ，ａｄ
、、Ｔ−４ｈｚ、９Ｈｚ）４．４６ （ＩＨ、ａ ）、
４．８３ （１）１ 、 ａ 、 Ｊ−９）Ｉｚ）、
５．１７（２Ｈｌ ｅ ）＋ ５−５３ （Ｉ Ｂ＋
ｄ） Ｊ−４ｈｚ）ｔ ７． Ｌ） −７，６（１０Ｊ
ａｒｏｍ、）、 ８．５（ＩＨ，ｂｒ、日）−１−ヒ
ドロキシメチル〕ヘニシラネートクロマトグラフイ溶離
剤として酢酸エチル二〇）［（４３（１： ３ ）全周
いて、実施例Ｃ１の方法によって製造例Ｆ１の標題生成
物（０，４汁、１ｍｍｏｆｉ）とジエチルアミン（ＴＨ
Ｆ’中０．９７Ｍ、 ４．２妖４１ｍｍｏｆｌ） ｋ
この実施例の標題生成物に転化させた（収量０．３５
！Ｊ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＲ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．０３ （３ｈ 。 ｔ）、１．１５（３Ｆ］、ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）
、１．５３（３Ｈ。 Ｅｌ ）ｔ ３．０−３．９ （４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｍ＋ｒｌｔｉｐｌｅｔｓ ）。 ３．９５ （Ｉ Ｈ、＋ｉ＋ｄ ＋ Ｊ−４Ｈｚ、 １
０Ｈｚ）ｔ ４．３４ （Ｉ Ｆｌ 、ｓ ）ｔ４．６
９ （ＩＨ、ｄ 、Ｊ ＝１０）ｌｚ）、 ５．０６
（２Ｂ 、 ８ ）、 ５．３７（１）ｉ、ｄ、Ｊ＝４
）１ｚ）ｔ ７．２５（５）ｉ、ｓ）溶離剤酢酸エチル
： Ｃ）［（４３（２： ９ ）を用いて、実施例Ｃ１
の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（０，５９，
Ｏ，ＯＯ１３ｍｏＩｌ）とベルヒドロアゼピア（ホモピ
ペリジ７、ＴＨＥ”中０．８９Ｍ、 ５．８ｍ６゜（１
，ｏ０５２ｍｏＲ） ”；ｔこの実施例の標題生成物
に転化させて、クロマトグラフィ分析した（収ｉｏ、３
３９）、ｔＱｃ Ｒｆ Ｏ，４５（酢酸エチル： ＣＨ
Ｃｆ１３３ ニア ）、 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２
） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３９（３）１
、 ｓ ）ｐ １．２−２．０ （１１Ｈ，ｏｖｅｒ
ｌａｐｐｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
）、 ３．０−４．３ （５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．０
４ （Ｉ Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０１１ｚ）
。 ４．４５（１Ｂ、ｓ）、４．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ２θ）＋ ５．４５ （１）］
、 ａａ、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７３ （５）Ｉ、Ｂ）
１江 実施例Ｃ１の方法によって、製造例ｙ１の標題生成物（
０，４５９、０，００１１６ｍｏ旦）と４−ヒドロキシ
ピペリジｙ（０，１１７１１）ｓＯ０ＯＯ１１６ｍｏｎ
）ｋｉｃＩ）実施例の標題生成物に転化でせ之。粗生成
物を固体発泡体として単離しく０．３８ｇ）、これを溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル５０９上でク
ロマトグラフィ分析し、二次固体発泡体０．１３９とし
て精製標題生成物を得た。 ｔｆｉｃ Ｒ，ｆ Ｏ，３
（酢酸エチル）。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： １．３６（３Ｈ。 ｓ ）、 １．４−２．０ （４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ
ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ２．９−４．１（Ｆｌ Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｃ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔ
ｉｐｌｅｔｓ ）、 ４．４０（ＩＨ，ｓル４．８０（
１Ｂ、ｂｒ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、 ５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）、
７．３（５Ｈ，８）実姉例Ｃ１の方法によって、但し
水洗浄中２ＮＩＮａＯＨによりｐＨ’ｒ３．２から５．
８へＸ節し、溶離剤としては酢酸エチル９３％メタノー
ルを用いて、製造例Ｆ１の標題生成物（０，１４Ｌ １
．Ｏｍｍｏｎ）とＮ−ホルミルビベラジン（ＴＨＦ中０
．９７ Ｍ 、 ４．２成。 ４．１ｍｍｏＲ）’ｔこの実施例の標題生成物に転化さ
せ。 クロマトグラフィ分析した（収量０．２６９）＋ｔＴｌ
ｃ Ｒｆ ０．４ （メタノール：酢酸エチル１：１９
）；１Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃｉ３）ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）： １，３９（３Ｂ、ｅ）１．６０ （３Ｈ＋
Ｆｌ ）、 ３．２−４．０ （８８、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｍｕｌｉｐｌｅｔｓ）、４．０５（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊｍ４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ４．４７（ＩＨ，［１）ｔ
４．９０（ＩＨ，ｂｒ、ａ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）
。 ５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）ｔ ７．３５（５Ｈ
，ｓ）＋ ８．０６（ＩＨ，ｓ） 実施例Ｃ１の方法によって、但し水洗浄中ｐＨ全３．５
から５．０へ調節し、溶離剤としては酢欧エチル？用い
て、製造例Ｆ’工の標題生成物（０，４０９゜１ｍｍｏ
Ｑ）とメチルアミン（１，２４Ｍ、 ３．３ｍＪ、 １
．２４ｍｍｏＩｌ） をこの実施例の標題生成物に転
化させ（油状物）、これ全クロマトグラフィ分街した（
収量、０．３７９） ”Ｒ−ｎｍｒ ＜ＣＤＣｌ２）ｄａｌｔａ （ＴＭＳ
）： １．４１ （３）ｉ、ｓ）１．６６（３Ｂ、ｓ）
、２．８３（３ｆ（、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８５（Ｉ
Ｈ。 ａａ、Ｊ−４１ｉｚ、９Ｈｚ）＋ ４．３３（ＮＪ、ｂ
ｒ４）、 ４．４６（ＩＨ。 ｓ）、４．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｄｄ）、５．１１（２Ｈ
，８）、５．５４（ＩＨ＋ ｄ ＋ Ｊａ−４Ｋ ）＋
６−９ （１ｋ３ 、 ｂ ｒ 、 ｍｕｌ ｔ ｉ
ｐｌ ｅ ｔ ）！ ７．４（５Ｂ 、 ｓ ） 実施例０１０ 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤として酢酸ナチ
ルを用いて、製造例Ｆ１の標題生成物（Ｏ３４０９、１
，Ｏｍｍｏｌ ）とエタノ−／Ｉ／７ミｙ（ＴＨＦ中１
．７Ｍ、２．５ ｍｌ、４．１ ｍｍｏｌ ） ｔこの
実施例の標題生成物（油状物として）に転化させ、これ
をクロマトグラフィ分析した（収量０．３３９ ） 。 を皇ＣＲＪＯ，２（酢酸エチル）、０．６（メタノール
：酢版エチル１：９）、 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ／、３） ｄｅｌｔａ （Ｔ
ＭＳ）：１．４０（３Ｂ。 θ）ｔ １．６４ （３）１ 、８ ）、 ３．２−４
、Ｏ（６Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｘｔｉｐｌｓ
ｔ、ａ）、 ４．４３（ＩＸ８）、 ４．５−４．８（
２Ｈｓｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ
）ｙ ５．１６ （２Ｈ＋ ８ ）ｐ ５．４６（１
” 、ｄ ＋ Ｊ−４Ｈｚ）＊ Ｚ３５ （５Ｂ 、
ｓ ）実施例Ｃ９の方法によって、但し溶離剤として
酢酸エチル： ＣＨＣ氾、（３： １７ ）を用いて、
＃造例Ｐ″１の標題生成物（Ｑ、４０ｆｔ 、 １．Ｏ
ｍｍｏｌ）と１．２．３゜４−テトラヒトロインキノリ
ン（ＴＨＦ’中０．８Ｍ、５、１ ｍｌ、４．１ ｍｍ
ｏ、９ ） ｆこの実施例の標題生成物に転化させ、こ
れをクロマトグラフィ分析した（収量、０．２５ｇ）；
を旦ｃＲｆ０．５５（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃＲ３３：
１７ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｌ、） ｄｅ
ｌｔａ （ＴＭＳ ） ： １．３５ （３Ｂ 。 ｂｒ、ａ ）ｔ ２．７−３．０ （２Ｂ 、 ＣＯｍ
ｐｌｅＸ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）ｔ ３．６−４．
２ （５８、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔｓ）、 ４．４４ （ＩＥ 。 ｓ ）ｔ ４．６−５．０ （３Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐ
ｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ ）。 ５．１５ （２Ｈ、ｓ ）、５．４７ （１）１ 、ｄ
、 ：ｆ＝４Ｈｚ）ｔ ７．０９（４Ｂ 。 ８）、 ７．３（５）１．ｓ） 実施例Ｃ１の方法によって、但し水による洗浄中、ｐＨ
１３，２から５．５へ調節し、溶離剤としては酢酸エチ
ル： ＣＨＣ磨、（３： １ ）を用いて１Ｈ造例Ｆ１
の標題生成物（０，４０９，１ｍｍｏｎ）とＮ−メチ／
Ｌ／ ：Ｉ−ＩＸ ／ ）Ｖ ７ ミ７ （Ｔ Ｍ
Ｆ中０．８ Ｍ 、 ３．３ ｙｔｌ。 ４、１ ｍｍｏｇ、）をこの実施例の標題生成物（油状
物として）に転化させ、これをクロマトグラフィ分析し
た（収量、０．２５９）；ｔ、１ｃＲｆＯ，２５（酢酸
エテル： Ｃ）ｉｃ１３３ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣ氾、） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ）、 ３０
０ＭＨｚ：１、Ｊ ７ （３Ｈ＋ ｂｒ −ｓ ）ｓ
Ｌ ｂ ２ （３Ｈｔ ｂｒ 、ｓ ）ｔ ２，９６
（１，５Ｈ，ｓ）、 ３．２２（１，５Ｂ＋８）、３．
４−３．９（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ−ｐｉｎｇ ｍｕｌ
ｔｉ１５１ｅｌ）、 ４．０−４゜２ （Ｉ Ｈ、ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４
８ （０，５Ｈ、ｓ ）、 ４．４９ （０，５Ｈ、ｓ
）。 ４．８５ （ｏ、 ５ Ｈ、ｄ 、Ｊ ＝９Ｈｚ ）＊
４．９３ （０，５Ｈ＋ ｄ 、Ｊ−１１１１０）＋
ｚ）ｔ ５．２０（２Ｈ，ｓ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ’−４Ｈｚ）＊ ７．４（５Ｈ９θ） このことはアミド配座異性体の１：１混合物であること
を示す。 実施例Ｃ６の方法によって、但し水による洗浄中にｐ）
Ｉｔ−４，０から５．３へ調節し、溶離剤としてはメタ
ノール；酢酸エチル（１：１９）ｒ用いて。 製造例ＰＩ（７）標題生成物（０，４０９、１，Ｏｍｍ
ｏｌ ）とＴＨＦ １−中のＮ−アセチルエチレンジア
ミン（０，４２９、４，１ｍｍｏｆｔ） ｆ、この実適
例の標題生成物に転化さ几、これｔクロマドグ２フ４分
析した（収量０．２０９）、ｔＱＱＲｆｏ、２５（メタ
ノール：酢酸エチル１ ：１９） ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ１，） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
）：１．４０（３Ｈ，ｓ ）１．６４（３Ｈ，８）＊
１．９５（３Ｈ，ｓ）、３．４（４Ｈ，ｏｖｅｒｌ−ａ
ｐｐｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９３ （
ＩＥ 、ｄｄ 、Ｊ−４Ｈ２１７Ｈｚ）ｔ４．４６
（１ｋ’Ｊ 、 ８ ）、 ４．６５ （２Ｂ 、
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐ−１ｅｔｓ）、
５．２０ （２Ｈｒ Ｅｌ ）、５．５２（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ）。 ６．８（ＩＨ，ｂｒｏａａ ｓ）、 ７３５（５Ｈ＋ｓ
）うネート 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤とじてメタノー
ル：酢酸エチル（１：１９）を用いて。 製造例Ｆ１の標題生成物（４００Ｆ９．１．０ｍｍｏＱ
）とジエタノー／Ｌ／７ミ／（ＴＨＦ中１．０４ Ｍ、
４．３ ｒｕｇ、４、 ｌ ｍｍｏ氾） ｆこの実施例
の標題生成物に転化さセタ（収ｉ９ （１ｇ） ； ｔ
［ｃ Ｒｆ Ｏ，３（メタノール：酢酸エチル １：１
９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃｉ３） ａｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３６ （３Ｈ。 ｓ）、 １．６１（３）ｉ、ｓ）、 ３．３−３．９（
８Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）
、 ４．０５ （１Ｂ 、 ｄｄ 、 Ｊ−４ｈｚ、
９Ｈｚ）ｔ ４．４７（１）ｉ、ｓ）、４．旧（Ｉ Ｈ
＋ ａ ＋ Ｊ ＝９ｋ ）； ５−１９ （２Ｈ＋
８）ｐ５．４９（ＩＪｄ、Ｊ＝４１１ｚ）ｔ ７．４（
５Ｈ２’）実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤とし
て酢酸エテ／ｖ： ＣＭＣＲ３（１： １０ ）を用い
て、製造例ｊｌ’ｌｏ標題生成物（２８０ｒｎ９．０．
７２ｍｍｏＱ ）とジプロピ／Ｌ／７ミ７（ＴＨＥ’中
０．７３ Ｍ、３．９ｍｌ、１．１７ｍｏＲ） ｋこの
実施例の標題生成物に転化妊せた（収量、１１０■）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ ：σ７−
１．１ （６Ｈ、ｏｖｅｒｌａ−ｐｐｉｎｇｔｒｉｐｌ
ｅｔｓ）、 １．３７ （３Ｈ、ａ ）、 １．６２（
３Ｈ、ｓ ）。 １．２−１．９ （４Ｈ、Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍ
ｕｌｔｉｐｌθｔｓ ）、 ３．１−３．５（４Ｈ、ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ３．
７９ （ＩＨ、ｄ 。 Ｊ＝７１＋ｚ）、 ４．０３ （ＩＨ，ａｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．４３（ＩＨ＋ｅ）＋ ４
．７８（ＩＨ，ｄａ、、ｒ−７ＢＺ、ｌ０Ｈ２）、５．
１３（２Ｂ、ｓ）、５．４４（ＩＨ，ｓ、Ｊ−４Ｈｚ）
ｙ ７．３（５Ｈ８）ネート 実施例Ｃ１の方法によって、但し溶離剤としてメタノー
ル：酢酸エチル（１：１０）ｉ用いて、製造例Ｆ１の標
題生成物（０，５９，１，２９ｍｍｏＱ）とＮ−メチル
ベンジルアミン（０，６８：ｔｔｔ、 ５．１７ ｍｍ
ｏ、Ｑ ） ｔこの実施例の標題生成物に転化させた（
収量、０、２３９ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３）ｄｅｌｔａ ： １
．３７ （３Ｈ、ｂｒ、５）ｔｌ、４７ （１，２Ｈ、
日）ｔ １．６１（１，８Ｈ，ｌ、２．８４（１，２
Ｈ。 ８）ｊ ３．００（１，８Ｈ，ｓ）、 ３．３２（ＬＨ
，ｂｒ、ｄ、Ｊ’−６１（Ｚ）１４．００（１）］、］
ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、’ｌｚ、 ４．３−４．９（４Ｈ，
ｃｏｍ−ｐｌｅｘ ）＋ ５．１２ （２Ｈ＋ ＋３
）、５．４５ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ｒ ”＝４ Ｈｚ ）
＋７．４−７．２ （１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）こ
れは２：３の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ネート 溶離剤として酢酸エチル： ＣｋｌＣｌ、 （１： ４
）ｒ用いで、実施例Ｃ１の方法によって夷造例Ｆ１の
標題生成物（０５凱１．２９ｍｍｏＱ）とＮ−メチルア
ニリン（Ｑ、５６罰、 ５．１７ｍｍｏｆｉ ） ｆこ
の実施例の標題生成物に転化させた（収量、ｏ、３１９
）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３
００Ｍ）ｌｚ） ： １．３８ （３Ｈ。 １．４３（３Ｈ，日 ン、 ３．３７（３Ｂ、８）ｔ
４．０６（１上う、、ａａ、Ｊ−４）１ｚ、１０１
（ｚ）、 ４．４４（ＩＢ、８）、 ４．５８（１１−
１，ｄ、Ｊ −１０Ｈｚ）、 ５−２３’（２” 、”
）＋ ５．３７ （１ｔｉ ｌ ｄ ＋ Ｊ”” ４
）ｌｚ）＋７．３−７．６ （１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）ベンジル ６−β−［３−１−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２溶離剤として酢酸エチル： Ｃｌ−［（４３（
１： １ ）’に用いて、実施例Ｃ１の方法によって、
製造例Ｆ１の標題生成物（０，５ｇ、 １．２９ｍｍｏ
Ｑ、ンとＮ−ベンジｉｖｘタノールアミン（０，７８９
、５，１７ｍｍｏ旦）ｔこの実施例の標題生成物に転化
させたく収量０．１９ ’ａ ） ：”Ｈ−ｎｍｒ （
ＣＤ（４３） ａｅｌｔａ ：１．３５（３Ｂ、ｓ）、
１．４１（１，５）１．日）、 １．．５８（１，
５Ｂ 、日）、 ３．２−４．３ （７Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ ）ｔ ４．３６ （０，５Ｈ＋ ｓ
）ｔ □↓４０ （０，５Ｈ、ｓ ）、 ４．５−４．
９（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）、５．０７（２Ｍ、ｓ）、５
．４２（ＩＨ。 ｄ 、 Ｊｗ４１１ｚ）、 ７．１−７．３ （１０Ｈ
、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）これはアミド配座異性体の杓１
：１混合物であることｔ示す。 ± 溶離剤として酸１波エチル： Ｃ）ｉｃ氾、（１：１０
）全用いる以外は実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ
１の標題生成物（０，４’ａ、 １ ｍｍｏｕ ）と４
−７ｍニルピペリジン（０，６６’！ 、 ４．１ ｍ
ｍｏＱ） ｋこの実施例の標題生成物に転化させたく収
ｔｏ、４６９）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，Ｍ３） ｄ
ｓｌｔａ ： １．３８ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）。 １．５−２．０（４Ｅ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．３−
３．４（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）３．７−４．３（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４２（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、
４．８６（１Ｂ、ｂｒ、ｄ、Ｊ−９Ｆｌｚ）、 ５．
１３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ５．５０（ＩＨ＋ ｂｒ、
ｄ、Ｊ−４１１ｚ）、 ７．０−７．４（ＩＯＨ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ）溶離剤としてｃＨｃ１３を用いる以外
は実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｐ１の標題生成物
（０，４９、１ｍｍｏＱ）とジベンジルアミ７（ＴＨＦ
’中０．５２Ｍ、 ７．９ ｒｔｔＪ、 ４．１
ｍｍｏｆｆｉ ）ｔ コ（Ｄ実施例ｆ）標題生成物に転
化させた（収量、ｏ、５３９）；ＲｆＯ，７８（酢酸エ
チル： ＣＨＣ息、３ニア）；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ
Ｉ、） ｄｅｌｔａ ： １，３５（鉗、ｅ〕。 １．４３（３Ｈ２Ｂ）＊ ４．１０（ＩＪｄｄ、Ｊ＝４
Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｙ４．４３（１１→、 ｓ ）ｔ ３
．８−５．２ （６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｖｅｒｌａ
ｐｐ−１Ｂｇ ｍｕ’１ｔｉｐｌｅｔ、ｓ）、 ５．１
６（２）１． ｓ ）、 ５．５４（ＩＢ、（１゜Ｊ
！４Ｈ２）、 ７．１−７．５ （１５Ｈ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃｓ）溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例Ｃ
１の方法によって製造例Ｆの標題生成物（０，４Ｈ１ｍ
ｍｏｊｉ）とＬ−プロリノール（０，４０ｍｌ、 ０．
４１９ 。 ４．１ｍｍｏｆｆｉ）’ｔこの実施例の標題生成物に転
化させｆｃ（収量ｊ ０．２５９ ） ； ｔｏｏ
Ｒｆｏ、２ ＜酢酸：ｒ−ｆル）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｘｔａ ： １．
３７（３Ｂ、 ｓ ）ｔ １．６３（３Ｂ＋８）＊ １
．７−２．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３
．８（４Ｈ。 ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ３．８−４．６ （３Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌθＫ）、４．４６（ＩＨ。 ｓ ）ｔ ４．６−４．９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．１７（２Ｂ＋８）。 ５．４５（ＩＨ，ａ、、Ｔ■４Ｈｚ）＊ ７．３５（５
Ｂ、θ）キシカルボニル）−ヒロリジノカルボニル）−
１−ヒドロＬ−プロリンのベンジルエステルの４ｒｆｆ
塩（１９、４，１ｍｍｏＱ）ｔ Ｈ２Ｏ７ｒｔｔｌに溶
解し、酢酸エチル１０罰を加えて層化し、２ＮＮａＯＨ
によってｐＨを３．０から８．０に調節した。水層を分
離し、新鮮な酢酸エチル１０ｍｇで１回抽出した。有機
を一緒にし、乾燥させ、放散させて、遊離塩基形のＬ−
プロリンのベンジルエステル（８００■）ヲ得た。 溶離剤として酢酸エテル： Ｃ）ｉｃｉ、（１： ９
）ｔ−用いて、実施例Ｃ１の方法によって製造例Ｆ’ｌ
の標題生成物（０，４９，１ｍｍｏｆｆ）と上記遊離塩
基をこの実施例の標題生成物に転化させた（収攬。 ０．５０９）；ｔρｃＲｆ０．３（酢酸エチル： ｃａ
ｃＱ３１：９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３６ （２，２）３ 、 ｓ ）ｔ
１．３８（０，８１（ｒ ｓ ）−１，６１（０，８
Ｌ ８）、１．６２（２，２Ｂ ”＋−Ｂ ）ｙ １．
８−２．３ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ幻、３゜５−４．０
（３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０１（０，２５Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０）１ｚ）、 ４．０５ （０，
７５Ｈ，ｄａ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０）１ｚ）、 ４
．４９（０，２５Ｈ，ｓ）、４．５０（０，７５Ｅ、ａ
）ｙ ４．５−４．８（ＩＥ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ４．８７ （０，７５Ｈ、ｄ 、
Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５．１８ （０，５Ｈ，ｓ）ｔ
５．２０（１，５Ｈ，ｅ）ｔ ５．２２（１，５Ｂ
、日）、 ５．２３（０，５Ｈ，ｓ）ｔ ５．４９
（０，７５）（、ｄ、Ｊ＝４０ｚ）、 ５．５６（０
，２５Ｊｄ、Ｊ−４４１ｚ）ｗ ７．３−７．５（１０
Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）これは約１：３の比のアミド配座
異性体混合物であることを示す。 ニシラネート 溶離剤として酢酸エチル二０Ｌ−１（４３（１： ４
）を用いて、実施例Ｃ１の方法により製造例Ｆ１の標題
生成物（０，４９、１ｍｍｏＲ）とＮ−メチルシクロヘ
キシルアミン（０，５ｍ 、 ４．１ ｍｍｏＱ） ’
にこの実施例の標題生成物（８１１η）に転化させた；
Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｌｔａ ： １．３
６ （３Ｈ、ａ ）ｔ １．６０（３Ｈ，ａ）、 １．
０−２．０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．７７（
１，５Ｈ＋ｓ）ｔ ２．９４（１，５Ｂ、８）、３．９
−４．１ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．４２（ＩＨ，ｓ）、 ４．５−４．９（２Ｈ，ｃｏ
ｍｐ’１ｅｘ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、５．４３（Ｉ
Ｈ，ａ、Ｊ−４１１ｚ）＋ ７．２５（５Ｈ，θ）これ
は約１：１の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ラネート 溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例Ｃ１の方法に
よって製造例Ｆ１の標題生成物（０，４Ｌ１ ｍｍｏ立
）とＮ−フェニルベンジルアミン（０，７５９゜４．１
ｍｍｏＱ）をこの実施例の標題生成物に転化させた（収
量２００■） ； ｔｆｆｉｃ Ｒｆ ０．６ （酢酸
エチル： ＣＨＣＲ３３： ７ ） ； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ）： １．４０（３Ｂ、ｓ）、１．４３（３Ｈ
，ｓ）、３．２０（ＩＨ，ａ、Ｊ−７Ｈｚ）４．０９（
ＩＨ，ａｄ、Ｊ−４１１ｚ、９Ｈｚ）、４．４５（ＩＨ
，θ）。 ４．５６（ＩＨ，ｄｄ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、５．
２４（２Ｊｓ）。 ５．４３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．１−７．６
（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｃｏｍｐｌｅｘ） ベンジル ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エ
ネート 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エチル：
Ｃ）ｌｃｆｉ３（１： ９ ）を用いて、製造例Ｆ１の
標題生成物（０，４Ｌ １ ｍｍｏｆｉ）とＮ−ｘｆ
ｔｖベンジルアミｙ（ＴＨＦ中０．６７Ｍ、 ６．１ｄ
１ｍｍｏｆｆｉ ） Ｉｔこの実施例の標題生成物に
転化させた（収量０．５０９ ） ｐ Ｒｆ ０．２５
（酢酸エチル： ＣＨＣｆｉ３−１ ： ４ ） ；
”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊ１３） ｄｅｌｔａ ： １
．０６（１，５Ｈ，ｔ ）？ １．１８（１，５Ｈ，ｔ
）、 １．３７（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 １．４５（１，
５Ｂ、８）ｔｌ、６０（１，５Ｈｒ ８ ）ｔ ３．０
−３．８ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９−４．
２ （ＩＨ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．６−５．０ （
４Ｊ ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．１７（２）１．ｓ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ
”４［１ｚ）、 ７．２−７．４（１０Ｈ、ａｒｏｍａ
ｔｉｃ ＣＯｍｐ１８！ ）こｎは約１＝１の比のアミ
ド配座異性体混合物であることを示す。 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エテル：
ＣＨＣＲ３（３： ７ ） ｋ用いて、製造例Ｆ１の標
胃生成物（０，４９、１，０３ｍｍｏ、Ｑ ）とＮ−７
ｘ二ｔｖピ投ラジンに−トＴ ｏ、６３ｙｔｌ ＋
４．１３ ｍｍｏ ｎ ）をこの実施例の標題生成物（
乾燥発泡体として）に転化させた（収！、 ０．４３
９ ） ； ｔｆｌｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢酸エテル：
ｃＨｅ旦、＝３ニア）； １Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃｉ、） ｄｅｌｔａ ： １
．３６ （３Ｈ、ｓ ）、 １．６１（３Ｈ＋１り、
３．０−３．９（ＳＲ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０２
（ＬＨ。 ｄ６ 、Ｊ＝４１１ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４４３ （Ｉ
Ｂ 、 ８ ）＊ ４．９ （ＩＨ、ｄｄ ）５．１４
（２Ｂ、ｓ）、５．４６（１）（、ｄ、Ｊ−４１Ｊｚ）
、 ７．２−７．６（１０Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ ） 実施例Ｃ２７の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（４００ｍＷ 、 １．０ ｍｍｏＱ）とイソインドリ
／に−ト＋ ０− ｂ ９ Ｈ４，１ｍｍｏρ）をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分所して、得られた結晶生成物を少量のエーテル中
でのスラリー化と濾過によって回収した（収量、０、２
５８１）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊｊ３ ） ａｅｌｔａ （３
００Ｍｔｉｚ） ： １．４０ （３Ｈ。 ［１）、１．６７（３Ｈ１Ｂ）？ ４．１５（１）１．
ａｄ、Ｊ−４Ｈ２，１０）１ｚ）、 ４．７−５．０
（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ５．２４ （２Ｂ 、θ
）。 ５．５８（ＩＨ，ｉ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３−７．５（
９Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）酢酸で冷却した反応混合物
を酢酸エチルによる希釈、水による抽出の前に放散させ
た以外は、実施例Ｃ２６の方法を用いて製造例Ｆ１の標
題生成物（０，３７９、０，９５６ｍｍｏｆｉ ）とＮ
−（２−ヒドロキシエチル）アニリンに−）、 ０．４
７９ａ（、３，８２４ｍｍｏＱ、）１にこの実施例の標
題生成物（油状物として）に転化され、これをクロマト
グラフィ分析した（収量、０．１３９）；ｔｆｆｉｃＲ
ｆＯ，３５（酢酸エチル： ＣＨＣＱ３＝ ３ ： ７
） ；” Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＱ ａ ） ｄｅｌ
ｔａ １．３６ （３Ｂ ＋ ８ ）ｙ １．６０（３
Ｂ、ｓ）、 ３．３−４．４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
ｔ ４．４２（ＩＨ。 ｓ）、 ４．６−４．８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．１３（２Ｈ，５）ｔ５．３５（ＩＥ＋ｄ、Ｊ＝４ｆ
ｌｚ）ｓ ６．６−７．４（ＩＯＨ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成
物（０，３８７９，１ｍｍｏｆｉ）とＮ−ベンジルグリ
シンエチルエステル（７，７ｔｄ、 ４．１ ｍｍｏ
旦）をこの実施例の標題生成物に転化させ、これを溶離
剤として酢酸エチル： ＣＨＣｊ！３（１： ９ ）を
用いてクロマトグラフィ分析した（収量０−３７１９
） ｐ ｔｉｃ ＲｆＯ１５（酢酸エチル： ＣＨＣＩ
ｔ３＝３ ： ７ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ１３
） ｄｅｌａ ： １．２２（３Ｈｓ ｔ）ｔ １．３
７（３ｆ（、ｂｒ、ａ）、 １．５２ （１，５Ｈ＊
’ ）、１．５８ （１，５Ｈ＋ Ｂ）ｔ３．２（１）
１． ｂｒ、ｓ）、 ３．８−４．３（５Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．４１ＣＩＨ＋’）、４．８（２Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１２（２Ｅ、ｓ）。 ５．４６ （Ｉ Ｂ 、 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｄｏ
ｕｂｌｅｔｓ）、 ７．２−７．４（ｌ ＯＨｌａｒｏ
ｍａｔｉｃｓ ） これは約１＝１の比のアミド配座異性体混合物であるこ
とを示す。 実施例Ｃ１の方法において溶離剤として酢酸エチルを用
いて、実施例Ｆ’ｌの標題生成物（０，３８７９ｙ１ｍ
ｍｏｆ）と２−にンジルアミノーＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（０，８９，４，１ｍｍｏｌ）をこの実施例の
標題生成物（０，２３２ｊｉ））に転化させた；ｔＩｌ
ｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル）；”Ｈ−ｎｍｒ （
ｃＩ）ｃｆｉ３） ｄｅｌｔａ （約３：４の比Ｏ配座
異性体混合物を示す）”１．３６（３Ｈ，ｓ）＝ １．
５３（１，７Ｈ＋８）。 １．６０（１，３Ｈ，ｓ）ｔ ２．８５（１，３Ｈ，ｓ
）、 ２．９０（４，５Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、 ３．８−４．３（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ４．４２（１Ｂ、ｓ）。 ４．６−５．０（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１
６（２Ｂ、 ｓ ）ｔ ５．５０（Ｉ Ｈ、Ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ）、 ７．３−７．４
（１０Ｈａｒｏｍａｔｉ０８） ベンジル ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４
一実施例Ｃ１の方法において、酢酸エチル：ＣＨＣｌ３
（１： ４ ） ｔ−溶離剤として用いて、製造例Ｆ１
の標題生成物（０，８９、２，０７ｍｍｏｌ ）とＮ−
メチル−ｐ−）ルイジン（１９，８，２７ｍｍｏｊ２）
をこの実施例の標題生成物に転化させた（収量０．５８
９）ｐ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＪ！３） ｄｅｌｔａ
（３００ＭＨｚ） ： １．３７ （３Ｈ。 ’ ）？ １．４５ （３Ｈ、ｅ ）ｔ ２．４０ （
３Ｈ、θ）、 ３．３０ （３）１ 。 ８）ｔ ４．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０１
１ｚ）、 ４．４１ （ＩＢ。 ８ ）ｔ ４．５６（ＩＨ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｉ
ｏｕｂｌｅｔｓ）、 ５．１９（２Ｂ、ａ）、５．３４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４ｈ）、７．２５（５Ｈ，ｓ）７．４
０（４Ｈ，ｓ） 実施例０３０の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（３，８７Ｌ１ｍｍｏｌ）と２−ベンジルアミノ−Ｎ−
メチルアセトアミド（１９，５，２ｍｍｏｌ）をこの実
施例の標題生成物に転化させた（収量、０、３４９ ）
； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０Ｍ３） ｄｅｌｔａ （約１：
１の比のアミド配座異性体を示す）： １．３６（３Ｈ
，ａ）、１．４９・（−１，５Ｈ、ｓ ）＊１．５６
（１，５）１．日）ｔ ２．６８（３Ｈ，ｄ）、３．６
−４．４（４Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４３ （ＩＨ，ｓ ）、 ４
．６−５．１ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）５．１８ （
２Ｂ 、 ｇ ）、 ５．５２（ＩＨ、ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｉｎｇｄｏｕｂｌｅｔｓ）６．４（ＩＨ，ｃｏｍｐ’
１ｅｘ）、 ７．２−７．３（ＩＯＨ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）実施例Ｃ２５の方法によって、製造例Ｆ１の標題
生成物（０，８９、２，０７ｍｍｏｊｌ ）とＮ−メチ
ル−ｐ−アニシジン（１，１３汁、８．２６ｍｍｏｆｉ
、’けこの実施例の標題生成物に転化させ、これ？クロ
ブトグラフィ分析した（収量Ｑ、６３９）； ’Ｈ’ｎｍｒ （ＣＤＣｌ２ ） ｄｅｌｔａ （３０
０Ｍｌｌｚ） ｓ １．３７ （３Ｈ＋ｓ）？ １．４
６ （３Ｈ、ａ ）、３．２９（３Ｈ，ｓ ）、３．８
６（３Ｂ 。 ８）＋ ４−０２ （Ｉ Ｈ、ｄ ａ ＋ Ｊ ＝４
Ｈｚ ＋ １０ ｎｚ ）、４４１ （Ｉ Ｂ ＋ｓ
）、 ４．５３ （Ｉ Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、 ５．１ ｇ（２Ｈ，ｓ ）ｓ
５．３５ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝４）１ｚ）ｔ ７．１
２ （４Ｅ 。 ＡＢｑ ）ｔ ７．４０ （５Ｈ、ｓ ）ニシラネート 実施例Ｃ９の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物（
０，８９、２，０７ｍｍｏＱ）とＮ−（２−ピリジル）
ピペラジｙ （１，３５９、８，２６ｍｍｏ′Ｑ）をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分桁した（収量、０．５９）；融点１４４〜１４６
℃；ｔＱｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル：ＣＨＣ皇、
−１：１）；”Ｈ−ｎｍｒ （ｃｌ）ｃｘ、） ｄｅｌ
ｔａ ： １．３７ （３Ｈ、ｓ ）、 １．６２（３
Ｈ，ｓ）、３．４−３．８（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．Ｑｌ（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ−４Ｈ２，９）１２）１４．４２（１）１．ｓ
）？ ４．９７（１）１゜ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、５．１
５（２Ｈ，ｓ）、５．４６（ＩＨ，ａ、、Ｔ−４Ｈｚ）
＋ ６．６（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．３（５Ｈ
＋８）ｙ ７．５（１Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ８．１５ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）実施例Ｃ３５ インドリンの１部をクロマトグラフィの前記ストリッピ
ング時に結晶塩として回収する以外は、実施例Ｃ２６の
方法によって、製造例Ｆ’ｌの標題生成物（０，８９、
２，０７ｍｍｏｆｉ ）とインドリｙ（ＴＨＩ’中０．
８９Ｍ、９．２ｍｅ、８．２ｍｍｏ、ｕ）ヲこの実施例
の標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分桁した（
収量０．１０ｏ９）；を旦ｃＲｆ０．６５（酢酸エチル
： ＣＨＣ４３＝３ニア）； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） ： １．４０ （３Ｈ。 ８ ）、 １．６７（３Ｈ，ｓ ）ｔ ３．０６（２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０−４．５（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）＊ ４．５６（ＩＢ、８）ｌ ４．８９（１
）１．ｄＪ−９Ｈｚ）、 ５．２４（２Ｈ，８）ｌ ５
．６２（１）１．ｄｌＪ”４）１２）？７．０−７．５
（δＥｌ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ８．１９ （ＩＨ
、ｄ 、 Ｊ−８ｔｌｚ）実施例０２４の方法によって
、製造例Ｆ１の標ｊ’４生成’ｌ’ｆｉ （０，４２’
ｊ 、 １．１ ｍｍｏｆｆ ）とＮ−［２−（ベンジ
ルアミノ）アセチル〕ピロリジン（０，９５９，４，３
ｍｍｏ、Ｑ琢この実施例の標題生成物に転化きせ、こ、
ｔ″Ｌ全ク全クロマトグラフチ分析（収量、０．３１７
９）；ｔ、Ｑｃ Ｒｆ ０．５ （酢酸エチル）；’Ｈ
−ｎｍｒ （ＣＤ０４３ ） ｄｅｌｔａ、 （３０，
０ＭＥｌｚ） （６： ７の比のアミドの２回転異性体
を示す） ： １．３５ （１，６Ｂ 、 ８ ）ｔｌ
、３７ （１，４Ｅ 、θ）＋ １．５０ （１，Ｉ
３Ｈ、ｓ ）、１．６０ （１，４Ｂ 。 ｅ ）、 １．７−２．０（４Ｅ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．０−３．５（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６９ （０，５Ｈ、ｄ 、
Ｊｍｌ ７１１ｚ）、 ４．０−４．２（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．３７（０，５Ｂ、ｄ、Ｊｓ＋１５ｔ
ｌｚ）。 ４．４６ Ｌ Ｏ，５４Ｈ、θ）、 ４．４７ （０，
４６Ｈ、ｓ ）ｔ ４．６７ （０，５Ｂ 。 ｄ、Ｊ−１７）１ｚ）、 ４．８０（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ
−］０Ｈｚ）ｔ ４．９１（１Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ５．１７（１，ＩＬ ｓ ）＋ ５．１８（０，９
Ｈ。 ” ）、５．５４ （０，５４Ｈ、ａ 、 Ｊ＝４１１
ｚ）＋ ５．５７ （０，４６Ｉ（。 ｄ ＋ Ｊ＝４１ｉｚ）、 ７．２−７．５ （１０Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｘ）ニシラネート 実施例Ｃ２０の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（０，８ｇ、２．０６ｍｍｏＱ）とＮ−ベンジルイソプ
ロピルアミン（０，７１８ｎｔｌ、 ４．１３ｍｍｏｆ
ｆｉ ） ｆこの実施例の標題生成物に転化され、これ
全クロマトグラフィ分桁した（収量、ｏ、３ｘ９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＦ！、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ） （５： ６の比のアミドの２配座異性体
を示す）： １．１４（１，６Ｊｄ、、Ｔ＝ ７）１ｚ
）＋ １．１９ （２，７Ｈ、ｂｒ、ｄ 、 Ｊ −
７Ｈｚ）＋ １．２３ （１，６Ｈ。 ａ、 Ｊ−７Ｈｚ）、 １．３８（ｉ、４Ｈ，Ｂ）ｔ
１．４２（１，６Ｈ、ｓ ）ｔｌ、４４（１，４Ｊｓ）
、１．６７（１，６Ｂ、θ）ｔ ２．９８（１Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．０６ （０，４５Ｈ＋ ａｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ、 ９）１ｚ）、 ４．１１（０，５
５）１．ｄｄ、Ｊ＝４）１ｚ、 １０）１ｚ）、４．４
（４Ｈ，ｃｏｍｐ：Ｌｅｘ）４．９−５．１ （１Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ５．２１ （０，９Ｂ、 ８
）ｔ ５．２３（１，ＩＨ，ｓ）、 ５．４９（０，４
５１Ｂ、ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ５．５５（０，５５Ｈ＋
ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ７．２−７．５ＣＩＯＢ、 ｃ
ｏｍｐ’ｌｅ：ｃ）溶離剤としてメタノール：酢酸エチ
ル（１：４９）を用いる実施例Ｃ１の方法によって、実
施例Ｆ１の標題生成物（０，８ｇ、 ２．０６ ｍｍｏ
ｎ ）と２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１
，１４ｍｌ。 ４．１３ｍｍｏ［） をこの実施例の標題生成物（０
，７９）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃＩ３） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） （３： ４の比のアミドの２配座異性体を
示す）： １．４６（３Ｂ、ａ）。 １．６２（３Ｈ，ａ）、２．８９（１，７Ｈ，ｓ）ｔ
３．０８（１，３Ｂ、ｓ）。 ２．９−３．２ （２）Ｊ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．７３ （１，２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０８（１，８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４７（
０，４３Ｈ，ＩＩ）、 ４．４８（０，５７Ｈ，Ｓ）ｙ
４．８３（０，４３Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈ２）−５，０
４（０，５７）１．ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．２０（２
）１．ｓ）、５．４８（０−４３Ｈ９ｄ、に４）ＩＺ
）？ ５−５２ （ｏ、 ５７ Ｈｔ ｄ、Ｊ ＝４Ｈ
２）ｅ７、１−８．６ （９Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ＋ｓ
）実施例Ｃ２３の方法によって、製造例Ｆ１の標題生
成物（０，６１１９、１，６ｍｍｏｎ ）とサルコシン
エチルエステル（Ｔ）［Ｆ中０．５７Ｍ、５．５プ、６
．３ｍｍｏｆｆ ）この実施例の標題生成物に転化させ
、これをクロマトグラフィ分析した（収量、ｏ、５９ｓ
）；を氾ｃＲｆＯ，２５（酢酸エチル： ＣＨＣｆ３＝
３ ： ７ ） ；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｊ１３）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） （３： ５の比のアミ
ドの２配座異性体を示す）： １．２７（３Ｈ，ｔ）。 １．３８（３Ｈ，ｂｒ、ａ）、１．６０（１，１Ｈ，ｓ
）、１．６４（１，９Ｈ。 θ）ｔ ３．００（１，ｌＨ，θ）、 ３．２４ （１
，９Ｈ、ｓ ）ｔ ３．９２ （０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−１
８）１ｚ）＊ ４．０−４．４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ４．４６（０−４” 、ａ ）ｅ ４．４９ （
０，６Ｈ、ｓ ）ｔ ４．８０ （０−４Ｅ 、 ｄ
、 Ｊ −１０ｈｚ）ｔ ４．９５ （０，６Ｂ 、
（１，Ｊ−９Ｈ２） ＋ ５．２０ （２Ｂ 、 Ｂ
）ｔ５．５１（０，６１−１，ｄ、Ｊ−４１１２）ｔ
５．５５（０，４Ｈ，ｄ、Ｊ−４１１ｚ）＊４．４（５
Ｈ，ａ）。 実施例Ｃ１９の方法によって、製造例Ｆ′１の標題生成
物（６０ｏ！、 １，６ｍｍｏｆｆｉ）とＮ−Ｃ２−＜
メチルアミノ）アセチル〕ピロリシフ （０，８８ｇ、
６．２ｍｍｏｆｉ）ｋこの実施例の標題生成物に転化
させ、これをクロマトグラフィ分析した（収量、０．２
０９）ｔＱｃ Ｒｆ ０．６ （酢酸エチル： ｃａｃ
ｉ３＝ ３ ： ２ ） ；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ
ｆｆｉ３） ｄｅｌｔａ （２： １の比のアミドの２
配座異性体を示す）： １．３５（３Ｂ、ｓ）、１．６
０（３Ｂ、ｓ）。 １．８６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９５（ＩＪｓ
）、３．２２（２Ｈ。 ｓ ）ｓ ３．４０ （４）１． ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．９−４．３ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）４．４０
（０，３Ｈ，ｓ）、４．４２（０，７Ｈ，ａ）ｔ ４．
８（ＩＨ。 ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔａ）、 ５．
１５ （２Ｈ、ｓ ）ｔ ５．４４（ＩＨ、ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ）、 ７．３ （５Ｂ
、 ｓ ）実施例０２３の方法によって、製造例Ｆ１
の標題生成物（６００ｑ、 １．６ｍｍｏｎ）とジエチ
ルイミノジアセテ−） （１，２Ｌ ６．２ｍｍｏ皇
）をこの実施例の標題生成物に転化させ、クロマトグラ
フィ分併した（収量、Ｑ、３０９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＮ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） ： １．３０ （６Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．３９ （３８、ｔ３ ）ｅ
１．６４（ａｎ、 Ｂ ）＊ ４．０−４．７ （
１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ幻ｓ ４．９２ （Ｉ Ｈ、ａ
、 Ｉ＝１０Ｈｚ）ｐ５．２２（２Ｈ，８）？ ５．５
５（Ｉ）１．＜１．Ｊ＝４）１２）−７，４２（５Ｈ，
ｓ） 溶離剤としてメタノ−／！／：酢酸エチル（１：１９）
を用いる実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題
生成物Ｌ６００ｗＡ１．６ｍｍｏＱ）と２−（メチルア
ミン） −Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，７２’
ｄ 、 ６．２ｍｍｏＵ ） ｆ：この実施例の標１’
ＪＩＥ＆物に転化させた（収量、Ｑ、５０９）：を旦Ｃ
Ｈｊ’ ０．５（メタノール：酢酸エチル＝１：９）；
Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ３） ｄｅｌｔａ （約ｌ
：２の比のアミドの２配座異性体を示す）：１．３６（
３Ｈ，θ）、１．６１（３８゜８）＋ ２．９３（７
Ｈ，’ｂｒ、ｓ）、３．１７（２Ｂ、ｓ）、３．８−４
．３（３Ｂ、ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ４．３５（ＩＨ，’
ｂｒ、ｓ）＊ ４．６５１１）、３Ｈ＋ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、 ４．８４（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、
５．１．１（２８，８）、５゜４０ （Ｉ Ｈ、ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇ ａｏｕｂｌｅｔｓ ）。 ７．３（５Ｈ，ｓ） 溶離剤としてメタノール：酢酸エチル（１：９）を用い
る実施例Ｃ１の方法によって、製造例Ｆ１の標題生成物
（６００■、 １．６ｍｍｏＱ）と２−（メチルアミノ
）−Ｎ−メチルアセトアミド（０，６３９，６，２ｍｍ
ｏｆ）’にこの実施例の標題生成物に転化させた（収量
、０．５０汗） ： ｔ４ｃ Ｒｆ Ｏ，５５（メタノ
ール：酢酸エチル＝１：９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （約２：
３の比のアミドの配座異性体を示す）： Ｌ：３８（３
）ｉ、θ）、１．６２（３）１゜ｂｒ、ｓ）ｔ ２．７
４（３Ｈ，ｂｒ、ｄ）、２．９３（１，２Ｈ，ｓ）。 ３２０ （１−８ＨＴ ８）＋ ３．８−４．２ （３
ＨＴ ＣＯｍｐ１８Ｘ ）ｓ ４．４３（１” 、 ｓ
）ｙ ４．８５ （Ｉ Ｈ＋ ｂｒ、ｄ）ｓ ５．１
３ （２” ＋ ｅ）ｙ５．４５ （１）］ 、 ｏｖ
ｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、 ６．４７
（０，６Ｈ。 ｂｒ、ｄ）、 ６．７４ （０，４Ｈ、ｂｒ、ｄ）＋
７．３ （５Ｂ＋ ” ）実施例Ｃ４３の方法を用いて
、製造例Ｐ１の魯題生成物（５１６／ｒＩＩｉ、 １．
３ｍｍｏｆｆ）と２−（メチルアミン）アセトアミド（
０，４７ｇ、５．３ｍｍｏＱ） ｋコノ’１ｊｌ−流側
の標題生成物に転化させた（収量、０．３２９）；ｔｆ
ｉｃ Ｒｆ ０．４５ （メタノール：酢酸エチル−１
：１０）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃ、Ｑ３） ｄｅｌｔａ （３０
０ＭＨｚ） （２： ３の比のアミドの２配座異性体を
示す）： １．３５（１，２Ｈ，ｓ）。 １．３６ （１，８Ｈ、ｓ ）ｔ １．５９ （１，２
Ｂ 、θ）、 １．６２ （１，８Ｂ 。 日）、２．９７（１，２Ｈ，８）、３．２３（１，８Ｈ
，Ｂ）、３．７１（０，６Ｈ，ｄ 、Ｊ−１６Ｈｚ）＋
３．９０（０，４Ｈ、ｄ 、 Ｊ−１８）１ｚ） 。 ４．０５（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２８（０，
６Ｈ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）。 ４．４１ （０，４］Ｈ、Ｊ−１８１Ｊｚ）ｔ ４．４
６ （０，４Ｈ、ｓ ）、４．４９（０，６Ｂ＋８）＋
４．８６（１Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１８（２Ｈ
，ｓ）５．４９ （０，６Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）、
５．５４ （０，４）ｉ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）
６゜５１ （０，６Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ６．６２（０，
６Ｅ 、 ｂｒ、８）、 ６．２０（０，４Ｈ，ｂｒ、
ｓ）、６．８６（０，４Ｈ１ｂｒ−Ｂ）ｐ ７３８（
５Ｌ８）ネート 実施例Ｃ２３の方法を用いて、製造例Ｆ２の標題生成物
（０，８９，２，０６ｍｍｏＱ）とＮ−、、＋チ／Ｉｚ
７二リン（０，８９！、８．２６ｍｍｏＱ） ｆこの実
施例の標題生成物に転化させた（収量、０．４３２）；
ｔΩＣ１Ｒｆ ０．３５ ’（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃ
ｆｉ３−１ ： ４ ） ；ｋｉ−ｎｍｒ （ｃＩ）ｃ
Ｉ３） ａｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） （２： ３の
比のアミドの配座異性体を示す） ： １．２６ （３
Ｂ 、 ｓ ）、 １．３４（３Ｈ，ｓ）、３．３７（
３Ｂ、Ｓ）、３．８０（ＩＨ，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ８Ｈｚ
）、４．３７（ＩＨ，ｓ）、４．７３（１Ｂ、ｔ）、５
．２０（２Ｈ。 θ）、５．４８（１Ｂ、ａ、Ｊ−４１（ｚ）、７．３−
７．５（１０Ｂ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ ） 実施例０４６〜Ｃ７３ 上記実施例０１〜Ｃ４５の方法を用いて、さらに次の化
合物を製造した。実施例番号、製造した化合物、クロマ
トグラフ、溶離剤、製造量子の物理的性質及び出発物質
とその量を順序逆りに示す。 ０４６、ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（メト
キシカルボニル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒド
ロキシメチル〕ペニシラネート；酢酸エテルニＣＨＣ氾
、（３ニア）；０．５２！に１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ４
３） ｄｅｌｔａ （９１１１） １．３５ （３）ｉ
、 ｓ ）。 １．６３（３）ｉ、 ｓ ）ｔ １．８−２．３（４Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．７０（３Ｂ ＋ ８）＊
３．７−４．０（３Ｈ，ｃｏｒｎｐｌｅｘ）、 ４．０
６（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、］０Ｈｚ）、 ４．４５（ＩＨ，ｓ
）、 ４．８２（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−１０）ｆｚ）、５．１８（２Ｈｓ）＋ ５．４
８（］Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．４０ （５Ｈ、ｓ
） ；製造例ＦＩの生成物（０，６０ｇ、Ｏ，ＯＯ１
６ｍｏＭ）とＬ−プロリンメチルエステル（ｏ８ｏ９，
０．００６２ｍ０旦） Ｃ４７，インジル６−β−（Ｓ −１−（ｉＮ−（カル
バモイルメチル） −Ｎ −ベンジルカルバモイル）−
１−ヒドロキシメチル゛〕ヘニンラネ−）；酢酸エチル
；０゜３１９； １Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＲ，） ｄｅｌｔａ （約１：
１の比の回転異性体を示す） １．３３（３Ｈ，ｂｒ
、ｓ）、１．４３（１，５Ｈ，ｓ）。 １．５６（１，５Ｈ、ｓ ）、 ３．４−４．３（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）。 ４．３８（ＩＨ，８）、 ４．６−５．１ （ｃｏｍｐ
’１ｅｘｅｓ）、 ５．１３（２Ｈ。 ｓ）、５．４３（０，５Ｈ，ｄ、、Ｊ＝４１１ｚ）、５
．５２（０，５Ｈ，ｄ、、Ｔ−４１１ｚ）＋ ６．１−
６．８（２８，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．２−７．４（
ＩＯＨ。 ａｒｏｍａｔｌｃｓ ） ； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９、０，００１６ｍｏｆ
ｆｉ ） （！：２−（ベンジルアミノ）−アセトアミ
ド（１，ＯＷ。 ０．００６２ｍｏｆｉ） ０４８、ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ、Ｎ−ジ（Ｎ
−メチルカルノミモイルメチル）カルバモイ／Ｌ／ ）
−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；メタノー
ル：酢酸エチル（７： ９３ ） ； ０．１５９ ；
を旦ｃＲｆＯ，２５（メタノール：酢散エチル；１：９
）； Ｈ−ｎｍｒ （ｃＪ）Ｃ１３） ｄｅｌｔａ （３００
ｈｌｌＨｚ） １．３５（３Ｂ。 ８）＝ １．５８（３Ｂ 、 ａ ）＊ ２．８０（６
Ｈ、ｍ）、 ３．６９ （１ｈ 。 ｄ、Ｊｍ１６１Ｊｚ）ｅ ３．９−４．２（３Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ４．４６（ＩＨ＋ｓ ）ｔ ４．６−
４．８ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１８ （２
Ｂ 、 ｓ ）＊５．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）
＋ ７．４０（５Ｅ、ｓ）−７，５２（ＩＢ。 ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｍ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，００１６ｍ０ｆ
ｆｉ）とジ（Ｎ−メチｌレカルバモイ！レメチル）アミ
ン（１，０９、０，００６４ｍｏ、Ｑ ） Ｃ４９，ベンジＩし６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エチル−
Ｎ−フエニＶ−カルバモイル）−１−ヒドロキシメチル
〕ペニシラネート；酢酸エチル：ＣＨＣｆｉ３ （１：
４ ） ： ０．３９ ； ｔｆｉｃ Ｒｆ ０．１
５（酢酸エチル： Ｃ）ｉｃＪ１３■１ ：４ ）、
ＲｆＯ，６＜酢酸エチν： Ｃ１（Ｃ見、−１：１）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＩ’ｌｚ） １．１６（３Ｌｔ）、１．３７（３）１
．ａ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、３．６−４．０（２）
１．ｍ）１４．０２（ＩＥ、ａｄ、Ｊ＝４．］０１１ｚ
）、４．４２（１）１ 、 ａ ）ｔ ４．４ｇ （Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝１０１１ｚ）ｔ ５．２０ （２Ｈ
。 θ）＝ ５．３３ （１）１ 、ｄ 、 Ｊ−４１ｚ）
＝ ７．３−７．５ （９Ｈ。 ｃｏｍｐｘθｘ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，８０ｇ、０．００２１ｍｏｆ
）とＮ−エチルアニリン（１，０４，ｄ、 ０．００８
３ｍｏｆｌ）Ｃ５０，ベンジル６−β−〔８−１−（１
，２，３゜４−テトラヒドロキノリノカルボニル−１−
ヒドロキシメチル〕はニジラネー） ； ｔｆｉＱ Ｒ
ｆ Ｏ，５５（酢酸エチル二Ｃ釦ｌ１３＝３＝７）；”
Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃｊ１３） ａｅｌｔａ （３００
Ｍｔｌｚ） １．２８（６Ｈ＋ｓ）、１．３６（ＩＨ，
ｍ）、１．６２（ＩＥ、ｍ）、１．８７（ＩＨ，ｍ）２
．１３（ＩＨ，ｍ）、 ２．７８（２１Ｅ１．ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）、 ３．３９（ＩＨ。 ｍ）、３．６９（ＩＨ，ｍ）、４．１３（ＩＨ，ａｄ、
Ｊ−４Ｈｚ、１０ロア、）、 ４．２５ （ｔａ ９ｍ
）、 ４−４２ （Ｉ Ｈ、ａ ）−５，００（Ｉ
Ｈ。 ｂｒ、ｄ）、 ５．１６（２Ｈ，ｓ ）ｔ ５．３３
（Ｉ Ｈ、ｍ）ｔ ７．１−７．６（９）１ 、 ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（１，ＯＬｏ
、００２６ ｍｏｆｆｉと１、礼３．４−テトラヒドロ
キノリン（１，２ｄ、 １．３９ 。 ０、（１１０ｍｏ旦） Ｃ５１ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エチル−Ｎ−
（４−ペンジルオキシフエニｌし）カルバモイル）−１
−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート；ヘキサン：ＣＨ
ＣＱ３（１：９）：０．４０９：’ｉｉ−ｎｍｒ （Ｃ
ＤＣＱ３） ｄｅｌ、ｔａ （３００Ｍｈ） １．１２
（３Ｌｔ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，
ｓ）、３．１０（ＩＢ。 ｂｒ、ｓ）、 ３．６４（ＩＪｍ）、 ３．７８（１Ｂ
、ｍ）、 ４．０２（１Ｂ、ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ＋ １
０Ｈｚ）＋ ４−４０ （１” 、ｅ ）＋４．４
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０ｈ）、５．１０（２Ｂ、８）、
５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、７．０−７．５（１４Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）
； 製造例Ｆ１の生成物（０，８０！Ｊ 、 ０．００２１
ｍｏｆｆｉ）とＮ−Ｃ４−ｔベンジルオキシ）フェニル
〕エチルアミン（１，８７９、０，００８３ｍｏ見）Ｃ
５２，ベンジル６−β−［８−１−（１’ｍ−エチルー
Ｎ−（３−ベンジＩレオキシフエニｗ ） 力ｉｖバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕ハニシラネ−） ；
ｅ）ｉＣ見２次に酢酸エチル：ＣＨＣｊ！ａ（１：９）
（２回りｏマドグラフィ分ｖＴ）；０．１１９；”Ｈ−
ｎｍｒ ｔｃＤｃＲ，） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ
） ｔ １．１５ （３Ｂ 。 ｔ）、１．３７（３Ｂ、θ）、１．４６（３Ｂ、８）、
２．８０（１）１゜ｂｒ、ｄＬ３．６−３．９（２Ｈ，
ｍ）ｔ ４．００（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ
）ｓ ４．４２（ＩＨ，ｓ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）ｓ
５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）ｔ ５
．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）６．９−７．５ （１
４Ｂ 、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成
物（０，８０Ｑ 、 ０．００２１ｍｏＵ ）とＮ−Ｃ
３−ｔベンジルオキシフェニル〕エチルアミｙ （１，
８７！Ｊ、０．００８３ｍｏｆｆ）Ｃ５３，ベンジル６
−β−〔Ｓ−１−（１−（メトキシカルボニル）インイ
ンドリノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペニシ
ラネート；酢酸エチル： ＣＨ（Ｊ３（１： ９ ）；
ｔ９．ｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢ｇ：ｃ−ｙ−ｔｖ ： Ｃ
ＨＣＲ３＝ １ ： ９ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ
ＣＲ，） ｄｅｌｔａ （３００Ｍｈ） 、 Ｃ−１イ
ンインドリノのジアステレオ異性体とこのような異性体
の１つのほぼ等量で存在する２個のアミド回転異性体を
示す １．３６（１，７Ｈ，８）、１．３９（１，３Ｂ
。 ８）、１．６２（２，１Ｈ，ｂｒ、ｓ）、１．６７（０
９Ｈ，ｓ）、３．７４（ＩＨ，ｓ）、３．７６（２Ｌｓ
）、４．０−４．２（ＩＨ，ｃｏｍｐｌ−ｅｘ）、、４
．４７（０，２６Ｈ，ｓ）、４．５０（０，４６Ｈ，ｓ
）、４．５１（０，２８Ｈ、ｓ ）ｔ ４．８−５．４
（３Ｈ、Ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｍｕｌｔ−１ｐｌｅ
ｔｓ）、 ５．２０ （２Ｈ、ｓ ）ｔ ５．５６ （
０，８Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） 。 ５．６０ （０，２Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４Ｈ２）＋ ５．
６５ （０，２６Ｈ、ｂｒ、ｅ）。 ５．７３ （０，４６Ｈ、ｂｒ、ｅ）、 ６．２６ （
０，２３）１ 、 ｂｒ、ａ ）、 ７．３−７．５
（９Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｃ） ；製造
例Ｆ’ｌの生成物（０，４０９，０゜００１ｍ０Ｒ）と
メチルイソインドリン−１−カルホキシレー）（０，４
９９、０，００２８ｍｍｏｇ、） Ｃ５４，ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−イン
プロビルカフレバモイルメチル）−Ｎ−ベンジル）カル
バモイル−１−ヒドロキシメチルｋニシラネート；酢酸
エチル： ＣＨＣｆｉ３（ ３ ： ７ ） ；０、
３ ４ ９ ； を旦ｃＲｆ０．３（酢酸エテル： Ｃ
ＨＣｆ１３−１：１）； ”Ｈ−ｎｍｒ ｔｃＤ（４３） ｄｅｘｔａ （３００
ＭＨｚ） 、約１：１の比のアミド配座異性体を示す＋
０．９ − １．１ （ ６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）。 １、３０ （ １．５Ｈ 、 ｓ ）、 １．３ １
（ １．５Ｈ 、８八 １．４３ （ １．５Ｈ 。 ｆｉｌ）ｔ １．５２（１．５Ｂ，８）ｔ ３．６
−４．２（５．５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４、４０（ １Ｂ， Ｂ）＋ ４．５−５．１ （２
．５Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１４（、２Ｈ，
ｓ）＊ ５．４９（０．５Ｆ１，ｄ，Ｊ−４Ｈｚ）ｔ
５．５３（０．５Ｈ。 ａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ５．９ ５ （ ０．５Ｈ
、 ｂｒ．ｄ， Ｊ’−８１１ｚ）、 ６．０ ３（
０．５Ｈ 、 ｂｒ．ｄ， Ｊ−８Ｈｚ）、 ７．１
− ７．４ （ １ ０Ｈ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）；製
造例Ｆ１の生成物（０．６０！！ｌ，Ｏ．ＯＯ１６ｍｏ
ｎ）と２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピルアセ
トアミド Ｃ５５．べ／ジル６ーβ−〔Ｓ−１−（Ｓ−２−（カル
バモイル）ヒロリド／カルボニル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート；酢酸エチル ；０．２６９；を
旦ｃＲｆ Ｑ．７（ 酢自？エチャ ） ；１Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ （ ３ ００ＭＨｚ
） 、 １．３ ７ （ ３Ｈ 。 ｓ）、１．６１（３Ｂ，ｓ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、
２．２−２．５（ ２Ｈ， ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．
５６ （ ２Ｈ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０６（
ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−４Ｈｚ，１（Ｈｌｚ）、４．３１ （
ＩＨ，ｔ）、４．５４（ＩＨ，ｓ）、５．１８（２Ｂ，
θ）、ｓ．１２（ＩＨ，ａ，Ｊ−１０Ｈｚ）、５．７２
（ＩＨ，＋ｉ，Ｊー４Ｈｚ）＋ ７．３７（５Ｂ，ｓ）
；製造例Ｆ’ｌの生成物（０．６０！Ｊ，０．００１６
ｍｏｆｆｉ）とＬ−プロリンアミ）−＃（０．７３凱０
．００６４ｍｏｎ）０５６、ベンジル６−β−［８−１
−（Ｓ−２− （Ｎ−メｆルカルバモイＩし）−ピロリ
ジノ力Ｉレボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ｋニンラ
坏−ト；酢酸エチル； ０． ２ ｂ ９ ；ｔｌｃ
Ｒｆ ０． ２ （酢酸エチル）；”）ｉ−ｎｍｒ （
ＣＤＣＱ３） ｄｅｎ−ｔａ （ ３００ＭＨｚ） 、
１ ： ３の比のアミド回転異性体を示す。１．３
５ （０．７ ５Ｈ 、θ）、 １．３７（２．２５Ｈ
，ｅ）、１．５８（０．７５Ｈ，ｓ）、１．６１（２．
２５Ｈ。 ｓ）、 １．８−２．１ （４Ｂ， ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．７５（３Ｈ＋ｄ）ｔ３、５−４．０（２Ｂ，Ｃ
ＯｍｐｌｅＸ）、 ４．０５（１）］、ｄｄ，，Ｉ−４
１ｚ。 １０１１ｚ）、４．４４（０．２５Ｈ，ｓ）、４．４８
（０．７５Ｂ，ｓ）。 ４、５−４．８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１９（
２Ｈ，ｓ）、５．５０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．
６９（０．２５Ｈ，ｄ）、６．９１（０．７５ｕ，ａ）
、７．３８（５Ｈ，１３）； 製造例Ｆ１の生成物（０、６０９，Ｏ．ＯＯ１６ｍｏ９
．）とＮ−メチル−Ｌ−プロリンアミド（０．８２！Ｊ
、 ０．００６４ｍｏｆｌ） Ｃ５７．ベンジル６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ピ
ロリジノカルボニルメチル）カルバモイｌレー１ーヒド
ロキシメチル〕ｋニシラネート：ＣＨ３０Ｈ ：酢酸エ
チル（１：１９）；０．４０９；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＩ
）Ｃ，Ｑ３） ｄｅｌｔａ （ ３００ＭＨｚ） 、
１．３ ５ （３Ｈ 。 ”）＋ １６０（３Ｈ＋ ”）＋ １．７−２．１ （
８Ｂ， ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３、３−３．５（８Ｈ，ｃｏｍｐ’ｌｅｘ）、 ４．０
７（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４［（ｚ＋］０１１ｚ）、４．１
０（２Ｂ，ＡＢｑ）、４．４６（ＩＪｓ）、４．５１（
２Ｈ，ＡＢｑ）、４．７９（１Ｂ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
、５．１８（ＩＨ，ｓ）、５．５１（ＩＨ，ｄ，Ｊ”４
ｈ７）、７．３７（５Ｈ，ｓ）；製造例Ｆ１の生成物（
０．６０９；０．０（１１６ｍｏｎ）とジ（ピロリジノ
カルボニルメチル）アミンＣ５８ ベンジル６−β−
［Ｓ−１−（Ｎ−（４− （２−ヒドロキシエチル）−
ピにラジノカルホニルメチル）−Ｎ−ペンジルヵルパモ
イｖ〕−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；ＣＨ
３０Ｈ：酢酸エチル（３：１７）； １９■；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ｃＤｃｉ３） ａｅｌｔａ （３００Ｍｈ）
、 １ 二２の比のアミドの２回転異性体を示す％ １
．４１（２Ｂ、θへ１．４３（ＩＨ，ｓ）、１．６６（
２ｔｉ、ｓ）、１．６８（ＩＨ，ｓ）、２．４−２．７
（４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｔｓ）、 ３．０−３．２（２Ｈ、ｍ）、 ３．５−３
．８ （４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐ
ｌ−ａｔｓ）ｓ ３８６ （２Ｈ＊ ｄ ）ｓ ３−９
０ （０−３３Ｈ＋ ｄ６ ＊ Ｊ”” ４）１ｚ 。 ｌ Ｏｈ）、 ４．０６ （０，６７Ｈ、ａａ 、 ：
ｆ＝４Ｈｚ、 １０ｋ）、 ４．３０（１，３Ｊｔ）、
４．５０（０，６７Ｈ，ｓ）、４．５５（０，３３Ｊ８
）４．８０ （０，３３Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０１１
７）ｔ ４．８８ （０，６’７Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝
１０Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、５．５２（０，３
３Ｈ，ｄ、Ｊ−４ｈｚ）５．５５ （０，６７Ｈ、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３−７．５ （］ ＩＯＨ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ； 製造ｆ１ＭＪｆ”１の生成物（０，６０９、０，００１
６ｍｏｎ）とＮ −Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）ビ
Ｒラジノ力ルボニルメチル〕ベンジルアミン（１，７９
。 ０．００６２ｍｏ氾） Ｃ５９，ベンジル６−β−［８−１−（４−（ＤＪ−イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジノ）カルボニ
ル−】−ヒドロキシエチル〕べニジラネー） ； Ｃｆ
（３０Ｈ：酢酸エチｌしく１：４９）；０．２８２９；
を皇ｃ Ｒ７０，４５（ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝１：
９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃ１３） ａｅｌｔａ、 １．１
６ （６）３ 、 ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ） ＋１．３６（
３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｂ、８）ｔ ２．４−２．６
（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０１ （２Ｂ、８）、 ３．
６−３．８（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０３（１Ｂ、ｄｄ、、Ｔｓｍ
４ｆｌｚ、 １０）１ｚ）、 ４．４５（１１１、ｓ
）、４．８５ （Ｉ Ｈ、ｄ 、Ｊ−１０ｔｌｚ）、
５．２０ （２）１゜θ）＋ ５．３２ （１）（、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ６．８９ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ
−８Ｈｚ）、 ７．３８ （５ｈ（、ｓ ） ；製造例
Ｆ１の生成物（０，６０９） と１−（Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイルメチル）ピペラジン（１，１４分、０
．００６２ｍｏ皇） Ｃ６０ベンジル６−β−（Ｓ−１−（２，６−ジメチＶ
モルホリノカ２レボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペ
ニシラネート；酢酸エチル： ＣＨＣ４３（３ニア）；
０．２６１；ｔｌｃＲｆｏ、２５（酢Ｈ工ｆ ル： ｃ
、ｈａｇ３＝ ３ ’ ７） ｐｌＨ−ｎｍｒ （ＣＤ
ＣＩ２３） ｄｅｌｌ：ａ （３００ＭＨｚ）＊ １
： １の比の２異性体、あるいは単独のメゾ−２，６
−ジメチルモルホリン異性体のアミド回転異性体を示す
１．１６（６）１゜６ ）、１．３４ （３ｈ 、
ｓ ）＊ １，６１ （３に３．８ ）ｙ ２．３６
（］ ＩＨ。 ｔ）、 ２．７−３．０（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、
３．４−３．７（２Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４−３．７ （２Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１（２）（、ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）＊ ４．３０ （１” ｓ ｔ ）ｓ ４．４４
（１” ｓ ８）ｔ４．７８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−１０
Ｈｚ）、４．８６（０，５Ｈ，ａ、Ｊ −１１１１ｚ）
、 ５．１８（２Ｈ，ｓ）ｔ ５．５０（ｌｂ 、ｄ、
Ｊｍ４）１ｚ）。 ７．３７（５）３．ｓ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０Ｓ＋、０．００１６ｍｏ
Ｑ）と２．６−ジメチルモルホリン（市販の「異性体混
合物Ｊ ： ０．７９ｍｇ、０．７４Ｓ＋、０．００６
４ｍｏｆｆｉ）０６１ ぺ／ジル ６− β −
（Ｓ−１−（１’１−（Ｎ−エチルカルバモイルメｆＪ
し）−Ｎ−ベンジルカルボモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ベニシラ坏−ト；酢酸エチル： ＣＨＣ息、（３
ニア）；０．２９：ｔＱｃ Ｒｆ Ｏ，４（酢酸エテル
： ＣＨＣ息、＝］：］）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｆｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００Ｍｈｚ） 、 １ ： １の比のアミドの２回転異
性体を示す、１．００（１，５Ｈ，ｔ）。 １．０６ （］、５Ｈ、ｔ ）＋ １．３６ （３Ｈ、
ａ ）−１，４８（１，５Ｈ、ａ ）ｔｌ、５７（１，
５Ｈ，ｓ）ｔ ３．０−３．３（２）１． ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ３．７８（１，５Ｅ、ｄ、Ｊ＝１６）１ｚ）
、 ３．９−４．３（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．４６ （Ｉ Ｈ、ｓ ）＊ ４−６２ （０，５Ｈ
、ｄ 、 Ｊ−１６Ｈｚ）、 ４．８−５．１５（３）
１． ａｏｍｐｌｅｘ）、 ５．２０（２Ｈ，ｓ）、
５．５５（０，５Ｈ，（Ｌ、、Ｔ−４Ｈｚ）、 ５．６
０（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ６．３０（０，
５１（、ｔ）ｌ ６．４４（０，５Ｈ，ｔ）、７．２−
７．４（ＩＯＨ。 ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 製造例Ｆ１の生成物（ｏ６ｏｇ、ｏ、ｏｏ１６ｍｏｆｆ
ｉ）と２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−二チルアセトアミ
ド（１，２ｇ、 ０．００６４ｍｏ皇）Ｃ６２ベンジル
６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）−Ｎ−メｆｔレヵルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チｌしＪ 、＜ニジラネー ） ； ＣＨ３０）１ ：
酢酸−１４ル（１： ３ ）； ０．１６２９ ： ｔ
ｊｔｃ Ｒｆ ｏ、 ］ （ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝
１ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ２３）
ｄｅｘｔａ （３００１Ｊｆｌｚ）、約３＝５の比の２
アミド回転異性体を示す、０．８−１．０（２Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ １．１−１．２（２Ｊｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 １．３６（３Ｈ。 θ）＋ １．６２（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 １．５−２．
１ （４Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ２．２６ （１，９Ｈ、日）、 ２．２８ （１，Ｉ
Ｂ 、θ）、２．８２（１，１Ｂ。 ｓ）、 ２．９２（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０
１（１，９Ｂ＋８）ｙ ４．０３（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、４．４７（ＩＪＳ）、４．８０（０，６Ｈ＋ｄ＋
Ｊ−１０Ｈｚ）、４．８５（０，４）］、］ｄ、Ｊ−１
０Ｈｚ、５．１８（２Ｈ。 Ｂ ）、５．４８ （０，６に３ 、 ｄ 、 Ｊ−４
）Ｊｚ）＊ ５．５０ （０，４Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、 ７．３７（５）１．日）；製造例Ｆ″１の生
成物（０，６０９，Ｏ，ＯＯ１６ｍｏｉ）と１−メチフ
レ−４−（メチルアミン）ピペリジン（０，８２９、０
，００６４ｍｏｆｆｉ）Ｃ６３ベンジル６β−［８−１
−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−ペンシルカｌ
レバモイル）−１−ヒドロキシメチ７しＪ ｏニシラ
洋−ト；酢酸エテル； ０．１６６９ ； ｔｆＬｃ
Ｒｆ ０．３ （酢酸エチ／ｌ／）；’Ｈ−ｎｍｒ （
ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｉｚ）、 １
： ４の比の２アミド配座異性体を示す、 １．３
５（０，６）１．θ）ｔ １．３８（２，４Ｈ、ｓ ）
、 １．４６ （０゜６Ｈ，θ）ｔ １．６０ （２，
４Ｈ、８）１２．３−２．７（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｗ）
、 ３．１−４．４（］Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）４．５−４
．８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０８（０，８、
ｄ）、 ４．１４（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ
）、４．４１（０，２Ｈ，ｓ）。 ４．４９（０，８Ｈ，ｅ）、４．８９（０，８Ｈ，ｄ）
、５．１８（２Ｈ，ｓ）５．５２（０，２Ｈ，ｄ、Ｊ−
４）ＩＺ）＋ ５．５８（０，８Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ
）７．２−７．５ （１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ；製
造例Ｆ１（Ｄ生成物（０，４３９，Ｏ，ＯＯｌｌｍｏＲ
）とＮ−（２−モルホリノエチル）ベンジルアミン（０
，８５９，０，００３８ｍｏＭ） Ｃ６４ベンジル６−β−［Ｓ−１−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジノカルボニル）−１−ヒドロキシ
メチル〕ハニシラ不−ト；酢酸エチ／Ｌ／： ＣＨＣｎ
（３： ７ ） 、 ＣＬ（３０Ｈ’酢酸エチＩし（
１：１９）、クロマトグラフィ２回；０．１４９；ｔｆ
ｉｃ Ｒｆｏ、 ６ （ＣＨａＯＨ：酢酸エチル＝１
： ］ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＤ、３）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．３７（３Ｂ
。 ｓ）、１．６２（３Ｂ、日）＋ ２．４−２．７ （
６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．２４ （２Ｈ、ｂｒ、ａ）、 ３．５−３．９ （
６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０３（ＩＨ，ｄａ’、Ｊｗ４Ｈｚ、１０Ｂ” ）ｔ
４．４６ （Ｉ Ｈ＋ ｓ ）ｔ４．８６（ＩＨ，ａ
、Ｊ＝１０ｈ）、５．２０（２Ｂ、ｓ）、５．５１（］
）］１ｄｌＪ”４１１Ｚ）＋ ７．４（５Ｈ，ｅ）；製
造例Ｆ１の生成物（０，７０凱０．００１８ｍｍｏＱ）
と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０，９４
９、０，００７２ｍｏｆ） Ｃ６５ベンジル６−β−（Ｓ−１−（４−ベンジｌレピ
にラジノカルボニル）−１−ヒト９０キシメチ７し〕ベ
ニンラネート；酢酸エチ７し；０．３４６９；ｔｉｃ
Ｒｆ Ｏ，６５（酢
【ｋエチル）；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｃ
Ｄ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．４１
（３Ｈ。 ８）＋ １．６６（３Ｂ＋８）ｔ ２．４−２．６（４
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．５−３．８（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０７
（１８，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ。 １０）１ｚ）、 ４．５１（Ｉ Ｈ、ｓ）、 ４．
９０＜１８．ｄ、Ｊ＝１０１（ｚ）。 ５．２４ （２Ｂ 、 ｓ ）ｙ ５．５６（ＩＥ 、
ｄ 、Ｊ−４Ｈｚ）＋ ７．３−７．５（１０上１
、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物
（０，６０９と０．００１６ｒｒ＋ｏｌ）と１（−ベン
ジルビにラジン（１，１ｍｅ、 １． ＩＬＯ０００
６４ｍＯＱ） Ｃ６６、ベンジＩし６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−エ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシライ
・−ト；酢酸エチル：Ｃ預；Ｒ３（７：３）；０、１
３ １Ｊ ； ｔｉｃ Ｒｆ Ｏ．３５
（ ｎ’ｒｊｊ＆ｘ−ｆｔし ） ；１Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣｕＯ氾，） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）Ｉｚ）
、約３：５の比の２アミド回転異性体を示す＋ １．
１２（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａ−Ｔ）Ｔｌｉｎｇ ｔｒｉｐ
ｌｅｔｓ）、 １．２ ７ （ ３Ｈ 、 ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇｔｒｉ−ｐｌｅｔｓ）、１．３８（１．１
２Ｊｅ）、１．３９（１．８８Ｈ，Ｓ）＋１、６ １
（ １．１ ２Ｈ 、θ）、 １．６４ （ １．８８
Ｈ 、 ｅ ）ｔ ３．１ − ４．３（ ７Ｂ 、
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、
４．４ ８ （ ０．３ ８Ｈ 。 ｓ）、４．５０（０．６２Ｈ，ａ）、４．８５（０．３
８Ｈ，ａ，Ｊり１０１１ｚ）、４．９２ （ ０．６２
Ｈ 、 ｄ 、 Ｊ＝１ ０Ｈｚ）、５．２２ （ ２
Ｈ 、 ｓ ）。 ５、５５（０．６２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４１１ｚ）＋ ５．５
７（０．３８Ｈ，ａ，Ｊ＝４＋１２）、ａ３６ｔＩＨ，
ｍ）＊ ７．４（５）Ｊ，ｓ）；製造例Ｆ’ｌ（７）生
成物（ ０．６ ０ ９ 、 ０．０ ０ １ ６ｍｏ
ｎ）と２−（エチルアミン）ＩＪ−エチルアセトアミド
（ ０．８３９ 、 ０．００６４ｍｏｎ）Ｃ６７
ベンジル６−／ｊ−〔ｓ− １− （Ｎ−（Ｎ−／ロピ
ルカルバモイルメチル）−〜ーペンシルカＩレバ七イル
）−１−ヒドロキシメチ／Ｌ／ Ｊ −＜ニシラネート
；酢酸エナル： Ｃ）ＩＣＲ３（ １ ：’ｌ） ；０
、３２９：℃ρｃＲｆ０．２５（１毅エチル： ｅＨｃ
氾。 ＝３ニア）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＭ，） ｄｅｌｔａ （ ３
（ｌＯＭＨ７，） １ ： １の比の２アミド回転異ｆ
上体を示す，０．８３（１．５Ｈ，ｔ）、０．８６（１
，５Ｈ，ｔ）、１．３５（１，５Ｈ，ｓ）ｔ １．３
ｓｔ１．ｓＨ，θ）。 １．４０（２Ｂ、ｍ）、１．４７（１，５Ｈ，ｓ）、１
．５６（１，５Ｈ。 ｓ）、 ３．０−３．２（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．７６（０，５８，ｄ）＋３．９０（０，５Ｈ，ｄ
）、４．０−４．２ （２Ｂ 、 ｏｖｅｒｌａｐｐｉ
ｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４４ （ｏ、ｓＨ
、Ｂ ）＋ ４．４６ （Ｑ、５Ｈ、ｓ ）＋４．６１
（０，５Ｈ，ｄ）、 ４．８−５．０（１，５Ｊｃｏ
ｍｐｌｅｘ）。 ５．０４（０５８，ｄ）、５．１９（２Ｈ，日）、５．
５３（０，５Ｈ，ｄ。 Ｊ＃４Ｈｚ）−５−５８（０５Ｈ＋ ｄ） ＊ ６２６
（ｏ、 ５１’ 、 ｂｒ −ｔ ） ＋６．４（）
（０，５Ｈ、ｂｒ、ｔ）、 ７．２−７．５ （１０Ｂ
、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（
０，６０ｇ＋０．００１６ｍｏＱ）と２−（ベンジルア
ミノ）−Ｎ−プロピル−アセトアミド（１，３Ｗ 、
０．００６４ｍｏｆｆｉ）Ｃ６８ベンジ７Ｌ／ｂ−７ｙ
−（Ｓ−１−［５−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）
−ピロリジノ）カルボニｌし〕−１−ヒドロキシメチｔ
ｖ Ｊ ヘニシラネート；酢酸エテル； Ｑ、 ２２５
９ ； を旦ｃ Ｈｆ Ｏ，２（酢ｒ役エテル）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） 、約１＝５の比の２アミド９回転異性体を示
す、１．０８（３Ｈ，ｔ）、１．３５（３８，ｓ）、１
．５７（０，５Ｈ，ｏ）、１．６０（２，５Ｈ，ｅ）。 １．７−２．２（４８、ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ３．１−
３．３ （２８、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．５−３．８（３）（、ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．０
１ （ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４）１ｚ。 １０）１ｚ）、４．４２（０，１７８，ｓ）、４．４６
（０，８３Ｈ，ｓ）。 ４．７６ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１８
（２Ｂ 、θ）、 ５．４８（０，８３Ｈ，ｄ、Ｊ−４
Ｈｚ）、 ５．５Ｎ０．１７Ｈ，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）、
６．８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．２６（ｓＨ，ｓ）、
７．３６（５）３１Ｂ）；製造例Ｅ’Ｌの生成物（０，
６０ｇ、Ｑ、ＯＱ１６ｍｏｕ）とＮ（アミド）−エチル
−Ｌ−プロリンアミド（０，９１！Ｊ 、 ０．００６
４ｍｏｆｆｉ） Ｃ６９，ベンジＩｖ６−β−（Ｓ−１−［Ｎ−（ｊＪ−
（２−メチルプロピル）−カルバモイルメチル）−Ｎ−
（２−メチルプロピル）カルバモイル〕−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラネート；酢酸エチル： （ＪＣ旦、
＋３ニア）；０．１２！に’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ
３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）約１：１の比の２
アミド回転異性体を示す、０．８−１．０（１２Ｊｃｏ
ｍｐ１ｅｘ）、 １．３８ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）、 １
．６１ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）。 １．７６（ＩＨ，ｍ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、２．９
−３．２（３Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４７（０，５Ｈ，ｍ）、 ３
．６６（０，５Ｈ＋”）＋３．９−４．２（２Ｂ、 ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ４．３−４．６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）４．９１ （Ｉ Ｈ９ｍ ）ｔ ５．２２ （２
Ｈ、ｂｒ、ｓ）、 ５．５５ （Ｉ ８９ｍ）、 ６．
６３ （ＩＨｍｍ）、 ７．４ （５Ｈ、ｂｒ、ｓ）
；製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，００１６ｍｏ
ｆｆ）と２−ｒ（２−メチルプロピｌし）アミノ〕−Ｎ
−（２−メｆｔレプロビル）アセトアミド（１，］ＬＯ
，００６４ｍｏｆｆｉ） Ｃ７０ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−七ルホ
リノエｆｋ）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート；”（３０Ｈ： ｈＵ工ｆ
’Ｌ’ （１： ９９ ） ； ｔｆｆｉｃ Ｒｆ
０．３５（ｅ１３０Ｒ： 自Ｙ自安エナｌし＝１：１
９）；０．１１９；１ｋｉ−ｎｍｒ （ＣＤＣＱ３）
ｄｅｌｔａ ＜３００ＭＨｚ） 、約１＝２の比の２ア
ミド回転異性体を示す＋ ０．８５（１Ｂ、ｔ）。 １１０（２）１．ｔ）１１．３３（３）１，８）ｌ １
．５８（３）Ｊ、５）Ｃ２，３−３，０（６Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ） 、 ３．２−４．０ （８Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）４．０−４．１（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．４５（ＩＪ＋３）＋ ４．７８（Ｉｈ、ａ、Ｊ露１０
１１ｚ）、 ５．１６ （２Ｂ 、θ）ｔ ５．４７
（０，３）１ 。 ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ５．５１（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ）、 ７．３５（５８゜θ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０′？Ｊ、０．ＯＯ］６ｍ
ｏＱ）とＮ−Ｃ２−（エチルアミノ）エチル３モルホリ
ン（１，０ｇ、 ０．００６４ｍｏｆｉ）Ｃ７１イ／ジ
ル６−β−（Ｓ−１−ＣＮ−（Ｒ−α−メチルばンジｎ
／）−カヤバモイル〕−１−ヒドロキシメチＩし〕Ｒニ
シラネート；酢酸エテル：ＣＨＣＪ！３（１：４）；０
．３５９；を旦ＣＲｆ０．４（酢酸エチル：ＣＨＣｌ３
Ω１：４）；Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃ１３） ｄｅｌｔａ
（３００ＭＩｌｚ） １．３５（３Ｂ。 ８）、１．４７（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、１．６２
（３Ｈ，ｓ）、３．６２（Ｉ Ｈ＋ ａ ＋ Ｊ＝３１
１ｚ ）ｐ ３−７７ （Ｉ Ｈ、ｄ ａ ＋ Ｊ■４
Ｈｚ ＋ １０）ＩＺ）４．４４（ＩＨ，ｓ）、４．
７０（ＩＪａａ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）５．０６ （
ＩＨ，ｍ）＊ ５．１６ （２Ｈ、Ａｂｑ ）、５．４
７ （１Ｂ 、 ｄ 。 Ｊ＝４Ｈｚ）＊ ６．９８ （ＩＨ，ｄ）、 ７．３−
７．４ （］ ＯＨ、ａｒｏｍａ−ｔｉｃｓ） ； 製造例Ｆ１の生成物（０，８旧ｔ、（１，ＱＯ２１ｎｔ
ｏｆｉ ）とＲ−（→−α−メチ々ベンジルアミン（０
，２６６ｍｌ。 ０．００２１ｍｏρ） Ｃ７２ベンジル６−β−［５−１−［Ｎ−（Ｓ−α−メ
チルベンジル）−力！レバモイルＪ−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート；酢酸工チル： ＣＨＣｌ３（１
：４）；０．１８牙；”Ｅｌ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩＪ、
３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．３６（３
Ｈ。 ｓ）、１．４８（３８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．６０（
３８，ｓ）。 ３．８６（１８，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）、４．４
２（１８，８）＋４．６３（１）］、］ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
ｔ ５．０６（１Ｂ、ｍ）、５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）
、 ５．５０（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝４１ｉｚ）、 ６．９４
（ＩＨ。 ｄ ＋ Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２−７．４ （１０Ｈ、
ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（０，８
０９、０，００２１ｍａｉｌ ）とＳ−←）−α−メチ
ルベンシルアミン（０，２６６ｒ＋Ｚ。 ０．００２１ ｍｏｆｉ） Ｃ７３ベンジル６−β−（Ｓ−］−（ヘーベンズヒドリ
ルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネ
ート；酢酸エチル： ＣＨＣｌ。 （１：１９）；０．４！ｌ； ’Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＮ、） ｄｅｌｔａ １３００
Ｍｈｚ）＋ １．３３＋３Ｈ。 ｓ）、 １．５７（３８＋”）１３．７７（ＩＨ，ｄｄ
、、Ｔ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）４．３５（１）１．ｓ）、
４．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．０７１ｒｉ
、ＡＢｑ）、 ５．３８（１）１．ｄ、Ｊ＝４）１２）
、 ６．０６（１）１゜（１＋ Ｊ＝９）１ｚ）ｔ ７
．０−７．２ （１５８、ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ７．２
５（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ’＝９Ｈｚ） ：製造例ＦＪｏ
生成物（０，８９，０，００２１ｍｏｆｌ）とベンズヒ
ドリＪレアミン（０，７１ｍｌ、 ０．００４１ ｍｏ
ｇ、＞ ｒ０７４ ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ
−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイルｙ’
ｆル〕−Ｎ−ペンジルカルノＺモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ハニシラネート；ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル（
１：９）１．５Ｒ；０．２３９；を旦ｃ Ｒｆｏ、 ５
（ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１９）；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＯｆｆ、３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）＋
約７：９の比のアミド回転異性体を示す １．３０ （
１，３Ｂ 、 ８ ）、 １．３２（１，７Ｅ 、 ８
）ｔ １．４２ （１，３Ｂ 、θ）ｔ １．５４
（１，７Ｈ、θ）。 ２．３−２．５ （６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０
−３．８ （６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．９５（０，４４Ｈ，ａｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０１１ｚ
）、４．１０（０，５６Ｅ。 ａｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 ］ ０Ｈｚ）、 ４．２−４
．３ （Ｉ ＨΣｃｏｍｐ１ｅｘ）。 ４．３９（０，４４Ｈ，ｓ）、４．４１ ＋０．５６Ｈ
，ｓ）、４．５１ （０，４４８、ａ、Ｊ＝１６Ｈｚ）
、４．７２（０，５６Ｈ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）＋４．８
３（０，４４）］、ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．９２（０
，５６Ｈ，ａ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ５．１３（２Ｈ，ｂ
ｒ、８）、 ５．４６（１Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）６．６
２（０，５６Ｈ，ｍ）、 ６．９１ （０，４４Ｈ、ｍ
）、 ７．１−７．４（１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 製造例Ｆ’ｌの生成物（０，６０９，Ｏ，ＯＯ１６ｍｏ
ｆｆｉ）と２−ベンジルアミノ−Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）アセトアミド” （１，８９、０，００６４ｍ
ａｌｌ）Ｃ７５ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−
（ＮＮ−ジメチ７し力ルバモイ／Ｉ／）ピロリジノカル
ボニル−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート；ＣＨ
３０Ｈ：酢酸エチル（１：２４）；０．３３ｇ；を氾ｃ
Ｒｆｏ、 ５ ＣＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１：９）
；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，Ｃ３） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ）を約１＝２の比ｏｒイミド回転異性体を示
す、１．３２（３Ｊｓ）、１．５６（ＩＨ，Ｓ）＋ １
．５９（２Ｂ、ｓ）ｔ １．７−２．２（４８，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）２．８８（２Ｈ，ｓ）＋ ２．９０（１８，
θ）、３．００（ＩＨ，ｓ）。 ３．０３（２Ｈ，ｓ）、３．５−３．９ （３Ｂ 、
ｃｏｎｃｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１ （Ｉ Ｐ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４１ （１［３＋ ８ ）
＋ ４．７−３．９（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１
０（２Ｈ，ＡＢｑ）＊ ５．４１（０，６７Ｈ。 ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ５．４４ （０，３３Ｂ 、
ｄ 、 Ｊ＝４１１ｚ）、 ７．３ （５Ｈ。 日）； 製造例Ｆ’ １の生成物（０，６０Ｓ＋：０．００１６
ｍｏ１りとＬ−ズロリンのＮ、Ｎ−ジメチルアミド（０
，２４９゜ｏ、ｏｏｘ７ｍｏ！１） Ｃ７６ベンジル６−β−（Ｓ−１−（１，４−ジアザビ
シクロＣ３，３，２Ｊ−ノン−４−イルカルボニル）−
１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；ＣＨａＯＨ：
酢酸エチル＝１：１２，１：９，１ニア、１：５，１：
１．最後にＣＨ３０Ｈの各溶離剤１旦によって傾斜溶離
； ０．１１９；ｔ４ｃ Ｒｆ ０．１（ＣＨ３０Ｈ：
酢酸エチル＝１：１）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆＬ３
） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）＊約１：３の比のア
ミド回転異性体を示す、１．３６（３Ｂ、ｓ）、１．５
９（３Ｈ，ｓ）、 １．６−１．８（２Ｂ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 １．９−２．Ｈ２）３゜ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．８−３．１ （８Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３
．７ｏ （１Ｂ 。 ｔ ）ｙ ３．９７ （０，７５Ｂ 、 ｄｄ 、 Ｊ
−４１１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４．０５０．２５Ｈ，ｄｄ
、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）＋４４ＨＩＨ，ｅ）ｔ ４
．４８（］ ＩＨ、ｂｒ、ｓ）、 ４．７８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．１５（２Ｂ。 Ｓ）、５．４２（０，２５Ｈ，ｄ、Ｊ虐４Ｈｚ）＋
５．４７ （（Ｊ、７５ Ｈ、ａ 。 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３２ （５）３ 、 ｓ ） ；
製造例Ｆ】の生成物＋０．６＋１９．０．ＯＯ］６ｍｏ
ｆｆ）と１．４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン
（０，２ｉ。 ００１６ｍ０９．） Ｃ７７ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（ピロリ
ジノカルボニル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒド
ロキシメチャ〕ヘニシラネート；ＣＨ３０Ｈ；酢酸エチ
ル（１：９９）；０３２１１）；ｔｕＣＲｆ ０．４
ｓ ＜ ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１：９）；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣｎ３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）
、約３ニアの比のアミド回転異性体を示す、 １．３
０（３Ｂ、θ）、１．５４（０，９）１．θ）、１．５
７（２，１）１．θ）、 １．７−２．２ （８Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．２−３．９ （６８、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．０ （１Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４０（］Ｈ，ｓ）ｔ ４．４
２（０，３Ｈ，ｍ）＊４．５４ （０，７Ｈ、ｍ）、
４．６８ （０，３Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝］ ０１ｌｚ
）ｔ４．７５（０，７Ｈ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ５．
１０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．３９ （０，７１１、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ）、
５．４４ （０，３ｈ 、 ｄ 、 Ｊ’＝＝４１１ｚ
）７．２８（５Ｂ、６）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，ＯＯ１６ｍｏｆ
ｆｉ） トム−プロリンのピロリジンアミド（０，２６
Ｌ０．０ ］ ６６ｍ０Ｑ） Ｃ７８ベンジｌし６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒ
ドロキシメチル〕へ二７ラネート；Ｃ出Ｅ１３： ０．
２１９ ”、 を皇（！ Ｒ７０，４（酢ｔｙａ工ｆ
ル’ＣＨＣｆｉ３＝ １ ： ］ ９ ） ：”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣＱ３） ａｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）
１．３６（３）１゜ｓ）、１．６２（：３Ｂ、ｓ）
、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９３（１Ｂ。 ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｅｌｚ）、 ７１．４９（ＩＨ
，ｓ）ｔ ４．９０（ＩＨ。 ａ 、Ｊ＝＝１ ０口Ｚ）、 ５．１３＋２８．ＡＢ
ｃｔ）、 ５．４Ｌｌ（１）］、ａｄＪ＝４Ｈｚ）、
６．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８８（２１１
，ｄ。 Ｊ＝９！ｌｚ）＋ ７．３１ （５Ｂ 、 ｓ ）を
製造例Ｆ’ｌの生成物（０，７７４１） 、 ０．００
２０ｍｏｆｆｉ）とＮ−メチフレーｐ−ヒドロキシアニ
リン（０，３０８９゜０．００２２ｍｏｆｉ） 実施例Ｂ１のｔｉ＠生成物（２，０９，０，Ｏ０５１ｍ
ｏｉ）を酢酸エチル２０献中でスラリー化して、０℃に
冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（８０％。 Ｌ １９ ＊ Ｏ，ＯＱ５１ｍｏＱ）を加え１反応油
合物を０℃において１時間攪拌する。過ｍｔ−加えてか
ら１分以内に完全に溶解する。反応混合物を冷飽和Ｎａ
Ｈ８○４５ｘ１５ｄ１次に冷飽和ＮａＨＣＯａ ５ Ｘ
Ｉ ５肩ｅ、最後に食塩水ｌＸ１５ｄで洗浄し、乾燥
させ放散きせて、固体発泡体（２，２９）’に得た。こ
の発泡体をシリカゲル９０９上でクロマトグラフィ分桁
し、２５ｙｔｌフラクシヨ／を回収した。フラクション
４８〜８０を放散させて、標題の１−β−オキシドヲ油
状物（１，０９）として得、これをＣＨＣ２３とニーチ
ャから結晶化させた（収量、０．６０９）：融点１５９
〜１６０℃； ｔ４ｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル：
ＣＦｉＣＱ３＝ １ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ
（ｅＤｃｆＬ３）ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ）： １．０
６（３Ｈ，ｓ）１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ
，ｓ）、３．１３（３Ｂ、８）。 ３．６（１８，ｂｒ、ａ）、 ４．０５（ＩＨ，ａｄ、
Ｊ＝５）１ｚ、９Ｈｚ）。 ４．５９（ＩＨ，ＦＩＬ ５．０７（ＩＨ，（１，Ｊ＝
５Ｈｚ）、 ５．２０（２Ｂ、Ａ’ｂｑ）、 ５．４３
（ＩＨ，ｂｒ、ｄ＋Ｊ＝９）１ｚ）ｙ ７．３５（５Ｈ
，ｓ） フラクション１２５〜】３５ｔ−放散させて、標題のα
−オキシド０２０ｇを得た； ｉｃ Ｒｆ Ｏ，１５（
］：１酢酸エチル： ＣＨＣρ３＝１＝１）；’Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ：
１．２０ （３Ｈ。 ｓ）ｔ １．５０（３８，ｓ）、２．９６（６Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）、４．０３（１８，ｍ、Ｊ サ／ブン中に酢酸
エチルが残留するため数値は不明確）、４．３４（１）
３．θ）ｔ ４．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４ｔｌｚ）、
４．８６（ＩＨ，ｂｒ、ｍ）、 ５．０９（２Ｈ，ｓ）
ｔ ７．３（５ｈ 、 ｓ ） 実施例Ｄ１の方法において、固体発泡体（２，５９）と
して生成物の初期混合物を単離し、溶離剤としては酢酸
エチルを用いて、実施例Ｂ３の標題生成物ｔｔ１９）ｋ
極性の低い１−β−オキシドに転化させた（１９）；ｔ
ｉｃＲｆｏ、４（酢酸エチル） ； ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（’Ｒ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭ
Ｓ） ： １．０５（３Ｂ 。 ８）１１．５６（３Ｈ，θ）、１．７−２．０（４Ｈ，
重なった多重ｉ！ｉＩ）。 ３．３−３．７ （５Ｈ、重なった多ｍ＃）１４．０２
（ＩＨ，ａａ。 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９１１ｚ）、 ４．５４ （ＩＨ、
ｓ ）、 ５．０３ （１上１．ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）
、 ５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）、 ５．１６（ＩＨ，ｂ
ｒ、ｄ、Ｊ −９Ｈｚ）、 ７．３ （５Ｈ、ｓ ）、
およびより極性大な１４−オキシド、 Ｉ ＱＯｒｎ
ｇ、 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３）デｔｖｐ（ＴＭＳ
）：１．２７（３）１．ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、
１．７−２．２（４Ｈ１複雑な重なった多重線）、 ３
．３−３．７ （４Ｂ 、複雑な重なった多重線）１４
．１７（１）１．ｄｅｌ、Ｊ サンプル中に残留する
酢酸エチルのために数値が不明確）、４．４６ｔｘ）ｌ
。 ”）ｔ ４．７６（ＩＪｂｒ、ｍ）ｔ ４．７８（ＩＢ
、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）＋５．２０（２Ｂ、日）、７．３５
（５Ｂ、ｓ）シト 実施例Ｂ１の標題生成物（０，２１、０，５１ミリモル
）を酢酸エチ７し３ｄに加え、これを０〜５℃において
ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、ｏ、２７９．０．００
１３モル）と結合させ、周囲温度において２２時間攪拌
し、再び０〜５℃に冷却し、冷飽和ＮａＨ８０ａ ５
Ｘ ３ ｒｒｔ／、、冷飽和ＮａＨＣＯａ ５ Ｘ ３
痕、食塩水１回で洗浄し、乾燥させ、放散させて油状
物＜０．１０９Ｖｔ得、シリカゲル４ｇ上でクロマトグ
ラフィ分桁し、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｆ１３
（３ニア）テ溶出し、標題生成物６０ｍ９’ｊｒイｎた
。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０党、） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： ｉ、２６ （３）］ 。 ８日、１．５０（３Ｈ，ｓ）、２．９ｆｉ（３Ｈ，日）
、３．１７ｔ３Ｂ。 ８）＋ ３．９５（１Ｂ、ｖ、ｂｒ）、４．２５（ＩＨ
，ｄａ、Ｊ−５Ｈｚ。 １０１１ｚ）、４．４１：１（ＩＨ，ｓ）、４．９５（
１Ｂ、ａ、Ｊ＝５）１ｚ）。 ５．２６（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．４６（１Ｂ、ａ、ｊ＝
］０Ｈｚ）。 ７．４（５Ｂ、ｓ） 実施例Ｄ４ 実施例Ｄ３の方法によって、′＃、施例流側の標題生成
物（０，８５９，０，００２モル）をこの実施例の標題
化合物に転化させ、クロマトグラフィ分析した（９０ｆ
ｎｇ）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３）デルタ（’ｆ’Ｍｓ）：
１．２Ｌ１（３Ｂ、ｓ）。 １．４９（３Ｈ，θ）、１．７−２゜［４Ｂ、重なつそ
多重線）。 ３．３−３．９（５Ｂ、重なった多重線）９ ４．２０
（１）１． ａｄ。 Ｊ＝５１１ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４．４１ （Ｉ Ｈ、ａ
）、 ４．８９（ｌ）ｌ、ｄｌＪ−５Ｈｚ）、 ４．
９５−５．４０ （４Ｈ、重なった多重ｉｌ）、 ７
．４Ｈ５Ｈ，ｓ） 実施例Ｃ７の標題生成物（０，１０し０２２ミリモル）
とｍ−クロロ過安息香酸（８５％、０．１３５９．０．
ロアミリモル）を酢酸エチル２Ｏｒｎｌ中に加え、Ｎ２
気流下で２０時間憧押し、飽和ＮａＨ８○３４×１０Ｗ
Ｉｌ、飽和ＮａＨＣＯ３Ｘ １０ ｍｇ＋ Ｈ２０２
Ｘ１０ｍ１．賞塩水ｌＸ１０＋＋ｔＪで洗浄し、乾燥さ
せ。 放散させて、残ａＭ８（ｌＩＬｉ’得た。後者をシリカ
ゲル３０９上でクロマトグラフィ分仇し、溶離剤として
ｒｆ￥ばエチルを用いて溶出し、２０ｒｎｅフラクシヨ
ンを回収した。フラクション７〜１２ｔ−−ｇＫし、放
散させて固体発泡体（５５■）として標題生成物を得た
。ｔｆｌｃ Ｒ，７’ ０．３ （酢酸エチル）；”Ｈ
−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ ：１゜２５
（３Ｈ、ｓ ）、 １．４８（３Ｊ Ｓ）＋ １．２−
２．Ｉ Ｌ４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．３３（１８
゜ｃｏｍｐｌｅｘ）ｙ ３．０−３．６ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）＋ ３．６−４．２ （４Ｂ ＋ｃｏｍｐ
１ｅｘ）、 ４．２１ ［ＩＩ（、ｄｄ 、 Ｊｍ５Ｈ
ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４．４４（１Ｂ 、 ｓ ）＋ ４
．９］ （１Ｂ 、 ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．２０
（２Ｈ８ＡＢｑ）、 ５．４０（１Ｂ、 ｂｒｏａｄ
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．３（５Ｈ。 θ） 溶離剤として酢酸エチル： ｃ）（ｃｕ３（３： ７
） ｋ用いる実施例Ｄ５の方法ＶＣよって、実施例Ｃ１
６の標題生成物（０１０９，０，２１ミリモル）をこの
実施例の標題生成物に転化させた（収量、３３７’１ｇ
）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＵ、） ｃｌｅｌｔａ ：
１．２７ ＜ ３８ 、 ｓ ）、 １．５０（３Ｈ
，ｓ）、 ２．７９（１）］、ｓ）、 ３．０１１Ｈ，
ｓ）、 ４．２０（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−５１１ｚ、 １０
Ｈｚ）、 ４．４２（ＩＨ，ｓ）、 ４．６２（Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ５ｗ５Ｈ１）、 ４．８８ ＋ ］ Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ−５Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ＡＢｑ）
、 ５．５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）、
７．２２（５８，ｓ）、 ７．３３（５Ｂ、ｓ）Ｎ−メ
チＩレーカルパモイル）−１−ヒドロキシメチル〕実施
例Ｄ５の方法において、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨ
ＣＱ３（１：４） を用いて、ベンジル６−β−［Ｓ
−１−１−（２−フエニｌレエチル）−Ｎ−メチルカ〜
バモイ々）−１−ヒドロキシメチルＪ ヘニシラネート
（０，１０Ｖ、０．２１ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（約３０１ｎ９）に転化させた； ”Ｈ−Ｈｍｒ（ＣＤＣ［３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．２９ （３Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、１．５４（３Ｅ、８）？ ２．８−３．１
（２Ｈ，重なった多重線Ｌ ２．９４ （１，２Ｈ、θ
）ｔ ３．０８ （１，８Ｂ 、 ８ ）、 ３．４７
（０６）１． ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．６−３．
８ （１，４）１ 、重なった多重線Ｌ４．２７ｕＨ，
重なった多重線）ｔ ４．５１（１）１゜ｂｒ、ｓ）
、 ４．９８（］）！、重なった二重線）、 ５．２
１ （１，２Ｈ。 ＡＥｑ）、５．３６（０，８Ｈ，ＡＢｑ）、５．４６（
０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５．５４ （０，
４Ｈ、ｄ 、Ｊ−９０ｚ）、 ７．２− ７．５
（］ ＯＨ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） これは２：３の比のアミド回転異性体を示す。 ベンジル６−β−ＣＳ −１−（１，２，３，４−テト
ラヒト９０実施例Ｄ５の方法において溶離剤としてＣＨ
Ｃｌ１３を用いて、実施例０１１の標題生成物（０，２
ＬＯ１９２ミリモ／＆）’（ｒこの実施例の標題生成物
（０，１２９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｌｔａ ：１．２
６（３Ｂ、ａ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）−２，８−３，
２（２Ｈ，ｂｒ、ｔ）＊ ３．３−４．４（４Ｈ。 複雑な重なった多重ｉ！り、 ４．４４（１）１．ｅ）
ｅ ４．８−５．０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｃ）、５．２
０（２Ｂ、ＡＢｑ）、５．６０（１Ｂ。 ｂｒ、ａ）、 ７．２−７．５ （９Ｈ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃａ）実施例Ｄ５の方法において溶離剤として酢醸エ
チル：ＣＨＣＩｔ３ｔ−用いて、実施例Ｃ１７の標題生
成物（０，１４ｇ、０．３１ミリモ１ｖ＞をこの実施例
の標題生成物（０，１２９）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃ、ｌ！３） ｄｅｌｔａ：１．
２３＜３Ｅ、ｆｌ）＊ １．４６（３Ｈ、ｓ）＋ ３．
２４ （３Ｂ 、 ｓ ）＋ ４．０６ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｒｚ、９）１ｚ）＋ ４．３０ｔｌＨ＋ｌ１
ｌ）＋ ４．８０ＬＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。 ５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３（ＩＯＨ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ）実施例Ｄ７０方法によって、実施例０１９の
標題生成物（０，３０９、０，６１ミＩＪモル）をこの
実施例の標題生成物（［，１１９）に転化させた；１）
ｉ−ｎｍｒ （ＣＬ）ＯＲ３） ｄｅｌｔａ （
３００ＭＨｚ） ： １．２６ （３Ｈ。 θ）、１．５０（１，５Ｈ，ｓ）ｔ １．５２（１，５
Ｂ、θ）、 １．６−２．０（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．６−２．９ （３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．１−３．３ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．２−４．４ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．５１ （ｌＨ，ｓ）、 ４．７０（１Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ｓ、ｏａ（Ｉｎ。 ａ、Ｊり５１１ｚ）、５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．
５３（０，５Ｈ，ｄ）。 ５．５７ （０，５Ｈ、ｄ）、 ７．２−７．５ ｔ
１’ＯＢ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ） ：これは約１：１の
比の２アミド配座異性体混合物であること全示す。 実施例Ｄｌｌ 実施例Ｄ９の方法によって、実施例Ｃ２２の標題生成物
（０３０５）、０．５４ミリモＩし）１にこの実施例の
標題生成物（０，１６９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＨＣｌ１３） ｄｅｌｔａ： １．２３ （３Ｈ
、ｓ ）、 １．４６（３Ｈ，ｓ）、 １．８−２．３
（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．２−４．４（５Ｈ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４−５、Ｏ（２Ｅ 、 ｃｏ
ｍｐｌｅｃ）、 ５．Ｑ −５，６（５）１．ｃｏｍｐ
ｌｅｃ）、 ７．２６（５Ｈ，ｓ）、 ７．３２（５８
，ｓ）実施例Ｄ５の方法において溶離剤として酢酸エチ
ル：Ｃ屁ρ３（１：３）を用いて、実地例Ｃ２３の標題
生成物（０，１３９、０，２８ミＩＪモル）？この実施
例の標題生成物（８１■）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
ｔｅｌ）ＯＲ３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｌｚ）
： １．２８ （３Ｈ。 １．５３（３Ｅ（＋ ｓ）＋ ０．９−２．０（］ＯＥ
（、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．８５（１，３８，ｓ）＋
３．０４（１，７８，ｅ）、３．８−４．１ （１８
゜ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２−４．４ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ４．４８ Ｆ ０．４５Ｂ、θ）、４
．４９（０，５５Ｈ，ｓ）、４．９４（０，５５Ｈ，ａ
、Ｊ−５１１ｚ）、４．９７（０，４５Ｈ，ａ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．２８（２ＪＡＢＣＬ）、 ５．４４（１Ｂ
、ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ７．４（５Ｂ、θ）これは４
：５の比の２アミド９回転異性体であることを示す。 実施例Ｄ５において溶離剤として酢酸エチｌし１０Ｍ（
、Ｃ３（１： ９ ）を用いて、実施例Ｃ２５の標題生
成物（０，３０９，０，６２ミリモル）をこの実施例の
標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分析した（収
量０．１４９ ） ： １ｆ（−ｎｍｒ （ｃｌ）ｃｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ） ３ ： ４の比の２アミド回転異性体
を示す、１．０２（１，３Ｈ，ｔ）、１．１６（１，７
Ｈ，ｔ）、 １．２４＋３Ｈ，ｓ）、 １．４９（３Ｅ
、ｓ）、 ３．１−３．７ （３Ｂ、 ｍｕｘｔｘｐｘ
ｅｔｓ）、 ４．２４ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｘｅｘ）。 ４．４−４．５ （１，６８、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．６−４．７ （１，２Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．９２（０，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）＋ ４．９４（Ｃ）、４３）］、］ｄ、Ｊ−５
Ｈｚ、５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．５２（１Ｂ。 ＣＯｍｐｌθＸ）＋ ７．２−７．４ ＜ １ＯＢ 、
ａｒｏｍａｔｉｃｓ）実施例Ｄ５の方法においてクロ
マトグラフィを行わずに、実施例Ｃ３３（０１９，０，
２０６ミリモル）の標題生成物（０，１，汁、０．２０
６ミリモル）全この実施例の標題生成物（０，１０５！
Ｊ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，１２３）
ｄｅｌｔａ： １．１８ （３Ｂ 、 Ｅｌ ）、
１．４０（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｂ、ｓ）、３．７
３（３Ｈ，ｓ）、４．０６（１］−１，ｄｄ、Ｊ−４Ｈ
２，１０）１２）、４．２８（ＩＨ，θ）、 ４．７
７ｔｌＥ（、ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．１２ｔｌＢ、ｄ
、Ｊ＝４）１ｚ）ｐ ６．９７（４８，ＡＢｃｔ）、
７．２５（５Ｂ、日）／ジル）−カルバモイｙｖ’Ｊ−
１−ヒドロキシメチル」ハ二前記実施例の方法において
クロマトグラフィ溶離剤として酢酸エチル： ｃｕｃ、
１２．（１： ４ ）を用いて、実施例Ｃ７１の標題生
成物（０，１２９）ｔ”この実施例の標題生成物（０，
１１９） に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｃ１）ＣＦ
！３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍｋ）＋ １．２１（３
Ｂ１日）、１．４５ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ）＋
１．５０ （３８。 ｓ）、３．７９（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１ＯＨｚ）
、４．４８（１８゜８）＋ ４．７５Ｌ １）ｊ、ａ、
Ｊ＝５）１ｚ）＋ ５．１−５．３（３Ｈ，ｃｏｍｐ−
１θＸ）、 ？、１１ （１Ｂ、ａ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．２−７４（１０）１゜ｃｏｍｐｌｅｘ） ４気圧において１０％Ｐｃｔ／Ｃ（０，１２９）をＨ２
Ｏ２，５ｄ中で５分間予備永水化した。Ｔ ＨＥ’ ２
．５ ｄ中の実施例Ｃ１標題生成物（９５ＴＩ）９．０
．２７ミリモル）とＮ ａ）１ｃｏ３Ｆ２１ｍ９，０２
５ミリモル）を加え、この混合物を４気圧において２０
分間水素化した。触媒を戸別し、ＴＨＥ’を放散させた
炉液を希炭酸水素ナトリウムによってｐＨ３，９から５
５へ調節し、凍結乾燥させて標題生成物６０ｍ９を得た
；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ、Ｏ） ａｅｘｔａ （３００Ｍ
１ｌｚ） ： １．４０ （３Ｂ 、 ｓ ）１．５８
（３Ｂ、ｓ）、 ３．ｓ’ｙｕＨ，ａａ、Ｊツ４１１ｚ
、 １０Ｈｚ）。 ４．２０（ＩＨ，ｓ）、 ４．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）、 ５．４４（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４１１ｚ
） １０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍ９） ｆ Ｈ２Ｏ５ｍ５中で予
備水素化した。Ｔ）ｉＦ５尻ｇ中の実施例Ｃ２標題生成
物（６０ｍＬ！、 ０．１３ミリモル）を加え、混合物
を４気圧において１時間水素化した。触媒を戸別し、沖
液から’Ｊ： ＨＦ ′ｆｔ放散させ、水性残ｄｉ全訴
酸エチルで抽出した。酢酸エチルを放散させて遊離成形
の標題生成物（５ｏ７ｎ９）を得た。これを酢酸エチル
中に再溶解し； Ｈ２Ｏ１０ｍｅを加えて分収ぢせ、ｐ
Ｈを希Ｎ ａＨ（１０３によって６０に調節した。水層
を凍結乾燥させて、標題生成物（７■）？得た；”Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＩｌｚ）
： １．３４ ＋ ３Ｈ。 Ｂ＞、 １．５０（３Ｈ，ｓ）、 ３．７９（ＩＨ，ｄ
ｄ、、Ｔ−４）１２，１０Ｈｚ）、 ４．Ｌ２（ＩＨ，
ｓ）、 ４．３Ｈ２Ｈ，θ）、４．６Ｈ１）］。 ｄ、 Ｊ ＝ １０Ｈｚ）ｔ ５．Ｊ ２ （１Ｈ、ｄ
、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７．２３（５）３ 、 ｍ） 実施例Ｅ１の方法てよって、実施例Ｃ３の標題生成物（
０，２０９，０，４８ミリモル）ｔこの実施例の標題生
成物（９０１ｎｇ）に転化させた；１、 ｒｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ１
１ｚ） ： １．２５ （９Ｂ 。 ｅ）、１．４１（３Ｈ，θ）、 １．５６（３Ｂ、θ）
、３．７９ｕＨ。 ｄｄ 、Ｊｓ１１４Ｈｚ、 １０ｆ（ｚ）ｓ ４−１６
（Ｉ Ｈ、ｓ ）＊ ４．４８ （１ｈ ＋ｄ、 Ｊ
−１０１１７）、 ５．３６ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ
＝４Ｈｚ）実施例Ｅ２の方法によって、実施例Ｃ４の標
題生成物（１００■）全水素化した。触媒’ｔＦ別し、
Ｐ液からＴＨＥ’ｉ放散させ、水性残渣を酢酸エチル２
ｘｌＯｄで抽出し、希ＮａＨＣＯ３テｐＨ４−９〜６．
０に調節し、凍結乾燥させて標題生成物（３７■）を得
た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ１１
ｚ） ： １．３９ （３Ｅ 、 ｓ ）１．５４（３
）３． ｅｖｅ ３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４）１ｚ
、９）１ｚ）ｔ４１６（ＩＨ＋ｓ）ｔ ４．６８（１）
１．ａ、Ｊ−９８り、５．３８（Ｉ Ｂ＋ ｄ＋ Ｊ−
４Ｈｚ）、 ７．３６ （５Ｈ＋ ｍ）実施例Ｅ１の方
法によって、実施例Ｂ１の標題生成物（３，９ｇ、０．
０１０モル）をナトリウム塩としてのこの標題生成物に
転化させ、凍結乾燥させた（収量、２．８９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨ
ｚ） ： １．４１ （３Ｅ 。 ｓ）、１．５６（３Ｅ、ｓ）＊ ２−９１（３Ｊ’）ｔ
３．１５（３Ｂ。 ｅ）ｔ ３．９１ （ＩＥ、ｄｄ、Ｊ＝４１１ｚ、１
０Ｈｚ）ｙ ４．１８（ＩＢ＋８）ｔ ４．８９（Ｉ
ＥＩ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４ｈ） ナトリウム塩（０，５９） ｔＨ２０３ｍｌに溶解し。 酢酸エチル３−を加えて分液させた。ｐＨを希ＨＣＱに
よって５．６から２．０へ調節した。水層を酢ばエチル
２×３ｄで抽出し、３回の有機層を一緒にして乾燥させ
、放散させ、残漬をエーテルから結晶化させて標題生成
物（遊離酸）０．３７９に一得た； ’ｔ（−ｎｍｒ（ＣＤＣＲ／ＤＭＳＯ−ａ６） ａｅｌ
ｔａ（３ｏｏＭｎｚ） ：１．５１ （３Ｂ、 ｓ）、
１．ｈ４（３Ｅ、 ｅ）ｔ ２．９４（３Ｈ１８）ｔ３
．１４ （３Ｈ、ｅ ）＊ ４．０１ （１Ｂ 、
ａｄ 、Ｊ＝＝４Ｈｚ、 ９）１ｚ）ｔ ・４．３６
（１Ｍ、ａ）、４．８３（ＩＨ，ａ、Ｊ＝９）１ｚ）、
５．４６（］ ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ） 実施例Ｅ１の方法において凍結乾燥する前に酢
Ｄ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．４１
（３Ｈ。 ８）＋ １．６６（３Ｂ＋８）ｔ ２．４−２．６（４
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．５−３．８（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０７
（１８，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ。 １０）１ｚ）、 ４．５１（Ｉ Ｈ、ｓ）、 ４．
９０＜１８．ｄ、Ｊ＝１０１（ｚ）。 ５．２４ （２Ｂ 、 ｓ ）ｙ ５．５６（ＩＥ 、
ｄ 、Ｊ−４Ｈｚ）＋ ７．３−７．５（１０上１
、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物
（０，６０９と０．００１６ｒｒ＋ｏｌ）と１（−ベン
ジルビにラジン（１，１ｍｅ、 １． ＩＬＯ０００
６４ｍＯＱ） Ｃ６６、ベンジＩし６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−エ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシライ
・−ト；酢酸エチル：Ｃ預；Ｒ３（７：３）；０、１
３ １Ｊ ； ｔｉｃ Ｒｆ Ｏ．３５
（ ｎ’ｒｊｊ＆ｘ−ｆｔし ） ；１Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣｕＯ氾，） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）Ｉｚ）
、約３：５の比の２アミド回転異性体を示す＋ １．
１２（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａ−Ｔ）Ｔｌｉｎｇ ｔｒｉｐ
ｌｅｔｓ）、 １．２ ７ （ ３Ｈ 、 ｏｖｅｒｌ
ａｐｐｉｎｇｔｒｉ−ｐｌｅｔｓ）、１．３８（１．１
２Ｊｅ）、１．３９（１．８８Ｈ，Ｓ）＋１、６ １
（ １．１ ２Ｈ 、θ）、 １．６４ （ １．８８
Ｈ 、 ｅ ）ｔ ３．１ − ４．３（ ７Ｂ 、
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、
４．４ ８ （ ０．３ ８Ｈ 。 ｓ）、４．５０（０．６２Ｈ，ａ）、４．８５（０．３
８Ｈ，ａ，Ｊり１０１１ｚ）、４．９２ （ ０．６２
Ｈ 、 ｄ 、 Ｊ＝１ ０Ｈｚ）、５．２２ （ ２
Ｈ 、 ｓ ）。 ５、５５（０．６２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４１１ｚ）＋ ５．５
７（０．３８Ｈ，ａ，Ｊ＝４＋１２）、ａ３６ｔＩＨ，
ｍ）＊ ７．４（５）Ｊ，ｓ）；製造例Ｆ’ｌ（７）生
成物（ ０．６ ０ ９ 、 ０．０ ０ １ ６ｍｏ
ｎ）と２−（エチルアミン）ＩＪ−エチルアセトアミド
（ ０．８３９ 、 ０．００６４ｍｏｎ）Ｃ６７
ベンジル６−／ｊ−〔ｓ− １− （Ｎ−（Ｎ−／ロピ
ルカルバモイルメチル）−〜ーペンシルカＩレバ七イル
）−１−ヒドロキシメチ／Ｌ／ Ｊ −＜ニシラネート
；酢酸エナル： Ｃ）ＩＣＲ３（ １ ：’ｌ） ；０
、３２９：℃ρｃＲｆ０．２５（１毅エチル： ｅＨｃ
氾。 ＝３ニア）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＭ，） ｄｅｌｔａ （ ３
（ｌＯＭＨ７，） １ ： １の比の２アミド回転異ｆ
上体を示す，０．８３（１．５Ｈ，ｔ）、０．８６（１
，５Ｈ，ｔ）、１．３５（１，５Ｈ，ｓ）ｔ １．３
ｓｔ１．ｓＨ，θ）。 １．４０（２Ｂ、ｍ）、１．４７（１，５Ｈ，ｓ）、１
．５６（１，５Ｈ。 ｓ）、 ３．０−３．２（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．７６（０，５８，ｄ）＋３．９０（０，５Ｈ，ｄ
）、４．０−４．２ （２Ｂ 、 ｏｖｅｒｌａｐｐｉ
ｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、 ４．４４ （ｏ、ｓＨ
、Ｂ ）＋ ４．４６ （Ｑ、５Ｈ、ｓ ）＋４．６１
（０，５Ｈ，ｄ）、 ４．８−５．０（１，５Ｊｃｏ
ｍｐｌｅｘ）。 ５．０４（０５８，ｄ）、５．１９（２Ｈ，日）、５．
５３（０，５Ｈ，ｄ。 Ｊ＃４Ｈｚ）−５−５８（０５Ｈ＋ ｄ） ＊ ６２６
（ｏ、 ５１’ 、 ｂｒ −ｔ ） ＋６．４（）
（０，５Ｈ、ｂｒ、ｔ）、 ７．２−７．５ （１０Ｂ
、 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（
０，６０ｇ＋０．００１６ｍｏＱ）と２−（ベンジルア
ミノ）−Ｎ−プロピル−アセトアミド（１，３Ｗ 、
０．００６４ｍｏｆｆｉ）Ｃ６８ベンジ７Ｌ／ｂ−７ｙ
−（Ｓ−１−［５−（２−（Ｎ−エチルカルバモイル）
−ピロリジノ）カルボニｌし〕−１−ヒドロキシメチｔ
ｖ Ｊ ヘニシラネート；酢酸エテル； Ｑ、 ２２５
９ ； を旦ｃ Ｈｆ Ｏ，２（酢ｒ役エテル）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３） ｄｅｌｔａ （３００
ＭＨｚ） 、約１＝５の比の２アミド９回転異性体を示
す、１．０８（３Ｈ，ｔ）、１．３５（３８，ｓ）、１
．５７（０，５Ｈ，ｏ）、１．６０（２，５Ｈ，ｅ）。 １．７−２．２（４８、ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ３．１−
３．３ （２８、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．５−３．８（３）（、ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．０
１ （ＩＨ，ａａ、Ｊ＝４）１ｚ。 １０）１ｚ）、４．４２（０，１７８，ｓ）、４．４６
（０，８３Ｈ，ｓ）。 ４．７６ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１８
（２Ｂ 、θ）、 ５．４８（０，８３Ｈ，ｄ、Ｊ−４
Ｈｚ）、 ５．５Ｎ０．１７Ｈ，ｄ、Ｊ＝４１１ｚ）、
６．８（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．２６（ｓＨ，ｓ）、
７．３６（５）３１Ｂ）；製造例Ｅ’Ｌの生成物（０，
６０ｇ、Ｑ、ＯＱ１６ｍｏｕ）とＮ（アミド）−エチル
−Ｌ−プロリンアミド（０，９１！Ｊ 、 ０．００６
４ｍｏｆｆｉ） Ｃ６９，ベンジＩｖ６−β−（Ｓ−１−［Ｎ−（ｊＪ−
（２−メチルプロピル）−カルバモイルメチル）−Ｎ−
（２−メチルプロピル）カルバモイル〕−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラネート；酢酸エチル： （ＪＣ旦、
＋３ニア）；０．１２！に’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆｉ
３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）約１：１の比の２
アミド回転異性体を示す、０．８−１．０（１２Ｊｃｏ
ｍｐ１ｅｘ）、 １．３８ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）、 １
．６１ （３Ｈ、ｂｒ、ｓ）。 １．７６（ＩＨ，ｍ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、２．９
−３．２（３Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４７（０，５Ｈ，ｍ）、 ３
．６６（０，５Ｈ＋”）＋３．９−４．２（２Ｂ、 ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ４．３−４．６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）４．９１ （Ｉ Ｈ９ｍ ）ｔ ５．２２ （２
Ｈ、ｂｒ、ｓ）、 ５．５５ （Ｉ ８９ｍ）、 ６．
６３ （ＩＨｍｍ）、 ７．４ （５Ｈ、ｂｒ、ｓ）
；製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，００１６ｍｏ
ｆｆ）と２−ｒ（２−メチルプロピｌし）アミノ〕−Ｎ
−（２−メｆｔレプロビル）アセトアミド（１，］ＬＯ
，００６４ｍｏｆｆｉ） Ｃ７０ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−七ルホ
リノエｆｋ）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート；”（３０Ｈ： ｈＵ工ｆ
’Ｌ’ （１： ９９ ） ； ｔｆｆｉｃ Ｒｆ
０．３５（ｅ１３０Ｒ： 自Ｙ自安エナｌし＝１：１
９）；０．１１９；１ｋｉ−ｎｍｒ （ＣＤＣＱ３）
ｄｅｌｔａ ＜３００ＭＨｚ） 、約１＝２の比の２ア
ミド回転異性体を示す＋ ０．８５（１Ｂ、ｔ）。 １１０（２）１．ｔ）１１．３３（３）１，８）ｌ １
．５８（３）Ｊ、５）Ｃ２，３−３，０（６Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ） 、 ３．２−４．０ （８Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）４．０−４．１（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．４５（ＩＪ＋３）＋ ４．７８（Ｉｈ、ａ、Ｊ露１０
１１ｚ）、 ５．１６ （２Ｂ 、θ）ｔ ５．４７
（０，３）１ 。 ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ５．５１（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ）、 ７．３５（５８゜θ）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０′？Ｊ、０．ＯＯ］６ｍ
ｏＱ）とＮ−Ｃ２−（エチルアミノ）エチル３モルホリ
ン（１，０ｇ、 ０．００６４ｍｏｆｉ）Ｃ７１イ／ジ
ル６−β−（Ｓ−１−ＣＮ−（Ｒ−α−メチルばンジｎ
／）−カヤバモイル〕−１−ヒドロキシメチＩし〕Ｒニ
シラネート；酢酸エテル：ＣＨＣＪ！３（１：４）；０
．３５９；を旦ＣＲｆ０．４（酢酸エチル：ＣＨＣｌ３
Ω１：４）；Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃ１３） ｄｅｌｔａ
（３００ＭＩｌｚ） １．３５（３Ｂ。 ８）、１．４７（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、１．６２
（３Ｈ，ｓ）、３．６２（Ｉ Ｈ＋ ａ ＋ Ｊ＝３１
１ｚ ）ｐ ３−７７ （Ｉ Ｈ、ｄ ａ ＋ Ｊ■４
Ｈｚ ＋ １０）ＩＺ）４．４４（ＩＨ，ｓ）、４．
７０（ＩＪａａ、Ｊ＝３Ｈｚ、１０Ｈｚ）５．０６ （
ＩＨ，ｍ）＊ ５．１６ （２Ｈ、Ａｂｑ ）、５．４
７ （１Ｂ 、 ｄ 。 Ｊ＝４Ｈｚ）＊ ６．９８ （ＩＨ，ｄ）、 ７．３−
７．４ （］ ＯＨ、ａｒｏｍａ−ｔｉｃｓ） ； 製造例Ｆ１の生成物（０，８旧ｔ、（１，ＱＯ２１ｎｔ
ｏｆｉ ）とＲ−（→−α−メチ々ベンジルアミン（０
，２６６ｍｌ。 ０．００２１ｍｏρ） Ｃ７２ベンジル６−β−［５−１−［Ｎ−（Ｓ−α−メ
チルベンジル）−力！レバモイルＪ−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート；酢酸工チル： ＣＨＣｌ３（１
：４）；０．１８牙；”Ｅｌ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩＪ、
３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） １．３６（３
Ｈ。 ｓ）、１．４８（３８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．６０（
３８，ｓ）。 ３．８６（１８，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）、４．４
２（１８，８）＋４．６３（１）］、］ｄ、Ｊ−８Ｈｚ
ｔ ５．０６（１Ｂ、ｍ）、５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）
、 ５．５０（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝４１ｉｚ）、 ６．９４
（ＩＨ。 ｄ ＋ Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２−７．４ （１０Ｈ、
ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；製造例Ｆ１の生成物（０，８
０９、０，００２１ｍａｉｌ ）とＳ−←）−α−メチ
ルベンシルアミン（０，２６６ｒ＋Ｚ。 ０．００２１ ｍｏｆｉ） Ｃ７３ベンジル６−β−（Ｓ−］−（ヘーベンズヒドリ
ルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネ
ート；酢酸エチル： ＣＨＣｌ。 （１：１９）；０．４！ｌ； ’Ｈ−ｎｍｒ （ｅＤｃＮ、） ｄｅｌｔａ １３００
Ｍｈｚ）＋ １．３３＋３Ｈ。 ｓ）、 １．５７（３８＋”）１３．７７（ＩＨ，ｄｄ
、、Ｔ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）４．３５（１）１．ｓ）、
４．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．０７１ｒｉ
、ＡＢｑ）、 ５．３８（１）１．ｄ、Ｊ＝４）１２）
、 ６．０６（１）１゜（１＋ Ｊ＝９）１ｚ）ｔ ７
．０−７．２ （１５８、ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ７．２
５（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ’＝９Ｈｚ） ：製造例ＦＪｏ
生成物（０，８９，０，００２１ｍｏｆｌ）とベンズヒ
ドリＪレアミン（０，７１ｍｌ、 ０．００４１ ｍｏ
ｇ、＞ ｒ０７４ ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｎ
−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルバモイルｙ’
ｆル〕−Ｎ−ペンジルカルノＺモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ハニシラネート；ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル（
１：９）１．５Ｒ；０．２３９；を旦ｃ Ｒｆｏ、 ５
（ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１９）；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＯｆｆ、３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）＋
約７：９の比のアミド回転異性体を示す １．３０ （
１，３Ｂ 、 ８ ）、 １．３２（１，７Ｅ 、 ８
）ｔ １．４２ （１，３Ｂ 、θ）ｔ １．５４
（１，７Ｈ、θ）。 ２．３−２．５ （６Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．０
−３．８ （６Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．９５（０，４４Ｈ，ａｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０１１ｚ
）、４．１０（０，５６Ｅ。 ａｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 ］ ０Ｈｚ）、 ４．２−４
．３ （Ｉ ＨΣｃｏｍｐ１ｅｘ）。 ４．３９（０，４４Ｈ，ｓ）、４．４１ ＋０．５６Ｈ
，ｓ）、４．５１ （０，４４８、ａ、Ｊ＝１６Ｈｚ）
、４．７２（０，５６Ｈ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）＋４．８
３（０，４４）］、ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．９２（０
，５６Ｈ，ａ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、 ５．１３（２Ｈ，ｂ
ｒ、８）、 ５．４６（１Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）６．６
２（０，５６Ｈ，ｍ）、 ６．９１ （０，４４Ｈ、ｍ
）、 ７．１−７．４（１０Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 製造例Ｆ’ｌの生成物（０，６０９，Ｏ，ＯＯ１６ｍｏ
ｆｆｉ）と２−ベンジルアミノ−Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）アセトアミド” （１，８９、０，００６４ｍ
ａｌｌ）Ｃ７５ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−
（ＮＮ−ジメチ７し力ルバモイ／Ｉ／）ピロリジノカル
ボニル−１−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート；ＣＨ
３０Ｈ：酢酸エチル（１：２４）；０．３３ｇ；を氾ｃ
Ｒｆｏ、 ５ ＣＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１：９）
；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，Ｃ３） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ）を約１＝２の比ｏｒイミド回転異性体を示
す、１．３２（３Ｊｓ）、１．５６（ＩＨ，Ｓ）＋ １
．５９（２Ｂ、ｓ）ｔ １．７−２．２（４８，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）２．８８（２Ｈ，ｓ）＋ ２．９０（１８，
θ）、３．００（ＩＨ，ｓ）。 ３．０３（２Ｈ，ｓ）、３．５−３．９ （３Ｂ 、
ｃｏｎｃｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１ （Ｉ Ｐ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４１ （１［３＋ ８ ）
＋ ４．７−３．９（ＩＨ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．１
０（２Ｈ，ＡＢｑ）＊ ５．４１（０，６７Ｈ。 ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ５．４４ （０，３３Ｂ 、
ｄ 、 Ｊ＝４１１ｚ）、 ７．３ （５Ｈ。 日）； 製造例Ｆ’ １の生成物（０，６０Ｓ＋：０．００１６
ｍｏ１りとＬ−ズロリンのＮ、Ｎ−ジメチルアミド（０
，２４９゜ｏ、ｏｏｘ７ｍｏ！１） Ｃ７６ベンジル６−β−（Ｓ−１−（１，４−ジアザビ
シクロＣ３，３，２Ｊ−ノン−４−イルカルボニル）−
１−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート；ＣＨａＯＨ：
酢酸エチル＝１：１２，１：９，１ニア、１：５，１：
１．最後にＣＨ３０Ｈの各溶離剤１旦によって傾斜溶離
； ０．１１９；ｔ４ｃ Ｒｆ ０．１（ＣＨ３０Ｈ：
酢酸エチル＝１：１）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆＬ３
） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）＊約１：３の比のア
ミド回転異性体を示す、１．３６（３Ｂ、ｓ）、１．５
９（３Ｈ，ｓ）、 １．６−１．８（２Ｂ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 １．９−２．Ｈ２）３゜ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．８−３．１ （８Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３
．７ｏ （１Ｂ 。 ｔ ）ｙ ３．９７ （０，７５Ｂ 、 ｄｄ 、 Ｊ
−４１１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４．０５０．２５Ｈ，ｄｄ
、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）＋４４ＨＩＨ，ｅ）ｔ ４
．４８（］ ＩＨ、ｂｒ、ｓ）、 ４．７８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．１５（２Ｂ。 Ｓ）、５．４２（０，２５Ｈ，ｄ、Ｊ虐４Ｈｚ）＋
５．４７ （（Ｊ、７５ Ｈ、ａ 。 Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３２ （５）３ 、 ｓ ） ；
製造例Ｆ】の生成物＋０．６＋１９．０．ＯＯ］６ｍｏ
ｆｆ）と１．４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン
（０，２ｉ。 ００１６ｍ０９．） Ｃ７７ベンジル６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（ピロリ
ジノカルボニル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒド
ロキシメチャ〕ヘニシラネート；ＣＨ３０Ｈ；酢酸エチ
ル（１：９９）；０３２１１）；ｔｕＣＲｆ ０．４
ｓ ＜ ＣＨ３０Ｈ：酢酸エチル＝１：９）；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣｎ３） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）
、約３ニアの比のアミド回転異性体を示す、 １．３
０（３Ｂ、θ）、１．５４（０，９）１．θ）、１．５
７（２，１）１．θ）、 １．７−２．２ （８Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．２−３．９ （６８、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．０ （１Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４０（］Ｈ，ｓ）ｔ ４．４
２（０，３Ｈ，ｍ）＊４．５４ （０，７Ｈ、ｍ）、
４．６８ （０，３Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝］ ０１ｌｚ
）ｔ４．７５（０，７Ｈ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ５．
１０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．３９ （０，７１１、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ）、
５．４４ （０，３ｈ 、 ｄ 、 Ｊ’＝＝４１１ｚ
）７．２８（５Ｂ、６）； 製造例Ｆ１の生成物（０，６０９，０，ＯＯ１６ｍｏｆ
ｆｉ） トム−プロリンのピロリジンアミド（０，２６
Ｌ０．０ ］ ６６ｍ０Ｑ） Ｃ７８ベンジｌし６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒ
ドロキシメチル〕へ二７ラネート；Ｃ出Ｅ１３： ０．
２１９ ”、 を皇（！ Ｒ７０，４（酢ｔｙａ工ｆ
ル’ＣＨＣｆｉ３＝ １ ： ］ ９ ） ：”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣＱ３） ａｅｌｔａ （３００ＭＨｚ）
１．３６（３）１゜ｓ）、１．６２（：３Ｂ、ｓ）
、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９３（１Ｂ。 ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｅｌｚ）、 ７１．４９（ＩＨ
，ｓ）ｔ ４．９０（ＩＨ。 ａ 、Ｊ＝＝１ ０口Ｚ）、 ５．１３＋２８．ＡＢ
ｃｔ）、 ５．４Ｌｌ（１）］、ａｄＪ＝４Ｈｚ）、
６．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８８（２１１
，ｄ。 Ｊ＝９！ｌｚ）＋ ７．３１ （５Ｂ 、 ｓ ）を
製造例Ｆ’ｌの生成物（０，７７４１） 、 ０．００
２０ｍｏｆｆｉ）とＮ−メチフレーｐ−ヒドロキシアニ
リン（０，３０８９゜０．００２２ｍｏｆｉ） 実施例Ｂ１のｔｉ＠生成物（２，０９，０，Ｏ０５１ｍ
ｏｉ）を酢酸エチル２０献中でスラリー化して、０℃に
冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（８０％。 Ｌ １９ ＊ Ｏ，ＯＱ５１ｍｏＱ）を加え１反応油
合物を０℃において１時間攪拌する。過ｍｔ−加えてか
ら１分以内に完全に溶解する。反応混合物を冷飽和Ｎａ
Ｈ８○４５ｘ１５ｄ１次に冷飽和ＮａＨＣＯａ ５ Ｘ
Ｉ ５肩ｅ、最後に食塩水ｌＸ１５ｄで洗浄し、乾燥
させ放散きせて、固体発泡体（２，２９）’に得た。こ
の発泡体をシリカゲル９０９上でクロマトグラフィ分桁
し、２５ｙｔｌフラクシヨ／を回収した。フラクション
４８〜８０を放散させて、標題の１−β−オキシドヲ油
状物（１，０９）として得、これをＣＨＣ２３とニーチ
ャから結晶化させた（収量、０．６０９）：融点１５９
〜１６０℃； ｔ４ｃ Ｒｆ ０．３ （酢酸エチル：
ＣＦｉＣＱ３＝ １ ： １ ） ；”Ｈ−ｎｍｒ
（ｅＤｃｆＬ３）ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ）： １．０
６（３Ｈ，ｓ）１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ
，ｓ）、３．１３（３Ｂ、８）。 ３．６（１８，ｂｒ、ａ）、 ４．０５（ＩＨ，ａｄ、
Ｊ＝５）１ｚ、９Ｈｚ）。 ４．５９（ＩＨ，ＦＩＬ ５．０７（ＩＨ，（１，Ｊ＝
５Ｈｚ）、 ５．２０（２Ｂ、Ａ’ｂｑ）、 ５．４３
（ＩＨ，ｂｒ、ｄ＋Ｊ＝９）１ｚ）ｙ ７．３５（５Ｈ
，ｓ） フラクション１２５〜】３５ｔ−放散させて、標題のα
−オキシド０２０ｇを得た； ｉｃ Ｒｆ Ｏ，１５（
］：１酢酸エチル： ＣＨＣρ３＝１＝１）；’Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤ（Ｊ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ ） ：
１．２０ （３Ｈ。 ｓ）ｔ １．５０（３８，ｓ）、２．９６（６Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）、４．０３（１８，ｍ、Ｊ サ／ブン中に酢酸
エチルが残留するため数値は不明確）、４．３４（１）
３．θ）ｔ ４．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４ｔｌｚ）、
４．８６（ＩＨ，ｂｒ、ｍ）、 ５．０９（２Ｈ，ｓ）
ｔ ７．３（５ｈ 、 ｓ ） 実施例Ｄ１の方法において、固体発泡体（２，５９）と
して生成物の初期混合物を単離し、溶離剤としては酢酸
エチルを用いて、実施例Ｂ３の標題生成物ｔｔ１９）ｋ
極性の低い１−β−オキシドに転化させた（１９）；ｔ
ｉｃＲｆｏ、４（酢酸エチル） ； ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（’Ｒ３） ｄｅｌｔａ （ＴＭ
Ｓ） ： １．０５（３Ｂ 。 ８）１１．５６（３Ｈ，θ）、１．７−２．０（４Ｈ，
重なった多重ｉ！ｉＩ）。 ３．３−３．７ （５Ｈ、重なった多ｍ＃）１４．０２
（ＩＨ，ａａ。 Ｊ＝５Ｈｚ、 ９１１ｚ）、 ４．５４ （ＩＨ、
ｓ ）、 ５．０３ （１上１．ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）
、 ５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）、 ５．１６（ＩＨ，ｂ
ｒ、ｄ、Ｊ −９Ｈｚ）、 ７．３ （５Ｈ、ｓ ）、
およびより極性大な１４−オキシド、 Ｉ ＱＯｒｎ
ｇ、 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ（４３）デｔｖｐ（ＴＭＳ
）：１．２７（３）１．ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、
１．７−２．２（４Ｈ１複雑な重なった多重線）、 ３
．３−３．７ （４Ｂ 、複雑な重なった多重線）１４
．１７（１）１．ｄｅｌ、Ｊ サンプル中に残留する
酢酸エチルのために数値が不明確）、４．４６ｔｘ）ｌ
。 ”）ｔ ４．７６（ＩＪｂｒ、ｍ）ｔ ４．７８（ＩＢ
、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）＋５．２０（２Ｂ、日）、７．３５
（５Ｂ、ｓ）シト 実施例Ｂ１の標題生成物（０，２１、０，５１ミリモル
）を酢酸エチ７し３ｄに加え、これを０〜５℃において
ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、ｏ、２７９．０．００
１３モル）と結合させ、周囲温度において２２時間攪拌
し、再び０〜５℃に冷却し、冷飽和ＮａＨ８０ａ ５
Ｘ ３ ｒｒｔ／、、冷飽和ＮａＨＣＯａ ５ Ｘ ３
痕、食塩水１回で洗浄し、乾燥させ、放散させて油状
物＜０．１０９Ｖｔ得、シリカゲル４ｇ上でクロマトグ
ラフィ分桁し、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨＣｆ１３
（３ニア）テ溶出し、標題生成物６０ｍ９’ｊｒイｎた
。 １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０党、） ｄｅｌｔａ （ＴＭＳ
） ： ｉ、２６ （３）］ 。 ８日、１．５０（３Ｈ，ｓ）、２．９ｆｉ（３Ｈ，日）
、３．１７ｔ３Ｂ。 ８）＋ ３．９５（１Ｂ、ｖ、ｂｒ）、４．２５（ＩＨ
，ｄａ、Ｊ−５Ｈｚ。 １０１１ｚ）、４．４１：１（ＩＨ，ｓ）、４．９５（
１Ｂ、ａ、Ｊ＝５）１ｚ）。 ５．２６（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．４６（１Ｂ、ａ、ｊ＝
］０Ｈｚ）。 ７．４（５Ｂ、ｓ） 実施例Ｄ４ 実施例Ｄ３の方法によって、′＃、施例流側の標題生成
物（０，８５９，０，００２モル）をこの実施例の標題
化合物に転化させ、クロマトグラフィ分析した（９０ｆ
ｎｇ）； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ３）デルタ（’ｆ’Ｍｓ）：
１．２Ｌ１（３Ｂ、ｓ）。 １．４９（３Ｈ，θ）、１．７−２゜［４Ｂ、重なつそ
多重線）。 ３．３−３．９（５Ｂ、重なった多重線）９ ４．２０
（１）１． ａｄ。 Ｊ＝５１１ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４．４１ （Ｉ Ｈ、ａ
）、 ４．８９（ｌ）ｌ、ｄｌＪ−５Ｈｚ）、 ４．
９５−５．４０ （４Ｈ、重なった多重ｉｌ）、 ７
．４Ｈ５Ｈ，ｓ） 実施例Ｃ７の標題生成物（０，１０し０２２ミリモル）
とｍ−クロロ過安息香酸（８５％、０．１３５９．０．
ロアミリモル）を酢酸エチル２Ｏｒｎｌ中に加え、Ｎ２
気流下で２０時間憧押し、飽和ＮａＨ８○３４×１０Ｗ
Ｉｌ、飽和ＮａＨＣＯ３Ｘ １０ ｍｇ＋ Ｈ２０２
Ｘ１０ｍ１．賞塩水ｌＸ１０＋＋ｔＪで洗浄し、乾燥さ
せ。 放散させて、残ａＭ８（ｌＩＬｉ’得た。後者をシリカ
ゲル３０９上でクロマトグラフィ分仇し、溶離剤として
ｒｆ￥ばエチルを用いて溶出し、２０ｒｎｅフラクシヨ
ンを回収した。フラクション７〜１２ｔ−−ｇＫし、放
散させて固体発泡体（５５■）として標題生成物を得た
。ｔｆｌｃ Ｒ，７’ ０．３ （酢酸エチル）；”Ｈ
−ｎｍｒ （ＣＤＣＲ，） ｄｅｌｔａ ：１゜２５
（３Ｈ、ｓ ）、 １．４８（３Ｊ Ｓ）＋ １．２−
２．Ｉ Ｌ４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．３３（１８
゜ｃｏｍｐｌｅｘ）ｙ ３．０−３．６ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）＋ ３．６−４．２ （４Ｂ ＋ｃｏｍｐ
１ｅｘ）、 ４．２１ ［ＩＩ（、ｄｄ 、 Ｊｍ５Ｈ
ｚ、 ９Ｈｚ）、 ４．４４（１Ｂ 、 ｓ ）＋ ４
．９］ （１Ｂ 、 ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．２０
（２Ｈ８ＡＢｑ）、 ５．４０（１Ｂ、 ｂｒｏａｄ
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ７．３（５Ｈ。 θ） 溶離剤として酢酸エチル： ｃ）（ｃｕ３（３： ７
） ｋ用いる実施例Ｄ５の方法ＶＣよって、実施例Ｃ１
６の標題生成物（０１０９，０，２１ミリモル）をこの
実施例の標題生成物に転化させた（収量、３３７’１ｇ
）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＵ、） ｃｌｅｌｔａ ：
１．２７ ＜ ３８ 、 ｓ ）、 １．５０（３Ｈ
，ｓ）、 ２．７９（１）］、ｓ）、 ３．０１１Ｈ，
ｓ）、 ４．２０（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−５１１ｚ、 １０
Ｈｚ）、 ４．４２（ＩＨ，ｓ）、 ４．６２（Ｉ Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ５ｗ５Ｈ１）、 ４．８８ ＋ ］ Ｉ
Ｈ、ｄ 、 Ｊ−５Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ＡＢｑ）
、 ５．５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）、
７．２２（５８，ｓ）、 ７．３３（５Ｂ、ｓ）Ｎ−メ
チＩレーカルパモイル）−１−ヒドロキシメチル〕実施
例Ｄ５の方法において、溶離剤として酢酸エチル：ＣＨ
ＣＱ３（１：４） を用いて、ベンジル６−β−［Ｓ
−１−１−（２−フエニｌレエチル）−Ｎ−メチルカ〜
バモイ々）−１−ヒドロキシメチルＪ ヘニシラネート
（０，１０Ｖ、０．２１ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（約３０１ｎ９）に転化させた； ”Ｈ−Ｈｍｒ（ＣＤＣ［３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．２９ （３Ｈ。 ｂｒ、ｓ）、１．５４（３Ｅ、８）？ ２．８−３．１
（２Ｈ，重なった多重線Ｌ ２．９４ （１，２Ｈ、θ
）ｔ ３．０８ （１，８Ｂ 、 ８ ）、 ３．４７
（０６）１． ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．６−３．
８ （１，４）１ 、重なった多重線Ｌ４．２７ｕＨ，
重なった多重線）ｔ ４．５１（１）１゜ｂｒ、ｓ）
、 ４．９８（］）！、重なった二重線）、 ５．２
１ （１，２Ｈ。 ＡＥｑ）、５．３６（０，８Ｈ，ＡＢｑ）、５．４６（
０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５．５４ （０，
４Ｈ、ｄ 、Ｊ−９０ｚ）、 ７．２− ７．５
（］ ＯＨ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） これは２：３の比のアミド回転異性体を示す。 ベンジル６−β−ＣＳ −１−（１，２，３，４−テト
ラヒト９０実施例Ｄ５の方法において溶離剤としてＣＨ
Ｃｌ１３を用いて、実施例０１１の標題生成物（０，２
ＬＯ１９２ミリモ／＆）’（ｒこの実施例の標題生成物
（０，１２９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、） ｄｅｌｔａ ：１．２
６（３Ｂ、ａ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）−２，８−３，
２（２Ｈ，ｂｒ、ｔ）＊ ３．３−４．４（４Ｈ。 複雑な重なった多重ｉ！り、 ４．４４（１）１．ｅ）
ｅ ４．８−５．０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｃ）、５．２
０（２Ｂ、ＡＢｑ）、５．６０（１Ｂ。 ｂｒ、ａ）、 ７．２−７．５ （９Ｈ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃａ）実施例Ｄ５の方法において溶離剤として酢醸エ
チル：ＣＨＣＩｔ３ｔ−用いて、実施例Ｃ１７の標題生
成物（０，１４ｇ、０．３１ミリモ１ｖ＞をこの実施例
の標題生成物（０，１２９）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （ｃＤｃ、ｌ！３） ｄｅｌｔａ：１．
２３＜３Ｅ、ｆｌ）＊ １．４６（３Ｈ、ｓ）＋ ３．
２４ （３Ｂ 、 ｓ ）＋ ４．０６ （ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｒｚ、９）１ｚ）＋ ４．３０ｔｌＨ＋ｌ１
ｌ）＋ ４．８０ＬＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。 ５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ）、７．３（ＩＯＨ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ）実施例Ｄ７０方法によって、実施例０１９の
標題生成物（０，３０９、０，６１ミＩＪモル）をこの
実施例の標題生成物（［，１１９）に転化させた；１）
ｉ−ｎｍｒ （ＣＬ）ＯＲ３） ｄｅｌｔａ （
３００ＭＨｚ） ： １．２６ （３Ｈ。 θ）、１．５０（１，５Ｈ，ｓ）ｔ １．５２（１，５
Ｂ、θ）、 １．６−２．０（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ２．６−２．９ （３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
３．１−３．３ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．２−４．４ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．５１ （ｌＨ，ｓ）、 ４．７０（１Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ｓ、ｏａ（Ｉｎ。 ａ、Ｊり５１１ｚ）、５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．
５３（０，５Ｈ，ｄ）。 ５．５７ （０，５Ｈ、ｄ）、 ７．２−７．５ ｔ
１’ＯＢ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ） ：これは約１：１の
比の２アミド配座異性体混合物であること全示す。 実施例Ｄｌｌ 実施例Ｄ９の方法によって、実施例Ｃ２２の標題生成物
（０３０５）、０．５４ミリモＩし）１にこの実施例の
標題生成物（０，１６９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＨＣｌ１３） ｄｅｌｔａ： １．２３ （３Ｈ
、ｓ ）、 １．４６（３Ｈ，ｓ）、 １．８−２．３
（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．２−４．４（５Ｈ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．４−５、Ｏ（２Ｅ 、 ｃｏ
ｍｐｌｅｃ）、 ５．Ｑ −５，６（５）１．ｃｏｍｐ
ｌｅｃ）、 ７．２６（５Ｈ，ｓ）、 ７．３２（５８
，ｓ）実施例Ｄ５の方法において溶離剤として酢酸エチ
ル：Ｃ屁ρ３（１：３）を用いて、実地例Ｃ２３の標題
生成物（０，１３９、０，２８ミＩＪモル）？この実施
例の標題生成物（８１■）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
ｔｅｌ）ＯＲ３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｌｚ）
： １．２８ （３Ｈ。 １．５３（３Ｅ（＋ ｓ）＋ ０．９−２．０（］ＯＥ
（、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．８５（１，３８，ｓ）＋
３．０４（１，７８，ｅ）、３．８−４．１ （１８
゜ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２−４．４ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ４．４８ Ｆ ０．４５Ｂ、θ）、４
．４９（０，５５Ｈ，ｓ）、４．９４（０，５５Ｈ，ａ
、Ｊ−５１１ｚ）、４．９７（０，４５Ｈ，ａ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．２８（２ＪＡＢＣＬ）、 ５．４４（１Ｂ
、ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ７．４（５Ｂ、θ）これは４
：５の比の２アミド９回転異性体であることを示す。 実施例Ｄ５において溶離剤として酢酸エチｌし１０Ｍ（
、Ｃ３（１： ９ ）を用いて、実施例Ｃ２５の標題生
成物（０，３０９，０，６２ミリモル）をこの実施例の
標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分析した（収
量０．１４９ ） ： １ｆ（−ｎｍｒ （ｃｌ）ｃｉ、） ｄｅｌｔａ （３
００ＭＨｚ） ３ ： ４の比の２アミド回転異性体
を示す、１．０２（１，３Ｈ，ｔ）、１．１６（１，７
Ｈ，ｔ）、 １．２４＋３Ｈ，ｓ）、 １．４９（３Ｅ
、ｓ）、 ３．１−３．７ （３Ｂ、 ｍｕｘｔｘｐｘ
ｅｔｓ）、 ４．２４ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｘｅｘ）。 ４．４−４．５ （１，６８、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．６−４．７ （１，２Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．９２（０，５７Ｈ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）＋ ４．９４（Ｃ）、４３）］、］ｄ、Ｊ−５
Ｈｚ、５．２３（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．５２（１Ｂ。 ＣＯｍｐｌθＸ）＋ ７．２−７．４ ＜ １ＯＢ 、
ａｒｏｍａｔｉｃｓ）実施例Ｄ５の方法においてクロ
マトグラフィを行わずに、実施例Ｃ３３（０１９，０，
２０６ミリモル）の標題生成物（０，１，汁、０．２０
６ミリモル）全この実施例の標題生成物（０，１０５！
Ｊ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣ，１２３）
ｄｅｌｔａ： １．１８ （３Ｂ 、 Ｅｌ ）、
１．４０（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｂ、ｓ）、３．７
３（３Ｈ，ｓ）、４．０６（１］−１，ｄｄ、Ｊ−４Ｈ
２，１０）１２）、４．２８（ＩＨ，θ）、 ４．７
７ｔｌＥ（、ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．１２ｔｌＢ、ｄ
、Ｊ＝４）１ｚ）ｐ ６．９７（４８，ＡＢｃｔ）、
７．２５（５Ｂ、日）／ジル）−カルバモイｙｖ’Ｊ−
１−ヒドロキシメチル」ハ二前記実施例の方法において
クロマトグラフィ溶離剤として酢酸エチル： ｃｕｃ、
１２．（１： ４ ）を用いて、実施例Ｃ７１の標題生
成物（０，１２９）ｔ”この実施例の標題生成物（０，
１１９） に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｃ１）ＣＦ
！３） ｄｅｌｔａ （３００Ｍｋ）＋ １．２１（３
Ｂ１日）、１．４５ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ）＋
１．５０ （３８。 ｓ）、３．７９（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１ＯＨｚ）
、４．４８（１８゜８）＋ ４．７５Ｌ １）ｊ、ａ、
Ｊ＝５）１ｚ）＋ ５．１−５．３（３Ｈ，ｃｏｍｐ−
１θＸ）、 ？、１１ （１Ｂ、ａ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．２−７４（１０）１゜ｃｏｍｐｌｅｘ） ４気圧において１０％Ｐｃｔ／Ｃ（０，１２９）をＨ２
Ｏ２，５ｄ中で５分間予備永水化した。Ｔ ＨＥ’ ２
．５ ｄ中の実施例Ｃ１標題生成物（９５ＴＩ）９．０
．２７ミリモル）とＮ ａ）１ｃｏ３Ｆ２１ｍ９，０２
５ミリモル）を加え、この混合物を４気圧において２０
分間水素化した。触媒を戸別し、ＴＨＥ’を放散させた
炉液を希炭酸水素ナトリウムによってｐＨ３，９から５
５へ調節し、凍結乾燥させて標題生成物６０ｍ９を得た
；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ、Ｏ） ａｅｘｔａ （３００Ｍ
１ｌｚ） ： １．４０ （３Ｂ 、 ｓ ）１．５８
（３Ｂ、ｓ）、 ３．ｓ’ｙｕＨ，ａａ、Ｊツ４１１ｚ
、 １０Ｈｚ）。 ４．２０（ＩＨ，ｓ）、 ４．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）、 ５．４４（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４１１ｚ
） １０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍ９） ｆ Ｈ２Ｏ５ｍ５中で予
備水素化した。Ｔ）ｉＦ５尻ｇ中の実施例Ｃ２標題生成
物（６０ｍＬ！、 ０．１３ミリモル）を加え、混合物
を４気圧において１時間水素化した。触媒を戸別し、沖
液から’Ｊ： ＨＦ ′ｆｔ放散させ、水性残ｄｉ全訴
酸エチルで抽出した。酢酸エチルを放散させて遊離成形
の標題生成物（５ｏ７ｎ９）を得た。これを酢酸エチル
中に再溶解し； Ｈ２Ｏ１０ｍｅを加えて分収ぢせ、ｐ
Ｈを希Ｎ ａＨ（１０３によって６０に調節した。水層
を凍結乾燥させて、標題生成物（７■）？得た；”Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＩｌｚ）
： １．３４ ＋ ３Ｈ。 Ｂ＞、 １．５０（３Ｈ，ｓ）、 ３．７９（ＩＨ，ｄ
ｄ、、Ｔ−４）１２，１０Ｈｚ）、 ４．Ｌ２（ＩＨ，
ｓ）、 ４．３Ｈ２Ｈ，θ）、４．６Ｈ１）］。 ｄ、 Ｊ ＝ １０Ｈｚ）ｔ ５．Ｊ ２ （１Ｈ、ｄ
、 Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７．２３（５）３ 、 ｍ） 実施例Ｅ１の方法てよって、実施例Ｃ３の標題生成物（
０，２０９，０，４８ミリモル）ｔこの実施例の標題生
成物（９０１ｎｇ）に転化させた；１、 ｒｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ１
１ｚ） ： １．２５ （９Ｂ 。 ｅ）、１．４１（３Ｈ，θ）、 １．５６（３Ｂ、θ）
、３．７９ｕＨ。 ｄｄ 、Ｊｓ１１４Ｈｚ、 １０ｆ（ｚ）ｓ ４−１６
（Ｉ Ｈ、ｓ ）＊ ４．４８ （１ｈ ＋ｄ、 Ｊ
−１０１１７）、 ５．３６ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ
＝４Ｈｚ）実施例Ｅ２の方法によって、実施例Ｃ４の標
題生成物（１００■）全水素化した。触媒’ｔＦ別し、
Ｐ液からＴＨＥ’ｉ放散させ、水性残渣を酢酸エチル２
ｘｌＯｄで抽出し、希ＮａＨＣＯ３テｐＨ４−９〜６．
０に調節し、凍結乾燥させて標題生成物（３７■）を得
た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ１１
ｚ） ： １．３９ （３Ｅ 、 ｓ ）１．５４（３
）３． ｅｖｅ ３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４）１ｚ
、９）１ｚ）ｔ４１６（ＩＨ＋ｓ）ｔ ４．６８（１）
１．ａ、Ｊ−９８り、５．３８（Ｉ Ｂ＋ ｄ＋ Ｊ−
４Ｈｚ）、 ７．３６ （５Ｈ＋ ｍ）実施例Ｅ１の方
法によって、実施例Ｂ１の標題生成物（３，９ｇ、０．
０１０モル）をナトリウム塩としてのこの標題生成物に
転化させ、凍結乾燥させた（収量、２．８９）； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨ
ｚ） ： １．４１ （３Ｅ 。 ｓ）、１．５６（３Ｅ、ｓ）＊ ２−９１（３Ｊ’）ｔ
３．１５（３Ｂ。 ｅ）ｔ ３．９１ （ＩＥ、ｄｄ、Ｊ＝４１１ｚ、１
０Ｈｚ）ｙ ４．１８（ＩＢ＋８）ｔ ４．８９（Ｉ
ＥＩ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４ｈ） ナトリウム塩（０，５９） ｔＨ２０３ｍｌに溶解し。 酢酸エチル３−を加えて分液させた。ｐＨを希ＨＣＱに
よって５．６から２．０へ調節した。水層を酢ばエチル
２×３ｄで抽出し、３回の有機層を一緒にして乾燥させ
、放散させ、残漬をエーテルから結晶化させて標題生成
物（遊離酸）０．３７９に一得た； ’ｔ（−ｎｍｒ（ＣＤＣＲ／ＤＭＳＯ−ａ６） ａｅｌ
ｔａ（３ｏｏＭｎｚ） ：１．５１ （３Ｂ、 ｓ）、
１．ｈ４（３Ｅ、 ｅ）ｔ ２．９４（３Ｈ１８）ｔ３
．１４ （３Ｈ、ｅ ）＊ ４．０１ （１Ｂ 、
ａｄ 、Ｊ＝＝４Ｈｚ、 ９）１ｚ）ｔ ・４．３６
（１Ｍ、ａ）、４．８３（ＩＨ，ａ、Ｊ＝９）１ｚ）、
５．４６（］ ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ） 実施例Ｅ１の方法において凍結乾燥する前に酢
【ンエチ
ル１×３ｙｔｌで洗浄して、実施例Ｃ５の標題生成物（
０３４９，０，８１ミＩＪモル）をこの実施例の標題生
成物（９７ＩｎＩｊ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
２０） ｄｅｌｔａ ：１．１０（３Ｈ，ｔ）、 １．
２３（３Ｈ，ｔ）、１．４７（３Ｂ、θ）、１．６０（
３Ｈ，ｓ）。 ３．４０（４Ｅ、２重なった（１）１３．９３（Ｉｆ（
、ｄｄ、、Ｔ＝４Ｈ２゜１０１１ｚ）、４．１８ （］
Ｈ，ｓｒｓ ４．８６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。 ５．３７（ＩＨ，ａ、、Ｔ■４１１ｚ）前記実施例の方
法によって、実施例Ｂ２のＳ−標題生成物（２５＋ｔダ
、０．０６ミｌｊモＩし）をこの実測例の標題生成物（
１５７η）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨ２） ： １．０４ （６Ｈ
。 ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３７（３８ａ）、１．５２（３
Ｂ、８）、３．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４１１ｚ、１０
Ｈｚ）、３．８３（ＩＢ、ｍ、Ｊ＝８Ｈ２）、４．１２
（ＩＨ，８）、４．５０（１８，ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。 ５．３２（］）３．ｄ、Ｊ−４１２） 実施例Ｅ６の方法によって、′実施例Ｂ３のＳ−標題生
成物（２，０９９，５ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（１，３９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｌ）
２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｌｚ）；１．３７（
３Ｈ。 Ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．８４（４Ｈ，重なっ
た多重線）。 ３．３３（２）１．ｔ）、 ３．６０（２Ｈ，ｔ）ｔ
３．９１（ＩＪ、ａｄ。 Ｊ＝４ Ｈｚ ＋ １０ ）１ｚ ）＋ ４．１５ （
ｌ Ｈｌｓ ）＊ ４．７１ （Ｉ Ｂｔ ｄ −、−
Ｊ −１０Ｈｚ）、 ５．３１ （］ ＩＨ、ｄ 、
Ｊ ＝４Ｈｚ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ４
の標題生成物（１、ｅｒＭ、６ミ＋）モヤ）をこの実施
例の標題生成物に転化格せ之。得られた凍結乾燥生成物
（０，７０９）ｉ少量のヱタノール中でスラリー化して
、標題生成物結晶（０，２５１）を得た；１Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ）１２） ： １
．４０ （３Ｈ，ｅ ）１．５５ （３Ｂ 、 ｓ ）
ｔ １．５８ （６Ｂ 、複雑な重なった多重線）。 ３．３５−３．６５（４Ｂ、重なった多重＆ｌ）ｔ ３
．８７（ＪＲ，ａａ。 ａｌ＝４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．１５ （ＩＨ，８
）、４．９０ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
３３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４ｔｉｚ）実施例ＥＩＯ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ６の標題生成物（
０３３σ、０．７４ミ’Ｊモル）をこの実施例の標題生
成物（０，１９９）に転化させた：１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ
２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） ： １．３８
（３Ｈ。 ８）、１．５２（３Ｈ，ｓ）ｙ １．５４（８Ｈ，複雑
な重なった多重線）、３．０−３．８（４Ｈ，複雑な重
なった多ｍ１Ｍ）。 ３．９２（ＩＨ，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ、］０Ｂｚ）、４．
１５（ＩＨ，ｓ）。 ４．８５（ＩＨ，ｉ、Ｊ＝１０）ｉｚ）、５．３４（１
）］、］ｄ、Ｊ−４Ｈｚナトリウム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ７の標題生成物（
０，１３９、０，２９ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（７０１η）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ、Ｊ） ｄｅｌｔａ （２５０ＭＨ
ｚ） ： １．４８ （３／２Ｈ１θ）、１．４９ （
３／２Ｈ１ａ ）ｔ １．６２ （３／２Ｂ 、θ）。 １．６４ （３／２Ｈ、ｓ ）ｔ １．６−２．２ （
４Ｈ、重なった多重線）。 ３．０−３．５ （４Ｂ 、重なった多重線）ｔ ３
．８−４．３ （４Ｂ 。 重なった多重線Ｌ ４．２７ （１／２Ｈ，ａ ）ｔ
４．２８ （１／２Ｂ 。 ８）、４．９９（１／２Ｈ，ａ、Ｊ＝９ｔｌｚ）、５．
００（１／２Ｂ。 ｄ＋ Ｊ−９Ｈｚ ） ｐ ５．４３ （Ｉ Ｂ ＋重
なった二重線）これはアミド配座異性体の１ｚ１混合物
であること？示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ５の８−標題生成
物（０，５９、１，２ミ＋）モル）をこの実施例の標題
生成物に水素化し、凍結乾燥させた（収量、０．１３９
）： １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （９０ＭＨｚ
） ：１．４７（３Ｂ。 θ）＋ １６ （１（３Ｈ、ｓ ）＋ ３．６−４．１
（９” ２重なった多重線）、４．３３（ＩＨ，Ｓ）
！ ５．０３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０）１２）１５．５０
（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ） 実施例Ｅ１３ ６−β−［８−１−（４−ホルミルピペラジノカルボニ
ル）−】−ヒドロキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム
実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｃ８の標題生成物（
０，２６９，０，５６ミＩＪモル）をこの標題生成物（
］２３／ＩＦｇ）Ｋ転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．５２（３Ｈ。 日）、１．６６（３Ｂ、８）、３．４−４．０（８Ｈ，
複雑な重なった多重Ｍｌ）、 ４．０５ （ＩＨ、ｄ
ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．３０（１Ｂ
、ｓ）、５．０５（１’Ｈ，＋ｉ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｙ
５．５０（ＩＪｄ、Ｊｗ４Ｈｚ）、８．１４（ＩＨ，
ｓ）初期ｐＨ全Ｉ Ｎ ＨｃＱによって８０から５．２
へ調節した魚身外は、実施例Ｅ１の方法を用いて実施例
Ｃ９の標題生成物（０，３７９，０，９８ミリモル）を
この実施例の標題生成物に転化させ、凍結乾燥ぢせた（
収量、９５ｍＬｉ）； ’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ａｅｌｔａ （９０Ｍｈｚ
） ： １．４６ （３ｉｉ 、 Ｂ ）。 １．６３（３）ｉ、８）、 ２．７６（３）１．ｓ）、
３．８８（］Ｈ，ｄｃｌ。 Ｊ＝４Ｈｚ、 ９Ｈｚ）＋ ４．２３ （］ ＩＨ、ｓ
）ｔ ４．ｂ ５ （Ｉ Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−９
Ｈｚ ） ＋ ５４５ （］ ＩＨ＋ ｄ ＋ Ｊ ！
−４Ｈｚ ）実施例Ｅ６の方法圧よって、実施例ＣＩＯ
の標題生成物（０３２５９，０，８ミＩＪモル）全この
実施例の標角生成物（７８■）に転化させた； ’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．４０ （３Ｉ（。 ｓ）、１．５５（３Ｂ、８Ｌ ３２９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６）１ｚ）ｔａ、５９（２）１．ｔ、、Ｔ−６）１２）
１３．８３（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−ｗ４４１ｚＪ１０Ｈｚ）
、 ４．１６（ＩＪｓ）、 ４．６１ （１Ｂ、ａ、Ｊ
−］０Ｈｚ）。 ５．３７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ−４）１ｚ） ナトリウム 実施例Ｅ６の方法によって（ｐＨ調節は必要なかった）
、実施例Ｃ１ｌの標題生成物＜０．２５９゜０５２モル
）をこの実施例の標題生成物に転化させた。Ｔ）ＩＦ’
ｉ放散させた際の水性残渣から沈殿した標題生成物の１
部（５３〜）を濾過によって回収し、ｉ！ｉ￥酸エチル
洗浄水性Ｆ液の凍結乾燥によって得られた残留生成物（
３０■）と−緒にした；１Ｈ−ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ａ
６） ａｅ］−ｔａ （３００ＭＨｚ） ： １．３４
（１，２Ｈ，ｓ）、１．３６（１，８Ｈ，ｓ）、１．４
４（１，２Ｂ、日）。 １．４８（１，８Ｂ）、２．７−２．９（２Ｅ、重なっ
た多重線）。 ３．５−４．０ （５Ｂ 、複雑な多重線）、４．６０
（１）］、ｓ）。 ４．７（１Ｂ、重なった多重線） ｙ ５．２６ （
１）１ ＋ ｄ、Ｊ−４Ｈ２）ｔ７．１９（４Ｈ，ｓ） これはアミド配座異性体の２ｚ３混合物であることｔ示
す。 Ｉ ＮＮａＯＨＫヨッテ初期ｐＨｋ ３．８カラ５．１
ヘ調節した魚身外は、実施例Ｅ１の方法を用いて実施
例Ｃ１２の標題生成物（０，２０９）’ｉこの実施例の
標題生成物＜０．７０９＞ に転化させた；ｉｒ （Ｋ
Ｂｒ） ｃｍ １７８２ｅ ］ ７６１ ；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） １．５
５（３）１．ａ）ｔｌ−６９（１，５Ｂ 、 ｓ ）ｓ
１．７１ （１−５Ｈ、ｓ ）） ３−０６ （１，
５Ｈ。 ｓ）、３．３３（１，５）１．ｓ）、３．４５−４．１
５（５Ｂ、複雑な重なった多重線）＋ ４．３４（１
）（、ｂｒ、ｓ）ｅ ５−０６（１” １重なった二重
ｗ）、５．５１（１Ｂ、重なった二重線）これはアミド
１回転異性体の１：１４合物であること金示す。 ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例０１３の標題生成物
（２０４■１０．４５ミリ七ル）をこの実施例の標題生
成物（７０■）に転化させた： ”ｒｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌ＋ｚ）
、・１．４０（３Ｊｅ）、１．５６（３Ｂ、ｓ）＊
１．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２６（４ｈ。 複雑な重なった多重線）、 ３．ｒ９＜】Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−４ｈｚ。 ］０Ｈｚ）、４．０６（ＬＨ，ｓ）、４５８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−１０Ｈ７゜５．３７（１王ｉ 、 ｄ 、 Ｊ
＝４１１ｚ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ２の
Ｒ−標題生成物（８０ｍｇ、 ０，２０ ミ＋）モル）
をこの実施例の標題生成物（２０７／９）に転化させた
；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｔｌｚ）
：１．０４（６Ｊ２ｄｏｕｂｌ−ｅｔｓ）、 １．４２
（３に’ １ Ｂ ）＋ １．５７ （３Ｈ，８）ｓ
３．８’Ｊ（ＩＨ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．９４
（１）１．ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ。 ９Ｈｚ）＊ ４．１０（ＩＨ，ｓ）、４．４７（１）１
．ｄ、Ｊ−９）＊５．３５（ＩＨ，ａ、Ｊ＝ｓＨ２） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ５のＲ−標題生成
物（０，１２９、０，２８ミ１７モｌし）をこの実施例
の標題生成物（８０■）に転化させ次；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２Ｑ）デルタ（３００Ｍ［（ｚ） ： １．４０
（３Ｂ 、 ｅ ）ｔｌ、５３ （３Ｈ、ｓ ）、 ３
．４−３．８ （重なった多重線）、４．０１（！）１
．ｄｄＩＪ−４Ｈｚ＋１１）１ｚ）＊ ４．０８（１Ｂ
、ｓ）＋ ４．９４（１Ｂ、ａ、Ｊ−１１１１ｚ）、５
．３９（１Ｂ、ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）実施例Ｅ２１ キシド９ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ２の１−β−オキ
シド（１，０９、２，３ミリモ／Ｉ／）’にこの実施例
の標題生成物（０，６ｉ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．１ Ｂ
（３Ｂ 、 ｓ ）ｔｌ、５４（３Ｈ，ｓ）、１．８
４（４Ｂ、ｍ）、３．３−３．７（４Ｈ，重なった多重
Ｈ） ｙ ４．０３ （Ｉ Ｈ＋ ａ ｄｒ Ｊ−５
１１ｚ ＋ ９ Ｈｚ ） ＊４．２３（１Ｂ、ｓ）、
５．０６（１Ｂ、ａ、Ｊ＝’ｌｚ）、５．１９（］）（
、］ｓ、Ｊ−５Ｈｚ キシド 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ２の１−α−オキ
シド（１００〜、０２３ノクモル）をこの実施例の標題
生成物（６５η）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｓ）１
．５４ （３Ｂ 、 ｓ ）、 １．８４ （４Ｂ 、
複雑な多重１％ｌ）、 ３．３４（２Ｂ、ｔ）、３．
５６（２Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、Ｊ−５Ｈｚ
、８Ｈｚ）、 ４．１６（１Ｂ、ｓ）、 ４．６９（１
）ｉ、ｄ、Ｊ＝５Ｌ１ｚ）。 ４．９１（１Ｂ、ａ、ｊ＝８Ｅｌｚ） キシド １０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｒＩＴｇ） ’ｋ ８２０１０
ｄ中で５分間予備水素化した。ＴＨＦ１０ｍＪ中の実
施例Ｄ１の１−β−オキシド（０，６０９）を加え、混
合物を４気圧において２０分間水素化した。触媒’ｔＰ
別に涙液からＴＨＦ’ｙ放散させ、水性残ｉｔｏ、ｘＮ
Ｎ ａＯＨによってｐＨ２，２〜４．５に調節し、酢酸
エチル２Ｘ１０ｍ／で洗浄し、凍結乾燥嘔せて標題生成
物０．３３ ｇを得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デ”７（９０ＭＨｚ）’１．
３８（３Ｈ，５）ｅｌ。７４（３）１．θ）、３．００
（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３）］、８日。 ４．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、 ４．
３７（］）Ｉ、ｓ）。 ５．３２ （１）Ｉ＋ ａ ＋ Ｊ−５１１ｚ）ｔ ５
−３５ （Ｉ Ｂ 、ｄ、 Ｊ−９Ｈｚ）実施例Ｅ２４ シト９ 実施例ｆ２２３の方法によって、実施例Ｄ４の標題生成
物（９０ｒＩＩＩｉ、 Ｏ，，２ミＩＪモυ）をこの実
施例の標題生成物（３５〜）に転化させ几； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）テＩＩ／夕（３００ＭＨｚ
） ’ １．３４ （３Ｈ＋ Ｓ） ＄１．４６ （３
ｆｉ 、 ｓ ）、 １．８７ （４Ｂ 、複雑な多重
線）、 ３．３７（２）１．ｔ）ｌ ３．５９（２）
］、ｍ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝５１！７．１０
Ｈｚ）＋ ４．２２（１８＋ ” ）＋ ５．０７
（１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ）５．１７（１Ｂ、
ｄ、ｊ＝１０１１ｚ）ジオキシド 実施例２３の方法しこよって、実流例Ｄ３の襟題化合物
（６ｏｍｙ）をこの実施例の標題化合物（５０ｍＬｉ）
に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ： １．４１ ＜’＆
Ｈ，ｓ）、 １．５２（３Ｂ、８）、２．９３（３Ｈ，
ｓ）、３．１．４（３Ｂ、ｓ）、４．１４（ＩＨ，ａａ
、Ｊ＝５Ｈｚ、］０ＩＩｚ）、 ４．２１（ＩＨ，ｓ）
、 ５．０４（１” ＋ ｄｒ Ｊ讃５Ｈｚ）＋ ｓ、
３８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ＋ Ｊ−１０１１ｚ）実施例Ｅ
６の方法によって、実施例Ｃ］４の標題生成物（９０■
）をこの実施例の標題生成物（２３■）に転化させ之； ｉｒ （ＫＢｒ） ］ ７５２ｃｒｎ−１； Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ１１ｚ）：１．５
１（３）１．ｓ）、 １．６５（３Ｈ１ｅ）。 ３．５−４．０ （８Ｈ＋ｍなった多重線Ｌ ４．０
５（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−４）ｉＺ、１０１１２）１４．３０（１）１．ｓ）
、 ５．０４（１Ｂ、ｄ。 Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ５．５８ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ）実施例Ｅ３の方法によって、実施例Ｃ１５の標
題生成物（１１０ｍＬｉ）ヲこの実施例の標題生成物（
４０７ノク）に転化畑せた； ｉｒ （ＫＢｒ） １７５６ｃｒｎ、 Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：０．９３（６Ｂ
、２重なった三重線）、 １．５２（３Ｂ、ｓ）、１．
５−１．８（４Ｂ、重なった多重線）、 １．６６（
３Ｂ 、 ａ ）、 ３．２−３．６ （４Ｂ 、重な
った多重線）、 ４．０４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４）１
ｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．３０（ＩＨ，ｓ）ｓ ４．９
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．４６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４）１ｚ）！土 実施例Ｅ６の方法によって、実流例Ｃ１６の標題生成物
（０，１３９） をこの実施例の標題生成物（５０〜
）に転化ぜせた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１
．４６（１，２Ｈ。 ８ ）ｔ １．４８ （１，２Ｂ 、 θ
）−１，５２（１，８）１ ．８ ）、 １．
６６（１，８Ｂ、θ）、２．９６（１，２１Ｈ，ｓ）ｅ
３．１７（１，８Ｂ、θ）。 ４．０８（］）ｌ、重なツタ多重線） ｔ ４．２４
（０，４Ｈ、ｓ ）−４，３０（０，６Ｂ 、日）、
４．４−５．Ｈ３Ｂ、重なった多重線）。 ５．４９（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３−７．５
（ＦＪ、ａｒｏｍａｔｉａｓ）」上 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ１７の標題生成物
（０，１６３９）１ａ−この実施例の標題生成物（０，
１０９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＩｌｚ）
： １．４０ （３Ｈ、ｅ ）。 １．５０（３Ｈ，ｓ）＋ ３．３４（３Ｈ，θ）ｔ ４
．０６（ＩＨ，重なった二重線）ｔ ４．１８（ＩＨ
，ｓ）ｙ ４．５２（］Ｈ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５
．４３（ＩＥ、ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）ｓ ７．４−７．７（
５Ｂ、［Ｌｒｏｍ−ａｔｉｃ） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例０１８の標題生成物
（０，１ｉ）ｋこの実施例の標題生成物（０，１１ｇ）
に転化させた； １Ｈ−ｎ ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．４２ （１，４Ｈ。 Ｅｌ）、１．４８（１，４Ｈ，ｓ）、１．５２（１，６
重日）、 １．６６（１，６Ｂ 、 ｓ ）ｔ ３．
２−３．９ Ｌ ４Ｂ 、重なった多重線）。 ４．０６（１）３．重なった多重線、）ｔ ４．２３
（０，４６Ｈ、ａ ）。 ４．３２ （０，５４Ｂ 、θ）ｔ ４．６−５．２（
３）１．重なつ友多重＠’Ｉ。 ５．５１ （１）］、ｄｌＪ−４Ｈｚ）＋ ７．２−７
．６（５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）これは約１７：２０
の比のアミド回転異性体混合物を示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ１９の標題生成物
（ｏ、ｘ６９） をこの実施例の標題生成物（２７ｒ
ｎｇ）に転化させた； １ｒ（Ｋ：Ｂｒ）１７８Ｌ１７６３ｉｙ 、 Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１．５１（
２Ｂ、ｓ）、１．５２（ＩＨ，ａ）１．５７＋２）１．
θ）ｌ １．６２＋１８．θ）ｔ １．４−２．０ ＋
４Ｂ 。 重なっている多重線）、２．７−３．０Ｖ２Ｂ、重なっ
ている多重線）、 ３．１−３．５ ＋、Ｉ Ｂ 、
重なった多重線）、４．０５（１Ｊｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、
１０Ｈｚ）、４．３０（１Ｂ、ｓ）、３．９−４、ｆｉ
ｌ ２）Ｊ 、′ｘＸ１ツｆｃ多重線）、５．０４＋
１７３）（、ｄ、Ｊ。 １０１１ｚ）、５．０５＋２７３８．ａ、、Ｔ＝１０Ｈ
ｚ）、５．４９（］／３Ｈ，ｄ、Ｊｍ４ｋ）＋ ５．５
２（２／３Ｊｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７．２−７．６ ＋
５８ 、 ａｒｏｍａｔｉｃ）これは約２：１の比の
アミド回転異性体を示す。 実施例１ｉ２６の方法によって、実施例０２０の標題生
成物（２６２７ダ）ｔ−この実施例の標題生成物（２８
■）に転化させた； −１＋１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５３ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ ＩＤ２０）ｄｅｌｔａ（３００Ｍｔ（ｚ）：１．４
２＋３Ｈ，ｓ）、１．４６Ｔ３Ｈ，ｓ）、４．１４（Ｉ
Ｈ、ｄ ｄ 、 Ｊ−４）１ｚ ＋ ９Ｈｚ）ｓ ４
．２２ （Ｉ Ｂ 、ｓ ） 、４．２−５．０（５Ｂ
１重なった多重ｉ）、５．５２（］）ｊ、ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）＋、 ６．９−７．５００）ｉ 、 ａｒｏｍａ
ｔｉｃ実施例Ｅ６の方法流側って、実施例０２１の標題
生成物（２５２ＷｔＬＩ） ｉこの実施例の標鴇生成
物（６５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ ｆＤ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．５４ Ｉ ３８ 。 ｓ）、１．６９（２Ｈ，ｓ）、１．７１（ＩＨ，ｓ）、
１．９−２．２（４日１重なった多重線）ｔ ３．５
−３．９（４Ｈ，重なった多重線）、 ４．０６＋０
．６７Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０）ｉｚ）、 ４．
１２＋０．３３８．ａａ、Ｊ廖４Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、
４．１９ （０，６７Ｈ。 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ４．３ＨＩＨ，ｓ）、 ４．
４３＋０．３３Ｂ。 ｍｕｌｔｉｐｌｓｔ）、 ４．８８ （０，６７Ｈ、ｄ
、 Ｊ＝１０）１ｚ） 、 ４．９３（０，３３Ｈ，ｄ
、Ｊ−９Ｈｚ）、５．４１ （０，３３Ｈ，ａ、Ｊ＝４
Ｈｚ）。 ５．４６（０，６７Ｈ，ｄ、Ｊ冨４）１７．）これは１
：２の比の２アミド回転異性体の混合物であることを示
す。 実施例Ｅ６の方法によって、但し触媒とＮ ａＨＣｏ
ａのレベルを２倍にして、実施例Ｃ２２の標題生成物＋
２００１１ｔｑ） 會この実施例の標題生成物ｔｓ５ｍ
ｙ）に転化させた； ｉｒ １ＫＢｒ） １７６７ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ （Ｄ２０）ｄｅｌｔａ（３００ＭＨｚ）：１．５ｏ
（３ｈ、ｓ）ｙ １．６５（１，５Ｈ，ｓ）。 １．６６（１，５Ｈ，ｓ）、１．８−２．５（４Ｂ、重
なつ友多重線）。 ３．６−４．２ （３）１ 、重ｉった多重線）、４．
２７０（０，５Ｊ’）＋ ４．２７４ （０，５Ｂ 、
ｓ ）、４．６−５．１ （２Ｈ，重なツタ多重線）
ｔ ５．４０（０，ｓＨ，ｄ、、Ｔ讃４Ｈｚ）、
５．４４ （０，５Ｈ、ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ） これは１：１の比の回転異性体である。 酸ナトリウム 実施例Ｔ２６の方法によって、実施例に２３の標題生成
物（１ｏｏｉｙ） をこの実施例の標題生成物（４０
■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ）ｌ
ｚ） ： １．５０ （３ｎ 。 ｓ）、 １．６ｓ（３Ｂ、θ）、 １．０−２．０ （
］ ＯＢ 、重なっ九多重線）、２．８７（１，５Ｈ，
ｓ）、３．１０（１，５Ｈ，ｓ）、４．２６（ＩＨ，ｓ
）、３．８−４．３（２Ｈ，重なツタ多重線）ｔ ４
．９５（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ５．０２（
０，５Ｈ，ａ、Ｊ−１０）１ｚ）−５，４−５，５（１
１−１，重なった多重線）これは約１：１の比の２アミ
ド回転異性体を示す。 リウム 回収した触媒ケーキを余分なＴＨＥ’で洗浄する以外は
、実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ２４の標題生成
物（１６０７１１！ｉ＋）をこの実施例の標題生成物に
転化させて、これを凍結乾燥させた。生成物の全てを酢
酸エチル中に加えたところ、不溶な生成物混合物１６ｍ
ｇが生じた。酢［ｋエチル洗ｔ（約５−ｒｔｅ ）を放
散させ、残渣をＣＨＣＱ ａ Ｏ，５ｍｌとＨ２Ｏ１５
ｄ中に加えた。希）ｉＣ，ＱでｐＨを５３０から３．０
へ調節した。水層を凍結乾燥させて標題生成物３７〜を
得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：
１．４１（３Ｈ。 ８）、１．５０（３）］、８日、４．０９（１１−１，
ｄｄ、、Ｔ謂４Ｈｚ、ＩＱ１１７）、 ４．１８（１）
］、ｓ）、 ４．５５（ＩＨ，ｄ＋Ｊ＝１０１１ｚ）ｔ
４．８６（１１−１，ｄ、Ｊ−１５Ｈ２）、５．１１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）、 ５．４８（１Ｂ、ａ、
Ｊ＝４Ｆｌｚ）、 ７．４−７．４（ＩＯＪａｒｏｍａ
ｔｉｃ ） これは単独のアミド回転異性体が優勢であることを示す
。 ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ２５の標題生成物
（２０ｏ７ｎＬり をこの実施例の標題生成物（４５
Ｔｎ９）に転化式せた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｔｌｚ）
１．１０（１，２Ｈ。 ｔ）ｔ １．２７（１，８Ｈ，ｔ）、 １．４５（１，
２Ｈ，ｓ）、 １．４７（１，２ｈ 、 ｓ）、 １．
５２（１，８Ｈ、ｓ）、 １．６６（１，８Ｈ、５）ｔ
３．２−３．７ （２Ｂ 、’ｔナツ７’ｃ多重＋ｉ’
Ｊ）ｔ ４．０−４．１ （１１−１。 重なった多重線）ｔ ４．２１（０，４Ｂ、８）、４
．２９（０，６Ｊ８）、４．４−５．１（３Ｈ，重なっ
た多重線Ｌ ５．４６（１Ｂ。 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．２−７．６ （５Ｅ 、
ａｒｏｍａｔｉｃ）これは約２＝３の比のアミド回転
異性体（配座異性体）を示す。 ナトリウム６−β−（Ｓ−１−（４−ヒドロキシピペリ
凍結乾燥の前にｐＨ（３，７）を調節することなく、実
施例Ｅ６の方法を用いて実施例Ｄ５の標題生成物（５５
■、０．１１ミリモル）をこの実施例の標題生成物（２
５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）：
１．４３（３Ｈ，ｓ）１．３−１．７ （２Ｂ 、複雑
な多重線）ｔ １．５６（３Ｅ、８）、１．９−２．
１（２ｎ、複雑な多重線）ｔ ２．９−３．５（２Ｂ
、重なった多重線）、ａ、７−ｔａ（４ｎ、重なった多
重ｆ３１）、 ４．３４（Ｉ Ｈ、ｓ ）ｔ ５−１
６ （Ｉ Ｂ 、ａ 、Ｊ ＝５）１ｚ）＊ ５．４２
（Ｉ Ｈを重なった二重線） これは約１＝１比で２アミド９回転異性体が存在するこ
とを実証する。 上記実施例の方法によって（ｐＨは５．０）、実施例Ｄ
６のｍ題生成物（３３ｍｑ＋ ｏ、ｏ６６ミリモル）
をこの実施例の標題生成物（１５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デ＋Ａ／夕（３００ＭＨｚ
）：１．４５（３Ｈ，ｓ）。 １．５７（３）３．ｓ）ｔ ２．８７（０，９）！、θ
）、３．１２（２゜ＩＨ，ｓ）。 ４．２−４．５（３Ｈ，複雑な多重線）＋ ４．６−
５．０（ＩＨ，ｍｕｌ−ｔｉｐｌｅｔ ＨＯＤピークに
よって一部不鮮明）ｔ ５．２０（ＩＢ。 重なった二重側）ｔ ５．４８（１）１．重なった二
重′！！ｌ）、７．２−７．６ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃａ）これは約３ニア比で２アミド回転異性体が存在
することを示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ７の標題生成物（
４０■、０．０７７ミリモル）をこの実施例の標題生成
物（１８ＷＩｇ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．４７ （３Ｂ
、 ｓ ）。 １．５９（３Ｈ，ｓ）ｔ ２．９４（１Ｂ、ｓ）、３
．０６（２Ｂ、ｓ）。 ２．７−３．２（２Ｈ，重なった多重線）、３．５−４
．０ （２Ｂ 、重なった多重線）ｓ ４．２５（Ｌ
Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ４．３４（Ｉ Ｈ、ｓ
）ｔ ５−１８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、５
．３６ （２／ ３Ｅ ｌｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ
５．４１ （１７３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝＝ｔ ０Ｈｚ）−
７，２−７、７（５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ） これは約２：１の比でのアミド回転異性体の存在を示す
。 実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｄ８の標題生Ｓｔ物
（０，１２９，０，２３ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（３３！ｎ９）に転化させたニー１．１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７７８ ｃｍ 、 Ｈ
−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（、ｉ ００ＭＨ１） ：
１．４５ （３８ｌｅ ）ｔ １．５４ （３Ｒ、ｓ
）、３．０９（２）１．ｔ）、 ４．０６（２Ｂ、ｔ
）、 ４．３３（１）１．θ）＋ ４．３６（１に３．
ａｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ５．２７（ｌＪｄ
、ｊ＝５Ｈｚ）５．９８（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１０Ｈ７）、
７．４２（ＩＨ，ｄ）、 ７．５０（１Ｂ、ｔ）、
７．６８（１Ｂ、ｔ）、 ８．１３（１１−１，ｄ）こ
れは優勢なアミド回転異性体が回転異性体混合物の約９
０チをなすことを示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ９の標題生成物（
０，１４９、０，２９ミＩＪモル）をこの実施例の標題
生成物（ｓｏｍｑ）に転化された； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ （３００Ｍｔｌｚ）
：１．４６（３Ｈ。 ｓ ）、１．５７ （３Ｂ 、 ｓ ）、３，３３ （
３Ｈ１Ｓ）、４．２２ （１” 。 ｓ）、 ４．２８（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １０ｆ
ｉｚ）＋ ５．０５（ＩＨ，。 ｄ、Ｊ＝１０）１ｚ）、 ５．１８（ＩＥ、ａ、Ｊ＝５
Ｈｚ）ｔ ７．３−７．７（（５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ） 単独のアミド回転異性体が優勢。 実施例Ｅ６の方法によって、実７Ｍ例ＤＩＯの標題生成
物（０，１１ｇ、０．２３ミリモル）をこの実施例の標
題生成物（３（１１９）に転化させた；” Ｈ−ｎ ｍ
ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍｔｌｚ） ：
１．４６ （１，８Ｈ。 Ｓ）、１．４８ （１，２Ｈ、ｓ ）ｔ １−５４ （
１，８］Ｈ、ｓ ）、１．６０（１，２Ｈ，ｓ）、 １
．７−１．９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｃ）ｙ ２．６−３
．３（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０−４．３ （
２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．３３（０，６Ｅ、ｓ）
、４．３５（０，４Ｈ，ｓ）、４．４−４．５（ＩＪｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１９ （Ｉ Ｂ 、 （１、Ｊ
＝５Ｈｚ）、 ５．４６（０，４Ｅ。 ａ、Ｊ＝１０ｈｚ）、 ５．５２（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−
１０）１ｚ）、 ７．１−７．４（５Ｂ 、 ａｒｏｍ
ａｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｘ）これは約２＝３の比で２ア
ミＦＦ配座異性体が存在することを示す。 実施例′に２６の方法によって、実乃例Ｄｌｌの標題生
成物（０，１６９，０，２７ミリモル）をこの実施例の
標題生成物（４０■）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ！（ｚ）：
１．４２（３Ｂ、ｓ）。 １．５６（３Ｈ，ｓ）、ｌ、９−２．３ （４Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ３．５−４．３（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、４．３１（ＩＨ，８）ｔ ４．６３（ＩＨ，ｄ）
ｐ５．１３（１Ｂ、ｄ、Ｊ羽４Ｈｚ）、 ５．１８ （
１）］ 、 ａｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ）。 単独のアミビ回転異性体が優勢である。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ１２の標題生成物
（８１ｍ９，０．１６ミｌＪモル）をこの実施例の標題
生成物（１５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１
．４２（３Ｈ，ｓ）。 １．５６ （３）ｉ Ｉ ’）＊ １．０−１．９ Ｃ
ＩＯＢ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．８４（１，５Ｈ
，ｓ）、３．０３（１，５Ｈ，ｓ）、３．７−４．２（
２Ｈ。 ｃｏｍｐ’１ｅｃ）、 ４．２２ （ＩＨ、ａｄ 、
Ｊ＝５１（ｚ、 １０Ｈｚ）ｔ ４．２８（ＩＪｓ）、
５．１６（ＩＢ、重なった二重線）ｔ ５．３３（０
，５Ｂ、（１，、Ｔ＝１０Ｈ２）、 ５．４２（０，５
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）これは約１：１の比で２アミド
９回転異性体が存在することを示す。 ６−β−（８−１−（イソインド９リノカルボニル）−
１実施例Ｆ１６の方法によって、但しＴＨＥ’放散後の
水性残渣から白色固体を除去し、凍結乾燥の前に水性残
渣のＰ液を酢酸エチルで洗浄して、実施例Ｃ２７の標題
生成物（０，２５９、０，５４ミリモル）をこの実施例
のａ題生成物（０，１２５９）に転化させた； ｉｒ
（ＫＢｒ） １７５８ 、１７３２ ｃｍ−” ’。 １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３０’ＯＭＨｚ）
： １．４８ （３ｈ 、 ｓ ）ｔｌ、６６（３Ｈ
，ｓ）、 ４．０９（１Ｂ、ｄａ、Ｊ ＝４Ｈｚ、１
０Ｈｚ）＋４．３１ （ＬＨ，Ｓ）、 ４．７２（２８
，８）、 ４．９１ （１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）、５
．０５（２ＨＩＡＢｑ）、５．４７（ＩＨｌｄ、Ｊ＝４
ｉ＋ｚ：Ｌ ７．３９ （４Ｂ 、 ｓ ）実施例Ｆ２
１６の方法によって、実施例Ｃ２６の標題生成物（０４
９，０，７９ミ’Ｊモル）をこの実施例の標題生成物（
８０■）に転化させた： ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：
１．５３（３Ｈ，ｓ）１．６８（３Ｂ＋ ８）＋ ３．
１−４．３（９Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｃｏｍｐｌ
ｅｘｅｓ）、 ４．３２（１）］、ｓ）＊ ５．１
０（ＬＨ＋ｄ＋Ｊ−１０ＢＺ’） −５−５２（１ｋ３
ｌｄ ｒ Ｊ−４Ｈｚ）ｚ ７１−７６ （５Ｈｔａ
ｒｏｍａｔｉｃ） 実施例ＦＪ１６の方法によって、実施例０２８の標題生
成物（０，１３Ｓｊ、 ０．２７ ミＩＪモル）をこの
実施例の標題生成物（５７■）に転化させた；１Ｈ−ｎ
ｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ） （主
として１アミド配座異性体）： ｘ、４９（３Ｂ、θ）
＊ １．６４ （３）］ 、θ）。 ３．４９（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９３（ＩＨ，
ａｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０）１ｚ）＋ ４．２４ （ＩＢ
＋ ８）ｙ ４．３９ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．７６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．４２（１
Ｂ、ａ、Ｊ−４ｈ）＋ ６．８−７．４ （５Ｈ、ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ）にニジラン酸ナトリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ２９の標題生成
物（０，３７１９，０，６８１モル）をこの実施例の標
題生成物（１１０７１１Ｉｉ＋）に転化させた；１Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （約
３：２の比の２アミド回転異性体を示す） ： １．２
７ （１，８Ｅ 、 ｔ ）ｔｌ、２９（１，２Ｊｔ）
、１．５４（１，８Ｂ、８）？ １．５６（１，２Ｈ。 ｓ ）ｔ １．５８ （１，８）１． ａ ）＊ １．
６８ （１，２Ｈ、ｓ ）−４，０−４，５（６Ｂ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．７−５．１ （３Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ５．５２（０，６Ｅ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
）ｔ ５．５６（０，４Ｂ、’ａ、Ｊ＝４Ｈｚ） 。 ７、３−７．６ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）夷り例
Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ３０の標題生成物Ｌ０．
２３２９，０．４３ミリモル）をこの実施例の標題生成
物（５７■）に転化させた；ｉｒ （ＫＢｒ） １７５
７ ａｎ−’ ：”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３
００ＭＨｚ） （約２：１の比の２アミド配座異性体
を示す）： ｘ、４５（１，θ）。 １．４６（２Ｈ，ｓ）、１．５０（ＩＢ、ｓ）、１．６
２（ＩＨ，ｓ）。 ２．９０（３Ｅ、ｓ）、２．９２（３Ｂ、日）、 ４
．０−５．１ （７）ｉ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４４（０，６７）］、ｄ、Ｊ
ｍ４Ｈｚ）＊ ５．４７（０，３３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４
Ｈｚ）、 ７゜３−７．５ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）実施例６の方法によって％実施例Ｃ３２の標題生成
物（０，３４９，０，６５ミリモルフをこの実施例の標
題生成物（１７８ｒＩＩｇ） に転化させた；ｉｒ （
ＫＢｒ） １７５５ ａｎ ＊”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ
２０）デルタ（３００ＭｌｉＺ）（約１：１の比の２ア
ミド配座異性体を示す） ： １．５２ （４，５Ｈ、
ｂｒ、ｓ）。 １．６６ （１，５Ｂ 、日）ｔ ２．７３（１，５）
３．８）、２．７７（１，５Ｅ。 ｓ）ｔ ３．９−５．１（７Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．５１（０，５Ｈ＋ｄｔＪ＝４１１ｚ）ｔ ５．５４
（０，５Ｈ、ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）ｔ ７．３−７．６
（５Ｈ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ
実施例［６の方法によって、実施例０３３の標題生成物
（０，５３９，１，１ミ！７モル）をこの実施例の標題
生成物（０，３９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）Ｃ主として１アミド
配座異性体であることを示す）：１．４１（３に、θ）
。 １．５２（３Ｅ、ｅ）、３．２８（３Ｂ、８）、３．９
０（３Ｈ，８）。 ４．０７（ＬＨ，ｄｉ、Ｊ＝４ｈ、１０１Ｊｚ）＋ ４
．２０（ＩＨ，ｓ）。 ４．５１（ＩＪｄ、Ｊ＝１０）１ｚ）＋ ５．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４ｈｚ）ｐ７．２９（４）１．ＡＢｑ） 実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｃ３１の標題生成物
（０，５５９，１，１８ミＩＪモル）をこの実施例の枦
題生成物（０，３５ｉ ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．３８
（３ｎ 、 ｓ ）１．４９（３）（、θ）、２．３
８（３Ｈ，ｓ）ｙ ３．２８（３）］、ａａ。 ４．０４（１Ｂ、ａａ、Ｊ−４Ｈｚ、１０１１ｚ）、４
．１６（ＩＨ，５）ｔ４．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｂ
ｙ、）＊ ５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４１１ｚ）。 ７．３８（４Ｈ，ｓ） トリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ３４の標題生成
物（０，４２凱０．８２ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（０，２９）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．４８ （３
Ｈ、ｅ ）１．６４（３Ｂ＋ ８）＊ ３．４−３．９
（８Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０４（ＩＨ，ｄｄ
、’Ｊ＝４１１ｚ、１０Ｈｙ）、 ４．１８（ＩＨ，ｓ
）、 ５．０３（ｉ Ｂ 、 ａ ＋ Ｊ−１０１１ｚ
）、 ５−４７ （Ｉ Ｈ＋ ｄ＋ Ｊ−４）１ｚ）
ｓ ６．９０（ＩＢ、ｔ）、 ６．９７（１）１．ｄ
）、 ７．７５Ｌ１）１．ｔ）、 ８．１３（ＬＨ，ｄ
） 実施例６の方法によって、但し触媒を２倍に負荷させて
、実施例Ｃ３５の標題生成物（１００ｍｑ。 ０．２１ミリモル）をこの実施例の標題生成物（４５ｑ
）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）
（王としてエアミド配座異性体）： １．５０（３Ｂ
、θ）、１．６８（３Ｌ８）。 ３．２８（２Ｈ，ｔ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、、Ｔ＝
４Ｈｚ、９０ｚ）。 ４．３３（ＩＢ＋ ８）ｔ ４．３８（２Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）、５，０Ｑ（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、 ５．５２（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
）、 ７．２−７．５（３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
８．０４ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−８１１ｚ）実施
例Ｅ６の方法によって、実施例０３６の標題生成物（０
，３１７９，ｏ、５６ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（０，１５ｇ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （１： ３の比の２
アミド配座異性体を示す）：１．５Ｈ３，６Ｂ、θ）、
１．５４（１，２Ｈ、ｓ ）ｔ １．６６ （１，２
Ｂ 、θ）ｔ １．８−２．０ （４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．５ （４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌ−ａｘ）、 ３．９−４．２（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ４．２６（０，６Ｊ ｓ）、 ４．３０（０
，４Ｈ。 ｓ）＋ ４．４−５．１（５）１．ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．４９（ｏ６Ｈ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．５３１
．４Ｈ，ａ、、Ｔ■４８２）、 ７．３−７．６ （５
Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ） ナトリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ３７の標題生成
物（０，３１！Ｊ、０．６３ ミＩＪモル）をこの実施
例の標題生成物（０，１５９）に転化させた；１Ｈ−ｎ
ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍｈｚ）
（３： ７の比の２アミド配座異性体を示す） ： １
．０７ （１，８Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ（１）１
１．２７ （４，２Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄ）
ｔ １，４０ （０，９Ｂ 。 ａ）、１．４９（０，９Ｈ，ｓ）、１．５４（２，ＩＥ
、ｓ）、１．７０（２，ＩＨ＋ ８）ｐ ４．０５（Ｉ
Ｊｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ４．１９（０，３）１ｔ ５
）ｓ４．３２ （０，７Ｈ、θ）、 ４．５−４．８
（４Ｈ、ＣＯｍｐｌｅＸ）？ ５．４７（ＩＨ、ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇｄ）、 ７．３−７．５ （５Ｈ、ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−（２−
ピリジル）エテ実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ
３８の標題生成物（０，７９、１，４５ミリモル）金こ
の実施例の標題生成物（０，４１１１））に転化させた
；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）
（１： ３の比の２アミド配座異性体を示す） ：
１．４７ （０，７５Ｈ、ｓ ）ｔ １．４９（２，２
５１う 、８）、 １．６２（３Ｂ、 θ）ｔ
２．９７ （０，７５Ｂ 、 θ）。 ３．２２ （２，２５Ｂ 、 ８ ）＋ ３．３１ （
２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６−４．２ （３，２
５８、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２４ （０，７５を日
）、４．７２（０，２５Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）＊
４．８８ （０，７５Ｈ、ｄ ）、５．２６（Ｑ、７
５Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３８（０，２５Ｈ，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ）。 ７、６−８．７ （４Ｈ、ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例３９の標題生
成物（０，５９、１，３ミ！Ｊモル）をこの実施例の標
題生成物（０，３９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）
（１： ２の比のアミド９配座異性体を示す） ：
１．３６ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）。 １．５６（３Ｈ，Ｆ３）、１．６８（ＬＨ，８）、 １
．７２（２Ｂ、８）。 ３．０８（１Ｂ、ｅ）、３．３６（２Ｂ、ｓ）、４．０
−４．５（６Ｂ。 ｃｏｎｎｐｌｅｃ）＊ ４．９−５．１ （ＩＨ、ａｏ
ｕｂｌｅｔｓ）、 ５．５０ （ＩＨ。 ｃｏｍｐｌｅｘ） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４０の標題生成物
（０，３９１１）、０．８ミリモル）をこの実施例の標
題生成物（０，１７９）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ、、Ｏ）デルタ（３００ＭＩＩｚ） （１： ２の
比のアミド配座異性体を示す）： １．５４（３Ｈ，ｓ
）、１．６５（１Ｂ。 ８）＋ １７０（２Ｈ＋８）＋ ２．００（４Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．０３（ＩＨ＋”）ｓ ３．３０
（２Ｂ、ｓ）ｓ ３．５０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０７ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．１−４
．４ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．０９ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０１ｚ）、 ５
．４８ （Ｌｆ（、ｃｏｍｐｌｅｘ）実施例Ｆ２６１ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４１の標題生成物
（０，３０９、０，５６４１７モル）をこの実施例の標
題生成物（６０ｒＮｉ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ） ： １．３４
（６Ｂ 。 ＣＯｍｐｌｅＸ）、 １．５５（３Ｅ、 ８）？ １．
７０（３）１．８）、 ４．０−４．６（ＩＯＨ，ｃｏ
ｍｐ：Ｌｅ：ｃ）、 ５．０１１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０ｈｚ
）＊５．５４ （１）１ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）実
施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４２の標題生成ｖＩ
（０，５０９、１，１ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（１７６７ｎｇ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （３： ７の比の２
アミド配座異性体を示す） ： １．５４ （３Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）。 １．６６ （０，９Ｈ、ｓ ）ｔ １．７０ （２、Ｉ
Ｈ、ｓ ）ｔ ３−００ （３）］ 。 ｓ）、３．０２（０，９Ｈ，８）、３．１０（３Ｅ、ｓ
）、３．２８（２，ＩＨ，ｓ）、４．０７（ＩＨ，ｄａ
、Ｊ−４Ｈｚ、１０）１ｚ）、５．４７（０，７Ｈ、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ５．５０ （０，３Ｈ、ｄ 、
Ｊ−４Ｈｚ）実施例Ｔ２６の方法によって、実遁例Ｃ４
３の標題生成物（０，５０５１）、 １．１ ミＩＪモ
ル）をこの実施例の標題生成物（０，３２建）に転化さ
せた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ
） １ ： ２の比の２７ミド配座異性体を示す：
１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．６４（ＩＨ。 ｓ ）＝ １．６９ （２］Ｂ 、８）ｔ ２．８０
（２Ｂ 、 ｓ ）？ ２．８４ （ｔｈ 。 Ｂ）、 ３．０４（ＩＢ、８）、 ３．３０（２）１．
８）、 ４．０−４．１（３Ｉ−１゜ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ４．３１ （０，３３Ｈ１８）＊ ４．３２（０，
６７Ｈ，ｓ）。 ５．０７（０，６７Ｅ、ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５．４
８（０，６７Ｈ，ａ、Ｊ＝＝４ｈ）ｔ ５．５１ （０
，３３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ）−メチルーカルバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕べ実施例Ｅ６の方法に
よって、実施例Ｃ４４の標題生成物（０，３２９、０，
７３ミＩＪモル）をこの実施例の標題生成物（０，１８
ｇ）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（
３００ＭハＺ）３ニアの比の２アミド配座異性体を示す
： １．５４ Ｌ ３ｋｉ、 ｂｒ、ｓ）、 １．５
５（Ｑ、９）３．ｓ）、 １．７０（２，１１−１，ｓ
）、 ３．０６（０，９）１．ｓ）＄３．３２ （２，
１）（＋ ｓ ）ｓ ４．０７ （Ｌ Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）ｔ ４．１７（１，４Ｈ，ｓ）、４．３２（０，
３Ｈ，ｓ）、 ４゜３４（０，７）３，５）ｔ４．４２
（０，６）１ 、 ＡＢ ｑ ）、５．０９ （０，
７Ｈ、ｄ 、 Ｊ−１０１２）？５．４９（０，７Ｈ、
ｄ ＋ Ｊ ｗ−４）１ｚ）ｐ ５．５３ （０，３Ｂ
ｙ ｄ ＋ Ｊ■４ Ｈｚ）旦 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４５の標題生成物
＜ｏ４３ｙ、ｏ、９５ミリモル）′ｆ、この実施例の標
題生成物（０，３１す）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ口ｚ） ： １．１０
（３Ｂ 、 ｓ ）＊１．４３（３Ｈ，ｓ）、３．３８
（３Ｈ，θ）ｔ ４．ｏ７（ｔａ、ａａ。 Ｊ−４Ｈｚ＋１０Ｈｚ）ｙ ４．１０（１８，ｓ）、４
．７Ｊ１）１．ａ、Ｊ＝１０ｈ）、５．４８（ＩＥ、ａ
、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３−７．７（５Ｊｃｏｍｐ１θＸ
） ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ１３の標題生成物
（０，１４９，０，２７ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（７０■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）
４ ： ７の比の２アミド配座異性体を示す： １．０
４ （１，ＬＨ、ｔ ）、 １．２０（１，９Ｈパ）、
１．４４（３Ｈ，日）ｔ １．５６（１，ＩＢ、θ）
。 １．５７ ｔ １．９）ｉ 、 ｓ ）、 ３．２−３
．６ （２Ｂ 、Ｂ（なツタ多に線）。 ４．２−４、ｇ（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、 ５．
１７（０，６４）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２０（０
，３６Ｈ，ａ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（０，３６Ｈ。 ａ、Ｊ費１０Ｈ７）１５．４７ （０，ｂ ４Ｂ 、
ｄ 、 Ｊコ１０Ｈｚ）、 ７．２−７．６ （５Ｂ
、 ｍｕｌｔｘｐｌｓｔ）ナトリウム ６−β−［８−
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４実施例Ｅ１６の方法によっ
て、実施例Ｄ１４の積電生成り（０，ＩＷ、０．１９ミ
ＩＪモル）をこの実施例の標題生成物（５５■）に転化
させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デｋ タにＪ Ｏ
ＯＭ［（ｚ）＊単独のアミド配座異性体が優勢であるこ
とを示す ： Ｌ ４６ （３Ｈ、ｓ ）ｐｌ、５７１
Ｈ，ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｂ、ｓ
）。 ４−２２（Ｌ Ｈ＋ ｓ） ＋ ４−２７ （１” ＋
ｄ ｄ ＋ Ｊ ■５ Ｈｚ ＋ １０ ）１ ｚ
） ＋５．０１ （１）１．ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５
．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ７．２４ （４Ｂ 、 ＡＢｑ ） 上記Ｅ１〜ＥＥ６７の方法を用いて、次の化合吻合さら
に調製した。１１＠序迫りに、実施例香号、化合物、収
量（他に指示しないかぎり、白色凍結乾燥、粉末として
）及び出発物質とその量を示す。 Ｆ６８６−β−（Ｓ−２−（メトキシカルボニル）−ヒ
ロリシノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル」ペニシ
ラン酸ナトリウム； ０．３３９ ；−１，１ １ｒ （ＫＢｒ） １７７４１７４７ ｃｍ ＊
Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．５
７（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｂ、ｓ）。 １．９− ２．５ （４Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．６７ （Ｉ Ｉコ 、 ｃｏｍｐ’１ｅ
ｘ）。 ３．８４（３Ｊｓ）、３．９４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、４．０７（１Ｂ。 ａｄ、Ｊ−４）１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４．９６（ＩＢ、
ｄ、Ｊ ＝１０）１ｚ）。 ５．４８ （ＬＨ、ａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）実施例Ｃ４６
の生成物（０，５２９） ８６９６−β−（Ｓ−１１Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−ベンジルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム；０、１７９ ； −１，１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５６．１７４７ｃｎ 、
Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ３
： ４の比の２アミド配座異性体を示す １．５２（３
，４Ｈ，ｓ）、１．５６（１，３Ｌ ｓ）、１．６８（
１，３Ｒ、Ｂ）＋ ３．９−４．４ （４Ｂ 、 ｃｏ
ｍｐｌθＸ）、 ４．５−５．２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、 ５．５２（０，５７Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、
５．５５（０，４３Ｈ＋ｄ＋Ｊ−４Ｈｚ）＋ ７．３−
７．６（５Ｂ、 Ｃｏｍｐｌｅｘ） ；実施例Ｃ４７の
生成物（０，３１９＞ Ｆ７０６−μｍ（Ｓ−１−（篤Ｎ−ジ（Ｎ−メチルカル
バモイルメチル）−カルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ヘニシラン酸ナトリウムニア８■； −１，１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５０ｃｍ 、 Ｈ−ｎ
ｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）、１．５５（
３Ｅ、ｓ）、１．６５（３Ｂ、８）。 ２．８２（３Ｂ、ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０
−４．４（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）＋ ４．６３（ＩＥ（、ｄ、Ｊ＝１７
）１ｚ）、 ４．８３（１Ｂ。 ｄ、 Ｊ−１１１１ｚ）ｔ ５．５０ （Ｉ Ｈ＋ ｄ
＋ Ｊ−４１１ｚ） ：実施例Ｃ４８の生成物（０，
１５９） Ｆ７１６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エテル−Ｎ−フェニル
−カルバモイル）−１−ヒトゞロキシメテルＪペニシラ
ン酸ナトリウム； ０．１６ ｇ；１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．１７（３）１．ｔ）
。 １．４３（３Ｂ、ｓ）、１．５２（３Ｂ、ｓ）、３．７
７（２ｊｍ）。 ４．０５（１）ｉ、ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０ｈｚ）ｙ
４．１８（１Ｂ、 ｓ）。 ４．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０１−１２）、５．４３（
１Ｂ、ｄ、、Ｔ−４）１ｚ）。 ７、５−７．６（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ；実施例Ｃ
５０生成物（０，２６５１Ｊ）Ｆ７２６−β−（Ｓ −
１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノカルボニ
ル）−１−ヒドロキシメチル〕ベニシラ／酸ナトリウム
；０．１０５９；Ｍ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００
１ｖｉＨｚ）＋ １．１１ （３” 、ｅ）ｐｌ、３
６ （３Ｂ 、 ｓ ）＝ １．４９ （Ｉ Ｅ 、
ｍ）ｐ １．６５ （ＩＥ 、 ｍ）。 １．８６（ＩＨ，ｍ）、２．１１（１Ｂ、ｍ） 、２．
９４（２）］、ｍ）＋３．４２ （ＩＨ、ｍ）ｔ ３．
７−４．３ （３Ｂ 、 ｍ）、４．９７ （ＬＨ。 ｍ）、 ５．３４（ＩＨ，ｍＬ ７．３−７．５（４Ｂ
、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；実施例Ｃｏｏ生成物（０，２
６５９） Ｆ７３６−β−［５−ｘ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシフェニル）カルバモイルクー１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム；（−天水素化でフェノ
ール性ベンジル基の除去が不完全であるために２回水素
化した）；５１７１９；”）ｉ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デル
タ（３００ＭＨｚ）、 １．０８ ＜ ３８ 、 ｔ
）ｔｌ、３７（３）１．θ）、ｘ、４４（３Ｈ，θ）
＋ ３．ｂ ｓ （２’ｔ” ＋ ｑ ）＋３．９６（
ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝４１１ｚ＋ １０）ｉｚ）、 ４．１
２（ｌＥｉ、 ｓ）。 ４．３９ （Ｌ Ｈ、ａ 、 Ｊｆｆｉｌ ０Ｈｚ）＊
５ｊ ｂ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４）１ｚ）ｙ６．
９−７．４ （４Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；実施例
Ｃ５１生成物Ｌ０．４０９） Ｆ２７４６−β−［Ｓ−１−＜Ｎ−エチル−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム；（−天水素化で６
−ｐ−１：５−１− （Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸す） ＩＪウムが検出されたため、
２回水素化した）；７０〜； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１０
８（３Ｈ，ｔ）ｐｌ、３４（３Ｈ，ｅ）ｔ １．４２（
３）１．８）、３．６７（２Ｂ、（１）。 ３．９７（１）３．ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ
４．１２（ＩＨ，ｓ）。 ４．４０（ＬＨ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）＊ ５．３４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−４）１ｚ）＊６．９−７．５ （４Ｈ、ａ
ｒｏｍａｔｉｃｓ） ；実施例０５２生成物（０，２０
９） Ｅ７５６−β−（Ｓ−１−（１−（メトキシカルボニル
）−イソインド９リノカルボニル）−１−ヒト９０キシ
メチル〕ｋニジラン酸ナトリウム；０、１２０９ ； −１，１ １ｒ（ＫＢｒ）１７４６ｃＷＬ 、 Ｈ−ｎｍｒ
ＬＤ２０）テｎｚｐ（３００ＭＩＩ？）、 １ ： ２
の比の・１−イソインドリンジアステレオ異性体を示す
、１．４６（２Ｂ、ｓ）、１．５０（ＩＢ、θ）。 １．６４（２）１，８）？ １．６８（１）ｊ、８）、
３．７８（１）ｊ、８）。 ３．８１（２Ｂ、ｓ）、 ４．０−４．２（ＩＨ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ４．２９（０，６７１−１，日）ｔ
４．３２（０，３ａＨ，θ）、 ４．８−５．３
（４Ｂ 。 重なった多重線Ｌ ５．４−５．５ （ＬＨ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ５．６６（０，３３Ｂ、８）、５．７０
（０，６７Ｈ，ｓ）＋ ７．４−７．５（４Ｊｃｏｍｐ
ｌｅｘ） ； 実施例Ｃ５３生底物（０，４０９） Ｅ７６６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカ
ルバモイルメチル）−Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１
−ヒドロキシメチル）ａニジラン嘔ナトリウム； ｏ、
１４９ ； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４９．１７５６ｃｍ 、 Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、約５ニアの
比の２アミド配座異性体を示す＋ １．０−１．１（
６）３．ｃｏｍｐｌｅｘ）ｐ １．４４（１，７５）１
．ｓ）。 １−４６（１−２５Ｈ＋ａ）ｙ １．４９（１，７５Ｊ
ｓ）、１．５９（１，２５）１ 、 Ｂ ）ｔ ３．７
−４．３ （４Ｈ、Ｘす’：）＊多重線）ｔ ４．２１
（ＦＢ。 ８）＋ ４．５−５．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．４−５．５（ＩＥ、重なった二重線）、７．２７（
ＩＨｌｄ）−７，３−７，５（５Ｈ，ｍ）”。 実施例Ｃ５４生成物（０，３４９＞ Ｅ７７ ６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（カルバモイル
）ピロリジノカルボニル） −１−？：、 ）”ロキシ
メチル〕ベニシラ／酸ナトリウム；４０ηｌ；−１，１ ｉｒ（ＫＢｒ） １７６９ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．５０ （３
Ｅ 、 ｓ ）−１，６３（３Ｅ 、 ｓ ）、１．８
−２．３（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４−３．６
（２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．１０（１Ｂ、
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０ｈｚ）＋ ４．３ＨＩＢ、８）
、４．６１（ＩＨ，ｔ）、５．６３（１）］、（］Ｌ、
Ｊ−１０１２）、５．６７（ＩＨ。 ａ 、 Ｊ−４）１ｚ） ： 実施例Ｃ５５生成物（０，２６９） Ｅ７８ ６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（Ｎ−メｆｒレ
カルバモイル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒドロ
キシメチルＪペニシラン酸ナトリウム； Ｏ，ｌ ５
ｉＪ ； −１，１ ｉｒ（ＫＪ３ｒ） ｌ ７５３ｃｒｎ ＋ Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １．５５
（３Ｂ 、θ）、 １．７１（３Ｂ、ｓ）、 １．９
−２．４（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．８−４．０
（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０４（１）ｉ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ ４．３２（１Ｂ、ｓ
）、４．４０（１” １ｍ ）ｔ ４．９４ （Ｉ Ｈ
、ｄ ｒ Ｊ ＝１０ Ｈｚ ）ｔ ｂ、４７ （ｌ
ＨＴｄ、Ｊり４Ｈｚ） ； 実施例Ｃ５６生成物（０，２６９） Ｅ７９ ６−Ｎ−［５−１−（Ｎ、Ｎ−ジ（ピロリジノ
カルボニルメチル）カルバモイル）−１−ヒドロキ７メ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム；０、２９９ ； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １
．４９ （３Ｅ 、 ｓ ）ｔｌ、６１ （３Ｈ＋ ｓ
）、 １．８−２．１ （８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．：３−３．６（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．０３（ＩＥ、ａａ、、Ｔ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）、４．
２２ （２）］ 、ＡＢｑ ）＊ ４．２６ （１）１
、 ｓ ）、 ４．５２（２Ｈ＋ＡＢｑ）＊ ４．８
６（１）３．ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５．４６（ｌ Ｈ
、ｄ、 Ｊ−４）１ｚ） ： 実施例Ｃ５７生成物（０，４０９） Ｅ８０ ６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（４−（２−ヒト９
０キシエチル）−ピペラジノカルボニルメチル）−Ｎ−
ベンジルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム：１４ｍｇ：１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： １の比の２アミ
ド配座異性体を示す、１．４０（１，５Ｈ，θ）ｔ １
．４２ （１，５Ｈ，ａ）、１．５４（１，５Ｈ，ｓ）
、１．５６（１，５Ｈ，ｓ）、２．６−２．９ （４Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．１−３．４ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）。 ３．５−４．１ （８Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．１−４．５ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．９３ （１１（、ｂｒ、ｄ）、 ５．３９ （０，
５Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝４）１ｚ）、 ５．４２（０，５Ｈ
，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４３（５Ｊｂｒ、ｅ）実施例
０５８生成物（１９＃ｌＳｌ） Ｅ８１６−β−（Ｓ−１−（４−（Ｎ−イソプロピルカ
ルバモイルメチル）ピペラジノカルボニル）−１−ヒト
「Ｊキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム；０．２２■
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５８ｃｆｎ、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．１１（６Ｂ、ｄ）、
１．４４（３Ｈ，Ｅり、１．５８（３Ｈ。 ｓ）、 ３．０−３．２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌａｘ）＋
３．６２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。 ３．７−４．０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２２
（１Ｂ、８）、 ４．９５（ｌｈ 、 ｄ 、 Ｊ−１
０Ｈｚ）、 ５．４３ （ＩＨ、ｄ、 Ｊ＝４）ｌＺ）
：実施例Ｃ５９生成物（０，３８７９） ８８２６−β−（Ｓ−１−（２，６−ジメチルモルホリ
ノカルボニル）−１−ヒト９０キシメチルＪペニシラン
酸ナトリウム；０．１１６１＋ニー１．１ ｉｒ（ＫＢｒ） １７６２ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ
ＬＤ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、単一のメゾ−２，
６−ジメチルモルホリノ異性体の２アミド配座異性体と
思われる２異性体を１：１の比で示す、１．１９（６）
１．ａ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）＊１．６ＯＬ ３］Ｈ
、ｓ ）、２．５４ （［１、ｍ）、２．９８ （１Ｂ
１ｍ）。 ３．６−４．３ （６Ｂ 、重なった多重線）ｔ ４
．９１（０，５Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１０１１Ｚ）、５．０１ （０，５Ｈ、ｄ、 Ｊ’
−１０Ｈｚ）−５，４１（０，５Ｈ，ｄ、Ｊｍ４ｔｌｚ
）＋ ５．４３（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）：実施例
Ｃ６０生成物（ｏ、２６ｉ） Ｅ８３ ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−エチルカルバ
モイルメチル）−Ｎ−ペンジルカルノ；モイル）−１−
ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナト リ ラム ；０
．１００９； ｉｒ（ＫＢｒ）１７５３ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨ２）、 ２ ： ３の比の
２アミド回転異性体を示す１．０１ （３Ｈ、ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）ｔ １．４４ （１，８）］ ＋日）、１．
４６（３Ｈ＋８）＋ １．５８（１，２Ｈ＋ ａ）ｔ
３．０−３．２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．２１ （１Ｂ、 ８）、 ３．８−５．０（６Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４４（０，６）１ 、 ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）＊ ５．４７ （０，４Ｈ、ｄ 、
Ｊ−４）１ｚ）ｙ７．３−７．５ （５Ｍ 、 ｍ）
；実施例Ｃ６１生成物（０，２０９） Ｅ８４６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム；６０１グ； １ｒ（ＫＢｒ） １７５７ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｈｚ）、 １ ： ２の
比の２アミド回転異性体を示す、 １．４４（３Ｈ＋
θ）＋ １．５８ （３Ｂ ＋ Ｓ）ｙ １．８−２
．２ （４Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ２．８２ （Ｉ Ｂ 、 ｓ ） ｔ ２−８６ （３
Ｈ＋ ８ ） 、３−０６ （２Ｈｌｓ ）＊３．０−
３．３ （２）３ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）＋ ３．５−
３．７ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ’）。 ３．９６ （Ｌ Ｈ、６ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０Ｈ
ｚ）、 ４２２ （Ｌ Ｈ＋ Ｅｌ ）ｐ４．４６（１
Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．８８（０，７Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）。 ４．９６（０，３ＨＩｄ、３ｍｍ１０Ｈ２）、５．３９
（０，７Ｈ１ｄ、５ｍ４ｆｉｚ ） ＋ ５−４１ （
０，３）］ 、ａｄｔ Ｊ−１ｍ４ Ｈｚ ） ｐ実施
例Ｃ６２生放物（１６２■） Ｅ８５６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−へ−ベンジルカルバモイル）−１−ヒト９０キシ
メチル〕ペニシラン岐ナトリウム；８９ｍ９ニ ー１．１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４８ｃｎ ｔ Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 ２ ： ３比の２
アミド回転異性体を示す、１．４２（３，６）１．ｅ）
、１．４ｂ（１，２Ｈ，ｓ）ｔ １．６２（１，２Ｈ，
Ｓ）。 ２．５−２．９ （６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ３．
６−３．８ （６Ｂ 、 ｃｏｍｐ’１ｅｘ）４．００
（Ｉ Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．ｌδ（０，
６１（、８）、 ４．２５（０，４１１，ｅ）、 ４．
４−５．０（３１ｉ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４５（
１Ｂ。 ａ、Ｊり４１１ｚ）、 ７．４ （５Ｂ 、 ｃｏｍｐ
ｌｅｘ） ；実施例Ｃ６３生底物（１６６ｎｔｙ ）Ｅ
８６６−β−（Ｓ−１−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−ピペラジノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル〕
ペニシラン酸ナトリウム；１６５ｍり； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．
４３（３）］、ｓ）。 １．５８（３Ｂ、ｓ）、 ２．８−３．１（６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｘｅｘ）、 ３．６−３．９（６Ｂ、ｃｏｍｐｌｅ
Ｘ）、 ３．９５（ＩＪｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）
ｒ４．２１（ＩＨ，ｓ）、４．９６（１）（、ｄ、Ｊ−
１０Ｈｚ）、５．４１（１）１．ｄ、、Ｔ讃４Ｋ）； 実施例Ｃ６４生成物（０，１４！Ｊ） Ｅ８７６−β−（Ｓ−１１４−ペンジルピペラシノ力ル
ボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリ
ウム；１６５ｍｑ；１ｒ（ＫＢｒ）１７５１ ｃｍ
、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ （３００Ｍ
）１２）、 １．４２（３Ｈ，ｓ）＊ １．５５（３Ｈ
１ｓ’）、 ２．）１５−３．１（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、 ３．２−３．４ （１Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ３．５−３．９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）＊ ３
．９４（１Ｂ、ａｄ、Ｊｍ４１１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４
．０５ （２Ｈ、ｓ ）、 ４．２０ （１日、８）、
４．９ｉ（ｌｈ。 ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．３９（ＩＨ＋ｄ＋Ｊ−４Ｈ１
）＋ ７．４６（５Ｂ１ｂｒ、ｓ）； 実施例Ｃ６５生成物（３４６〜） Ｅ８８６−β−（３−１−（Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモ
イルメチル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒト９
０キシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム；４０７ｎＩｉ
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４９ｃ１ｎ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： ２の比の２ア
ミド回転異性体を示す、 １．０８（３Ｂ、ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）ｔ １．２３（３Ｂｔ）、１．４６（３Ｌｓ）
。 １．５７（ｌｂ、８）、１．６２（２）１．ａ）、３．
２０（３Ｈ，ｃｏｍｐ−ｘｅｘ）、 ３．３８ （１Ｂ
、 ｑ Ｌ ３．５９ （２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．９−４．１ （３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ４
．２１ （０，３３Ｈ、ｓ ）、 ４．２４（０，ｂ７
Ｈ、ｓ ）、４．２６ （ＩＨｑ）ｔ ４．９８ （Ｉ
Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０ｈｚ）ｔ ５．４０ （ｔ）
、６７）１ 、 ｄ 、 ；ｌ−４ｋｌＺ）ｌ ５．４
２ （０，３３）１ 、 ｄ ＩＪ−４Ｈｚ）； 実施例Ｃ６６生底物（０，１３９） Ｅ８９ ６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−プロピルカル
バモイルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−
ヒドロキシメチル）ホニシラン酸ナトリウム；９０η； −１＋１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５０ｃｍ 、 ｆｉ−ｎｍｒｔ
Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）、 ２ ： ３比の
２アミド回転異性体を示す、０．８４（３）１ 、 ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）、 １．４
２ （２Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．４７（１，８Ｈ＋ｓ）ｔ １
．４９（３Ｈ＋ｓ）＊１．６１（１，２）（、ｓ）、
３．０−３．２（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．８−
４．３ （４）ｌ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．５−５
．１ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．４６（０，６Ｉ（、ｄ、Ｊ−４）１２）、 ５．４
９（０，４Ｂ、ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）７．２−７．５ （
５Ｂ 、 ａｒｏｍ、） ；実施例０６７生成物（０，
３２９） Ｅ９０６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−（２−（Ｎ−エチル力
ルバモイル）−ピロリジノ）カルボニルクー１−ヒドロ
キシメチル〕ベニシラ／酸ナトリウム：１２０ｍ９； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５６ｃｍ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）ｙ １ ： ５比の２アミ
ド回転異性体を示す、 １．０８（３Ｈ，ｔ）ｅ １
．４’Ｎ５）１．ｓ）、１．６１（０，５Ｂ、θ）、１
．６３（２，５Ｈ，１ｉｌ）ｙ １．８−２．１（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ２．２−２．３（ｘａ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．１−３．３ （２Ｈｘ ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｙ ３．５−３．７（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ３．９７（ＩＨ，ｄ４．Ｊ−４１１２，１０）１
２）、４．２６Ｌ１）ｊ、ｓ）、４．３２（ＩＨ，ｍ）
、４．６４（０，１７Ｂ。 ４）、 ４．８７ （０，８３Ｈ、ｄ 、 、Ｔ−１０
）１２）、 ５．４０ ＋、 ０．８３１−１ 。 ｄ 、 Ｊ−４８ｚ）＋ ５．４３ （０，１７Ｂ 、
ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ：実施例Ｃ６８生成物（２２５■
） Ｅ９１ ６−β−（Ｓ−１１Ｎ−（Ｎ−（２−メチルプ
ロピル）−カルバモイルメチル）−Ｎ−（２−メチルグ
ロビル）カルバモイルＪ−１−ヒドロキシメチル〕ベニ
シラ７ｒＲナトリウム；６０■； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５４ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： １の比の２
７＜トゞ回転異性体を示す、０．８８（９）’、ｄ）、
０．９−１．０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．４
８（３Ｈ。 ａ ）＋ ｔ、ｓ Ｏ（１，５Ｈ、θ）ｔ １．６２
（１，５）３ 、８ ）、 １．７−２．１（２）（、
ｃｏｍｐｘｅ：ｃ）ｙ ２．９−３．１ （２ｈ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）ｅ ３．２−３．４ （１，ｓＨｌ
ｃｏｍｐｌｅｚ）、 ３．５−３．６ （０，５）ｆ
、 ｃｏｍｐｌｅｘ） 。 ４゜０−４．２ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．２２ （０，５Ｂ 、日）、 ４．２６（０，５Ｅ、
θ）、４．３５（ＩＨ，（１）、４．８０（０，５Ｈ，
ｄ）。 ４．９５（，０，５Ｈ，ｄ）、５．４４（１）ｉ、ｍ）
；実施例Ｃ６９生成物（［，１２９） Ｅ９２６−μｍｒｓ−１−（Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチ
ル〕イニシラン酸ナトリウム；５０■； ” Ｈ−ｎ ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍ
Ｈｚ）、約１：２の比の２アミド回転異性体を示す、１
．０９（ＩＥ、ｔ）、１．２５（２Ｈ。 ｔ ）、１．４５ （３Ｈｓ ）−’１．．６１ （３
Ｂ 、 ｓ ）Ｆ ２−０−３．１ （６Ｂ 、。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ３．２−４．０（９Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．２４（ｌ）３゜θ）、 ４．８−５
．０（１）１．ａｏｍｐｘｅｘ）、 ５．４１（１Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）；実施例Ｃ７０生成物（０，１１鋒） Ｅ９３６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（Ｒ−α−メチルベン
ジル）−カルバモイルクー１−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム；０．１３９；１Ｈ−ｎｍｒ（１−
）２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．４４ （３
１ｉ、Ｂ）−１，４６（３Ｈ，ｄ）、 １．５ｏ（３Ｈ
，ｓ）＊ ３．８Ｈ１）］、ａｄ。 Ｊ−４０Ｚ、１０ｔｌｚ）、 ４．２０Ｌ１）１．８
）？ ４．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＯＨ２）、 ４．
９１（ＩＨ９ｑ＋Ｊ−ｓｎｚ）、５．３４（ｌＨ，ａ。 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３−７．４ （５Ｈ、ｍ、） ：
実施例Ｃ７１生底物（ｏ、２３９） Ｅ９４６−β−（Ｓ−ｘ−ｆ：Ｎ−（８−α−メチルベ
ンジル）−カルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム；ｏ、１１５ｇ；”Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．４４（３Ｈ
，ｓ）。 １．−４７ （３Ｉ（＋ ｄ ｒ Ｊ−６１１ｚ ）
ｔ ３−８８ （Ｉ Ｈ、ｄ ｄ＋ Ｊ−４Ｈｚ 。 １０Ｈｚ）、４．２０（１）１．ｓ）、４．６２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）＋４．９１ （１）］ 、 ｑ）
、５．３７ （１Ｂ 、 ａ 、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ７
．３−７．４（５Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 実施例Ｃ７２生成物（０，１８９） Ｅ９５６−β−（Ｓ−１−１−ベンズヒドリルカルバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナトリウ
ム；Ｔ・Ｈ１ｉ’放散後、ｌ Ｎ ）ＩＣ４によってｐ
）４５．５に散性化、酢酸エチル中に抽出、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥及び放散により、水性残置から遊離酸として
最初に単離、０．１６９、矢にＨ２０１０ｍｅ中に溶解
させ、Ｉ Ｎ ＮａＯＨｆ ｐＨを６．０に調節し凍結
乾燥させることによりナトリウム塩に転化、０．１６９
； ’Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １
．４３ （３Ｂ 、 ｓ ）。 １．５８（３Ｈ，ｓ）、 ３．８５（１Ｂ、ａａ、Ｊ−
４）ｉｚ、１０Ｈｚ）ｙ４．１５（１Ｂ、ｓ）ｓ ４．
ｂ５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３０（４Ｂ、ａ
、Ｊ謂４Ｈｚ）、 ５．９８（ＬＨ，ｓ）ｔ ７．１−
７．３（１０）１ 、 ｃｏｍｐｌｓｘ） ； 実施例Ｃ７３生成物（０，２３ｇ） Ｅ９６ ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−ＣＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバモイルメチル〕−Ｎ−ベンジルカル
バモイル−１−とドロキシメチル〕ｋニジラン酸ナトリ
ウム；０．１６４９；−１＋１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５４ｃｍ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００ＭＨｚ）、約１＝２の比の２アミド回
転異性体を示す。 １．４６（２Ｂ、ｓ）、１．４９（ＩＢ、ｓ）、１．５
０＋、２Ｈ，ｓ）。 １．６２（１）３． ｓ）、 ３．０−３．３（６Ｂ
、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．５−３．６（２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１ （６Ｈ、ｃｏｍｐｘ
ｅｘ）、 ４．２２（Ｑ、１３７）１．θ）、４．３０
（０，３３Ｈ，ｓ）、４．４６（０，３３Ｈ。 ｄ 、 Ｊｍｌ ５１１ｚ）、 ４．９−５．０ （１
）１ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．Ｑ ２（０，６７
Ｈ，ｄ、Ｊ−１０）１ｚ）＋ ５．４４（０，４ｊ７Ｊ
ａ、Ｊ−４）Ｉｚ）。 ５．４７（０，３３Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．２−
７．５（５Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）；実施例Ｃ７４生成物
（［，２３９） Ｅ９７６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）ピロリジノカルボニル）−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム； ０．１８９
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５３ｃｆｎ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ （３００ＭＨｚ）ｐ約１：５の比のア
ミド回転異性体を示す、 １．６０（３Ｂ、ｓ）、１
．７６（３Ｂ、ｓ）、１．９−２．０（ＩＨ，ｍｕｌｔ
ｉ−ｐｌｅｔ ）、 ２．１− Ｚ２ （２Ｂ 、 ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ２．４−２．５ （Ｉ Ｂ 。 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．０４（３８，８）、 ３
．２ｓ（３Ｈ，ｓ）。 ３．７−４．０（３Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．１
（ＬＨ，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ。 １０Ｈｚ）、 ４．３６ （１）］ 、８日ｔ ５
．００（ＩＨ，ａ、Ｊｍｌ ０Ｈｚ）＋５．４９ （１
，＝ 、 ｔｉ 、 Ｊ”４ＢＺ） ；実施例Ｃ７５生
成物（０，３３９） Ｅ９８６−β−〔Ｓ−１−（１，４−ジアザビシクロ（
３，２，２Ｊ−ノン−４−イル−カルボニル）−１−ヒ
ドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム； ０．０５
０ｇ； −１，１ ｉｒ（Ｋｇｒ） １７５１ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）、約１：３の比の
アミド回転異性体を示す、１４６（３）１． ｓ）、
１．８０（３８Ｂ）＋ ２．０−２．４（４Ｈ，ＣＯｍ
ｐｌｅＸ）。 ３．４−３．６ （８Ｈ、ｃｏＭｐｌｅｘ）、 ３．９
７ （０，７５Ｈ、ａｄ 、 Ｊ−４）Ｉｚ ＋ １０
Ｈｚ ） Ｆ ４０１ （０，２５” ｒ ａ ｄ
ｒ Ｊ 微４ Ｈｚ ＋ １０ Ｈｚ Ｃ４，１１２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２３（１）１．８）、 ４
．９５（０，２５Ｈ、ｄ ＋ Ｊ−１０１１７）＋ ４
９６ （０−７５８＋ ｄ ＋ Ｊ ＃１０ Ｈｚ ）
＋５．４１ （０，２５Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ ）
ｙ ＋５．４４ ＜、 ０．７５ Ｂ Ｉｄ ｒ Ｊ謬
４Ｈｚ） ＋ 実施例Ｃ７６生成物（０，１１オ） Ｅ９９６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（ピロリジノカル
ボニル）ピロジノカルボニル）−１−ヒトゞロキシメチ
ル〕ペニシラン酸ナトリウム；０．１８鋒； ＝１．１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７６３ｃｔｎ、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）、単独のアミド回転異性
体が優Ｓｔ １．４６ （ＪＨ、ｓ ）。 １．６２（３）３． ｓ）、 １．８−２．４ｔ［Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．９（６Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ３．９５（ＬＨ，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、
１ＯＨｚ） 。 ４−２２（ｌ）ｉ＋ｓ）、４．６２（ＬＨ，ｍ）、４．
８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０１１ｚ）、 ５．３４ （
Ｌ Ｈ、ｄ、Ｊ−４０Ｚ）；゛実施例Ｃ７７生成物（０
，３２９） ＥＩＯｏ ６−７ｙ−（３−１１へ−メチルーＮ−（
４−ヒト°ロキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒト
ゞロキシメテルＪペニシラン酸ナトリウム；０．０７５
１；１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）
、 １．４６ （３Ｈ、ｓ ）。 １．６１（３Ｂ、ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、４．０
９（ＩＨ，ａａ。 Ｊ−４ｔｌｚ、１０１１ｚ）ｔ ４．２２（ＩＢ、日）
、４．９６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ５．５０
（１Ｂ、ｄ、Ｊ−４０Ｚ）ｔ ６．８８ （４Ｈ
、ＡＢｑ ） ；実施例０７８生成物（０，２１１１Ｆ
）ＥＩＯＩ ナトリウム６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（
Ｒ−α−メチルベンジル）カルバモイルＪ−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート ム１−ジオキシド：０．
０５４ｇ：”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨ
ｚ）、１．３４ （３８、ｓ ）。 １．４４（３Ｊｄ、Ｊ−８）１ｚ）、１．５０（３Ｈ，
ｓ）、３．９４（１Ｂ。 ｄｄ、Ｊｍ５）１ｚ、１１）１ｚ）ｔ ４．２０（ＩＪ
８）ｔ ４．８８（、ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝！１Ｊｚ）、４．９３（ＩＢ、ｑ、Ｊ＝８）Ｉ
Ｚ）、５．１０（１Ｂ。 ａ 、 Ｊ、、ｌ ＩＨｚ）、 ７．２−７．４ （５
Ｈ、ｃｏｍｐ’１ｅｘ） ；実施例Ｄ１５生成物（０，
１１９） 実施例Ｅ１６の標題生成物（０，２４５１１）、０．５
９ミリモル）ＩＤＭＦｌｄに溶塀し、０℃に冷却した。 クロロメチルピバレートＬ０．０８６罰＋ Ｏ−０８９
９＊０．５９ミリモル）ｔ−加え、混合物全室温で１８
時間指押してから、）１２０１０ＷＬＩ！とエーテル１
０ｍ１’ｉ加えて平衡させた。有機層を分離し、濾過し
た（固体５〜が得られる）。水層をエーテル２Ｘ１０ｍ
Ｊで抽出し、濾過した有機層とエーテル抽出液とを一緒
にして、 Ｈ２Ｏ１Ｘ １０ ｍＪと賞塩水ＩＸ１０ｍ
Ｊで洗浄し、Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４上で乾燥させ、放牧
させて。 あわ状物９０■を得た。これのｔｉｃは不完全にエステ
ル化されていること金示した。固体とあわ状物を新鮮な
りＭＦ’に再溶解し、０℃に冷却した。 これにジイソプロピルエチルアミンＩＩ、０．０５３ｄ
。 ０．０３１）ｅ加え１次にクロロメチルビバレート（０
，０４９ｍｇ、０．０５１９） を加え、混合物全室
温で１８時間攪拌し、上記方法に従って単離して（この
場合には、生成物が最初のエーテル層から沈殿しない）
、油状物０．２４９ を得、これをシリカゲル１０ｇ上
で、溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＲ。 （１：３）ｔ−用いてクロマトグラフィ分析し、精製さ
れた標題生成物０．１１ ｆをあわ状物として得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、ρデルタ Ｌ ３００ Ｍ
）ｌｚ）、約２：３の比のアミド回転異性体を示す、１
．２０（９Ｂ、θ）、１．４４（１，２Ｂ、θ）、
１．４６（１，８Ｈ，ｓ）、１．６１（１，２Ｂ、ａ）
。 １．６５（１，８Ｈ，ｓ）、 ２．８−３．０（２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６−３、Ｂ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ３．８５−４．００ Ｌ ＩＥ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０５−４．１５（１）１． ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．４４（０，４Ｈ，ｓ）。 ４．４６（０，６Ｈ，ｓ）、 ４．７−５．０（３Ｈ，
ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ５．５４（ＩＥ、ｍ）、５．７７
（ＩＪｑ）、５．８７（１Ｂ、ｄ）、７．１−７、３
Ｌ ４ ）３ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）製造例Ｂ１の標題
生成物（１１，Ｉ Ｌｊ、 ０．０２７４モル＠ ＣＨ
２ＣＱ２１００ ｍ７！中に溶解し、酢酸エチル中２−
エチルへキサン酸ナトリウム（０，５Ｎ、５４．８罰、
０．０２７４モル）を加え、次にＰｄ〔（Ｃ６Ｈ５）３
Ｐ〕１に０．４９）を加えて、混合物をＮ２気流下で１
時間（畳拌し、エーテル３００ｍ１で希釈し、濾過して
標題生成物１０．１９ｔ−得た； １ｋｌ−ｎｍｒ ’（Ｄ２０）デルタ （３００ＭＨｚ
）： １．３７（３Ｂ。 ８ ）ｓ １．６３ Ｌ ３Ｈ、ｓ ）＊ ３．８６
（ＩＨ、ｄｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、１０）１ｚ）、４．４
５（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、４．６２（ＩＨ，ｓ）
。 ５．２８ Ｌ ２Ｂ 、 ＡＢｑ ）＊ ５．５１ （
Ｉ Ｅ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）ｐ ７．５（５Ｊａ
） 上記製造法によって、製造例Ｂ２の標題生成物（５，４
８９，０，０１３５モル）をこの製造例の標題生成物（
３，８５９） に転化させた； ”ｋｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ （３００Ｍ）ｉｚ
）：１．３８ （３Ｈ。 ’ ）ｓ １−６５ （３Ｂ 、８ ）ｙ ４．０５
（１′Ｈ，ａｄ ＋ Ｊｓｓ４Ｈｚ、 ８Ｈｚ）。 ） ４．４４ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）＊
４．６１ （１Ｂ 、 ａ ）、５．２８（２”、Ａ
Ｂｑ）ｔ ５．４９ＬＩＨ，ｄ、Ｊ−４ｈｚ）、７．５
０（５Ｈ。 １ 上記実施例で用いた環状無水物を単離し、次の
ように特性化した： 製造例Ｆ１の標題生成物（０，２７１９，０，７ミリモ
ル）を無水ＴＨＦ２（ｌａｇ中に溶解し、−１５℃に冷
却した。１分後に、溶媒を放散させて、はぼ化学量論的
収量の標題生成物を無水あわ状物として得た；ｉｒ （
ｃａｃＱ３）１９００ 、１８２０ 、１７８０ ｃｍ
ｔ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ（３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．４４ （３８。 ８）−１，６８（３Ｈ，ｓ ）＊ ４．２４ （ＩＥ
、重なった二重線）。 ４．５６（１）（、日）、５．２２（２Ｅ、ｓ）、５．
４６（ＩＨ，ａ、Ｊ■５Ｈｚ）、 ５．５９Ｌ１）１．
ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ７．４０Ｌ５Ｅ、ｓ）上ｇｃ：
製造法によって、製造例Ｆ２のＲ−標題生成物（０，２
７１９，０，７ミリモル）をこの製造例の標題生成物に
化学量論的収量で転化させた；ｉｒ （ＣＨ（ｌｌ３）
１９００，１８１７．１７８０信 −”Ｍ−ｎｍｒ （
ＣＤＣｉ１３）デルタ （３００ＭＨｚ）：１．４４（
３Ｂ。 Ｅｌ）、１．６７（３Ｈ，ａ）、４．２７（ＩＨ，重な
ツ；Ｉ’ｃ二重線）。 ４．５７ （１７４、ｓ ）＊ ５．２１ （２Ｈ、ｓ
）−５，５６（２Ｈ＋ｃｏｍｐ’１ｅｘ）、 ７．４
０ （５Ｅ 、 ８ ）１石ｍ （４５０９，３，０モ
ル）Ｉｋ ＤＭＦ’６００ｍｊ中でスラリー化し、氷
浴中で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミンＬ ８３
５ｒｘｌ、 ６．０モル）を加え、生成した溶９．ｔ”
０〜５℃に再冷却し尼。次にアリルプロミド（５１９ｘ
ｌ、 ６．０モル）を加えた。発熱が認められた。得ら
れたスラリーを室温で攪拌し、副生成物のトリエチルア
ミンヒドロプロミドを炉別した。 Ｆ液を酢酸エチル１．５見で希釈し、 Ｈ２Ｏ３Ｘ ３
００ｄで洗浄し、 Ｎａ２５ｏ４上で乾燥させ、放散さ
せて標題生成物４３４９を油状物として得た；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ ３−４２ （２）３ ＊
ｂ ｒ −ａ ） ＋４．５−４．８ （６Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｓ ５．０−５．４ （４Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ） 。 ５．６−６．２ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）上記製造例
（１６１９，０，７４モル）を酢酸１３３ｄと８２０８
００ｍｇの混合物中に溶解し、攪拌して。 ０〜５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ７００−中Ｎ ａ Ｉ Ｏ
４（１５７，３ｇ、０．７４モル）のスラリーを１０分
間にわたって加えた。得られた溶液′ｔ−Ｏ〜５℃にお
いて攪拌すると、重い沈殿物が３０分後に形成され始め
た。１時間後に、混合物を濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル１１で洗浄し、洗液をろ液と一緒にした。水層を分離
し、新しい酢酸エチル３Ｘ８００ｄで洗浄した。有機層
と３回の抽出液とを一緒にし、放散させ、残渣をエーテ
ルＩＱに入れて。 ＨＯ２Ｘ３００ｍで洗浄した。このＨ２Ｏ抽出液を一緒
にして、酢酸エチル３００−で抽出した。エーテル層と
酢酸エチル抽出液とを一緒にして放散させ、アリル２２
−ジヒドロキシアセテート（アリルクリオキシレート水
和物）を油状物として得た。この水和物をＣＨ３０Ｈ１
ｆｆｉ中に溶解し、放散させた。この過程を数回くり返
して、標題のヘミアセタール生成物を油状物１４８ｇと
して得た；’）１−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ、）デ”り３．
４５ （３Ｈ、ｓ ）＊ ４．ｂ −６，３（６Ｂ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ ）上記製造例の生成物（１０ｉ）’
ｆｔ還流冷却器を用いて、６５℃において２０時間真空
加熱した（Ｑ、８ｗ＋ｍ）、次に真空蒸留し、再蒸留し
て標題生成物３７９を得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ ４．６０（２Ｂ
、ｄ）、５．０−５．４（２Ｊ ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ
５．５−６．２（ＩＨ，ｍ）＊ ９．３４（ｌ）３．ａ
） ピロリジンＬ６１ａｕ、０．７３モル）と―石酸ジエチ
ル（５０祷、０．２９モル）を５分間攪拌し、３日間放
置した。生じた固体塊を等量の酢酸エチルの添加によっ
て破壊し、標題生成物を涙過によって回収した（収量５
４９，９点１３２〜１３４℃）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ
Ｃ，ｌｌ３）デルＩ（！１９ｍ＞ １．７−２．１（
８）ｉ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．７ （８Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）ｅ ４．２−４．６（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｃ
） 他のアミンは酒石酸ジエチルと反応して、この合底に有
用なビス−タートレートアミドを形成した。ジメチルア
ミンはピロリジンよりも迅速に反応するが、他の第二ア
ミンは緩慢に反応した。 製造例Ｆ９ 上記製造例の標題生成物（２０９，０，０８モル）をベ
ンゼン２００ｄ中に溶解した。四酢酸鉛（９５％、３６
．４９，０．０８そル）をゆっくり加えた。１時間攪拌
した後に、副生成物を戸別し、Ｆ液を放散させ、残渣を
１００〜１２５℃の浴から０．１５ｍにおいて蒸留した
。標題生成物を３７ラクシヨンとして回収した（収Ｌ
１１．８７！＃）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）
デルタ （ｐｌｌｌ） １．８−２．２（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）＊ ３．４−３．９ （４Ｈ＋ ｃｏ
ｍｐｌｅｃ）、 ９．３７ （ＩＢ 。 θ） この物質は数時間以内に１次のプロセスに用いた。 上記製造法によって、タータロイル ビス−Ｌ １１−
インプロピルアミド）ｔ２０９，０．０８６モル）を
標題生成物（１２，２ｇ）に転化させた；沸点７０〜７
２℃（２咽）； ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０１３）デルタ（Ｌ＞ １．２
４（６）］、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００（１Ｂ、ｍ）
、９．２４（１Ｂ、ｓ）製造例Ｆ９の方法によって、酒
石酸ビスモルホリンアミド（１１，４５ｇ、０．０４モ
ル）を標題生成物に転化させた；残渣を１２０〜１３０
℃の浴から１．５圏において蒸留した。標題生成物を２
フラクシヨンとして回収した（４．７４１）、これは製
造後直ちに次のプロセスに用イタ。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｐｌｌｌ）
３．５−３．９（８Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ９．４３ （Ｉ Ｈ、Ｂ ）製造
例Ｆ９の方法によって、酒石酸ビスビー＜ １７ジｙ７
ミＦ’Ｌ２０．６９，０．０７２％ル）’ｋｓ題生Ｈ
物に転化妊せた。残渣を１１０〜１３０℃の浴から１．
１圏において蒸留して、標題生成物を３フラクシヨンと
して回収した（収量、１３．７４９）；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｌｊＦ） １．４−１．
８Ｌ６）１゜ｃｏｍｐｌｅｘ）、３−３−３−８ （４
Ｈｌｃｏｍｐｌｅｘ ）＋ ９．５５ （Ｉ Ｂ Ｈ８
）製造例Ｆ’１３ 製造例Ｆ′９の方法によつ−〔、タータロイルビス−（
ジメチルアミド）（３０９，０，１５モル）を標題生成
物に転化させた。残渣を１．５〜０．８ ｒｒａｎの圧
力下で７０℃の浴から蒸留した。初留（約５〜７ｍｌ
）は捨てた。第２７ラクシヨンと第３フラクシヨン（そ
れぞれ、１１９と７９）は良好な質の標題生成物であっ
た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｐｙＡ）
３．０５（ＪＨ，ｓ）。 ３．２３（３１（、ｓ）、９．４６（ＩＢ、８）（外５
名）
ル１×３ｙｔｌで洗浄して、実施例Ｃ５の標題生成物（
０３４９，０，８１ミＩＪモル）をこの実施例の標題生
成物（９７ＩｎＩｊ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
２０） ｄｅｌｔａ ：１．１０（３Ｈ，ｔ）、 １．
２３（３Ｈ，ｔ）、１．４７（３Ｂ、θ）、１．６０（
３Ｈ，ｓ）。 ３．４０（４Ｅ、２重なった（１）１３．９３（Ｉｆ（
、ｄｄ、、Ｔ＝４Ｈ２゜１０１１ｚ）、４．１８ （］
Ｈ，ｓｒｓ ４．８６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）。 ５．３７（ＩＨ，ａ、、Ｔ■４１１ｚ）前記実施例の方
法によって、実施例Ｂ２のＳ−標題生成物（２５＋ｔダ
、０．０６ミｌｊモＩし）をこの実測例の標題生成物（
１５７η）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）
ｄｅｌｔａ （３００ＭＨ２） ： １．０４ （６Ｈ
。 ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３７（３８ａ）、１．５２（３
Ｂ、８）、３．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４１１ｚ、１０
Ｈｚ）、３．８３（ＩＢ、ｍ、Ｊ＝８Ｈ２）、４．１２
（ＩＨ，８）、４．５０（１８，ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。 ５．３２（］）３．ｄ、Ｊ−４１２） 実施例Ｅ６の方法によって、′実施例Ｂ３のＳ−標題生
成物（２，０９９，５ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（１，３９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｌ）
２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）ｌｚ）；１．３７（
３Ｈ。 Ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．８４（４Ｈ，重なっ
た多重線）。 ３．３３（２）１．ｔ）、 ３．６０（２Ｈ，ｔ）ｔ
３．９１（ＩＪ、ａｄ。 Ｊ＝４ Ｈｚ ＋ １０ ）１ｚ ）＋ ４．１５ （
ｌ Ｈｌｓ ）＊ ４．７１ （Ｉ Ｂｔ ｄ −、−
Ｊ −１０Ｈｚ）、 ５．３１ （］ ＩＨ、ｄ 、
Ｊ ＝４Ｈｚ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ４
の標題生成物（１、ｅｒＭ、６ミ＋）モヤ）をこの実施
例の標題生成物に転化格せ之。得られた凍結乾燥生成物
（０，７０９）ｉ少量のヱタノール中でスラリー化して
、標題生成物結晶（０，２５１）を得た；１Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ）１２） ： １
．４０ （３Ｈ，ｅ ）１．５５ （３Ｂ 、 ｓ ）
ｔ １．５８ （６Ｂ 、複雑な重なった多重線）。 ３．３５−３．６５（４Ｂ、重なった多重＆ｌ）ｔ ３
．８７（ＪＲ，ａａ。 ａｌ＝４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．１５ （ＩＨ，８
）、４．９０ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
３３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４ｔｉｚ）実施例ＥＩＯ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ６の標題生成物（
０３３σ、０．７４ミ’Ｊモル）をこの実施例の標題生
成物（０，１９９）に転化させた：１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ
２０） ｄｅｌｔａ （３００ＭＨｚ） ： １．３８
（３Ｈ。 ８）、１．５２（３Ｈ，ｓ）ｙ １．５４（８Ｈ，複雑
な重なった多重線）、３．０−３．８（４Ｈ，複雑な重
なった多ｍ１Ｍ）。 ３．９２（ＩＨ，ａａ、Ｊ−４Ｈｚ、］０Ｂｚ）、４．
１５（ＩＨ，ｓ）。 ４．８５（ＩＨ，ｉ、Ｊ＝１０）ｉｚ）、５．３４（１
）］、］ｄ、Ｊ−４Ｈｚナトリウム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ７の標題生成物（
０，１３９、０，２９ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（７０１η）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ、Ｊ） ｄｅｌｔａ （２５０ＭＨ
ｚ） ： １．４８ （３／２Ｈ１θ）、１．４９ （
３／２Ｈ１ａ ）ｔ １．６２ （３／２Ｂ 、θ）。 １．６４ （３／２Ｈ、ｓ ）ｔ １．６−２．２ （
４Ｈ、重なった多重線）。 ３．０−３．５ （４Ｂ 、重なった多重線）ｔ ３
．８−４．３ （４Ｂ 。 重なった多重線Ｌ ４．２７ （１／２Ｈ，ａ ）ｔ
４．２８ （１／２Ｂ 。 ８）、４．９９（１／２Ｈ，ａ、Ｊ＝９ｔｌｚ）、５．
００（１／２Ｂ。 ｄ＋ Ｊ−９Ｈｚ ） ｐ ５．４３ （Ｉ Ｂ ＋重
なった二重線）これはアミド配座異性体の１ｚ１混合物
であること？示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ５の８−標題生成
物（０，５９、１，２ミ＋）モル）をこの実施例の標題
生成物に水素化し、凍結乾燥させた（収量、０．１３９
）： １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （９０ＭＨｚ
） ：１．４７（３Ｂ。 θ）＋ １６ （１（３Ｈ、ｓ ）＋ ３．６−４．１
（９” ２重なった多重線）、４．３３（ＩＨ，Ｓ）
！ ５．０３（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０）１２）１５．５０
（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ） 実施例Ｅ１３ ６−β−［８−１−（４−ホルミルピペラジノカルボニ
ル）−】−ヒドロキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム
実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｃ８の標題生成物（
０，２６９，０，５６ミＩＪモル）をこの標題生成物（
］２３／ＩＦｇ）Ｋ転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．５２（３Ｈ。 日）、１．６６（３Ｂ、８）、３．４−４．０（８Ｈ，
複雑な重なった多重Ｍｌ）、 ４．０５ （ＩＨ、ｄ
ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．３０（１Ｂ
、ｓ）、５．０５（１’Ｈ，＋ｉ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｙ
５．５０（ＩＪｄ、Ｊｗ４Ｈｚ）、８．１４（ＩＨ，
ｓ）初期ｐＨ全Ｉ Ｎ ＨｃＱによって８０から５．２
へ調節した魚身外は、実施例Ｅ１の方法を用いて実施例
Ｃ９の標題生成物（０，３７９，０，９８ミリモル）を
この実施例の標題生成物に転化させ、凍結乾燥ぢせた（
収量、９５ｍＬｉ）； ’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ａｅｌｔａ （９０Ｍｈｚ
） ： １．４６ （３ｉｉ 、 Ｂ ）。 １．６３（３）ｉ、８）、 ２．７６（３）１．ｓ）、
３．８８（］Ｈ，ｄｃｌ。 Ｊ＝４Ｈｚ、 ９Ｈｚ）＋ ４．２３ （］ ＩＨ、ｓ
）ｔ ４．ｂ ５ （Ｉ Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−９
Ｈｚ ） ＋ ５４５ （］ ＩＨ＋ ｄ ＋ Ｊ ！
−４Ｈｚ ）実施例Ｅ６の方法圧よって、実施例ＣＩＯ
の標題生成物（０３２５９，０，８ミＩＪモル）全この
実施例の標角生成物（７８■）に転化させた； ’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ （３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．４０ （３Ｉ（。 ｓ）、１．５５（３Ｂ、８Ｌ ３２９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６）１ｚ）ｔａ、５９（２）１．ｔ、、Ｔ−６）１２）
１３．８３（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−ｗ４４１ｚＪ１０Ｈｚ）
、 ４．１６（ＩＪｓ）、 ４．６１ （１Ｂ、ａ、Ｊ
−］０Ｈｚ）。 ５．３７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ−４）１ｚ） ナトリウム 実施例Ｅ６の方法によって（ｐＨ調節は必要なかった）
、実施例Ｃ１ｌの標題生成物＜０．２５９゜０５２モル
）をこの実施例の標題生成物に転化させた。Ｔ）ＩＦ’
ｉ放散させた際の水性残渣から沈殿した標題生成物の１
部（５３〜）を濾過によって回収し、ｉ！ｉ￥酸エチル
洗浄水性Ｆ液の凍結乾燥によって得られた残留生成物（
３０■）と−緒にした；１Ｈ−ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ａ
６） ａｅ］−ｔａ （３００ＭＨｚ） ： １．３４
（１，２Ｈ，ｓ）、１．３６（１，８Ｈ，ｓ）、１．４
４（１，２Ｂ、日）。 １．４８（１，８Ｂ）、２．７−２．９（２Ｅ、重なっ
た多重線）。 ３．５−４．０ （５Ｂ 、複雑な多重線）、４．６０
（１）］、ｓ）。 ４．７（１Ｂ、重なった多重線） ｙ ５．２６ （
１）１ ＋ ｄ、Ｊ−４Ｈ２）ｔ７．１９（４Ｈ，ｓ） これはアミド配座異性体の２ｚ３混合物であることｔ示
す。 Ｉ ＮＮａＯＨＫヨッテ初期ｐＨｋ ３．８カラ５．１
ヘ調節した魚身外は、実施例Ｅ１の方法を用いて実施
例Ｃ１２の標題生成物（０，２０９）’ｉこの実施例の
標題生成物＜０．７０９＞ に転化させた；ｉｒ （Ｋ
Ｂｒ） ｃｍ １７８２ｅ ］ ７６１ ；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） １．５
５（３）１．ａ）ｔｌ−６９（１，５Ｂ 、 ｓ ）ｓ
１．７１ （１−５Ｈ、ｓ ）） ３−０６ （１，
５Ｈ。 ｓ）、３．３３（１，５）１．ｓ）、３．４５−４．１
５（５Ｂ、複雑な重なった多重線）＋ ４．３４（１
）（、ｂｒ、ｓ）ｅ ５−０６（１” １重なった二重
ｗ）、５．５１（１Ｂ、重なった二重線）これはアミド
１回転異性体の１：１４合物であること金示す。 ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例０１３の標題生成物
（２０４■１０．４５ミリ七ル）をこの実施例の標題生
成物（７０■）に転化させた： ”ｒｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌ＋ｚ）
、・１．４０（３Ｊｅ）、１．５６（３Ｂ、ｓ）＊
１．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２６（４ｈ。 複雑な重なった多重線）、 ３．ｒ９＜】Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−４ｈｚ。 ］０Ｈｚ）、４．０６（ＬＨ，ｓ）、４５８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−１０Ｈ７゜５．３７（１王ｉ 、 ｄ 、 Ｊ
＝４１１ｚ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ２の
Ｒ−標題生成物（８０ｍｇ、 ０，２０ ミ＋）モル）
をこの実施例の標題生成物（２０７／９）に転化させた
；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｔｌｚ）
：１．０４（６Ｊ２ｄｏｕｂｌ−ｅｔｓ）、 １．４２
（３に’ １ Ｂ ）＋ １．５７ （３Ｈ，８）ｓ
３．８’Ｊ（ＩＨ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．９４
（１）１．ａａ、Ｊ＝４Ｈｚ。 ９Ｈｚ）＊ ４．１０（ＩＨ，ｓ）、４．４７（１）１
．ｄ、Ｊ−９）＊５．３５（ＩＨ，ａ、Ｊ＝ｓＨ２） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｂ５のＲ−標題生成
物（０，１２９、０，２８ミ１７モｌし）をこの実施例
の標題生成物（８０■）に転化させ次；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２Ｑ）デルタ（３００Ｍ［（ｚ） ： １．４０
（３Ｂ 、 ｅ ）ｔｌ、５３ （３Ｈ、ｓ ）、 ３
．４−３．８ （重なった多重線）、４．０１（！）１
．ｄｄＩＪ−４Ｈｚ＋１１）１ｚ）＊ ４．０８（１Ｂ
、ｓ）＋ ４．９４（１Ｂ、ａ、Ｊ−１１１１ｚ）、５
．３９（１Ｂ、ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）実施例Ｅ２１ キシド９ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ２の１−β−オキ
シド（１，０９、２，３ミリモ／Ｉ／）’にこの実施例
の標題生成物（０，６ｉ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．１ Ｂ
（３Ｂ 、 ｓ ）ｔｌ、５４（３Ｈ，ｓ）、１．８
４（４Ｂ、ｍ）、３．３−３．７（４Ｈ，重なった多重
Ｈ） ｙ ４．０３ （Ｉ Ｈ＋ ａ ｄｒ Ｊ−５
１１ｚ ＋ ９ Ｈｚ ） ＊４．２３（１Ｂ、ｓ）、
５．０６（１Ｂ、ａ、Ｊ＝’ｌｚ）、５．１９（］）（
、］ｓ、Ｊ−５Ｈｚ キシド 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ２の１−α−オキ
シド（１００〜、０２３ノクモル）をこの実施例の標題
生成物（６５η）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｓ）１
．５４ （３Ｂ 、 ｓ ）、 １．８４ （４Ｂ 、
複雑な多重１％ｌ）、 ３．３４（２Ｂ、ｔ）、３．
５６（２Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、Ｊ−５Ｈｚ
、８Ｈｚ）、 ４．１６（１Ｂ、ｓ）、 ４．６９（１
）ｉ、ｄ、Ｊ＝５Ｌ１ｚ）。 ４．９１（１Ｂ、ａ、ｊ＝８Ｅｌｚ） キシド １０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｒＩＴｇ） ’ｋ ８２０１０
ｄ中で５分間予備水素化した。ＴＨＦ１０ｍＪ中の実
施例Ｄ１の１−β−オキシド（０，６０９）を加え、混
合物を４気圧において２０分間水素化した。触媒’ｔＰ
別に涙液からＴＨＦ’ｙ放散させ、水性残ｉｔｏ、ｘＮ
Ｎ ａＯＨによってｐＨ２，２〜４．５に調節し、酢酸
エチル２Ｘ１０ｍ／で洗浄し、凍結乾燥嘔せて標題生成
物０．３３ ｇを得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デ”７（９０ＭＨｚ）’１．
３８（３Ｈ，５）ｅｌ。７４（３）１．θ）、３．００
（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３）］、８日。 ４．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚ）、 ４．
３７（］）Ｉ、ｓ）。 ５．３２ （１）Ｉ＋ ａ ＋ Ｊ−５１１ｚ）ｔ ５
−３５ （Ｉ Ｂ 、ｄ、 Ｊ−９Ｈｚ）実施例Ｅ２４ シト９ 実施例ｆ２２３の方法によって、実施例Ｄ４の標題生成
物（９０ｒＩＩＩｉ、 Ｏ，，２ミＩＪモυ）をこの実
施例の標題生成物（３５〜）に転化させ几； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）テＩＩ／夕（３００ＭＨｚ
） ’ １．３４ （３Ｈ＋ Ｓ） ＄１．４６ （３
ｆｉ 、 ｓ ）、 １．８７ （４Ｂ 、複雑な多重
線）、 ３．３７（２）１．ｔ）ｌ ３．５９（２）
］、ｍ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝５１！７．１０
Ｈｚ）＋ ４．２２（１８＋ ” ）＋ ５．０７
（１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ＝５Ｈｚ）５．１７（１Ｂ、
ｄ、ｊ＝１０１１ｚ）ジオキシド 実施例２３の方法しこよって、実流例Ｄ３の襟題化合物
（６ｏｍｙ）をこの実施例の標題化合物（５０ｍＬｉ）
に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ： １．４１ ＜’＆
Ｈ，ｓ）、 １．５２（３Ｂ、８）、２．９３（３Ｈ，
ｓ）、３．１．４（３Ｂ、ｓ）、４．１４（ＩＨ，ａａ
、Ｊ＝５Ｈｚ、］０ＩＩｚ）、 ４．２１（ＩＨ，ｓ）
、 ５．０４（１” ＋ ｄｒ Ｊ讃５Ｈｚ）＋ ｓ、
３８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ ＋ Ｊ−１０１１ｚ）実施例Ｅ
６の方法によって、実施例Ｃ］４の標題生成物（９０■
）をこの実施例の標題生成物（２３■）に転化させ之； ｉｒ （ＫＢｒ） ］ ７５２ｃｒｎ−１； Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ１１ｚ）：１．５
１（３）１．ｓ）、 １．６５（３Ｈ１ｅ）。 ３．５−４．０ （８Ｈ＋ｍなった多重線Ｌ ４．０
５（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ−４）ｉＺ、１０１１２）１４．３０（１）１．ｓ）
、 ５．０４（１Ｂ、ｄ。 Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ５．５８ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ）実施例Ｅ３の方法によって、実施例Ｃ１５の標
題生成物（１１０ｍＬｉ）ヲこの実施例の標題生成物（
４０７ノク）に転化畑せた； ｉｒ （ＫＢｒ） １７５６ｃｒｎ、 Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：０．９３（６Ｂ
、２重なった三重線）、 １．５２（３Ｂ、ｓ）、１．
５−１．８（４Ｂ、重なった多重線）、 １．６６（
３Ｂ 、 ａ ）、 ３．２−３．６ （４Ｂ 、重な
った多重線）、 ４．０４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４）１
ｚ、 １０Ｈｚ）、 ４．３０（ＩＨ，ｓ）ｓ ４．９
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ ５．４６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４）１ｚ）！土 実施例Ｅ６の方法によって、実流例Ｃ１６の標題生成物
（０，１３９） をこの実施例の標題生成物（５０〜
）に転化ぜせた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１
．４６（１，２Ｈ。 ８ ）ｔ １．４８ （１，２Ｂ 、 θ
）−１，５２（１，８）１ ．８ ）、 １．
６６（１，８Ｂ、θ）、２．９６（１，２１Ｈ，ｓ）ｅ
３．１７（１，８Ｂ、θ）。 ４．０８（］）ｌ、重なツタ多重線） ｔ ４．２４
（０，４Ｈ、ｓ ）−４，３０（０，６Ｂ 、日）、
４．４−５．Ｈ３Ｂ、重なった多重線）。 ５．４９（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ７．３−７．５
（ＦＪ、ａｒｏｍａｔｉａｓ）」上 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ１７の標題生成物
（０，１６３９）１ａ−この実施例の標題生成物（０，
１０９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＩｌｚ）
： １．４０ （３Ｈ、ｅ ）。 １．５０（３Ｈ，ｓ）＋ ３．３４（３Ｈ，θ）ｔ ４
．０６（ＩＨ，重なった二重線）ｔ ４．１８（ＩＨ
，ｓ）ｙ ４．５２（］Ｈ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５
．４３（ＩＥ、ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）ｓ ７．４−７．７（
５Ｂ、［Ｌｒｏｍ−ａｔｉｃ） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例０１８の標題生成物
（０，１ｉ）ｋこの実施例の標題生成物（０，１１ｇ）
に転化させた； １Ｈ−ｎ ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍ）
ｌｚ） ： １．４２ （１，４Ｈ。 Ｅｌ）、１．４８（１，４Ｈ，ｓ）、１．５２（１，６
重日）、 １．６６（１，６Ｂ 、 ｓ ）ｔ ３．
２−３．９ Ｌ ４Ｂ 、重なった多重線）。 ４．０６（１）３．重なった多重線、）ｔ ４．２３
（０，４６Ｈ、ａ ）。 ４．３２ （０，５４Ｂ 、θ）ｔ ４．６−５．２（
３）１．重なつ友多重＠’Ｉ。 ５．５１ （１）］、ｄｌＪ−４Ｈｚ）＋ ７．２−７
．６（５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｓ）これは約１７：２０
の比のアミド回転異性体混合物を示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ１９の標題生成物
（ｏ、ｘ６９） をこの実施例の標題生成物（２７ｒ
ｎｇ）に転化させた； １ｒ（Ｋ：Ｂｒ）１７８Ｌ１７６３ｉｙ 、 Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１．５１（
２Ｂ、ｓ）、１．５２（ＩＨ，ａ）１．５７＋２）１．
θ）ｌ １．６２＋１８．θ）ｔ １．４−２．０ ＋
４Ｂ 。 重なっている多重線）、２．７−３．０Ｖ２Ｂ、重なっ
ている多重線）、 ３．１−３．５ ＋、Ｉ Ｂ 、
重なった多重線）、４．０５（１Ｊｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、
１０Ｈｚ）、４．３０（１Ｂ、ｓ）、３．９−４、ｆｉ
ｌ ２）Ｊ 、′ｘＸ１ツｆｃ多重線）、５．０４＋
１７３）（、ｄ、Ｊ。 １０１１ｚ）、５．０５＋２７３８．ａ、、Ｔ＝１０Ｈ
ｚ）、５．４９（］／３Ｈ，ｄ、Ｊｍ４ｋ）＋ ５．５
２（２／３Ｊｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）＋ ７．２−７．６ ＋
５８ 、 ａｒｏｍａｔｉｃ）これは約２：１の比の
アミド回転異性体を示す。 実施例１ｉ２６の方法によって、実施例０２０の標題生
成物（２６２７ダ）ｔ−この実施例の標題生成物（２８
■）に転化させた； −１＋１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５３ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ ＩＤ２０）ｄｅｌｔａ（３００Ｍｔ（ｚ）：１．４
２＋３Ｈ，ｓ）、１．４６Ｔ３Ｈ，ｓ）、４．１４（Ｉ
Ｈ、ｄ ｄ 、 Ｊ−４）１ｚ ＋ ９Ｈｚ）ｓ ４
．２２ （Ｉ Ｂ 、ｓ ） 、４．２−５．０（５Ｂ
１重なった多重ｉ）、５．５２（］）ｊ、ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）＋、 ６．９−７．５００）ｉ 、 ａｒｏｍａ
ｔｉｃ実施例Ｅ６の方法流側って、実施例０２１の標題
生成物（２５２ＷｔＬＩ） ｉこの実施例の標鴇生成
物（６５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ ｆＤ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．５４ Ｉ ３８ 。 ｓ）、１．６９（２Ｈ，ｓ）、１．７１（ＩＨ，ｓ）、
１．９−２．２（４日１重なった多重線）ｔ ３．５
−３．９（４Ｈ，重なった多重線）、 ４．０６＋０
．６７Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０）ｉｚ）、 ４．
１２＋０．３３８．ａａ、Ｊ廖４Ｈｚ、 ９Ｈｚ）、
４．１９ （０，６７Ｈ。 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ４．３ＨＩＨ，ｓ）、 ４．
４３＋０．３３Ｂ。 ｍｕｌｔｉｐｌｓｔ）、 ４．８８ （０，６７Ｈ、ｄ
、 Ｊ＝１０）１ｚ） 、 ４．９３（０，３３Ｈ，ｄ
、Ｊ−９Ｈｚ）、５．４１ （０，３３Ｈ，ａ、Ｊ＝４
Ｈｚ）。 ５．４６（０，６７Ｈ，ｄ、Ｊ冨４）１７．）これは１
：２の比の２アミド回転異性体の混合物であることを示
す。 実施例Ｅ６の方法によって、但し触媒とＮ ａＨＣｏ
ａのレベルを２倍にして、実施例Ｃ２２の標題生成物＋
２００１１ｔｑ） 會この実施例の標題生成物ｔｓ５ｍ
ｙ）に転化させた； ｉｒ １ＫＢｒ） １７６７ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ （Ｄ２０）ｄｅｌｔａ（３００ＭＨｚ）：１．５ｏ
（３ｈ、ｓ）ｙ １．６５（１，５Ｈ，ｓ）。 １．６６（１，５Ｈ，ｓ）、１．８−２．５（４Ｂ、重
なつ友多重線）。 ３．６−４．２ （３）１ 、重ｉった多重線）、４．
２７０（０，５Ｊ’）＋ ４．２７４ （０，５Ｂ 、
ｓ ）、４．６−５．１ （２Ｈ，重なツタ多重線）
ｔ ５．４０（０，ｓＨ，ｄ、、Ｔ讃４Ｈｚ）、
５．４４ （０，５Ｈ、ｄ。 Ｊ＝４Ｈｚ） これは１：１の比の回転異性体である。 酸ナトリウム 実施例Ｔ２６の方法によって、実施例に２３の標題生成
物（１ｏｏｉｙ） をこの実施例の標題生成物（４０
■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０） ｄｅｌｔａ（３００Ｍ）ｌ
ｚ） ： １．５０ （３ｎ 。 ｓ）、 １．６ｓ（３Ｂ、θ）、 １．０−２．０ （
］ ＯＢ 、重なっ九多重線）、２．８７（１，５Ｈ，
ｓ）、３．１０（１，５Ｈ，ｓ）、４．２６（ＩＨ，ｓ
）、３．８−４．３（２Ｈ，重なツタ多重線）ｔ ４
．９５（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、 ５．０２（
０，５Ｈ，ａ、Ｊ−１０）１ｚ）−５，４−５，５（１
１−１，重なった多重線）これは約１：１の比の２アミ
ド回転異性体を示す。 リウム 回収した触媒ケーキを余分なＴＨＥ’で洗浄する以外は
、実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ２４の標題生成
物（１６０７１１！ｉ＋）をこの実施例の標題生成物に
転化させて、これを凍結乾燥させた。生成物の全てを酢
酸エチル中に加えたところ、不溶な生成物混合物１６ｍ
ｇが生じた。酢［ｋエチル洗ｔ（約５−ｒｔｅ ）を放
散させ、残渣をＣＨＣＱ ａ Ｏ，５ｍｌとＨ２Ｏ１５
ｄ中に加えた。希）ｉＣ，ＱでｐＨを５３０から３．０
へ調節した。水層を凍結乾燥させて標題生成物３７〜を
得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：
１．４１（３Ｈ。 ８）、１．５０（３）］、８日、４．０９（１１−１，
ｄｄ、、Ｔ謂４Ｈｚ、ＩＱ１１７）、 ４．１８（１）
］、ｓ）、 ４．５５（ＩＨ，ｄ＋Ｊ＝１０１１ｚ）ｔ
４．８６（１１−１，ｄ、Ｊ−１５Ｈ２）、５．１１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）、 ５．４８（１Ｂ、ａ、
Ｊ＝４Ｆｌｚ）、 ７．４−７．４（ＩＯＪａｒｏｍａ
ｔｉｃ ） これは単独のアミド回転異性体が優勢であることを示す
。 ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ２５の標題生成物
（２０ｏ７ｎＬり をこの実施例の標題生成物（４５
Ｔｎ９）に転化式せた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｔｌｚ）
１．１０（１，２Ｈ。 ｔ）ｔ １．２７（１，８Ｈ，ｔ）、 １．４５（１，
２Ｈ，ｓ）、 １．４７（１，２ｈ 、 ｓ）、 １．
５２（１，８Ｈ、ｓ）、 １．６６（１，８Ｈ、５）ｔ
３．２−３．７ （２Ｂ 、’ｔナツ７’ｃ多重＋ｉ’
Ｊ）ｔ ４．０−４．１ （１１−１。 重なった多重線）ｔ ４．２１（０，４Ｂ、８）、４
．２９（０，６Ｊ８）、４．４−５．１（３Ｈ，重なっ
た多重線Ｌ ５．４６（１Ｂ。 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．２−７．６ （５Ｅ 、
ａｒｏｍａｔｉｃ）これは約２＝３の比のアミド回転
異性体（配座異性体）を示す。 ナトリウム６−β−（Ｓ−１−（４−ヒドロキシピペリ
凍結乾燥の前にｐＨ（３，７）を調節することなく、実
施例Ｅ６の方法を用いて実施例Ｄ５の標題生成物（５５
■、０．１１ミリモル）をこの実施例の標題生成物（２
５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）：
１．４３（３Ｈ，ｓ）１．３−１．７ （２Ｂ 、複雑
な多重線）ｔ １．５６（３Ｅ、８）、１．９−２．
１（２ｎ、複雑な多重線）ｔ ２．９−３．５（２Ｂ
、重なった多重線）、ａ、７−ｔａ（４ｎ、重なった多
重ｆ３１）、 ４．３４（Ｉ Ｈ、ｓ ）ｔ ５−１
６ （Ｉ Ｂ 、ａ 、Ｊ ＝５）１ｚ）＊ ５．４２
（Ｉ Ｈを重なった二重線） これは約１＝１比で２アミド９回転異性体が存在するこ
とを実証する。 上記実施例の方法によって（ｐＨは５．０）、実施例Ｄ
６のｍ題生成物（３３ｍｑ＋ ｏ、ｏ６６ミリモル）
をこの実施例の標題生成物（１５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デ＋Ａ／夕（３００ＭＨｚ
）：１．４５（３Ｈ，ｓ）。 １．５７（３）３．ｓ）ｔ ２．８７（０，９）！、θ
）、３．１２（２゜ＩＨ，ｓ）。 ４．２−４．５（３Ｈ，複雑な多重線）＋ ４．６−
５．０（ＩＨ，ｍｕｌ−ｔｉｐｌｅｔ ＨＯＤピークに
よって一部不鮮明）ｔ ５．２０（ＩＢ。 重なった二重側）ｔ ５．４８（１）１．重なった二
重′！！ｌ）、７．２−７．６ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔ
ｉｃａ）これは約３ニア比で２アミド回転異性体が存在
することを示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ７の標題生成物（
４０■、０．０７７ミリモル）をこの実施例の標題生成
物（１８ＷＩｇ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．４７ （３Ｂ
、 ｓ ）。 １．５９（３Ｈ，ｓ）ｔ ２．９４（１Ｂ、ｓ）、３
．０６（２Ｂ、ｓ）。 ２．７−３．２（２Ｈ，重なった多重線）、３．５−４
．０ （２Ｂ 、重なった多重線）ｓ ４．２５（Ｌ
Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ４．３４（Ｉ Ｈ、ｓ
）ｔ ５−１８ （Ｉ Ｈ＋ ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、５
．３６ （２／ ３Ｅ ｌｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）ｔ
５．４１ （１７３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝＝ｔ ０Ｈｚ）−
７，２−７、７（５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ） これは約２：１の比でのアミド回転異性体の存在を示す
。 実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｄ８の標題生Ｓｔ物
（０，１２９，０，２３ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（３３！ｎ９）に転化させたニー１．１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７７８ ｃｍ 、 Ｈ
−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（、ｉ ００ＭＨ１） ：
１．４５ （３８ｌｅ ）ｔ １．５４ （３Ｒ、ｓ
）、３．０９（２）１．ｔ）、 ４．０６（２Ｂ、ｔ
）、 ４．３３（１）１．θ）＋ ４．３６（１に３．
ａｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １０Ｈｚ）、 ５．２７（ｌＪｄ
、ｊ＝５Ｈｚ）５．９８（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１０Ｈ７）、
７．４２（ＩＨ，ｄ）、 ７．５０（１Ｂ、ｔ）、
７．６８（１Ｂ、ｔ）、 ８．１３（１１−１，ｄ）こ
れは優勢なアミド回転異性体が回転異性体混合物の約９
０チをなすことを示す。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ９の標題生成物（
０，１４９、０，２９ミＩＪモル）をこの実施例の標題
生成物（ｓｏｍｑ）に転化された； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ （３００Ｍｔｌｚ）
：１．４６（３Ｈ。 ｓ ）、１．５７ （３Ｂ 、 ｓ ）、３，３３ （
３Ｈ１Ｓ）、４．２２ （１” 。 ｓ）、 ４．２８（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、 １０ｆ
ｉｚ）＋ ５．０５（ＩＨ，。 ｄ、Ｊ＝１０）１ｚ）、 ５．１８（ＩＥ、ａ、Ｊ＝５
Ｈｚ）ｔ ７．３−７．７（（５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ） 単独のアミド回転異性体が優勢。 実施例Ｅ６の方法によって、実７Ｍ例ＤＩＯの標題生成
物（０，１１ｇ、０．２３ミリモル）をこの実施例の標
題生成物（３（１１９）に転化させた；” Ｈ−ｎ ｍ
ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍｔｌｚ） ：
１．４６ （１，８Ｈ。 Ｓ）、１．４８ （１，２Ｈ、ｓ ）ｔ １−５４ （
１，８］Ｈ、ｓ ）、１．６０（１，２Ｈ，ｓ）、 １
．７−１．９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｃ）ｙ ２．６−３
．３（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０−４．３ （
２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．３３（０，６Ｅ、ｓ）
、４．３５（０，４Ｈ，ｓ）、４．４−４．５（ＩＪｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ５．１９ （Ｉ Ｂ 、 （１、Ｊ
＝５Ｈｚ）、 ５．４６（０，４Ｅ。 ａ、Ｊ＝１０ｈｚ）、 ５．５２（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−
１０）１ｚ）、 ７．１−７．４（５Ｂ 、 ａｒｏｍ
ａｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｘ）これは約２＝３の比で２ア
ミＦＦ配座異性体が存在することを示す。 実施例′に２６の方法によって、実乃例Ｄｌｌの標題生
成物（０，１６９，０，２７ミリモル）をこの実施例の
標題生成物（４０■）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ！（ｚ）：
１．４２（３Ｂ、ｓ）。 １．５６（３Ｈ，ｓ）、ｌ、９−２．３ （４Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ３．５−４．３（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、４．３１（ＩＨ，８）ｔ ４．６３（ＩＨ，ｄ）
ｐ５．１３（１Ｂ、ｄ、Ｊ羽４Ｈｚ）、 ５．１８ （
１）］ 、 ａｄ、 Ｊ＝１０１１ｚ）。 単独のアミビ回転異性体が優勢である。 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ１２の標題生成物
（８１ｍ９，０．１６ミｌＪモル）をこの実施例の標題
生成物（１５■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：１
．４２（３Ｈ，ｓ）。 １．５６ （３）ｉ Ｉ ’）＊ １．０−１．９ Ｃ
ＩＯＢ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ２．８４（１，５Ｈ
，ｓ）、３．０３（１，５Ｈ，ｓ）、３．７−４．２（
２Ｈ。 ｃｏｍｐ’１ｅｃ）、 ４．２２ （ＩＨ、ａｄ 、
Ｊ＝５１（ｚ、 １０Ｈｚ）ｔ ４．２８（ＩＪｓ）、
５．１６（ＩＢ、重なった二重線）ｔ ５．３３（０
，５Ｂ、（１，、Ｔ＝１０Ｈ２）、 ５．４２（０，５
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）これは約１：１の比で２アミド
９回転異性体が存在することを示す。 ６−β−（８−１−（イソインド９リノカルボニル）−
１実施例Ｆ１６の方法によって、但しＴＨＥ’放散後の
水性残渣から白色固体を除去し、凍結乾燥の前に水性残
渣のＰ液を酢酸エチルで洗浄して、実施例Ｃ２７の標題
生成物（０，２５９、０，５４ミリモル）をこの実施例
のａ題生成物（０，１２５９）に転化させた； ｉｒ
（ＫＢｒ） １７５８ 、１７３２ ｃｍ−” ’。 １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３０’ＯＭＨｚ）
： １．４８ （３ｈ 、 ｓ ）ｔｌ、６６（３Ｈ
，ｓ）、 ４．０９（１Ｂ、ｄａ、Ｊ ＝４Ｈｚ、１
０Ｈｚ）＋４．３１ （ＬＨ，Ｓ）、 ４．７２（２８
，８）、 ４．９１ （１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）、５
．０５（２ＨＩＡＢｑ）、５．４７（ＩＨｌｄ、Ｊ＝４
ｉ＋ｚ：Ｌ ７．３９ （４Ｂ 、 ｓ ）実施例Ｆ２
１６の方法によって、実施例Ｃ２６の標題生成物（０４
９，０，７９ミ’Ｊモル）をこの実施例の標題生成物（
８０■）に転化させた： ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）：
１．５３（３Ｈ，ｓ）１．６８（３Ｂ＋ ８）＋ ３．
１−４．３（９Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｃｏｍｐｌ
ｅｘｅｓ）、 ４．３２（１）］、ｓ）＊ ５．１
０（ＬＨ＋ｄ＋Ｊ−１０ＢＺ’） −５−５２（１ｋ３
ｌｄ ｒ Ｊ−４Ｈｚ）ｚ ７１−７６ （５Ｈｔａ
ｒｏｍａｔｉｃ） 実施例ＦＪ１６の方法によって、実施例０２８の標題生
成物（０，１３Ｓｊ、 ０．２７ ミＩＪモル）をこの
実施例の標題生成物（５７■）に転化させた；１Ｈ−ｎ
ｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ） （主
として１アミド配座異性体）： ｘ、４９（３Ｂ、θ）
＊ １．６４ （３）］ 、θ）。 ３．４９（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．９３（ＩＨ，
ａｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０）１ｚ）＋ ４．２４ （ＩＢ
＋ ８）ｙ ４．３９ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．７６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．４２（１
Ｂ、ａ、Ｊ−４ｈ）＋ ６．８−７．４ （５Ｈ、ａｒ
ｏｍａｔｉｃｓ）にニジラン酸ナトリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ２９の標題生成
物（０，３７１９，０，６８１モル）をこの実施例の標
題生成物（１１０７１１Ｉｉ＋）に転化させた；１Ｈ−
ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （約
３：２の比の２アミド回転異性体を示す） ： １．２
７ （１，８Ｅ 、 ｔ ）ｔｌ、２９（１，２Ｊｔ）
、１．５４（１，８Ｂ、８）？ １．５６（１，２Ｈ。 ｓ ）ｔ １．５８ （１，８）１． ａ ）＊ １．
６８ （１，２Ｈ、ｓ ）−４，０−４，５（６Ｂ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．７−５．１ （３Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ５．５２（０，６Ｅ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
）ｔ ５．５６（０，４Ｂ、’ａ、Ｊ＝４Ｈｚ） 。 ７、３−７．６ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）夷り例
Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ３０の標題生成物Ｌ０．
２３２９，０．４３ミリモル）をこの実施例の標題生成
物（５７■）に転化させた；ｉｒ （ＫＢｒ） １７５
７ ａｎ−’ ：”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３
００ＭＨｚ） （約２：１の比の２アミド配座異性体
を示す）： ｘ、４５（１，θ）。 １．４６（２Ｈ，ｓ）、１．５０（ＩＢ、ｓ）、１．６
２（ＩＨ，ｓ）。 ２．９０（３Ｅ、ｓ）、２．９２（３Ｂ、日）、 ４
．０−５．１ （７）ｉ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４４（０，６７）］、ｄ、Ｊ
ｍ４Ｈｚ）＊ ５．４７（０，３３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝４
Ｈｚ）、 ７゜３−７．５ （５Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃ
ｓ）実施例６の方法によって％実施例Ｃ３２の標題生成
物（０，３４９，０，６５ミリモルフをこの実施例の標
題生成物（１７８ｒＩＩｇ） に転化させた；ｉｒ （
ＫＢｒ） １７５５ ａｎ ＊”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ
２０）デルタ（３００ＭｌｉＺ）（約１：１の比の２ア
ミド配座異性体を示す） ： １．５２ （４，５Ｈ、
ｂｒ、ｓ）。 １．６６ （１，５Ｂ 、日）ｔ ２．７３（１，５）
３．８）、２．７７（１，５Ｅ。 ｓ）ｔ ３．９−５．１（７Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．５１（０，５Ｈ＋ｄｔＪ＝４１１ｚ）ｔ ５．５４
（０，５Ｈ、ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ）ｔ ７．３−７．６
（５Ｈ。 ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ
実施例［６の方法によって、実施例０３３の標題生成物
（０，５３９，１，１ミ！７モル）をこの実施例の標題
生成物（０，３９）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）Ｃ主として１アミド
配座異性体であることを示す）：１．４１（３に、θ）
。 １．５２（３Ｅ、ｅ）、３．２８（３Ｂ、８）、３．９
０（３Ｈ，８）。 ４．０７（ＬＨ，ｄｉ、Ｊ＝４ｈ、１０１Ｊｚ）＋ ４
．２０（ＩＨ，ｓ）。 ４．５１（ＩＪｄ、Ｊ＝１０）１ｚ）＋ ５．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４ｈｚ）ｐ７．２９（４）１．ＡＢｑ） 実施例Ｅ６の方法を用いて、実施例Ｃ３１の標題生成物
（０，５５９，１，１８ミＩＪモル）をこの実施例の枦
題生成物（０，３５ｉ ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．３８
（３ｎ 、 ｓ ）１．４９（３）（、θ）、２．３
８（３Ｈ，ｓ）ｙ ３．２８（３）］、ａａ。 ４．０４（１Ｂ、ａａ、Ｊ−４Ｈｚ、１０１１ｚ）、４
．１６（ＩＨ，５）ｔ４．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｂ
ｙ、）＊ ５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４１１ｚ）。 ７．３８（４Ｈ，ｓ） トリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ３４の標題生成
物（０，４２凱０．８２ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（０，２９）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ： １．４８ （３
Ｈ、ｅ ）１．６４（３Ｂ＋ ８）＊ ３．４−３．９
（８Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０４（ＩＨ，ｄｄ
、’Ｊ＝４１１ｚ、１０Ｈｙ）、 ４．１８（ＩＨ，ｓ
）、 ５．０３（ｉ Ｂ 、 ａ ＋ Ｊ−１０１１ｚ
）、 ５−４７ （Ｉ Ｈ＋ ｄ＋ Ｊ−４）１ｚ）
ｓ ６．９０（ＩＢ、ｔ）、 ６．９７（１）１．ｄ
）、 ７．７５Ｌ１）１．ｔ）、 ８．１３（ＬＨ，ｄ
） 実施例６の方法によって、但し触媒を２倍に負荷させて
、実施例Ｃ３５の標題生成物（１００ｍｑ。 ０．２１ミリモル）をこの実施例の標題生成物（４５ｑ
）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ）
（王としてエアミド配座異性体）： １．５０（３Ｂ
、θ）、１．６８（３Ｌ８）。 ３．２８（２Ｈ，ｔ）、４．１５（ＩＨ，ａａ、、Ｔ＝
４Ｈｚ、９０ｚ）。 ４．３３（ＩＢ＋ ８）ｔ ４．３８（２Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）、５，０Ｑ（ＩＨ。 ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、 ５．５２（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
）、 ７．２−７．５（３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、
８．０４ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−８１１ｚ）実施
例Ｅ６の方法によって、実施例０３６の標題生成物（０
，３１７９，ｏ、５６ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（０，１５ｇ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （１： ３の比の２
アミド配座異性体を示す）：１．５Ｈ３，６Ｂ、θ）、
１．５４（１，２Ｈ、ｓ ）ｔ １．６６ （１，２
Ｂ 、θ）ｔ １．８−２．０ （４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．５ （４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌ−ａｘ）、 ３．９−４．２（２Ｂ、 ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）、 ４．２６（０，６Ｊ ｓ）、 ４．３０（０
，４Ｈ。 ｓ）＋ ４．４−５．１（５）１．ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．４９（ｏ６Ｈ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、 ５．５３１
．４Ｈ，ａ、、Ｔ■４８２）、 ７．３−７．６ （５
Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ） ナトリウム 実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ３７の標題生成
物（０，３１！Ｊ、０．６３ ミＩＪモル）をこの実施
例の標題生成物（０，１５９）に転化させた；１Ｈ−ｎ
ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍｈｚ）
（３： ７の比の２アミド配座異性体を示す） ： １
．０７ （１，８Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ（１）１
１．２７ （４，２Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄ）
ｔ １，４０ （０，９Ｂ 。 ａ）、１．４９（０，９Ｈ，ｓ）、１．５４（２，ＩＥ
、ｓ）、１．７０（２，ＩＨ＋ ８）ｐ ４．０５（Ｉ
Ｊｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ４．１９（０，３）１ｔ ５
）ｓ４．３２ （０，７Ｈ、θ）、 ４．５−４．８
（４Ｈ、ＣＯｍｐｌｅＸ）？ ５．４７（ＩＨ、ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｉｎｇｄ）、 ７．３−７．５ （５Ｈ、ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−（２−
ピリジル）エテ実施例Ｅ１６の方法によって、実施例Ｃ
３８の標題生成物（０，７９、１，４５ミリモル）金こ
の実施例の標題生成物（０，４１１１））に転化させた
；”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）
（１： ３の比の２アミド配座異性体を示す） ：
１．４７ （０，７５Ｈ、ｓ ）ｔ １．４９（２，２
５１う 、８）、 １．６２（３Ｂ、 θ）ｔ
２．９７ （０，７５Ｂ 、 θ）。 ３．２２ （２，２５Ｂ 、 ８ ）＋ ３．３１ （
２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６−４．２ （３，２
５８、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２４ （０，７５を日
）、４．７２（０，２５Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）＊
４．８８ （０，７５Ｈ、ｄ ）、５．２６（Ｑ、７
５Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．３８（０，２５Ｈ，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ）。 ７、６−８．７ （４Ｈ、ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉ
ｃｓ）実施例Ｅ６の方法によって、実施例３９の標題生
成物（０，５９、１，３ミ！Ｊモル）をこの実施例の標
題生成物（０，３９）に転化させた； １Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）
（１： ２の比のアミド９配座異性体を示す） ：
１．３６ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）。 １．５６（３Ｈ，Ｆ３）、１．６８（ＬＨ，８）、 １
．７２（２Ｂ、８）。 ３．０８（１Ｂ、ｅ）、３．３６（２Ｂ、ｓ）、４．０
−４．５（６Ｂ。 ｃｏｎｎｐｌｅｃ）＊ ４．９−５．１ （ＩＨ、ａｏ
ｕｂｌｅｔｓ）、 ５．５０ （ＩＨ。 ｃｏｍｐｌｅｘ） 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４０の標題生成物
（０，３９１１）、０．８ミリモル）をこの実施例の標
題生成物（０，１７９）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ、、Ｏ）デルタ（３００ＭＩＩｚ） （１： ２の
比のアミド配座異性体を示す）： １．５４（３Ｈ，ｓ
）、１．６５（１Ｂ。 ８）＋ １７０（２Ｈ＋８）＋ ２．００（４Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．０３（ＩＨ＋”）ｓ ３．３０
（２Ｂ、ｓ）ｓ ３．５０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０７ （Ｉ Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．１−４
．４ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．０９ （１Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０１ｚ）、 ５
．４８ （Ｌｆ（、ｃｏｍｐｌｅｘ）実施例Ｆ２６１ 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４１の標題生成物
（０，３０９、０，５６４１７モル）をこの実施例の標
題生成物（６０ｒＮｉ）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）ｌｚ） ： １．３４
（６Ｂ 。 ＣＯｍｐｌｅＸ）、 １．５５（３Ｅ、 ８）？ １．
７０（３）１．８）、 ４．０−４．６（ＩＯＨ，ｃｏ
ｍｐ：Ｌｅ：ｃ）、 ５．０１１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０ｈｚ
）＊５．５４ （１）１ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）実
施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４２の標題生成ｖＩ
（０，５０９、１，１ミリモル）をこの実施例の標題生
成物（１７６７ｎｇ）に転化させた；１Ｈ−ｎｍｒ （
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） （３： ７の比の２
アミド配座異性体を示す） ： １．５４ （３Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）。 １．６６ （０，９Ｈ、ｓ ）ｔ １．７０ （２、Ｉ
Ｈ、ｓ ）ｔ ３−００ （３）］ 。 ｓ）、３．０２（０，９Ｈ，８）、３．１０（３Ｅ、ｓ
）、３．２８（２，ＩＨ，ｓ）、４．０７（ＩＨ，ｄａ
、Ｊ−４Ｈｚ、１０）１ｚ）、５．４７（０，７Ｈ、ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ５．５０ （０，３Ｈ、ｄ 、
Ｊ−４Ｈｚ）実施例Ｔ２６の方法によって、実遁例Ｃ４
３の標題生成物（０，５０５１）、 １．１ ミＩＪモ
ル）をこの実施例の標題生成物（０，３２建）に転化さ
せた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ
） １ ： ２の比の２７ミド配座異性体を示す：
１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．６４（ＩＨ。 ｓ ）＝ １．６９ （２］Ｂ 、８）ｔ ２．８０
（２Ｂ 、 ｓ ）？ ２．８４ （ｔｈ 。 Ｂ）、 ３．０４（ＩＢ、８）、 ３．３０（２）１．
８）、 ４．０−４．１（３Ｉ−１゜ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ４．３１ （０，３３Ｈ１８）＊ ４．３２（０，
６７Ｈ，ｓ）。 ５．０７（０，６７Ｅ、ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）、 ５．４
８（０，６７Ｈ，ａ、Ｊ＝＝４ｈ）ｔ ５．５１ （０
，３３Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝４Ｈｚ）−メチルーカルバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕べ実施例Ｅ６の方法に
よって、実施例Ｃ４４の標題生成物（０，３２９、０，
７３ミＩＪモル）をこの実施例の標題生成物（０，１８
ｇ）に転化させた；’Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（
３００ＭハＺ）３ニアの比の２アミド配座異性体を示す
： １．５４ Ｌ ３ｋｉ、 ｂｒ、ｓ）、 １．５
５（Ｑ、９）３．ｓ）、 １．７０（２，１１−１，ｓ
）、 ３．０６（０，９）１．ｓ）＄３．３２ （２，
１）（＋ ｓ ）ｓ ４．０７ （Ｌ Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）ｔ ４．１７（１，４Ｈ，ｓ）、４．３２（０，
３Ｈ，ｓ）、 ４゜３４（０，７）３，５）ｔ４．４２
（０，６）１ 、 ＡＢ ｑ ）、５．０９ （０，
７Ｈ、ｄ 、 Ｊ−１０１２）？５．４９（０，７Ｈ、
ｄ ＋ Ｊ ｗ−４）１ｚ）ｐ ５．５３ （０，３Ｂ
ｙ ｄ ＋ Ｊ■４ Ｈｚ）旦 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｃ４５の標題生成物
＜ｏ４３ｙ、ｏ、９５ミリモル）′ｆ、この実施例の標
題生成物（０，３１す）に転化させた；”Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ口ｚ） ： １．１０
（３Ｂ 、 ｓ ）＊１．４３（３Ｈ，ｓ）、３．３８
（３Ｈ，θ）ｔ ４．ｏ７（ｔａ、ａａ。 Ｊ−４Ｈｚ＋１０Ｈｚ）ｙ ４．１０（１８，ｓ）、４
．７Ｊ１）１．ａ、Ｊ＝１０ｈ）、５．４８（ＩＥ、ａ
、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３−７．７（５Ｊｃｏｍｐ１θＸ
） ラム 実施例Ｅ６の方法によって、実施例Ｄ１３の標題生成物
（０，１４９，０，２７ミリモル）をこの実施例の標題
生成物（７０■）に転化させた； ”Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）
４ ： ７の比の２アミド配座異性体を示す： １．０
４ （１，ＬＨ、ｔ ）、 １．２０（１，９Ｈパ）、
１．４４（３Ｈ，日）ｔ １．５６（１，ＩＢ、θ）
。 １．５７ ｔ １．９）ｉ 、 ｓ ）、 ３．２−３
．６ （２Ｂ 、Ｂ（なツタ多に線）。 ４．２−４、ｇ（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、 ５．
１７（０，６４）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２０（０
，３６Ｈ，ａ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２（０，３６Ｈ。 ａ、Ｊ費１０Ｈ７）１５．４７ （０，ｂ ４Ｂ 、
ｄ 、 Ｊコ１０Ｈｚ）、 ７．２−７．６ （５Ｂ
、 ｍｕｌｔｘｐｌｓｔ）ナトリウム ６−β−［８−
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４実施例Ｅ１６の方法によっ
て、実施例Ｄ１４の積電生成り（０，ＩＷ、０．１９ミ
ＩＪモル）をこの実施例の標題生成物（５５■）に転化
させた；１Ｈ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デｋ タにＪ Ｏ
ＯＭ［（ｚ）＊単独のアミド配座異性体が優勢であるこ
とを示す ： Ｌ ４６ （３Ｈ、ｓ ）ｐｌ、５７１
Ｈ，ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｂ、ｓ
）。 ４−２２（Ｌ Ｈ＋ ｓ） ＋ ４−２７ （１” ＋
ｄ ｄ ＋ Ｊ ■５ Ｈｚ ＋ １０ ）１ ｚ
） ＋５．０１ （１）１．ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５
．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ７．２４ （４Ｂ 、 ＡＢｑ ） 上記Ｅ１〜ＥＥ６７の方法を用いて、次の化合吻合さら
に調製した。１１＠序迫りに、実施例香号、化合物、収
量（他に指示しないかぎり、白色凍結乾燥、粉末として
）及び出発物質とその量を示す。 Ｆ６８６−β−（Ｓ−２−（メトキシカルボニル）−ヒ
ロリシノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル」ペニシ
ラン酸ナトリウム； ０．３３９ ；−１，１ １ｒ （ＫＢｒ） １７７４１７４７ ｃｍ ＊
Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．５
７（３Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｂ、ｓ）。 １．９− ２．５ （４Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．６７ （Ｉ Ｉコ 、 ｃｏｍｐ’１ｅ
ｘ）。 ３．８４（３Ｊｓ）、３．９４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ
）、４．０７（１Ｂ。 ａｄ、Ｊ−４）１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４．９６（ＩＢ、
ｄ、Ｊ ＝１０）１ｚ）。 ５．４８ （ＬＨ、ａ 、 Ｊ＝４Ｈｚ）実施例Ｃ４６
の生成物（０，５２９） ８６９６−β−（Ｓ−１１Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−ベンジルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム；０、１７９ ； −１，１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５６．１７４７ｃｎ 、
Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ） ３
： ４の比の２アミド配座異性体を示す １．５２（３
，４Ｈ，ｓ）、１．５６（１，３Ｌ ｓ）、１．６８（
１，３Ｒ、Ｂ）＋ ３．９−４．４ （４Ｂ 、 ｃｏ
ｍｐｌθＸ）、 ４．５−５．２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、 ５．５２（０，５７Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、
５．５５（０，４３Ｈ＋ｄ＋Ｊ−４Ｈｚ）＋ ７．３−
７．６（５Ｂ、 Ｃｏｍｐｌｅｘ） ；実施例Ｃ４７の
生成物（０，３１９＞ Ｆ７０６−μｍ（Ｓ−１−（篤Ｎ−ジ（Ｎ−メチルカル
バモイルメチル）−カルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ヘニシラン酸ナトリウムニア８■； −１，１ ｉｒ （ＫＢｒ） １７５０ｃｍ 、 Ｈ−ｎ
ｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）、１．５５（
３Ｅ、ｓ）、１．６５（３Ｂ、８）。 ２．８２（３Ｂ、ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０
−４．４（５Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）＋ ４．６３（ＩＥ（、ｄ、Ｊ＝１７
）１ｚ）、 ４．８３（１Ｂ。 ｄ、 Ｊ−１１１１ｚ）ｔ ５．５０ （Ｉ Ｈ＋ ｄ
＋ Ｊ−４１１ｚ） ：実施例Ｃ４８の生成物（０，
１５９） Ｆ７１６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−エテル−Ｎ−フェニル
−カルバモイル）−１−ヒトゞロキシメテルＪペニシラ
ン酸ナトリウム； ０．１６ ｇ；１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．１７（３）１．ｔ）
。 １．４３（３Ｂ、ｓ）、１．５２（３Ｂ、ｓ）、３．７
７（２ｊｍ）。 ４．０５（１）ｉ、ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、 １０ｈｚ）ｙ
４．１８（１Ｂ、 ｓ）。 ４．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０１−１２）、５．４３（
１Ｂ、ｄ、、Ｔ−４）１ｚ）。 ７、５−７．６（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ） ；実施例Ｃ
５０生成物（０，２６５１Ｊ）Ｆ７２６−β−（Ｓ −
１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノカルボニ
ル）−１−ヒドロキシメチル〕ベニシラ／酸ナトリウム
；０．１０５９；Ｍ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００
１ｖｉＨｚ）＋ １．１１ （３” 、ｅ）ｐｌ、３
６ （３Ｂ 、 ｓ ）＝ １．４９ （Ｉ Ｅ 、
ｍ）ｐ １．６５ （ＩＥ 、 ｍ）。 １．８６（ＩＨ，ｍ）、２．１１（１Ｂ、ｍ） 、２．
９４（２）］、ｍ）＋３．４２ （ＩＨ、ｍ）ｔ ３．
７−４．３ （３Ｂ 、 ｍ）、４．９７ （ＬＨ。 ｍ）、 ５．３４（ＩＨ，ｍＬ ７．３−７．５（４Ｂ
、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）；実施例Ｃｏｏ生成物（０，２
６５９） Ｆ７３６−β−［５−ｘ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシフェニル）カルバモイルクー１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム；（−天水素化でフェノ
ール性ベンジル基の除去が不完全であるために２回水素
化した）；５１７１９；”）ｉ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デル
タ（３００ＭＨｚ）、 １．０８ ＜ ３８ 、 ｔ
）ｔｌ、３７（３）１．θ）、ｘ、４４（３Ｈ，θ）
＋ ３．ｂ ｓ （２’ｔ” ＋ ｑ ）＋３．９６（
ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝４１１ｚ＋ １０）ｉｚ）、 ４．１
２（ｌＥｉ、 ｓ）。 ４．３９ （Ｌ Ｈ、ａ 、 Ｊｆｆｉｌ ０Ｈｚ）＊
５ｊ ｂ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４）１ｚ）ｙ６．
９−７．４ （４Ｈ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ；実施例
Ｃ５１生成物Ｌ０．４０９） Ｆ２７４６−β−［Ｓ−１−＜Ｎ−エチル−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム；（−天水素化で６
−ｐ−１：５−１− （Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ベンジ
ルオキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸す） ＩＪウムが検出されたため、
２回水素化した）；７０〜； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１０
８（３Ｈ，ｔ）ｐｌ、３４（３Ｈ，ｅ）ｔ １．４２（
３）１．８）、３．６７（２Ｂ、（１）。 ３．９７（１）３．ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ
４．１２（ＩＨ，ｓ）。 ４．４０（ＬＨ，ａ、Ｊ−１０Ｈｚ）＊ ５．３４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−４）１ｚ）＊６．９−７．５ （４Ｈ、ａ
ｒｏｍａｔｉｃｓ） ；実施例０５２生成物（０，２０
９） Ｅ７５６−β−（Ｓ−１−（１−（メトキシカルボニル
）−イソインド９リノカルボニル）−１−ヒト９０キシ
メチル〕ｋニジラン酸ナトリウム；０、１２０９ ； −１，１ １ｒ（ＫＢｒ）１７４６ｃＷＬ 、 Ｈ−ｎｍｒ
ＬＤ２０）テｎｚｐ（３００ＭＩＩ？）、 １ ： ２
の比の・１−イソインドリンジアステレオ異性体を示す
、１．４６（２Ｂ、ｓ）、１．５０（ＩＢ、θ）。 １．６４（２）１，８）？ １．６８（１）ｊ、８）、
３．７８（１）ｊ、８）。 ３．８１（２Ｂ、ｓ）、 ４．０−４．２（ＩＨ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ４．２９（０，６７１−１，日）ｔ
４．３２（０，３ａＨ，θ）、 ４．８−５．３
（４Ｂ 。 重なった多重線Ｌ ５．４−５．５ （ＬＨ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ５．６６（０，３３Ｂ、８）、５．７０
（０，６７Ｈ，ｓ）＋ ７．４−７．５（４Ｊｃｏｍｐ
ｌｅｘ） ； 実施例Ｃ５３生底物（０，４０９） Ｅ７６６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカ
ルバモイルメチル）−Ｎ−ベンジル）カルバモイル−１
−ヒドロキシメチル）ａニジラン嘔ナトリウム； ｏ、
１４９ ； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４９．１７５６ｃｍ 、 Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、約５ニアの
比の２アミド配座異性体を示す＋ １．０−１．１（
６）３．ｃｏｍｐｌｅｘ）ｐ １．４４（１，７５）１
．ｓ）。 １−４６（１−２５Ｈ＋ａ）ｙ １．４９（１，７５Ｊ
ｓ）、１．５９（１，２５）１ 、 Ｂ ）ｔ ３．７
−４．３ （４Ｈ、Ｘす’：）＊多重線）ｔ ４．２１
（ＦＢ。 ８）＋ ４．５−５．１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、
５．４−５．５（ＩＥ、重なった二重線）、７．２７（
ＩＨｌｄ）−７，３−７，５（５Ｈ，ｍ）”。 実施例Ｃ５４生成物（０，３４９＞ Ｅ７７ ６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（カルバモイル
）ピロリジノカルボニル） −１−？：、 ）”ロキシ
メチル〕ベニシラ／酸ナトリウム；４０ηｌ；−１，１ ｉｒ（ＫＢｒ） １７６９ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．５０ （３
Ｅ 、 ｓ ）−１，６３（３Ｅ 、 ｓ ）、１．８
−２．３（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．４−３．６
（２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．１０（１Ｂ、
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０ｈｚ）＋ ４．３ＨＩＢ、８）
、４．６１（ＩＨ，ｔ）、５．６３（１）］、（］Ｌ、
Ｊ−１０１２）、５．６７（ＩＨ。 ａ 、 Ｊ−４）１ｚ） ： 実施例Ｃ５５生成物（０，２６９） Ｅ７８ ６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（Ｎ−メｆｒレ
カルバモイル）−ピロリジノカルボニル）−１−ヒドロ
キシメチルＪペニシラン酸ナトリウム； Ｏ，ｌ ５
ｉＪ ； −１，１ ｉｒ（ＫＪ３ｒ） ｌ ７５３ｃｒｎ ＋ Ｈ−
ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １．５５
（３Ｂ 、θ）、 １．７１（３Ｂ、ｓ）、 １．９
−２．４（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．８−４．０
（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．０４（１）ｉ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１０Ｈｚ）ｔ ４．３２（１Ｂ、ｓ
）、４．４０（１” １ｍ ）ｔ ４．９４ （Ｉ Ｈ
、ｄ ｒ Ｊ ＝１０ Ｈｚ ）ｔ ｂ、４７ （ｌ
ＨＴｄ、Ｊり４Ｈｚ） ； 実施例Ｃ５６生成物（０，２６９） Ｅ７９ ６−Ｎ−［５−１−（Ｎ、Ｎ−ジ（ピロリジノ
カルボニルメチル）カルバモイル）−１−ヒドロキ７メ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム；０、２９９ ； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １
．４９ （３Ｅ 、 ｓ ）ｔｌ、６１ （３Ｈ＋ ｓ
）、 １．８−２．１ （８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
、 ３．：３−３．６（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．０３（ＩＥ、ａａ、、Ｔ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）、４．
２２ （２）］ 、ＡＢｑ ）＊ ４．２６ （１）１
、 ｓ ）、 ４．５２（２Ｈ＋ＡＢｑ）＊ ４．８
６（１）３．ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）ｔ ５．４６（ｌ Ｈ
、ｄ、 Ｊ−４）１ｚ） ： 実施例Ｃ５７生成物（０，４０９） Ｅ８０ ６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（４−（２−ヒト９
０キシエチル）−ピペラジノカルボニルメチル）−Ｎ−
ベンジルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム：１４ｍｇ：１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： １の比の２アミ
ド配座異性体を示す、１．４０（１，５Ｈ，θ）ｔ １
．４２ （１，５Ｈ，ａ）、１．５４（１，５Ｈ，ｓ）
、１．５６（１，５Ｈ，ｓ）、２．６−２．９ （４Ｈ
、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．１−３．４ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）。 ３．５−４．１ （８Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．１−４．５ （４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．９３ （１１（、ｂｒ、ｄ）、 ５．３９ （０，
５Ｈ，ｄ 、 Ｊ＝４）１ｚ）、 ５．４２（０，５Ｈ
，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４３（５Ｊｂｒ、ｅ）実施例
０５８生成物（１９＃ｌＳｌ） Ｅ８１６−β−（Ｓ−１−（４−（Ｎ−イソプロピルカ
ルバモイルメチル）ピペラジノカルボニル）−１−ヒト
「Ｊキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム；０．２２■
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５８ｃｆｎ、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．１１（６Ｂ、ｄ）、
１．４４（３Ｈ，Ｅり、１．５８（３Ｈ。 ｓ）、 ３．０−３．２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌａｘ）＋
３．６２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。 ３．７−４．０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２２
（１Ｂ、８）、 ４．９５（ｌｈ 、 ｄ 、 Ｊ−１
０Ｈｚ）、 ５．４３ （ＩＨ、ｄ、 Ｊ＝４）ｌＺ）
：実施例Ｃ５９生成物（０，３８７９） ８８２６−β−（Ｓ−１−（２，６−ジメチルモルホリ
ノカルボニル）−１−ヒト９０キシメチルＪペニシラン
酸ナトリウム；０．１１６１＋ニー１．１ ｉｒ（ＫＢｒ） １７６２ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ
ＬＤ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、単一のメゾ−２，
６−ジメチルモルホリノ異性体の２アミド配座異性体と
思われる２異性体を１：１の比で示す、１．１９（６）
１．ａ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）＊１．６ＯＬ ３］Ｈ
、ｓ ）、２．５４ （［１、ｍ）、２．９８ （１Ｂ
１ｍ）。 ３．６−４．３ （６Ｂ 、重なった多重線）ｔ ４
．９１（０，５Ｈ，ｄ。 Ｊ＝１０１１Ｚ）、５．０１ （０，５Ｈ、ｄ、 Ｊ’
−１０Ｈｚ）−５，４１（０，５Ｈ，ｄ、Ｊｍ４ｔｌｚ
）＋ ５．４３（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈｚ）：実施例
Ｃ６０生成物（ｏ、２６ｉ） Ｅ８３ ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−エチルカルバ
モイルメチル）−Ｎ−ペンジルカルノ；モイル）−１−
ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナト リ ラム ；０
．１００９； ｉｒ（ＫＢｒ）１７５３ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨ２）、 ２ ： ３の比の
２アミド回転異性体を示す１．０１ （３Ｈ、ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）ｔ １．４４ （１，８）］ ＋日）、１．
４６（３Ｈ＋８）＋ １．５８（１，２Ｈ＋ ａ）ｔ
３．０−３．２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．２１ （１Ｂ、 ８）、 ３．８−５．０（６Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４４（０，６）１ 、 ｄ
、 Ｊ−４Ｈｚ）＊ ５．４７ （０，４Ｈ、ｄ 、
Ｊ−４）１ｚ）ｙ７．３−７．５ （５Ｍ 、 ｍ）
；実施例Ｃ６１生成物（０，２０９） Ｅ８４６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム；６０１グ； １ｒ（ＫＢｒ） １７５７ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍ
ｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｈｚ）、 １ ： ２の
比の２アミド回転異性体を示す、 １．４４（３Ｈ＋
θ）＋ １．５８ （３Ｂ ＋ Ｓ）ｙ １．８−２
．２ （４Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ２．８２ （Ｉ Ｂ 、 ｓ ） ｔ ２−８６ （３
Ｈ＋ ８ ） 、３−０６ （２Ｈｌｓ ）＊３．０−
３．３ （２）３ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）＋ ３．５−
３．７ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ’）。 ３．９６ （Ｌ Ｈ、６ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、 １０Ｈ
ｚ）、 ４２２ （Ｌ Ｈ＋ Ｅｌ ）ｐ４．４６（１
Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．８８（０，７Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）。 ４．９６（０，３ＨＩｄ、３ｍｍ１０Ｈ２）、５．３９
（０，７Ｈ１ｄ、５ｍ４ｆｉｚ ） ＋ ５−４１ （
０，３）］ 、ａｄｔ Ｊ−１ｍ４ Ｈｚ ） ｐ実施
例Ｃ６２生放物（１６２■） Ｅ８５６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−へ−ベンジルカルバモイル）−１−ヒト９０キシ
メチル〕ペニシラン岐ナトリウム；８９ｍ９ニ ー１．１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４８ｃｎ ｔ Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 ２ ： ３比の２
アミド回転異性体を示す、１．４２（３，６）１．ｅ）
、１．４ｂ（１，２Ｈ，ｓ）ｔ １．６２（１，２Ｈ，
Ｓ）。 ２．５−２．９ （６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ３．
６−３．８ （６Ｂ 、 ｃｏｍｐ’１ｅｘ）４．００
（Ｉ Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．ｌδ（０，
６１（、８）、 ４．２５（０，４１１，ｅ）、 ４．
４−５．０（３１ｉ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．４５（
１Ｂ。 ａ、Ｊり４１１ｚ）、 ７．４ （５Ｂ 、 ｃｏｍｐ
ｌｅｘ） ；実施例Ｃ６３生底物（１６６ｎｔｙ ）Ｅ
８６６−β−（Ｓ−１−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−ピペラジノカルボニル）−１−ヒドロキシメチル〕
ペニシラン酸ナトリウム；１６５ｍり； ”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、１．
４３（３）］、ｓ）。 １．５８（３Ｂ、ｓ）、 ２．８−３．１（６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｘｅｘ）、 ３．６−３．９（６Ｂ、ｃｏｍｐｌｅ
Ｘ）、 ３．９５（ＩＪｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、１０Ｈｚ）
ｒ４．２１（ＩＨ，ｓ）、４．９６（１）（、ｄ、Ｊ−
１０Ｈｚ）、５．４１（１）１．ｄ、、Ｔ讃４Ｋ）； 実施例Ｃ６４生成物（０，１４！Ｊ） Ｅ８７６−β−（Ｓ−１１４−ペンジルピペラシノ力ル
ボニル）−１−ヒドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリ
ウム；１６５ｍｑ；１ｒ（ＫＢｒ）１７５１ ｃｍ
、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ （３００Ｍ
）１２）、 １．４２（３Ｈ，ｓ）＊ １．５５（３Ｈ
１ｓ’）、 ２．）１５−３．１（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）、 ３．２−３．４ （１Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ３．５−３．９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）＊ ３
．９４（１Ｂ、ａｄ、Ｊｍ４１１ｚ、１０Ｈｚ）、 ４
．０５ （２Ｈ、ｓ ）、 ４．２０ （１日、８）、
４．９ｉ（ｌｈ。 ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、５．３９（ＩＨ＋ｄ＋Ｊ−４Ｈ１
）＋ ７．４６（５Ｂ１ｂｒ、ｓ）； 実施例Ｃ６５生成物（３４６〜） Ｅ８８６−β−（３−１−（Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモ
イルメチル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒト９
０キシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム；４０７ｎＩｉ
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７４９ｃ１ｎ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： ２の比の２ア
ミド回転異性体を示す、 １．０８（３Ｂ、ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）ｔ １．２３（３Ｂｔ）、１．４６（３Ｌｓ）
。 １．５７（ｌｂ、８）、１．６２（２）１．ａ）、３．
２０（３Ｈ，ｃｏｍｐ−ｘｅｘ）、 ３．３８ （１Ｂ
、 ｑ Ｌ ３．５９ （２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ３．９−４．１ （３Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ４
．２１ （０，３３Ｈ、ｓ ）、 ４．２４（０，ｂ７
Ｈ、ｓ ）、４．２６ （ＩＨｑ）ｔ ４．９８ （Ｉ
Ｂ 、 ｄ 、 Ｊ−１０ｈｚ）ｔ ５．４０ （ｔ）
、６７）１ 、 ｄ 、 ；ｌ−４ｋｌＺ）ｌ ５．４
２ （０，３３）１ 、 ｄ ＩＪ−４Ｈｚ）； 実施例Ｃ６６生底物（０，１３９） Ｅ８９ ６−β−〔Ｓ−１−（Ｎ−（Ｎ−プロピルカル
バモイルメチル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−
ヒドロキシメチル）ホニシラン酸ナトリウム；９０η； −１＋１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５０ｃｍ 、 ｆｉ−ｎｍｒｔ
Ｄ２０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）、 ２ ： ３比の
２アミド回転異性体を示す、０．８４（３）１ 、 ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）、 １．４
２ （２Ｂ 。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．４７（１，８Ｈ＋ｓ）ｔ １
．４９（３Ｈ＋ｓ）＊１．６１（１，２）（、ｓ）、
３．０−３．２（２Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．８−
４．３ （４）ｌ、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．５−５
．１ （３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ５．４６（０，６Ｉ（、ｄ、Ｊ−４）１２）、 ５．４
９（０，４Ｂ、ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）７．２−７．５ （
５Ｂ 、 ａｒｏｍ、） ；実施例０６７生成物（０，
３２９） Ｅ９０６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−（２−（Ｎ−エチル力
ルバモイル）−ピロリジノ）カルボニルクー１−ヒドロ
キシメチル〕ベニシラ／酸ナトリウム：１２０ｍ９； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５６ｃｍ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）ｙ １ ： ５比の２アミ
ド回転異性体を示す、 １．０８（３Ｈ，ｔ）ｅ １
．４’Ｎ５）１．ｓ）、１．６１（０，５Ｂ、θ）、１
．６３（２，５Ｈ，１ｉｌ）ｙ １．８−２．１（３Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅ：ｃ）、 ２．２−２．３（ｘａ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．１−３．３ （２Ｈｘ ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｙ ３．５−３．７（２Ｊｃｏｍｐｌｅｘ
）、 ３．９７（ＩＨ，ｄ４．Ｊ−４１１２，１０）１
２）、４．２６Ｌ１）ｊ、ｓ）、４．３２（ＩＨ，ｍ）
、４．６４（０，１７Ｂ。 ４）、 ４．８７ （０，８３Ｈ、ｄ 、 、Ｔ−１０
）１２）、 ５．４０ ＋、 ０．８３１−１ 。 ｄ 、 Ｊ−４８ｚ）＋ ５．４３ （０，１７Ｂ 、
ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ：実施例Ｃ６８生成物（２２５■
） Ｅ９１ ６−β−（Ｓ−１１Ｎ−（Ｎ−（２−メチルプ
ロピル）−カルバモイルメチル）−Ｎ−（２−メチルグ
ロビル）カルバモイルＪ−１−ヒドロキシメチル〕ベニ
シラ７ｒＲナトリウム；６０■； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５４ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １ ： １の比の２
７＜トゞ回転異性体を示す、０．８８（９）’、ｄ）、
０．９−１．０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 １．４
８（３Ｈ。 ａ ）＋ ｔ、ｓ Ｏ（１，５Ｈ、θ）ｔ １．６２
（１，５）３ 、８ ）、 １．７−２．１（２）（、
ｃｏｍｐｘｅ：ｃ）ｙ ２．９−３．１ （２ｈ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）ｅ ３．２−３．４ （１，ｓＨｌ
ｃｏｍｐｌｅｚ）、 ３．５−３．６ （０，５）ｆ
、 ｃｏｍｐｌｅｘ） 。 ４゜０−４．２ （２Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４
．２２ （０，５Ｂ 、日）、 ４．２６（０，５Ｅ、
θ）、４．３５（ＩＨ，（１）、４．８０（０，５Ｈ，
ｄ）。 ４．９５（，０，５Ｈ，ｄ）、５．４４（１）ｉ、ｍ）
；実施例Ｃ６９生成物（［，１２９） Ｅ９２６−μｍｒｓ−１−（Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−Ｎ−エチルカルバモイル）−１−ヒドロキシメチ
ル〕イニシラン酸ナトリウム；５０■； ” Ｈ−ｎ ｍ ｒ （Ｄ ２０ ）デルタ（３００Ｍ
Ｈｚ）、約１：２の比の２アミド回転異性体を示す、１
．０９（ＩＥ、ｔ）、１．２５（２Ｈ。 ｔ ）、１．４５ （３Ｈｓ ）−’１．．６１ （３
Ｂ 、 ｓ ）Ｆ ２−０−３．１ （６Ｂ 、。 ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ ３．２−４．０（９Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ４．２４（ｌ）３゜θ）、 ４．８−５
．０（１）１．ａｏｍｐｘｅｘ）、 ５．４１（１Ｂ、
ｃｏｍｐｌｅｘ）；実施例Ｃ７０生成物（０，１１鋒） Ｅ９３６−β−［Ｓ−１−（Ｎ−（Ｒ−α−メチルベン
ジル）−カルバモイルクー１−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム；０．１３９；１Ｈ−ｎｍｒ（１−
）２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．４４ （３
１ｉ、Ｂ）−１，４６（３Ｈ，ｄ）、 １．５ｏ（３Ｈ
，ｓ）＊ ３．８Ｈ１）］、ａｄ。 Ｊ−４０Ｚ、１０ｔｌｚ）、 ４．２０Ｌ１）１．８
）？ ４．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＯＨ２）、 ４．
９１（ＩＨ９ｑ＋Ｊ−ｓｎｚ）、５．３４（ｌＨ，ａ。 Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．３−７．４ （５Ｈ、ｍ、） ：
実施例Ｃ７１生底物（ｏ、２３９） Ｅ９４６−β−（Ｓ−ｘ−ｆ：Ｎ−（８−α−メチルベ
ンジル）−カルバモイル）−１−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム；ｏ、１１５ｇ；”Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）＋ １．４４（３Ｈ
，ｓ）。 １．−４７ （３Ｉ（＋ ｄ ｒ Ｊ−６１１ｚ ）
ｔ ３−８８ （Ｉ Ｈ、ｄ ｄ＋ Ｊ−４Ｈｚ 。 １０Ｈｚ）、４．２０（１）１．ｓ）、４．６２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）＋４．９１ （１）］ 、 ｑ）
、５．３７ （１Ｂ 、 ａ 、 Ｊ−４Ｈｚ）ｔ ７
．３−７．４（５Ｂ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ） ； 実施例Ｃ７２生成物（０，１８９） Ｅ９５６−β−（Ｓ−１−１−ベンズヒドリルカルバモ
イル）−１−ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナトリウ
ム；Ｔ・Ｈ１ｉ’放散後、ｌ Ｎ ）ＩＣ４によってｐ
）４５．５に散性化、酢酸エチル中に抽出、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥及び放散により、水性残置から遊離酸として
最初に単離、０．１６９、矢にＨ２０１０ｍｅ中に溶解
させ、Ｉ Ｎ ＮａＯＨｆ ｐＨを６．０に調節し凍結
乾燥させることによりナトリウム塩に転化、０．１６９
； ’Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨｚ）、 １
．４３ （３Ｂ 、 ｓ ）。 １．５８（３Ｈ，ｓ）、 ３．８５（１Ｂ、ａａ、Ｊ−
４）ｉｚ、１０Ｈｚ）ｙ４．１５（１Ｂ、ｓ）ｓ ４．
ｂ５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３０（４Ｂ、ａ
、Ｊ謂４Ｈｚ）、 ５．９８（ＬＨ，ｓ）ｔ ７．１−
７．３（１０）１ 、 ｃｏｍｐｌｓｘ） ； 実施例Ｃ７３生成物（０，２３ｇ） Ｅ９６ ６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−ＣＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバモイルメチル〕−Ｎ−ベンジルカル
バモイル−１−とドロキシメチル〕ｋニジラン酸ナトリ
ウム；０．１６４９；−１＋１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５４ｃｍ 、Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０
）デルタ（３００ＭＨｚ）、約１＝２の比の２アミド回
転異性体を示す。 １．４６（２Ｂ、ｓ）、１．４９（ＩＢ、ｓ）、１．５
０＋、２Ｈ，ｓ）。 １．６２（１）３． ｓ）、 ３．０−３．３（６Ｂ
、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．５−３．６（２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）、 ３．９−４．１ （６Ｈ、ｃｏｍｐｘ
ｅｘ）、 ４．２２（Ｑ、１３７）１．θ）、４．３０
（０，３３Ｈ，ｓ）、４．４６（０，３３Ｈ。 ｄ 、 Ｊｍｌ ５１１ｚ）、 ４．９−５．０ （１
）１ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ５．Ｑ ２（０，６７
Ｈ，ｄ、Ｊ−１０）１ｚ）＋ ５．４４（０，４ｊ７Ｊ
ａ、Ｊ−４）Ｉｚ）。 ５．４７（０，３３Ｈ，ａ、Ｊ−４Ｈｚ）、 ７．２−
７．５（５Ｂ、ｃｏｍｐｌｅｘ）；実施例Ｃ７４生成物
（［，２３９） Ｅ９７６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）ピロリジノカルボニル）−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム； ０．１８９
； −１，１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７５３ｃｆｎ 、 Ｈ−ｎｍｒ（
Ｄ２０）デルタ （３００ＭＨｚ）ｐ約１：５の比のア
ミド回転異性体を示す、 １．６０（３Ｂ、ｓ）、１
．７６（３Ｂ、ｓ）、１．９−２．０（ＩＨ，ｍｕｌｔ
ｉ−ｐｌｅｔ ）、 ２．１− Ｚ２ （２Ｂ 、 ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、 ２．４−２．５ （Ｉ Ｂ 。 ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、 ３．０４（３８，８）、 ３
．２ｓ（３Ｈ，ｓ）。 ３．７−４．０（３Ｂ、 ｃｏｍｐｌｅｃ）、 ４．１
（ＬＨ，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ。 １０Ｈｚ）、 ４．３６ （１）］ 、８日ｔ ５
．００（ＩＨ，ａ、Ｊｍｌ ０Ｈｚ）＋５．４９ （１
，＝ 、 ｔｉ 、 Ｊ”４ＢＺ） ；実施例Ｃ７５生
成物（０，３３９） Ｅ９８６−β−〔Ｓ−１−（１，４−ジアザビシクロ（
３，２，２Ｊ−ノン−４−イル−カルボニル）−１−ヒ
ドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム； ０．０５
０ｇ； −１，１ ｉｒ（Ｋｇｒ） １７５１ ｃｍ 、 Ｈ−ｎｍｒ
（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）、約１：３の比の
アミド回転異性体を示す、１４６（３）１． ｓ）、
１．８０（３８Ｂ）＋ ２．０−２．４（４Ｈ，ＣＯｍ
ｐｌｅＸ）。 ３．４−３．６ （８Ｈ、ｃｏＭｐｌｅｘ）、 ３．９
７ （０，７５Ｈ、ａｄ 、 Ｊ−４）Ｉｚ ＋ １０
Ｈｚ ） Ｆ ４０１ （０，２５” ｒ ａ ｄ
ｒ Ｊ 微４ Ｈｚ ＋ １０ Ｈｚ Ｃ４，１１２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ４．２３（１）１．８）、 ４
．９５（０，２５Ｈ、ｄ ＋ Ｊ−１０１１７）＋ ４
９６ （０−７５８＋ ｄ ＋ Ｊ ＃１０ Ｈｚ ）
＋５．４１ （０，２５Ｈ、ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ ）
ｙ ＋５．４４ ＜、 ０．７５ Ｂ Ｉｄ ｒ Ｊ謬
４Ｈｚ） ＋ 実施例Ｃ７６生成物（０，１１オ） Ｅ９９６−β−（Ｓ−１−（Ｓ−２−（ピロリジノカル
ボニル）ピロジノカルボニル）−１−ヒトゞロキシメチ
ル〕ペニシラン酸ナトリウム；０．１８鋒； ＝１．１ ｉｒ（ＫＢｒ）１７６３ｃｔｎ、 Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２
０）デルタ（３００Ｍ）Ｉｚ）、単独のアミド回転異性
体が優Ｓｔ １．４６ （ＪＨ、ｓ ）。 １．６２（３）３． ｓ）、 １．８−２．４ｔ［Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．９（６Ｂ、 ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）、 ３．９５（ＬＨ，ｄａ、Ｊ−４Ｈｚ、
１ＯＨｚ） 。 ４−２２（ｌ）ｉ＋ｓ）、４．６２（ＬＨ，ｍ）、４．
８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０１１ｚ）、 ５．３４ （
Ｌ Ｈ、ｄ、Ｊ−４０Ｚ）；゛実施例Ｃ７７生成物（０
，３２９） ＥＩＯｏ ６−７ｙ−（３−１１へ−メチルーＮ−（
４−ヒト°ロキシフェニル）カルバモイル）−１−ヒト
ゞロキシメテルＪペニシラン酸ナトリウム；０．０７５
１；１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００Ｍｌｌｚ）
、 １．４６ （３Ｈ、ｓ ）。 １．６１（３Ｂ、ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、４．０
９（ＩＨ，ａａ。 Ｊ−４ｔｌｚ、１０１１ｚ）ｔ ４．２２（ＩＢ、日）
、４．９６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、 ５．５０
（１Ｂ、ｄ、Ｊ−４０Ｚ）ｔ ６．８８ （４Ｈ
、ＡＢｑ ） ；実施例０７８生成物（０，２１１１Ｆ
）ＥＩＯＩ ナトリウム６−β−（Ｓ−１−（Ｎ−（
Ｒ−α−メチルベンジル）カルバモイルＪ−１−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート ム１−ジオキシド：０．
０５４ｇ：”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２０）デルタ（３００ＭＨ
ｚ）、１．３４ （３８、ｓ ）。 １．４４（３Ｊｄ、Ｊ−８）１ｚ）、１．５０（３Ｈ，
ｓ）、３．９４（１Ｂ。 ｄｄ、Ｊｍ５）１ｚ、１１）１ｚ）ｔ ４．２０（ＩＪ
８）ｔ ４．８８（、ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝！１Ｊｚ）、４．９３（ＩＢ、ｑ、Ｊ＝８）Ｉ
Ｚ）、５．１０（１Ｂ。 ａ 、 Ｊ、、ｌ ＩＨｚ）、 ７．２−７．４ （５
Ｈ、ｃｏｍｐ’１ｅｘ） ；実施例Ｄ１５生成物（０，
１１９） 実施例Ｅ１６の標題生成物（０，２４５１１）、０．５
９ミリモル）ＩＤＭＦｌｄに溶塀し、０℃に冷却した。 クロロメチルピバレートＬ０．０８６罰＋ Ｏ−０８９
９＊０．５９ミリモル）ｔ−加え、混合物全室温で１８
時間指押してから、）１２０１０ＷＬＩ！とエーテル１
０ｍ１’ｉ加えて平衡させた。有機層を分離し、濾過し
た（固体５〜が得られる）。水層をエーテル２Ｘ１０ｍ
Ｊで抽出し、濾過した有機層とエーテル抽出液とを一緒
にして、 Ｈ２Ｏ１Ｘ １０ ｍＪと賞塩水ＩＸ１０ｍ
Ｊで洗浄し、Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ４上で乾燥させ、放牧
させて。 あわ状物９０■を得た。これのｔｉｃは不完全にエステ
ル化されていること金示した。固体とあわ状物を新鮮な
りＭＦ’に再溶解し、０℃に冷却した。 これにジイソプロピルエチルアミンＩＩ、０．０５３ｄ
。 ０．０３１）ｅ加え１次にクロロメチルビバレート（０
，０４９ｍｇ、０．０５１９） を加え、混合物全室
温で１８時間攪拌し、上記方法に従って単離して（この
場合には、生成物が最初のエーテル層から沈殿しない）
、油状物０．２４９ を得、これをシリカゲル１０ｇ上
で、溶離剤として酢酸エチル： ＣＨＣＲ。 （１：３）ｔ−用いてクロマトグラフィ分析し、精製さ
れた標題生成物０．１１ ｆをあわ状物として得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣＩ、ρデルタ Ｌ ３００ Ｍ
）ｌｚ）、約２：３の比のアミド回転異性体を示す、１
．２０（９Ｂ、θ）、１．４４（１，２Ｂ、θ）、
１．４６（１，８Ｈ，ｓ）、１．６１（１，２Ｂ、ａ）
。 １．６５（１，８Ｈ，ｓ）、 ２．８−３．０（２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．６−３、Ｂ （２Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｔ ３．８５−４．００ Ｌ ＩＥ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ）。 ４．０５−４．１５（１）１． ｃｏｍｐｌｅｘ）、
４．４４（０，４Ｈ，ｓ）。 ４．４６（０，６Ｈ，ｓ）、 ４．７−５．０（３Ｈ，
ｃｏｍｐｘｅｘ）、 ５．５４（ＩＥ、ｍ）、５．７７
（ＩＪｑ）、５．８７（１Ｂ、ｄ）、７．１−７、３
Ｌ ４ ）３ 、 ｃｏｍｐｌｅｘ）製造例Ｂ１の標題
生成物（１１，Ｉ Ｌｊ、 ０．０２７４モル＠ ＣＨ
２ＣＱ２１００ ｍ７！中に溶解し、酢酸エチル中２−
エチルへキサン酸ナトリウム（０，５Ｎ、５４．８罰、
０．０２７４モル）を加え、次にＰｄ〔（Ｃ６Ｈ５）３
Ｐ〕１に０．４９）を加えて、混合物をＮ２気流下で１
時間（畳拌し、エーテル３００ｍ１で希釈し、濾過して
標題生成物１０．１９ｔ−得た； １ｋｌ−ｎｍｒ ’（Ｄ２０）デルタ （３００ＭＨｚ
）： １．３７（３Ｂ。 ８ ）ｓ １．６３ Ｌ ３Ｈ、ｓ ）＊ ３．８６
（ＩＨ、ｄｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ、１０）１ｚ）、４．４
５（１Ｂ、ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、４．６２（ＩＨ，ｓ）
。 ５．２８ Ｌ ２Ｂ 、 ＡＢｑ ）＊ ５．５１ （
Ｉ Ｅ 、 ｄ 、 Ｊ−４Ｈｚ）ｐ ７．５（５Ｊａ
） 上記製造法によって、製造例Ｂ２の標題生成物（５，４
８９，０，０１３５モル）をこの製造例の標題生成物（
３，８５９） に転化させた； ”ｋｉ−ｎｍｒ （Ｄ２０）デルタ （３００Ｍ）ｉｚ
）：１．３８ （３Ｈ。 ’ ）ｓ １−６５ （３Ｂ 、８ ）ｙ ４．０５
（１′Ｈ，ａｄ ＋ Ｊｓｓ４Ｈｚ、 ８Ｈｚ）。 ） ４．４４ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ）＊
４．６１ （１Ｂ 、 ａ ）、５．２８（２”、Ａ
Ｂｑ）ｔ ５．４９ＬＩＨ，ｄ、Ｊ−４ｈｚ）、７．５
０（５Ｈ。 １ 上記実施例で用いた環状無水物を単離し、次の
ように特性化した： 製造例Ｆ１の標題生成物（０，２７１９，０，７ミリモ
ル）を無水ＴＨＦ２（ｌａｇ中に溶解し、−１５℃に冷
却した。１分後に、溶媒を放散させて、はぼ化学量論的
収量の標題生成物を無水あわ状物として得た；ｉｒ （
ｃａｃＱ３）１９００ 、１８２０ 、１７８０ ｃｍ
ｔ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ（３００Ｍ
Ｈｚ） ： １．４４ （３８。 ８）−１，６８（３Ｈ，ｓ ）＊ ４．２４ （ＩＥ
、重なった二重線）。 ４．５６（１）（、日）、５．２２（２Ｅ、ｓ）、５．
４６（ＩＨ，ａ、Ｊ■５Ｈｚ）、 ５．５９Ｌ１）１．
ｄ、Ｊ−４）１ｚ）、 ７．４０Ｌ５Ｅ、ｓ）上ｇｃ：
製造法によって、製造例Ｆ２のＲ−標題生成物（０，２
７１９，０，７ミリモル）をこの製造例の標題生成物に
化学量論的収量で転化させた；ｉｒ （ＣＨ（ｌｌ３）
１９００，１８１７．１７８０信 −”Ｍ−ｎｍｒ （
ＣＤＣｉ１３）デルタ （３００ＭＨｚ）：１．４４（
３Ｂ。 Ｅｌ）、１．６７（３Ｈ，ａ）、４．２７（ＩＨ，重な
ツ；Ｉ’ｃ二重線）。 ４．５７ （１７４、ｓ ）＊ ５．２１ （２Ｈ、ｓ
）−５，５６（２Ｈ＋ｃｏｍｐ’１ｅｘ）、 ７．４
０ （５Ｅ 、 ８ ）１石ｍ （４５０９，３，０モ
ル）Ｉｋ ＤＭＦ’６００ｍｊ中でスラリー化し、氷
浴中で０〜５℃に冷却した。トリエチルアミンＬ ８３
５ｒｘｌ、 ６．０モル）を加え、生成した溶９．ｔ”
０〜５℃に再冷却し尼。次にアリルプロミド（５１９ｘ
ｌ、 ６．０モル）を加えた。発熱が認められた。得ら
れたスラリーを室温で攪拌し、副生成物のトリエチルア
ミンヒドロプロミドを炉別した。 Ｆ液を酢酸エチル１．５見で希釈し、 Ｈ２Ｏ３Ｘ ３
００ｄで洗浄し、 Ｎａ２５ｏ４上で乾燥させ、放散さ
せて標題生成物４３４９を油状物として得た；”Ｈ−ｎ
ｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ ３−４２ （２）３ ＊
ｂ ｒ −ａ ） ＋４．５−４．８ （６Ｈ、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）ｓ ５．０−５．４ （４Ｈ、ｃｏｍｐｌ
ｅｘ） 。 ５．６−６．２ （２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）上記製造例
（１６１９，０，７４モル）を酢酸１３３ｄと８２０８
００ｍｇの混合物中に溶解し、攪拌して。 ０〜５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ７００−中Ｎ ａ Ｉ Ｏ
４（１５７，３ｇ、０．７４モル）のスラリーを１０分
間にわたって加えた。得られた溶液′ｔ−Ｏ〜５℃にお
いて攪拌すると、重い沈殿物が３０分後に形成され始め
た。１時間後に、混合物を濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル１１で洗浄し、洗液をろ液と一緒にした。水層を分離
し、新しい酢酸エチル３Ｘ８００ｄで洗浄した。有機層
と３回の抽出液とを一緒にし、放散させ、残渣をエーテ
ルＩＱに入れて。 ＨＯ２Ｘ３００ｍで洗浄した。このＨ２Ｏ抽出液を一緒
にして、酢酸エチル３００−で抽出した。エーテル層と
酢酸エチル抽出液とを一緒にして放散させ、アリル２２
−ジヒドロキシアセテート（アリルクリオキシレート水
和物）を油状物として得た。この水和物をＣＨ３０Ｈ１
ｆｆｉ中に溶解し、放散させた。この過程を数回くり返
して、標題のヘミアセタール生成物を油状物１４８ｇと
して得た；’）１−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ、）デ”り３．
４５ （３Ｈ、ｓ ）＊ ４．ｂ −６，３（６Ｂ 、
ｃｏｍｐｌｅｘ ）上記製造例の生成物（１０ｉ）’
ｆｔ還流冷却器を用いて、６５℃において２０時間真空
加熱した（Ｑ、８ｗ＋ｍ）、次に真空蒸留し、再蒸留し
て標題生成物３７９を得た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｉ３）デルタ ４．６０（２Ｂ
、ｄ）、５．０−５．４（２Ｊ ｃｏｍｐｌｅｘ）ｔ
５．５−６．２（ＩＨ，ｍ）＊ ９．３４（ｌ）３．ａ
） ピロリジンＬ６１ａｕ、０．７３モル）と―石酸ジエチ
ル（５０祷、０．２９モル）を５分間攪拌し、３日間放
置した。生じた固体塊を等量の酢酸エチルの添加によっ
て破壊し、標題生成物を涙過によって回収した（収量５
４９，９点１３２〜１３４℃）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ
Ｃ，ｌｌ３）デルＩ（！１９ｍ＞ １．７−２．１（
８）ｉ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ３．３−３．７ （８Ｈ、ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）ｅ ４．２−４．６（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｃ
） 他のアミンは酒石酸ジエチルと反応して、この合底に有
用なビス−タートレートアミドを形成した。ジメチルア
ミンはピロリジンよりも迅速に反応するが、他の第二ア
ミンは緩慢に反応した。 製造例Ｆ９ 上記製造例の標題生成物（２０９，０，０８モル）をベ
ンゼン２００ｄ中に溶解した。四酢酸鉛（９５％、３６
．４９，０．０８そル）をゆっくり加えた。１時間攪拌
した後に、副生成物を戸別し、Ｆ液を放散させ、残渣を
１００〜１２５℃の浴から０．１５ｍにおいて蒸留した
。標題生成物を３７ラクシヨンとして回収した（収Ｌ
１１．８７！＃）；１Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）
デルタ （ｐｌｌｌ） １．８−２．２（４Ｈ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）＊ ３．４−３．９ （４Ｈ＋ ｃｏ
ｍｐｌｅｃ）、 ９．３７ （ＩＢ 。 θ） この物質は数時間以内に１次のプロセスに用いた。 上記製造法によって、タータロイル ビス−Ｌ １１−
インプロピルアミド）ｔ２０９，０．０８６モル）を
標題生成物（１２，２ｇ）に転化させた；沸点７０〜７
２℃（２咽）； ’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤ０１３）デルタ（Ｌ＞ １．２
４（６）］、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００（１Ｂ、ｍ）
、９．２４（１Ｂ、ｓ）製造例Ｆ９の方法によって、酒
石酸ビスモルホリンアミド（１１，４５ｇ、０．０４モ
ル）を標題生成物に転化させた；残渣を１２０〜１３０
℃の浴から１．５圏において蒸留した。標題生成物を２
フラクシヨンとして回収した（４．７４１）、これは製
造後直ちに次のプロセスに用イタ。 ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｐｌｌｌ）
３．５−３．９（８Ｂ。 ｃｏｍｐｌｅｘ）、 ９．４３ （Ｉ Ｈ、Ｂ ）製造
例Ｆ９の方法によって、酒石酸ビスビー＜ １７ジｙ７
ミＦ’Ｌ２０．６９，０．０７２％ル）’ｋｓ題生Ｈ
物に転化妊せた。残渣を１１０〜１３０℃の浴から１．
１圏において蒸留して、標題生成物を３フラクシヨンと
して回収した（収量、１３．７４９）；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｌｊＦ） １．４−１．
８Ｌ６）１゜ｃｏｍｐｌｅｘ）、３−３−３−８ （４
Ｈｌｃｏｍｐｌｅｘ ）＋ ９．５５ （Ｉ Ｂ Ｈ８
）製造例Ｆ’１３ 製造例Ｆ′９の方法によつ−〔、タータロイルビス−（
ジメチルアミド）（３０９，０，１５モル）を標題生成
物に転化させた。残渣を１．５〜０．８ ｒｒａｎの圧
力下で７０℃の浴から蒸留した。初留（約５〜７ｍｌ
）は捨てた。第２７ラクシヨンと第３フラクシヨン（そ
れぞれ、１１９と７９）は良好な質の標題生成物であっ
た； ”Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｆ１３）デルタ（ｐｙＡ）
３．０５（ＪＨ，ｓ）。 ３．２３（３１（、ｓ）、９．４６（ＩＢ、８）（外５
名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは０、１、もしくは２である； Ｒは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成する基、または通常のβ−ラク タム抗生物質から誘導されるアシロキシメ チルもしくは１−（アシロキシ）エチルで ある； Ｒ＿１とＲ＿２は分離していて、互いに関係なく、水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキル、フェニル、（Ｃ＿７〜
Ｃ＿１＿２）フェニルアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）シ
クロアルキル、ナフチルもしくは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１もしくは２であり、ｐは１、２もしくは
３である） の基、または前記基の脂肪族、芳香族もし くは複素環炭素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、フェニ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２ −（ヒドロキシ）エチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキ
シ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルオキシ、カルバモ
イルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカ
ンカルボキサミド、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルカンスルホ
ンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した基または
前記基 の複素環窒素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、フェニル
、（Ｃ＿７〜Ｃ＿９）フェニルアルキル、ピリジル、２
−ヒドロキシエチル、ホルミル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）ア
ルカノイル、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した基であり
；または Ｒ＿１とＲ＿２はそれらが結合する窒素とともにピロリ
ジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、
ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインド
リン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼環系；または前記環
系の脂肪 族、芳香族もしくは複素環炭素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
ルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ キシメチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）アルコキシ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルオキシ
、カルバモイルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
５）アルカンカルボキサミド、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
カンスルホンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もし くは▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系
または 前記環系の複素環窒素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
フェニル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿９）フェニルアルキル、ピリ
ジル、２−ヒドロキシエチル、ホルミル、（Ｃ＿２〜Ｃ
＿５）アルカノイルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３とＲ＾４は
分離していて、 各々が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルもしくはフェ
ニルであるか、またはＲ＾３とＲ＾４はそれらが付加し
ている窒素とともにピロリジン、 ピペリジン、モルホリン、または４−〔（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３）アルキルもしくはフェニル〕ピペラジン環を形成す
る）で置換した環系であり；但し、−ＮＲ＾１Ｒ＾２に
おいて （ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる２原子に 同時に結合するテトラヘドラル炭素が存 在しない、また （ｂ）Ｒ＾１とＲ＾２の両方が水素以外の基である場合
には、窒素分枝点に隣接するＲ＾１とＲ＾２の炭素が合
計で少なくとも２個の水素に よつて置換されている〕 で表される化合物、前記化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受容できる陽イオン塩、前記化合物が
塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる酸
付加塩。 （２）Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 （３）側鎖のＣ−１ヒドロキシ置換炭素がＳ立体配置に
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｒ＾１とＲ＾２がそれぞれ独立して水素、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿６）シクロアル
キル、フェニル、ベンジルまたはこれらの基をメチル、
ヒドロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルコキシ、−ＣＯＯ
Ｒ＾３もしくは−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４で置換して得られ
る基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｒ＾１とＲ＾２がそれらが結合している窒素とと
もにピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モ
ルホリン、４−〔ホルミル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
ル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは２−ヒドロ
キシエチル〕ピペラジン、インドリン、イソインドリン
、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンもしくは１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環系、またはこ
れらの基をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、カルバモイル、−ＣＯＯＲ＾３もしくは−Ｃ
ＯＮＲ＾３Ｒ＾４で置換して得られる基である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 （６）Ｒが生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 （７）通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシ
ロキシメチルラジカルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 （８）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは０、１または２である； Ｒ＿１とＲ＿２は分離しており、各々が互いに独立して
水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）アルキル、フェニル、（Ｃ＿
７〜Ｃ＿１＿２）フェニルアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７
）シクロアルキル、ナフチルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１または２であり、ｐは２ま たは３である）、または前記基の脂肪族、 芳香族、もしくは複素環炭素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
キル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
アルコキシ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルオキシ、
カルバモイルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５
）アルキルカルボキサミド、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
ルスルホンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もしく は▲数式、化学式、表等があります▼で置換して得られ
る基、 または前記基の複素環窒素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
ル、フェニル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿９）フェニルアルキル、
ピリジル、２−ヒドロキシエチル、ホ ルミル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルもしくは▲数
式、化学式、表等があります▼置換した基である、また
は Ｒ＿１とＲ＿２がそれらの付加している窒素とともに、
ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホ
リン、ピペラジン、ホモピペラ ジン、インドリン、イソインドリン、 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼環系；または前記環
系の脂肪 族、芳香族もしくは複素環炭素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
ルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ キシメチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）アルコキシ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルカノイルオキシ
、カルバモイルオキシ、ホルムアミ ド、（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）アルキルカルボキサミド、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホンアミド、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系、
または 前記環系の複素環窒素を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
フェニル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿９）フェニルアルキル、ピリ
ジル、２−ヒドロキシエチル、ホルミル、（Ｃ＿２〜Ｃ
＿５）アルカノイルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系を形
成する （ここでＲ＾３とＲ＾４は別々に、各々が水素、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）アルキルもしくはフェニルであるか、また
はＲ＾３とＲ＾４がそれらが付加している窒素とともに
ピロリジン、ピペリジン、 モルホリンまたは４−〔（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルも
しくはフェニル〕ピペラジン環を形成 する）；但し、 （ａ）前記−ＮＲ＾１Ｒ＾２は窒素、酸素もしくは硫黄
から成る群から選択した原子に同一、 もしくは異なる原子に同時に結合するテ トラヘドラル炭素を含有しない、 （ｂ）Ｒ＾１とＲ＾２の両方が水素以外の基である場合
には、前記−ＮＲ＾１Ｒ＾２基の窒素分枝点に隣接する
Ｒ＾１とＲ＾２の炭素が合計で少なくとも２個の水素で
置換されている、及 び （ｃ）前記−ＮＲ＾１Ｒ＾２基が環状無水物に対して、
Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨ基よりも大きい反応性を有する置換基
−ＮＨもしくは−ＮＨ＿２を含む場合には、前記置換基
−ＮＨもしくは−ＮＨ＿２がベンジルオキシカルボニル
基によつて保護 されている〕 で表される化合物。 （９）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｑは０または２である； Ｒ＾８とＲ＾９は分離していて、Ｒ＾８が水素、Ｒ＾９
がアリルであるか、またはＲ＾８とＲ＾９がいつしよに
なつて▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｘは水素またはブロムである； 但し、Ｘが水素である場合に、Ｘは６−α−立体配置で
ある〕 で表される化合物、またはＲ＾９が水素である場合に、
前記化合物の陽イオン塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61258106A JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | ６―（１―カルバモイル―１―ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO85/02134 | 1985-10-29 | ||
| JP61258106A JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | ６―（１―カルバモイル―１―ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62142183A true JPS62142183A (ja) | 1987-06-25 |
| JPH0692417B2 JPH0692417B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=17315582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61258106A Expired - Lifetime JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | ６―（１―カルバモイル―１―ヒドロキシメチル）ペニシラン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692417B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008171801A (ja) * | 2006-12-11 | 2008-07-24 | Yokowo Co Ltd | 中継コネクタ |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053220A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-04 | Bayer Ag | Penicillin 1,1-dioxides |
-
1986
- 1986-10-29 JP JP61258106A patent/JPH0692417B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2053220A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-04 | Bayer Ag | Penicillin 1,1-dioxides |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008171801A (ja) * | 2006-12-11 | 2008-07-24 | Yokowo Co Ltd | 中継コネクタ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0692417B2 (ja) | 1994-11-16 |
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