JPS62142183A - 6−(1−カルバモイル−1−ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体 - Google Patents
6−(1−カルバモイル−1−ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体Info
- Publication number
- JPS62142183A JPS62142183A JP61258106A JP25810686A JPS62142183A JP S62142183 A JPS62142183 A JP S62142183A JP 61258106 A JP61258106 A JP 61258106A JP 25810686 A JP25810686 A JP 25810686A JP S62142183 A JPS62142183 A JP S62142183A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- nmr
- title product
- delta
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
次の部分構造:
〔式中、nはQlまたは2である〕
=lfる6−(1−カルバモイル−1−ヒドロキシメチ
ル)ペニシラン酸誘導体は、一般に抗菌剤及び/または
β−ラクタマーズ阻害剤として有用である。これらの化
合物の幾つかはそれ自体がすぐれた抗菌活性を有してい
るため、それ自材で工業的または医学的抗菌剤として重
要である。さらに、これらの化合物はより一般的にβ−
ラクタマーゼ阻害剤として特別な価値を有しており、こ
のような阻害剤として、通常のβ−2クタム抗生物質(
ペニシリン、セファロスポリ/)と併用して、β−ラク
タマーゼ酵素を産生ずることによってβ−ラクタム抗生
物質に耐性または部分的に耐性な微生物に対して効果的
である。 β−ラクタマーゼを阻害する6−(1−ヒドロキシアル
キル)−ベニシラ/酸1.1−ジオキシド(スルホン)
とその3−カルボン酸エステルはケロッグ(Kelxo
gg)によって報告されており(米国特許第4287.
181号、第4342.768号、ヨーロッパ特許公報
第83977号);6−(アミノアシルオキシメチル)
ペニシラン酸1,1−ジオキシダーゼはパース(Bar
th)によって報告されている(米国特許第4.50八
040号)。種々な抗m性er −< 1−ヒドロキシ
アルキル)ペニシラン酸とその1−オキシド(スルホキ
シド)がビーティ(Beattiθ)等によって開示さ
れているが(米国特許第4207.323号)、この開
示は本発明の重要な[置換基6−(1−力ルバモイル−
1−ヒドロキシアルキル)を有する化合物を含んでいな
い。 英国特許出願第Q053220号は次式:を有するβ−
ラクタマーゼ阻害性化合物を広範囲に開示している。R
a、RbとR6の定義はこの化合物数が無限であること
を示してお9、化合物のこの無限性は本発明の1,1−
ジオキシド化合物の焼つかを含むと解釈することができ
る。しかし1本発明のタイプの化合物を特に挙げている
わけではなく、本発明のタイプの化合物を製造する製造
法も挙げていす、本発明の化合物が強力な抗菌性及び/
−マたはβ−ラクタマーゼ阻害活性を有するというヒン
トまたは示唆を与えているにすぎない。 シーハン(5heehan )等〔ジエイ・アンチバイ
オティックス・ジャパン(J・Antibiotics
Japan)。 30巻、1441〜1448頁(1984))は、本発
明の1−ヒドロキシメチルさない化合物である6−(1
−(N−フェニル−カルバモイル)メーj−k〕ペニシ
ラン酸がごく限られたグラム陽性活性を有し、ダラム陰
性活性を有さないことを報告している。シーハン等は若
干のβ−ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物として後
者の化合物ヲ挙げていない。 本発明は次の部分構造: (式中、nは0.1または2である) ?有する抗菌性物質、β−ラクタマーズ阻害剤及び1ま
たは中間体に関する。これらの物質のすぐnた活性から
、本発明は特に次式: 〔式中、nは0,1または2である; Rは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基、または通常のβ−ラクタム抗生物質
から誘導されるアシルオキシメチルもしくは1−(アシ
ルオキシ)エチルラジカルであり、 RとRは分離していて、各々が互いに関係なく水L
(C,〜C7)アルキル、フェニル、(07〜C□2)
フェニルアルキル、(03〜C7)シクロアルキル、ナ
フチルもしくは (式中、mは1または2であり、pは2または3である
)、または前記基の脂肪族。 芳香族もしくは祖素環炭素を(C工〜C4)アルキル、
フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロ
キシエチル、(C□〜C4)アルコキシ、(C2−05
)アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルムア
ミド、(02〜C5)アルカンカルボキサミド、(C1
〜C4)アルカンスルホンアミド。 記基の複素環窒素を(C工〜C4)アルキルフェニル、
(07〜C8)フェニルアルキル、ピリジル、2−ヒド
ロキシエチル、ホルミル、(02〜C5)アルカノイル
もしくは RとRがそれらの付着している窒素とともにピロつジン
、ピペリジン、ベルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペ
ラジン、ホモピにラジン、インドリン、イソインドリン
、1.2.3.4−テトラキノリン、1,2,3.4−
テトラヒドロイソキノリン、もしくは 口(3,2,2〕〕ノンー4−イル環系を形成する;ま
たは前記環系の脂肪族、芳香族もしくは複素環炭素を(
C□〜C4)アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、2−ヒドロキシエチル、(01〜C4)ア
ルコキシ、(02〜C5)アルカノイルオキシ、カルバ
モイルオキシ、ホルムアミド、(02〜C5)アルカン
カルボキサミド、(01〜C4)アルカした環系または
前記基の複素環窒素を (C1〜c4)アルキル、フェニル、(07〜C9)フ
ェニルアルキル、ピリジル、2−ヒドロキシエチル、ホ
ルミル、(02〜C5)アルカノイルもしくは (R,!:Rは分離していて、各々が水素、(01〜C
4)アルキルもしくはフェニルである、またはRとRは
それらが付着している窒素とともにピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、または4− ((C1〜C3)アル
キルもしくはフェニルコピペラジン環を形成する);但
し、前記−NR”R2基において (al 窒素、僚素及び硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる2原子に同時に結合するテトラヘド
ラル炭素が存在しない、また (bl RとRの両方が水素以外の基である場合には
、窒素分枝点に隣接するRとRの炭素が全体で少なくと
も2個の水素で置換とれている〕 で表される化合物、この化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受答できる附イオン塩、または化合物
が塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる
酸付加塩に関する。 好ましい化合物は高レベルの好ましい活性を有し、容易
に製造できる化合物である。 RとRが分離している場合には、RとRは互いに関係な
く水素、(C□〜C4)アルキル、(05〜C6)シク
ロアルキル、フェニル、ベンジルまたは前記基をメチル
、ヒドロキシ、 (C□〜C2)アルコキシ、−CO
ORもしくは−CONR3R’で置換した基であること
が好ましい。nがOである場合には、Rがメチルまたは
エチル、Rがメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
であるのが好ましく。 R1がベンジル、Rが一0H2COfllHCH3、ま
たはRがエチル、Rが3−ヒドロキシフェニルであるの
が特に好ましい。nが1である場合には。 RとRがそれぞれメチルであり、1−オキシドがβ−立
体配置であることが最も好ましい。nが2である場合に
は、Rがメチル、Rがメチル。 フェニルまたはシクロヘキシルであるのが最も好ましい
。 RとRがそれらの付着している窒素とともに環を形成す
る場合には、好ましい環系はピロリジン、ピペリジン、
ベルヒドロアゼピン、モルホリン、4−r(C□〜C4
)アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは2
−ヒドロキシエチルコピペラジン、インドリン、イソイ
ンドリン、1,2,3゜4−テトラヒドロキノリン、も
しくは1,2,3.4−テトラヒトロインキノリン、ま
たは前記理系をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
、カルボキシ、カルバモイル、−GOOR”もしくは−
〇〇NR3R’によって置換した環系を形成するのが最
も好ましい。nが0である場合には、R”R2H−がピ
ペリジノ−ベルヒドロアゼピン、1,2,3.4−テト
ラヒドロイソキノリノ、インインドリノ及びインドリノ
であることが最も好ましい。nが1である場合には、R
RN−2>Eピロリジノであり、1−オキシドがα−立
体配置であることが最も好ましい。nが2である場合に
は、R”R2H−がピペリジノ、4−ヒドロキシビベリ
ジノまたは4−フェニルピペリジノであることが最も好
ましい。 あらゆる場合に、S−立体配置の側鎖の1−ヒドロキシ
置換炭素を有する化合物が最も好ましい:薬剤学的に受
容できる酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ク
エン酸、マレイン酸、コハクtl!、 ヘンセンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸を
含む塩がめるが、これらに限定されるわけではない。薬
剤学的に受容できる陽イオン塩には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、N、N’−シヘンジルエチレンジア
ミン、N−メチルグルカミン(メグルミン)及びジェタ
ノールアミンの塩があるが、これらに限定されるわけで
はない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリウムの
塩である。 生理的条件下で加水分解可能なエステルは「前駆薬」と
しばしば呼ばれるようなエステルである。 このようなエステルはペニシリンの分野で薬剤学的に受
容できる塩として周知であり、一般に用いられている。 このようなエステルは経口吸収を促進するために一般に
用いられるが、いずれにしてもin vivoで容易に
加水分解して、鋭化合物の酸になる。最も好ましいエス
テルを形成するラジカルは、Rが(5−メチル−1,3
−ジオキソ−ルー2−オン−4−イル)メチル;工H−
イノベンゾフランー3−オン−1−イル;r−ブチロラ
クト5 6 。 ノー4−イル;−0皿0COR、または−CHR0CO
ORであるようなラジカルである。 Rは水素またはメチルであり、Rは(C□−06)アル
キル、(C□〜C6)カルボキシアルキル、カルボキシ
シクロヘキシルまたはカルボキシフェニルであジ、Rは
(C□〜C6)アルキルである。最も好ましいラジカル
はピバロイルオキシメチルと1−(エトキシカルボニル
オキシ)エチルである。 通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシルオキ
シメチルエステルまたは1−(アシルオキシ)−エチル
エステルは、Rがβ−ラクタム環窒素に対してαの炭素
上のカルボン酸基を含む標準の周知のβ−ラクタム抗生
物質の1つから誘導される、すなわちRが次の基: ツ H3 である式lの混合メタンジオールまたは1,1−エタン
ジオールエステルである。 このクラスの好lしいエステルはRが次式:(式中、Y
は水素またはヒドロキシである)で表されるエステルで
ある。 本発明は、通常のβ−ラクタム抗生物質と2Rが水素ま
たは生理的条件下で加水分解可能なエステルを形成する
ラジカル基である式(1)の1と合物とを10:1から
1:3の車噴比で富有する、細菌感染症治療用の薬剤学
的組成物も包含する。 この組成物のために好ましい式(1)の化合物は上記で
定義したものである。好ましいβ−ラクタム抗生物質は
臨床的有用性が認められている々ニジリンまたはセファ
ロスポリンである、すなわちアモキシシリン、アンピシ
リン、アノξルシリン、アズロシリン、バカンビシリン
、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、カルベ
ニシリンフェニル、セファクロル、セファドロキシル、
セファロラム、セフアンドール、セフアンド−ルナフェ
ート、セフアバロール、セファトリジン、セファゾリン
、セフビラミド、セフメツキシム、セフオニシト、セフ
オシジム、セフオにラゾン、セフオシジム、セファレキ
シン、セフオシジム、セフオキシチン、セファゾリン、
セフビラミド、セファロシン、セファロシン、セフオジ
ム、セファレキシン、セフトリアキシン、セフロキシム
、セフアセドリル、セファレキシン、セファログリシン
、セファロリジン、セファロシン、セファビリン、セフ
ラジン、シクラシリン、エピシリン、フラスロシリン、
ヘタシリン、レナンピシリン、レポスロヒルシリン、メ
シリナム、メズロシリン、はニジリンG%にニジリンV
、フエネシシリン、ビにラシリン、ピバンピシリン、サ
ルモキシシリン、サルピシリン、スンシリン、シリンピ
シリンとチカルシリンならびに薬剤学的に受容できるそ
の塩である。これらのβ−ラクタムに用いられる名称は
、一般にUSAN(米国採用名称)である。 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と7−〔D−<2−[
4−カルボキシ−5−イミダゾールカルボキサミド〕)
−2−フェニルアセトアミド〕−3−(4−(2−スル
ホ坏−トエチル)ピリジニウムクー3−セフェム−4−
カルボン酸すなわちアズトレオナムとの組合せも好まし
い。 本発明はさらに、前述の薬剤学的組成物の抗菌有効量を
局所的、柱口的lたは非経口的投与する哨乳動物の細菌
感染症の治魔法、式(1)の化合物自体の抗菌有効量を
含む薬剤学的組成物ならびに式(1)の化合物自体の抗
菌有効量による細菌感染(尼の治療をも包含する。 本発明は次式: 〔式中、qはOまたは2であり、RとRは一般に上記で
定義した通りである、但し−NRRがR”R2NHの窒
素よりも環状無水物に対して大きい反応性を有する置換
基−NHまたは−NH2を含む場合には、前記−NHま
たは−NH2基がベンジルオキシカルボニル基によって
保護されている〕で表される中間体化合物も包含する。 特に式(It)の化合物が次式: の化合物を用いるグリニヤール反応によって式(Ill
の化合物を製造する場合には、前記化合物と式(Ill
と(1)の誘導化合物は一般に、それぞれ対応ベンジル
エーテルまたはベンジルエステルとして、ベンジル基に
よって保護されたフェノール性ヒドロキシ基とカルボキ
シ基を有する。 最後に、本発明は次式: (式中、qは0または2であり、RとRは分離していて
Rは水素、Rはアリルであるか、またはRとRが共に−
C−を形成する、Xは水素またはブロムであり、Xが水
素である場合にXは6−α立体配置である) で表される化合物も包含する。 このクラスの好ましい中間体は次の化合物である: 式(■) 、 (V) 、 <■>及び(、Vll)の
化合物の中で最も好ましい化合物は、qがOである化合
物である。これらの化合物の次の側鎖の好ましい立体配
置は、化合物(V) 、 (Vl)及び(■1)の場合
の見立体配置と化合物(IV)の場合のR立体配置であ
る。 式(1)の化合物は次の合成経路によって製造するのが
好ましい: ([1) n5so、1.2 この順序の変更1例えば脱臭素の前に環状無水物形成と
アミド形成を行うけ当業者に容易に理解される。R”R
2H−基が >NH官能基の−NH2を有する場合には
、環状無水物(■)を用いることが好ましい。R”R2
H−基が環状無水・物(■)を介して酸のO)1基(特
にフェノール酸基またはカルボン酸基)を含む化合物を
製造することも同様に好ましい。この代りに、後者の基
はそれぞれベンジルエーテルまたはエステルとして、グ
リニヤール試薬とグリオキサミドの反応において保護さ
れる。 上記合成経路の第一段階では、公矧のジブロモ化合物(
■)を例えばテトラヒドロフランまたはトルエンのよう
な、反応温度において液体である反応に不活性な無水溶
媒中に溶解し、−50〜−100℃に冷却し、ジエチル
エーテルのようなエーテル溶媒中のメチルマグネシウム
ズロミドのようなグリニヤール試薬の実質的に1モル当
量(前記試薬は実験室で標早的方法によって調製または
市販品を購入)を5〜15分間にわたって全体的に温潤
しながら反応させ、温潤中間じ低い反応温度に維持する
。反応と平衡を完成させるために10〜30分間攪拌し
た後に1次式のグリオキシレートアミドまたはエステル
: を任意に同じ゛よたは別の反応に不活性な溶媒に溶解し
て、同様に力lえる。同じ低温において10分〜1時間
攪拌した後に、酢酸の工うな渦い酸または胤化アンモニ
ウムのような酸の塩を加えて1反応混合物を急冷し、生
成物を蒸発、抽出、クロマトグラフィならびに、安定性
と極性の差によってに対応するエピマーの任意のクロマ
トグラフィ分離によって単離する。 これ以後に用いる「反応に不活性な溶媒」なる川崎は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用して、
目的生成物の収率を著しく低下させることのないような
溶媒を意味する。 式(1■)のアリルエステルを調−嗅する場合には、以
下に説明する付別な方法によって必要なアリルグリオキ
シレートを製造するのが好ましい。式(■1のアミドを
製造する場合VCは、下記に時に例示する、対応醐石咳
ビスアミドの西酢酸珀rM、化によって、必要なグリオ
キシレートアミドを一般に製造する。15酸ビスアミド
は酒石はとその反応性ジエステル(例えば?白石酸ジメ
チル)とアミンから標準方法によって製造される。 式(1)と(IV)の中間体のC・6立体化学は決定さ
れていないので、述べることができない。しかし、水素
化トリブチルスズ脱臭素段階中に前駆物質の6位の立体
化学に関係なく、(Ill)及び(V)の6−βとして
、C・6立体化学が固定されるように思われる。脱臭素
段階はベンゼンまたはトルエンのような反応に不活性な
溶媒中で、例えば2.2′−アゾビスインブチロニトリ
ル(AIBN)のような、少軟の遊離ラジカル開始剤の
存在下において任意に実歯される。反応が適肖な時間後
に生ずるように1通常温度を高めるが(例えば60〜1
00℃)、不適当な熱分解が生ずるほどには温度を高め
ない。生成物を再度回収し、上述のように標準方法vC
よって帽裳し、R−とS−側鎖エピマーのクロマトグラ
フィ分離を任意にこの段階で実施する。 アリルエステル(V) e中間体として用いる場合には
、反応に不活性な溶媒、好ましくは反応物が可溶である
が目的生成物のアルカリ金属塩が相対的に不溶であるよ
うな溶媒中のテトラキス(トリフェニル小スフィン)パ
ラジウム(JA型的K 5 モル%)トトリフェニルホ
スフイン(典fjl的’IC20〜25モルチ)の触媒
量の存在下で、実質的に1モルMmlのエチルヘキサン
鍍ナトリウムまたはエチルヘキサン酸カリウムと反応さ
せることによって、このアリルエステル(V)は都合よ
く酸(V)に転化する。本発明では溶媒としての酢酸エ
チル中の2−エチルヘキサン酸ナトリウムが特に良好に
適している。この場合に、この塩はエーテルのような親
油性溶媒の添加によって完全に沈殿する。 この遮へい物除去段階において温度は重要ではなく、例
えば0〜50℃で通常充分である。周囲温度を用いるの
が最も便利である。必要な場合には、この塩を単離中ま
たは単離後に1例えば塩水溶液の酸化のような標準的方
法によって、遊離酸の形態に変え、遊離酸を水と混和し
ない有機溶媒中に抽出する。 酸化金gJ(%4)(好1しくにナトリウム塩として)
は、テトラヒドロフランまたは四塩化炭素のような反応
に不活性な溶媒中で、実質的に1モル当量のホスゲンの
作用によって環状酸無水物に容易に転化する。必要な場
合には、この無水物を例えば反応から溶媒を単純にスト
リッピングすることによって単離する。この代りに、副
生成物のH(、Qを中和するために加えるジイノブロビ
ルエチルアミンのような第3アミンを少なくとも1モル
(通常は2モル)当量含む、酸無水物の溶液を次の段階
に直接用いるのが好ましい。 次の段階では、単離したまたは単離しない酸無水物を同
じ溶媒中でまたはテトラヒドロフランもしくはメチレン
ジクロリドのような他の溶媒中で、あるいはアミンが非
常に反応性である場合には水中において、も、アミンR
1R”N)Iと反応させて中間体の6−(1−カルバモ
イル−1−ヒドロキ7メチル)−ペニシラネートを形成
する。温度は重要ではないが一般に一25℃〜50℃の
範囲内でめ、0゜非常に反応1′)Hのアミン(例えば
NH3)に対しては、この範囲内の低い温度が好ましい
が、N−ベ/ジルアニリンのようなあまり反応性でない
アミンに対してはこの範囲内の高い温度が有利である。 一般に、周囲温度で完全に光分である。アミンの少なく
とも1モル当量を用いるが、アミンが比較的不反応性で
ある場合、特にアミンが容易に入手可能である場合には
、過剰量の3または4モル当量までを用いるのが有利で
ある。本発明によると1式(1)の生成物はR”R2H
−基中に第1アミンまたは第2アミン官能基の置換基を
含む。アミン置換基がアミノ基RRN)lよりも環状無
水物に対して反応性である場合には、この反応性アミン
をそのベンジルオキシカルボニル誘導体(1当量のベン
ジルオキシカルボニルクロリドとの反応によって容易に
製造可能)として遮へいすることが非常に好ましい。例
えば、R1′がエチル及びRが用いる。これとは丁度対
照的に、アミン置換基がRRNHよシも不反応性または
低反応性である場合には、遮へいされていないジアミン
を環状無水物と単純に反応させることが好ましい。例え
ば、RRN−が(CH3)3CNHCH2CH2N(C
H3)−2(CH3) 2CHNHC)12CH2NH
−、(CH3)2止冊CH(CH3)CH2NH−。 (C6f(5)NHCf(2CH2NH−またはアミン
を無水物と直接反応させて、ジアミンの低反応性アミン
官能基を遮へいする不必要で、一般に困難な段階を避け
ることが好ましい。 本発明の合成に必要なアミンは容易に入手可能である。 こnらのアミンは先行技術から公知であり、しばしば市
販品として入手可能であるか、または先行技術の方法と
同様な方法によって調製可能である。 1−オキシドまたは11−ジオキトが望ましく、硫黄が
望讐しい酸化状態ですでにない場合には、合成経路のこ
の段階で硫黄を酸化する。1−オキシド(スルホキシド
)が望ましい場合には、不描に複雑な混合物になること
を避けるために、分離したR−側鎖エピマーまたはS−
側鎖エピマーに対して前記酸化を実施するのが好ましい
。式(Ill )(n=1)の1−α−オキシド(S・
・・・・・0)と1−β−オキシド<S O)の混合
物を形成するためにげ、メチレンクロリドまたはエチル
アセテートのような反応に不活性な溶媒中で0〜50℃
、好ましくは周囲温度において、1モル当量の過酸(好
ましくは、m−クロロ過安息香酸)によって対応硫化物
(ill、n=0)を酸化する。生成する混合物に1合
成経路のこの段階゛fたはこの後の段階での1−α−オ
キシドと1−β−オキシドの必要に応じたクロマトグラ
フィ分離を含めて、抽出、蒸発、結晶化及びクロマトグ
ラフィのような標準方法によって単離する。式(II)
(n=2)の1.1−ジオキシド(スルホン)を形成す
るためにfJ、少なくとも2モル当量の過酸によって、
さもなくば上述したような条件で硫化物を酸化して、ス
ルホキシドを上述したように単離する。 化合物CII (Rは水素でるる)の合成の最終段階テ
u、 c・2ベンジルエステル基ヲ他のベンジルエステ
ル基、ベンジルエーテル基またはN−ベンジルエキシカ
ルボニル基とともに、ペニシリン分野で周知の方法を用
いて水素化分解によって除去する。反応に不活性な溶媒
中で、Jラジウム、プラチナまたはロジウムのような貴
金属の、任意にそのは化物もしくは塩としてのまたは例
えば炭素、炭哨アルカリ金属塩もしくはアルミナのよう
な担体つきの触媒の存在下で基体に水素を接触させる。 温度は重要ではないが(例えば、0〜50℃)。 熱分解を最少にするために25℃以下であることが好゛
よしい。圧力は広範囲に(大気圧より低い圧力から10
0気圧まで)変化することができるが、便利さの点から
一般に1〜7気圧の範囲内である。 反応に不活性な溶媒は真空濃縮によって容易に除去゛ざ
lしるように、比較的低9点であることが好ましい。テ
トラヒドロフラン水溶液は本発明のために特に良好に】
4している。好ましい触媒は炭素担体付さ・ξラジウム
である。さらに、実質的に1当量の炭酸水素ナトリウム
存在下で水素化を実施することか好ましい。触媒を回収
した後に、テトラヒドロフランを放散芒せ、水性残渣を
凍結乾燥して、生成物のナトリウム塩を直接得る。遊離
酸が好ましい場合には、例えば水への溶解、酸性化、酢
酸エチルのような溶媒中への抽出と溶媒の放散のような
標準方法によって塩から遊離酸が得られる。 本発明の薬剤学的に受容できる陽イオン塩も標準方法に
よって、容易に製造さnる。例えば、当量の対応する陽
イオン水数化物、炭酸塩または炭酸水素塩、または当量
のアミンを有機溶媒または水性溶媒中で好ましくは低温
(例えば、0〜5℃)において、激しく攪拌しながらま
た塩基を緩慢に添加しながら、カルボン酸と結合させる
。塩は濃縮及び/゛または非溶媒添加によって率離す石
。この代りに、上記炭酸水素ナトリウムの代りに当量の
適当な塩基を用いることによって水素化分解反応混合物
から、他の陽イオン塩を直接単離する。 同様に、本発明の薬剤学的に受答できるY付加塩も標準
方法によって容易に製造される。例えば、有機または水
性有機溶媒中で車量の酸を遊離アミン形の化合物と結合
させる。塩は濃縮及び/またけ非溶媒添加によって単離
する。この代りに、ナトリウム塩に対して上述したよう
に、遊離アミンを用いない点以外は同様な方法を用いて
、水素化分解反応混合物から酸付加塩を直接単離するこ
ともできる。 式(1)の化合物(Rはインビボで加水分解可能なエス
テルを表す)は、ペニシリン分野で当業者が容易にわか
る周知の方法を用いて、対応する遊離醒または陽イオン
塩から容易に製造される(例えば、米国特許第3,95
1,954号、第4,234,579号、第4.287
.181号、第4,342,693号。 第4452.796号、 第4342.693号、@4
34a264号、 第441ら891号及び第4457
:924号浴照)。好ましい製造方法は以下に例示する
。必要に応じて、塩基性アミンまたはカルボ/飯官能基
を含むエステルをこの直前の節で述べた方法に従って、
それぞれ酸付加塩または陽イオン塩に転化でせる。 上記式(1)の共役ジエステル(Rが通常のペニシリン
から誘導されるアシルメチルまたは1−アシルエチルラ
ジカルである)は式(1)の対応化合物(Rが水素であ
る)の塩(好ましくはテトラブチルアンモニウム塩)か
ら、及びペニシリンが第17ミノもしくは第2アミノま
たはカルボン酸官能基を営む場合には遮へいされた形の
ペニシリンのホモメチルエステル(好lしくにインドメ
チルエステル)から製造される。好ましい保設基は水素
化分解によって除去されるような基、特に上記反応条件
下での水素化分解によって除去されるベンジルオキシカ
ルボニル基である。この代りに、前駆体ノヘニシリン成
分中の望ましいアミノ基の代りにアジドM、を用いるこ
ともある。アジド基は同じ条件で水素化されてアミン基
になる。式(1)の化合物(Rが上記で定義した式(A
lの好ましいラジカルの形状である)の製造経路を例示
する。必要なN−ベンジルオキシカルボニル、アンピシ
リンまたはアジドシリンが、まだ処理されていないなら
ば、先ず最初に公知の方法によってそのインドメチルエ
ステルに転化させる。次に後者を化合物(1)(Rが水
素)の陽イオン塩と反応させる。(この代りに1本発明
の化合物の1つのインドメチルエステルをペニシリンの
塩と反応させても、この中間体は得られる)。最終段階
で、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアジド基
を水素化して上記のようにアミ7基にする。 上記のように1式(1)の化合物の幾つか、一般にRが
水素である化合物はインビトロで抗菌活性を有す々。こ
のような活性は種々の微生物に対する最小抑制濃度(M
IC) (mcg/mg) を測定することによって実
証される。用いた方法は抗生物質感受性検査に関する国
際協力研究〔エリツクソン(Ericcson )とシ
エリス(Shθrris)による、アクタ・パトロジカ
ーエト ミクロバイオロシア・スカンジナズ(Acta
−Patholo(71ca et Microbio
logiaScandnav、 )増刊217 畦、セ
クションB:64〜68頁(1971))によって勧め
られている方法であり、この方法は脳心臓浸出物(BE
II )寒天と接種物複写装置とを用いる。−晩増殖試
験管を標準接釉物として用いるために100倍に希釈す
る(約0.002mJ中2QOOO〜IQOOO細胞を
寒天表面:BHIg天20罰/皿上に接種)。試験化合
物の12×2倍希釈を用いる。試験化合物の初期濃度は
200mcg/―である。37℃における18時間後に
寒天平板を読取る場合に、単独コロニーは無視する。試
験有機体の感受性(MIC)は裸眼で判断して増殖を完
全に抑制し得る化合物の最小濃度と見なすことにする。 前記インビトロ抗菌活性を有する式(1)の化合物は1
例えば水処理、スライム制御、塗料防腐及び木材防腐処
理のような工業用抗菌剤として、ならびに呻乳動物への
局所投与用に有用である。これらの化合物を局所投与に
用いる場合には、活性成分に例えば植物油、鉱油もしく
はエモリエントクリームのような無毒性キャリヤを混合
することが、しばしば好都合である。この化合物を液状
希釈剤すなわち水、アルカノール、グリコールまたはこ
れらの混合物のような溶媒中に溶解することも圏様に可
能である。大ていの場合に、組成物全体に基づいて約0
1重t%〜約10重it%の活性成分濃度を用いること
が適尚である。 上述のように、式(1)の化合物は、特に側鎖が好まし
いS立体配置である場合に、一般に全身抗菌剤として有
効であるために充分に抗菌活性である。 このようなインビボ活性を評価する場合に、5%ブタ南
ムチン中に懸濁させた試験有機体の標準化培養物をマウ
スに腹腔内接種することによって、マウスに実験的な急
性感染症を誘発する。感染症の重症度はマウスが有機体
の致死量を接種されるように標準化する(致死量とは、
感染した非処置対照うツi矛盾なく100%殺害するの
に要する有機体の最小接種量である)。式(1)の試験
化合物を塊々な用量レベルで感染マウス群に経口投与ま
たは腹腔内投与する。試験終了時に、特定用量で処置し
たマウスの生存数を数えることによって、混合物の活性
を評価する。活性は特定用量で生存する動物係として表
すか、またはPD5o(50%の動物を感染から保護す
る用量)として算出する。 さらに一般的に、式(1)の化合物は細菌のβ−ラクタ
マーゼの強力な阻害剤として特に特別な価値を有してい
る。このメカニズムによって、この化合物はそれ自体の
抗菌効果または多くの細菌、特にβ−ラクタマーゼを産
生ずる細菌に対する通常のβ−ラクタム抗生物質(はニ
ジリンま几はセファロスポリン)の抗菌効果を高める。 従って、式(1)の前記化合物のインビトロ効力も、化
合物(1)(RがHである)がβ−ラクタマーゼ酵素に
よる。 特定のβ−ラクタム抗生物質加水分解を阻害する能力に
よっても評価されることになる。例えば、アンピシリン
とペニシリンGの加水分解はノビツク(Novick)
のミクロヨードメトリー法〔バイオロジージエイ(Bi
ochem J) 83巻、236頁(1962))に
よって評価し、セファロリジン加水分解は255 nm
における紫外線吸収の低下によって評価する〔オカラガ
y (0’Ca11aghan)等、アロ3頁(196
9)J、両分析の条件は同じでめシ、0.5Mリン酸カ
リウム、 pH6,5,37℃である。 基質添加による反応開始の前10分間、阻害剤と酵素を
分析混合物中で共にインキュベートするプレインキュベ
ーション実験の場合を除いて、反応は細胞を含まないβ
−ラクタマーゼの添加によって開始する。黄色ブドウ球
菌(5taphylococcusaureus) 、
大腸菌(Escherichia Co11) 、肺炎
杆菌(Klebsiella pneumoniae)
緑膿菌(Pseudomonasaeruginosa
)の細胞を含まない抽出物に対する基質は33 m1c
ro M (13microg/mA )のアンピシリ
ンである。β−ラクタマーセ夷剤の典型的な比活性はそ
れぞれ蛋白質1■につきへ019,88,970゜26
0及び76 micromol/時でりる。ペニシリン
G (33micromol )はエンテC1z<フタ
−・po−rヶ(Enterobacter cloa
cae)β−ラクタマーゼ(典形的比活性1α080μ
nofl/時/fト白質7I夕)に対して用いる基質で
ある。 細胞を含まない抽出物を回転振とりインキュベータ上で
の脳心臓浸出物(BH工)で増殖させた培養物の音波処
理(フレンチ・プレスで破壊する黄色ブドウ球菌を除い
て、4℃での30秒パースト3回を用いる)によって調
製する。黄色ブドウ球菌、緑膿菌及びエンテロバクタ−
・クロアケの菌株に対しては、それぞれ100,100
0.及び300μ9/−の玖死下濃度のペニシリンGの
存在下で対数用培養物全2゜5時間増殖させることによ
って、β−ラクメマーゼをデノボ合成する。 式(1)の化合物がβ−ラクタム抗生物質の効力を高め
得ることは、抗生物質単独と式(1)の化合物(Rは水
素である)単独のMIC値を測定する実験を参照するこ
とによって理解することができる。 次に、これらのM工C値を特定抗生物質と式(1)の化
合物(Rが水素である)の組合せによって得られるMI
C値と比較する。この組合せの抗菌力が各化合物の効力
から予想されるよりも著しく大きい場合には、この組合
せは作用の相乗すなわち強化をもたらすと考えられる。 組合せのMIC値は、バリー(J3arry)とサバス
(Sabath)がレネット(Lenette )、ス
ポルデイング”(Spaulding )とトルアント
(Truant )編集の「マニュアル オフ クリニ
カル マイクロバイオロジー(Manual ofC1
1nical Microbiology J第2版〔
アメリカ微生物学会(American 5ociet
y for Microbioxogy ) 。 1974)に述べている方法を用いて測定する。 式(1)の化合物も一般に、インビボのβ−ラクタム抗
生物質の抗菌効果を強化する。すなわち、これらの化合
物の使用によって、特定のβ−ラクタマーゼ産生墓の致
死的接種物からマウスを保論するために必要な抗生物質
量が減少する。このようなインビボ試験は単独の薬剤に
対して上述したように実施するが、この場合には、試験
化合物(1)(Rが水素である)またはインビボ加水分
解可能なエステルと被検β−ラクタム抗生物質との組合
せを投与する。 特定の菌株が特定の式(1)化合物(Rはβ−ラクタム
抗生物質から誘導されるアシルオキシメチル基である)
に対して敏感であるかどうかを調べる場合に、インビボ
テストを実施することは不必要である。その代りに1式
(1)化合物(Rが水素である)と適当なβ−ラクタム
抗生物質との1:1モル比混合物のMICを、上述の方
法によって測定する。 式(1)化合物(Rは水素またはインビボ加水分解可能
ナエステル)はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラ
クタム抗生物質の効果を強化し得るので、IW乳動物特
にヒトにおける細菌感染症の治療のためにβ−ラクタム
抗生物質と併用投与できる貴重な化合物である。細菌感
染症の治療のために。 式(1)化合物をβ−ラクタム抗生物質と混合して。 両薬物を同時投与することができる。この代シに。 式(1)化合物をβ−ラクタム抗生物質による治療過程
中に、別の薬剤として投与することもできる。 成る場合には、β−ラクタム抗生物質による治療開始前
に、式(1)化合物を対象に予備投与することが有利で
ある。 式(1)化合物とβ−ラクタム抗生物質と同時投与する
場合に1式(1)化合物とβ−ラクタム抗生物質との混
合物を単一組成物として投与することが好ましい。この
ような薬剤学的組成物はβ−ラクタム抗生物質1式(1
)化合物及び約5〜約80重t%の薬剤学的に受容でき
るキャリヤまたは希釈剤を通常官有する。前記キャリヤ
または希釈剤は予定の投与形式に基づいて選択する。経
口投与のためには、標準の製剤法に従って1錠剤、カプ
セル、ドロップ、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、水溶液、懸濁剤等が用いられる。キャリヤに
対する活性成分の比は活性成分の化学的性質、溶解性及
び安定性、ならびに予定用量に当然依存する。経口投与
用錠剤の場合に1通常用いるキャリヤはラクトース、ク
エン酸ナトリウム、リン酸塩である。殿粉のような種々
な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びメルクのような滑沢剤が一般に錠剤に用い
られる。カプセル形での経口投与用に、有用な希釈剤は
ラクトースと高分子量ポリエチレングリコール、例えば
分子]2000〜4000のポリエチレングリコールで
ある。経口投与用に水性懸濁液が必要である場合には、
活性成分を乳化剤または懸濁化剤と一緒にする。望まし
い場合には、特定の甘味剤及び/または矯味矯臭剤を加
えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内注
入を含めた非経口投与のためには、活性成分の無菌溶液
を通常調製し、溶液のp)lを適当に調節して、緩衝剤
処理する。静注用には、製剤を等張性にするために、溶
質の全濃度を調節しなければならない。 別々に投与する場合には、式(1)化合物を同様に調合
する。 式(1)化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて
用いる場合には、前記化合物を経ロ投与マ九は非経口投
与、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内投与する。ヒト
対象への用量を最終的には処方医が決定するが1式(1
)化合物とβ−ラクタム抗生物質の一日量の比は通常約
1:10から3=1.の重量比の範囲内である。さらに
、式(1)化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と併用す
る場合には、各成分の経口−日量は通常、体重1〜につ
き約5〜約50■でちる。これらの−日量は通常、分割
して投与する。処方医がこのような範囲外の用量が必要
であると判断する場合もある。 桶業者が容易に理解できるように、成るβ−ラクタム化
合物は経口投与してもまた非経口投与しても効果的であ
るが、非経口仔路によって投与した場合にのみ効果的な
β−ラクタム化合物もある。 弐(11化合物全非経口投与によってのみ効果的なβ−
ラクタム抗生物質と同時に(すなわち混合して)用いる
場合には、非経口用に適した複合組成物が必要である。 式(1)化合物¥i−経ロ投与によってもまた非経口投
与によっても効果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に(
すなわち、混合して)用いる場合には、経口投与と非経
口投与の両方に適した組成物を製造することができる。 さらに、式(1)化合物の製剤を、他のβ−ラクタム抗
生物質を同時に非経口投与しながら、経口投与すること
が可能であり、また式(1)化合物の製剤を、他のβ−
ラクタム抗生物質を同時に経口投与しながら、非経口投
与することも可能である。 式(1)化合物(Rがβ−ラクタム抗生物質から誘導さ
れるアシルオキシメチルである)はカ日水分解すると式
(1)化合物(Rが水素である)とβ−ラクタム抗生物
質の両方を生じ、同量のβ−ラクタム抗生物質単独を用
いた場合に比べて活性全強化し。 これらの化合物の抗菌スにクトルを拡大することができ
る。 咄乳動物、特にヒトにおける細菌感染暑を治療するため
に1本発明の抗菌性式(1)化合物全単独で用いる場合
には、上述したように、この化合物を単独投与するまた
は薬剤学的に受容できるキャリヤもしくは希釈剤と混合
した投与する。 細菌感染症を治療するために活性の大きい式(1)化合
物を単独で用いる場合に、−日量は他の臨床的に有効な
β−ラクタム抗生物質の一日量と同じである。ヒト対象
に対する用量は処方医が最終的に決定するが、これらの
化合物は経口的には約20〜約100■/体重Ky/日
の用量を、非経口的には約10〜約100Wli/体重
にり7日の用ffi′を通常分割して用いられる。この
ような範囲外の用量が必要であると、処方医が決定する
場合もある。 次の実施例によって1本発明をさらに説明する。 しかし、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されない
ことを理解する必要がある。実施例中で使用する略号は
次の通りである: THE’ : テトラヒドロフラン。 AよりN : アゾ−ビス−インブチロニトリル。 DMAP : 4−ジメチルアミノピリジン、Du
p : ジメチルホルムアミド。 DMSO: ジメチルスルホキシド。 tΩC: シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフ
ィ、紫外線及び/′!次はKMn○4噴霧によって検出
、 ”H−nmr : プロトン核磁気共鳴吸収スペクト
ル、他に指示しないかぎり、deltaは60 MHz
におけるp四。 B : 単一線、 br: 広幅 dまたはdoublet :二重線 tまたはtriplet :三重線 q : 四重線 complex :複合線 overlapping: g複 multiplet : 多重線 aromatics : 芳香族吸収純金ての操作は
他に指示しないかぎり、周囲温度(一般に17.5〜2
6.5℃)で実施する。記載温度は℃によるものであり
、溶媒は全て真空放散させる。 ネート ベンジル6.6−シグロモベニシラネート(72,79
,0,162mofl ) f THF 475m/
中に俗解り。 −78℃に俗解した。メチルマグネシウムズロミド(:
r、、 −f ル中3M、59罰、0.178moff
i)t3分間にわたって加え、−78℃において溶液を
30分間階押した。新たに調製したN、N−ジメチルグ
リオキシルアミド(18L 0.178mo塁)を−
78℃のTf(F75111!にh日えて、少量ずつ加
えた。5分間攪拌した後、酢酸(26mt、 0.4
45moQ)を加えて混合物を急冷し、加熱し、溶媒を
放散させた。残/fを酢酸エチル40dと水500−中
に加える。有機層を分離し、新鮮なH2O500−で3
回洗浄し、食塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、油状物(849)が得られるまで放散させ、溶離
剤として酢酸エチル: C)I(43(3ニア)t−用
いてシリカゲルsoog上でクロマトグラフィ分析し、
ticによって監視し、フラクショy500dt−回
収した。フラクション6と7を放散させて、精製した標
題生成物5.3gを得た。 フラクション3〜5を放散させて得られた混合物を同様
に再クロマトグラフィ分析して、さらに精製標題生成物
5gを得た。tic FLf O,4(3: 7酢酸エ
チル: C1(Cfi3) ; ”H−nmr (CDCjl3) delta (pp
、) 1.35 (3H、e )。 1.61(3)1.s)$ 2.94(3B、θ)、
3.05 (3)1 、θ)。 4.46(1)1.8)t 4.98(1)i、 br
、s)、 5.12(2H,s)5.84CIH,8)
t 7.37(5B、J実施例A1の方法によって、ベ
ンジル6.6−ジプロモパニシラネー) (12,2g
、 0.027mon ) トN−イソズロビルグリオ
キシルアミド(3,89,0,033m0ffi)t−
油状物としての粗標題生成物(16g)に転化させた。 この生成物を少量のCHCfi3に加え、フレーク状固
体(0,59)l’去し、溶離剤として酢酸エチル:C
HCl3(3:17)を用いてシリカゲル6009上で
P液をクロマトグラフィ分析して、精製標題生成物0.
651を得た。これは主として1種類の異性体であるよ
うに思われた。 1H−nmr tcDcft3) delta (pp
) 1.17(6B、a)。 1.35 (3H1e )y 1−61 (3E 、
s )+ 3.7−4.3 (2H。 complex)、4.46(IH,a)y 4.6
2(IH+s)p 5.13(2H* ’ )t 5
−80 (I H2’ )w 6−52 (I H+
br 、d )y7.3(5B、θ) 実施例A1の方法、溶離剤として酢酸エチル:CHCf
13C1: 4 ) t−用イルシリカゲル55o9上
でのクロマトグラフィ分析及び25づフラクションの回
収によって、ベンジル−6,6−シグロモはニシラネー
ト(41,99,0,093mon)とN−グリオキシ
ロイルピロリジン(11,87g、 0.093moi
)を標題生成物に転化させ、フラクション76〜10
0を一緒にし、放散させて標題生成物を単離した(4.
911))。 ”H−nmr (CDCjl3) delta (uG
ll) 1.39(3H,5)pl、64(3H,51
)、 1.7−2.1(4H,complex)、 3
.3−3.8(4H,complex)、4.53(I
B、8)* 4.87(IJbr、s)、5.18(2
)1.s)、5.99(IH,s)t 7.36(5
”+8)y 実施例A1の方法、溶離剤として酢酸エチル=CMCl
3(1: 9 ) ’e用イルシリカゲル6oog上で
のクロマトグラフィ分析、25m!!フラクションの回
収によって、ベンジル6.6−ジブロモペニシラネート
(27J0.06moi)とN−グリオキシロイルピロ
リジン(13,7411)) を標題生成物に転化さ
せ、−緒にしたフラクション45〜70を放散させて標
題生成物8.0gを単離した。 1H−nmr (CDCjl、) delta (17
111) 1.38(3H,s)。 1.3−1.8 (9H,complex)、 3.3
−3.8 (4H,complex)。 4.5HIJs)、5.11(IH,θ)s 5.18
(2H,s)。 5.81(IH,u)、7.33(5H,s)実施例A
1の方法によって、ベンジル6.6−ジブロモペニシラ
ネート(181、0,040moffi)とN−グリオ
キシロイルモルホリン(4,749)標題生成物に転化
さ、シリカゲル250 ’ij上でクロマトグラフィ分
析し、酢酸エチル:CHCf13(3ニア)によって溶
出した。主としてmp異性体を含むフラクションを一緒
にして、標題生成物4.54S[−得た。を息cRfO
,4(酢酸エチル: CHC旦、3ニア)1H−nmr
゛(CD(43) delta (ppia) 1.4
0 (3B 、 s )tl、65(3H,s)、 3
.4−3.8(8H,complex)、 4.56(
IH,8)、5.03(IB、br、a)、5.11(
28,s)。 5.90(th、s)、7.38(5]H,s)ネート ベンジル6.6−ジプロモペニンラネート(128,9
L0.28mofle) f無水TH1’500m/に
溶解し、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムフロ
ミド(エーテル中2.9Mを98.9d)を加え、冷却
した混合物を15分間攪拌した。アリルグリオキサレー
ト(37L0.32moQ)を少量ずつ加え、混合物を
一78℃において1時間撹拌し、酢酸(34,4me、
0.57 mon ) ?:加えて急冷し、加熱し、
放散させた。残渣を酢酸エチル500yrtlと水20
0罰に分配し、有機層を分離して、新鮮水1ooyで2
回洗浄し5食塩水200meで1回洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、放散させて、油状物を得、これを浴雌
削として酢酸エチル: chcu3c1:+9)を用い
てシリカゲル120011)上でクロマトグラフィ分所
した。最初の溶出液1.51’を捨てた後、20ypt
lフラクシヨンを回収した。フラクション21〜40か
らはベンジル6−ブロモベニシラネートが得られ、フラ
クション41〜60かラバ前記6−ブロモペニシラネー
トと標題のR異性体とS異性体の混合物40gが得られ
た。フラクション61〜140から得られた残渣569
をエーテル100mJ中でスラリー化し、濾過して、C
・6の立体化学を特定できない標題生成物の極性の大き
いS−異性体の結晶12.3gi得た。 融点123〜125℃、 ”H−nmr (CD(at3) delta (30
0Mtiz) 1.38(3H。 s)、1.63(3H,s)、4.53(1B、s)、
4.56−4.76(3H,comp’1ex)、 5
.17(2B 、 s )t 5.22−5.36(3
B、comple、x)、5.63(1B、s)t 5
.82(IH+m)+7.34(5Jθ) 上記フラクション41〜60からの混合物409を浴離
剤としてcacx3’を用いてシリカゲル12009上
で再クロマトグラフィ分析した。最初の溶出液21’に
捨てた後、20ntlフラクシヨンを回収した。フラク
ション10〜60からさらにベンジル6−ブロモペニシ
ラネート30gを得り。 フラクション120〜250からは標題生成物の極性の
低いR−異性体23.69を得た。融点78〜79℃。 ”H−nmr (CD(43) aelta (300
M11z) 1.37(3B。 s)、1.60(3B、s)、4.52(IH,s)、
4.64−4.72(3)(、complex)、 5
.15(2H,ABq)p 5.26(IE+dd、J
(14)=10Hz)、5.36(IJdd、J(1g
)諺16Hz)、5.56(IH,s)、5.88(1
B、m)、7.32(5B、θ) フラクション251〜450を一緒にして放散させ、残
渣をエーテル100罰中でスラリー化し、さらにS異性
体179を得た。これは最初のクロマトグラフィから単
離した物質と同じでめった。 実施例AIの1(−標題生成物(59,0,011mo
、0をベンゼン50yLl中に溶解した。水素化トリフ
チルスズ(9,1mJ+9.8g+0.033mon)
k加え、混合物を2.5時間還流させ、溶媒を放散さ
せ、残M’kCH3CNとヘキサン100d中に加えた
。CH3CN層を分離し、新鮮なヘキサン75mgで2
回洗浄し、溶媒全放散させて、油状物にし、エーテルか
ら結晶化し、0℃に冷却し、濾過によって標題生成物1
.19全回収した。 1H−nmr (CD(J3) delta (TMS
) : 1.37(3H,s )1.61 (3H、
s )+ 2.94 (3H、日)t 3−16 (3
H、s )+3.53(1B、d、J−6)1z)、4
.00(1B、dd、J−4Hz。 9Hz)+ 4.43 (If(、s )、 4.83
(1h 、 d(i、 J=6Hz。 9)iz)、 5.16 (2B 、θ)+ 5.46
(1rj 、 d 、 J−411z)。 7.3(5)1.日) 実施例A2の標題生成物(R−異性体とS−異性体の混
合物、 0.659 、1.34mmofi) k脱臭
素化し、実施例Blによるヘキサン洗浄アセトニ) I
Jルから油状物(0,709) として粗生成物を単
離した。 粗生成物全溶離剤として酢酸エチル: CHCN3(1
:9)i用いてシリカゲル25g上でクロマトグラフィ
分析し、7 alフラクションを回収した。 フラクション12〜18を放散させて、標題生成物のR
エピマー210■を得た。 ”H−nmr (CDCl2) aelta (TMS
) : 1.20 (6B 、 ayJ−611z)
、1.40(3H,s)、1.65(3H,s)、3.
63(IH、dd 、 1m4Hz、 10)jz)、
3.8−4.5 (3H、complexoverl
apping multiplets )y 4.41
(I H+ s )? 5.14(2B、” )s
5.38 (I H+ d + J=4Hz )t 7
3 (5H+ s)フラクション24〜48を放散させ
て、Sエピマー25■を得た。 ”H−nmr (C4)Cj13) delta (T
MS) : 1.15(6H。 d、 J=7112)、 1.40(3H,s)、 1
.64(3)1.s)、 3.57(if(、d、J−
3112)、 3.83(IE、ad、、J、−4H
z、9111z)t4.18 (IHlm )+ 4−
44 (IH9s )y 4−64 (IHldd。 1m3Hz、9H1)、5.20(2H,8)j 5.
51(IHld、Jm4hz)、 7.35 (:)’
kl 、 s )ル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシ
ラネート実施例A 3 (4,99、9,9mmofi
) k実施例BIK従って脱臭素化して、ヘキサン洗
#CH3CNから粗標題生成物を油状物(409)とし
て得た。この油状物を溶解として酢酸エチル: CHC
l、 (1:3)を用いてシリカゲル300g上でクロ
マトグラフィ分析し、5−フラクションを回収して、J
cによって監視した。極性の大きいフラクション140
〜200を一緒にして放散させて、精製S標題生成物1
.59を二次油状物として得た。酢酸エチルを添加して
S標題生成物の結晶0.40 g(令息88〜92″)
を得た。P液から酢酸エチルを放散させ、エーテルで処
理して二次生成物0、509 (融点90〜93’)を
得た; tQc RfO03(酢酸エチル: C)iC
ρ33ニア〕”H−nmr (CDCffi3) de
lta (TMS ) : 1.38(3H,s)1.
63(3H,a)、1.92(4)i、m)、3.3−
3.8(5B。 complex multiplst) 402(IH
,da、J−4Hz、 10H2)。 4−42 (I H* ’ )t 4−70 (I M
、 br 、” 、)t 5.14 (2Hts)、
5.44(LH,d、J=4Hz)、7.3(5H,s
)極性の低いフラクション66〜85t−放散させて。 R−エピマーを油状物(1,09)として得、エーテル
から再結晶した(0.379)。融点88〜90′ ;
を氾CR,7’ 0.45 (酢なエチル: CHCl
33 : 7 )。 中央フラクショ/からはクロマトグラフィー再循環に通
した。R−エピマーとS−エピマーの混合′rM1.1
59が得られた。 6.5時間の還流時間を用い、実施例B3の方法を用い
てV4.施例A4の標題生成物(8甘、0.016mo
l) fこの実施例の標題生成物に転化させて、クロマ
トグラフィー分析した(収f3.69)、tie Rf
O,15(酢酸エチル: C1−10fi31 :
1 )。 ”R−nmr (CD(4,) delta (TMS
) : 1.33 (3H+e )、 1.2−1.
7 (9H、complex overlapping
mul、1−plets)、 3.1−3.6 (4
B、 complex overlappingmul
tiplets )y 3.93 (IH、ad 、
J−4Hz、 10112)。 4.41(1)1.θ)、 4.5−4.9 (2)3
、 ovθr1appingmultiple ts
)t 5.13 (2H+ B )w 5−41 (
L H+ d+ J=4Hz)、 7.3 (5B、
s )実施例B3の方法を用い、実施例A5の標題生成
物(4,629、0,0086mo見)を油状物として
の標題生成物混合物に転化させた(6.oM)。後者t
シリカゲル2409上でクロマトグラフィ分析し。 溶離剤として酢酸エチル: C1−1c立、(3: 7
’)を用い、10成フラクシヨンを回収した。フラク
ション59〜フ2t−緒にし、放散ちせて、標題生成物
の惨性の低いエピマーを得た。この油状物を5℃に放置
して部分的に結晶化させ、酢酸エチルとエーテルから完
全に結晶化させ、結晶0.12g’に得た。 ’H−nmr (CD(J、) delta (’L’
MS ) : 1.40 (3B 、 e )1.64
(3H+8)、 3.4−4.0(10,comple
x Overlapp−1Hg multiplets
)、 4.40(1)(、s)、 4.81(1)i、
aa。 J=8Hz、 10FIz)、 5.16(2H,s)
l 5.46(IH,d、J=4Hz)、 7.35
(5H、s )フラクション90〜119を一緒にし
、放散させて、標題生成物の慣性の大きいS−エピマー
1.39を得た。 ”4(−nmr (cI)cQ3) delta (’
f’Ms ) : 1,38 (3H、s )1゜61
(3H,s)、 3.2−3.9(9H,comple
x overlap−ping multiplets
)t 4.03 (IH、aa 、J=40z、8
k)。 4.43 (I Hr s)t 4−83 (I B
、6 d ! J =6 )1z 、8 Hz )t5
.17(2H,br、s、)、 5.46(1B、d、
J−4Hz)、 7.3(5日、θ) ベンゼン200WLl!に溶解した夷造例A1のR−標
題生成em(16,39,0,00337moR)CN
2で15分…1パージした。水話化トリブチルスズ(ベ
ンゼン中3.826N 、 17.6mg、 0.06
73m+lt ) k加え、混合物を18時間還流し、
板媒を放散させ、 CHCH3CN1O0に分配した。 C)13CN層を分離し、放散させて油状物を得、エー
テル10011Leを加えて攪拌することによってこの
実施例の標題生成物を結晶させた(収量6.59)、融
点108〜110″。 1H−nmr (cI)cfi、) delta (3
00MIIz) : 1.46(3H。 8八 1.71(3B、θ)+ 3.13 (I H
、d 、 J=3Hz)。 3.92(IH,dd、J−41tz、 1011z)
、 4.59(LH,s )。 4.77(2)1.a)、 4.85(1)1 、dd
、J−3Hz、 l0H2)15.26(2B、a)、
5.37(IH,a)、5.43(IH,d)。 5.55 (1B 、 d 、 J=441z)、 5
.96 (IH、complex)。 7.44(58,θ) この製造法を製造例A1のR−標題生成物219に対し
て、還流時間を1時間としてくり返し之。 アセトニトリルを放散させた後に残留する油状物を溶離
剤として酢噌エチル: CHCfi3(1: 19 )
を用いて、シリカゲル8009上でクロマトグラフィ分
析した。最初の溶出液11を捨てた後、20dフラクシ
ヨンを回収した。フラクション131〜190を放散さ
せ、得らnた油状物をエーテル100m6から結晶化さ
せた(収量5.89)。 融点108〜110℃。構造と立体化学=2X線クリス
タログラフイ分析によって確立した。 製造例B2 M造例A 1 tD S標題生成物(10,19,0,
0208moff) を製造例B1の方法によって、こ
の実施例の標題生成物に転化させた。最初に得られた油
状物をシリカゲル4009上でクロマトグラフィ分析し
、CHCQ3で溶離した。前留分1.5Ω後の20mg
フラクションを回収した。フラクション48〜75を一
緒にして放散させて、精製標題生成物559をまだ油状
物として得た。 ”H−nmr (CDCffi3) delta (c
DcQ3) (30°MHz) :143 (3Hls
)T I−69(3B + 8 )+ 3−41 (
I H、a TJ=8)1z)、 3.98 (LH,
da 、 J=4Hz、 8Hz)、 4.53 (1
B 。 s)、 4.75(3H2complex)、 5.2
3(2B、6)、 5.32(I H、d )+ 5−
41 (L Hr d )p 5.50 (I H、d
、J −411z )5.96 (LH、compl
ex)、 7.42 (5H、s )製造例A1のS標
題生成物179に対してこの製造法を還流時間4時間、
酢酸エチル: CHCρ3(1: 19 )i溶離剤と
するシリカゲル3019上でのクロマトグラフィによっ
てくり返して、この実施例の精製標題生成物14.09
に得た。 製造例F1の標題生成物(40071q、 1.0 m
mo、Q ) kTHF3,6d中に溶解し、攪拌しな
から一15cに冷却しり。CCQ4中C0Cf1 z
(0−7M、2.2rnl 、1−6mmon) を
加え、0.5分後にTHFHF中ソイソプロピルエチル
アミン、57M 、 3.6aJ、 2.1mmoQ、
) f加え、20分後に@ N)i 40H(s、 2
5 M 、0.5 )ne + 41 mm OR)を
加えた。−15°をでおいて20分間慣押した後に、0
7 (0,42mg、 0.43 M 、 7.2 m
moQ )を加えて、反応混合物を急冷してから、これ
を酢酸エチル75MとH2O2S ml中に注入した。 有機層を新芽H2() 35aeで3回洗浄し、食塩水
で1回洗浄し、乾燥きせ、放散させて得られた油状物(
500Q7)を、溶離剤として酢酸エチル: CHCQ
3(1: 2 )を用いてシリカゲル309上でクロマ
トグラフイ分析した。純粋な生成物フラクション全−緒
にし、放散させ、酢酸エチルとエーテルから結晶化させ
た(収量101007n ”H−nmr (CIX;fi3) delta (T
MS):1.40(3B、s)1.63(38+ S)
13.7−4.0(2H,overlapping m
ul−tiplets)、 4.43(1+ ’)t
4.b5(IH,m)、 5.16(2H,s)、5.
46(1)(、d、J=4Hz)、5.77(IH,b
r)6.62(IH,br、)、7.32(5B、s)
製造例F1の標題生成物(0,59,O,OO13mo
[)をTl(F5dに溶解し、cci 4中GOCI/
、□(1,2M。 10ml + o、012 mo Q ) f加えた。 5分間攪拌した後、混合物を放散させて、環状無水物、
ベンジル6−β−(1,3−ジオキンラン−2,5−ジ
オン−4−イル)ペニシラネーi固体発泡体として得た
。 後者を新鮮なT HF 5 trtUfc溶解し、 C
)12CQ21d中ベンジルアミン(0,14ml、
0.0013 moffi )の溶液を加えて、中間体
の沈殿を形成した。反応混合物にCH2(4210dを
加えて希釈し、5分間攪拌した。ベンジルアミンの追加
量(0,14:rLl) を加え。 10分間攪拌を続け、反応混合物を放散させた。 残渣を酢酸エチル30m1とE12030dに分配し、
有機層を分離し、新鮮H2020rtt/;で2回洗浄
し、食塩水20dで1回洗浄し、乾燥させ、放散させて
得られた油状物をシリカゲル409上でクロマトグラフ
ィ分析し、溶離剤として酢酸エチル:CHCl3(3:
7 )を用いて溶出し、10mJ7ラクシヨンを回収
した。フラクション6〜8を一緒にし、放散ぢせて得ら
れた油状物を新鮮なシリカゲル509上で再クロマトグ
ラフィ分析し、溶離剤として酢酸エチル: C1−1(
43(3: 17 )t’用いて溶出し、tJjcによ
り監視し、精製標題生成物6011Iyを得た。tQa
Rf 0.6 (酢酸エテル: cac13(3:1
7))。 ”H−nmr (CD(43) delta (TMS
):1.37(3H。 s )s 1.62 (3” + 8)? 3.8
1 (1)1 + da 、 J=411z、 9Hz
)4.38(2H,m)、4.41(IB、s)、4.
68(LH,d、9Ifz)、 5.13 (2H、s
)+ 5.46 (LH、d 、 J=4hz)、
7.2(5B、s)、7.3(5B、θ) 製造例F1の標題生成物(0,5J0.0013mof
f)に実施例C1に従って、Ti−IF’中t−ブチル
アミン(0,95N、5.4I111,0.0052m
o皇)と結合δせた。 酢酸による冷却後に、沈殿した酢酸塩を戸別し。 vi**酢酸エチル75 ml / R2035trt
t中に注入した。pHは5.0であった。有機J@を分
離し、H2O35ntlで3回洗浄し、乾燥させ、放散
させて油状物(0,7i#)k得た。この油をシリカゲ
ル309上でクロマトグラフィ分桁し、溶離剤と、して
酢酸エテル: (:、HCg、3(3: 17りを用い
て溶出し、1(L+Aフラクション全回収し、tQcで
監視した。 フラクション12〜15を一緒にして、放散烙せ、精製
標題生成物0209を得た; tQ、c Rf O,4
5(酢酸エチル:CHCl3(1:4));”H−nm
r (CDCR3) delta (TMS ) :
1,36 (9H。 θ)、1.39(3H,8)、1.63(3H,l、3
.77(IH。 dd 、 J=4Rz + 8)17 )+ 3−97
(I H9d r J−3Hz )+ 4.41(I
H,s)t 4.58(IH,aa、J−3)1z、8
Hz)、 5.16(2F、8)、5.49(1)]、
d、tT−4FiZ)、6.55(1B、br、s)7
.3(5B、日) 実施例C2の方法によって、製造例F1の標題生成物(
0,5V、0.0013moQ)と7ニリン単独部分(
0,1175yrJ、0.OO13moQ)をこの実施
例の標!生成物(油状物として)に転化させ、溶離剤と
して酢酸エチル:C1(ells(1:10)を用いて
クロマトグラフィ分析した(収音0.19 )”H−n
mr (CD(43) dexta (TMS ) :
1.40 (3H。 ’)、1.66(3H,s)* 3.87(IH,ad
、、T−4hz、9Hz)4.46 (IH、a )、
4.83 (1)1 、 a 、 J−9)Iz)、
5.17(2Hl e )+ 5−53 (I B+
d) J−4hz)t 7. L) −7,6(10J
arom、)、 8.5(IH,br、日)−1−ヒ
ドロキシメチル〕ヘニシラネートクロマトグラフイ溶離
剤として酢酸エチル二〇)[(43(1: 3 )全周
いて、実施例C1の方法によって製造例F1の標題生成
物(0,4汁、1mmofi)とジエチルアミン(TH
F’中0.97M、 4.2妖41mmofl) k
この実施例の標題生成物に転化させた(収量0.35
!J ) ; ”H−nmr (eDcR3) delta (TMS
) : 1.03 (3h 。 t)、1.15(3F]、t)、1.27(3H,s)
、1.53(3H。 El )t 3.0−3.9 (4H、overlap
pingm+rltiplets )。 3.95 (I H、+i+d + J−4Hz、 1
0Hz)t 4.34 (I Fl 、s )t4.6
9 (IH、d 、J =10)lz)、 5.06
(2B 、 8 )、 5.37(1)i、d、J=4
)1z)t 7.25(5)i、s)溶離剤酢酸エチル
: C)[(43(2: 9 )を用いて、実施例C1
の方法によって、製造例F1の標題生成物(0,59,
O,OO13moIl)とベルヒドロアゼピア(ホモピ
ペリジ7、THE”中0.89M、 5.8m6゜(1
,o052moR) ”;tこの実施例の標題生成物
に転化させて、クロマトグラフィ分析した(収io、3
39)、tQc Rf O,45(酢酸エチル: CH
Cf133 ニア )、 H−nmr (CDCl2
) delta (TMS ) : 1.39(3)1
、 s )p 1.2−2.0 (11H,over
lapping complexmultiplet
)、 3.0−4.3 (5H、complex ov
erlappingmultiplets)、 4.0
4 (I H、dd 、 J−4Hz、 1011z)
。 4.45(1B、s)、4.81(IH,d、J−10
Hz)、5.17(2H2θ)+ 5.45 (1)]
、 aa、 J=4Hz)+ 73 (5)I、B)
1江 実施例C1の方法によって、製造例y1の標題生成物(
0,459、0,00116mo旦)と4−ヒドロキシ
ピペリジy(0,11711)sO0OO116mon
)kicI)実施例の標題生成物に転化でせ之。粗生成
物を固体発泡体として単離しく0.38g)、これを溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル509上でク
ロマトグラフィ分析し、二次固体発泡体0.139とし
て精製標題生成物を得た。 tfic R,f O,3
(酢酸エチル)。 1H−nmr (CD(J3) delta (TMS
) : 1.36(3H。 s )、 1.4−2.0 (4H、complex
multiplet)、 2.9−4.1(Fl H
、complec overlapping mult
iplets )、 4.40(IH,sル4.80(
1B、br、d、J−9Hz)、5.14(2H。 br、s)、 5.43(IH,d、J=4)1z)、
7.3(5H,8)実姉例C1の方法によって、但し
水洗浄中2NINaOHによりpH’r3.2から5.
8へX節し、溶離剤としては酢酸エチル93%メタノー
ルを用いて、製造例F1の標題生成物(0,14L 1
.Ommon)とN−ホルミルビベラジン(THF中0
.97 M 、 4.2成。 4.1mmoR)’tこの実施例の標題生成物に転化さ
せ。 クロマトグラフィ分析した(収量0.269)+tTl
c Rf 0.4 (メタノール:酢酸エチル1:19
);1H−nmr (cDci3)delta (T
MS): 1,39(3B、e)1.60 (3H+
Fl )、 3.2−4.0 (88、overlap
pingmuliplets)、4.05(IH,dd
、Jm4Hz、10Hz)t4.47(IH,[1)t
4.90(IH,br、a)、5.20(2H,s)
。 5.53(IH,d、J=4Hz)t 7.35(5H
,s)+ 8.06(IH,s) 実施例C1の方法によって、但し水洗浄中pH全3.5
から5.0へ調節し、溶離剤としては酢欧エチル?用い
て、製造例F’工の標題生成物(0,409゜1mmo
Q)とメチルアミン(1,24M、 3.3mJ、 1
.24mmoIl) をこの実施例の標題生成物に転
化させ(油状物)、これ全クロマトグラフィ分街した(
収量、0.379) ”R−nmr <CDCl2)dalta (TMS
): 1.41 (3)i、s)1.66(3B、s)
、2.83(3f(、d、J=5Hz)、3.85(I
H。 aa、J−41iz、9Hz)+ 4.33(NJ、b
r4)、 4.46(IH。 s)、4.73(IH,br、dd)、5.11(2H
,8)、5.54(IH+ d + Ja−4K )+
6−9 (1k3 、 b r 、 mul t i
pl e t )! 7.4(5B 、 s ) 実施例010 実施例C1の方法によって、但し溶離剤として酢酸ナチ
ルを用いて、製造例F1の標題生成物(O3409、1
,Ommol )とエタノ−/I/7ミy(THF中1
.7M、2.5 ml、4.1 mmol ) tこの
実施例の標題生成物(油状物として)に転化させ、これ
をクロマトグラフィ分析した(収量0.339 ) 。 を皇CRJO,2(酢酸エチル)、0.6(メタノール
:酢版エチル1:9)、 1H−nmr (CDCf/、3) delta (T
MS):1.40(3B。 θ)t 1.64 (3)1 、8 )、 3.2−4
、O(6H、overlappingmuxtipls
t、a)、 4.43(IX8)、 4.5−4.8(
2Hsoverlapping multiplets
)y 5.16 (2H+ 8 )p 5.46(1
” 、d + J−4Hz)* Z35 (5B 、
s )実施例C9の方法によって、但し溶離剤として
酢酸エチル: CHC氾、(3: 17 )を用いて、
#造例P″1の標題生成物(Q、40ft 、 1.O
mmol)と1.2.3゜4−テトラヒトロインキノリ
ン(THF’中0.8M、5、1 ml、4.1 mm
o、9 ) fこの実施例の標題生成物に転化させ、こ
れをクロマトグラフィ分析した(収量、0.25g);
を旦cRf0.55(酢酸エチル: C)icR33:
17 ) ;”H−nmr (CDCjl、) de
lta (TMS ) : 1.35 (3B 。 br、a )t 2.7−3.0 (2B 、 COm
pleX multiplets )t 3.6−4.
2 (58、overlapping multipl
ets)、 4.44 (IE 。 s )t 4.6−5.0 (3H、overlapp
ing multiplets )。 5.15 (2H、s )、5.47 (1)1 、d
、 :f=4Hz)t 7.09(4B 。 8)、 7.3(5)1.s) 実施例C1の方法によって、但し水による洗浄中、pH
13,2から5.5へ調節し、溶離剤としては酢酸エチ
ル: CHC磨、(3: 1 )を用いて1H造例F1
の標題生成物(0,409,1mmon)とN−メチ/
L/ :I−IX / )V 7 ミ7 (T M
F中0.8 M 、 3.3 ytl。 4、1 mmog、)をこの実施例の標題生成物(油状
物として)に転化させ、これをクロマトグラフィ分析し
た(収量、0.259);t、1cRfO,25(酢酸
エテル: C)ic133 : 1 ) ;”H−nm
r (CDC氾、) delta (TMS)、 30
0MHz:1、J 7 (3H+ br −s )s
L b 2 (3Ht br 、s )t 2,96
(1,5H,s)、 3.22(1,5B+8)、3.
4−3.9(4H,overlap−ping mul
ti151el)、 4.0−4゜2 (I H、ov
erlappingmultiplets)、 4.4
8 (0,5H、s )、 4.49 (0,5H、s
)。 4.85 (o、 5 H、d 、J =9Hz )*
4.93 (0,5H+ d 、J−11110)+
z)t 5.20(2H,s)、 5.50(IH,d
、J’−4Hz)* 7.4(5H9θ) このことはアミド配座異性体の1:1混合物であること
を示す。 実施例C6の方法によって、但し水による洗浄中にp)
It−4,0から5.3へ調節し、溶離剤としてはメタ
ノール;酢酸エチル(1:19)r用いて。 製造例PI(7)標題生成物(0,409、1,Omm
ol )とTHF 1−中のN−アセチルエチレンジア
ミン(0,429、4,1mmoft) f、この実適
例の標題生成物に転化さ几、これtクロマドグ2フ4分
析した(収量0.209)、tQQRfo、25(メタ
ノール:酢酸エチル1 :19) ”H−nmr (CDC1,) delta (TMS
):1.40(3H,s )1.64(3H,8)*
1.95(3H,s)、3.4(4H,overl−a
pping complex)、 3.93 (
IE 、dd 、J−4H217Hz)t4.46
(1k’J 、 8 )、 4.65 (2B 、
overlapping multip−1ets)、
5.20 (2Hr El )、5.52(IH,d
、J=4Hz)。 6.8(IH,broaa s)、 735(5H+s
)うネート 実施例C1の方法によって、但し溶離剤とじてメタノー
ル:酢酸エチル(1:19)を用いて。 製造例F1の標題生成物(400F9.1.0mmoQ
)とジエタノー/L/7ミ/(THF中1.04 M、
4.3 rug、4、 l mmo氾) fこの実施例
の標題生成物に転化さセタ(収i9 (1g) ; t
[c Rf O,3(メタノール:酢酸エチル 1:1
9); ”H−nmr (eDci3) aelta (300
MHz) : 1.36 (3H。 s)、 1.61(3)i、s)、 3.3−3.9(
8H,overlappingmultiplets)
、 4.05 (1B 、 dd 、 J−4hz、
9Hz)t 4.47(1)i、s)、4.旧(I H
+ a + J =9k ); 5−19 (2H+
8)p5.49(IJd、J=411z)t 7.4(
5H2’)実施例C1の方法によって、但し溶離剤とし
て酢酸エテ/v: CMCR3(1: 10 )を用い
て、製造例jl’lo標題生成物(280rn9.0.
72mmoQ )とジプロピ/L/7ミ7(THE’中
0.73 M、3.9ml、1.17moR) kこの
実施例の標題生成物に転化妊せた(収量、110■); ”H−nmr (CDCR,) delta :σ7−
1.1 (6H、overla−ppingtripl
ets)、 1.37 (3H、a )、 1.62(
3H、s )。 1.2−1.9 (4H、Overlapping m
ultiplθts )、 3.1−3.5(4H、o
verlappingmultiplets)、 3.
79 (IH、d 。 J=71+z)、 4.03 (IH,ad 、 J=
4Hz、 10Hz)、 4.43(IH+e)+ 4
.78(IH,da、、r−7BZ、l0H2)、5.
13(2B、s)、5.44(IH,s、J−4Hz)
y 7.3(5H8)ネート 実施例C1の方法によって、但し溶離剤としてメタノー
ル:酢酸エチル(1:10)i用いて、製造例F1の標
題生成物(0,59,1,29mmoQ)とN−メチル
ベンジルアミン(0,68:ttt、 5.17 mm
o、Q ) tこの実施例の標題生成物に転化させた(
収量、0、239 ) ; ”H−nmr (CDCR3)delta : 1
.37 (3H、br、5)tl、47 (1,2H、
日)t 1.61(1,8H,l、2.84(1,2
H。 8)j 3.00(1,8H,s)、 3.32(LH
,br、d、J’−61(Z)14.00(1)]、]
da、J−4Hz、’lz、 4.3−4.9(4H,
com−plex )+ 5.12 (2H+ +3
)、5.45 (I H+ d r ”=4 Hz )
+7.4−7.2 (10H、aromatics)こ
れは2:3の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ネート 溶離剤として酢酸エチル: CklCl、 (1: 4
)r用いで、実施例C1の方法によって夷造例F1の
標題生成物(05凱1.29mmoQ)とN−メチルア
ニリン(Q、56罰、 5.17mmofi ) fこ
の実施例の標題生成物に転化させた(収量、o、319
);”H−nmr (CD(J3) delta (3
00M)lz) : 1.38 (3H。 1.43(3H,日 ン、 3.37(3B、8)t
4.06(1上う、、aa、J−4)1z、101
(z)、 4.44(IB、8)、 4.58(11−
1,d、J −10Hz)、 5−23’(2” 、”
)+ 5.37 (1ti l d + J”” 4
)lz)+7.3−7.6 (10H、aromati
cs)ベンジル 6−β−[3−1−(N−ベンジル−
N−(2溶離剤として酢酸エチル: Cl−[(43(
1: 1 )’に用いて、実施例C1の方法によって、
製造例F1の標題生成物(0,5g、 1.29mmo
Q、ンとN−ベンジivxタノールアミン(0,789
、5,17mmo旦)tこの実施例の標題生成物に転化
させたく収量0.19 ’a ) :”H−nmr (
CD(43) aelta :1.35(3B、s)、
1.41(1,5)1.日)、 1..58(1,
5B 、日)、 3.2−4.3 (7H。 complex )t 4.36 (0,5H+ s
)t □↓40 (0,5H、s )、 4.5−4.
9(2Jcomplex)、5.07(2M、s)、5
.42(IH。 d 、 Jw411z)、 7.1−7.3 (10H
、aromatics)これはアミド配座異性体の杓1
:1混合物であることt示す。 ± 溶離剤として酸1波エチル: C)ic氾、(1:10
)全用いる以外は実施例C1の方法によって、製造例F
1の標題生成物(0,4’a、 1 mmou )と4
−7mニルピペリジン(0,66’! 、 4.1 m
moQ) kこの実施例の標題生成物に転化させたく収
to、469);”H−nmr (CDC,M3) d
slta : 1.38 (3H、br、s)。 1.5−2.0(4E、complex)、 2.3−
3.4(4H,complex)3.7−4.3(3H
,complex)、 4.42(IH,br、s)、
4.86(1B、br、d、J−9Flz)、 5.
13(2H,br、s)、 5.50(IH+ br、
d、J−411z)、 7.0−7.4(IOH,ar
omatics)溶離剤としてcHc13を用いる以外
は実施例C1の方法によって、製造例P1の標題生成物
(0,49、1mmoQ)とジベンジルアミ7(THF
’中0.52M、 7.9 rttJ、 4.1
mmoffi )t コ(D実施例f)標題生成物に転
化させた(収量、o、539);RfO,78(酢酸エ
チル: CHC息、3ニア);”H−nmr (CDC
I、) delta : 1,35(鉗、e〕。 1.43(3H2B)* 4.10(IJdd、J=4
Hz、10Hz)y4.43(11→、 s )t 3
.8−5.2 (6H、complex overla
pp−1Bg mu’1tiplet、s)、 5.1
6(2)1. s )、 5.54(IB、(1゜J
!4H2)、 7.1−7.5 (15H、aroma
tics)溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例C
1の方法によって製造例Fの標題生成物(0,4H1m
moji)とL−プロリノール(0,40ml、 0.
419 。 4.1mmoffi)’tこの実施例の標題生成物に転
化させfc(収量j 0.259 ) ; too
Rfo、2 <酢酸:r−fル); ”H−nmr (CDCI、) dexta : 1.
37(3B、 s )t 1.63(3B+8)* 1
.7−2.1(4H,complex)、 3.3−3
.8(4H。 compxex)、 3.8−4.6 (3H、com
plθK)、4.46(IH。 s )t 4.6−4.9(2H,complex)、
5.17(2B+8)。 5.45(IH,a、、T■4Hz)* 7.35(5
B、θ)キシカルボニル)−ヒロリジノカルボニル)−
1−ヒドロL−プロリンのベンジルエステルの4rff
塩(19、4,1mmoQ)t H2O7rttlに溶
解し、酢酸エチル10罰を加えて層化し、2NNaOH
によってpHを3.0から8.0に調節した。水層を分
離し、新鮮な酢酸エチル10mgで1回抽出した。有機
を一緒にし、乾燥させ、放散させて、遊離塩基形のL−
プロリンのベンジルエステル(800■)ヲ得た。 溶離剤として酢酸エテル: C)ici、(1: 9
)t−用いて、実施例C1の方法によって製造例F’l
の標題生成物(0,49,1mmoff)と上記遊離塩
基をこの実施例の標題生成物に転化させた(収攬。 0.509);tρcRf0.3(酢酸エチル: ca
cQ31:9); ”H−nmr (CDCl2) delta (300
MHz) : 1.36 (2,2)3 、 s )t
1.38(0,81(r s )−1,61(0,8
L 8)、1.62(2,2B ”+−B )y 1.
8−2.3 (4H,comple幻、3゜5−4.0
(3H、complex)、 4.01(0,25H,
dd、J=4Hz、10)1z)、 4.05 (0,
75H,da 、 J−4Hz、 10)1z)、 4
.49(0,25H,s)、4.50(0,75E、a
)y 4.5−4.8(IE。 complex)t 4.87 (0,75H、d 、
J−10Hz)t 5.18 (0,5H,s)t
5.20(1,5H,e)t 5.22(1,5B
、日)、 5.23(0,5H,s)t 5.49
(0,75)(、d、J=40z)、 5.56(0
,25Jd、J−441z)w 7.3−7.5(10
B、complex)これは約1:3の比のアミド配座
異性体混合物であることを示す。 ニシラネート 溶離剤として酢酸エチル二0L−1(43(1: 4
)を用いて、実施例C1の方法により製造例F1の標題
生成物(0,49、1mmoR)とN−メチルシクロヘ
キシルアミン(0,5m 、 4.1 mmoQ) ’
にこの実施例の標題生成物(811η)に転化させた;
H−nmr (CDCI、) delta : 1.3
6 (3H、a )t 1.60(3H,a)、 1.
0−2.0(10H,complex)、 2.77(
1,5H+s)t 2.94(1,5B、8)、3.9
−4.1 (I H、complex)。 4.42(IH,s)、 4.5−4.9(2H,co
mp’1ex)、5.13(2H,s)、5.43(I
H,a、J−411z)+ 7.25(5H,θ)これ
は約1:1の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ラネート 溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例C1の方法に
よって製造例F1の標題生成物(0,4L1 mmo立
)とN−フェニルベンジルアミン(0,759゜4.1
mmoQ)をこの実施例の標題生成物に転化させた(収
量200■) ; tffic Rf 0.6 (酢酸
エチル: CHCR33: 7 ) ; ”H−nmr (CD(43) delta (300
MHz): 1.40(3B、s)、1.43(3H
,s)、3.20(IH,a、J−7Hz)4.09(
IH,ad、J−411z、9Hz)、4.45(IH
,θ)。 4.56(IH,dd)、4.97(2H,s)、5.
24(2Js)。 5.43(1H,d、J=4Hz)、 7.1−7.6
(15H,aromaticcomplex) ベンジル 6−β−(S−1−(N−ベンジル−N−エ
ネート 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エチル:
C)lcfi3(1: 9 )を用いて、製造例F1の
標題生成物(0,4L 1 mmofi)とN−xf
tvベンジルアミy(THF中0.67M、 6.1d
1mmoffi ) Itこの実施例の標題生成物に
転化させた(収量0.509 ) p Rf 0.25
(酢酸エチル: CHCfi3−1 : 4 ) ;
”H−nmr (CDCj13) delta : 1
.06(1,5H,t )? 1.18(1,5H,t
)、 1.37(3H,br、s)、 1.45(1,
5B、8)tl、60(1,5Hr 8 )t 3.0
−3.8 (3H、complex)、 3.9−4.
2 (IH、complex)、 4.6−5.0 (
4J complex)。 5.17(2)1.s)、 5.50(IH,d、、T
”4[1z)、 7.2−7.4(10H、aroma
tic COmp18! )こnは約1=1の比のアミ
ド配座異性体混合物であることを示す。 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エテル:
CHCR3(3: 7 ) k用いて、製造例F1の標
胃生成物(0,49、1,03mmo、Q )とN−7
x二tvピ投ラジンに−トT o、63ytl +
4.13 mmo n )をこの実施例の標題生成物(
乾燥発泡体として)に転化させた(収!、 0.43
9 ) ; tflc Rf O,4(酢酸エテル:
cHe旦、=3ニア); 1H−nmr (cI)ci、) delta : 1
.36 (3H、s )、 1.61(3H+1り、
3.0−3.9(SR,complex)、 4.02
(LH。 d6 、J=411z、 9Hz)、 443 (I
B 、 8 )* 4.9 (IH、dd )5.14
(2B、s)、5.46(1)(、d、J−41Jz)
、 7.2−7.6(10H、aromatics ) 実施例C27の方法によって、製造例F1の標題生成物
(400mW 、 1.0 mmoQ)とイソインドリ
/に−ト+ 0− b 9 H4,1mmoρ)をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分所して、得られた結晶生成物を少量のエーテル中
でのスラリー化と濾過によって回収した(収量、0、2
581); ”H−nmr (CDCjj3 ) aelta (3
00Mtiz) : 1.40 (3H。 [1)、1.67(3H1B)? 4.15(1)1.
ad、J−4H2,10)1z)、 4.7−5.0
(5H、complec)、 5.24 (2B 、θ
)。 5.58(IH,i、J=4Hz)、7.3−7.5(
9H,aromatics)酢酸で冷却した反応混合物
を酢酸エチルによる希釈、水による抽出の前に放散させ
た以外は、実施例C26の方法を用いて製造例F1の標
題生成物(0,379、0,956mmofi )とN
−(2−ヒドロキシエチル)アニリンに−)、 0.4
79a(、3,824mmoQ、)1にこの実施例の標
題生成物(油状物として)に転化され、これをクロマト
グラフィ分析した(収量、0.139);tfficR
fO,35(酢酸エチル: CHCQ3= 3 : 7
) ;” H−nmr (CDCQ a ) del
ta 1.36 (3B + 8 )y 1.60(3
B、s)、 3.3−4.4(5H,complex)
t 4.42(IH。 s)、 4.6−4.8(2H,complex)、
5.13(2H,5)t5.35(IE+d、J=4f
lz)s 6.6−7.4(IOH,aromatic
s)実施例C1の方法によって、製造例F1の標題生成
物(0,3879,1mmofi)とN−ベンジルグリ
シンエチルエステル(7,7td、 4.1 mmo
旦)をこの実施例の標題生成物に転化させ、これを溶離
剤として酢酸エチル: CHCj!3(1: 9 )を
用いてクロマトグラフィ分析した(収量0−3719
) p tic RfO15(酢酸エチル: CHCI
t3=3 : 7 ) ;”H−nmr (CDC13
) dela : 1.22(3Hs t)t 1.3
7(3f(、br、a)、 1.52 (1,5H*
’ )、1.58 (1,5H+ B)t3.2(1)
1. br、s)、 3.8−4.3(5B、 com
plex)、 4.41CIH+’)、4.8(2B、
complex)、5.12(2E、s)。 5.46 (I B 、 overlappingdo
ublets)、 7.2−7.4(l OHlaro
matics ) これは約1=1の比のアミド配座異性体混合物であるこ
とを示す。 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エチルを用
いて、実施例F’lの標題生成物(0,3879y1m
mof)と2−にンジルアミノーN、N−ジメチルアセ
トアミド(0,89,4,1mmol)をこの実施例の
標題生成物(0,232ji))に転化させた;tIl
c Rf 0.3 (酢酸エチル);”H−nmr (
cI)cfi3) delta (約3:4の比O配座
異性体混合物を示す)”1.36(3H,s)= 1.
53(1,7H+8)。 1.60(1,3H,s)t 2.85(1,3H,s
)、 2.90(4,5H。 br、s)、 3.8−4.3(5H,complex
)、 4.42(1B、s)。 4.6−5.0(2B、 complex)、 5.1
6(2B、 s )t 5.50(I H、Overl
apping aoublets)、 7.3−7.4
(10Haromati08) ベンジル 6−β−(S−1−(N−メチル−N−(4
一実施例C1の方法において、酢酸エチル:CHCl3
(1: 4 ) t−溶離剤として用いて、製造例F1
の標題生成物(0,89、2,07mmol )とN−
メチル−p−)ルイジン(19,8,27mmoj2)
をこの実施例の標題生成物に転化させた(収量0.58
9)p”H−nmr (CDCJ!3) delta
(300MHz) : 1.37 (3H。 ’ )? 1.45 (3H、e )t 2.40 (
3H、θ)、 3.30 (3)1 。 8)t 4.03(IH,dd、J−4Hz、 101
1z)、 4.41 (IB。 8 )t 4.56(IH,overlappingi
oublets)、 5.19(2B、a)、5.34
(IH,d、J−4h)、7.25(5H,s)7.4
0(4H,s) 実施例030の方法によって、製造例F1の標題生成物
(3,87L1mmol)と2−ベンジルアミノ−N−
メチルアセトアミド(19,5,2mmol)をこの実
施例の標題生成物に転化させた(収量、0、349 )
; 1H−nmr (CD0M3) delta (約1:
1の比のアミド配座異性体を示す): 1.36(3H
,a)、1.49・(−1,5H、s )*1.56
(1,5)1.日)t 2.68(3H,d)、3.6
−4.4(4B。 complex)、 4.43 (IH,s )、 4
.6−5.1 (3H、complex)5.18 (
2B 、 g )、 5.52(IH、overlap
pingdoublets)6.4(IH,comp’
1ex)、 7.2−7.3(IOH,aromati
cs)実施例C25の方法によって、製造例F1の標題
生成物(0,89、2,07mmojl )とN−メチ
ル−p−アニシジン(1,13汁、8.26mmofi
、’けこの実施例の標題生成物に転化させ、これ?クロ
ブトグラフィ分析した(収量Q、639); ’H’nmr (CDCl2 ) delta (30
0Mllz) s 1.37 (3H+s)? 1.4
6 (3H、a )、3.29(3H,s )、3.8
6(3B 。 8)+ 4−02 (I H、d a + J =4
Hz + 10 nz )、441 (I B +s
)、 4.53 (I H、overlapping
doublets)、 5.1 g(2H,s )s
5.35 (IH、d 、 J=4)1z)t 7.1
2 (4E 。 ABq )t 7.40 (5H、s )ニシラネート 実施例C9の方法によって、製造例F1の標題生成物(
0,89、2,07mmoQ)とN−(2−ピリジル)
ピペラジy (1,359、8,26mmo′Q)をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分桁した(収量、0.59);融点144〜146
℃;tQc Rf 0.3 (酢酸エチル:CHC皇、
−1:1);”H−nmr (cl)cx、) del
ta : 1.37 (3H、s )、 1.62(3
H,s)、3.4−3.8(8H,complex)、
4.Ql(IH。 dd、J−4H2,9)12)14.42(1)1.s
)? 4.97(1)1゜d、J=911z)、5.1
5(2H,s)、5.46(IH,a、、T−4Hz)
+ 6.6(2B、complex)、 7.3(5H
+8)y 7.5(1B。 complex)、 8.15 (I H、compl
ex)実施例C35 インドリンの1部をクロマトグラフィの前記ストリッピ
ング時に結晶塩として回収する以外は、実施例C26の
方法によって、製造例F’lの標題生成物(0,89、
2,07mmofi )とインドリy(THI’中0.
89M、9.2me、8.2mmo、u)ヲこの実施例
の標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分桁した(
収量0.10o9);を旦cRf0.65(酢酸エチル
: CHC43=3ニア); 1H−nmr (CDCfi、) delta (30
0MHz) : 1.40 (3H。 8 )、 1.67(3H,s )t 3.06(2H
,complex)、 4.0−4.5(4H,com
plex)* 4.56(IB、8)l 4.89(1
)1.dJ−9Hz)、 5.24(2H,8)l 5
.62(1)1.dlJ”4)12)?7.0−7.5
(δEl 、 complex)、 8.19 (IH
、d 、 J−8tlz)実施例024の方法によって
、製造例F1の標j’4生成’l’fi (0,42’
j 、 1.1 mmoff )とN−[2−(ベンジ
ルアミノ)アセチル〕ピロリジン(0,959,4,3
mmo、Q琢この実施例の標題生成物に転化きせ、こ、
t″L全ク全クロマトグラフチ分析(収量、0.317
9);t、Qc Rf 0.5 (酢酸エチル);’H
−nmr (CD043 ) delta、 (30,
0MElz) (6: 7の比のアミドの2回転異性体
を示す) : 1.35 (1,6B 、 8 )tl
、37 (1,4E 、θ)+ 1.50 (1,I
3H、s )、1.60 (1,4B 。 e )、 1.7−2.0(4E、 complex)
、 3.0−3.5(4H。 complex)、 3.69 (0,5H、d 、
Jml 711z)、 4.0−4.2(2H,com
plex)、 4.37(0,5B、d、Js+15t
lz)。 4.46 L O,54H、θ)、 4.47 (0,
46H、s )t 4.67 (0,5B 。 d、J−17)1z)、 4.80(0,5H,d、J
−]0Hz)t 4.91(1B、 complex)
、 5.17(1,IL s )+ 5.18(0,9
H。 ” )、5.54 (0,54H、a 、 J=411
z)+ 5.57 (0,46I(。 d + J=41iz)、 7.2−7.5 (10H
、complex)ニシラネート 実施例C20の方法によって、製造例F1の標題生成物
(0,8g、2.06mmoQ)とN−ベンジルイソプ
ロピルアミン(0,718ntl、 4.13mmof
fi ) fこの実施例の標題生成物に転化され、これ
全クロマトグラフィ分桁した(収量、o、3x9); ”H−nmr (CDCF!、) delta (3
00MHz) (5: 6の比のアミドの2配座異性体
を示す): 1.14(1,6Jd、、T= 7)1z
)+ 1.19 (2,7H、br、d 、 J −
7Hz)+ 1.23 (1,6H。 a、 J−7Hz)、 1.38(i、4H,B)t
1.42(1,6H、s )tl、44(1,4Js)
、1.67(1,6B、θ)t 2.98(1B。 complec)、 4.06 (0,45H+ ad
、 J−4Hz、 9)1z)、 4.11(0,5
5)1.dd、J=4)1z、 10)1z)、4.4
(4H,comp:Lex)4.9−5.1 (1B、
complec)、 5.21 (0,9B、 8
)t 5.23(1,IH,s)、 5.49(0,4
51B、a、J−4Hz)、 5.55(0,55H+
d、J−4)1z)、 7.2−7.5CIOB、 c
omp’le:c)溶離剤としてメタノール:酢酸エチ
ル(1:49)を用いる実施例C1の方法によって、実
施例F1の標題生成物(0,8g、 2.06 mmo
n )と2−(2−メチルアミノエチル)ピリジン(1
,14ml。 4.13mmo[) をこの実施例の標題生成物(0
,79)に転化させた; ”H−nmr (cI)cI3) delta (30
0MHz) (3: 4の比のアミドの2配座異性体を
示す): 1.46(3B、a)。 1.62(3H,a)、2.89(1,7H,s)t
3.08(1,3B、s)。 2.9−3.2 (2)J 、 complex)、
3.73 (1,2H、complex)。 4.08(1,8H,complex)、 4.47(
0,43H,II)、 4.48(0,57H,S)y
4.83(0,43H,(1,J−9H2)−5,0
4(0,57)1.a、J−10Hz)、5.20(2
)1.s)、5.48(0−43H9d、に4)IZ
)? 5−52 (o、 57 Ht d、J =4H
2)e7、1−8.6 (9H、aromatic+s
)実施例C23の方法によって、製造例F1の標題生
成物(0,6119、1,6mmon )とサルコシン
エチルエステル(T)[F中0.57M、5.5プ、6
.3mmoff )この実施例の標題生成物に転化させ
、これをクロマトグラフィ分析した(収量、o、59s
);を氾cRfO,25(酢酸エチル: CHCf3=
3 : 7 ) ;1H−nmr (CDCj13)
delta (300MHz) (3: 5の比のアミ
ドの2配座異性体を示す): 1.27(3H,t)。 1.38(3H,br、a)、1.60(1,1H,s
)、1.64(1,9H。 θ)t 3.00(1,lH,θ)、 3.24 (1
,9H、s )t 3.92 (0,6H,d、J−1
8)1z)* 4.0−4.4(5H,complex
)、 4.46(0−4” 、a )e 4.49 (
0,6H、s )t 4.80 (0−4E 、 d
、 J −10hz)t 4.95 (0,6B 、
(1,J−9H2) + 5.20 (2B 、 B
)t5.51(0,61−1,d、J−4112)t
5.55(0,4H,d、J−411z)*4.4(5
H,a)。 実施例C19の方法によって、製造例F′1の標題生成
物(60o!、 1,6mmoffi)とN−C2−<
メチルアミノ)アセチル〕ピロリシフ (0,88g、
6.2mmofi)kこの実施例の標題生成物に転化
させ、これをクロマトグラフィ分析した(収量、0.2
09)tQc Rf 0.6 (酢酸エチル: cac
i3= 3 : 2 ) ;1H−nmr (CDC
ffi3) delta (2: 1の比のアミドの2
配座異性体を示す): 1.35(3B、s)、1.6
0(3B、s)。 1.86(4H,complex)、2.95(IJs
)、3.22(2H。 s )s 3.40 (4)1. complex)、
3.9−4.3 (3H、complex)4.40
(0,3H,s)、4.42(0,7H,a)t 4.
8(IH。 overlapping aoubleta)、 5.
15 (2H、s )t 5.44(IH、overl
apping aoublets)、 7.3 (5B
、 s )実施例023の方法によって、製造例F1
の標題生成物(600q、 1.6mmon)とジエチ
ルイミノジアセテ−) (1,2L 6.2mmo皇
)をこの実施例の標題生成物に転化させ、クロマトグラ
フィ分併した(収量、Q、309); ”H−nmr (CDCN3) delta (300
MHz) : 1.30 (6H。 complex)、 1.39 (38、t3 )e
1.64(an、 B )* 4.0−4.7 (
10H、comple幻s 4.92 (I H、a
、 I=10Hz)p5.22(2H,8)? 5.5
5(I)1.<1.J=4)12)−7,42(5H,
s) 溶離剤としてメタノ−/!/:酢酸エチル(1:19)
を用いる実施例C1の方法によって、製造例F1の標題
生成物L600wA1.6mmoQ)と2−(メチルア
ミン) −N、N−ジメチルアセトアミド(0,72’
d 、 6.2mmoU ) f:この実施例の標1’
JIE&物に転化させた(収量、Q、509):を旦C
Hj’ 0.5(メタノール:酢酸エチル=1:9);
H−nmr (CDCfi3) delta (約l
:2の比のアミドの2配座異性体を示す):1.36(
3H,θ)、1.61(38゜8)+ 2.93(7
H,’br、s)、3.17(2B、s)、3.8−4
.3(3B、compxex)、 4.35(IH,’
br、s)* 4.6511)、3H+d、J=10H
z)、 4.84(0,7H,d、J=10Hz)、
5.1.1(28,8)、5゜40 (I H、ove
rlapping aoublets )。 7.3(5H,s) 溶離剤としてメタノール:酢酸エチル(1:9)を用い
る実施例C1の方法によって、製造例F1の標題生成物
(600■、 1.6mmoQ)と2−(メチルアミノ
)−N−メチルアセトアミド(0,639,6,2mm
of)’にこの実施例の標題生成物に転化させた(収量
、0.50汗) : t4c Rf O,55(メタノ
ール:酢酸エチル=1:9); ”H−nmr (CD(J3) delta (約2:
3の比のアミドの配座異性体を示す): L:38(3
)i、θ)、1.62(3)1゜br、s)t 2.7
4(3H,br、d)、2.93(1,2H,s)。 320 (1−8HT 8)+ 3.8−4.2 (3
HT COmp18X )s 4.43(1” 、 s
)y 4.85 (I H+ br、d)s 5.1
3 (2” + e)y5.45 (1)] 、 ov
erlapping doublets)、 6.47
(0,6H。 br、d)、 6.74 (0,4H、br、d)+
7.3 (5B+ ” )実施例C43の方法を用いて
、製造例P1の魯題生成物(516/rIIi、 1.
3mmoff)と2−(メチルアミン)アセトアミド(
0,47g、5.3mmoQ) kコノ’1jl−流側
の標題生成物に転化させた(収量、0.329);tf
ic Rf 0.45 (メタノール:酢酸エチル−1
:10); ”H−nmr (eDc、Q3) delta (30
0MHz) (2: 3の比のアミドの2配座異性体を
示す): 1.35(1,2H,s)。 1.36 (1,8H、s )t 1.59 (1,2
B 、θ)、 1.62 (1,8B 。 日)、2.97(1,2H,8)、3.23(1,8H
,B)、3.71(0,6H,d 、J−16Hz)+
3.90(0,4H、d 、 J−18)1z) 。 4.05(IH,complex)、 4.28(0,
6H,d、J−16Hz)。 4.41 (0,4]H、J−181Jz)t 4.4
6 (0,4H、s )、4.49(0,6B+8)+
4.86(1B、complex)、5.18(2H
,s)5.49 (0,6H、d 、 J=4Hz)、
5.54 (0,4)i 、 d 、 J−4Hz)
6゜51 (0,6H,br、s)、 6.62(0,
6E 、 br、8)、 6.20(0,4H,br、
s)、6.86(0,4H1br−B)p 738(
5L8)ネート 実施例C23の方法を用いて、製造例F2の標題生成物
(0,89,2,06mmoQ)とN−、、+チ/Iz
7二リン(0,89!、8.26mmoQ) fこの実
施例の標題生成物に転化させた(収量、0.432);
tΩC1Rf 0.35 ’(酢酸エチル: C)ic
fi3−1 : 4 ) ;ki−nmr (cI)c
I3) aelta (300MHz) (2: 3の
比のアミドの配座異性体を示す) : 1.26 (3
B 、 s )、 1.34(3H,s)、3.37(
3B、S)、3.80(IH,aa、J−4Hz8Hz
)、4.37(IH,s)、4.73(1B、t)、5
.20(2H。 θ)、5.48(1B、a、J−41(z)、7.3−
7.5(10B。 aromatics ) 実施例046〜C73 上記実施例01〜C45の方法を用いて、さらに次の化
合物を製造した。実施例番号、製造した化合物、クロマ
トグラフ、溶離剤、製造量子の物理的性質及び出発物質
とその量を順序逆りに示す。 046、ベンジル6−β−(S−1−(S−2−(メト
キシカルボニル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒド
ロキシメチル〕ペニシラネート;酢酸エテルニCHC氾
、(3ニア);0.52!に1H−nmr (CDC4
3) delta (9111) 1.35 (3)i
、 s )。 1.63(3)i、 s )t 1.8−2.3(4H
,complex)、 3.70(3B + 8)*
3.7−4.0(3H,cornplex)、 4.0
6(IH。 dd、J=4Hz、]0Hz)、 4.45(IH,s
)、 4.82(IH。 d、J−10)fz)、5.18(2Hs)+ 5.4
8(]H,a、J−4Hz)、 7.40 (5H、s
) ;製造例FIの生成物(0,60g、O,OO1
6moM)とL−プロリンメチルエステル(o8o9,
0.0062m0旦) C47,インジル6−β−(S −1−(iN−(カル
バモイルメチル) −N −ベンジルカルバモイル)−
1−ヒドロキシメチル゛〕ヘニンラネ−);酢酸エチル
;0゜319; 1H−nmr (eDcR,) delta (約1:
1の比の回転異性体を示す) 1.33(3H,br
、s)、1.43(1,5H,s)。 1.56(1,5H、s )、 3.4−4.3(3H
,complexes)。 4.38(IH,8)、 4.6−5.1 (comp
’1exes)、 5.13(2H。 s)、5.43(0,5H,d、、J=411z)、5
.52(0,5H,d、、T−411z)+ 6.1−
6.8(28,complex)、 7.2−7.4(
IOH。 aromatlcs ) ; 製造例F1の生成物(0,609、0,0016mof
fi ) (!:2−(ベンジルアミノ)−アセトアミ
ド(1,OW。 0.0062mofi) 048、ベンジル6−β−(S−1−(N、N−ジ(N
−メチルカルノミモイルメチル)カルバモイ/L/ )
−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;メタノー
ル:酢酸エチル(7: 93 ) ; 0.159 ;
を旦cRfO,25(メタノール:酢散エチル;1:9
); H−nmr (cJ)C13) delta (300
hllHz) 1.35(3B。 8)= 1.58(3B 、 a )* 2.80(6
H、m)、 3.69 (1h 。 d、Jm161Jz)e 3.9−4.2(3H,co
mplex)、 4.46(IH+s )t 4.6−
4.8 (2H、complex)、 5.18 (2
B 、 s )*5.45(IH,d、J=411z)
+ 7.40(5E、s)−7,52(IB。 m)、8.80(IH,m); 製造例F1の生成物(0,609,0,0016m0f
fi)とジ(N−メチlレカルバモイ!レメチル)アミ
ン(1,09、0,0064mo、Q ) C49,ベンジIし6−β−(S−1−(N−エチル−
N−フエニV−カルバモイル)−1−ヒドロキシメチル
〕ペニシラネート;酢酸エチル:CHCfi3 (1:
4 ) : 0.39 ; tfic Rf 0.1
5(酢酸エチル: C)icJ13■1 :4 )、
RfO,6<酢酸エチν: C1(C見、−1:1); ”H−nmr (CD(J3) delta (300
MI’lz) 1.16(3Lt)、1.37(3)1
.a)、1.44(3H,s)、3.6−4.0(2)
1.m)14.02(IE、ad、J=4.]011z
)、4.42(1)1 、 a )t 4.4g (I
H、d 、 J=1011z)t 5.20 (2H
。 θ)= 5.33 (1)1 、d 、 J−41z)
= 7.3−7.5 (9H。 compxθx); 製造例F1の生成物(0,80g、0.0021mof
)とN−エチルアニリン(1,04,d、 0.008
3mofl)C50,ベンジル6−β−〔8−1−(1
,2,3゜4−テトラヒドロキノリノカルボニル−1−
ヒドロキシメチル〕はニジラネー) ; tfiQ R
f O,55(酢酸エチル二C釦l13=3=7);”
H−nmr (cDcj13) aelta (300
Mtlz) 1.28(6H+s)、1.36(IH,
m)、1.62(IE、m)、1.87(IH,m)2
.13(IH,m)、 2.78(21E1.comp
lex)、 3.39(IH。 m)、3.69(IH,m)、4.13(IH,ad、
J−4Hz、10ロア、)、 4.25 (ta 9m
)、 4−42 (I H、a )−5,00(I
H。 br、d)、 5.16(2H,s )t 5.33
(I H、m)t 7.1−7.6(9)1 、 ar
omatics) ;製造例F1の生成物(1,OLo
、0026 moffiと1、礼3.4−テトラヒドロ
キノリン(1,2d、 1.39 。 0、(110mo旦) C51ベンジル6−β−(S−1−(N−エチル−N−
(4−ペンジルオキシフエニlし)カルバモイル)−1
−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート;ヘキサン:CH
CQ3(1:9):0.409:’ii−nmr (C
DCQ3) del、ta (300Mh) 1.12
(3Lt)、1.35(3H,s)、1.42(3H,
s)、3.10(IB。 br、s)、 3.64(IJm)、 3.78(1B
、m)、 4.02(1B、aa、J=4Hz+ 1
0Hz)+ 4−40 (1” 、e )+4.4
4(IH,d、J=10h)、5.10(2B、8)、
5.17(2H,s)、5.36(IH,d、J=4H
z)、7.0−7.5(14H、aromatics)
; 製造例F1の生成物(0,80!J 、 0.0021
moffi)とN−C4−tベンジルオキシ)フェニル
〕エチルアミン(1,879、0,0083mo見)C
52,ベンジル6−β−[8−1−(1’m−エチルー
N−(3−ベンジIレオキシフエニw ) 力ivバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕ハニシラネ−) ;
e)iC見2次に酢酸エチル:CHCj!a(1:9)
(2回りoマドグラフィ分vT);0.119;”H−
nmr tcDcR,) delta (300MHz
) t 1.15 (3B 。 t)、1.37(3B、θ)、1.46(3B、8)、
2.80(1)1゜br、dL3.6−3.9(2H,
m)t 4.00(IH,aa、J=4Hz、10Hz
)s 4.42(IH,s)、4.52(IH,m)s
5.11(2H,s)、5.20(2H,s)t 5
.33(IH,d、J−4Hz)6.9−7.5 (1
4B 、 aromatics) ;製造例F1の生成
物(0,80Q 、 0.0021moU )とN−C
3−tベンジルオキシフェニル〕エチルアミy (1,
87!J、0.0083moff)C53,ベンジル6
−β−〔S−1−(1−(メトキシカルボニル)インイ
ンドリノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペニシ
ラネート;酢酸エチル: CH(J3(1: 9 );
t9.c Rf O,4(酢g:c−y−tv : C
HCR3= 1 : 9 ) ;”H−nmr (CD
CR,) delta (300Mh) 、 C−1イ
ンインドリノのジアステレオ異性体とこのような異性体
の1つのほぼ等量で存在する2個のアミド回転異性体を
示す 1.36(1,7H,8)、1.39(1,3B
。 8)、1.62(2,1H,br、s)、1.67(0
9H,s)、3.74(IH,s)、3.76(2Ls
)、4.0−4.2(IH,compl−ex)、、4
.47(0,26H,s)、4.50(0,46H,s
)、4.51(0,28H、s )t 4.8−5.4
(3H、Overlappingmult−1ple
ts)、 5.20 (2H、s )t 5.56 (
0,8H、complex) 。 5.60 (0,2H、d 、 J−4H2)+ 5.
65 (0,26H、br、e)。 5.73 (0,46H、br、e)、 6.26 (
0,23)1 、 br、a )、 7.3−7.5
(9H、aromatic complec) ;製造
例F’lの生成物(0,409,0゜001m0R)と
メチルイソインドリン−1−カルホキシレー)(0,4
99、0,0028mmog、) C54,ベンジル6−β−(S−1−(N−(N−イン
プロビルカフレバモイルメチル)−N−ベンジル)カル
バモイル−1−ヒドロキシメチルkニシラネート;酢酸
エチル: CHCfi3( 3 : 7 ) ;0、
3 4 9 ; を旦cRf0.3(酢酸エテル: C
HCf13−1:1); ”H−nmr tcD(43) dexta (300
MHz) 、約1:1の比のアミド配座異性体を示す+
0.9 − 1.1 ( 6B 、 comple
x)。 1、30 ( 1.5H 、 s )、 1.3 1
( 1.5H 、8八 1.43 ( 1.5H 。 fil)t 1.52(1.5B,8)t 3.6
−4.2(5.5H,complex)。 4、40( 1B, B)+ 4.5−5.1 (2
.5H, complex)、 5.14(、2H,
s)* 5.49(0.5F1,d,J−4Hz)t
5.53(0.5H。 a 、 J=4Hz)+ 5.9 5 ( 0.5H
、 br.d, J’−811z)、 6.0 3(
0.5H 、 br.d, J−8Hz)、 7.1
− 7.4 ( 1 0H 、 complex);製
造例F1の生成物(0.60!!l,O.OO16mo
n)と2−(ベンジルアミノ)−N−イソプロピルアセ
トアミド C55.べ/ジル6ーβ−〔S−1−(S−2−(カル
バモイル)ヒロリド/カルボニル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート;酢酸エチル ;0.269;を
旦cRf Q.7( 酢自?エチャ ) ;1H−nm
r (CDCR,) delta ( 3 00MHz
) 、 1.3 7 ( 3H 。 s)、1.61(3B,s)、1.97(2H,m)、
2.2−2.5( 2H, complex)、 3.
56 ( 2H 、 complex)、 4.06(
IH,dd,J−4Hz,1(Hlz)、4.31 (
IH,t)、4.54(IH,s)、5.18(2B,
θ)、s.12(IH,a,J−10Hz)、5.72
(IH,+i,Jー4Hz)+ 7.37(5B,s)
;製造例F’lの生成物(0.60!J,0.0016
moffi)とL−プロリンアミ)−#(0.73凱0
.0064mon)056、ベンジル6−β−[8−1
−(S−2− (N−メfルカルバモイIし)−ピロリ
ジノ力Iレボニル)−1−ヒドロキシメチル〕kニンラ
坏−ト;酢酸エチル; 0. 2 b 9 ;tlc
Rf 0. 2 (酢酸エチル);”)i−nmr (
CDCQ3) den−ta ( 300MHz) 、
1 : 3の比のアミド回転異性体を示す。1.3
5 (0.7 5H 、θ)、 1.37(2.25H
,e)、1.58(0.75H,s)、1.61(2.
25H。 s)、 1.8−2.1 (4B, complex)
、 2.75(3H+d)t3、5−4.0(2B,C
OmpleX)、 4.05(1)]、dd,,I−4
1z。 1011z)、4.44(0.25H,s)、4.48
(0.75B,s)。 4、5−4.8(3H,complex)、5.19(
2H,s)、5.50(IH,d,J=4Hz)、6.
69(0.25H,d)、6.91(0.75u,a)
、7.38(5H,13); 製造例F1の生成物(0、609,O.OO16mo9
.)とN−メチル−L−プロリンアミド(0.82!J
、 0.0064mofl) C57.ベンジル6−β−〔S−1−(N,N−ジ(ピ
ロリジノカルボニルメチル)カルバモイlレー1ーヒド
ロキシメチル〕kニシラネート:CH30H :酢酸エ
チル(1:19);0.409;1H−nmr (CI
)C,Q3) delta ( 300MHz) 、
1.3 5 (3H 。 ”)+ 160(3H+ ”)+ 1.7−2.1 (
8B, complex)。 3、3−3.5(8H,comp’lex)、 4.0
7(IH,dd,J=4[(z+]011z)、4.1
0(2B,ABq)、4.46(IJs)、4.51(
2H,ABq)、4.79(1B,d,J=10Hz)
、5.18(IH,s)、5.51(IH,d,J”4
h7)、7.37(5H,s);製造例F1の生成物(
0.609;0.0(116mon)とジ(ピロリジノ
カルボニルメチル)アミンC58 ベンジル6−β−
[S−1−(N−(4− (2−ヒドロキシエチル)−
ピにラジノカルホニルメチル)−N−ペンジルヵルパモ
イv〕−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;CH
30H:酢酸エチル(3:17); 19■;”H−n
mr (cDci3) aelta (300Mh)
、 1 二2の比のアミドの2回転異性体を示す% 1
.41(2B、θへ1.43(IH,s)、1.66(
2ti、s)、1.68(IH,s)、2.4−2.7
(4H、overlapping multiple
ts)、 3.0−3.2(2H、m)、 3.5−3
.8 (4H、overlapping multip
l−ats)s 386 (2H* d )s 3−9
0 (0−33H+ d6 * J”” 4)1z 。 l Oh)、 4.06 (0,67H、aa 、 :
f=4Hz、 10k)、 4.30(1,3Jt)、
4.50(0,67H,s)、4.55(0,33J8
)4.80 (0,33B 、 d 、 J−1011
7)t 4.88 (0,6’7B 、 d 、 J=
10Hz)、5.22(2H,s)、5.52(0,3
3H,d、J−4hz)5.55 (0,67H、d
、 J−4Hz)、 7.3−7.5 (] IOH。 aromatics) ; 製造f1MJf”1の生成物(0,609、0,001
6mon)とN −C4−(2−ヒドロキシエチル)ビ
Rラジノ力ルボニルメチル〕ベンジルアミン(1,79
。 0.0062mo氾) C59,ベンジル6−β−[8−1−(4−(DJ−イ
ソプロピルカルバモイルメチル)ピペラジノ)カルボニ
ル−】−ヒドロキシエチル〕べニジラネー) ; Cf
(30H:酢酸エチlしく1:49);0.2829;
を皇c R70,45(CHaOH:酢酸エチル=1:
9); ”H−nmr (eDc13) aelta、 1.1
6 (6)3 、 d、 J−8Hz) +1.36(
3H,s)、1.60(3B、8)t 2.4−2.6
(4H。 complex)、 3.01 (2B、8)、 3.
6−3.8(5B。 complex)、 4.03(1B、dd、、Tsm
4flz、 10)1z)、 4.45(111、s
)、4.85 (I H、d 、J−10tlz)、
5.20 (2)1゜θ)+ 5.32 (1)(、d
、 J−4Hz)t 6.89 (IH、d 、 J
−8Hz)、 7.38 (5h(、s ) ;製造例
F1の生成物(0,609) と1−(N−イソプロ
ピルカルバモイルメチル)ピペラジン(1,14分、0
.0062mo皇) C60ベンジル6−β−(S−1−(2,6−ジメチV
モルホリノカ2レボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペ
ニシラネート;酢酸エチル: CHC43(3ニア);
0.261;tlcRfo、25(酢H工f ル: c
、hag3= 3 ’ 7) plH−nmr (CD
CI23) dell:a (300MHz)* 1
: 1の比の2異性体、あるいは単独のメゾ−2,6
−ジメチルモルホリン異性体のアミド回転異性体を示す
1.16(6)1゜6 )、1.34 (3h 、
s )* 1,61 (3に3.8 )y 2.36
(] IH。 t)、 2.7−3.0(IH,comple:c)、
3.4−3.7(2B。 complex)、 3.4−3.7 (2H、com
plex)、 3.9−4.1(2)(、comple
x)* 4.30 (1” s t )s 4.44
(1” s 8)t4.78(0,5H,d、J−10
Hz)、4.86(0,5H,a、J −1111z)
、 5.18(2H,s)t 5.50(lb 、d、
Jm4)1z)。 7.37(5)3.s); 製造例F1の生成物(0,60S+、0.0016mo
Q)と2.6−ジメチルモルホリン(市販の「異性体混
合物J : 0.79mg、0.74S+、0.006
4moffi)061 ぺ/ジル 6− β −
(S−1−(1’1−(N−エチルカルバモイルメfJ
し)−N−ベンジルカルボモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ベニシラ坏−ト;酢酸エチル: CHC息、(3
ニア);0.29:tQc Rf O,4(酢酸エテル
: CHC息、=]:]); ”H−nmr (CDCffi、) delta (3
00Mhz) 、 1 : 1の比のアミドの2回転異
性体を示す、1.00(1,5H,t)。 1.06 (]、5H、t )+ 1.36 (3H、
a )−1,48(1,5H、a )tl、57(1,
5H,s)t 3.0−3.3(2)1. compl
ex)、 3.78(1,5E、d、J=16)1z)
、 3.9−4.3(4H,complex)。 4.46 (I H、s )* 4−62 (0,5H
、d 、 J−16Hz)、 4.8−5.15(3)
1. aomplex)、 5.20(2H,s)、
5.55(0,5H,(L、、T−4Hz)、 5.6
0(0,5H,d、J−4)1z)、 6.30(0,
51(、t)l 6.44(0,5H,t)、7.2−
7.4(IOH。 complex) ; 製造例F1の生成物(o6og、o、oo16moff
i)と2−(ベンジルアミノ)−N−二チルアセトアミ
ド(1,2g、 0.0064mo皇)C62ベンジル
6−β−(S−1−(N−(1−メチル−4−ピペリジ
ル)−N−メftレヵルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チlしJ 、<ニジラネー ) ; CH30)1 :
酢酸−14ル(1: 3 ); 0.1629 : t
jtc Rf o、 ] (CHaOH:酢酸エチル=
1 : 1 ) ;”H−nmr (CDCI23)
dexta (3001Jflz)、約3=5の比の2
アミド回転異性体を示す、0.8−1.0(2H。 complex)t 1.1−1.2(2Jcompl
ex)、 1.36(3H。 θ)+ 1.62(3H,br、s)、 1.5−2.
1 (4B、 complex)。 2.26 (1,9H、日)、 2.28 (1,I
B 、θ)、2.82(1,1B。 s)、 2.92(2B、complex)、 3.0
1(1,9B+8)y 4.03(IH,comple
x)、4.47(IJS)、4.80(0,6H+d+
J−10Hz)、4.85(0,4)]、]d、J−1
0Hz、5.18(2H。 B )、5.48 (0,6に3 、 d 、 J−4
)Jz)* 5.50 (0,4H、d 、 J=4H
z)、 7.37(5)1.日);製造例F″1の生
成物(0,609,O,OO16moi)と1−メチフ
レ−4−(メチルアミン)ピペリジン(0,829、0
,0064moffi)C63ベンジル6β−[8−1
−(N−(2−モルホリノエチル)−N−ペンシルカl
レバモイル)−1−ヒドロキシメチ7しJ oニシラ
洋−ト;酢酸エテル; 0.1669 ; tfLc
Rf 0.3 (酢酸エチ/l/);’H−nmr (
CDCR3) delta (300M)iz)、 1
: 4の比の2アミド配座異性体を示す、 1.3
5(0,6)1.θ)t 1.38(2,4H、s )
、 1.46 (0゜6H,θ)t 1.60 (2,
4H、8)12.3−2.7(6H,complew)
、 3.1−4.4(]Jcomplex)4.5−4
.8(5H,complex)、 4.08(0,8、
d)、 4.14(1B、dd、J=4Hz、10Hz
)、4.41(0,2H,s)。 4.49(0,8H,e)、4.89(0,8H,d)
、5.18(2H,s)5.52(0,2H,d、J−
4)IZ)+ 5.58(0,8H,d、J−4Hz
)7.2−7.5 (10H、complex) ;製
造例F1(D生成物(0,439,O,OOllmoR
)とN−(2−モルホリノエチル)ベンジルアミン(0
,859,0,0038moM) C64ベンジル6−β−[S−1−(4−(2−ヒドロ
キシエチル)ピペラジノカルボニル)−1−ヒドロキシ
メチル〕ハニシラ不−ト;酢酸エチ/L/: CHCn
(3: 7 ) 、 CL(30H’酢酸エチIし(
1:19)、クロマトグラフィ2回;0.149;tf
ic Rfo、 6 (CHaOH:酢酸エチル=1
: ] ) ;”H−nmr (CDCD、3)
delta (300MHz) 1.37(3B
。 s)、1.62(3B、日)+ 2.4−2.7 (
6B 、 complex)。 3.24 (2H、br、a)、 3.5−3.9 (
6H、complex)。 4.03(IH,da’、Jw4Hz、10B” )t
4.46 (I H+ s )t4.86(IH,a
、J=10h)、5.20(2B、s)、5.51(]
)]1dlJ”411Z)+ 7.4(5H,e);製
造例F1の生成物(0,70凱0.0018mmoQ)
と1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0,94
9、0,0072mof) C65ベンジル6−β−(S−1−(4−ベンジlレピ
にラジノカルボニル)−1−ヒト90キシメチ7し〕ベ
ニンラネート;酢酸エチ7し;0.3469;tic
Rf O,65(酢
ル)ペニシラン酸誘導体は、一般に抗菌剤及び/または
β−ラクタマーズ阻害剤として有用である。これらの化
合物の幾つかはそれ自体がすぐれた抗菌活性を有してい
るため、それ自材で工業的または医学的抗菌剤として重
要である。さらに、これらの化合物はより一般的にβ−
ラクタマーゼ阻害剤として特別な価値を有しており、こ
のような阻害剤として、通常のβ−2クタム抗生物質(
ペニシリン、セファロスポリ/)と併用して、β−ラク
タマーゼ酵素を産生ずることによってβ−ラクタム抗生
物質に耐性または部分的に耐性な微生物に対して効果的
である。 β−ラクタマーゼを阻害する6−(1−ヒドロキシアル
キル)−ベニシラ/酸1.1−ジオキシド(スルホン)
とその3−カルボン酸エステルはケロッグ(Kelxo
gg)によって報告されており(米国特許第4287.
181号、第4342.768号、ヨーロッパ特許公報
第83977号);6−(アミノアシルオキシメチル)
ペニシラン酸1,1−ジオキシダーゼはパース(Bar
th)によって報告されている(米国特許第4.50八
040号)。種々な抗m性er −< 1−ヒドロキシ
アルキル)ペニシラン酸とその1−オキシド(スルホキ
シド)がビーティ(Beattiθ)等によって開示さ
れているが(米国特許第4207.323号)、この開
示は本発明の重要な[置換基6−(1−力ルバモイル−
1−ヒドロキシアルキル)を有する化合物を含んでいな
い。 英国特許出願第Q053220号は次式:を有するβ−
ラクタマーゼ阻害性化合物を広範囲に開示している。R
a、RbとR6の定義はこの化合物数が無限であること
を示してお9、化合物のこの無限性は本発明の1,1−
ジオキシド化合物の焼つかを含むと解釈することができ
る。しかし1本発明のタイプの化合物を特に挙げている
わけではなく、本発明のタイプの化合物を製造する製造
法も挙げていす、本発明の化合物が強力な抗菌性及び/
−マたはβ−ラクタマーゼ阻害活性を有するというヒン
トまたは示唆を与えているにすぎない。 シーハン(5heehan )等〔ジエイ・アンチバイ
オティックス・ジャパン(J・Antibiotics
Japan)。 30巻、1441〜1448頁(1984))は、本発
明の1−ヒドロキシメチルさない化合物である6−(1
−(N−フェニル−カルバモイル)メーj−k〕ペニシ
ラン酸がごく限られたグラム陽性活性を有し、ダラム陰
性活性を有さないことを報告している。シーハン等は若
干のβ−ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物として後
者の化合物ヲ挙げていない。 本発明は次の部分構造: (式中、nは0.1または2である) ?有する抗菌性物質、β−ラクタマーズ阻害剤及び1ま
たは中間体に関する。これらの物質のすぐnた活性から
、本発明は特に次式: 〔式中、nは0,1または2である; Rは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基、または通常のβ−ラクタム抗生物質
から誘導されるアシルオキシメチルもしくは1−(アシ
ルオキシ)エチルラジカルであり、 RとRは分離していて、各々が互いに関係なく水L
(C,〜C7)アルキル、フェニル、(07〜C□2)
フェニルアルキル、(03〜C7)シクロアルキル、ナ
フチルもしくは (式中、mは1または2であり、pは2または3である
)、または前記基の脂肪族。 芳香族もしくは祖素環炭素を(C工〜C4)アルキル、
フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2−ヒドロ
キシエチル、(C□〜C4)アルコキシ、(C2−05
)アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルムア
ミド、(02〜C5)アルカンカルボキサミド、(C1
〜C4)アルカンスルホンアミド。 記基の複素環窒素を(C工〜C4)アルキルフェニル、
(07〜C8)フェニルアルキル、ピリジル、2−ヒド
ロキシエチル、ホルミル、(02〜C5)アルカノイル
もしくは RとRがそれらの付着している窒素とともにピロつジン
、ピペリジン、ベルヒドロアゼピン、モルホリン、ピペ
ラジン、ホモピにラジン、インドリン、イソインドリン
、1.2.3.4−テトラキノリン、1,2,3.4−
テトラヒドロイソキノリン、もしくは 口(3,2,2〕〕ノンー4−イル環系を形成する;ま
たは前記環系の脂肪族、芳香族もしくは複素環炭素を(
C□〜C4)アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、2−ヒドロキシエチル、(01〜C4)ア
ルコキシ、(02〜C5)アルカノイルオキシ、カルバ
モイルオキシ、ホルムアミド、(02〜C5)アルカン
カルボキサミド、(01〜C4)アルカした環系または
前記基の複素環窒素を (C1〜c4)アルキル、フェニル、(07〜C9)フ
ェニルアルキル、ピリジル、2−ヒドロキシエチル、ホ
ルミル、(02〜C5)アルカノイルもしくは (R,!:Rは分離していて、各々が水素、(01〜C
4)アルキルもしくはフェニルである、またはRとRは
それらが付着している窒素とともにピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、または4− ((C1〜C3)アル
キルもしくはフェニルコピペラジン環を形成する);但
し、前記−NR”R2基において (al 窒素、僚素及び硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる2原子に同時に結合するテトラヘド
ラル炭素が存在しない、また (bl RとRの両方が水素以外の基である場合には
、窒素分枝点に隣接するRとRの炭素が全体で少なくと
も2個の水素で置換とれている〕 で表される化合物、この化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受答できる附イオン塩、または化合物
が塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる
酸付加塩に関する。 好ましい化合物は高レベルの好ましい活性を有し、容易
に製造できる化合物である。 RとRが分離している場合には、RとRは互いに関係な
く水素、(C□〜C4)アルキル、(05〜C6)シク
ロアルキル、フェニル、ベンジルまたは前記基をメチル
、ヒドロキシ、 (C□〜C2)アルコキシ、−CO
ORもしくは−CONR3R’で置換した基であること
が好ましい。nがOである場合には、Rがメチルまたは
エチル、Rがメチル、エチル、フェニルまたはベンジル
であるのが好ましく。 R1がベンジル、Rが一0H2COfllHCH3、ま
たはRがエチル、Rが3−ヒドロキシフェニルであるの
が特に好ましい。nが1である場合には。 RとRがそれぞれメチルであり、1−オキシドがβ−立
体配置であることが最も好ましい。nが2である場合に
は、Rがメチル、Rがメチル。 フェニルまたはシクロヘキシルであるのが最も好ましい
。 RとRがそれらの付着している窒素とともに環を形成す
る場合には、好ましい環系はピロリジン、ピペリジン、
ベルヒドロアゼピン、モルホリン、4−r(C□〜C4
)アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは2
−ヒドロキシエチルコピペラジン、インドリン、イソイ
ンドリン、1,2,3゜4−テトラヒドロキノリン、も
しくは1,2,3.4−テトラヒトロインキノリン、ま
たは前記理系をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
、カルボキシ、カルバモイル、−GOOR”もしくは−
〇〇NR3R’によって置換した環系を形成するのが最
も好ましい。nが0である場合には、R”R2H−がピ
ペリジノ−ベルヒドロアゼピン、1,2,3.4−テト
ラヒドロイソキノリノ、インインドリノ及びインドリノ
であることが最も好ましい。nが1である場合には、R
RN−2>Eピロリジノであり、1−オキシドがα−立
体配置であることが最も好ましい。nが2である場合に
は、R”R2H−がピペリジノ、4−ヒドロキシビベリ
ジノまたは4−フェニルピペリジノであることが最も好
ましい。 あらゆる場合に、S−立体配置の側鎖の1−ヒドロキシ
置換炭素を有する化合物が最も好ましい:薬剤学的に受
容できる酸付加塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ク
エン酸、マレイン酸、コハクtl!、 ヘンセンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸を
含む塩がめるが、これらに限定されるわけではない。薬
剤学的に受容できる陽イオン塩には、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、N、N’−シヘンジルエチレンジア
ミン、N−メチルグルカミン(メグルミン)及びジェタ
ノールアミンの塩があるが、これらに限定されるわけで
はない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリウムの
塩である。 生理的条件下で加水分解可能なエステルは「前駆薬」と
しばしば呼ばれるようなエステルである。 このようなエステルはペニシリンの分野で薬剤学的に受
容できる塩として周知であり、一般に用いられている。 このようなエステルは経口吸収を促進するために一般に
用いられるが、いずれにしてもin vivoで容易に
加水分解して、鋭化合物の酸になる。最も好ましいエス
テルを形成するラジカルは、Rが(5−メチル−1,3
−ジオキソ−ルー2−オン−4−イル)メチル;工H−
イノベンゾフランー3−オン−1−イル;r−ブチロラ
クト5 6 。 ノー4−イル;−0皿0COR、または−CHR0CO
ORであるようなラジカルである。 Rは水素またはメチルであり、Rは(C□−06)アル
キル、(C□〜C6)カルボキシアルキル、カルボキシ
シクロヘキシルまたはカルボキシフェニルであジ、Rは
(C□〜C6)アルキルである。最も好ましいラジカル
はピバロイルオキシメチルと1−(エトキシカルボニル
オキシ)エチルである。 通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシルオキ
シメチルエステルまたは1−(アシルオキシ)−エチル
エステルは、Rがβ−ラクタム環窒素に対してαの炭素
上のカルボン酸基を含む標準の周知のβ−ラクタム抗生
物質の1つから誘導される、すなわちRが次の基: ツ H3 である式lの混合メタンジオールまたは1,1−エタン
ジオールエステルである。 このクラスの好lしいエステルはRが次式:(式中、Y
は水素またはヒドロキシである)で表されるエステルで
ある。 本発明は、通常のβ−ラクタム抗生物質と2Rが水素ま
たは生理的条件下で加水分解可能なエステルを形成する
ラジカル基である式(1)の1と合物とを10:1から
1:3の車噴比で富有する、細菌感染症治療用の薬剤学
的組成物も包含する。 この組成物のために好ましい式(1)の化合物は上記で
定義したものである。好ましいβ−ラクタム抗生物質は
臨床的有用性が認められている々ニジリンまたはセファ
ロスポリンである、すなわちアモキシシリン、アンピシ
リン、アノξルシリン、アズロシリン、バカンビシリン
、カルベニシリン、カルベニシリンインダニル、カルベ
ニシリンフェニル、セファクロル、セファドロキシル、
セファロラム、セフアンドール、セフアンド−ルナフェ
ート、セフアバロール、セファトリジン、セファゾリン
、セフビラミド、セフメツキシム、セフオニシト、セフ
オシジム、セフオにラゾン、セフオシジム、セファレキ
シン、セフオシジム、セフオキシチン、セファゾリン、
セフビラミド、セファロシン、セファロシン、セフオジ
ム、セファレキシン、セフトリアキシン、セフロキシム
、セフアセドリル、セファレキシン、セファログリシン
、セファロリジン、セファロシン、セファビリン、セフ
ラジン、シクラシリン、エピシリン、フラスロシリン、
ヘタシリン、レナンピシリン、レポスロヒルシリン、メ
シリナム、メズロシリン、はニジリンG%にニジリンV
、フエネシシリン、ビにラシリン、ピバンピシリン、サ
ルモキシシリン、サルピシリン、スンシリン、シリンピ
シリンとチカルシリンならびに薬剤学的に受容できるそ
の塩である。これらのβ−ラクタムに用いられる名称は
、一般にUSAN(米国採用名称)である。 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と7−〔D−<2−[
4−カルボキシ−5−イミダゾールカルボキサミド〕)
−2−フェニルアセトアミド〕−3−(4−(2−スル
ホ坏−トエチル)ピリジニウムクー3−セフェム−4−
カルボン酸すなわちアズトレオナムとの組合せも好まし
い。 本発明はさらに、前述の薬剤学的組成物の抗菌有効量を
局所的、柱口的lたは非経口的投与する哨乳動物の細菌
感染症の治魔法、式(1)の化合物自体の抗菌有効量を
含む薬剤学的組成物ならびに式(1)の化合物自体の抗
菌有効量による細菌感染(尼の治療をも包含する。 本発明は次式: 〔式中、qはOまたは2であり、RとRは一般に上記で
定義した通りである、但し−NRRがR”R2NHの窒
素よりも環状無水物に対して大きい反応性を有する置換
基−NHまたは−NH2を含む場合には、前記−NHま
たは−NH2基がベンジルオキシカルボニル基によって
保護されている〕で表される中間体化合物も包含する。 特に式(It)の化合物が次式: の化合物を用いるグリニヤール反応によって式(Ill
の化合物を製造する場合には、前記化合物と式(Ill
と(1)の誘導化合物は一般に、それぞれ対応ベンジル
エーテルまたはベンジルエステルとして、ベンジル基に
よって保護されたフェノール性ヒドロキシ基とカルボキ
シ基を有する。 最後に、本発明は次式: (式中、qは0または2であり、RとRは分離していて
Rは水素、Rはアリルであるか、またはRとRが共に−
C−を形成する、Xは水素またはブロムであり、Xが水
素である場合にXは6−α立体配置である) で表される化合物も包含する。 このクラスの好ましい中間体は次の化合物である: 式(■) 、 (V) 、 <■>及び(、Vll)の
化合物の中で最も好ましい化合物は、qがOである化合
物である。これらの化合物の次の側鎖の好ましい立体配
置は、化合物(V) 、 (Vl)及び(■1)の場合
の見立体配置と化合物(IV)の場合のR立体配置であ
る。 式(1)の化合物は次の合成経路によって製造するのが
好ましい: ([1) n5so、1.2 この順序の変更1例えば脱臭素の前に環状無水物形成と
アミド形成を行うけ当業者に容易に理解される。R”R
2H−基が >NH官能基の−NH2を有する場合には
、環状無水物(■)を用いることが好ましい。R”R2
H−基が環状無水・物(■)を介して酸のO)1基(特
にフェノール酸基またはカルボン酸基)を含む化合物を
製造することも同様に好ましい。この代りに、後者の基
はそれぞれベンジルエーテルまたはエステルとして、グ
リニヤール試薬とグリオキサミドの反応において保護さ
れる。 上記合成経路の第一段階では、公矧のジブロモ化合物(
■)を例えばテトラヒドロフランまたはトルエンのよう
な、反応温度において液体である反応に不活性な無水溶
媒中に溶解し、−50〜−100℃に冷却し、ジエチル
エーテルのようなエーテル溶媒中のメチルマグネシウム
ズロミドのようなグリニヤール試薬の実質的に1モル当
量(前記試薬は実験室で標早的方法によって調製または
市販品を購入)を5〜15分間にわたって全体的に温潤
しながら反応させ、温潤中間じ低い反応温度に維持する
。反応と平衡を完成させるために10〜30分間攪拌し
た後に1次式のグリオキシレートアミドまたはエステル
: を任意に同じ゛よたは別の反応に不活性な溶媒に溶解し
て、同様に力lえる。同じ低温において10分〜1時間
攪拌した後に、酢酸の工うな渦い酸または胤化アンモニ
ウムのような酸の塩を加えて1反応混合物を急冷し、生
成物を蒸発、抽出、クロマトグラフィならびに、安定性
と極性の差によってに対応するエピマーの任意のクロマ
トグラフィ分離によって単離する。 これ以後に用いる「反応に不活性な溶媒」なる川崎は、
出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用して、
目的生成物の収率を著しく低下させることのないような
溶媒を意味する。 式(1■)のアリルエステルを調−嗅する場合には、以
下に説明する付別な方法によって必要なアリルグリオキ
シレートを製造するのが好ましい。式(■1のアミドを
製造する場合VCは、下記に時に例示する、対応醐石咳
ビスアミドの西酢酸珀rM、化によって、必要なグリオ
キシレートアミドを一般に製造する。15酸ビスアミド
は酒石はとその反応性ジエステル(例えば?白石酸ジメ
チル)とアミンから標準方法によって製造される。 式(1)と(IV)の中間体のC・6立体化学は決定さ
れていないので、述べることができない。しかし、水素
化トリブチルスズ脱臭素段階中に前駆物質の6位の立体
化学に関係なく、(Ill)及び(V)の6−βとして
、C・6立体化学が固定されるように思われる。脱臭素
段階はベンゼンまたはトルエンのような反応に不活性な
溶媒中で、例えば2.2′−アゾビスインブチロニトリ
ル(AIBN)のような、少軟の遊離ラジカル開始剤の
存在下において任意に実歯される。反応が適肖な時間後
に生ずるように1通常温度を高めるが(例えば60〜1
00℃)、不適当な熱分解が生ずるほどには温度を高め
ない。生成物を再度回収し、上述のように標準方法vC
よって帽裳し、R−とS−側鎖エピマーのクロマトグラ
フィ分離を任意にこの段階で実施する。 アリルエステル(V) e中間体として用いる場合には
、反応に不活性な溶媒、好ましくは反応物が可溶である
が目的生成物のアルカリ金属塩が相対的に不溶であるよ
うな溶媒中のテトラキス(トリフェニル小スフィン)パ
ラジウム(JA型的K 5 モル%)トトリフェニルホ
スフイン(典fjl的’IC20〜25モルチ)の触媒
量の存在下で、実質的に1モルMmlのエチルヘキサン
鍍ナトリウムまたはエチルヘキサン酸カリウムと反応さ
せることによって、このアリルエステル(V)は都合よ
く酸(V)に転化する。本発明では溶媒としての酢酸エ
チル中の2−エチルヘキサン酸ナトリウムが特に良好に
適している。この場合に、この塩はエーテルのような親
油性溶媒の添加によって完全に沈殿する。 この遮へい物除去段階において温度は重要ではなく、例
えば0〜50℃で通常充分である。周囲温度を用いるの
が最も便利である。必要な場合には、この塩を単離中ま
たは単離後に1例えば塩水溶液の酸化のような標準的方
法によって、遊離酸の形態に変え、遊離酸を水と混和し
ない有機溶媒中に抽出する。 酸化金gJ(%4)(好1しくにナトリウム塩として)
は、テトラヒドロフランまたは四塩化炭素のような反応
に不活性な溶媒中で、実質的に1モル当量のホスゲンの
作用によって環状酸無水物に容易に転化する。必要な場
合には、この無水物を例えば反応から溶媒を単純にスト
リッピングすることによって単離する。この代りに、副
生成物のH(、Qを中和するために加えるジイノブロビ
ルエチルアミンのような第3アミンを少なくとも1モル
(通常は2モル)当量含む、酸無水物の溶液を次の段階
に直接用いるのが好ましい。 次の段階では、単離したまたは単離しない酸無水物を同
じ溶媒中でまたはテトラヒドロフランもしくはメチレン
ジクロリドのような他の溶媒中で、あるいはアミンが非
常に反応性である場合には水中において、も、アミンR
1R”N)Iと反応させて中間体の6−(1−カルバモ
イル−1−ヒドロキ7メチル)−ペニシラネートを形成
する。温度は重要ではないが一般に一25℃〜50℃の
範囲内でめ、0゜非常に反応1′)Hのアミン(例えば
NH3)に対しては、この範囲内の低い温度が好ましい
が、N−ベ/ジルアニリンのようなあまり反応性でない
アミンに対してはこの範囲内の高い温度が有利である。 一般に、周囲温度で完全に光分である。アミンの少なく
とも1モル当量を用いるが、アミンが比較的不反応性で
ある場合、特にアミンが容易に入手可能である場合には
、過剰量の3または4モル当量までを用いるのが有利で
ある。本発明によると1式(1)の生成物はR”R2H
−基中に第1アミンまたは第2アミン官能基の置換基を
含む。アミン置換基がアミノ基RRN)lよりも環状無
水物に対して反応性である場合には、この反応性アミン
をそのベンジルオキシカルボニル誘導体(1当量のベン
ジルオキシカルボニルクロリドとの反応によって容易に
製造可能)として遮へいすることが非常に好ましい。例
えば、R1′がエチル及びRが用いる。これとは丁度対
照的に、アミン置換基がRRNHよシも不反応性または
低反応性である場合には、遮へいされていないジアミン
を環状無水物と単純に反応させることが好ましい。例え
ば、RRN−が(CH3)3CNHCH2CH2N(C
H3)−2(CH3) 2CHNHC)12CH2NH
−、(CH3)2止冊CH(CH3)CH2NH−。 (C6f(5)NHCf(2CH2NH−またはアミン
を無水物と直接反応させて、ジアミンの低反応性アミン
官能基を遮へいする不必要で、一般に困難な段階を避け
ることが好ましい。 本発明の合成に必要なアミンは容易に入手可能である。 こnらのアミンは先行技術から公知であり、しばしば市
販品として入手可能であるか、または先行技術の方法と
同様な方法によって調製可能である。 1−オキシドまたは11−ジオキトが望ましく、硫黄が
望讐しい酸化状態ですでにない場合には、合成経路のこ
の段階で硫黄を酸化する。1−オキシド(スルホキシド
)が望ましい場合には、不描に複雑な混合物になること
を避けるために、分離したR−側鎖エピマーまたはS−
側鎖エピマーに対して前記酸化を実施するのが好ましい
。式(Ill )(n=1)の1−α−オキシド(S・
・・・・・0)と1−β−オキシド<S O)の混合
物を形成するためにげ、メチレンクロリドまたはエチル
アセテートのような反応に不活性な溶媒中で0〜50℃
、好ましくは周囲温度において、1モル当量の過酸(好
ましくは、m−クロロ過安息香酸)によって対応硫化物
(ill、n=0)を酸化する。生成する混合物に1合
成経路のこの段階゛fたはこの後の段階での1−α−オ
キシドと1−β−オキシドの必要に応じたクロマトグラ
フィ分離を含めて、抽出、蒸発、結晶化及びクロマトグ
ラフィのような標準方法によって単離する。式(II)
(n=2)の1.1−ジオキシド(スルホン)を形成す
るためにfJ、少なくとも2モル当量の過酸によって、
さもなくば上述したような条件で硫化物を酸化して、ス
ルホキシドを上述したように単離する。 化合物CII (Rは水素でるる)の合成の最終段階テ
u、 c・2ベンジルエステル基ヲ他のベンジルエステ
ル基、ベンジルエーテル基またはN−ベンジルエキシカ
ルボニル基とともに、ペニシリン分野で周知の方法を用
いて水素化分解によって除去する。反応に不活性な溶媒
中で、Jラジウム、プラチナまたはロジウムのような貴
金属の、任意にそのは化物もしくは塩としてのまたは例
えば炭素、炭哨アルカリ金属塩もしくはアルミナのよう
な担体つきの触媒の存在下で基体に水素を接触させる。 温度は重要ではないが(例えば、0〜50℃)。 熱分解を最少にするために25℃以下であることが好゛
よしい。圧力は広範囲に(大気圧より低い圧力から10
0気圧まで)変化することができるが、便利さの点から
一般に1〜7気圧の範囲内である。 反応に不活性な溶媒は真空濃縮によって容易に除去゛ざ
lしるように、比較的低9点であることが好ましい。テ
トラヒドロフラン水溶液は本発明のために特に良好に】
4している。好ましい触媒は炭素担体付さ・ξラジウム
である。さらに、実質的に1当量の炭酸水素ナトリウム
存在下で水素化を実施することか好ましい。触媒を回収
した後に、テトラヒドロフランを放散芒せ、水性残渣を
凍結乾燥して、生成物のナトリウム塩を直接得る。遊離
酸が好ましい場合には、例えば水への溶解、酸性化、酢
酸エチルのような溶媒中への抽出と溶媒の放散のような
標準方法によって塩から遊離酸が得られる。 本発明の薬剤学的に受容できる陽イオン塩も標準方法に
よって、容易に製造さnる。例えば、当量の対応する陽
イオン水数化物、炭酸塩または炭酸水素塩、または当量
のアミンを有機溶媒または水性溶媒中で好ましくは低温
(例えば、0〜5℃)において、激しく攪拌しながらま
た塩基を緩慢に添加しながら、カルボン酸と結合させる
。塩は濃縮及び/゛または非溶媒添加によって率離す石
。この代りに、上記炭酸水素ナトリウムの代りに当量の
適当な塩基を用いることによって水素化分解反応混合物
から、他の陽イオン塩を直接単離する。 同様に、本発明の薬剤学的に受答できるY付加塩も標準
方法によって容易に製造される。例えば、有機または水
性有機溶媒中で車量の酸を遊離アミン形の化合物と結合
させる。塩は濃縮及び/またけ非溶媒添加によって単離
する。この代りに、ナトリウム塩に対して上述したよう
に、遊離アミンを用いない点以外は同様な方法を用いて
、水素化分解反応混合物から酸付加塩を直接単離するこ
ともできる。 式(1)の化合物(Rはインビボで加水分解可能なエス
テルを表す)は、ペニシリン分野で当業者が容易にわか
る周知の方法を用いて、対応する遊離醒または陽イオン
塩から容易に製造される(例えば、米国特許第3,95
1,954号、第4,234,579号、第4.287
.181号、第4,342,693号。 第4452.796号、 第4342.693号、@4
34a264号、 第441ら891号及び第4457
:924号浴照)。好ましい製造方法は以下に例示する
。必要に応じて、塩基性アミンまたはカルボ/飯官能基
を含むエステルをこの直前の節で述べた方法に従って、
それぞれ酸付加塩または陽イオン塩に転化でせる。 上記式(1)の共役ジエステル(Rが通常のペニシリン
から誘導されるアシルメチルまたは1−アシルエチルラ
ジカルである)は式(1)の対応化合物(Rが水素であ
る)の塩(好ましくはテトラブチルアンモニウム塩)か
ら、及びペニシリンが第17ミノもしくは第2アミノま
たはカルボン酸官能基を営む場合には遮へいされた形の
ペニシリンのホモメチルエステル(好lしくにインドメ
チルエステル)から製造される。好ましい保設基は水素
化分解によって除去されるような基、特に上記反応条件
下での水素化分解によって除去されるベンジルオキシカ
ルボニル基である。この代りに、前駆体ノヘニシリン成
分中の望ましいアミノ基の代りにアジドM、を用いるこ
ともある。アジド基は同じ条件で水素化されてアミン基
になる。式(1)の化合物(Rが上記で定義した式(A
lの好ましいラジカルの形状である)の製造経路を例示
する。必要なN−ベンジルオキシカルボニル、アンピシ
リンまたはアジドシリンが、まだ処理されていないなら
ば、先ず最初に公知の方法によってそのインドメチルエ
ステルに転化させる。次に後者を化合物(1)(Rが水
素)の陽イオン塩と反応させる。(この代りに1本発明
の化合物の1つのインドメチルエステルをペニシリンの
塩と反応させても、この中間体は得られる)。最終段階
で、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアジド基
を水素化して上記のようにアミ7基にする。 上記のように1式(1)の化合物の幾つか、一般にRが
水素である化合物はインビトロで抗菌活性を有す々。こ
のような活性は種々の微生物に対する最小抑制濃度(M
IC) (mcg/mg) を測定することによって実
証される。用いた方法は抗生物質感受性検査に関する国
際協力研究〔エリツクソン(Ericcson )とシ
エリス(Shθrris)による、アクタ・パトロジカ
ーエト ミクロバイオロシア・スカンジナズ(Acta
−Patholo(71ca et Microbio
logiaScandnav、 )増刊217 畦、セ
クションB:64〜68頁(1971))によって勧め
られている方法であり、この方法は脳心臓浸出物(BE
II )寒天と接種物複写装置とを用いる。−晩増殖試
験管を標準接釉物として用いるために100倍に希釈す
る(約0.002mJ中2QOOO〜IQOOO細胞を
寒天表面:BHIg天20罰/皿上に接種)。試験化合
物の12×2倍希釈を用いる。試験化合物の初期濃度は
200mcg/―である。37℃における18時間後に
寒天平板を読取る場合に、単独コロニーは無視する。試
験有機体の感受性(MIC)は裸眼で判断して増殖を完
全に抑制し得る化合物の最小濃度と見なすことにする。 前記インビトロ抗菌活性を有する式(1)の化合物は1
例えば水処理、スライム制御、塗料防腐及び木材防腐処
理のような工業用抗菌剤として、ならびに呻乳動物への
局所投与用に有用である。これらの化合物を局所投与に
用いる場合には、活性成分に例えば植物油、鉱油もしく
はエモリエントクリームのような無毒性キャリヤを混合
することが、しばしば好都合である。この化合物を液状
希釈剤すなわち水、アルカノール、グリコールまたはこ
れらの混合物のような溶媒中に溶解することも圏様に可
能である。大ていの場合に、組成物全体に基づいて約0
1重t%〜約10重it%の活性成分濃度を用いること
が適尚である。 上述のように、式(1)の化合物は、特に側鎖が好まし
いS立体配置である場合に、一般に全身抗菌剤として有
効であるために充分に抗菌活性である。 このようなインビボ活性を評価する場合に、5%ブタ南
ムチン中に懸濁させた試験有機体の標準化培養物をマウ
スに腹腔内接種することによって、マウスに実験的な急
性感染症を誘発する。感染症の重症度はマウスが有機体
の致死量を接種されるように標準化する(致死量とは、
感染した非処置対照うツi矛盾なく100%殺害するの
に要する有機体の最小接種量である)。式(1)の試験
化合物を塊々な用量レベルで感染マウス群に経口投与ま
たは腹腔内投与する。試験終了時に、特定用量で処置し
たマウスの生存数を数えることによって、混合物の活性
を評価する。活性は特定用量で生存する動物係として表
すか、またはPD5o(50%の動物を感染から保護す
る用量)として算出する。 さらに一般的に、式(1)の化合物は細菌のβ−ラクタ
マーゼの強力な阻害剤として特に特別な価値を有してい
る。このメカニズムによって、この化合物はそれ自体の
抗菌効果または多くの細菌、特にβ−ラクタマーゼを産
生ずる細菌に対する通常のβ−ラクタム抗生物質(はニ
ジリンま几はセファロスポリン)の抗菌効果を高める。 従って、式(1)の前記化合物のインビトロ効力も、化
合物(1)(RがHである)がβ−ラクタマーゼ酵素に
よる。 特定のβ−ラクタム抗生物質加水分解を阻害する能力に
よっても評価されることになる。例えば、アンピシリン
とペニシリンGの加水分解はノビツク(Novick)
のミクロヨードメトリー法〔バイオロジージエイ(Bi
ochem J) 83巻、236頁(1962))に
よって評価し、セファロリジン加水分解は255 nm
における紫外線吸収の低下によって評価する〔オカラガ
y (0’Ca11aghan)等、アロ3頁(196
9)J、両分析の条件は同じでめシ、0.5Mリン酸カ
リウム、 pH6,5,37℃である。 基質添加による反応開始の前10分間、阻害剤と酵素を
分析混合物中で共にインキュベートするプレインキュベ
ーション実験の場合を除いて、反応は細胞を含まないβ
−ラクタマーゼの添加によって開始する。黄色ブドウ球
菌(5taphylococcusaureus) 、
大腸菌(Escherichia Co11) 、肺炎
杆菌(Klebsiella pneumoniae)
緑膿菌(Pseudomonasaeruginosa
)の細胞を含まない抽出物に対する基質は33 m1c
ro M (13microg/mA )のアンピシリ
ンである。β−ラクタマーセ夷剤の典型的な比活性はそ
れぞれ蛋白質1■につきへ019,88,970゜26
0及び76 micromol/時でりる。ペニシリン
G (33micromol )はエンテC1z<フタ
−・po−rヶ(Enterobacter cloa
cae)β−ラクタマーゼ(典形的比活性1α080μ
nofl/時/fト白質7I夕)に対して用いる基質で
ある。 細胞を含まない抽出物を回転振とりインキュベータ上で
の脳心臓浸出物(BH工)で増殖させた培養物の音波処
理(フレンチ・プレスで破壊する黄色ブドウ球菌を除い
て、4℃での30秒パースト3回を用いる)によって調
製する。黄色ブドウ球菌、緑膿菌及びエンテロバクタ−
・クロアケの菌株に対しては、それぞれ100,100
0.及び300μ9/−の玖死下濃度のペニシリンGの
存在下で対数用培養物全2゜5時間増殖させることによ
って、β−ラクメマーゼをデノボ合成する。 式(1)の化合物がβ−ラクタム抗生物質の効力を高め
得ることは、抗生物質単独と式(1)の化合物(Rは水
素である)単独のMIC値を測定する実験を参照するこ
とによって理解することができる。 次に、これらのM工C値を特定抗生物質と式(1)の化
合物(Rが水素である)の組合せによって得られるMI
C値と比較する。この組合せの抗菌力が各化合物の効力
から予想されるよりも著しく大きい場合には、この組合
せは作用の相乗すなわち強化をもたらすと考えられる。 組合せのMIC値は、バリー(J3arry)とサバス
(Sabath)がレネット(Lenette )、ス
ポルデイング”(Spaulding )とトルアント
(Truant )編集の「マニュアル オフ クリニ
カル マイクロバイオロジー(Manual ofC1
1nical Microbiology J第2版〔
アメリカ微生物学会(American 5ociet
y for Microbioxogy ) 。 1974)に述べている方法を用いて測定する。 式(1)の化合物も一般に、インビボのβ−ラクタム抗
生物質の抗菌効果を強化する。すなわち、これらの化合
物の使用によって、特定のβ−ラクタマーゼ産生墓の致
死的接種物からマウスを保論するために必要な抗生物質
量が減少する。このようなインビボ試験は単独の薬剤に
対して上述したように実施するが、この場合には、試験
化合物(1)(Rが水素である)またはインビボ加水分
解可能なエステルと被検β−ラクタム抗生物質との組合
せを投与する。 特定の菌株が特定の式(1)化合物(Rはβ−ラクタム
抗生物質から誘導されるアシルオキシメチル基である)
に対して敏感であるかどうかを調べる場合に、インビボ
テストを実施することは不必要である。その代りに1式
(1)化合物(Rが水素である)と適当なβ−ラクタム
抗生物質との1:1モル比混合物のMICを、上述の方
法によって測定する。 式(1)化合物(Rは水素またはインビボ加水分解可能
ナエステル)はβ−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラ
クタム抗生物質の効果を強化し得るので、IW乳動物特
にヒトにおける細菌感染症の治療のためにβ−ラクタム
抗生物質と併用投与できる貴重な化合物である。細菌感
染症の治療のために。 式(1)化合物をβ−ラクタム抗生物質と混合して。 両薬物を同時投与することができる。この代シに。 式(1)化合物をβ−ラクタム抗生物質による治療過程
中に、別の薬剤として投与することもできる。 成る場合には、β−ラクタム抗生物質による治療開始前
に、式(1)化合物を対象に予備投与することが有利で
ある。 式(1)化合物とβ−ラクタム抗生物質と同時投与する
場合に1式(1)化合物とβ−ラクタム抗生物質との混
合物を単一組成物として投与することが好ましい。この
ような薬剤学的組成物はβ−ラクタム抗生物質1式(1
)化合物及び約5〜約80重t%の薬剤学的に受容でき
るキャリヤまたは希釈剤を通常官有する。前記キャリヤ
または希釈剤は予定の投与形式に基づいて選択する。経
口投与のためには、標準の製剤法に従って1錠剤、カプ
セル、ドロップ、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、水溶液、懸濁剤等が用いられる。キャリヤに
対する活性成分の比は活性成分の化学的性質、溶解性及
び安定性、ならびに予定用量に当然依存する。経口投与
用錠剤の場合に1通常用いるキャリヤはラクトース、ク
エン酸ナトリウム、リン酸塩である。殿粉のような種々
な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びメルクのような滑沢剤が一般に錠剤に用い
られる。カプセル形での経口投与用に、有用な希釈剤は
ラクトースと高分子量ポリエチレングリコール、例えば
分子]2000〜4000のポリエチレングリコールで
ある。経口投与用に水性懸濁液が必要である場合には、
活性成分を乳化剤または懸濁化剤と一緒にする。望まし
い場合には、特定の甘味剤及び/または矯味矯臭剤を加
えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内注
入を含めた非経口投与のためには、活性成分の無菌溶液
を通常調製し、溶液のp)lを適当に調節して、緩衝剤
処理する。静注用には、製剤を等張性にするために、溶
質の全濃度を調節しなければならない。 別々に投与する場合には、式(1)化合物を同様に調合
する。 式(1)化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて
用いる場合には、前記化合物を経ロ投与マ九は非経口投
与、すなわち筋肉内、皮下または腹腔内投与する。ヒト
対象への用量を最終的には処方医が決定するが1式(1
)化合物とβ−ラクタム抗生物質の一日量の比は通常約
1:10から3=1.の重量比の範囲内である。さらに
、式(1)化合物を他のβ−ラクタム抗生物質と併用す
る場合には、各成分の経口−日量は通常、体重1〜につ
き約5〜約50■でちる。これらの−日量は通常、分割
して投与する。処方医がこのような範囲外の用量が必要
であると判断する場合もある。 桶業者が容易に理解できるように、成るβ−ラクタム化
合物は経口投与してもまた非経口投与しても効果的であ
るが、非経口仔路によって投与した場合にのみ効果的な
β−ラクタム化合物もある。 弐(11化合物全非経口投与によってのみ効果的なβ−
ラクタム抗生物質と同時に(すなわち混合して)用いる
場合には、非経口用に適した複合組成物が必要である。 式(1)化合物¥i−経ロ投与によってもまた非経口投
与によっても効果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に(
すなわち、混合して)用いる場合には、経口投与と非経
口投与の両方に適した組成物を製造することができる。 さらに、式(1)化合物の製剤を、他のβ−ラクタム抗
生物質を同時に非経口投与しながら、経口投与すること
が可能であり、また式(1)化合物の製剤を、他のβ−
ラクタム抗生物質を同時に経口投与しながら、非経口投
与することも可能である。 式(1)化合物(Rがβ−ラクタム抗生物質から誘導さ
れるアシルオキシメチルである)はカ日水分解すると式
(1)化合物(Rが水素である)とβ−ラクタム抗生物
質の両方を生じ、同量のβ−ラクタム抗生物質単独を用
いた場合に比べて活性全強化し。 これらの化合物の抗菌スにクトルを拡大することができ
る。 咄乳動物、特にヒトにおける細菌感染暑を治療するため
に1本発明の抗菌性式(1)化合物全単独で用いる場合
には、上述したように、この化合物を単独投与するまた
は薬剤学的に受容できるキャリヤもしくは希釈剤と混合
した投与する。 細菌感染症を治療するために活性の大きい式(1)化合
物を単独で用いる場合に、−日量は他の臨床的に有効な
β−ラクタム抗生物質の一日量と同じである。ヒト対象
に対する用量は処方医が最終的に決定するが、これらの
化合物は経口的には約20〜約100■/体重Ky/日
の用量を、非経口的には約10〜約100Wli/体重
にり7日の用ffi′を通常分割して用いられる。この
ような範囲外の用量が必要であると、処方医が決定する
場合もある。 次の実施例によって1本発明をさらに説明する。 しかし、本発明がこれらの実施例の詳細に限定されない
ことを理解する必要がある。実施例中で使用する略号は
次の通りである: THE’ : テトラヒドロフラン。 AよりN : アゾ−ビス−インブチロニトリル。 DMAP : 4−ジメチルアミノピリジン、Du
p : ジメチルホルムアミド。 DMSO: ジメチルスルホキシド。 tΩC: シリカゲルプレートでの薄層クロマトグラフ
ィ、紫外線及び/′!次はKMn○4噴霧によって検出
、 ”H−nmr : プロトン核磁気共鳴吸収スペクト
ル、他に指示しないかぎり、deltaは60 MHz
におけるp四。 B : 単一線、 br: 広幅 dまたはdoublet :二重線 tまたはtriplet :三重線 q : 四重線 complex :複合線 overlapping: g複 multiplet : 多重線 aromatics : 芳香族吸収純金ての操作は
他に指示しないかぎり、周囲温度(一般に17.5〜2
6.5℃)で実施する。記載温度は℃によるものであり
、溶媒は全て真空放散させる。 ネート ベンジル6.6−シグロモベニシラネート(72,79
,0,162mofl ) f THF 475m/
中に俗解り。 −78℃に俗解した。メチルマグネシウムズロミド(:
r、、 −f ル中3M、59罰、0.178moff
i)t3分間にわたって加え、−78℃において溶液を
30分間階押した。新たに調製したN、N−ジメチルグ
リオキシルアミド(18L 0.178mo塁)を−
78℃のTf(F75111!にh日えて、少量ずつ加
えた。5分間攪拌した後、酢酸(26mt、 0.4
45moQ)を加えて混合物を急冷し、加熱し、溶媒を
放散させた。残/fを酢酸エチル40dと水500−中
に加える。有機層を分離し、新鮮なH2O500−で3
回洗浄し、食塩水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、油状物(849)が得られるまで放散させ、溶離
剤として酢酸エチル: C)I(43(3ニア)t−用
いてシリカゲルsoog上でクロマトグラフィ分析し、
ticによって監視し、フラクショy500dt−回
収した。フラクション6と7を放散させて、精製した標
題生成物5.3gを得た。 フラクション3〜5を放散させて得られた混合物を同様
に再クロマトグラフィ分析して、さらに精製標題生成物
5gを得た。tic FLf O,4(3: 7酢酸エ
チル: C1(Cfi3) ; ”H−nmr (CDCjl3) delta (pp
、) 1.35 (3H、e )。 1.61(3)1.s)$ 2.94(3B、θ)、
3.05 (3)1 、θ)。 4.46(1)1.8)t 4.98(1)i、 br
、s)、 5.12(2H,s)5.84CIH,8)
t 7.37(5B、J実施例A1の方法によって、ベ
ンジル6.6−ジプロモパニシラネー) (12,2g
、 0.027mon ) トN−イソズロビルグリオ
キシルアミド(3,89,0,033m0ffi)t−
油状物としての粗標題生成物(16g)に転化させた。 この生成物を少量のCHCfi3に加え、フレーク状固
体(0,59)l’去し、溶離剤として酢酸エチル:C
HCl3(3:17)を用いてシリカゲル6009上で
P液をクロマトグラフィ分析して、精製標題生成物0.
651を得た。これは主として1種類の異性体であるよ
うに思われた。 1H−nmr tcDcft3) delta (pp
) 1.17(6B、a)。 1.35 (3H1e )y 1−61 (3E 、
s )+ 3.7−4.3 (2H。 complex)、4.46(IH,a)y 4.6
2(IH+s)p 5.13(2H* ’ )t 5
−80 (I H2’ )w 6−52 (I H+
br 、d )y7.3(5B、θ) 実施例A1の方法、溶離剤として酢酸エチル:CHCf
13C1: 4 ) t−用イルシリカゲル55o9上
でのクロマトグラフィ分析及び25づフラクションの回
収によって、ベンジル−6,6−シグロモはニシラネー
ト(41,99,0,093mon)とN−グリオキシ
ロイルピロリジン(11,87g、 0.093moi
)を標題生成物に転化させ、フラクション76〜10
0を一緒にし、放散させて標題生成物を単離した(4.
911))。 ”H−nmr (CDCjl3) delta (uG
ll) 1.39(3H,5)pl、64(3H,51
)、 1.7−2.1(4H,complex)、 3
.3−3.8(4H,complex)、4.53(I
B、8)* 4.87(IJbr、s)、5.18(2
)1.s)、5.99(IH,s)t 7.36(5
”+8)y 実施例A1の方法、溶離剤として酢酸エチル=CMCl
3(1: 9 ) ’e用イルシリカゲル6oog上で
のクロマトグラフィ分析、25m!!フラクションの回
収によって、ベンジル6.6−ジブロモペニシラネート
(27J0.06moi)とN−グリオキシロイルピロ
リジン(13,7411)) を標題生成物に転化さ
せ、−緒にしたフラクション45〜70を放散させて標
題生成物8.0gを単離した。 1H−nmr (CDCjl、) delta (17
111) 1.38(3H,s)。 1.3−1.8 (9H,complex)、 3.3
−3.8 (4H,complex)。 4.5HIJs)、5.11(IH,θ)s 5.18
(2H,s)。 5.81(IH,u)、7.33(5H,s)実施例A
1の方法によって、ベンジル6.6−ジブロモペニシラ
ネート(181、0,040moffi)とN−グリオ
キシロイルモルホリン(4,749)標題生成物に転化
さ、シリカゲル250 ’ij上でクロマトグラフィ分
析し、酢酸エチル:CHCf13(3ニア)によって溶
出した。主としてmp異性体を含むフラクションを一緒
にして、標題生成物4.54S[−得た。を息cRfO
,4(酢酸エチル: CHC旦、3ニア)1H−nmr
゛(CD(43) delta (ppia) 1.4
0 (3B 、 s )tl、65(3H,s)、 3
.4−3.8(8H,complex)、 4.56(
IH,8)、5.03(IB、br、a)、5.11(
28,s)。 5.90(th、s)、7.38(5]H,s)ネート ベンジル6.6−ジプロモペニンラネート(128,9
L0.28mofle) f無水TH1’500m/に
溶解し、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムフロ
ミド(エーテル中2.9Mを98.9d)を加え、冷却
した混合物を15分間攪拌した。アリルグリオキサレー
ト(37L0.32moQ)を少量ずつ加え、混合物を
一78℃において1時間撹拌し、酢酸(34,4me、
0.57 mon ) ?:加えて急冷し、加熱し、
放散させた。残渣を酢酸エチル500yrtlと水20
0罰に分配し、有機層を分離して、新鮮水1ooyで2
回洗浄し5食塩水200meで1回洗浄し、Na2SO
4上で乾燥させ、放散させて、油状物を得、これを浴雌
削として酢酸エチル: chcu3c1:+9)を用い
てシリカゲル120011)上でクロマトグラフィ分所
した。最初の溶出液1.51’を捨てた後、20ypt
lフラクシヨンを回収した。フラクション21〜40か
らはベンジル6−ブロモベニシラネートが得られ、フラ
クション41〜60かラバ前記6−ブロモペニシラネー
トと標題のR異性体とS異性体の混合物40gが得られ
た。フラクション61〜140から得られた残渣569
をエーテル100mJ中でスラリー化し、濾過して、C
・6の立体化学を特定できない標題生成物の極性の大き
いS−異性体の結晶12.3gi得た。 融点123〜125℃、 ”H−nmr (CD(at3) delta (30
0Mtiz) 1.38(3H。 s)、1.63(3H,s)、4.53(1B、s)、
4.56−4.76(3H,comp’1ex)、 5
.17(2B 、 s )t 5.22−5.36(3
B、comple、x)、5.63(1B、s)t 5
.82(IH+m)+7.34(5Jθ) 上記フラクション41〜60からの混合物409を浴離
剤としてcacx3’を用いてシリカゲル12009上
で再クロマトグラフィ分析した。最初の溶出液21’に
捨てた後、20ntlフラクシヨンを回収した。フラク
ション10〜60からさらにベンジル6−ブロモペニシ
ラネート30gを得り。 フラクション120〜250からは標題生成物の極性の
低いR−異性体23.69を得た。融点78〜79℃。 ”H−nmr (CD(43) aelta (300
M11z) 1.37(3B。 s)、1.60(3B、s)、4.52(IH,s)、
4.64−4.72(3)(、complex)、 5
.15(2H,ABq)p 5.26(IE+dd、J
(14)=10Hz)、5.36(IJdd、J(1g
)諺16Hz)、5.56(IH,s)、5.88(1
B、m)、7.32(5B、θ) フラクション251〜450を一緒にして放散させ、残
渣をエーテル100罰中でスラリー化し、さらにS異性
体179を得た。これは最初のクロマトグラフィから単
離した物質と同じでめった。 実施例AIの1(−標題生成物(59,0,011mo
、0をベンゼン50yLl中に溶解した。水素化トリフ
チルスズ(9,1mJ+9.8g+0.033mon)
k加え、混合物を2.5時間還流させ、溶媒を放散さ
せ、残M’kCH3CNとヘキサン100d中に加えた
。CH3CN層を分離し、新鮮なヘキサン75mgで2
回洗浄し、溶媒全放散させて、油状物にし、エーテルか
ら結晶化し、0℃に冷却し、濾過によって標題生成物1
.19全回収した。 1H−nmr (CD(J3) delta (TMS
) : 1.37(3H,s )1.61 (3H、
s )+ 2.94 (3H、日)t 3−16 (3
H、s )+3.53(1B、d、J−6)1z)、4
.00(1B、dd、J−4Hz。 9Hz)+ 4.43 (If(、s )、 4.83
(1h 、 d(i、 J=6Hz。 9)iz)、 5.16 (2B 、θ)+ 5.46
(1rj 、 d 、 J−411z)。 7.3(5)1.日) 実施例A2の標題生成物(R−異性体とS−異性体の混
合物、 0.659 、1.34mmofi) k脱臭
素化し、実施例Blによるヘキサン洗浄アセトニ) I
Jルから油状物(0,709) として粗生成物を単
離した。 粗生成物全溶離剤として酢酸エチル: CHCN3(1
:9)i用いてシリカゲル25g上でクロマトグラフィ
分析し、7 alフラクションを回収した。 フラクション12〜18を放散させて、標題生成物のR
エピマー210■を得た。 ”H−nmr (CDCl2) aelta (TMS
) : 1.20 (6B 、 ayJ−611z)
、1.40(3H,s)、1.65(3H,s)、3.
63(IH、dd 、 1m4Hz、 10)jz)、
3.8−4.5 (3H、complexoverl
apping multiplets )y 4.41
(I H+ s )? 5.14(2B、” )s
5.38 (I H+ d + J=4Hz )t 7
3 (5H+ s)フラクション24〜48を放散させ
て、Sエピマー25■を得た。 ”H−nmr (C4)Cj13) delta (T
MS) : 1.15(6H。 d、 J=7112)、 1.40(3H,s)、 1
.64(3)1.s)、 3.57(if(、d、J−
3112)、 3.83(IE、ad、、J、−4H
z、9111z)t4.18 (IHlm )+ 4−
44 (IH9s )y 4−64 (IHldd。 1m3Hz、9H1)、5.20(2H,8)j 5.
51(IHld、Jm4hz)、 7.35 (:)’
kl 、 s )ル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシ
ラネート実施例A 3 (4,99、9,9mmofi
) k実施例BIK従って脱臭素化して、ヘキサン洗
#CH3CNから粗標題生成物を油状物(409)とし
て得た。この油状物を溶解として酢酸エチル: CHC
l、 (1:3)を用いてシリカゲル300g上でクロ
マトグラフィ分析し、5−フラクションを回収して、J
cによって監視した。極性の大きいフラクション140
〜200を一緒にして放散させて、精製S標題生成物1
.59を二次油状物として得た。酢酸エチルを添加して
S標題生成物の結晶0.40 g(令息88〜92″)
を得た。P液から酢酸エチルを放散させ、エーテルで処
理して二次生成物0、509 (融点90〜93’)を
得た; tQc RfO03(酢酸エチル: C)iC
ρ33ニア〕”H−nmr (CDCffi3) de
lta (TMS ) : 1.38(3H,s)1.
63(3H,a)、1.92(4)i、m)、3.3−
3.8(5B。 complex multiplst) 402(IH
,da、J−4Hz、 10H2)。 4−42 (I H* ’ )t 4−70 (I M
、 br 、” 、)t 5.14 (2Hts)、
5.44(LH,d、J=4Hz)、7.3(5H,s
)極性の低いフラクション66〜85t−放散させて。 R−エピマーを油状物(1,09)として得、エーテル
から再結晶した(0.379)。融点88〜90′ ;
を氾CR,7’ 0.45 (酢なエチル: CHCl
33 : 7 )。 中央フラクショ/からはクロマトグラフィー再循環に通
した。R−エピマーとS−エピマーの混合′rM1.1
59が得られた。 6.5時間の還流時間を用い、実施例B3の方法を用い
てV4.施例A4の標題生成物(8甘、0.016mo
l) fこの実施例の標題生成物に転化させて、クロマ
トグラフィー分析した(収f3.69)、tie Rf
O,15(酢酸エチル: C1−10fi31 :
1 )。 ”R−nmr (CD(4,) delta (TMS
) : 1.33 (3H+e )、 1.2−1.
7 (9H、complex overlapping
mul、1−plets)、 3.1−3.6 (4
B、 complex overlappingmul
tiplets )y 3.93 (IH、ad 、
J−4Hz、 10112)。 4.41(1)1.θ)、 4.5−4.9 (2)3
、 ovθr1appingmultiple ts
)t 5.13 (2H+ B )w 5−41 (
L H+ d+ J=4Hz)、 7.3 (5B、
s )実施例B3の方法を用い、実施例A5の標題生成
物(4,629、0,0086mo見)を油状物として
の標題生成物混合物に転化させた(6.oM)。後者t
シリカゲル2409上でクロマトグラフィ分析し。 溶離剤として酢酸エチル: C1−1c立、(3: 7
’)を用い、10成フラクシヨンを回収した。フラク
ション59〜フ2t−緒にし、放散ちせて、標題生成物
の惨性の低いエピマーを得た。この油状物を5℃に放置
して部分的に結晶化させ、酢酸エチルとエーテルから完
全に結晶化させ、結晶0.12g’に得た。 ’H−nmr (CD(J、) delta (’L’
MS ) : 1.40 (3B 、 e )1.64
(3H+8)、 3.4−4.0(10,comple
x Overlapp−1Hg multiplets
)、 4.40(1)(、s)、 4.81(1)i、
aa。 J=8Hz、 10FIz)、 5.16(2H,s)
l 5.46(IH,d、J=4Hz)、 7.35
(5H、s )フラクション90〜119を一緒にし
、放散させて、標題生成物の慣性の大きいS−エピマー
1.39を得た。 ”4(−nmr (cI)cQ3) delta (’
f’Ms ) : 1,38 (3H、s )1゜61
(3H,s)、 3.2−3.9(9H,comple
x overlap−ping multiplets
)t 4.03 (IH、aa 、J=40z、8
k)。 4.43 (I Hr s)t 4−83 (I B
、6 d ! J =6 )1z 、8 Hz )t5
.17(2H,br、s、)、 5.46(1B、d、
J−4Hz)、 7.3(5日、θ) ベンゼン200WLl!に溶解した夷造例A1のR−標
題生成em(16,39,0,00337moR)CN
2で15分…1パージした。水話化トリブチルスズ(ベ
ンゼン中3.826N 、 17.6mg、 0.06
73m+lt ) k加え、混合物を18時間還流し、
板媒を放散させ、 CHCH3CN1O0に分配した。 C)13CN層を分離し、放散させて油状物を得、エー
テル10011Leを加えて攪拌することによってこの
実施例の標題生成物を結晶させた(収量6.59)、融
点108〜110″。 1H−nmr (cI)cfi、) delta (3
00MIIz) : 1.46(3H。 8八 1.71(3B、θ)+ 3.13 (I H
、d 、 J=3Hz)。 3.92(IH,dd、J−41tz、 1011z)
、 4.59(LH,s )。 4.77(2)1.a)、 4.85(1)1 、dd
、J−3Hz、 l0H2)15.26(2B、a)、
5.37(IH,a)、5.43(IH,d)。 5.55 (1B 、 d 、 J=441z)、 5
.96 (IH、complex)。 7.44(58,θ) この製造法を製造例A1のR−標題生成物219に対し
て、還流時間を1時間としてくり返し之。 アセトニトリルを放散させた後に残留する油状物を溶離
剤として酢噌エチル: CHCfi3(1: 19 )
を用いて、シリカゲル8009上でクロマトグラフィ分
析した。最初の溶出液11を捨てた後、20dフラクシ
ヨンを回収した。フラクション131〜190を放散さ
せ、得らnた油状物をエーテル100m6から結晶化さ
せた(収量5.89)。 融点108〜110℃。構造と立体化学=2X線クリス
タログラフイ分析によって確立した。 製造例B2 M造例A 1 tD S標題生成物(10,19,0,
0208moff) を製造例B1の方法によって、こ
の実施例の標題生成物に転化させた。最初に得られた油
状物をシリカゲル4009上でクロマトグラフィ分析し
、CHCQ3で溶離した。前留分1.5Ω後の20mg
フラクションを回収した。フラクション48〜75を一
緒にして放散させて、精製標題生成物559をまだ油状
物として得た。 ”H−nmr (CDCffi3) delta (c
DcQ3) (30°MHz) :143 (3Hls
)T I−69(3B + 8 )+ 3−41 (
I H、a TJ=8)1z)、 3.98 (LH,
da 、 J=4Hz、 8Hz)、 4.53 (1
B 。 s)、 4.75(3H2complex)、 5.2
3(2B、6)、 5.32(I H、d )+ 5−
41 (L Hr d )p 5.50 (I H、d
、J −411z )5.96 (LH、compl
ex)、 7.42 (5H、s )製造例A1のS標
題生成物179に対してこの製造法を還流時間4時間、
酢酸エチル: CHCρ3(1: 19 )i溶離剤と
するシリカゲル3019上でのクロマトグラフィによっ
てくり返して、この実施例の精製標題生成物14.09
に得た。 製造例F1の標題生成物(40071q、 1.0 m
mo、Q ) kTHF3,6d中に溶解し、攪拌しな
から一15cに冷却しり。CCQ4中C0Cf1 z
(0−7M、2.2rnl 、1−6mmon) を
加え、0.5分後にTHFHF中ソイソプロピルエチル
アミン、57M 、 3.6aJ、 2.1mmoQ、
) f加え、20分後に@ N)i 40H(s、 2
5 M 、0.5 )ne + 41 mm OR)を
加えた。−15°をでおいて20分間慣押した後に、0
7 (0,42mg、 0.43 M 、 7.2 m
moQ )を加えて、反応混合物を急冷してから、これ
を酢酸エチル75MとH2O2S ml中に注入した。 有機層を新芽H2() 35aeで3回洗浄し、食塩水
で1回洗浄し、乾燥きせ、放散させて得られた油状物(
500Q7)を、溶離剤として酢酸エチル: CHCQ
3(1: 2 )を用いてシリカゲル309上でクロマ
トグラフイ分析した。純粋な生成物フラクション全−緒
にし、放散させ、酢酸エチルとエーテルから結晶化させ
た(収量101007n ”H−nmr (CIX;fi3) delta (T
MS):1.40(3B、s)1.63(38+ S)
13.7−4.0(2H,overlapping m
ul−tiplets)、 4.43(1+ ’)t
4.b5(IH,m)、 5.16(2H,s)、5.
46(1)(、d、J=4Hz)、5.77(IH,b
r)6.62(IH,br、)、7.32(5B、s)
製造例F1の標題生成物(0,59,O,OO13mo
[)をTl(F5dに溶解し、cci 4中GOCI/
、□(1,2M。 10ml + o、012 mo Q ) f加えた。 5分間攪拌した後、混合物を放散させて、環状無水物、
ベンジル6−β−(1,3−ジオキンラン−2,5−ジ
オン−4−イル)ペニシラネーi固体発泡体として得た
。 後者を新鮮なT HF 5 trtUfc溶解し、 C
)12CQ21d中ベンジルアミン(0,14ml、
0.0013 moffi )の溶液を加えて、中間体
の沈殿を形成した。反応混合物にCH2(4210dを
加えて希釈し、5分間攪拌した。ベンジルアミンの追加
量(0,14:rLl) を加え。 10分間攪拌を続け、反応混合物を放散させた。 残渣を酢酸エチル30m1とE12030dに分配し、
有機層を分離し、新鮮H2020rtt/;で2回洗浄
し、食塩水20dで1回洗浄し、乾燥させ、放散させて
得られた油状物をシリカゲル409上でクロマトグラフ
ィ分析し、溶離剤として酢酸エチル:CHCl3(3:
7 )を用いて溶出し、10mJ7ラクシヨンを回収
した。フラクション6〜8を一緒にし、放散ぢせて得ら
れた油状物を新鮮なシリカゲル509上で再クロマトグ
ラフィ分析し、溶離剤として酢酸エチル: C1−1(
43(3: 17 )t’用いて溶出し、tJjcによ
り監視し、精製標題生成物6011Iyを得た。tQa
Rf 0.6 (酢酸エテル: cac13(3:1
7))。 ”H−nmr (CD(43) delta (TMS
):1.37(3H。 s )s 1.62 (3” + 8)? 3.8
1 (1)1 + da 、 J=411z、 9Hz
)4.38(2H,m)、4.41(IB、s)、4.
68(LH,d、9Ifz)、 5.13 (2H、s
)+ 5.46 (LH、d 、 J=4hz)、
7.2(5B、s)、7.3(5B、θ) 製造例F1の標題生成物(0,5J0.0013mof
f)に実施例C1に従って、Ti−IF’中t−ブチル
アミン(0,95N、5.4I111,0.0052m
o皇)と結合δせた。 酢酸による冷却後に、沈殿した酢酸塩を戸別し。 vi**酢酸エチル75 ml / R2035trt
t中に注入した。pHは5.0であった。有機J@を分
離し、H2O35ntlで3回洗浄し、乾燥させ、放散
させて油状物(0,7i#)k得た。この油をシリカゲ
ル309上でクロマトグラフィ分桁し、溶離剤と、して
酢酸エテル: (:、HCg、3(3: 17りを用い
て溶出し、1(L+Aフラクション全回収し、tQcで
監視した。 フラクション12〜15を一緒にして、放散烙せ、精製
標題生成物0209を得た; tQ、c Rf O,4
5(酢酸エチル:CHCl3(1:4));”H−nm
r (CDCR3) delta (TMS ) :
1,36 (9H。 θ)、1.39(3H,8)、1.63(3H,l、3
.77(IH。 dd 、 J=4Rz + 8)17 )+ 3−97
(I H9d r J−3Hz )+ 4.41(I
H,s)t 4.58(IH,aa、J−3)1z、8
Hz)、 5.16(2F、8)、5.49(1)]、
d、tT−4FiZ)、6.55(1B、br、s)7
.3(5B、日) 実施例C2の方法によって、製造例F1の標題生成物(
0,5V、0.0013moQ)と7ニリン単独部分(
0,1175yrJ、0.OO13moQ)をこの実施
例の標!生成物(油状物として)に転化させ、溶離剤と
して酢酸エチル:C1(ells(1:10)を用いて
クロマトグラフィ分析した(収音0.19 )”H−n
mr (CD(43) dexta (TMS ) :
1.40 (3H。 ’)、1.66(3H,s)* 3.87(IH,ad
、、T−4hz、9Hz)4.46 (IH、a )、
4.83 (1)1 、 a 、 J−9)Iz)、
5.17(2Hl e )+ 5−53 (I B+
d) J−4hz)t 7. L) −7,6(10J
arom、)、 8.5(IH,br、日)−1−ヒ
ドロキシメチル〕ヘニシラネートクロマトグラフイ溶離
剤として酢酸エチル二〇)[(43(1: 3 )全周
いて、実施例C1の方法によって製造例F1の標題生成
物(0,4汁、1mmofi)とジエチルアミン(TH
F’中0.97M、 4.2妖41mmofl) k
この実施例の標題生成物に転化させた(収量0.35
!J ) ; ”H−nmr (eDcR3) delta (TMS
) : 1.03 (3h 。 t)、1.15(3F]、t)、1.27(3H,s)
、1.53(3H。 El )t 3.0−3.9 (4H、overlap
pingm+rltiplets )。 3.95 (I H、+i+d + J−4Hz、 1
0Hz)t 4.34 (I Fl 、s )t4.6
9 (IH、d 、J =10)lz)、 5.06
(2B 、 8 )、 5.37(1)i、d、J=4
)1z)t 7.25(5)i、s)溶離剤酢酸エチル
: C)[(43(2: 9 )を用いて、実施例C1
の方法によって、製造例F1の標題生成物(0,59,
O,OO13moIl)とベルヒドロアゼピア(ホモピ
ペリジ7、THE”中0.89M、 5.8m6゜(1
,o052moR) ”;tこの実施例の標題生成物
に転化させて、クロマトグラフィ分析した(収io、3
39)、tQc Rf O,45(酢酸エチル: CH
Cf133 ニア )、 H−nmr (CDCl2
) delta (TMS ) : 1.39(3)1
、 s )p 1.2−2.0 (11H,over
lapping complexmultiplet
)、 3.0−4.3 (5H、complex ov
erlappingmultiplets)、 4.0
4 (I H、dd 、 J−4Hz、 1011z)
。 4.45(1B、s)、4.81(IH,d、J−10
Hz)、5.17(2H2θ)+ 5.45 (1)]
、 aa、 J=4Hz)+ 73 (5)I、B)
1江 実施例C1の方法によって、製造例y1の標題生成物(
0,459、0,00116mo旦)と4−ヒドロキシ
ピペリジy(0,11711)sO0OO116mon
)kicI)実施例の標題生成物に転化でせ之。粗生成
物を固体発泡体として単離しく0.38g)、これを溶
離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル509上でク
ロマトグラフィ分析し、二次固体発泡体0.139とし
て精製標題生成物を得た。 tfic R,f O,3
(酢酸エチル)。 1H−nmr (CD(J3) delta (TMS
) : 1.36(3H。 s )、 1.4−2.0 (4H、complex
multiplet)、 2.9−4.1(Fl H
、complec overlapping mult
iplets )、 4.40(IH,sル4.80(
1B、br、d、J−9Hz)、5.14(2H。 br、s)、 5.43(IH,d、J=4)1z)、
7.3(5H,8)実姉例C1の方法によって、但し
水洗浄中2NINaOHによりpH’r3.2から5.
8へX節し、溶離剤としては酢酸エチル93%メタノー
ルを用いて、製造例F1の標題生成物(0,14L 1
.Ommon)とN−ホルミルビベラジン(THF中0
.97 M 、 4.2成。 4.1mmoR)’tこの実施例の標題生成物に転化さ
せ。 クロマトグラフィ分析した(収量0.269)+tTl
c Rf 0.4 (メタノール:酢酸エチル1:19
);1H−nmr (cDci3)delta (T
MS): 1,39(3B、e)1.60 (3H+
Fl )、 3.2−4.0 (88、overlap
pingmuliplets)、4.05(IH,dd
、Jm4Hz、10Hz)t4.47(IH,[1)t
4.90(IH,br、a)、5.20(2H,s)
。 5.53(IH,d、J=4Hz)t 7.35(5H
,s)+ 8.06(IH,s) 実施例C1の方法によって、但し水洗浄中pH全3.5
から5.0へ調節し、溶離剤としては酢欧エチル?用い
て、製造例F’工の標題生成物(0,409゜1mmo
Q)とメチルアミン(1,24M、 3.3mJ、 1
.24mmoIl) をこの実施例の標題生成物に転
化させ(油状物)、これ全クロマトグラフィ分街した(
収量、0.379) ”R−nmr <CDCl2)dalta (TMS
): 1.41 (3)i、s)1.66(3B、s)
、2.83(3f(、d、J=5Hz)、3.85(I
H。 aa、J−41iz、9Hz)+ 4.33(NJ、b
r4)、 4.46(IH。 s)、4.73(IH,br、dd)、5.11(2H
,8)、5.54(IH+ d + Ja−4K )+
6−9 (1k3 、 b r 、 mul t i
pl e t )! 7.4(5B 、 s ) 実施例010 実施例C1の方法によって、但し溶離剤として酢酸ナチ
ルを用いて、製造例F1の標題生成物(O3409、1
,Ommol )とエタノ−/I/7ミy(THF中1
.7M、2.5 ml、4.1 mmol ) tこの
実施例の標題生成物(油状物として)に転化させ、これ
をクロマトグラフィ分析した(収量0.339 ) 。 を皇CRJO,2(酢酸エチル)、0.6(メタノール
:酢版エチル1:9)、 1H−nmr (CDCf/、3) delta (T
MS):1.40(3B。 θ)t 1.64 (3)1 、8 )、 3.2−4
、O(6H、overlappingmuxtipls
t、a)、 4.43(IX8)、 4.5−4.8(
2Hsoverlapping multiplets
)y 5.16 (2H+ 8 )p 5.46(1
” 、d + J−4Hz)* Z35 (5B 、
s )実施例C9の方法によって、但し溶離剤として
酢酸エチル: CHC氾、(3: 17 )を用いて、
#造例P″1の標題生成物(Q、40ft 、 1.O
mmol)と1.2.3゜4−テトラヒトロインキノリ
ン(THF’中0.8M、5、1 ml、4.1 mm
o、9 ) fこの実施例の標題生成物に転化させ、こ
れをクロマトグラフィ分析した(収量、0.25g);
を旦cRf0.55(酢酸エチル: C)icR33:
17 ) ;”H−nmr (CDCjl、) de
lta (TMS ) : 1.35 (3B 。 br、a )t 2.7−3.0 (2B 、 COm
pleX multiplets )t 3.6−4.
2 (58、overlapping multipl
ets)、 4.44 (IE 。 s )t 4.6−5.0 (3H、overlapp
ing multiplets )。 5.15 (2H、s )、5.47 (1)1 、d
、 :f=4Hz)t 7.09(4B 。 8)、 7.3(5)1.s) 実施例C1の方法によって、但し水による洗浄中、pH
13,2から5.5へ調節し、溶離剤としては酢酸エチ
ル: CHC磨、(3: 1 )を用いて1H造例F1
の標題生成物(0,409,1mmon)とN−メチ/
L/ :I−IX / )V 7 ミ7 (T M
F中0.8 M 、 3.3 ytl。 4、1 mmog、)をこの実施例の標題生成物(油状
物として)に転化させ、これをクロマトグラフィ分析し
た(収量、0.259);t、1cRfO,25(酢酸
エテル: C)ic133 : 1 ) ;”H−nm
r (CDC氾、) delta (TMS)、 30
0MHz:1、J 7 (3H+ br −s )s
L b 2 (3Ht br 、s )t 2,96
(1,5H,s)、 3.22(1,5B+8)、3.
4−3.9(4H,overlap−ping mul
ti151el)、 4.0−4゜2 (I H、ov
erlappingmultiplets)、 4.4
8 (0,5H、s )、 4.49 (0,5H、s
)。 4.85 (o、 5 H、d 、J =9Hz )*
4.93 (0,5H+ d 、J−11110)+
z)t 5.20(2H,s)、 5.50(IH,d
、J’−4Hz)* 7.4(5H9θ) このことはアミド配座異性体の1:1混合物であること
を示す。 実施例C6の方法によって、但し水による洗浄中にp)
It−4,0から5.3へ調節し、溶離剤としてはメタ
ノール;酢酸エチル(1:19)r用いて。 製造例PI(7)標題生成物(0,409、1,Omm
ol )とTHF 1−中のN−アセチルエチレンジア
ミン(0,429、4,1mmoft) f、この実適
例の標題生成物に転化さ几、これtクロマドグ2フ4分
析した(収量0.209)、tQQRfo、25(メタ
ノール:酢酸エチル1 :19) ”H−nmr (CDC1,) delta (TMS
):1.40(3H,s )1.64(3H,8)*
1.95(3H,s)、3.4(4H,overl−a
pping complex)、 3.93 (
IE 、dd 、J−4H217Hz)t4.46
(1k’J 、 8 )、 4.65 (2B 、
overlapping multip−1ets)、
5.20 (2Hr El )、5.52(IH,d
、J=4Hz)。 6.8(IH,broaa s)、 735(5H+s
)うネート 実施例C1の方法によって、但し溶離剤とじてメタノー
ル:酢酸エチル(1:19)を用いて。 製造例F1の標題生成物(400F9.1.0mmoQ
)とジエタノー/L/7ミ/(THF中1.04 M、
4.3 rug、4、 l mmo氾) fこの実施例
の標題生成物に転化さセタ(収i9 (1g) ; t
[c Rf O,3(メタノール:酢酸エチル 1:1
9); ”H−nmr (eDci3) aelta (300
MHz) : 1.36 (3H。 s)、 1.61(3)i、s)、 3.3−3.9(
8H,overlappingmultiplets)
、 4.05 (1B 、 dd 、 J−4hz、
9Hz)t 4.47(1)i、s)、4.旧(I H
+ a + J =9k ); 5−19 (2H+
8)p5.49(IJd、J=411z)t 7.4(
5H2’)実施例C1の方法によって、但し溶離剤とし
て酢酸エテ/v: CMCR3(1: 10 )を用い
て、製造例jl’lo標題生成物(280rn9.0.
72mmoQ )とジプロピ/L/7ミ7(THE’中
0.73 M、3.9ml、1.17moR) kこの
実施例の標題生成物に転化妊せた(収量、110■); ”H−nmr (CDCR,) delta :σ7−
1.1 (6H、overla−ppingtripl
ets)、 1.37 (3H、a )、 1.62(
3H、s )。 1.2−1.9 (4H、Overlapping m
ultiplθts )、 3.1−3.5(4H、o
verlappingmultiplets)、 3.
79 (IH、d 。 J=71+z)、 4.03 (IH,ad 、 J=
4Hz、 10Hz)、 4.43(IH+e)+ 4
.78(IH,da、、r−7BZ、l0H2)、5.
13(2B、s)、5.44(IH,s、J−4Hz)
y 7.3(5H8)ネート 実施例C1の方法によって、但し溶離剤としてメタノー
ル:酢酸エチル(1:10)i用いて、製造例F1の標
題生成物(0,59,1,29mmoQ)とN−メチル
ベンジルアミン(0,68:ttt、 5.17 mm
o、Q ) tこの実施例の標題生成物に転化させた(
収量、0、239 ) ; ”H−nmr (CDCR3)delta : 1
.37 (3H、br、5)tl、47 (1,2H、
日)t 1.61(1,8H,l、2.84(1,2
H。 8)j 3.00(1,8H,s)、 3.32(LH
,br、d、J’−61(Z)14.00(1)]、]
da、J−4Hz、’lz、 4.3−4.9(4H,
com−plex )+ 5.12 (2H+ +3
)、5.45 (I H+ d r ”=4 Hz )
+7.4−7.2 (10H、aromatics)こ
れは2:3の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ネート 溶離剤として酢酸エチル: CklCl、 (1: 4
)r用いで、実施例C1の方法によって夷造例F1の
標題生成物(05凱1.29mmoQ)とN−メチルア
ニリン(Q、56罰、 5.17mmofi ) fこ
の実施例の標題生成物に転化させた(収量、o、319
);”H−nmr (CD(J3) delta (3
00M)lz) : 1.38 (3H。 1.43(3H,日 ン、 3.37(3B、8)t
4.06(1上う、、aa、J−4)1z、101
(z)、 4.44(IB、8)、 4.58(11−
1,d、J −10Hz)、 5−23’(2” 、”
)+ 5.37 (1ti l d + J”” 4
)lz)+7.3−7.6 (10H、aromati
cs)ベンジル 6−β−[3−1−(N−ベンジル−
N−(2溶離剤として酢酸エチル: Cl−[(43(
1: 1 )’に用いて、実施例C1の方法によって、
製造例F1の標題生成物(0,5g、 1.29mmo
Q、ンとN−ベンジivxタノールアミン(0,789
、5,17mmo旦)tこの実施例の標題生成物に転化
させたく収量0.19 ’a ) :”H−nmr (
CD(43) aelta :1.35(3B、s)、
1.41(1,5)1.日)、 1..58(1,
5B 、日)、 3.2−4.3 (7H。 complex )t 4.36 (0,5H+ s
)t □↓40 (0,5H、s )、 4.5−4.
9(2Jcomplex)、5.07(2M、s)、5
.42(IH。 d 、 Jw411z)、 7.1−7.3 (10H
、aromatics)これはアミド配座異性体の杓1
:1混合物であることt示す。 ± 溶離剤として酸1波エチル: C)ic氾、(1:10
)全用いる以外は実施例C1の方法によって、製造例F
1の標題生成物(0,4’a、 1 mmou )と4
−7mニルピペリジン(0,66’! 、 4.1 m
moQ) kこの実施例の標題生成物に転化させたく収
to、469);”H−nmr (CDC,M3) d
slta : 1.38 (3H、br、s)。 1.5−2.0(4E、complex)、 2.3−
3.4(4H,complex)3.7−4.3(3H
,complex)、 4.42(IH,br、s)、
4.86(1B、br、d、J−9Flz)、 5.
13(2H,br、s)、 5.50(IH+ br、
d、J−411z)、 7.0−7.4(IOH,ar
omatics)溶離剤としてcHc13を用いる以外
は実施例C1の方法によって、製造例P1の標題生成物
(0,49、1mmoQ)とジベンジルアミ7(THF
’中0.52M、 7.9 rttJ、 4.1
mmoffi )t コ(D実施例f)標題生成物に転
化させた(収量、o、539);RfO,78(酢酸エ
チル: CHC息、3ニア);”H−nmr (CDC
I、) delta : 1,35(鉗、e〕。 1.43(3H2B)* 4.10(IJdd、J=4
Hz、10Hz)y4.43(11→、 s )t 3
.8−5.2 (6H、complex overla
pp−1Bg mu’1tiplet、s)、 5.1
6(2)1. s )、 5.54(IB、(1゜J
!4H2)、 7.1−7.5 (15H、aroma
tics)溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例C
1の方法によって製造例Fの標題生成物(0,4H1m
moji)とL−プロリノール(0,40ml、 0.
419 。 4.1mmoffi)’tこの実施例の標題生成物に転
化させfc(収量j 0.259 ) ; too
Rfo、2 <酢酸:r−fル); ”H−nmr (CDCI、) dexta : 1.
37(3B、 s )t 1.63(3B+8)* 1
.7−2.1(4H,complex)、 3.3−3
.8(4H。 compxex)、 3.8−4.6 (3H、com
plθK)、4.46(IH。 s )t 4.6−4.9(2H,complex)、
5.17(2B+8)。 5.45(IH,a、、T■4Hz)* 7.35(5
B、θ)キシカルボニル)−ヒロリジノカルボニル)−
1−ヒドロL−プロリンのベンジルエステルの4rff
塩(19、4,1mmoQ)t H2O7rttlに溶
解し、酢酸エチル10罰を加えて層化し、2NNaOH
によってpHを3.0から8.0に調節した。水層を分
離し、新鮮な酢酸エチル10mgで1回抽出した。有機
を一緒にし、乾燥させ、放散させて、遊離塩基形のL−
プロリンのベンジルエステル(800■)ヲ得た。 溶離剤として酢酸エテル: C)ici、(1: 9
)t−用いて、実施例C1の方法によって製造例F’l
の標題生成物(0,49,1mmoff)と上記遊離塩
基をこの実施例の標題生成物に転化させた(収攬。 0.509);tρcRf0.3(酢酸エチル: ca
cQ31:9); ”H−nmr (CDCl2) delta (300
MHz) : 1.36 (2,2)3 、 s )t
1.38(0,81(r s )−1,61(0,8
L 8)、1.62(2,2B ”+−B )y 1.
8−2.3 (4H,comple幻、3゜5−4.0
(3H、complex)、 4.01(0,25H,
dd、J=4Hz、10)1z)、 4.05 (0,
75H,da 、 J−4Hz、 10)1z)、 4
.49(0,25H,s)、4.50(0,75E、a
)y 4.5−4.8(IE。 complex)t 4.87 (0,75H、d 、
J−10Hz)t 5.18 (0,5H,s)t
5.20(1,5H,e)t 5.22(1,5B
、日)、 5.23(0,5H,s)t 5.49
(0,75)(、d、J=40z)、 5.56(0
,25Jd、J−441z)w 7.3−7.5(10
B、complex)これは約1:3の比のアミド配座
異性体混合物であることを示す。 ニシラネート 溶離剤として酢酸エチル二0L−1(43(1: 4
)を用いて、実施例C1の方法により製造例F1の標題
生成物(0,49、1mmoR)とN−メチルシクロヘ
キシルアミン(0,5m 、 4.1 mmoQ) ’
にこの実施例の標題生成物(811η)に転化させた;
H−nmr (CDCI、) delta : 1.3
6 (3H、a )t 1.60(3H,a)、 1.
0−2.0(10H,complex)、 2.77(
1,5H+s)t 2.94(1,5B、8)、3.9
−4.1 (I H、complex)。 4.42(IH,s)、 4.5−4.9(2H,co
mp’1ex)、5.13(2H,s)、5.43(I
H,a、J−411z)+ 7.25(5H,θ)これ
は約1:1の比のアミド配座異性体混合物であることを
示す。 ラネート 溶離剤として酢酸エチルを用いて、実施例C1の方法に
よって製造例F1の標題生成物(0,4L1 mmo立
)とN−フェニルベンジルアミン(0,759゜4.1
mmoQ)をこの実施例の標題生成物に転化させた(収
量200■) ; tffic Rf 0.6 (酢酸
エチル: CHCR33: 7 ) ; ”H−nmr (CD(43) delta (300
MHz): 1.40(3B、s)、1.43(3H
,s)、3.20(IH,a、J−7Hz)4.09(
IH,ad、J−411z、9Hz)、4.45(IH
,θ)。 4.56(IH,dd)、4.97(2H,s)、5.
24(2Js)。 5.43(1H,d、J=4Hz)、 7.1−7.6
(15H,aromaticcomplex) ベンジル 6−β−(S−1−(N−ベンジル−N−エ
ネート 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エチル:
C)lcfi3(1: 9 )を用いて、製造例F1の
標題生成物(0,4L 1 mmofi)とN−xf
tvベンジルアミy(THF中0.67M、 6.1d
1mmoffi ) Itこの実施例の標題生成物に
転化させた(収量0.509 ) p Rf 0.25
(酢酸エチル: CHCfi3−1 : 4 ) ;
”H−nmr (CDCj13) delta : 1
.06(1,5H,t )? 1.18(1,5H,t
)、 1.37(3H,br、s)、 1.45(1,
5B、8)tl、60(1,5Hr 8 )t 3.0
−3.8 (3H、complex)、 3.9−4.
2 (IH、complex)、 4.6−5.0 (
4J complex)。 5.17(2)1.s)、 5.50(IH,d、、T
”4[1z)、 7.2−7.4(10H、aroma
tic COmp18! )こnは約1=1の比のアミ
ド配座異性体混合物であることを示す。 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エテル:
CHCR3(3: 7 ) k用いて、製造例F1の標
胃生成物(0,49、1,03mmo、Q )とN−7
x二tvピ投ラジンに−トT o、63ytl +
4.13 mmo n )をこの実施例の標題生成物(
乾燥発泡体として)に転化させた(収!、 0.43
9 ) ; tflc Rf O,4(酢酸エテル:
cHe旦、=3ニア); 1H−nmr (cI)ci、) delta : 1
.36 (3H、s )、 1.61(3H+1り、
3.0−3.9(SR,complex)、 4.02
(LH。 d6 、J=411z、 9Hz)、 443 (I
B 、 8 )* 4.9 (IH、dd )5.14
(2B、s)、5.46(1)(、d、J−41Jz)
、 7.2−7.6(10H、aromatics ) 実施例C27の方法によって、製造例F1の標題生成物
(400mW 、 1.0 mmoQ)とイソインドリ
/に−ト+ 0− b 9 H4,1mmoρ)をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分所して、得られた結晶生成物を少量のエーテル中
でのスラリー化と濾過によって回収した(収量、0、2
581); ”H−nmr (CDCjj3 ) aelta (3
00Mtiz) : 1.40 (3H。 [1)、1.67(3H1B)? 4.15(1)1.
ad、J−4H2,10)1z)、 4.7−5.0
(5H、complec)、 5.24 (2B 、θ
)。 5.58(IH,i、J=4Hz)、7.3−7.5(
9H,aromatics)酢酸で冷却した反応混合物
を酢酸エチルによる希釈、水による抽出の前に放散させ
た以外は、実施例C26の方法を用いて製造例F1の標
題生成物(0,379、0,956mmofi )とN
−(2−ヒドロキシエチル)アニリンに−)、 0.4
79a(、3,824mmoQ、)1にこの実施例の標
題生成物(油状物として)に転化され、これをクロマト
グラフィ分析した(収量、0.139);tfficR
fO,35(酢酸エチル: CHCQ3= 3 : 7
) ;” H−nmr (CDCQ a ) del
ta 1.36 (3B + 8 )y 1.60(3
B、s)、 3.3−4.4(5H,complex)
t 4.42(IH。 s)、 4.6−4.8(2H,complex)、
5.13(2H,5)t5.35(IE+d、J=4f
lz)s 6.6−7.4(IOH,aromatic
s)実施例C1の方法によって、製造例F1の標題生成
物(0,3879,1mmofi)とN−ベンジルグリ
シンエチルエステル(7,7td、 4.1 mmo
旦)をこの実施例の標題生成物に転化させ、これを溶離
剤として酢酸エチル: CHCj!3(1: 9 )を
用いてクロマトグラフィ分析した(収量0−3719
) p tic RfO15(酢酸エチル: CHCI
t3=3 : 7 ) ;”H−nmr (CDC13
) dela : 1.22(3Hs t)t 1.3
7(3f(、br、a)、 1.52 (1,5H*
’ )、1.58 (1,5H+ B)t3.2(1)
1. br、s)、 3.8−4.3(5B、 com
plex)、 4.41CIH+’)、4.8(2B、
complex)、5.12(2E、s)。 5.46 (I B 、 overlappingdo
ublets)、 7.2−7.4(l OHlaro
matics ) これは約1=1の比のアミド配座異性体混合物であるこ
とを示す。 実施例C1の方法において溶離剤として酢酸エチルを用
いて、実施例F’lの標題生成物(0,3879y1m
mof)と2−にンジルアミノーN、N−ジメチルアセ
トアミド(0,89,4,1mmol)をこの実施例の
標題生成物(0,232ji))に転化させた;tIl
c Rf 0.3 (酢酸エチル);”H−nmr (
cI)cfi3) delta (約3:4の比O配座
異性体混合物を示す)”1.36(3H,s)= 1.
53(1,7H+8)。 1.60(1,3H,s)t 2.85(1,3H,s
)、 2.90(4,5H。 br、s)、 3.8−4.3(5H,complex
)、 4.42(1B、s)。 4.6−5.0(2B、 complex)、 5.1
6(2B、 s )t 5.50(I H、Overl
apping aoublets)、 7.3−7.4
(10Haromati08) ベンジル 6−β−(S−1−(N−メチル−N−(4
一実施例C1の方法において、酢酸エチル:CHCl3
(1: 4 ) t−溶離剤として用いて、製造例F1
の標題生成物(0,89、2,07mmol )とN−
メチル−p−)ルイジン(19,8,27mmoj2)
をこの実施例の標題生成物に転化させた(収量0.58
9)p”H−nmr (CDCJ!3) delta
(300MHz) : 1.37 (3H。 ’ )? 1.45 (3H、e )t 2.40 (
3H、θ)、 3.30 (3)1 。 8)t 4.03(IH,dd、J−4Hz、 101
1z)、 4.41 (IB。 8 )t 4.56(IH,overlappingi
oublets)、 5.19(2B、a)、5.34
(IH,d、J−4h)、7.25(5H,s)7.4
0(4H,s) 実施例030の方法によって、製造例F1の標題生成物
(3,87L1mmol)と2−ベンジルアミノ−N−
メチルアセトアミド(19,5,2mmol)をこの実
施例の標題生成物に転化させた(収量、0、349 )
; 1H−nmr (CD0M3) delta (約1:
1の比のアミド配座異性体を示す): 1.36(3H
,a)、1.49・(−1,5H、s )*1.56
(1,5)1.日)t 2.68(3H,d)、3.6
−4.4(4B。 complex)、 4.43 (IH,s )、 4
.6−5.1 (3H、complex)5.18 (
2B 、 g )、 5.52(IH、overlap
pingdoublets)6.4(IH,comp’
1ex)、 7.2−7.3(IOH,aromati
cs)実施例C25の方法によって、製造例F1の標題
生成物(0,89、2,07mmojl )とN−メチ
ル−p−アニシジン(1,13汁、8.26mmofi
、’けこの実施例の標題生成物に転化させ、これ?クロ
ブトグラフィ分析した(収量Q、639); ’H’nmr (CDCl2 ) delta (30
0Mllz) s 1.37 (3H+s)? 1.4
6 (3H、a )、3.29(3H,s )、3.8
6(3B 。 8)+ 4−02 (I H、d a + J =4
Hz + 10 nz )、441 (I B +s
)、 4.53 (I H、overlapping
doublets)、 5.1 g(2H,s )s
5.35 (IH、d 、 J=4)1z)t 7.1
2 (4E 。 ABq )t 7.40 (5H、s )ニシラネート 実施例C9の方法によって、製造例F1の標題生成物(
0,89、2,07mmoQ)とN−(2−ピリジル)
ピペラジy (1,359、8,26mmo′Q)をこ
の実施例の標題生成物に転化させ、これをクロマトグラ
フィ分桁した(収量、0.59);融点144〜146
℃;tQc Rf 0.3 (酢酸エチル:CHC皇、
−1:1);”H−nmr (cl)cx、) del
ta : 1.37 (3H、s )、 1.62(3
H,s)、3.4−3.8(8H,complex)、
4.Ql(IH。 dd、J−4H2,9)12)14.42(1)1.s
)? 4.97(1)1゜d、J=911z)、5.1
5(2H,s)、5.46(IH,a、、T−4Hz)
+ 6.6(2B、complex)、 7.3(5H
+8)y 7.5(1B。 complex)、 8.15 (I H、compl
ex)実施例C35 インドリンの1部をクロマトグラフィの前記ストリッピ
ング時に結晶塩として回収する以外は、実施例C26の
方法によって、製造例F’lの標題生成物(0,89、
2,07mmofi )とインドリy(THI’中0.
89M、9.2me、8.2mmo、u)ヲこの実施例
の標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分桁した(
収量0.10o9);を旦cRf0.65(酢酸エチル
: CHC43=3ニア); 1H−nmr (CDCfi、) delta (30
0MHz) : 1.40 (3H。 8 )、 1.67(3H,s )t 3.06(2H
,complex)、 4.0−4.5(4H,com
plex)* 4.56(IB、8)l 4.89(1
)1.dJ−9Hz)、 5.24(2H,8)l 5
.62(1)1.dlJ”4)12)?7.0−7.5
(δEl 、 complex)、 8.19 (IH
、d 、 J−8tlz)実施例024の方法によって
、製造例F1の標j’4生成’l’fi (0,42’
j 、 1.1 mmoff )とN−[2−(ベンジ
ルアミノ)アセチル〕ピロリジン(0,959,4,3
mmo、Q琢この実施例の標題生成物に転化きせ、こ、
t″L全ク全クロマトグラフチ分析(収量、0.317
9);t、Qc Rf 0.5 (酢酸エチル);’H
−nmr (CD043 ) delta、 (30,
0MElz) (6: 7の比のアミドの2回転異性体
を示す) : 1.35 (1,6B 、 8 )tl
、37 (1,4E 、θ)+ 1.50 (1,I
3H、s )、1.60 (1,4B 。 e )、 1.7−2.0(4E、 complex)
、 3.0−3.5(4H。 complex)、 3.69 (0,5H、d 、
Jml 711z)、 4.0−4.2(2H,com
plex)、 4.37(0,5B、d、Js+15t
lz)。 4.46 L O,54H、θ)、 4.47 (0,
46H、s )t 4.67 (0,5B 。 d、J−17)1z)、 4.80(0,5H,d、J
−]0Hz)t 4.91(1B、 complex)
、 5.17(1,IL s )+ 5.18(0,9
H。 ” )、5.54 (0,54H、a 、 J=411
z)+ 5.57 (0,46I(。 d + J=41iz)、 7.2−7.5 (10H
、complex)ニシラネート 実施例C20の方法によって、製造例F1の標題生成物
(0,8g、2.06mmoQ)とN−ベンジルイソプ
ロピルアミン(0,718ntl、 4.13mmof
fi ) fこの実施例の標題生成物に転化され、これ
全クロマトグラフィ分桁した(収量、o、3x9); ”H−nmr (CDCF!、) delta (3
00MHz) (5: 6の比のアミドの2配座異性体
を示す): 1.14(1,6Jd、、T= 7)1z
)+ 1.19 (2,7H、br、d 、 J −
7Hz)+ 1.23 (1,6H。 a、 J−7Hz)、 1.38(i、4H,B)t
1.42(1,6H、s )tl、44(1,4Js)
、1.67(1,6B、θ)t 2.98(1B。 complec)、 4.06 (0,45H+ ad
、 J−4Hz、 9)1z)、 4.11(0,5
5)1.dd、J=4)1z、 10)1z)、4.4
(4H,comp:Lex)4.9−5.1 (1B、
complec)、 5.21 (0,9B、 8
)t 5.23(1,IH,s)、 5.49(0,4
51B、a、J−4Hz)、 5.55(0,55H+
d、J−4)1z)、 7.2−7.5CIOB、 c
omp’le:c)溶離剤としてメタノール:酢酸エチ
ル(1:49)を用いる実施例C1の方法によって、実
施例F1の標題生成物(0,8g、 2.06 mmo
n )と2−(2−メチルアミノエチル)ピリジン(1
,14ml。 4.13mmo[) をこの実施例の標題生成物(0
,79)に転化させた; ”H−nmr (cI)cI3) delta (30
0MHz) (3: 4の比のアミドの2配座異性体を
示す): 1.46(3B、a)。 1.62(3H,a)、2.89(1,7H,s)t
3.08(1,3B、s)。 2.9−3.2 (2)J 、 complex)、
3.73 (1,2H、complex)。 4.08(1,8H,complex)、 4.47(
0,43H,II)、 4.48(0,57H,S)y
4.83(0,43H,(1,J−9H2)−5,0
4(0,57)1.a、J−10Hz)、5.20(2
)1.s)、5.48(0−43H9d、に4)IZ
)? 5−52 (o、 57 Ht d、J =4H
2)e7、1−8.6 (9H、aromatic+s
)実施例C23の方法によって、製造例F1の標題生
成物(0,6119、1,6mmon )とサルコシン
エチルエステル(T)[F中0.57M、5.5プ、6
.3mmoff )この実施例の標題生成物に転化させ
、これをクロマトグラフィ分析した(収量、o、59s
);を氾cRfO,25(酢酸エチル: CHCf3=
3 : 7 ) ;1H−nmr (CDCj13)
delta (300MHz) (3: 5の比のアミ
ドの2配座異性体を示す): 1.27(3H,t)。 1.38(3H,br、a)、1.60(1,1H,s
)、1.64(1,9H。 θ)t 3.00(1,lH,θ)、 3.24 (1
,9H、s )t 3.92 (0,6H,d、J−1
8)1z)* 4.0−4.4(5H,complex
)、 4.46(0−4” 、a )e 4.49 (
0,6H、s )t 4.80 (0−4E 、 d
、 J −10hz)t 4.95 (0,6B 、
(1,J−9H2) + 5.20 (2B 、 B
)t5.51(0,61−1,d、J−4112)t
5.55(0,4H,d、J−411z)*4.4(5
H,a)。 実施例C19の方法によって、製造例F′1の標題生成
物(60o!、 1,6mmoffi)とN−C2−<
メチルアミノ)アセチル〕ピロリシフ (0,88g、
6.2mmofi)kこの実施例の標題生成物に転化
させ、これをクロマトグラフィ分析した(収量、0.2
09)tQc Rf 0.6 (酢酸エチル: cac
i3= 3 : 2 ) ;1H−nmr (CDC
ffi3) delta (2: 1の比のアミドの2
配座異性体を示す): 1.35(3B、s)、1.6
0(3B、s)。 1.86(4H,complex)、2.95(IJs
)、3.22(2H。 s )s 3.40 (4)1. complex)、
3.9−4.3 (3H、complex)4.40
(0,3H,s)、4.42(0,7H,a)t 4.
8(IH。 overlapping aoubleta)、 5.
15 (2H、s )t 5.44(IH、overl
apping aoublets)、 7.3 (5B
、 s )実施例023の方法によって、製造例F1
の標題生成物(600q、 1.6mmon)とジエチ
ルイミノジアセテ−) (1,2L 6.2mmo皇
)をこの実施例の標題生成物に転化させ、クロマトグラ
フィ分併した(収量、Q、309); ”H−nmr (CDCN3) delta (300
MHz) : 1.30 (6H。 complex)、 1.39 (38、t3 )e
1.64(an、 B )* 4.0−4.7 (
10H、comple幻s 4.92 (I H、a
、 I=10Hz)p5.22(2H,8)? 5.5
5(I)1.<1.J=4)12)−7,42(5H,
s) 溶離剤としてメタノ−/!/:酢酸エチル(1:19)
を用いる実施例C1の方法によって、製造例F1の標題
生成物L600wA1.6mmoQ)と2−(メチルア
ミン) −N、N−ジメチルアセトアミド(0,72’
d 、 6.2mmoU ) f:この実施例の標1’
JIE&物に転化させた(収量、Q、509):を旦C
Hj’ 0.5(メタノール:酢酸エチル=1:9);
H−nmr (CDCfi3) delta (約l
:2の比のアミドの2配座異性体を示す):1.36(
3H,θ)、1.61(38゜8)+ 2.93(7
H,’br、s)、3.17(2B、s)、3.8−4
.3(3B、compxex)、 4.35(IH,’
br、s)* 4.6511)、3H+d、J=10H
z)、 4.84(0,7H,d、J=10Hz)、
5.1.1(28,8)、5゜40 (I H、ove
rlapping aoublets )。 7.3(5H,s) 溶離剤としてメタノール:酢酸エチル(1:9)を用い
る実施例C1の方法によって、製造例F1の標題生成物
(600■、 1.6mmoQ)と2−(メチルアミノ
)−N−メチルアセトアミド(0,639,6,2mm
of)’にこの実施例の標題生成物に転化させた(収量
、0.50汗) : t4c Rf O,55(メタノ
ール:酢酸エチル=1:9); ”H−nmr (CD(J3) delta (約2:
3の比のアミドの配座異性体を示す): L:38(3
)i、θ)、1.62(3)1゜br、s)t 2.7
4(3H,br、d)、2.93(1,2H,s)。 320 (1−8HT 8)+ 3.8−4.2 (3
HT COmp18X )s 4.43(1” 、 s
)y 4.85 (I H+ br、d)s 5.1
3 (2” + e)y5.45 (1)] 、 ov
erlapping doublets)、 6.47
(0,6H。 br、d)、 6.74 (0,4H、br、d)+
7.3 (5B+ ” )実施例C43の方法を用いて
、製造例P1の魯題生成物(516/rIIi、 1.
3mmoff)と2−(メチルアミン)アセトアミド(
0,47g、5.3mmoQ) kコノ’1jl−流側
の標題生成物に転化させた(収量、0.329);tf
ic Rf 0.45 (メタノール:酢酸エチル−1
:10); ”H−nmr (eDc、Q3) delta (30
0MHz) (2: 3の比のアミドの2配座異性体を
示す): 1.35(1,2H,s)。 1.36 (1,8H、s )t 1.59 (1,2
B 、θ)、 1.62 (1,8B 。 日)、2.97(1,2H,8)、3.23(1,8H
,B)、3.71(0,6H,d 、J−16Hz)+
3.90(0,4H、d 、 J−18)1z) 。 4.05(IH,complex)、 4.28(0,
6H,d、J−16Hz)。 4.41 (0,4]H、J−181Jz)t 4.4
6 (0,4H、s )、4.49(0,6B+8)+
4.86(1B、complex)、5.18(2H
,s)5.49 (0,6H、d 、 J=4Hz)、
5.54 (0,4)i 、 d 、 J−4Hz)
6゜51 (0,6H,br、s)、 6.62(0,
6E 、 br、8)、 6.20(0,4H,br、
s)、6.86(0,4H1br−B)p 738(
5L8)ネート 実施例C23の方法を用いて、製造例F2の標題生成物
(0,89,2,06mmoQ)とN−、、+チ/Iz
7二リン(0,89!、8.26mmoQ) fこの実
施例の標題生成物に転化させた(収量、0.432);
tΩC1Rf 0.35 ’(酢酸エチル: C)ic
fi3−1 : 4 ) ;ki−nmr (cI)c
I3) aelta (300MHz) (2: 3の
比のアミドの配座異性体を示す) : 1.26 (3
B 、 s )、 1.34(3H,s)、3.37(
3B、S)、3.80(IH,aa、J−4Hz8Hz
)、4.37(IH,s)、4.73(1B、t)、5
.20(2H。 θ)、5.48(1B、a、J−41(z)、7.3−
7.5(10B。 aromatics ) 実施例046〜C73 上記実施例01〜C45の方法を用いて、さらに次の化
合物を製造した。実施例番号、製造した化合物、クロマ
トグラフ、溶離剤、製造量子の物理的性質及び出発物質
とその量を順序逆りに示す。 046、ベンジル6−β−(S−1−(S−2−(メト
キシカルボニル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒド
ロキシメチル〕ペニシラネート;酢酸エテルニCHC氾
、(3ニア);0.52!に1H−nmr (CDC4
3) delta (9111) 1.35 (3)i
、 s )。 1.63(3)i、 s )t 1.8−2.3(4H
,complex)、 3.70(3B + 8)*
3.7−4.0(3H,cornplex)、 4.0
6(IH。 dd、J=4Hz、]0Hz)、 4.45(IH,s
)、 4.82(IH。 d、J−10)fz)、5.18(2Hs)+ 5.4
8(]H,a、J−4Hz)、 7.40 (5H、s
) ;製造例FIの生成物(0,60g、O,OO1
6moM)とL−プロリンメチルエステル(o8o9,
0.0062m0旦) C47,インジル6−β−(S −1−(iN−(カル
バモイルメチル) −N −ベンジルカルバモイル)−
1−ヒドロキシメチル゛〕ヘニンラネ−);酢酸エチル
;0゜319; 1H−nmr (eDcR,) delta (約1:
1の比の回転異性体を示す) 1.33(3H,br
、s)、1.43(1,5H,s)。 1.56(1,5H、s )、 3.4−4.3(3H
,complexes)。 4.38(IH,8)、 4.6−5.1 (comp
’1exes)、 5.13(2H。 s)、5.43(0,5H,d、、J=411z)、5
.52(0,5H,d、、T−411z)+ 6.1−
6.8(28,complex)、 7.2−7.4(
IOH。 aromatlcs ) ; 製造例F1の生成物(0,609、0,0016mof
fi ) (!:2−(ベンジルアミノ)−アセトアミ
ド(1,OW。 0.0062mofi) 048、ベンジル6−β−(S−1−(N、N−ジ(N
−メチルカルノミモイルメチル)カルバモイ/L/ )
−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;メタノー
ル:酢酸エチル(7: 93 ) ; 0.159 ;
を旦cRfO,25(メタノール:酢散エチル;1:9
); H−nmr (cJ)C13) delta (300
hllHz) 1.35(3B。 8)= 1.58(3B 、 a )* 2.80(6
H、m)、 3.69 (1h 。 d、Jm161Jz)e 3.9−4.2(3H,co
mplex)、 4.46(IH+s )t 4.6−
4.8 (2H、complex)、 5.18 (2
B 、 s )*5.45(IH,d、J=411z)
+ 7.40(5E、s)−7,52(IB。 m)、8.80(IH,m); 製造例F1の生成物(0,609,0,0016m0f
fi)とジ(N−メチlレカルバモイ!レメチル)アミ
ン(1,09、0,0064mo、Q ) C49,ベンジIし6−β−(S−1−(N−エチル−
N−フエニV−カルバモイル)−1−ヒドロキシメチル
〕ペニシラネート;酢酸エチル:CHCfi3 (1:
4 ) : 0.39 ; tfic Rf 0.1
5(酢酸エチル: C)icJ13■1 :4 )、
RfO,6<酢酸エチν: C1(C見、−1:1); ”H−nmr (CD(J3) delta (300
MI’lz) 1.16(3Lt)、1.37(3)1
.a)、1.44(3H,s)、3.6−4.0(2)
1.m)14.02(IE、ad、J=4.]011z
)、4.42(1)1 、 a )t 4.4g (I
H、d 、 J=1011z)t 5.20 (2H
。 θ)= 5.33 (1)1 、d 、 J−41z)
= 7.3−7.5 (9H。 compxθx); 製造例F1の生成物(0,80g、0.0021mof
)とN−エチルアニリン(1,04,d、 0.008
3mofl)C50,ベンジル6−β−〔8−1−(1
,2,3゜4−テトラヒドロキノリノカルボニル−1−
ヒドロキシメチル〕はニジラネー) ; tfiQ R
f O,55(酢酸エチル二C釦l13=3=7);”
H−nmr (cDcj13) aelta (300
Mtlz) 1.28(6H+s)、1.36(IH,
m)、1.62(IE、m)、1.87(IH,m)2
.13(IH,m)、 2.78(21E1.comp
lex)、 3.39(IH。 m)、3.69(IH,m)、4.13(IH,ad、
J−4Hz、10ロア、)、 4.25 (ta 9m
)、 4−42 (I H、a )−5,00(I
H。 br、d)、 5.16(2H,s )t 5.33
(I H、m)t 7.1−7.6(9)1 、 ar
omatics) ;製造例F1の生成物(1,OLo
、0026 moffiと1、礼3.4−テトラヒドロ
キノリン(1,2d、 1.39 。 0、(110mo旦) C51ベンジル6−β−(S−1−(N−エチル−N−
(4−ペンジルオキシフエニlし)カルバモイル)−1
−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート;ヘキサン:CH
CQ3(1:9):0.409:’ii−nmr (C
DCQ3) del、ta (300Mh) 1.12
(3Lt)、1.35(3H,s)、1.42(3H,
s)、3.10(IB。 br、s)、 3.64(IJm)、 3.78(1B
、m)、 4.02(1B、aa、J=4Hz+ 1
0Hz)+ 4−40 (1” 、e )+4.4
4(IH,d、J=10h)、5.10(2B、8)、
5.17(2H,s)、5.36(IH,d、J=4H
z)、7.0−7.5(14H、aromatics)
; 製造例F1の生成物(0,80!J 、 0.0021
moffi)とN−C4−tベンジルオキシ)フェニル
〕エチルアミン(1,879、0,0083mo見)C
52,ベンジル6−β−[8−1−(1’m−エチルー
N−(3−ベンジIレオキシフエニw ) 力ivバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕ハニシラネ−) ;
e)iC見2次に酢酸エチル:CHCj!a(1:9)
(2回りoマドグラフィ分vT);0.119;”H−
nmr tcDcR,) delta (300MHz
) t 1.15 (3B 。 t)、1.37(3B、θ)、1.46(3B、8)、
2.80(1)1゜br、dL3.6−3.9(2H,
m)t 4.00(IH,aa、J=4Hz、10Hz
)s 4.42(IH,s)、4.52(IH,m)s
5.11(2H,s)、5.20(2H,s)t 5
.33(IH,d、J−4Hz)6.9−7.5 (1
4B 、 aromatics) ;製造例F1の生成
物(0,80Q 、 0.0021moU )とN−C
3−tベンジルオキシフェニル〕エチルアミy (1,
87!J、0.0083moff)C53,ベンジル6
−β−〔S−1−(1−(メトキシカルボニル)インイ
ンドリノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペニシ
ラネート;酢酸エチル: CH(J3(1: 9 );
t9.c Rf O,4(酢g:c−y−tv : C
HCR3= 1 : 9 ) ;”H−nmr (CD
CR,) delta (300Mh) 、 C−1イ
ンインドリノのジアステレオ異性体とこのような異性体
の1つのほぼ等量で存在する2個のアミド回転異性体を
示す 1.36(1,7H,8)、1.39(1,3B
。 8)、1.62(2,1H,br、s)、1.67(0
9H,s)、3.74(IH,s)、3.76(2Ls
)、4.0−4.2(IH,compl−ex)、、4
.47(0,26H,s)、4.50(0,46H,s
)、4.51(0,28H、s )t 4.8−5.4
(3H、Overlappingmult−1ple
ts)、 5.20 (2H、s )t 5.56 (
0,8H、complex) 。 5.60 (0,2H、d 、 J−4H2)+ 5.
65 (0,26H、br、e)。 5.73 (0,46H、br、e)、 6.26 (
0,23)1 、 br、a )、 7.3−7.5
(9H、aromatic complec) ;製造
例F’lの生成物(0,409,0゜001m0R)と
メチルイソインドリン−1−カルホキシレー)(0,4
99、0,0028mmog、) C54,ベンジル6−β−(S−1−(N−(N−イン
プロビルカフレバモイルメチル)−N−ベンジル)カル
バモイル−1−ヒドロキシメチルkニシラネート;酢酸
エチル: CHCfi3( 3 : 7 ) ;0、
3 4 9 ; を旦cRf0.3(酢酸エテル: C
HCf13−1:1); ”H−nmr tcD(43) dexta (300
MHz) 、約1:1の比のアミド配座異性体を示す+
0.9 − 1.1 ( 6B 、 comple
x)。 1、30 ( 1.5H 、 s )、 1.3 1
( 1.5H 、8八 1.43 ( 1.5H 。 fil)t 1.52(1.5B,8)t 3.6
−4.2(5.5H,complex)。 4、40( 1B, B)+ 4.5−5.1 (2
.5H, complex)、 5.14(、2H,
s)* 5.49(0.5F1,d,J−4Hz)t
5.53(0.5H。 a 、 J=4Hz)+ 5.9 5 ( 0.5H
、 br.d, J’−811z)、 6.0 3(
0.5H 、 br.d, J−8Hz)、 7.1
− 7.4 ( 1 0H 、 complex);製
造例F1の生成物(0.60!!l,O.OO16mo
n)と2−(ベンジルアミノ)−N−イソプロピルアセ
トアミド C55.べ/ジル6ーβ−〔S−1−(S−2−(カル
バモイル)ヒロリド/カルボニル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート;酢酸エチル ;0.269;を
旦cRf Q.7( 酢自?エチャ ) ;1H−nm
r (CDCR,) delta ( 3 00MHz
) 、 1.3 7 ( 3H 。 s)、1.61(3B,s)、1.97(2H,m)、
2.2−2.5( 2H, complex)、 3.
56 ( 2H 、 complex)、 4.06(
IH,dd,J−4Hz,1(Hlz)、4.31 (
IH,t)、4.54(IH,s)、5.18(2B,
θ)、s.12(IH,a,J−10Hz)、5.72
(IH,+i,Jー4Hz)+ 7.37(5B,s)
;製造例F’lの生成物(0.60!J,0.0016
moffi)とL−プロリンアミ)−#(0.73凱0
.0064mon)056、ベンジル6−β−[8−1
−(S−2− (N−メfルカルバモイIし)−ピロリ
ジノ力Iレボニル)−1−ヒドロキシメチル〕kニンラ
坏−ト;酢酸エチル; 0. 2 b 9 ;tlc
Rf 0. 2 (酢酸エチル);”)i−nmr (
CDCQ3) den−ta ( 300MHz) 、
1 : 3の比のアミド回転異性体を示す。1.3
5 (0.7 5H 、θ)、 1.37(2.25H
,e)、1.58(0.75H,s)、1.61(2.
25H。 s)、 1.8−2.1 (4B, complex)
、 2.75(3H+d)t3、5−4.0(2B,C
OmpleX)、 4.05(1)]、dd,,I−4
1z。 1011z)、4.44(0.25H,s)、4.48
(0.75B,s)。 4、5−4.8(3H,complex)、5.19(
2H,s)、5.50(IH,d,J=4Hz)、6.
69(0.25H,d)、6.91(0.75u,a)
、7.38(5H,13); 製造例F1の生成物(0、609,O.OO16mo9
.)とN−メチル−L−プロリンアミド(0.82!J
、 0.0064mofl) C57.ベンジル6−β−〔S−1−(N,N−ジ(ピ
ロリジノカルボニルメチル)カルバモイlレー1ーヒド
ロキシメチル〕kニシラネート:CH30H :酢酸エ
チル(1:19);0.409;1H−nmr (CI
)C,Q3) delta ( 300MHz) 、
1.3 5 (3H 。 ”)+ 160(3H+ ”)+ 1.7−2.1 (
8B, complex)。 3、3−3.5(8H,comp’lex)、 4.0
7(IH,dd,J=4[(z+]011z)、4.1
0(2B,ABq)、4.46(IJs)、4.51(
2H,ABq)、4.79(1B,d,J=10Hz)
、5.18(IH,s)、5.51(IH,d,J”4
h7)、7.37(5H,s);製造例F1の生成物(
0.609;0.0(116mon)とジ(ピロリジノ
カルボニルメチル)アミンC58 ベンジル6−β−
[S−1−(N−(4− (2−ヒドロキシエチル)−
ピにラジノカルホニルメチル)−N−ペンジルヵルパモ
イv〕−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;CH
30H:酢酸エチル(3:17); 19■;”H−n
mr (cDci3) aelta (300Mh)
、 1 二2の比のアミドの2回転異性体を示す% 1
.41(2B、θへ1.43(IH,s)、1.66(
2ti、s)、1.68(IH,s)、2.4−2.7
(4H、overlapping multiple
ts)、 3.0−3.2(2H、m)、 3.5−3
.8 (4H、overlapping multip
l−ats)s 386 (2H* d )s 3−9
0 (0−33H+ d6 * J”” 4)1z 。 l Oh)、 4.06 (0,67H、aa 、 :
f=4Hz、 10k)、 4.30(1,3Jt)、
4.50(0,67H,s)、4.55(0,33J8
)4.80 (0,33B 、 d 、 J−1011
7)t 4.88 (0,6’7B 、 d 、 J=
10Hz)、5.22(2H,s)、5.52(0,3
3H,d、J−4hz)5.55 (0,67H、d
、 J−4Hz)、 7.3−7.5 (] IOH。 aromatics) ; 製造f1MJf”1の生成物(0,609、0,001
6mon)とN −C4−(2−ヒドロキシエチル)ビ
Rラジノ力ルボニルメチル〕ベンジルアミン(1,79
。 0.0062mo氾) C59,ベンジル6−β−[8−1−(4−(DJ−イ
ソプロピルカルバモイルメチル)ピペラジノ)カルボニ
ル−】−ヒドロキシエチル〕べニジラネー) ; Cf
(30H:酢酸エチlしく1:49);0.2829;
を皇c R70,45(CHaOH:酢酸エチル=1:
9); ”H−nmr (eDc13) aelta、 1.1
6 (6)3 、 d、 J−8Hz) +1.36(
3H,s)、1.60(3B、8)t 2.4−2.6
(4H。 complex)、 3.01 (2B、8)、 3.
6−3.8(5B。 complex)、 4.03(1B、dd、、Tsm
4flz、 10)1z)、 4.45(111、s
)、4.85 (I H、d 、J−10tlz)、
5.20 (2)1゜θ)+ 5.32 (1)(、d
、 J−4Hz)t 6.89 (IH、d 、 J
−8Hz)、 7.38 (5h(、s ) ;製造例
F1の生成物(0,609) と1−(N−イソプロ
ピルカルバモイルメチル)ピペラジン(1,14分、0
.0062mo皇) C60ベンジル6−β−(S−1−(2,6−ジメチV
モルホリノカ2レボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペ
ニシラネート;酢酸エチル: CHC43(3ニア);
0.261;tlcRfo、25(酢H工f ル: c
、hag3= 3 ’ 7) plH−nmr (CD
CI23) dell:a (300MHz)* 1
: 1の比の2異性体、あるいは単独のメゾ−2,6
−ジメチルモルホリン異性体のアミド回転異性体を示す
1.16(6)1゜6 )、1.34 (3h 、
s )* 1,61 (3に3.8 )y 2.36
(] IH。 t)、 2.7−3.0(IH,comple:c)、
3.4−3.7(2B。 complex)、 3.4−3.7 (2H、com
plex)、 3.9−4.1(2)(、comple
x)* 4.30 (1” s t )s 4.44
(1” s 8)t4.78(0,5H,d、J−10
Hz)、4.86(0,5H,a、J −1111z)
、 5.18(2H,s)t 5.50(lb 、d、
Jm4)1z)。 7.37(5)3.s); 製造例F1の生成物(0,60S+、0.0016mo
Q)と2.6−ジメチルモルホリン(市販の「異性体混
合物J : 0.79mg、0.74S+、0.006
4moffi)061 ぺ/ジル 6− β −
(S−1−(1’1−(N−エチルカルバモイルメfJ
し)−N−ベンジルカルボモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ベニシラ坏−ト;酢酸エチル: CHC息、(3
ニア);0.29:tQc Rf O,4(酢酸エテル
: CHC息、=]:]); ”H−nmr (CDCffi、) delta (3
00Mhz) 、 1 : 1の比のアミドの2回転異
性体を示す、1.00(1,5H,t)。 1.06 (]、5H、t )+ 1.36 (3H、
a )−1,48(1,5H、a )tl、57(1,
5H,s)t 3.0−3.3(2)1. compl
ex)、 3.78(1,5E、d、J=16)1z)
、 3.9−4.3(4H,complex)。 4.46 (I H、s )* 4−62 (0,5H
、d 、 J−16Hz)、 4.8−5.15(3)
1. aomplex)、 5.20(2H,s)、
5.55(0,5H,(L、、T−4Hz)、 5.6
0(0,5H,d、J−4)1z)、 6.30(0,
51(、t)l 6.44(0,5H,t)、7.2−
7.4(IOH。 complex) ; 製造例F1の生成物(o6og、o、oo16moff
i)と2−(ベンジルアミノ)−N−二チルアセトアミ
ド(1,2g、 0.0064mo皇)C62ベンジル
6−β−(S−1−(N−(1−メチル−4−ピペリジ
ル)−N−メftレヵルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チlしJ 、<ニジラネー ) ; CH30)1 :
酢酸−14ル(1: 3 ); 0.1629 : t
jtc Rf o、 ] (CHaOH:酢酸エチル=
1 : 1 ) ;”H−nmr (CDCI23)
dexta (3001Jflz)、約3=5の比の2
アミド回転異性体を示す、0.8−1.0(2H。 complex)t 1.1−1.2(2Jcompl
ex)、 1.36(3H。 θ)+ 1.62(3H,br、s)、 1.5−2.
1 (4B、 complex)。 2.26 (1,9H、日)、 2.28 (1,I
B 、θ)、2.82(1,1B。 s)、 2.92(2B、complex)、 3.0
1(1,9B+8)y 4.03(IH,comple
x)、4.47(IJS)、4.80(0,6H+d+
J−10Hz)、4.85(0,4)]、]d、J−1
0Hz、5.18(2H。 B )、5.48 (0,6に3 、 d 、 J−4
)Jz)* 5.50 (0,4H、d 、 J=4H
z)、 7.37(5)1.日);製造例F″1の生
成物(0,609,O,OO16moi)と1−メチフ
レ−4−(メチルアミン)ピペリジン(0,829、0
,0064moffi)C63ベンジル6β−[8−1
−(N−(2−モルホリノエチル)−N−ペンシルカl
レバモイル)−1−ヒドロキシメチ7しJ oニシラ
洋−ト;酢酸エテル; 0.1669 ; tfLc
Rf 0.3 (酢酸エチ/l/);’H−nmr (
CDCR3) delta (300M)iz)、 1
: 4の比の2アミド配座異性体を示す、 1.3
5(0,6)1.θ)t 1.38(2,4H、s )
、 1.46 (0゜6H,θ)t 1.60 (2,
4H、8)12.3−2.7(6H,complew)
、 3.1−4.4(]Jcomplex)4.5−4
.8(5H,complex)、 4.08(0,8、
d)、 4.14(1B、dd、J=4Hz、10Hz
)、4.41(0,2H,s)。 4.49(0,8H,e)、4.89(0,8H,d)
、5.18(2H,s)5.52(0,2H,d、J−
4)IZ)+ 5.58(0,8H,d、J−4Hz
)7.2−7.5 (10H、complex) ;製
造例F1(D生成物(0,439,O,OOllmoR
)とN−(2−モルホリノエチル)ベンジルアミン(0
,859,0,0038moM) C64ベンジル6−β−[S−1−(4−(2−ヒドロ
キシエチル)ピペラジノカルボニル)−1−ヒドロキシ
メチル〕ハニシラ不−ト;酢酸エチ/L/: CHCn
(3: 7 ) 、 CL(30H’酢酸エチIし(
1:19)、クロマトグラフィ2回;0.149;tf
ic Rfo、 6 (CHaOH:酢酸エチル=1
: ] ) ;”H−nmr (CDCD、3)
delta (300MHz) 1.37(3B
。 s)、1.62(3B、日)+ 2.4−2.7 (
6B 、 complex)。 3.24 (2H、br、a)、 3.5−3.9 (
6H、complex)。 4.03(IH,da’、Jw4Hz、10B” )t
4.46 (I H+ s )t4.86(IH,a
、J=10h)、5.20(2B、s)、5.51(]
)]1dlJ”411Z)+ 7.4(5H,e);製
造例F1の生成物(0,70凱0.0018mmoQ)
と1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0,94
9、0,0072mof) C65ベンジル6−β−(S−1−(4−ベンジlレピ
にラジノカルボニル)−1−ヒト90キシメチ7し〕ベ
ニンラネート;酢酸エチ7し;0.3469;tic
Rf O,65(酢
【kエチル);”H−nmr (C
D(J3) delta (300MHz) 1.41
(3H。 8)+ 1.66(3B+8)t 2.4−2.6(4
H,complex)。 3.5−3.8(4H,complex)、 4.07
(18,aa、J−4Hz。 10)1z)、 4.51(I H、s)、 4.
90<18.d、J=101(z)。 5.24 (2B 、 s )y 5.56(IE 、
d 、J−4Hz)+ 7.3−7.5(10上1
、 aromatics) ;製造例F1の生成物
(0,609と0.0016rr+ol)と1(−ベン
ジルビにラジン(1,1me、 1. ILO000
64mOQ) C66、ベンジIし6−β−[S−1−(N−(N−エ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシライ
・−ト;酢酸エチル:C預;R3(7:3);0、1
3 1J ; tic Rf O.35
( n’rjj&x−ftし ) ;1H−nm
r (CuO氾,) delta (300M)Iz)
、約3:5の比の2アミド回転異性体を示す+ 1.
12(3H,overla−T)Tling trip
lets)、 1.2 7 ( 3H 、 overl
appingtri−plets)、1.38(1.1
2Je)、1.39(1.88H,S)+1、6 1
( 1.1 2H 、θ)、 1.64 ( 1.88
H 、 e )t 3.1 − 4.3( 7B 、
overlapping multiplets)、
4.4 8 ( 0.3 8H 。 s)、4.50(0.62H,a)、4.85(0.3
8H,a,Jり1011z)、4.92 ( 0.62
H 、 d 、 J=1 0Hz)、5.22 ( 2
H 、 s )。 5、55(0.62H,d,J=411z)+ 5.5
7(0.38H,a,J=4+12)、a36tIH,
m)* 7.4(5)J,s);製造例F’l(7)生
成物( 0.6 0 9 、 0.0 0 1 6mo
n)と2−(エチルアミン)IJ−エチルアセトアミド
( 0.839 、 0.0064mon)C67
ベンジル6−/j−〔s− 1− (N−(N−/ロピ
ルカルバモイルメチル)−〜ーペンシルカIレバ七イル
)−1−ヒドロキシメチ/L/ J −<ニシラネート
;酢酸エナル: C)ICR3( 1 :’l) ;0
、329:℃ρcRf0.25(1毅エチル: eHc
氾。 =3ニア); ”H−nmr (CDCM,) delta ( 3
(lOMH7,) 1 : 1の比の2アミド回転異f
上体を示す,0.83(1.5H,t)、0.86(1
,5H,t)、1.35(1,5H,s)t 1.3
st1.sH,θ)。 1.40(2B、m)、1.47(1,5H,s)、1
.56(1,5H。 s)、 3.0−3.2(2B、 complex)、
3.76(0,58,d)+3.90(0,5H,d
)、4.0−4.2 (2B 、 overlappi
ngmultiplets)、 4.44 (o、sH
、B )+ 4.46 (Q、5H、s )+4.61
(0,5H,d)、 4.8−5.0(1,5Jco
mplex)。 5.04(058,d)、5.19(2H,日)、5.
53(0,5H,d。 J#4Hz)−5−58(05H+ d) * 626
(o、 51’ 、 br −t ) +6.4()
(0,5H、br、t)、 7.2−7.5 (10B
、 aromatics) ;製造例F1の生成物(
0,60g+0.0016moQ)と2−(ベンジルア
ミノ)−N−プロピル−アセトアミド(1,3W 、
0.0064moffi)C68ベンジ7L/b−7y
−(S−1−[5−(2−(N−エチルカルバモイル)
−ピロリジノ)カルボニlし〕−1−ヒドロキシメチt
v J ヘニシラネート;酢酸エテル; Q、 225
9 ; を旦c Hf O,2(酢r役エテル); ”H−nmr (CDCR3) delta (300
MHz) 、約1=5の比の2アミド9回転異性体を示
す、1.08(3H,t)、1.35(38,s)、1
.57(0,5H,o)、1.60(2,5H,e)。 1.7−2.2(48、complex)t 3.1−
3.3 (28、complex)。 3.5−3.8(3)(、complec)、 4.0
1 (IH,aa、J=4)1z。 10)1z)、4.42(0,178,s)、4.46
(0,83H,s)。 4.76 (I H、complex)、 5.18
(2B 、θ)、 5.48(0,83H,d、J−4
Hz)、 5.5N0.17H,d、J=411z)、
6.8(IH,br、s)、7.26(sH,s)、
7.36(5)31B);製造例E’Lの生成物(0,
60g、Q、OQ16mou)とN(アミド)−エチル
−L−プロリンアミド(0,91!J 、 0.006
4moffi) C69,ベンジIv6−β−(S−1−[N−(jJ−
(2−メチルプロピル)−カルバモイルメチル)−N−
(2−メチルプロピル)カルバモイル〕−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラネート;酢酸エチル: (JC旦、
+3ニア);0.12!に’H−nmr (CDCfi
3) delta (300MHz)約1:1の比の2
アミド回転異性体を示す、0.8−1.0(12Jco
mp1ex)、 1.38 (3H、br、s)、 1
.61 (3H、br、s)。 1.76(IH,m)、2.04(IH,m)、2.9
−3.2(3H。 complex)、 3.47(0,5H,m)、 3
.66(0,5H+”)+3.9−4.2(2B、 c
omplex)、 4.3−4.6(2H,compl
ex)4.91 (I H9m )t 5.22 (2
H、br、s)、 5.55 (I 89m)、 6.
63 (IHmm)、 7.4 (5H、br、s)
;製造例F1の生成物(0,609,0,0016mo
ff)と2−r(2−メチルプロピlし)アミノ〕−N
−(2−メftレプロビル)アセトアミド(1,]LO
,0064moffi) C70ベンジル6−β−(S−1−(N−(2−七ルホ
リノエfk)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート;”(30H: hU工f
’L’ (1: 99 ) ; tffic Rf
0.35(e130R: 自Y自安エナlし=1:1
9);0.119;1ki−nmr (CDCQ3)
delta <300MHz) 、約1=2の比の2ア
ミド回転異性体を示す+ 0.85(1B、t)。 110(2)1.t)11.33(3)1,8)l 1
.58(3)J、5)C2,3−3,0(6H、com
plex) 、 3.2−4.0 (8H、compl
ex)4.0−4.1(IH,complex)、 4
.45(IJ+3)+ 4.78(Ih、a、J露10
11z)、 5.16 (2B 、θ)t 5.47
(0,3)1 。 a、J−4Hz)、 5.51(0,7H,d、J=
4Hz)、 7.35(58゜θ); 製造例F1の生成物(0,60′?J、0.OO]6m
oQ)とN−C2−(エチルアミノ)エチル3モルホリ
ン(1,0g、 0.0064mofi)C71イ/ジ
ル6−β−(S−1−CN−(R−α−メチルばンジn
/)−カヤバモイル〕−1−ヒドロキシメチIし〕Rニ
シラネート;酢酸エテル:CHCJ!3(1:4);0
.359;を旦CRf0.4(酢酸エチル:CHCl3
Ω1:4);H−nmr (cDc13) delta
(300MIlz) 1.35(3B。 8)、1.47(3B、d、J=7tlz)、1.62
(3H,s)、3.62(I H+ a + J=31
1z )p 3−77 (I H、d a + J■4
Hz + 10)IZ)4.44(IH,s)、4.
70(IJaa、J=3Hz、10Hz)5.06 (
IH,m)* 5.16 (2H、Abq )、5.4
7 (1B 、 d 。 J=4Hz)* 6.98 (IH,d)、 7.3−
7.4 (] OH、aroma−tics) ; 製造例F1の生成物(0,8旧t、(1,QO21nt
ofi )とR−(→−α−メチ々ベンジルアミン(0
,266ml。 0.0021moρ) C72ベンジル6−β−[5−1−[N−(S−α−メ
チルベンジル)−力!レバモイルJ−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート;酢酸工チル: CHCl3(1
:4);0.18牙;”El−nmr (CDCIJ、
3) delta (300MHz) 1.36(3
H。 s)、1.48(38,d、J=8Hz)、1.60(
38,s)。 3.86(18,dd、J=4Hz、8Hz)、4.4
2(18,8)+4.63(1)]、]d、J−8Hz
t 5.06(1B、m)、5.17(2H,ABq)
、 5.50(IE、d、J=41iz)、 6.94
(IH。 d + J=9Hz)、 7.2−7.4 (10H、
aromatics) ;製造例F1の生成物(0,8
09、0,0021mail )とS−←)−α−メチ
ルベンシルアミン(0,266r+Z。 0.0021 mofi) C73ベンジル6−β−(S−]−(ヘーベンズヒドリ
ルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネ
ート;酢酸エチル: CHCl。 (1:19);0.4!l; ’H−nmr (eDcN、) delta 1300
Mhz)+ 1.33+3H。 s)、 1.57(38+”)13.77(IH,dd
、、T=4Hz、8Hz)4.35(1)1.s)、
4.66(IH,d、J=8Hz)、 5.071ri
、ABq)、 5.38(1)1.d、J=4)12)
、 6.06(1)1゜(1+ J=9)1z)t 7
.0−7.2 (158、compxex)、 7.2
5(I H、d 、 J’=9Hz) :製造例FJo
生成物(0,89,0,0021mofl)とベンズヒ
ドリJレアミン(0,71ml、 0.0041 mo
g、> r074 ベンジル6−β−(S−1−(N
−(N−(2−モルホリノエチル)−カルバモイルy’
fル〕−N−ペンジルカルノZモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ハニシラネート;CH30H:酢酸エチル(
1:9)1.5R;0.239;を旦c Rfo、 5
(CH30H:酢酸エチル=19);”H−nmr
(CDOff、3) delta (300MHz)+
約7:9の比のアミド回転異性体を示す 1.30 (
1,3B 、 8 )、 1.32(1,7E 、 8
)t 1.42 (1,3B 、θ)t 1.54
(1,7H、θ)。 2.3−2.5 (6H、complex)、 3.0
−3.8 (6B 、 complex)。 3.95(0,44H,ad、J=4Hz、1011z
)、4.10(0,56E。 ad 、 J=4Hz、 ] 0Hz)、 4.2−4
.3 (I HΣcomp1ex)。 4.39(0,44H,s)、4.41 +0.56H
,s)、4.51 (0,448、a、J=16Hz)
、4.72(0,56H,a、J−10Hz)+4.8
3(0,44)]、a、J=10Hz)、4.92(0
,56H,a、J=14Hz)、 5.13(2H,b
r、8)、 5.46(1B、complex)6.6
2(0,56H,m)、 6.91 (0,44H、m
)、 7.1−7.4(10H、complex) ; 製造例F’lの生成物(0,609,O,OO16mo
ffi)と2−ベンジルアミノ−N−(2−モルホリノ
エチル)アセトアミド” (1,89、0,0064m
all)C75ベンジル6−β−(S−1−(S−2−
(NN−ジメチ7し力ルバモイ/I/)ピロリジノカル
ボニル−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート;CH
30H:酢酸エチル(1:24);0.33g;を氾c
Rfo、 5 CCH30H:酢酸エチル=1:9)
;”H−nmr (CDC,C3) delta (3
00MHz)を約1=2の比orイミド回転異性体を示
す、1.32(3Js)、1.56(IH,S)+ 1
.59(2B、s)t 1.7−2.2(48,com
plex)2.88(2H,s)+ 2.90(18,
θ)、3.00(IH,s)。 3.03(2H,s)、3.5−3.9 (3B 、
concplex)、 3.9−4.1 (I P 、
complex)、 4.41 (1[3+ 8 )
+ 4.7−3.9(IH,complex)、5.1
0(2H,ABq)* 5.41(0,67H。 d、 J=4Hz)+ 5.44 (0,33B 、
d 、 J=411z)、 7.3 (5H。 日); 製造例F’ 1の生成物(0,60S+:0.0016
mo1りとL−ズロリンのN、N−ジメチルアミド(0
,249゜o、oox7mo!1) C76ベンジル6−β−(S−1−(1,4−ジアザビ
シクロC3,3,2J−ノン−4−イルカルボニル)−
1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;CHaOH:
酢酸エチル=1:12,1:9,1ニア、1:5,1:
1.最後にCH30Hの各溶離剤1旦によって傾斜溶離
; 0.119;t4c Rf 0.1(CH30H:
酢酸エチル=1:1);1H−nmr (CDCfL3
) delta (300MHz)*約1:3の比のア
ミド回転異性体を示す、1.36(3B、s)、1.5
9(3H,s)、 1.6−1.8(2B、compl
ex)、 1.9−2.H2)3゜complex)
、 2.8−3.1 (8H、complex)、 3
.7o (1B 。 t )y 3.97 (0,75B 、 dd 、 J
−411z、10Hz)、 4.050.25H,dd
、J−4Hz、10Hz)+44HIH,e)t 4
.48(] IH、br、s)、 4.78(IH,d
、J=10Hz)t 5.15(2B。 S)、5.42(0,25H,d、J虐4Hz)+
5.47 ((J、75 H、a 。 J=4Hz)、 7.32 (5)3 、 s ) ;
製造例F】の生成物+0.6+19.0.OO]6mo
ff)と1.4−ジアザビシクロ(3,2,2)ノナン
(0,2i。 0016m09.) C77ベンジル6−β−(S−1−(S−2−(ピロリ
ジノカルボニル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒド
ロキシメチャ〕ヘニシラネート;CH30H;酢酸エチ
ル(1:99);03211);tuCRf 0.4
s < CH30H:酢酸エチル=1:9);”H−n
mr (CDCn3) delta (300MHz)
、約3ニアの比のアミド回転異性体を示す、 1.3
0(3B、θ)、1.54(0,9)1.θ)、1.5
7(2,1)1.θ)、 1.7−2.2 (8H。 complex)、 3.2−3.9 (68、com
plex)、 4.0 (1B 。 complex)、 4.40(]H,s)t 4.4
2(0,3H,m)*4.54 (0,7H、m)、
4.68 (0,3B 、 d 、 J=] 01lz
)t4.75(0,7H,d 、J=9Hz)、 5.
10(2H,complex)。 5.39 (0,711、d 、 J =4Hz)、
5.44 (0,3h 、 d 、 J’==411z
)7.28(5B、6); 製造例F1の生成物(0,609,0,OO16mof
fi) トム−プロリンのピロリジンアミド(0,26
L0.0 ] 66m0Q) C78ベンジlし6−β−〔S−1−(N−メチル−N
−(4−ヒドロキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒ
ドロキシメチル〕へ二7ラネート;C出E13: 0.
219 ”、 を皇(! R70,4(酢tya工f
ル’CHCfi3= 1 : ] 9 ) :”H−n
mr (CDCQ3) aelta (300MHz)
1.36(3)1゜s)、1.62(:3B、s)
、2.76(3H,s)、3.93(1B。 dd、J=4Hz、10Elz)、 71.49(IH
,s)t 4.90(IH。 a 、J==1 0口Z)、 5.13+28.AB
ct)、 5.4Ll(1)]、adJ=4Hz)、
6.51(2H,d、J=9Hz)、6.88(211
,d。 J=9!lz)+ 7.31 (5B 、 s )を
製造例F’lの生成物(0,7741) 、 0.00
20moffi)とN−メチフレーp−ヒドロキシアニ
リン(0,3089゜0.0022mofi) 実施例B1のti@生成物(2,09,0,O051m
oi)を酢酸エチル20献中でスラリー化して、0℃に
冷却した。m−クロロ過安息香酸(80%。 L 19 * O,OQ51moQ)を加え1反応油
合物を0℃において1時間攪拌する。過mt−加えてか
ら1分以内に完全に溶解する。反応混合物を冷飽和Na
H8○45x15d1次に冷飽和NaHCOa 5 X
I 5肩e、最後に食塩水lX15dで洗浄し、乾燥
させ放散きせて、固体発泡体(2,29)’に得た。こ
の発泡体をシリカゲル909上でクロマトグラフィ分桁
し、25ytlフラクシヨ/を回収した。フラクション
48〜80を放散させて、標題の1−β−オキシドヲ油
状物(1,09)として得、これをCHC23とニーチ
ャから結晶化させた(収量、0.609):融点159
〜160℃; t4c Rf 0.3 (酢酸エチル:
CFiCQ3= 1 : 1 ) ;”H−nmr
(eDcfL3)delta (TMS): 1.0
6(3H,s)1.56(3H,s)、2.93(3H
,s)、3.13(3B、8)。 3.6(18,br、a)、 4.05(IH,ad、
J=5)1z、9Hz)。 4.59(IH,FIL 5.07(IH,(1,J=
5Hz)、 5.20(2B、A’bq)、 5.43
(IH,br、d+J=9)1z)y 7.35(5H
,s) フラクション125〜】35t−放散させて、標題のα
−オキシド020gを得た; ic Rf O,15(
]:1酢酸エチル: CHCρ3=1=1);’H−n
mr (CD(J3) delta (TMS ) :
1.20 (3H。 s)t 1.50(38,s)、2.96(6H,b
r、s)、4.03(18,m、J サ/ブン中に酢酸
エチルが残留するため数値は不明確)、4.34(1)
3.θ)t 4.68(IH,d、J=4tlz)、
4.86(IH,br、m)、 5.09(2H,s)
t 7.3(5h 、 s ) 実施例D1の方法において、固体発泡体(2,59)と
して生成物の初期混合物を単離し、溶離剤としては酢酸
エチルを用いて、実施例B3の標題生成物tt19)k
極性の低い1−β−オキシドに転化させた(19);t
icRfo、4(酢酸エチル) ; ’H−nmr (CD(’R3) delta (TM
S) : 1.05(3B 。 8)11.56(3H,θ)、1.7−2.0(4H,
重なった多重i!iI)。 3.3−3.7 (5H、重なった多m#)14.02
(IH,aa。 J=5Hz、 911z)、 4.54 (IH、
s )、 5.03 (1上1.d、J=511z)
、 5.17(2H,ABq)、 5.16(IH,b
r、d、J −9Hz)、 7.3 (5H、s )、
およびより極性大な14−オキシド、 I QOrn
g、 H−nmr (CD(43)デtvp(TMS
):1.27(3)1.s)、1.60(3H,s)、
1.7−2.2(4H1複雑な重なった多重線)、 3
.3−3.7 (4B 、複雑な重なった多重線)14
.17(1)1.del、J サンプル中に残留する
酢酸エチルのために数値が不明確)、4.46tx)l
。 ”)t 4.76(IJbr、m)t 4.78(IB
、d、J=5Hz)+5.20(2B、日)、7.35
(5B、s)シト 実施例B1の標題生成物(0,21、0,51ミリモル
)を酢酸エチ7し3dに加え、これを0〜5℃において
m−クロロ過安息香酸(80%、o、279.0.00
13モル)と結合させ、周囲温度において22時間攪拌
し、再び0〜5℃に冷却し、冷飽和NaH80a 5
X 3 rrt/、、冷飽和NaHCOa 5 X 3
痕、食塩水1回で洗浄し、乾燥させ、放散させて油状
物<0.109Vt得、シリカゲル4g上でクロマトグ
ラフィ分桁し、溶離剤として酢酸エチル:CHCf13
(3ニア)テ溶出し、標題生成物60m9’jrイnた
。 1H−nmr (CD0党、) delta (TMS
) : i、26 (3)] 。 8日、1.50(3H,s)、2.9fi(3H,日)
、3.17t3B。 8)+ 3.95(1B、v、br)、4.25(IH
,da、J−5Hz。 1011z)、4.41:1(IH,s)、4.95(
1B、a、J=5)1z)。 5.26(2H,ABq)、5.46(1B、a、j=
]0Hz)。 7.4(5B、s) 実施例D4 実施例D3の方法によって、′#、施例流側の標題生成
物(0,859,0,002モル)をこの実施例の標題
化合物に転化させ、クロマトグラフィ分析した(90f
ng); ”H−nmr (CDCR3)デルタ(’f’Ms):
1.2L1(3B、s)。 1.49(3H,θ)、1.7−2゜[4B、重なつそ
多重線)。 3.3−3.9(5B、重なった多重線)9 4.20
(1)1. ad。 J=511z、 9Hz)、 4.41 (I H、a
)、 4.89(l)l、dlJ−5Hz)、 4.
95−5.40 (4H、重なった多重il)、 7
.4H5H,s) 実施例C7の標題生成物(0,10し022ミリモル)
とm−クロロ過安息香酸(85%、0.1359.0.
ロアミリモル)を酢酸エチル2Ornl中に加え、N2
気流下で20時間憧押し、飽和NaH8○34×10W
Il、飽和NaHCO3X 10 mg+ H202
X10m1.賞塩水lX10++tJで洗浄し、乾燥さ
せ。 放散させて、残aM8(lILi’得た。後者をシリカ
ゲル309上でクロマトグラフィ分仇し、溶離剤として
rf¥ばエチルを用いて溶出し、20rneフラクシヨ
ンを回収した。フラクション7〜12t−−gKし、放
散させて固体発泡体(55■)として標題生成物を得た
。tflc R,7’ 0.3 (酢酸エチル);”H
−nmr (CDCR,) delta :1゜25
(3H、s )、 1.48(3J S)+ 1.2−
2.I L4H,complex)、 2.33(18
゜complex)y 3.0−3.6 (2H、co
mplex)+ 3.6−4.2 (4B +comp
1ex)、 4.21 [II(、dd 、 Jm5H
z、 9Hz)、 4.44(1B 、 s )+ 4
.9] (1B 、 d 、J=5Hz)、 5.20
(2H8ABq)、 5.40(1B、 broad
complex)、 7.3(5H。 θ) 溶離剤として酢酸エチル: c)(cu3(3: 7
) k用いる実施例D5の方法VCよって、実施例C1
6の標題生成物(0109,0,21ミリモル)をこの
実施例の標題生成物に転化させた(収量、337’1g
);1H−nmr (CDCU、) clelta :
1.27 < 38 、 s )、 1.50(3H
,s)、 2.79(1)]、s)、 3.011H,
s)、 4.20(IH,ad、J−511z、 10
Hz)、 4.42(IH,s)、 4.62(I H
、d 、 J 5w5H1)、 4.88 + ] I
H、d 、 J−5Hz)、5.11(2H,ABq)
、 5.5(IH,broad complex)、
7.22(58,s)、 7.33(5B、s)N−メ
チIレーカルパモイル)−1−ヒドロキシメチル〕実施
例D5の方法において、溶離剤として酢酸エチル:CH
CQ3(1:4) を用いて、ベンジル6−β−[S
−1−1−(2−フエニlレエチル)−N−メチルカ〜
バモイ々)−1−ヒドロキシメチルJ ヘニシラネート
(0,10V、0.21ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(約301n9)に転化させた; ”H−Hmr(CDC[3) delta (300M
Hz) : 1.29 (3H。 br、s)、1.54(3E、8)? 2.8−3.1
(2H,重なった多重線L 2.94 (1,2H、θ
)t 3.08 (1,8B 、 8 )、 3.47
(06)1. multiplet)、 3.6−3.
8 (1,4)1 、重なった多重線L4.27uH,
重なった多重線)t 4.51(1)1゜br、s)
、 4.98(])!、重なった二重線)、 5.2
1 (1,2H。 AEq)、5.36(0,8H,ABq)、5.46(
0,6H,d、J−10Hz)、 5.54 (0,
4H、d 、J−90z)、 7.2− 7.5
(] OH。 aromatics) これは2:3の比のアミド回転異性体を示す。 ベンジル6−β−CS −1−(1,2,3,4−テト
ラヒト90実施例D5の方法において溶離剤としてCH
Cl13を用いて、実施例011の標題生成物(0,2
LO192ミリモ/&)’(rこの実施例の標題生成物
(0,129)に転化させた; 1H−nmr (CDCI、) delta :1.2
6(3B、a)、1.46(3H,s)−2,8−3,
2(2H,br、t)* 3.3−4.4(4H。 複雑な重なった多重i!り、 4.44(1)1.e)
e 4.8−5.0(2H,complec)、5.2
0(2B、ABq)、5.60(1B。 br、a)、 7.2−7.5 (9H,aromat
ica)実施例D5の方法において溶離剤として酢醸エ
チル:CHCIt3t−用いて、実施例C17の標題生
成物(0,14g、0.31ミリモ1v>をこの実施例
の標題生成物(0,129)に転化させた; ”H−nmr (cDc、l!3) delta:1.
23<3E、fl)* 1.46(3H、s)+ 3.
24 (3B 、 s )+ 4.06 (IH,dd
、J=5Rz、9)1z)+ 4.30tlH+l1
l)+ 4.80LIH,d、J−5Hz)。 5.12(2H,ABq)、7.3(IOH,arom
atic)実施例D70方法によって、実施例019の
標題生成物(0,309、0,61ミIJモル)をこの
実施例の標題生成物([,119)に転化させた;1)
i−nmr (CL)OR3) delta (
300MHz) : 1.26 (3H。 θ)、1.50(1,5H,s)t 1.52(1,5
B、θ)、 1.6−2.0(4H、complex)
、 2.6−2.9 (3B 、 complex)、
3.1−3.3 (2B 、 complex)、
4.2−4.4 (2B 、 complex)。 4.51 (lH,s)、 4.70(1B、 com
plex)、 s、oa(In。 a、Jり511z)、5.24(2H,ABq)、5.
53(0,5H,d)。 5.57 (0,5H、d)、 7.2−7.5 t
1’OB 、 complex) :これは約1:1の
比の2アミド配座異性体混合物であること全示す。 実施例Dll 実施例D9の方法によって、実施例C22の標題生成物
(0305)、0.54ミリモIし)1にこの実施例の
標題生成物(0,169)に転化させた;”H−nmr
(CHCl13) delta: 1.23 (3H
、s )、 1.46(3H,s)、 1.8−2.3
(4H,complex)、 3.2−4.4(5H、
complex)、 4.4−5、O(2E 、 co
mplec)、 5.Q −5,6(5)1.comp
lec)、 7.26(5H,s)、 7.32(58
,s)実施例D5の方法において溶離剤として酢酸エチ
ル:C屁ρ3(1:3)を用いて、実地例C23の標題
生成物(0,139、0,28ミIJモル)?この実施
例の標題生成物(81■)に転化させた;”H−nmr
tel)OR3) delta (300M)lz)
: 1.28 (3H。 1.53(3E(+ s)+ 0.9−2.0(]OE
(、complex)、 2.85(1,38,s)+
3.04(1,78,e)、3.8−4.1 (18
゜complex)、 4.2−4.4 (2H、co
mplex)、 4.48 F 0.45B、θ)、4
.49(0,55H,s)、4.94(0,55H,a
、J−511z)、4.97(0,45H,a、J=5
Hz)、5.28(2JABCL)、 5.44(1B
、comple:c)、 7.4(5B、θ)これは4
:5の比の2アミド9回転異性体であることを示す。 実施例D5において溶離剤として酢酸エチlし10M(
、C3(1: 9 )を用いて、実施例C25の標題生
成物(0,309,0,62ミリモル)をこの実施例の
標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分析した(収
量0.149 ) : 1f(−nmr (cl)ci、) delta (3
00MHz) 3 : 4の比の2アミド回転異性体
を示す、1.02(1,3H,t)、1.16(1,7
H,t)、 1.24+3H,s)、 1.49(3E
、s)、 3.1−3.7 (3B、 muxtxpx
ets)、 4.24 (I H、compxex)。 4.4−4.5 (1,68、complex)、
4.6−4.7 (1,2B 。 complex)、 4.92(0,57H,d、J=
5Hz)+ 4.94(C)、43)]、]d、J−5
Hz、5.23(2H,ABq)、5.52(1B。 COmplθX)+ 7.2−7.4 < 1OB 、
aromatics)実施例D5の方法においてクロ
マトグラフィを行わずに、実施例C33(019,0,
206ミリモル)の標題生成物(0,1,汁、0.20
6ミリモル)全この実施例の標題生成物(0,105!
J)に転化させた;”H−nmr (CDC,123)
delta: 1.18 (3B 、 El )、
1.40(3H,s)、3.16(3B、s)、3.7
3(3H,s)、4.06(1]−1,dd、J−4H
2,10)12)、4.28(IH,θ)、 4.7
7tlE(、d、J−10Hz)、5.12tlB、d
、J=4)1z)p 6.97(48,ABct)、
7.25(5B、日)/ジル)−カルバモイyv’J−
1−ヒドロキシメチル」ハ二前記実施例の方法において
クロマトグラフィ溶離剤として酢酸エチル: cuc、
12.(1: 4 )を用いて、実施例C71の標題生
成物(0,129)t”この実施例の標題生成物(0,
119) に転化させた;1H−nmr (C1)CF
!3) delta (300Mk)+ 1.21(3
B1日)、1.45 (3H、d 、 J=8Hz)+
1.50 (38。 s)、3.79(1B、dd、J=5Hz、1OHz)
、4.48(18゜8)+ 4.75L 1)j、a、
J=5)1z)+ 5.1−5.3(3H,comp−
1θX)、 ?、11 (1B、a、J=9Hz)、
7.2−74(10)1゜complex) 4気圧において10%Pct/C(0,129)をH2
O2,5d中で5分間予備永水化した。T HE’ 2
.5 d中の実施例C1標題生成物(95TI)9.0
.27ミリモル)とN a)1co3F21m9,02
5ミリモル)を加え、この混合物を4気圧において20
分間水素化した。触媒を戸別し、THE’を放散させた
炉液を希炭酸水素ナトリウムによってpH3,9から5
5へ調節し、凍結乾燥させて標題生成物60m9を得た
;’H−nmr (D、O) aexta (300M
1lz) : 1.40 (3B 、 s )1.58
(3B、s)、 3.s’yuH,aa、Jツ411z
、 10Hz)。 4.20(IH,s)、 4.65(IH,d、J=1
0Hz)、 5.44(I H、d 、 J=411z
) 10%Pd/C(60m9) f H2O5m5中で予
備水素化した。T)iF5尻g中の実施例C2標題生成
物(60mL!、 0.13ミリモル)を加え、混合物
を4気圧において1時間水素化した。触媒を戸別し、沖
液から’J: HF ′ft放散させ、水性残di全訴
酸エチルで抽出した。酢酸エチルを放散させて遊離成形
の標題生成物(5o7n9)を得た。これを酢酸エチル
中に再溶解し; H2O10meを加えて分収ぢせ、p
Hを希N aH(103によって60に調節した。水層
を凍結乾燥させて、標題生成物(7■)?得た;”H−
nmr (D20) delta (300MIlz)
: 1.34 + 3H。 B>、 1.50(3H,s)、 3.79(IH,d
d、、T−4)12,10Hz)、 4.L2(IH,
s)、 4.3H2H,θ)、4.6H1)]。 d、 J = 10Hz)t 5.J 2 (1H、d
、 J=4Hz)+ 7.23(5)3 、 m) 実施例E1の方法てよって、実施例C3の標題生成物(
0,209,0,48ミリモル)tこの実施例の標題生
成物(901ng)に転化させた;1、 ri−nmr (D20) delta (300M1
1z) : 1.25 (9B 。 e)、1.41(3H,θ)、 1.56(3B、θ)
、3.79uH。 dd 、Js114Hz、 10f(z)s 4−16
(I H、s )* 4.48 (1h +d、 J
−10117)、 5.36 (1B 、 d 、 J
=4Hz)実施例E2の方法によって、実施例C4の標
題生成物(100■)全水素化した。触媒’tF別し、
P液からTHE’i放散させ、水性残渣を酢酸エチル2
xlOdで抽出し、希NaHCO3テpH4−9〜6.
0に調節し、凍結乾燥させて標題生成物(37■)を得
た; ”H−nmr (D20) delta(300M11
z) : 1.39 (3E 、 s )1.54(3
)3. eve 3.90(IH,dd、J=4)1z
、9)1z)t416(IH+s)t 4.68(1)
1.a、J−98り、5.38(I B+ d+ J−
4Hz)、 7.36 (5H+ m)実施例E1の方
法によって、実施例B1の標題生成物(3,9g、0.
010モル)をナトリウム塩としてのこの標題生成物に
転化させ、凍結乾燥させた(収量、2.89); ”H−nmr (D20) delta (300MH
z) : 1.41 (3E 。 s)、1.56(3E、s)* 2−91(3J’)t
3.15(3B。 e)t 3.91 (IE、dd、J=411z、1
0Hz)y 4.18(IB+8)t 4.89(I
EI、d、J=10Hz)t 5.34(IH,d、J
=4h) ナトリウム塩(0,59) tH203mlに溶解し。 酢酸エチル3−を加えて分液させた。pHを希HCQに
よって5.6から2.0へ調節した。水層を酢ばエチル
2×3dで抽出し、3回の有機層を一緒にして乾燥させ
、放散させ、残漬をエーテルから結晶化させて標題生成
物(遊離酸)0.379に一得た; ’t(−nmr(CDCR/DMSO−a6) ael
ta(3ooMnz) :1.51 (3B、 s)、
1.h4(3E、 e)t 2.94(3H18)t3
.14 (3H、e )* 4.01 (1B 、
ad 、J==4Hz、 9)1z)t ・4.36
(1M、a)、4.83(IH,a、J=9)1z)、
5.46(] IH、d 、 J=4Hz) 実施例E1の方法において凍結乾燥する前に酢
D(J3) delta (300MHz) 1.41
(3H。 8)+ 1.66(3B+8)t 2.4−2.6(4
H,complex)。 3.5−3.8(4H,complex)、 4.07
(18,aa、J−4Hz。 10)1z)、 4.51(I H、s)、 4.
90<18.d、J=101(z)。 5.24 (2B 、 s )y 5.56(IE 、
d 、J−4Hz)+ 7.3−7.5(10上1
、 aromatics) ;製造例F1の生成物
(0,609と0.0016rr+ol)と1(−ベン
ジルビにラジン(1,1me、 1. ILO000
64mOQ) C66、ベンジIし6−β−[S−1−(N−(N−エ
チルカルバモイルメチル ルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシライ
・−ト;酢酸エチル:C預;R3(7:3);0、1
3 1J ; tic Rf O.35
( n’rjj&x−ftし ) ;1H−nm
r (CuO氾,) delta (300M)Iz)
、約3:5の比の2アミド回転異性体を示す+ 1.
12(3H,overla−T)Tling trip
lets)、 1.2 7 ( 3H 、 overl
appingtri−plets)、1.38(1.1
2Je)、1.39(1.88H,S)+1、6 1
( 1.1 2H 、θ)、 1.64 ( 1.88
H 、 e )t 3.1 − 4.3( 7B 、
overlapping multiplets)、
4.4 8 ( 0.3 8H 。 s)、4.50(0.62H,a)、4.85(0.3
8H,a,Jり1011z)、4.92 ( 0.62
H 、 d 、 J=1 0Hz)、5.22 ( 2
H 、 s )。 5、55(0.62H,d,J=411z)+ 5.5
7(0.38H,a,J=4+12)、a36tIH,
m)* 7.4(5)J,s);製造例F’l(7)生
成物( 0.6 0 9 、 0.0 0 1 6mo
n)と2−(エチルアミン)IJ−エチルアセトアミド
( 0.839 、 0.0064mon)C67
ベンジル6−/j−〔s− 1− (N−(N−/ロピ
ルカルバモイルメチル)−〜ーペンシルカIレバ七イル
)−1−ヒドロキシメチ/L/ J −<ニシラネート
;酢酸エナル: C)ICR3( 1 :’l) ;0
、329:℃ρcRf0.25(1毅エチル: eHc
氾。 =3ニア); ”H−nmr (CDCM,) delta ( 3
(lOMH7,) 1 : 1の比の2アミド回転異f
上体を示す,0.83(1.5H,t)、0.86(1
,5H,t)、1.35(1,5H,s)t 1.3
st1.sH,θ)。 1.40(2B、m)、1.47(1,5H,s)、1
.56(1,5H。 s)、 3.0−3.2(2B、 complex)、
3.76(0,58,d)+3.90(0,5H,d
)、4.0−4.2 (2B 、 overlappi
ngmultiplets)、 4.44 (o、sH
、B )+ 4.46 (Q、5H、s )+4.61
(0,5H,d)、 4.8−5.0(1,5Jco
mplex)。 5.04(058,d)、5.19(2H,日)、5.
53(0,5H,d。 J#4Hz)−5−58(05H+ d) * 626
(o、 51’ 、 br −t ) +6.4()
(0,5H、br、t)、 7.2−7.5 (10B
、 aromatics) ;製造例F1の生成物(
0,60g+0.0016moQ)と2−(ベンジルア
ミノ)−N−プロピル−アセトアミド(1,3W 、
0.0064moffi)C68ベンジ7L/b−7y
−(S−1−[5−(2−(N−エチルカルバモイル)
−ピロリジノ)カルボニlし〕−1−ヒドロキシメチt
v J ヘニシラネート;酢酸エテル; Q、 225
9 ; を旦c Hf O,2(酢r役エテル); ”H−nmr (CDCR3) delta (300
MHz) 、約1=5の比の2アミド9回転異性体を示
す、1.08(3H,t)、1.35(38,s)、1
.57(0,5H,o)、1.60(2,5H,e)。 1.7−2.2(48、complex)t 3.1−
3.3 (28、complex)。 3.5−3.8(3)(、complec)、 4.0
1 (IH,aa、J=4)1z。 10)1z)、4.42(0,178,s)、4.46
(0,83H,s)。 4.76 (I H、complex)、 5.18
(2B 、θ)、 5.48(0,83H,d、J−4
Hz)、 5.5N0.17H,d、J=411z)、
6.8(IH,br、s)、7.26(sH,s)、
7.36(5)31B);製造例E’Lの生成物(0,
60g、Q、OQ16mou)とN(アミド)−エチル
−L−プロリンアミド(0,91!J 、 0.006
4moffi) C69,ベンジIv6−β−(S−1−[N−(jJ−
(2−メチルプロピル)−カルバモイルメチル)−N−
(2−メチルプロピル)カルバモイル〕−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラネート;酢酸エチル: (JC旦、
+3ニア);0.12!に’H−nmr (CDCfi
3) delta (300MHz)約1:1の比の2
アミド回転異性体を示す、0.8−1.0(12Jco
mp1ex)、 1.38 (3H、br、s)、 1
.61 (3H、br、s)。 1.76(IH,m)、2.04(IH,m)、2.9
−3.2(3H。 complex)、 3.47(0,5H,m)、 3
.66(0,5H+”)+3.9−4.2(2B、 c
omplex)、 4.3−4.6(2H,compl
ex)4.91 (I H9m )t 5.22 (2
H、br、s)、 5.55 (I 89m)、 6.
63 (IHmm)、 7.4 (5H、br、s)
;製造例F1の生成物(0,609,0,0016mo
ff)と2−r(2−メチルプロピlし)アミノ〕−N
−(2−メftレプロビル)アセトアミド(1,]LO
,0064moffi) C70ベンジル6−β−(S−1−(N−(2−七ルホ
リノエfk)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート;”(30H: hU工f
’L’ (1: 99 ) ; tffic Rf
0.35(e130R: 自Y自安エナlし=1:1
9);0.119;1ki−nmr (CDCQ3)
delta <300MHz) 、約1=2の比の2ア
ミド回転異性体を示す+ 0.85(1B、t)。 110(2)1.t)11.33(3)1,8)l 1
.58(3)J、5)C2,3−3,0(6H、com
plex) 、 3.2−4.0 (8H、compl
ex)4.0−4.1(IH,complex)、 4
.45(IJ+3)+ 4.78(Ih、a、J露10
11z)、 5.16 (2B 、θ)t 5.47
(0,3)1 。 a、J−4Hz)、 5.51(0,7H,d、J=
4Hz)、 7.35(58゜θ); 製造例F1の生成物(0,60′?J、0.OO]6m
oQ)とN−C2−(エチルアミノ)エチル3モルホリ
ン(1,0g、 0.0064mofi)C71イ/ジ
ル6−β−(S−1−CN−(R−α−メチルばンジn
/)−カヤバモイル〕−1−ヒドロキシメチIし〕Rニ
シラネート;酢酸エテル:CHCJ!3(1:4);0
.359;を旦CRf0.4(酢酸エチル:CHCl3
Ω1:4);H−nmr (cDc13) delta
(300MIlz) 1.35(3B。 8)、1.47(3B、d、J=7tlz)、1.62
(3H,s)、3.62(I H+ a + J=31
1z )p 3−77 (I H、d a + J■4
Hz + 10)IZ)4.44(IH,s)、4.
70(IJaa、J=3Hz、10Hz)5.06 (
IH,m)* 5.16 (2H、Abq )、5.4
7 (1B 、 d 。 J=4Hz)* 6.98 (IH,d)、 7.3−
7.4 (] OH、aroma−tics) ; 製造例F1の生成物(0,8旧t、(1,QO21nt
ofi )とR−(→−α−メチ々ベンジルアミン(0
,266ml。 0.0021moρ) C72ベンジル6−β−[5−1−[N−(S−α−メ
チルベンジル)−力!レバモイルJ−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラネート;酢酸工チル: CHCl3(1
:4);0.18牙;”El−nmr (CDCIJ、
3) delta (300MHz) 1.36(3
H。 s)、1.48(38,d、J=8Hz)、1.60(
38,s)。 3.86(18,dd、J=4Hz、8Hz)、4.4
2(18,8)+4.63(1)]、]d、J−8Hz
t 5.06(1B、m)、5.17(2H,ABq)
、 5.50(IE、d、J=41iz)、 6.94
(IH。 d + J=9Hz)、 7.2−7.4 (10H、
aromatics) ;製造例F1の生成物(0,8
09、0,0021mail )とS−←)−α−メチ
ルベンシルアミン(0,266r+Z。 0.0021 mofi) C73ベンジル6−β−(S−]−(ヘーベンズヒドリ
ルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネ
ート;酢酸エチル: CHCl。 (1:19);0.4!l; ’H−nmr (eDcN、) delta 1300
Mhz)+ 1.33+3H。 s)、 1.57(38+”)13.77(IH,dd
、、T=4Hz、8Hz)4.35(1)1.s)、
4.66(IH,d、J=8Hz)、 5.071ri
、ABq)、 5.38(1)1.d、J=4)12)
、 6.06(1)1゜(1+ J=9)1z)t 7
.0−7.2 (158、compxex)、 7.2
5(I H、d 、 J’=9Hz) :製造例FJo
生成物(0,89,0,0021mofl)とベンズヒ
ドリJレアミン(0,71ml、 0.0041 mo
g、> r074 ベンジル6−β−(S−1−(N
−(N−(2−モルホリノエチル)−カルバモイルy’
fル〕−N−ペンジルカルノZモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ハニシラネート;CH30H:酢酸エチル(
1:9)1.5R;0.239;を旦c Rfo、 5
(CH30H:酢酸エチル=19);”H−nmr
(CDOff、3) delta (300MHz)+
約7:9の比のアミド回転異性体を示す 1.30 (
1,3B 、 8 )、 1.32(1,7E 、 8
)t 1.42 (1,3B 、θ)t 1.54
(1,7H、θ)。 2.3−2.5 (6H、complex)、 3.0
−3.8 (6B 、 complex)。 3.95(0,44H,ad、J=4Hz、1011z
)、4.10(0,56E。 ad 、 J=4Hz、 ] 0Hz)、 4.2−4
.3 (I HΣcomp1ex)。 4.39(0,44H,s)、4.41 +0.56H
,s)、4.51 (0,448、a、J=16Hz)
、4.72(0,56H,a、J−10Hz)+4.8
3(0,44)]、a、J=10Hz)、4.92(0
,56H,a、J=14Hz)、 5.13(2H,b
r、8)、 5.46(1B、complex)6.6
2(0,56H,m)、 6.91 (0,44H、m
)、 7.1−7.4(10H、complex) ; 製造例F’lの生成物(0,609,O,OO16mo
ffi)と2−ベンジルアミノ−N−(2−モルホリノ
エチル)アセトアミド” (1,89、0,0064m
all)C75ベンジル6−β−(S−1−(S−2−
(NN−ジメチ7し力ルバモイ/I/)ピロリジノカル
ボニル−1−ヒドロキシメチル〕ヘニシラネート;CH
30H:酢酸エチル(1:24);0.33g;を氾c
Rfo、 5 CCH30H:酢酸エチル=1:9)
;”H−nmr (CDC,C3) delta (3
00MHz)を約1=2の比orイミド回転異性体を示
す、1.32(3Js)、1.56(IH,S)+ 1
.59(2B、s)t 1.7−2.2(48,com
plex)2.88(2H,s)+ 2.90(18,
θ)、3.00(IH,s)。 3.03(2H,s)、3.5−3.9 (3B 、
concplex)、 3.9−4.1 (I P 、
complex)、 4.41 (1[3+ 8 )
+ 4.7−3.9(IH,complex)、5.1
0(2H,ABq)* 5.41(0,67H。 d、 J=4Hz)+ 5.44 (0,33B 、
d 、 J=411z)、 7.3 (5H。 日); 製造例F’ 1の生成物(0,60S+:0.0016
mo1りとL−ズロリンのN、N−ジメチルアミド(0
,249゜o、oox7mo!1) C76ベンジル6−β−(S−1−(1,4−ジアザビ
シクロC3,3,2J−ノン−4−イルカルボニル)−
1−ヒドロキシメチル〕ペニシラネート;CHaOH:
酢酸エチル=1:12,1:9,1ニア、1:5,1:
1.最後にCH30Hの各溶離剤1旦によって傾斜溶離
; 0.119;t4c Rf 0.1(CH30H:
酢酸エチル=1:1);1H−nmr (CDCfL3
) delta (300MHz)*約1:3の比のア
ミド回転異性体を示す、1.36(3B、s)、1.5
9(3H,s)、 1.6−1.8(2B、compl
ex)、 1.9−2.H2)3゜complex)
、 2.8−3.1 (8H、complex)、 3
.7o (1B 。 t )y 3.97 (0,75B 、 dd 、 J
−411z、10Hz)、 4.050.25H,dd
、J−4Hz、10Hz)+44HIH,e)t 4
.48(] IH、br、s)、 4.78(IH,d
、J=10Hz)t 5.15(2B。 S)、5.42(0,25H,d、J虐4Hz)+
5.47 ((J、75 H、a 。 J=4Hz)、 7.32 (5)3 、 s ) ;
製造例F】の生成物+0.6+19.0.OO]6mo
ff)と1.4−ジアザビシクロ(3,2,2)ノナン
(0,2i。 0016m09.) C77ベンジル6−β−(S−1−(S−2−(ピロリ
ジノカルボニル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒド
ロキシメチャ〕ヘニシラネート;CH30H;酢酸エチ
ル(1:99);03211);tuCRf 0.4
s < CH30H:酢酸エチル=1:9);”H−n
mr (CDCn3) delta (300MHz)
、約3ニアの比のアミド回転異性体を示す、 1.3
0(3B、θ)、1.54(0,9)1.θ)、1.5
7(2,1)1.θ)、 1.7−2.2 (8H。 complex)、 3.2−3.9 (68、com
plex)、 4.0 (1B 。 complex)、 4.40(]H,s)t 4.4
2(0,3H,m)*4.54 (0,7H、m)、
4.68 (0,3B 、 d 、 J=] 01lz
)t4.75(0,7H,d 、J=9Hz)、 5.
10(2H,complex)。 5.39 (0,711、d 、 J =4Hz)、
5.44 (0,3h 、 d 、 J’==411z
)7.28(5B、6); 製造例F1の生成物(0,609,0,OO16mof
fi) トム−プロリンのピロリジンアミド(0,26
L0.0 ] 66m0Q) C78ベンジlし6−β−〔S−1−(N−メチル−N
−(4−ヒドロキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒ
ドロキシメチル〕へ二7ラネート;C出E13: 0.
219 ”、 を皇(! R70,4(酢tya工f
ル’CHCfi3= 1 : ] 9 ) :”H−n
mr (CDCQ3) aelta (300MHz)
1.36(3)1゜s)、1.62(:3B、s)
、2.76(3H,s)、3.93(1B。 dd、J=4Hz、10Elz)、 71.49(IH
,s)t 4.90(IH。 a 、J==1 0口Z)、 5.13+28.AB
ct)、 5.4Ll(1)]、adJ=4Hz)、
6.51(2H,d、J=9Hz)、6.88(211
,d。 J=9!lz)+ 7.31 (5B 、 s )を
製造例F’lの生成物(0,7741) 、 0.00
20moffi)とN−メチフレーp−ヒドロキシアニ
リン(0,3089゜0.0022mofi) 実施例B1のti@生成物(2,09,0,O051m
oi)を酢酸エチル20献中でスラリー化して、0℃に
冷却した。m−クロロ過安息香酸(80%。 L 19 * O,OQ51moQ)を加え1反応油
合物を0℃において1時間攪拌する。過mt−加えてか
ら1分以内に完全に溶解する。反応混合物を冷飽和Na
H8○45x15d1次に冷飽和NaHCOa 5 X
I 5肩e、最後に食塩水lX15dで洗浄し、乾燥
させ放散きせて、固体発泡体(2,29)’に得た。こ
の発泡体をシリカゲル909上でクロマトグラフィ分桁
し、25ytlフラクシヨ/を回収した。フラクション
48〜80を放散させて、標題の1−β−オキシドヲ油
状物(1,09)として得、これをCHC23とニーチ
ャから結晶化させた(収量、0.609):融点159
〜160℃; t4c Rf 0.3 (酢酸エチル:
CFiCQ3= 1 : 1 ) ;”H−nmr
(eDcfL3)delta (TMS): 1.0
6(3H,s)1.56(3H,s)、2.93(3H
,s)、3.13(3B、8)。 3.6(18,br、a)、 4.05(IH,ad、
J=5)1z、9Hz)。 4.59(IH,FIL 5.07(IH,(1,J=
5Hz)、 5.20(2B、A’bq)、 5.43
(IH,br、d+J=9)1z)y 7.35(5H
,s) フラクション125〜】35t−放散させて、標題のα
−オキシド020gを得た; ic Rf O,15(
]:1酢酸エチル: CHCρ3=1=1);’H−n
mr (CD(J3) delta (TMS ) :
1.20 (3H。 s)t 1.50(38,s)、2.96(6H,b
r、s)、4.03(18,m、J サ/ブン中に酢酸
エチルが残留するため数値は不明確)、4.34(1)
3.θ)t 4.68(IH,d、J=4tlz)、
4.86(IH,br、m)、 5.09(2H,s)
t 7.3(5h 、 s ) 実施例D1の方法において、固体発泡体(2,59)と
して生成物の初期混合物を単離し、溶離剤としては酢酸
エチルを用いて、実施例B3の標題生成物tt19)k
極性の低い1−β−オキシドに転化させた(19);t
icRfo、4(酢酸エチル) ; ’H−nmr (CD(’R3) delta (TM
S) : 1.05(3B 。 8)11.56(3H,θ)、1.7−2.0(4H,
重なった多重i!iI)。 3.3−3.7 (5H、重なった多m#)14.02
(IH,aa。 J=5Hz、 911z)、 4.54 (IH、
s )、 5.03 (1上1.d、J=511z)
、 5.17(2H,ABq)、 5.16(IH,b
r、d、J −9Hz)、 7.3 (5H、s )、
およびより極性大な14−オキシド、 I QOrn
g、 H−nmr (CD(43)デtvp(TMS
):1.27(3)1.s)、1.60(3H,s)、
1.7−2.2(4H1複雑な重なった多重線)、 3
.3−3.7 (4B 、複雑な重なった多重線)14
.17(1)1.del、J サンプル中に残留する
酢酸エチルのために数値が不明確)、4.46tx)l
。 ”)t 4.76(IJbr、m)t 4.78(IB
、d、J=5Hz)+5.20(2B、日)、7.35
(5B、s)シト 実施例B1の標題生成物(0,21、0,51ミリモル
)を酢酸エチ7し3dに加え、これを0〜5℃において
m−クロロ過安息香酸(80%、o、279.0.00
13モル)と結合させ、周囲温度において22時間攪拌
し、再び0〜5℃に冷却し、冷飽和NaH80a 5
X 3 rrt/、、冷飽和NaHCOa 5 X 3
痕、食塩水1回で洗浄し、乾燥させ、放散させて油状
物<0.109Vt得、シリカゲル4g上でクロマトグ
ラフィ分桁し、溶離剤として酢酸エチル:CHCf13
(3ニア)テ溶出し、標題生成物60m9’jrイnた
。 1H−nmr (CD0党、) delta (TMS
) : i、26 (3)] 。 8日、1.50(3H,s)、2.9fi(3H,日)
、3.17t3B。 8)+ 3.95(1B、v、br)、4.25(IH
,da、J−5Hz。 1011z)、4.41:1(IH,s)、4.95(
1B、a、J=5)1z)。 5.26(2H,ABq)、5.46(1B、a、j=
]0Hz)。 7.4(5B、s) 実施例D4 実施例D3の方法によって、′#、施例流側の標題生成
物(0,859,0,002モル)をこの実施例の標題
化合物に転化させ、クロマトグラフィ分析した(90f
ng); ”H−nmr (CDCR3)デルタ(’f’Ms):
1.2L1(3B、s)。 1.49(3H,θ)、1.7−2゜[4B、重なつそ
多重線)。 3.3−3.9(5B、重なった多重線)9 4.20
(1)1. ad。 J=511z、 9Hz)、 4.41 (I H、a
)、 4.89(l)l、dlJ−5Hz)、 4.
95−5.40 (4H、重なった多重il)、 7
.4H5H,s) 実施例C7の標題生成物(0,10し022ミリモル)
とm−クロロ過安息香酸(85%、0.1359.0.
ロアミリモル)を酢酸エチル2Ornl中に加え、N2
気流下で20時間憧押し、飽和NaH8○34×10W
Il、飽和NaHCO3X 10 mg+ H202
X10m1.賞塩水lX10++tJで洗浄し、乾燥さ
せ。 放散させて、残aM8(lILi’得た。後者をシリカ
ゲル309上でクロマトグラフィ分仇し、溶離剤として
rf¥ばエチルを用いて溶出し、20rneフラクシヨ
ンを回収した。フラクション7〜12t−−gKし、放
散させて固体発泡体(55■)として標題生成物を得た
。tflc R,7’ 0.3 (酢酸エチル);”H
−nmr (CDCR,) delta :1゜25
(3H、s )、 1.48(3J S)+ 1.2−
2.I L4H,complex)、 2.33(18
゜complex)y 3.0−3.6 (2H、co
mplex)+ 3.6−4.2 (4B +comp
1ex)、 4.21 [II(、dd 、 Jm5H
z、 9Hz)、 4.44(1B 、 s )+ 4
.9] (1B 、 d 、J=5Hz)、 5.20
(2H8ABq)、 5.40(1B、 broad
complex)、 7.3(5H。 θ) 溶離剤として酢酸エチル: c)(cu3(3: 7
) k用いる実施例D5の方法VCよって、実施例C1
6の標題生成物(0109,0,21ミリモル)をこの
実施例の標題生成物に転化させた(収量、337’1g
);1H−nmr (CDCU、) clelta :
1.27 < 38 、 s )、 1.50(3H
,s)、 2.79(1)]、s)、 3.011H,
s)、 4.20(IH,ad、J−511z、 10
Hz)、 4.42(IH,s)、 4.62(I H
、d 、 J 5w5H1)、 4.88 + ] I
H、d 、 J−5Hz)、5.11(2H,ABq)
、 5.5(IH,broad complex)、
7.22(58,s)、 7.33(5B、s)N−メ
チIレーカルパモイル)−1−ヒドロキシメチル〕実施
例D5の方法において、溶離剤として酢酸エチル:CH
CQ3(1:4) を用いて、ベンジル6−β−[S
−1−1−(2−フエニlレエチル)−N−メチルカ〜
バモイ々)−1−ヒドロキシメチルJ ヘニシラネート
(0,10V、0.21ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(約301n9)に転化させた; ”H−Hmr(CDC[3) delta (300M
Hz) : 1.29 (3H。 br、s)、1.54(3E、8)? 2.8−3.1
(2H,重なった多重線L 2.94 (1,2H、θ
)t 3.08 (1,8B 、 8 )、 3.47
(06)1. multiplet)、 3.6−3.
8 (1,4)1 、重なった多重線L4.27uH,
重なった多重線)t 4.51(1)1゜br、s)
、 4.98(])!、重なった二重線)、 5.2
1 (1,2H。 AEq)、5.36(0,8H,ABq)、5.46(
0,6H,d、J−10Hz)、 5.54 (0,
4H、d 、J−90z)、 7.2− 7.5
(] OH。 aromatics) これは2:3の比のアミド回転異性体を示す。 ベンジル6−β−CS −1−(1,2,3,4−テト
ラヒト90実施例D5の方法において溶離剤としてCH
Cl13を用いて、実施例011の標題生成物(0,2
LO192ミリモ/&)’(rこの実施例の標題生成物
(0,129)に転化させた; 1H−nmr (CDCI、) delta :1.2
6(3B、a)、1.46(3H,s)−2,8−3,
2(2H,br、t)* 3.3−4.4(4H。 複雑な重なった多重i!り、 4.44(1)1.e)
e 4.8−5.0(2H,complec)、5.2
0(2B、ABq)、5.60(1B。 br、a)、 7.2−7.5 (9H,aromat
ica)実施例D5の方法において溶離剤として酢醸エ
チル:CHCIt3t−用いて、実施例C17の標題生
成物(0,14g、0.31ミリモ1v>をこの実施例
の標題生成物(0,129)に転化させた; ”H−nmr (cDc、l!3) delta:1.
23<3E、fl)* 1.46(3H、s)+ 3.
24 (3B 、 s )+ 4.06 (IH,dd
、J=5Rz、9)1z)+ 4.30tlH+l1
l)+ 4.80LIH,d、J−5Hz)。 5.12(2H,ABq)、7.3(IOH,arom
atic)実施例D70方法によって、実施例019の
標題生成物(0,309、0,61ミIJモル)をこの
実施例の標題生成物([,119)に転化させた;1)
i−nmr (CL)OR3) delta (
300MHz) : 1.26 (3H。 θ)、1.50(1,5H,s)t 1.52(1,5
B、θ)、 1.6−2.0(4H、complex)
、 2.6−2.9 (3B 、 complex)、
3.1−3.3 (2B 、 complex)、
4.2−4.4 (2B 、 complex)。 4.51 (lH,s)、 4.70(1B、 com
plex)、 s、oa(In。 a、Jり511z)、5.24(2H,ABq)、5.
53(0,5H,d)。 5.57 (0,5H、d)、 7.2−7.5 t
1’OB 、 complex) :これは約1:1の
比の2アミド配座異性体混合物であること全示す。 実施例Dll 実施例D9の方法によって、実施例C22の標題生成物
(0305)、0.54ミリモIし)1にこの実施例の
標題生成物(0,169)に転化させた;”H−nmr
(CHCl13) delta: 1.23 (3H
、s )、 1.46(3H,s)、 1.8−2.3
(4H,complex)、 3.2−4.4(5H、
complex)、 4.4−5、O(2E 、 co
mplec)、 5.Q −5,6(5)1.comp
lec)、 7.26(5H,s)、 7.32(58
,s)実施例D5の方法において溶離剤として酢酸エチ
ル:C屁ρ3(1:3)を用いて、実地例C23の標題
生成物(0,139、0,28ミIJモル)?この実施
例の標題生成物(81■)に転化させた;”H−nmr
tel)OR3) delta (300M)lz)
: 1.28 (3H。 1.53(3E(+ s)+ 0.9−2.0(]OE
(、complex)、 2.85(1,38,s)+
3.04(1,78,e)、3.8−4.1 (18
゜complex)、 4.2−4.4 (2H、co
mplex)、 4.48 F 0.45B、θ)、4
.49(0,55H,s)、4.94(0,55H,a
、J−511z)、4.97(0,45H,a、J=5
Hz)、5.28(2JABCL)、 5.44(1B
、comple:c)、 7.4(5B、θ)これは4
:5の比の2アミド9回転異性体であることを示す。 実施例D5において溶離剤として酢酸エチlし10M(
、C3(1: 9 )を用いて、実施例C25の標題生
成物(0,309,0,62ミリモル)をこの実施例の
標題生成物に転化させ、クロマトグラフィ分析した(収
量0.149 ) : 1f(−nmr (cl)ci、) delta (3
00MHz) 3 : 4の比の2アミド回転異性体
を示す、1.02(1,3H,t)、1.16(1,7
H,t)、 1.24+3H,s)、 1.49(3E
、s)、 3.1−3.7 (3B、 muxtxpx
ets)、 4.24 (I H、compxex)。 4.4−4.5 (1,68、complex)、
4.6−4.7 (1,2B 。 complex)、 4.92(0,57H,d、J=
5Hz)+ 4.94(C)、43)]、]d、J−5
Hz、5.23(2H,ABq)、5.52(1B。 COmplθX)+ 7.2−7.4 < 1OB 、
aromatics)実施例D5の方法においてクロ
マトグラフィを行わずに、実施例C33(019,0,
206ミリモル)の標題生成物(0,1,汁、0.20
6ミリモル)全この実施例の標題生成物(0,105!
J)に転化させた;”H−nmr (CDC,123)
delta: 1.18 (3B 、 El )、
1.40(3H,s)、3.16(3B、s)、3.7
3(3H,s)、4.06(1]−1,dd、J−4H
2,10)12)、4.28(IH,θ)、 4.7
7tlE(、d、J−10Hz)、5.12tlB、d
、J=4)1z)p 6.97(48,ABct)、
7.25(5B、日)/ジル)−カルバモイyv’J−
1−ヒドロキシメチル」ハ二前記実施例の方法において
クロマトグラフィ溶離剤として酢酸エチル: cuc、
12.(1: 4 )を用いて、実施例C71の標題生
成物(0,129)t”この実施例の標題生成物(0,
119) に転化させた;1H−nmr (C1)CF
!3) delta (300Mk)+ 1.21(3
B1日)、1.45 (3H、d 、 J=8Hz)+
1.50 (38。 s)、3.79(1B、dd、J=5Hz、1OHz)
、4.48(18゜8)+ 4.75L 1)j、a、
J=5)1z)+ 5.1−5.3(3H,comp−
1θX)、 ?、11 (1B、a、J=9Hz)、
7.2−74(10)1゜complex) 4気圧において10%Pct/C(0,129)をH2
O2,5d中で5分間予備永水化した。T HE’ 2
.5 d中の実施例C1標題生成物(95TI)9.0
.27ミリモル)とN a)1co3F21m9,02
5ミリモル)を加え、この混合物を4気圧において20
分間水素化した。触媒を戸別し、THE’を放散させた
炉液を希炭酸水素ナトリウムによってpH3,9から5
5へ調節し、凍結乾燥させて標題生成物60m9を得た
;’H−nmr (D、O) aexta (300M
1lz) : 1.40 (3B 、 s )1.58
(3B、s)、 3.s’yuH,aa、Jツ411z
、 10Hz)。 4.20(IH,s)、 4.65(IH,d、J=1
0Hz)、 5.44(I H、d 、 J=411z
) 10%Pd/C(60m9) f H2O5m5中で予
備水素化した。T)iF5尻g中の実施例C2標題生成
物(60mL!、 0.13ミリモル)を加え、混合物
を4気圧において1時間水素化した。触媒を戸別し、沖
液から’J: HF ′ft放散させ、水性残di全訴
酸エチルで抽出した。酢酸エチルを放散させて遊離成形
の標題生成物(5o7n9)を得た。これを酢酸エチル
中に再溶解し; H2O10meを加えて分収ぢせ、p
Hを希N aH(103によって60に調節した。水層
を凍結乾燥させて、標題生成物(7■)?得た;”H−
nmr (D20) delta (300MIlz)
: 1.34 + 3H。 B>、 1.50(3H,s)、 3.79(IH,d
d、、T−4)12,10Hz)、 4.L2(IH,
s)、 4.3H2H,θ)、4.6H1)]。 d、 J = 10Hz)t 5.J 2 (1H、d
、 J=4Hz)+ 7.23(5)3 、 m) 実施例E1の方法てよって、実施例C3の標題生成物(
0,209,0,48ミリモル)tこの実施例の標題生
成物(901ng)に転化させた;1、 ri−nmr (D20) delta (300M1
1z) : 1.25 (9B 。 e)、1.41(3H,θ)、 1.56(3B、θ)
、3.79uH。 dd 、Js114Hz、 10f(z)s 4−16
(I H、s )* 4.48 (1h +d、 J
−10117)、 5.36 (1B 、 d 、 J
=4Hz)実施例E2の方法によって、実施例C4の標
題生成物(100■)全水素化した。触媒’tF別し、
P液からTHE’i放散させ、水性残渣を酢酸エチル2
xlOdで抽出し、希NaHCO3テpH4−9〜6.
0に調節し、凍結乾燥させて標題生成物(37■)を得
た; ”H−nmr (D20) delta(300M11
z) : 1.39 (3E 、 s )1.54(3
)3. eve 3.90(IH,dd、J=4)1z
、9)1z)t416(IH+s)t 4.68(1)
1.a、J−98り、5.38(I B+ d+ J−
4Hz)、 7.36 (5H+ m)実施例E1の方
法によって、実施例B1の標題生成物(3,9g、0.
010モル)をナトリウム塩としてのこの標題生成物に
転化させ、凍結乾燥させた(収量、2.89); ”H−nmr (D20) delta (300MH
z) : 1.41 (3E 。 s)、1.56(3E、s)* 2−91(3J’)t
3.15(3B。 e)t 3.91 (IE、dd、J=411z、1
0Hz)y 4.18(IB+8)t 4.89(I
EI、d、J=10Hz)t 5.34(IH,d、J
=4h) ナトリウム塩(0,59) tH203mlに溶解し。 酢酸エチル3−を加えて分液させた。pHを希HCQに
よって5.6から2.0へ調節した。水層を酢ばエチル
2×3dで抽出し、3回の有機層を一緒にして乾燥させ
、放散させ、残漬をエーテルから結晶化させて標題生成
物(遊離酸)0.379に一得た; ’t(−nmr(CDCR/DMSO−a6) ael
ta(3ooMnz) :1.51 (3B、 s)、
1.h4(3E、 e)t 2.94(3H18)t3
.14 (3H、e )* 4.01 (1B 、
ad 、J==4Hz、 9)1z)t ・4.36
(1M、a)、4.83(IH,a、J=9)1z)、
5.46(] IH、d 、 J=4Hz) 実施例E1の方法において凍結乾燥する前に酢
【ンエチ
ル1×3ytlで洗浄して、実施例C5の標題生成物(
0349,0,81ミIJモル)をこの実施例の標題生
成物(97InIj)に転化させた;”H−nmr(D
20) delta :1.10(3H,t)、 1.
23(3H,t)、1.47(3B、θ)、1.60(
3H,s)。 3.40(4E、2重なった(1)13.93(If(
、dd、、T=4H2゜1011z)、4.18 (]
H,srs 4.86 (IH,d、J−10Hz)。 5.37(IH,a、、T■411z)前記実施例の方
法によって、実施例B2のS−標題生成物(25+tダ
、0.06ミljモIし)をこの実測例の標題生成物(
157η)に転化させた;’H−nmr (D20)
delta (300MH2) : 1.04 (6H
。 a、J=8Hz)、1.37(38a)、1.52(3
B、8)、3.77(IH,dd、J−411z、10
Hz)、3.83(IB、m、J=8H2)、4.12
(IH,8)、4.50(18,a、J=10Hz)。 5.32(])3.d、J−412) 実施例E6の方法によって、′実施例B3のS−標題生
成物(2,099,5ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(1,39)に転化させた;”H−nmr (L)
20) delta (300M)lz);1.37(
3H。 S)、1.54(3H,s)、1.84(4H,重なっ
た多重線)。 3.33(2)1.t)、 3.60(2H,t)t
3.91(IJ、ad。 J=4 Hz + 10 )1z )+ 4.15 (
l Hls )* 4.71 (I Bt d −、−
J −10Hz)、 5.31 (] IH、d 、
J =4Hz)実施例E6の方法によって、実施例B4
の標題生成物(1、erM、6ミ+)モヤ)をこの実施
例の標題生成物に転化格せ之。得られた凍結乾燥生成物
(0,709)i少量のヱタノール中でスラリー化して
、標題生成物結晶(0,251)を得た;1H−nmr
(D20) delta(300M)12) : 1
.40 (3H,e )1.55 (3B 、 s )
t 1.58 (6B 、複雑な重なった多重線)。 3.35−3.65(4B、重なった多重&l)t 3
.87(JR,aa。 al=4Hz、 10Hz)、 4.15 (IH,8
)、4.90 (IH、d 、 J=10Hz)、5.
33 (I H、d 、 J=4tiz)実施例EIO 実施例E6の方法によって、実施例C6の標題生成物(
033σ、0.74ミ’Jモル)をこの実施例の標題生
成物(0,199)に転化させた:1H−nmr (D
20) delta (300MHz) : 1.38
(3H。 8)、1.52(3H,s)y 1.54(8H,複雑
な重なった多重線)、3.0−3.8(4H,複雑な重
なった多m1M)。 3.92(IH,aa、J−4Hz、]0Bz)、4.
15(IH,s)。 4.85(IH,i、J=10)iz)、5.34(1
)]、]d、J−4Hzナトリウム 実施例E6の方法によって、実施例C7の標題生成物(
0,139、0,29ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(701η)に転化させた; ”H−nmr (D、J) delta (250MH
z) : 1.48 (3/2H1θ)、1.49 (
3/2H1a )t 1.62 (3/2B 、θ)。 1.64 (3/2H、s )t 1.6−2.2 (
4H、重なった多重線)。 3.0−3.5 (4B 、重なった多重線)t 3
.8−4.3 (4B 。 重なった多重線L 4.27 (1/2H,a )t
4.28 (1/2B 。 8)、4.99(1/2H,a、J=9tlz)、5.
00(1/2B。 d+ J−9Hz ) p 5.43 (I B +重
なった二重線)これはアミド配座異性体の1z1混合物
であること?示す。 実施例E6の方法によって、実施例B5の8−標題生成
物(0,59、1,2ミ+)モル)をこの実施例の標題
生成物に水素化し、凍結乾燥させた(収量、0.139
): 1H−nmr (D20) delta (90MHz
) :1.47(3B。 θ)+ 16 (1(3H、s )+ 3.6−4.1
(9” 2重なった多重線)、4.33(IH,S)
! 5.03(1B、d、J−10)12)15.50
(IH,a、J=4Hz) 実施例E13 6−β−[8−1−(4−ホルミルピペラジノカルボニ
ル)−】−ヒドロキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム
実施例E6の方法を用いて、実施例C8の標題生成物(
0,269,0,56ミIJモル)をこの標題生成物(
]23/IFg)K転化させた; 1H−nmr (D20) delta (300M)
lz) : 1.52(3H。 日)、1.66(3B、8)、3.4−4.0(8H,
複雑な重なった多重Ml)、 4.05 (IH、d
d 、 J=4Hz、 10Hz)、 4.30(1B
、s)、5.05(1’H,+i、J−10Hz)y
5.50(IJd、Jw4Hz)、8.14(IH,
s)初期pH全I N HcQによって80から5.2
へ調節した魚身外は、実施例E1の方法を用いて実施例
C9の標題生成物(0,379,0,98ミリモル)を
この実施例の標題生成物に転化させ、凍結乾燥ぢせた(
収量、95mLi); ’H−nmr (D20) aelta (90Mhz
) : 1.46 (3ii 、 B )。 1.63(3)i、8)、 2.76(3)1.s)、
3.88(]H,dcl。 J=4Hz、 9Hz)+ 4.23 (] IH、s
)t 4.b 5 (I B 、 d 、 J−9
Hz ) + 545 (] IH+ d + J !
−4Hz )実施例E6の方法圧よって、実施例CIO
の標題生成物(03259,0,8ミIJモル)全この
実施例の標角生成物(78■)に転化させた; ’H−nmr (D20) delta (300M)
lz) : 1.40 (3I(。 s)、1.55(3B、8L 329(2H,t、J=
6)1z)ta、59(2)1.t、、T−6)12)
13.83(1B、dd、J−w441zJ10Hz)
、 4.16(IJs)、 4.61 (1B、a、J
−]0Hz)。 5.37(In、d、J−4)1z) ナトリウム 実施例E6の方法によって(pH調節は必要なかった)
、実施例C1lの標題生成物<0.259゜052モル
)をこの実施例の標題生成物に転化させた。T)IF’
i放散させた際の水性残渣から沈殿した標題生成物の1
部(53〜)を濾過によって回収し、i!i¥酸エチル
洗浄水性F液の凍結乾燥によって得られた残留生成物(
30■)と−緒にした;1H−nmr (DMSO−a
6) ae]−ta (300MHz) : 1.34
(1,2H,s)、1.36(1,8H,s)、1.4
4(1,2B、日)。 1.48(1,8B)、2.7−2.9(2E、重なっ
た多重線)。 3.5−4.0 (5B 、複雑な多重線)、4.60
(1)]、s)。 4.7(1B、重なった多重線) y 5.26 (
1)1 + d、J−4H2)t7.19(4H,s) これはアミド配座異性体の2z3混合物であることt示
す。 I NNaOHKヨッテ初期pHk 3.8カラ5.1
ヘ調節した魚身外は、実施例E1の方法を用いて実施
例C12の標題生成物(0,209)’iこの実施例の
標題生成物<0.709> に転化させた;ir (K
Br) cm 1782e ] 761 ;”H−n
mr (D20)デルタ(300MHz) 1.5
5(3)1.a)tl−69(1,5B 、 s )s
1.71 (1−5H、s )) 3−06 (1,
5H。 s)、3.33(1,5)1.s)、3.45−4.1
5(5B、複雑な重なった多重線)+ 4.34(1
)(、br、s)e 5−06(1” 1重なった二重
w)、5.51(1B、重なった二重線)これはアミド
1回転異性体の1:14合物であること金示す。 ラム 実施例E6の方法によって、実施例013の標題生成物
(204■10.45ミリ七ル)をこの実施例の標題生
成物(70■)に転化させた: ”ri−nmr (D20)デルタ(300Ml+z)
、・1.40(3Je)、1.56(3B、s)*
1.90(3H,s)、3.26(4h。 複雑な重なった多重線)、 3.r9<】H,dd、
J−4hz。 ]0Hz)、4.06(LH,s)、458(IH,d
、J−10H7゜5.37(1王i 、 d 、 J
=411z)実施例E6の方法によって、実施例B2の
R−標題生成物(80mg、 0,20 ミ+)モル)
をこの実施例の標題生成物(207/9)に転化させた
;”H−nmr (D20)デルタ(300Mtlz)
:1.04(6J2doubl−ets)、 1.42
(3に’ 1 B )+ 1.57 (3H,8)s
3.8’J(IH,multiplet)、 3.94
(1)1.aa、J=4Hz。 9Hz)* 4.10(IH,s)、4.47(1)1
.d、J−9)*5.35(IH,a、J=sH2) 実施例E6の方法によって、実施例B5のR−標題生成
物(0,129、0,28ミ17モlし)をこの実施例
の標題生成物(80■)に転化させ次;”H−nmr
(D2Q)デルタ(300M[(z) : 1.40
(3B 、 e )tl、53 (3H、s )、 3
.4−3.8 (重なった多重線)、4.01(!)1
.ddIJ−4Hz+11)1z)* 4.08(1B
、s)+ 4.94(1B、a、J−1111z)、5
.39(1B、d、J−4Hz)実施例E21 キシド9 実施例E6の方法によって、実施例D2の1−β−オキ
シド(1,09、2,3ミリモ/I/)’にこの実施例
の標題生成物(0,6i)に転化させた;1H−nmr
(D20)デルタ(300MHz) : 1.1 B
(3B 、 s )tl、54(3H,s)、1.8
4(4B、m)、3.3−3.7(4H,重なった多重
H) y 4.03 (I H+ a dr J−5
11z + 9 Hz ) *4.23(1B、s)、
5.06(1B、a、J=’lz)、5.19(])(
、]s、J−5Hz キシド 実施例E6の方法によって、実施例D2の1−α−オキ
シド(100〜、023ノクモル)をこの実施例の標題
生成物(65η)に転化させた;”H−nmr (D2
0)デルタ(300MHz):1.20(3H,s)1
.54 (3B 、 s )、 1.84 (4B 、
複雑な多重1%l)、 3.34(2B、t)、3.
56(2H,m)、4.15(IH,aa、J−5Hz
、8Hz)、 4.16(1B、s)、 4.69(1
)i、d、J=5L1z)。 4.91(1B、a、j=8Elz) キシド 10%Pd/C(600rITg) ’k 82010
d中で5分間予備水素化した。THF10mJ中の実
施例D1の1−β−オキシド(0,609)を加え、混
合物を4気圧において20分間水素化した。触媒’tP
別に涙液からTHF’y放散させ、水性残ito、xN
N aOHによってpH2,2〜4.5に調節し、酢酸
エチル2X10m/で洗浄し、凍結乾燥嘔せて標題生成
物0.33 gを得た; ”H−nmr (D20)デ”7(90MHz)’1.
38(3H,5)el。74(3)1.θ)、3.00
(3H,s)、3.17(3)]、8日。 4.17(IH,dd、J=5Hz、9Hz)、 4.
37(])I、s)。 5.32 (1)I+ a + J−511z)t 5
−35 (I B 、d、 J−9Hz)実施例E24 シト9 実施例f223の方法によって、実施例D4の標題生成
物(90rIIIi、 O,,2ミIJモυ)をこの実
施例の標題生成物(35〜)に転化させ几; ”H−nmr (D20)テII/夕(300MHz
) ’ 1.34 (3H+ S) $1.46 (3
fi 、 s )、 1.87 (4B 、複雑な多重
線)、 3.37(2)1.t)l 3.59(2)
]、m)、4.15(IH,aa、J=51!7.10
Hz)+ 4.22(18+ ” )+ 5.07
(1B 、 d 、 J=5Hz)5.17(1B、
d、j=1011z)ジオキシド 実施例23の方法しこよって、実流例D3の襟題化合物
(6omy)をこの実施例の標題化合物(50mLi)
に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ: 1.41 <’&
H,s)、 1.52(3B、8)、2.93(3H,
s)、3.1.4(3B、s)、4.14(IH,aa
、J=5Hz、]0IIz)、 4.21(IH,s)
、 5.04(1” + dr J讃5Hz)+ s、
38 (I H+ d + J−1011z)実施例E
6の方法によって、実施例C]4の標題生成物(90■
)をこの実施例の標題生成物(23■)に転化させ之; ir (KBr) ] 752crn−1; H−
nmr (D20)デルタ(300M11z):1.5
1(3)1.s)、 1.65(3H1e)。 3.5−4.0 (8H+mなった多重線L 4.0
5(IH,dd。 J−4)iZ、10112)14.30(1)1.s)
、 5.04(1B、d。 J=10Hz)、 5.58 (I H、d 、 J=
4Hz)実施例E3の方法によって、実施例C15の標
題生成物(110mLi)ヲこの実施例の標題生成物(
407ノク)に転化畑せた; ir (KBr) 1756crn、 H−nmr
(D20)デルタ(300MHz):0.93(6B
、2重なった三重線)、 1.52(3B、s)、1.
5−1.8(4B、重なった多重線)、 1.66(
3B 、 a )、 3.2−3.6 (4B 、重な
った多重線)、 4.04(LH,dd、J=4)1
z、 10Hz)、 4.30(IH,s)s 4.9
4(IH,d、J=10Hz)t 5.46(IH,d
、J=4)1z)!土 実施例E6の方法によって、実流例C16の標題生成物
(0,139) をこの実施例の標題生成物(50〜
)に転化ぜせた; 1H−nmr (D20)デルタ(300MHz):1
.46(1,2H。 8 )t 1.48 (1,2B 、 θ
)−1,52(1,8)1 .8 )、 1.
66(1,8B、θ)、2.96(1,21H,s)e
3.17(1,8B、θ)。 4.08(])l、重なツタ多重線) t 4.24
(0,4H、s )−4,30(0,6B 、日)、
4.4−5.H3B、重なった多重線)。 5.49(IH,a、J=4Hz)、 7.3−7.5
(FJ、aromatias)」上 実施例E6の方法によって、実施例C17の標題生成物
(0,1639)1a−この実施例の標題生成物(0,
109)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300MIlz)
: 1.40 (3H、e )。 1.50(3H,s)+ 3.34(3H,θ)t 4
.06(IH,重なった二重線)t 4.18(IH
,s)y 4.52(]H,a、J−10Hz)、 5
.43(IE、d、J−4Hz)s 7.4−7.7(
5B、[Lrom−atic) 実施例E6の方法によって、実施例018の標題生成物
(0,1i)kこの実施例の標題生成物(0,11g)
に転化させた; 1H−n m r (D 20 )デルタ(300M)
lz) : 1.42 (1,4H。 El)、1.48(1,4H,s)、1.52(1,6
重日)、 1.66(1,6B 、 s )t 3.
2−3.9 L 4B 、重なった多重線)。 4.06(1)3.重なった多重線、)t 4.23
(0,46H、a )。 4.32 (0,54B 、θ)t 4.6−5.2(
3)1.重なつ友多重@’I。 5.51 (1)]、dlJ−4Hz)+ 7.2−7
.6(5H,aromatics)これは約17:20
の比のアミド回転異性体混合物を示す。 実施例E6の方法によって、実施例C19の標題生成物
(o、x69) をこの実施例の標題生成物(27r
ng)に転化させた; 1r(K:Br)178L1763iy 、 H−
nmr(D20)デルタ(300MHz):1.51(
2B、s)、1.52(IH,a)1.57+2)1.
θ)l 1.62+18.θ)t 1.4−2.0 +
4B 。 重なっている多重線)、2.7−3.0V2B、重なっ
ている多重線)、 3.1−3.5 +、I B 、
重なった多重線)、4.05(1Jdd、J−4Hz、
10Hz)、4.30(1B、s)、3.9−4、fi
l 2)J 、′xX1ツfc多重線)、5.04+
173)(、d、J。 1011z)、5.05+2738.a、、T=10H
z)、5.49(]/3H,d、Jm4k)+ 5.5
2(2/3Jd、J=4Hz)+ 7.2−7.6 +
58 、 aromatic)これは約2:1の比の
アミド回転異性体を示す。 実施例1i26の方法によって、実施例020の標題生
成物(2627ダ)t−この実施例の標題生成物(28
■)に転化させた; −1+1 ir (KBr) 1753 cm 、 H−nm
r ID20)delta(300Mt(z):1.4
2+3H,s)、1.46T3H,s)、4.14(I
H、d d 、 J−4)1z + 9Hz)s 4
.22 (I B 、s ) 、4.2−5.0(5B
1重なった多重i)、5.52(])j、d、J=4H
z)+、 6.9−7.500)i 、 aroma
tic実施例E6の方法流側って、実施例021の標題
生成物(252WtLI) iこの実施例の標鴇生成
物(65■)に転化させた; ”H−nmr fD20) delta(300M
Hz) : 1.54 I 38 。 s)、1.69(2H,s)、1.71(IH,s)、
1.9−2.2(4日1重なった多重線)t 3.5
−3.9(4H,重なった多重線)、 4.06+0
.67H,dd、J−4Hz、 10)iz)、 4.
12+0.338.aa、J廖4Hz、 9Hz)、
4.19 (0,67H。 multiplet)、 4.3HIH,s)、 4.
43+0.33B。 multiplst)、 4.88 (0,67H、d
、 J=10)1z) 、 4.93(0,33H,d
、J−9Hz)、5.41 (0,33H,a、J=4
Hz)。 5.46(0,67H,d、J冨4)17.)これは1
:2の比の2アミド回転異性体の混合物であることを示
す。 実施例E6の方法によって、但し触媒とN aHCo
aのレベルを2倍にして、実施例C22の標題生成物+
20011tq) 會この実施例の標題生成物ts5m
y)に転化させた; ir 1KBr) 1767 cm 、 H−nm
r (D20)delta(300MHz):1.5o
(3h、s)y 1.65(1,5H,s)。 1.66(1,5H,s)、1.8−2.5(4B、重
なつ友多重線)。 3.6−4.2 (3)1 、重iった多重線)、4.
270(0,5J’)+ 4.274 (0,5B 、
s )、4.6−5.1 (2H,重なツタ多重線)
t 5.40(0,sH,d、、T讃4Hz)、
5.44 (0,5H、d。 J=4Hz) これは1:1の比の回転異性体である。 酸ナトリウム 実施例T26の方法によって、実施例に23の標題生成
物(1ooiy) をこの実施例の標題生成物(40
■)に転化させた; ”H−nmr (D20) delta(300M)l
z) : 1.50 (3n 。 s)、 1.6s(3B、θ)、 1.0−2.0 (
] OB 、重なっ九多重線)、2.87(1,5H,
s)、3.10(1,5H,s)、4.26(IH,s
)、3.8−4.3(2H,重なツタ多重線)t 4
.95(0,5H,d、J=10Hz)、 5.02(
0,5H,a、J−10)1z)−5,4−5,5(1
1−1,重なった多重線)これは約1:1の比の2アミ
ド回転異性体を示す。 リウム 回収した触媒ケーキを余分なTHE’で洗浄する以外は
、実施例E6の方法によって、実施例C24の標題生成
物(160711!i+)をこの実施例の標題生成物に
転化させて、これを凍結乾燥させた。生成物の全てを酢
酸エチル中に加えたところ、不溶な生成物混合物16m
gが生じた。酢[kエチル洗t(約5−rte )を放
散させ、残渣をCHCQ a O,5mlとH2O15
d中に加えた。希)iC,QでpHを530から3.0
へ調節した。水層を凍結乾燥させて標題生成物37〜を
得た; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):
1.41(3H。 8)、1.50(3)]、8日、4.09(11−1,
dd、、T謂4Hz、IQ117)、 4.18(1)
]、s)、 4.55(IH,d+J=1011z)t
4.86(11−1,d、J−15H2)、5.11(
IH,d、J=1511z)、 5.48(1B、a、
J=4Flz)、 7.4−7.4(IOJaroma
tic ) これは単独のアミド回転異性体が優勢であることを示す
。 ラム 実施例E6の方法によって、実施例C25の標題生成物
(20o7nLり をこの実施例の標題生成物(45
Tn9)に転化式せた; ”H−nmr (D20)デルタ(300Mtlz)
1.10(1,2H。 t)t 1.27(1,8H,t)、 1.45(1,
2H,s)、 1.47(1,2h 、 s)、 1.
52(1,8H、s)、 1.66(1,8H、5)t
3.2−3.7 (2B 、’tナツ7’c多重+i’
J)t 4.0−4.1 (11−1。 重なった多重線)t 4.21(0,4B、8)、4
.29(0,6J8)、4.4−5.1(3H,重なっ
た多重線L 5.46(1B。 d 、 J−4Hz)、 7.2−7.6 (5E 、
aromatic)これは約2=3の比のアミド回転
異性体(配座異性体)を示す。 ナトリウム6−β−(S−1−(4−ヒドロキシピペリ
凍結乾燥の前にpH(3,7)を調節することなく、実
施例E6の方法を用いて実施例D5の標題生成物(55
■、0.11ミリモル)をこの実施例の標題生成物(2
5■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300M)lz):
1.43(3H,s)1.3−1.7 (2B 、複雑
な多重線)t 1.56(3E、8)、1.9−2.
1(2n、複雑な多重線)t 2.9−3.5(2B
、重なった多重線)、a、7−ta(4n、重なった多
重f31)、 4.34(I H、s )t 5−1
6 (I B 、a 、J =5)1z)* 5.42
(I Hを重なった二重線) これは約1=1比で2アミド9回転異性体が存在するこ
とを実証する。 上記実施例の方法によって(pHは5.0)、実施例D
6のm題生成物(33mq+ o、o66ミリモル)
をこの実施例の標題生成物(15■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デ+A/夕(300MHz
):1.45(3H,s)。 1.57(3)3.s)t 2.87(0,9)!、θ
)、3.12(2゜IH,s)。 4.2−4.5(3H,複雑な多重線)+ 4.6−
5.0(IH,mul−tiplet HODピークに
よって一部不鮮明)t 5.20(IB。 重なった二重側)t 5.48(1)1.重なった二
重′!!l)、7.2−7.6 (5H、aromat
ica)これは約3ニア比で2アミド回転異性体が存在
することを示す。 実施例E6の方法によって、実施例D7の標題生成物(
40■、0.077ミリモル)をこの実施例の標題生成
物(18WIg)に転化させた;1H−nmr (D2
0)デルタ(300MHz) : 1.47 (3B
、 s )。 1.59(3H,s)t 2.94(1B、s)、3
.06(2B、s)。 2.7−3.2(2H,重なった多重線)、3.5−4
.0 (2B 、重なった多重線)s 4.25(L
H,multiplet)、 4.34(I H、s
)t 5−18 (I H+ d 、J=5Hz)、5
.36 (2/ 3E ld 、 J=10Hz)t
5.41 (173H、d 、 J==t 0Hz)−
7,2−7、7(5H、aromatic) これは約2:1の比でのアミド回転異性体の存在を示す
。 実施例E6の方法を用いて、実施例D8の標題生St物
(0,129,0,23ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(33!n9)に転化させたニー1.1 ir (KBr) 1778 cm 、 H
−nmr (D20)デルタ(、i 00MH1) :
1.45 (38le )t 1.54 (3R、s
)、3.09(2)1.t)、 4.06(2B、t
)、 4.33(1)1.θ)+ 4.36(1に3.
ad、J=5Hz、 10Hz)、 5.27(lJd
、j=5Hz)5.98(IH,a、J=10H7)、
7.42(IH,d)、 7.50(1B、t)、
7.68(1B、t)、 8.13(11−1,d)こ
れは優勢なアミド回転異性体が回転異性体混合物の約9
0チをなすことを示す。 実施例E6の方法によって、実施例D9の標題生成物(
0,149、0,29ミIJモル)をこの実施例の標題
生成物(somq)に転化された; ”H−nmr (D20)デルタ (300Mtlz)
:1.46(3H。 s )、1.57 (3B 、 s )、3,33 (
3H1S)、4.22 (1” 。 s)、 4.28(IH,ad、J=5Hz、 10f
iz)+ 5.05(IH,。 d、J=10)1z)、 5.18(IE、a、J=5
Hz)t 7.3−7.7((5H、aromatic
s) 単独のアミド回転異性体が優勢。 実施例E6の方法によって、実7M例DIOの標題生成
物(0,11g、0.23ミリモル)をこの実施例の標
題生成物(3(119)に転化させた;” H−n m
r (D 20 )デルタ(300Mtlz) :
1.46 (1,8H。 S)、1.48 (1,2H、s )t 1−54 (
1,8]H、s )、1.60(1,2H,s)、 1
.7−1.9(4H,complec)y 2.6−3
.3(4H、complex)、 4.0−4.3 (
2H、complex)、 4.33(0,6E、s)
、4.35(0,4H,s)、4.4−4.5(IJc
omplex)、 5.19 (I B 、 (1、J
=5Hz)、 5.46(0,4E。 a、J=10hz)、 5.52(0,6H,d、J−
10)1z)、 7.1−7.4(5B 、 arom
atic complex)これは約2=3の比で2ア
ミFF配座異性体が存在することを示す。 実施例′に26の方法によって、実乃例Dllの標題生
成物(0,169,0,27ミリモル)をこの実施例の
標題生成物(40■)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300M!(z):
1.42(3B、s)。 1.56(3H,s)、l、9−2.3 (4H、co
mplex)、 3.5−4.3(4H,comple
x)、4.31(IH,8)t 4.63(IH,d)
p5.13(1B、d、J羽4Hz)、 5.18 (
1)] 、 ad、 J=1011z)。 単独のアミビ回転異性体が優勢である。 実施例E6の方法によって、実施例D12の標題生成物
(81m9,0.16ミlJモル)をこの実施例の標題
生成物(15■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):1
.42(3H,s)。 1.56 (3)i I ’)* 1.0−1.9 C
IOB 、 complex)、 2.84(1,5H
,s)、3.03(1,5H,s)、3.7−4.2(
2H。 comp’1ec)、 4.22 (IH、ad 、
J=51(z、 10Hz)t 4.28(IJs)、
5.16(IB、重なった二重線)t 5.33(0
,5B、(1,、T=10H2)、 5.42(0,5
H,d、J=10Hz)これは約1:1の比で2アミド
9回転異性体が存在することを示す。 6−β−(8−1−(イソインド9リノカルボニル)−
1実施例F16の方法によって、但しTHE’放散後の
水性残渣から白色固体を除去し、凍結乾燥の前に水性残
渣のP液を酢酸エチルで洗浄して、実施例C27の標題
生成物(0,259、0,54ミリモル)をこの実施例
のa題生成物(0,1259)に転化させた; ir
(KBr) 1758 、1732 cm−” ’。 1H−nmr (D20)デルタ(30’OMHz)
: 1.48 (3h 、 s )tl、66(3H
,s)、 4.09(1B、da、J =4Hz、1
0Hz)+4.31 (LH,S)、 4.72(28
,8)、 4.91 (1B、d、J=10H2)、5
.05(2HIABq)、5.47(IHld、J=4
i+z:L 7.39 (4B 、 s )実施例F2
16の方法によって、実施例C26の標題生成物(04
9,0,79ミ’Jモル)をこの実施例の標題生成物(
80■)に転化させた: ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):
1.53(3H,s)1.68(3B+ 8)+ 3.
1−4.3(9H,overlappingcompl
exes)、 4.32(1)]、s)* 5.1
0(LH+d+J−10BZ’) −5−52(1k3
ld r J−4Hz)z 71−76 (5Hta
romatic) 実施例FJ16の方法によって、実施例028の標題生
成物(0,13Sj、 0.27 ミIJモル)をこの
実施例の標題生成物(57■)に転化させた;1H−n
mr (D20)デルタ(300M)lz) (主
として1アミド配座異性体): x、49(3B、θ)
* 1.64 (3)] 、θ)。 3.49(2Jcomplex)、 3.93(IH,
ad、J=4Hz、10)1z)+ 4.24 (IB
+ 8)y 4.39 (2H、complex)、
4.76(1B、d、J=10Hz)、5.42(1
B、a、J−4h)+ 6.8−7.4 (5H、ar
omatics)にニジラン酸ナトリウム 実施例E16の方法によって、実施例C29の標題生成
物(0,3719,0,681モル)をこの実施例の標
題生成物(110711Ii+)に転化させた;1H−
nmr (D20)デルタ(300MHz) (約
3:2の比の2アミド回転異性体を示す) : 1.2
7 (1,8E 、 t )tl、29(1,2Jt)
、1.54(1,8B、8)? 1.56(1,2H。 s )t 1.58 (1,8)1. a )* 1.
68 (1,2H、s )−4,0−4,5(6B 、
complex)、 4.7−5.1 (3H,co
mplex)t 5.52(0,6E、d、J=4Hz
)t 5.56(0,4B、’a、J=4Hz) 。 7、3−7.6 (5H、aromatics)夷り例
E6の方法によって、実施例C30の標題生成物L0.
2329,0.43ミリモル)をこの実施例の標題生成
物(57■)に転化させた;ir (KBr) 175
7 an−’ :”H−nmr (D20)デルタ(3
00MHz) (約2:1の比の2アミド配座異性体
を示す): x、45(1,θ)。 1.46(2H,s)、1.50(IB、s)、1.6
2(IH,s)。 2.90(3E、s)、2.92(3B、日)、 4
.0−5.1 (7)i 。 complex)、 5.44(0,67)]、d、J
m4Hz)* 5.47(0,33H、d 、 J=4
Hz)、 7゜3−7.5 (5H、aromatic
s)実施例6の方法によって%実施例C32の標題生成
物(0,349,0,65ミリモルフをこの実施例の標
題生成物(178rIIg) に転化させた;ir (
KBr) 1755 an *”H−nmr (D
20)デルタ(300MliZ)(約1:1の比の2ア
ミド配座異性体を示す) : 1.52 (4,5H、
br、s)。 1.66 (1,5B 、日)t 2.73(1,5)
3.8)、2.77(1,5E。 s)t 3.9−5.1(7B、complex)、
5.51(0,5H+dtJ=411z)t 5.54
(0,5H、d、 J=4Hz)t 7.3−7.6
(5H。 aromatics) 6−β−(S−1−(N−メチル−N−(4−メトキシ
実施例[6の方法によって、実施例033の標題生成物
(0,539,1,1ミ!7モル)をこの実施例の標題
生成物(0,39)に転化させた;”H−nmr (
D20)デルタ(300M)lz)C主として1アミド
配座異性体であることを示す):1.41(3に、θ)
。 1.52(3E、e)、3.28(3B、8)、3.9
0(3H,8)。 4.07(LH,di、J=4h、101Jz)+ 4
.20(IH,s)。 4.51(IJd、J=10)1z)+ 5.42(I
H,d、J=4hz)p7.29(4)1.ABq) 実施例E6の方法を用いて、実施例C31の標題生成物
(0,559,1,18ミIJモル)をこの実施例の枦
題生成物(0,35i )に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300MHz) : 1.38
(3n 、 s )1.49(3)(、θ)、2.3
8(3H,s)y 3.28(3)]、aa。 4.04(1B、aa、J−4Hz、1011z)、4
.16(IH,5)t4.50(IH,d、J=10B
y、)* 5.40(IH,d、J−411z)。 7.38(4H,s) トリウム 実施例E16の方法によって、実施例C34の標題生成
物(0,42凱0.82ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(0,29)に転化させた;1H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) : 1.48 (3
H、e )1.64(3B+ 8)* 3.4−3.9
(8B、 complex)、 4.04(IH,dd
、’J=411z、10Hy)、 4.18(IH,s
)、 5.03(i B 、 a + J−1011z
)、 5−47 (I H+ d+ J−4)1z)
s 6.90(IB、t)、 6.97(1)1.d
)、 7.75L1)1.t)、 8.13(LH,d
) 実施例6の方法によって、但し触媒を2倍に負荷させて
、実施例C35の標題生成物(100mq。 0.21ミリモル)をこの実施例の標題生成物(45q
)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300M)lz)
(王としてエアミド配座異性体): 1.50(3B
、θ)、1.68(3L8)。 3.28(2H,t)、4.15(IH,aa、、T=
4Hz、90z)。 4.33(IB+ 8)t 4.38(2H,comp
lex)、5,0Q(IH。 d、J−9Hz)、 5.52(1B、d、J=4Hz
)、 7.2−7.5(3B 、 complex)、
8.04 (1B 、 d 、 J−811z)実施
例E6の方法によって、実施例036の標題生成物(0
,3179,o、56ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(0,15g)に転化させた;”H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) (1: 3の比の2
アミド配座異性体を示す):1.5H3,6B、θ)、
1.54(1,2H、s )t 1.66 (1,2
B 、θ)t 1.8−2.0 (4H。 complex)、 3.3−3.5 (4H,com
pl−ax)、 3.9−4.2(2B、 compl
ex)、 4.26(0,6J s)、 4.30(0
,4H。 s)+ 4.4−5.1(5)1.complex)、
5.49(o6H,a、J=4Hz)、 5.531
.4H,a、、T■482)、 7.3−7.6 (5
B 。 complex) ナトリウム 実施例E16の方法によって、実施例C37の標題生成
物(0,31!J、0.63 ミIJモル)をこの実施
例の標題生成物(0,159)に転化させた;1H−n
m r (D 20 )デルタ(300Mhz)
(3: 7の比の2アミド配座異性体を示す) : 1
.07 (1,8H、overlapping(1)1
1.27 (4,2H、overlapping d)
t 1,40 (0,9B 。 a)、1.49(0,9H,s)、1.54(2,IE
、s)、1.70(2,IH+ 8)p 4.05(I
Jcomple:c)、 4.19(0,3)1t 5
)s4.32 (0,7H、θ)、 4.5−4.8
(4H、COmpleX)? 5.47(IH、ove
rlappingd)、 7.3−7.5 (5H、c
omplex)6−β−(S−1−(N−(2−(2−
ピリジル)エテ実施例E16の方法によって、実施例C
38の標題生成物(0,79、1,45ミリモル)金こ
の実施例の標題生成物(0,4111))に転化させた
;”H−nmr (D20)デルタ(300MHz)
(1: 3の比の2アミド配座異性体を示す) :
1.47 (0,75H、s )t 1.49(2,2
51う 、8)、 1.62(3B、 θ)t
2.97 (0,75B 、 θ)。 3.22 (2,25B 、 8 )+ 3.31 (
2H、complex)、 3.6−4.2 (3,2
58、complex)、 4.24 (0,75を日
)、4.72(0,25H、d 、 J=10Hz)*
4.88 (0,75H、d )、5.26(Q、7
5H,d、J=4Hz)、5.38(0,25H,d、
J=4Hz)。 7、6−8.7 (4H、heteroaromati
cs)実施例E6の方法によって、実施例39の標題生
成物(0,59、1,3ミ!Jモル)をこの実施例の標
題生成物(0,39)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300M)Iz)
(1: 2の比のアミド9配座異性体を示す) :
1.36 (3H、comple:c)。 1.56(3H,F3)、1.68(LH,8)、 1
.72(2B、8)。 3.08(1B、e)、3.36(2B、s)、4.0
−4.5(6B。 connplec)* 4.9−5.1 (IH、ao
ublets)、 5.50 (IH。 complex) 実施例E6の方法によって、実施例C40の標題生成物
(0,3911)、0.8ミリモル)をこの実施例の標
題生成物(0,179)に転化させた;’H−nmr
(D、、O)デルタ(300MIIz) (1: 2の
比のアミド配座異性体を示す): 1.54(3H,s
)、1.65(1B。 8)+ 170(2H+8)+ 2.00(4B、
complex)、3.03(IH+”)s 3.30
(2B、s)s 3.50(4H,complex)。 4.07 (I H、complex)、 4.1−4
.4 (3H、complex)。 5.09 (1B 、 d 、 J−101z)、 5
.48 (Lf(、complex)実施例F261 実施例E6の方法によって、実施例C41の標題生成物
(0,309、0,56417モル)をこの実施例の標
題生成物(60rNi)に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300M)lz) : 1.34
(6B 。 COmpleX)、 1.55(3E、 8)? 1.
70(3)1.8)、 4.0−4.6(IOH,co
mp:Le:c)、 5.011H,d、J=10hz
)*5.54 (1)1 、 d 、 J−4Hz)実
施例E6の方法によって、実施例C42の標題生成vI
(0,509、1,1ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(1767ng)に転化させた;1H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) (3: 7の比の2
アミド配座異性体を示す) : 1.54 (3H,b
r、s)。 1.66 (0,9H、s )t 1.70 (2、I
H、s )t 3−00 (3)] 。 s)、3.02(0,9H,8)、3.10(3E、s
)、3.28(2,IH,s)、4.07(IH,da
、J−4Hz、10)1z)、5.47(0,7H、d
、 J−4Hz)t 5.50 (0,3H、d 、
J−4Hz)実施例T26の方法によって、実遁例C4
3の標題生成物(0,5051)、 1.1 ミIJモ
ル)をこの実施例の標題生成物(0,32建)に転化さ
せた;1H−nmr (D20)デルタ(300MHz
) 1 : 2の比の27ミド配座異性体を示す:
1.53(3H,s)、1.64(IH。 s )= 1.69 (2]B 、8)t 2.80
(2B 、 s )? 2.84 (th 。 B)、 3.04(IB、8)、 3.30(2)1.
8)、 4.0−4.1(3I−1゜complex)
、 4.31 (0,33H18)* 4.32(0,
67H,s)。 5.07(0,67E、a、J−10Hz)、 5.4
8(0,67H,a、J==4h)t 5.51 (0
,33H、d 、 J =4Hz)−メチルーカルバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕べ実施例E6の方法に
よって、実施例C44の標題生成物(0,329、0,
73ミIJモル)をこの実施例の標題生成物(0,18
g)に転化させた;’H−nmr (D20)デルタ(
300MハZ)3ニアの比の2アミド配座異性体を示す
: 1.54 L 3ki、 br、s)、 1.5
5(Q、9)3.s)、 1.70(2,11−1,s
)、 3.06(0,9)1.s)$3.32 (2,
1)(+ s )s 4.07 (L H、compl
ex)t 4.17(1,4H,s)、4.32(0,
3H,s)、 4゜34(0,7)3,5)t4.42
(0,6)1 、 AB q )、5.09 (0,
7H、d 、 J−1012)?5.49(0,7H、
d + J w−4)1z)p 5.53 (0,3B
y d + J■4 Hz)旦 実施例E6の方法によって、実施例C45の標題生成物
<o43y、o、95ミリモル)′f、この実施例の標
題生成物(0,31す)に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300M口z) : 1.10
(3B 、 s )*1.43(3H,s)、3.38
(3H,θ)t 4.o7(ta、aa。 J−4Hz+10Hz)y 4.10(18,s)、4
.7J1)1.a、J=10h)、5.48(IE、a
、J=4Hz)、7.3−7.7(5Jcomp1θX
) ラム 実施例E6の方法によって、実施例D13の標題生成物
(0,149,0,27ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(70■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz)
4 : 7の比の2アミド配座異性体を示す: 1.0
4 (1,LH、t )、 1.20(1,9Hパ)、
1.44(3H,日)t 1.56(1,IB、θ)
。 1.57 t 1.9)i 、 s )、 3.2−3
.6 (2B 、B(なツタ多に線)。 4.2−4、g(4H,complexes)、 5.
17(0,64)1.d、J=5Hz)、5.20(0
,36H,a、J=5Hz)、5.42(0,36H。 a、J費10H7)15.47 (0,b 4B 、
d 、 Jコ10Hz)、 7.2−7.6 (5B
、 multxplst)ナトリウム 6−β−[8−
1−(N−メチル−N−(4実施例E16の方法によっ
て、実施例D14の積電生成り(0,IW、0.19ミ
IJモル)をこの実施例の標題生成物(55■)に転化
させた;1H−nmr (D20)デk タにJ O
OM[(z)*単独のアミド配座異性体が優勢であるこ
とを示す : L 46 (3H、s )pl、571
H,s)、3.29(3H,s)、3.89(3B、s
)。 4−22(L H+ s) + 4−27 (1” +
d d + J ■5 Hz + 10 )1 z
) +5.01 (1)1.d、J−10Hz)t 5
.15(LH,d、J=5Hz)。 7.24 (4B 、 ABq ) 上記E1〜EE67の方法を用いて、次の化合吻合さら
に調製した。11@序迫りに、実施例香号、化合物、収
量(他に指示しないかぎり、白色凍結乾燥、粉末として
)及び出発物質とその量を示す。 F686−β−(S−2−(メトキシカルボニル)−ヒ
ロリシノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル」ペニシ
ラン酸ナトリウム; 0.339 ;−1,1 1r (KBr) 17741747 cm *
H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、1.5
7(3H,s)、1.73(3B、s)。 1.9− 2.5 (4B 、 complex)
、 3.67 (I Iコ 、 comp’1e
x)。 3.84(3Js)、3.94(2H,complex
)、4.07(1B。 ad、J−4)1z、10Hz)、 4.96(IB、
d、J =10)1z)。 5.48 (LH、a 、 J=4Hz)実施例C46
の生成物(0,529) 8696−β−(S−11N−カルバモイルメチル−N
−ベンジルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム;0、179 ; −1,1 ir (KBr) 1756.1747cn 、
H−nmr(D20)デルタ(300MHz) 3
: 4の比の2アミド配座異性体を示す 1.52(3
,4H,s)、1.56(1,3L s)、1.68(
1,3R、B)+ 3.9−4.4 (4B 、 co
mplθX)、 4.5−5.2(3H,comple
x)、 5.52(0,57H,a、J−4Hz)、
5.55(0,43H+d+J−4Hz)+ 7.3−
7.6(5B、 Complex) ;実施例C47の
生成物(0,319> F706−μm(S−1−(篤N−ジ(N−メチルカル
バモイルメチル)−カルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ヘニシラン酸ナトリウムニア8■; −1,1 ir (KBr) 1750cm 、 H−n
mr(D20)デルタ(300Mllz)、1.55(
3E、s)、1.65(3B、8)。 2.82(3B、s)、2.86(3H,s)、4.0
−4.4(5B。 complex)+ 4.63(IE(、d、J=17
)1z)、 4.83(1B。 d、 J−1111z)t 5.50 (I H+ d
+ J−411z) :実施例C48の生成物(0,
159) F716−β−(S−1−(N−エテル−N−フェニル
−カルバモイル)−1−ヒトゞロキシメテルJペニシラ
ン酸ナトリウム; 0.16 g;1H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、1.17(3)1.t)
。 1.43(3B、s)、1.52(3B、s)、3.7
7(2jm)。 4.05(1)i、dd、J−4Hz、 10hz)y
4.18(1B、 s)。 4.46(IH,d、J−101−12)、5.43(
1B、d、、T−4)1z)。 7、5−7.6(5H、complex) ;実施例C
50生成物(0,2651J)F726−β−(S −
1−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリノカルボニ
ル)−1−ヒドロキシメチル〕ベニシラ/酸ナトリウム
;0.1059;M−nmr(D20)デルタ(300
1viHz)+ 1.11 (3” 、e)pl、3
6 (3B 、 s )= 1.49 (I E 、
m)p 1.65 (IE 、 m)。 1.86(IH,m)、2.11(1B、m) 、2.
94(2)]、m)+3.42 (IH、m)t 3.
7−4.3 (3B 、 m)、4.97 (LH。 m)、 5.34(IH,mL 7.3−7.5(4B
、aromatics);実施例Coo生成物(0,2
659) F736−β−[5−x−[N−エチル−N−(4−ヒ
ドロキシフェニル)カルバモイルクー1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム;(−天水素化でフェノ
ール性ベンジル基の除去が不完全であるために2回水素
化した);51719;”)i−nmr(D20)デル
タ(300MHz)、 1.08 < 38 、 t
)tl、37(3)1.θ)、x、44(3H,θ)
+ 3.b s (2’t” + q )+3.96(
IH,da、J=411z+ 10)iz)、 4.1
2(lEi、 s)。 4.39 (L H、a 、 Jffil 0Hz)*
5j b (I H、d 、 J−4)1z)y6.
9−7.4 (4H、aromatics) ;実施例
C51生成物L0.409) F2746−β−[S−1−<N−エチル−N−(3−
ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム;(−天水素化で6
−p−1:5−1− (N−エチル−N−(3−ベンジ
ルオキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸す) IJウムが検出されたため、
2回水素化した);70〜; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、10
8(3H,t)pl、34(3H,e)t 1.42(
3)1.8)、3.67(2B、(1)。 3.97(1)3.dd、J−4Hz、10Hz)t
4.12(IH,s)。 4.40(LH,a、J−10Hz)* 5.34(I
H,d、J−4)1z)*6.9−7.5 (4H、a
romatics) ;実施例052生成物(0,20
9) E756−β−(S−1−(1−(メトキシカルボニル
)−イソインド9リノカルボニル)−1−ヒト90キシ
メチル〕kニジラン酸ナトリウム;0、1209 ; −1,1 1r(KBr)1746cWL 、 H−nmr
LD20)テnzp(300MII?)、 1 : 2
の比の・1−イソインドリンジアステレオ異性体を示す
、1.46(2B、s)、1.50(IB、θ)。 1.64(2)1,8)? 1.68(1)j、8)、
3.78(1)j、8)。 3.81(2B、s)、 4.0−4.2(IH,co
mplex)t 4.29(0,671−1,日)t
4.32(0,3aH,θ)、 4.8−5.3
(4B 。 重なった多重線L 5.4−5.5 (LH,com
plex)、 5.66(0,33B、8)、5.70
(0,67H,s)+ 7.4−7.5(4Jcomp
lex) ; 実施例C53生底物(0,409) E766−β−(S−1−(N−(N−イソプロピルカ
ルバモイルメチル)−N−ベンジル)カルバモイル−1
−ヒドロキシメチル)aニジラン嘔ナトリウム; o、
149 ; −1,1 ir(KBr)1749.1756cm 、 H−
nmr(D20)デルタ(300MHz)、約5ニアの
比の2アミド配座異性体を示す+ 1.0−1.1(
6)3.complex)p 1.44(1,75)1
.s)。 1−46(1−25H+a)y 1.49(1,75J
s)、1.59(1,25)1 、 B )t 3.7
−4.3 (4H、Xす’:)*多重線)t 4.21
(FB。 8)+ 4.5−5.1(4H,complex)、
5.4−5.5(IE、重なった二重線)、7.27(
IHld)−7,3−7,5(5H,m)”。 実施例C54生成物(0,349> E77 6−β−(S−1−(S−2−(カルバモイル
)ピロリジノカルボニル) −1−?:、 )”ロキシ
メチル〕ベニシラ/酸ナトリウム;40ηl;−1,1 ir(KBr) 1769cm 、 H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)+ 1.50 (3
E 、 s )−1,63(3E 、 s )、1.8
−2.3(4H、complex)、 3.4−3.6
(2B 、 complex)、 4.10(1B、
dd、J=4Hz、10hz)+ 4.3HIB、8)
、4.61(IH,t)、5.63(1)]、(]L、
J−1012)、5.67(IH。 a 、 J−4)1z) : 実施例C55生成物(0,269) E78 6−β−(S−1−(S−2−(N−メfrレ
カルバモイル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒドロ
キシメチルJペニシラン酸ナトリウム; O,l 5
iJ ; −1,1 ir(KJ3r) l 753crn + H−
nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1.55
(3B 、θ)、 1.71(3B、s)、 1.9
−2.4(4H、complex)、 3.8−4.0
(2H、complex)、 4.04(1)i、d
d、J=4Hz、10Hz)t 4.32(1B、s
)、4.40(1” 1m )t 4.94 (I H
、d r J =10 Hz )t b、47 (l
HTd、Jり4Hz) ; 実施例C56生成物(0,269) E79 6−N−[5−1−(N、N−ジ(ピロリジノ
カルボニルメチル)カルバモイル)−1−ヒドロキ7メ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム;0、299 ; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1
.49 (3E 、 s )tl、61 (3H+ s
)、 1.8−2.1 (8H,complex)
、 3.:3−3.6(8H,complex)、 4
.03(IE、aa、、T−4Hz、10Hz)、4.
22 (2)] 、ABq )* 4.26 (1)1
、 s )、 4.52(2H+ABq)* 4.8
6(1)3.d、J−10Hz)t 5.46(l H
、d、 J−4)1z) : 実施例C57生成物(0,409) E80 6−β−[S−1−(N−(4−(2−ヒト9
0キシエチル)−ピペラジノカルボニルメチル)−N−
ベンジルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム:14mg:1H−nmr(D20
)デルタ(300MHz)、 1 : 1の比の2アミ
ド配座異性体を示す、1.40(1,5H,θ)t 1
.42 (1,5H,a)、1.54(1,5H,s)
、1.56(1,5H,s)、2.6−2.9 (4H
、complex)、 3.1−3.4 (2H、co
mplex)。 3.5−4.1 (8B 、 complex)、 4
.1−4.5 (4H,complex)。 4.93 (11(、br、d)、 5.39 (0,
5H,d 、 J=4)1z)、 5.42(0,5H
,a、J=4Hz)、7.43(5Jbr、e)実施例
058生成物(19#lSl) E816−β−(S−1−(4−(N−イソプロピルカ
ルバモイルメチル)ピペラジノカルボニル)−1−ヒト
「Jキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム;0.22■
; −1,1 ir(KBr)1758cfn、 H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、1.11(6B、d)、
1.44(3H,Eり、1.58(3H。 s)、 3.0−3.2(4H,complax)+
3.62(2H,br、s)。 3.7−4.0(6H,complex)、 4.22
(1B、8)、 4.95(lh 、 d 、 J−1
0Hz)、 5.43 (IH、d、 J=4)lZ)
:実施例C59生成物(0,3879) 8826−β−(S−1−(2,6−ジメチルモルホリ
ノカルボニル)−1−ヒト90キシメチルJペニシラン
酸ナトリウム;0.1161+ニー1.1 ir(KBr) 1762cm 、 H−nmr
LD20)デルタ(300MHz)、単一のメゾ−2,
6−ジメチルモルホリノ異性体の2アミド配座異性体と
思われる2異性体を1:1の比で示す、1.19(6)
1.a)、1.46(3H,s)*1.6OL 3]H
、s )、2.54 ([1、m)、2.98 (1B
1m)。 3.6−4.3 (6B 、重なった多重線)t 4
.91(0,5H,d。 J=1011Z)、5.01 (0,5H、d、 J’
−10Hz)−5,41(0,5H,d、Jm4tlz
)+ 5.43(0,5H,d、J−4Hz):実施例
C60生成物(o、26i) E83 6−β−(S−1−(N−(N−エチルカルバ
モイルメチル)−N−ペンジルカルノ;モイル)−1−
ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナト リ ラム ;0
.1009; ir(KBr)1753cm 、 H−nmr(
D20)デルタ(300MH2)、 2 : 3の比の
2アミド回転異性体を示す1.01 (3H、comp
lex)t 1.44 (1,8)] +日)、1.
46(3H+8)+ 1.58(1,2H+ a)t
3.0−3.2(2H,complex)。 4.21 (1B、 8)、 3.8−5.0(6H,
complex)、 5.44(0,6)1 、 d
、 J−4Hz)* 5.47 (0,4H、d 、
J−4)1z)y7.3−7.5 (5M 、 m)
;実施例C61生成物(0,209) E846−β−(S−1−(N−(1−メチル−4−ピ
ペリジル)−N−メチルカルバモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム;601グ; 1r(KBr) 1757 cm 、 H−nm
r(D20)デルタ(300Mhz)、 1 : 2の
比の2アミド回転異性体を示す、 1.44(3H+
θ)+ 1.58 (3B + S)y 1.8−2
.2 (4B 、 complex)。 2.82 (I B 、 s ) t 2−86 (3
H+ 8 ) 、3−06 (2Hls )*3.0−
3.3 (2)3 、 complex)+ 3.5−
3.7 (2B 、 complex’)。 3.96 (L H、6d 、 J−4Hz、 10H
z)、 422 (L H+ El )p4.46(1
B、 complex)、 4.88(0,7H,d、
J=10Hz)。 4.96(0,3HId、3mm10H2)、5.39
(0,7H1d、5m4fiz ) + 5−41 (
0,3)] 、adt J−1m4 Hz ) p実施
例C62生放物(162■) E856−β−(S−1−(N−(2−モルホリノエチ
ル)−へ−ベンジルカルバモイル)−1−ヒト90キシ
メチル〕ペニシラン岐ナトリウム;89m9ニ ー1.1 ir(KBr)1748cn t H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)、 2 : 3比の2
アミド回転異性体を示す、1.42(3,6)1.e)
、1.4b(1,2H,s)t 1.62(1,2H,
S)。 2.5−2.9 (6H,comple:c)、 3.
6−3.8 (6B 、 comp’1ex)4.00
(I B 、 complex)、 4.lδ(0,
61(、8)、 4.25(0,411,e)、 4.
4−5.0(31i、complex)、 5.45(
1B。 a、Jり411z)、 7.4 (5B 、 comp
lex) ;実施例C63生底物(166nty )E
866−β−(S−1−(4−(2−ヒドロキシエチル
)−ピペラジノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル〕
ペニシラン酸ナトリウム;165mり; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、1.
43(3)]、s)。 1.58(3B、s)、 2.8−3.1(6H,co
mpxex)、 3.6−3.9(6B、comple
X)、 3.95(IJdd、J−4Hz、10Hz)
r4.21(IH,s)、4.96(1)(、d、J−
10Hz)、5.41(1)1.d、、T讃4K); 実施例C64生成物(0,14!J) E876−β−(S−114−ペンジルピペラシノ力ル
ボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリ
ウム;165mq;1r(KBr)1751 cm
、 H−nmr(D20)デルタ (300M
)12)、 1.42(3H,s)* 1.55(3H
1s’)、 2.)15−3.1(4H、comple
x)、 3.2−3.4 (1B 、 complex
)、 3.5−3.9(3H,complex)* 3
.94(1B、ad、Jm411z、10Hz)、 4
.05 (2H、s )、 4.20 (1日、8)、
4.9i(lh。 d、J−10Hz)、5.39(IH+d+J−4H1
)+ 7.46(5B1br、s); 実施例C65生成物(346〜) E886−β−(3−1−(N−(N−エチルカルバモ
イルメチル)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒト9
0キシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム;407nIi
; −1,1 ir(KBr)1749c1n 、H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、 1 : 2の比の2ア
ミド回転異性体を示す、 1.08(3B、comp
lex)t 1.23(3Bt)、1.46(3Ls)
。 1.57(lb、8)、1.62(2)1.a)、3.
20(3H,comp−xex)、 3.38 (1B
、 q L 3.59 (2H,complex)。 3.9−4.1 (3B 、 complex)t 4
.21 (0,33H、s )、 4.24(0,b7
H、s )、4.26 (IHq)t 4.98 (I
B 、 d 、 J−10hz)t 5.40 (t)
、67)1 、 d 、 ;l−4klZ)l 5.4
2 (0,33)1 、 d IJ−4Hz); 実施例C66生底物(0,139) E89 6−β−〔S−1−(N−(N−プロピルカル
バモイルメチル)−N−ベンジルカルバモイル)−1−
ヒドロキシメチル)ホニシラン酸ナトリウム;90η; −1+1 ir(KBr)1750cm 、 fi−nmrt
D20)デルタ(300M)Iz)、 2 : 3比の
2アミド回転異性体を示す、0.84(3)1 、 o
verlapping triplets)、 1.4
2 (2B 。 complex)、 1.47(1,8H+s)t 1
.49(3H+s)*1.61(1,2)(、s)、
3.0−3.2(2B、complex)、 3.8−
4.3 (4)l、 complex)、 4.5−5
.1 (3H、complex)。 5.46(0,6I(、d、J−4)12)、 5.4
9(0,4B、d、J=4)1z)7.2−7.5 (
5B 、 arom、) ;実施例067生成物(0,
329) E906−β−(S−1−(S−(2−(N−エチル力
ルバモイル)−ピロリジノ)カルボニルクー1−ヒドロ
キシメチル〕ベニシラ/酸ナトリウム:120m9; −1,1 ir(KBr)1756cm 、H−nmr(D20
)デルタ(300Mllz)y 1 : 5比の2アミ
ド回転異性体を示す、 1.08(3H,t)e 1
.4’N5)1.s)、1.61(0,5B、θ)、1
.63(2,5H,1il)y 1.8−2.1(3H
,comple:c)、 2.2−2.3(xa 、
complex)、 3.1−3.3 (2Hx co
mplex)y 3.5−3.7(2Jcomplex
)、 3.97(IH,d4.J−4112,10)1
2)、4.26L1)j、s)、4.32(IH,m)
、4.64(0,17B。 4)、 4.87 (0,83H、d 、 、T−10
)12)、 5.40 +、 0.831−1 。 d 、 J−48z)+ 5.43 (0,17B 、
d 、 J−4Hz:実施例C68生成物(225■
) E91 6−β−(S−11N−(N−(2−メチルプ
ロピル)−カルバモイルメチル)−N−(2−メチルグ
ロビル)カルバモイルJ−1−ヒドロキシメチル〕ベニ
シラ7rRナトリウム;60■; −1,1 ir(KBr)1754cm 、 H−nmr(D
20)デルタ(300MHz)、 1 : 1の比の2
7<トゞ回転異性体を示す、0.88(9)’、d)、
0.9−1.0(3H,complex)、 1.4
8(3H。 a )+ t、s O(1,5H、θ)t 1.62
(1,5)3 、8 )、 1.7−2.1(2)(、
compxe:c)y 2.9−3.1 (2h 、
complex)e 3.2−3.4 (1,sHl
complez)、 3.5−3.6 (0,5)f
、 complex) 。 4゜0−4.2 (2B 、 complex)、 4
.22 (0,5B 、日)、 4.26(0,5E、
θ)、4.35(IH,(1)、4.80(0,5H,
d)。 4.95(,0,5H,d)、5.44(1)i、m)
;実施例C69生成物([,129) E926−μmrs−1−(N−(2−モルホリノエチ
ル)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチ
ル〕イニシラン酸ナトリウム;50■; ” H−n m r (D 20 )デルタ(300M
Hz)、約1:2の比の2アミド回転異性体を示す、1
.09(IE、t)、1.25(2H。 t )、1.45 (3Hs )−’1..61 (3
B 、 s )F 2−0−3.1 (6B 、。 complex)t 3.2−4.0(9B、 com
plex)、 4.24(l)3゜θ)、 4.8−5
.0(1)1.aompxex)、 5.41(1B、
complex);実施例C70生成物(0,11鋒) E936−β−[S−1−(N−(R−α−メチルベン
ジル)−カルバモイルクー1−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム;0.139;1H−nmr(1−
)20)デルタ(300MHz)+ 1.44 (3
1i、B)−1,46(3H,d)、 1.5o(3H
,s)* 3.8H1)]、ad。 J−40Z、10tlz)、 4.20L1)1.8
)? 4.66(IH,d、J−IOH2)、 4.
91(IH9q+J−snz)、5.34(lH,a。 J−4Hz)、 7.3−7.4 (5H、m、) :
実施例C71生底物(o、239) E946−β−(S−x−f:N−(8−α−メチルベ
ンジル)−カルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム;o、115g;”H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)+ 1.44(3H
,s)。 1.−47 (3I(+ d r J−611z )
t 3−88 (I H、d d+ J−4Hz 。 10Hz)、4.20(1)1.s)、4.62(IH
,d、J−10Hz)+4.91 (1)] 、 q)
、5.37 (1B 、 a 、 J−4Hz)t 7
.3−7.4(5B 、 complex) ; 実施例C72生成物(0,189) E956−β−(S−1−1−ベンズヒドリルカルバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナトリウ
ム;T・H1i’放散後、l N )IC4によってp
)45.5に散性化、酢酸エチル中に抽出、Na2SO
4上で乾燥及び放散により、水性残置から遊離酸として
最初に単離、0.169、矢にH2010me中に溶解
させ、I N NaOHf pHを6.0に調節し凍結
乾燥させることによりナトリウム塩に転化、0.169
; ’H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1
.43 (3B 、 s )。 1.58(3H,s)、 3.85(1B、aa、J−
4)iz、10Hz)y4.15(1B、s)s 4.
b5(LH,d、J=10Hz)、5.30(4B、a
、J謂4Hz)、 5.98(LH,s)t 7.1−
7.3(10)1 、 complsx) ; 実施例C73生成物(0,23g) E96 6−β−(S−1−(N−CN−(2−モルホ
リノエチル)カルバモイルメチル〕−N−ベンジルカル
バモイル−1−とドロキシメチル〕kニジラン酸ナトリ
ウム;0.1649;−1+1 ir(KBr)1754cm 、H−nmr(D20
)デルタ(300MHz)、約1=2の比の2アミド回
転異性体を示す。 1.46(2B、s)、1.49(IB、s)、1.5
0+、2H,s)。 1.62(1)3. s)、 3.0−3.3(6B
、 complex)、 3.5−3.6(2H、co
mplex)、 3.9−4.1 (6H、compx
ex)、 4.22(Q、137)1.θ)、4.30
(0,33H,s)、4.46(0,33H。 d 、 Jml 511z)、 4.9−5.0 (1
)1 、 complex)、 5.Q 2(0,67
H,d、J−10)1z)+ 5.44(0,4j7J
a、J−4)Iz)。 5.47(0,33H,a、J−4Hz)、 7.2−
7.5(5B、complex);実施例C74生成物
([,239) E976−β−(S−1−(S−2−(N、N−ジメチ
ルカルバモイル)ピロリジノカルボニル)−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム; 0.189
; −1,1 ir(KBr)1753cfn 、 H−nmr(
D20)デルタ (300MHz)p約1:5の比のア
ミド回転異性体を示す、 1.60(3B、s)、1
.76(3B、s)、1.9−2.0(IH,mult
i−plet )、 2.1− Z2 (2B 、 c
omplex)、 2.4−2.5 (I B 。 multiplet)、 3.04(38,8)、 3
.2s(3H,s)。 3.7−4.0(3B、 complec)、 4.1
(LH,da、J−4Hz。 10Hz)、 4.36 (1)] 、8日t 5
.00(IH,a、Jml 0Hz)+5.49 (1
,= 、 ti 、 J”4BZ) ;実施例C75生
成物(0,339) E986−β−〔S−1−(1,4−ジアザビシクロ(
3,2,2J−ノン−4−イル−カルボニル)−1−ヒ
ドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム; 0.05
0g; −1,1 ir(Kgr) 1751 cm 、 H−nmr
(D20)デルタ(300Mllz)、約1:3の比の
アミド回転異性体を示す、146(3)1. s)、
1.80(38B)+ 2.0−2.4(4H,COm
pleX)。 3.4−3.6 (8H、coMplex)、 3.9
7 (0,75H、ad 、 J−4)Iz + 10
Hz ) F 401 (0,25” r a d
r J 微4 Hz + 10 Hz C4,112H
,complex)、 4.23(1)1.8)、 4
.95(0,25H、d + J−10117)+ 4
96 (0−758+ d + J #10 Hz )
+5.41 (0,25H、d 、 J−4Hz )
y +5.44 <、 0.75 B Id r J謬
4Hz) + 実施例C76生成物(0,11オ) E996−β−(S−1−(S−2−(ピロリジノカル
ボニル)ピロジノカルボニル)−1−ヒトゞロキシメチ
ル〕ペニシラン酸ナトリウム;0.18鋒; =1.1 ir(KBr)1763ctn、 H−nmr(D2
0)デルタ(300M)Iz)、単独のアミド回転異性
体が優St 1.46 (JH、s )。 1.62(3)3. s)、 1.8−2.4t[H,
complex)、 3.3−3.9(6B、 com
plex)、 3.95(LH,da、J−4Hz、
1OHz) 。 4−22(l)i+s)、4.62(LH,m)、4.
85(IH,d、J−1011z)、 5.34 (
L H、d、J−40Z);゛実施例C77生成物(0
,329) EIOo 6−7y−(3−11へ−メチルーN−(
4−ヒト°ロキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒト
ゞロキシメテルJペニシラン酸ナトリウム;0.075
1;1H−nmr(D20)デルタ(300Mllz)
、 1.46 (3H、s )。 1.61(3B、s)、2.70(3H,s)、4.0
9(IH,aa。 J−4tlz、1011z)t 4.22(IB、日)
、4.96(1B、d、J=lOHz)、 5.50
(1B、d、J−40Z)t 6.88 (4H
、ABq ) ;実施例078生成物(0,2111F
)EIOI ナトリウム6−β−(S−1−(N−(
R−α−メチルベンジル)カルバモイルJ−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート ム1−ジオキシド:0.
054g:”H−nmr(D20)デルタ(300MH
z)、1.34 (38、s )。 1.44(3Jd、J−8)1z)、1.50(3H,
s)、3.94(1B。 dd、Jm5)1z、11)1z)t 4.20(IJ
8)t 4.88(、IH。 d、J=!1Jz)、4.93(IB、q、J=8)I
Z)、5.10(1B。 a 、 J、、l IHz)、 7.2−7.4 (5
H、comp’1ex) ;実施例D15生成物(0,
119) 実施例E16の標題生成物(0,24511)、0.5
9ミリモル)IDMFldに溶塀し、0℃に冷却した。 クロロメチルピバレートL0.086罰+ O−089
9*0.59ミリモル)t−加え、混合物全室温で18
時間指押してから、)12010WLI!とエーテル1
0m1’i加えて平衡させた。有機層を分離し、濾過し
た(固体5〜が得られる)。水層をエーテル2X10m
Jで抽出し、濾過した有機層とエーテル抽出液とを一緒
にして、 H2O1X 10 mJと賞塩水IX10m
Jで洗浄し、N a 2 S O4上で乾燥させ、放牧
させて。 あわ状物90■を得た。これのticは不完全にエステ
ル化されていること金示した。固体とあわ状物を新鮮な
りMF’に再溶解し、0℃に冷却した。 これにジイソプロピルエチルアミンII、0.053d
。 0.031)e加え1次にクロロメチルビバレート(0
,049mg、0.0519) を加え、混合物全室
温で18時間攪拌し、上記方法に従って単離して(この
場合には、生成物が最初のエーテル層から沈殿しない)
、油状物0.249 を得、これをシリカゲル10g上
で、溶離剤として酢酸エチル: CHCR。 (1:3)t−用いてクロマトグラフィ分析し、精製さ
れた標題生成物0.11 fをあわ状物として得た; ”H−nmr (CDCI、ρデルタ L 300 M
)lz)、約2:3の比のアミド回転異性体を示す、1
.20(9B、θ)、1.44(1,2B、θ)、
1.46(1,8H,s)、1.61(1,2B、a)
。 1.65(1,8H,s)、 2.8−3.0(2H
,complex)、 3.6−3、B (2H、co
mplex)t 3.85−4.00 L IE 、
complex)。 4.05−4.15(1)1. complex)、
4.44(0,4H,s)。 4.46(0,6H,s)、 4.7−5.0(3H,
compxex)、 5.54(IE、m)、5.77
(IJq)、5.87(1B、d)、7.1−7、3
L 4 )3 、 complex)製造例B1の標題
生成物(11,I Lj、 0.0274モル@ CH
2CQ2100 m7!中に溶解し、酢酸エチル中2−
エチルへキサン酸ナトリウム(0,5N、54.8罰、
0.0274モル)を加え、次にPd〔(C6H5)3
P〕1に0.49)を加えて、混合物をN2気流下で1
時間(畳拌し、エーテル300m1で希釈し、濾過して
標題生成物10.19t−得た; 1kl−nmr ’(D20)デルタ (300MHz
): 1.37(3B。 8 )s 1.63 L 3H、s )* 3.86
(IH、dd 、 J−4Hz、10)1z)、4.4
5(1B、d、J−10Hz)、4.62(IH,s)
。 5.28 L 2B 、 ABq )* 5.51 (
I E 、 d 、 J−4Hz)p 7.5(5Ja
) 上記製造法によって、製造例B2の標題生成物(5,4
89,0,0135モル)をこの製造例の標題生成物(
3,859) に転化させた; ”ki−nmr (D20)デルタ (300M)iz
):1.38 (3H。 ’ )s 1−65 (3B 、8 )y 4.05
(1′H,ad + Jss4Hz、 8Hz)。 ) 4.44 (IH、d 、 J=10Hz)*
4.61 (1B 、 a )、5.28(2”、A
Bq)t 5.49LIH,d、J−4hz)、7.5
0(5H。 1 上記実施例で用いた環状無水物を単離し、次の
ように特性化した: 製造例F1の標題生成物(0,2719,0,7ミリモ
ル)を無水THF2(lag中に溶解し、−15℃に冷
却した。1分後に、溶媒を放散させて、はぼ化学量論的
収量の標題生成物を無水あわ状物として得た;ir (
cacQ3)1900 、1820 、1780 cm
t”H−nmr (CDCi3)デルタ(300M
Hz) : 1.44 (38。 8)−1,68(3H,s )* 4.24 (IE
、重なった二重線)。 4.56(1)(、日)、5.22(2E、s)、5.
46(IH,a、J■5Hz)、 5.59L1)1.
d、J−4)1z)、 7.40L5E、s)上gc:
製造法によって、製造例F2のR−標題生成物(0,2
719,0,7ミリモル)をこの製造例の標題生成物に
化学量論的収量で転化させた;ir (CH(ll3)
1900,1817.1780信 −”M−nmr (
CDCi13)デルタ (300MHz):1.44(
3B。 El)、1.67(3H,a)、4.27(IH,重な
ツ;I’c二重線)。 4.57 (174、s )* 5.21 (2H、s
)−5,56(2H+comp’1ex)、 7.4
0 (5E 、 8 )1石m (4509,3,0モ
ル)Ik DMF’600mj中でスラリー化し、氷
浴中で0〜5℃に冷却した。トリエチルアミンL 83
5rxl、 6.0モル)を加え、生成した溶9.t”
0〜5℃に再冷却し尼。次にアリルプロミド(519x
l、 6.0モル)を加えた。発熱が認められた。得ら
れたスラリーを室温で攪拌し、副生成物のトリエチルア
ミンヒドロプロミドを炉別した。 F液を酢酸エチル1.5見で希釈し、 H2O3X 3
00dで洗浄し、 Na25o4上で乾燥させ、放散さ
せて標題生成物4349を油状物として得た;”H−n
mr (CDCi3)デルタ 3−42 (2)3 *
b r −a ) +4.5−4.8 (6H、co
mplex)s 5.0−5.4 (4H、compl
ex) 。 5.6−6.2 (2H、complex)上記製造例
(1619,0,74モル)を酢酸133dと8208
00mgの混合物中に溶解し、攪拌して。 0〜5℃に冷却した。H2O700−中N a I O
4(157,3g、0.74モル)のスラリーを10分
間にわたって加えた。得られた溶液′t−O〜5℃にお
いて攪拌すると、重い沈殿物が30分後に形成され始め
た。1時間後に、混合物を濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル11で洗浄し、洗液をろ液と一緒にした。水層を分離
し、新しい酢酸エチル3X800dで洗浄した。有機層
と3回の抽出液とを一緒にし、放散させ、残渣をエーテ
ルIQに入れて。 HO2X300mで洗浄した。このH2O抽出液を一緒
にして、酢酸エチル300−で抽出した。エーテル層と
酢酸エチル抽出液とを一緒にして放散させ、アリル22
−ジヒドロキシアセテート(アリルクリオキシレート水
和物)を油状物として得た。この水和物をCH30H1
ffi中に溶解し、放散させた。この過程を数回くり返
して、標題のヘミアセタール生成物を油状物148gと
して得た;’)1−nmr (CDCi、)デ”り3.
45 (3H、s )* 4.b −6,3(6B 、
complex )上記製造例の生成物(10i)’
ft還流冷却器を用いて、65℃において20時間真空
加熱した(Q、8w+m)、次に真空蒸留し、再蒸留し
て標題生成物379を得た; ”H−nmr (CDCi3)デルタ 4.60(2B
、d)、5.0−5.4(2J complex)t
5.5−6.2(IH,m)* 9.34(l)3.a
) ピロリジンL61au、0.73モル)と―石酸ジエチ
ル(50祷、0.29モル)を5分間攪拌し、3日間放
置した。生じた固体塊を等量の酢酸エチルの添加によっ
て破壊し、標題生成物を涙過によって回収した(収量5
49,9点132〜134℃);1H−nmr (CD
C,ll3)デルI(!19m> 1.7−2.1(
8)i。 complex)、 3.3−3.7 (8H、com
plex)e 4.2−4.6(4H、complec
) 他のアミンは酒石酸ジエチルと反応して、この合底に有
用なビス−タートレートアミドを形成した。ジメチルア
ミンはピロリジンよりも迅速に反応するが、他の第二ア
ミンは緩慢に反応した。 製造例F9 上記製造例の標題生成物(209,0,08モル)をベ
ンゼン200d中に溶解した。四酢酸鉛(95%、36
.49,0.08そル)をゆっくり加えた。1時間攪拌
した後に、副生成物を戸別し、F液を放散させ、残渣を
100〜125℃の浴から0.15mにおいて蒸留した
。標題生成物を37ラクシヨンとして回収した(収L
11.87!#);1H−nmr (CDCf13)
デルタ (plll) 1.8−2.2(4H。 complex)* 3.4−3.9 (4H+ co
mplec)、 9.37 (IB 。 θ) この物質は数時間以内に1次のプロセスに用いた。 上記製造法によって、タータロイル ビス−L 11−
インプロピルアミド)t209,0.086モル)を
標題生成物(12,2g)に転化させた;沸点70〜7
2℃(2咽); ’H−nmr (CD013)デルタ(L> 1.2
4(6)]、d、J=7Hz)、4.00(1B、m)
、9.24(1B、s)製造例F9の方法によって、酒
石酸ビスモルホリンアミド(11,45g、0.04モ
ル)を標題生成物に転化させた;残渣を120〜130
℃の浴から1.5圏において蒸留した。標題生成物を2
フラクシヨンとして回収した(4.741)、これは製
造後直ちに次のプロセスに用イタ。 ”H−nmr (CDCf13)デルタ(plll)
3.5−3.9(8B。 complex)、 9.43 (I H、B )製造
例F9の方法によって、酒石酸ビスビー< 17ジy7
ミF’L20.69,0.072%ル)’ks題生H
物に転化妊せた。残渣を110〜130℃の浴から1.
1圏において蒸留して、標題生成物を3フラクシヨンと
して回収した(収量、13.749);”H−nmr
(CDCf13)デルタ(ljF) 1.4−1.
8L6)1゜complex)、3−3−3−8 (4
Hlcomplex )+ 9.55 (I B H8
)製造例F’13 製造例F′9の方法によつ−〔、タータロイルビス−(
ジメチルアミド)(309,0,15モル)を標題生成
物に転化させた。残渣を1.5〜0.8 rranの圧
力下で70℃の浴から蒸留した。初留(約5〜7ml
)は捨てた。第27ラクシヨンと第3フラクシヨン(そ
れぞれ、119と79)は良好な質の標題生成物であっ
た; ”H−nmr (CDCf13)デルタ(pyA)
3.05(JH,s)。 3.23(31(、s)、9.46(IB、8)(外5
名)
ル1×3ytlで洗浄して、実施例C5の標題生成物(
0349,0,81ミIJモル)をこの実施例の標題生
成物(97InIj)に転化させた;”H−nmr(D
20) delta :1.10(3H,t)、 1.
23(3H,t)、1.47(3B、θ)、1.60(
3H,s)。 3.40(4E、2重なった(1)13.93(If(
、dd、、T=4H2゜1011z)、4.18 (]
H,srs 4.86 (IH,d、J−10Hz)。 5.37(IH,a、、T■411z)前記実施例の方
法によって、実施例B2のS−標題生成物(25+tダ
、0.06ミljモIし)をこの実測例の標題生成物(
157η)に転化させた;’H−nmr (D20)
delta (300MH2) : 1.04 (6H
。 a、J=8Hz)、1.37(38a)、1.52(3
B、8)、3.77(IH,dd、J−411z、10
Hz)、3.83(IB、m、J=8H2)、4.12
(IH,8)、4.50(18,a、J=10Hz)。 5.32(])3.d、J−412) 実施例E6の方法によって、′実施例B3のS−標題生
成物(2,099,5ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(1,39)に転化させた;”H−nmr (L)
20) delta (300M)lz);1.37(
3H。 S)、1.54(3H,s)、1.84(4H,重なっ
た多重線)。 3.33(2)1.t)、 3.60(2H,t)t
3.91(IJ、ad。 J=4 Hz + 10 )1z )+ 4.15 (
l Hls )* 4.71 (I Bt d −、−
J −10Hz)、 5.31 (] IH、d 、
J =4Hz)実施例E6の方法によって、実施例B4
の標題生成物(1、erM、6ミ+)モヤ)をこの実施
例の標題生成物に転化格せ之。得られた凍結乾燥生成物
(0,709)i少量のヱタノール中でスラリー化して
、標題生成物結晶(0,251)を得た;1H−nmr
(D20) delta(300M)12) : 1
.40 (3H,e )1.55 (3B 、 s )
t 1.58 (6B 、複雑な重なった多重線)。 3.35−3.65(4B、重なった多重&l)t 3
.87(JR,aa。 al=4Hz、 10Hz)、 4.15 (IH,8
)、4.90 (IH、d 、 J=10Hz)、5.
33 (I H、d 、 J=4tiz)実施例EIO 実施例E6の方法によって、実施例C6の標題生成物(
033σ、0.74ミ’Jモル)をこの実施例の標題生
成物(0,199)に転化させた:1H−nmr (D
20) delta (300MHz) : 1.38
(3H。 8)、1.52(3H,s)y 1.54(8H,複雑
な重なった多重線)、3.0−3.8(4H,複雑な重
なった多m1M)。 3.92(IH,aa、J−4Hz、]0Bz)、4.
15(IH,s)。 4.85(IH,i、J=10)iz)、5.34(1
)]、]d、J−4Hzナトリウム 実施例E6の方法によって、実施例C7の標題生成物(
0,139、0,29ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(701η)に転化させた; ”H−nmr (D、J) delta (250MH
z) : 1.48 (3/2H1θ)、1.49 (
3/2H1a )t 1.62 (3/2B 、θ)。 1.64 (3/2H、s )t 1.6−2.2 (
4H、重なった多重線)。 3.0−3.5 (4B 、重なった多重線)t 3
.8−4.3 (4B 。 重なった多重線L 4.27 (1/2H,a )t
4.28 (1/2B 。 8)、4.99(1/2H,a、J=9tlz)、5.
00(1/2B。 d+ J−9Hz ) p 5.43 (I B +重
なった二重線)これはアミド配座異性体の1z1混合物
であること?示す。 実施例E6の方法によって、実施例B5の8−標題生成
物(0,59、1,2ミ+)モル)をこの実施例の標題
生成物に水素化し、凍結乾燥させた(収量、0.139
): 1H−nmr (D20) delta (90MHz
) :1.47(3B。 θ)+ 16 (1(3H、s )+ 3.6−4.1
(9” 2重なった多重線)、4.33(IH,S)
! 5.03(1B、d、J−10)12)15.50
(IH,a、J=4Hz) 実施例E13 6−β−[8−1−(4−ホルミルピペラジノカルボニ
ル)−】−ヒドロキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム
実施例E6の方法を用いて、実施例C8の標題生成物(
0,269,0,56ミIJモル)をこの標題生成物(
]23/IFg)K転化させた; 1H−nmr (D20) delta (300M)
lz) : 1.52(3H。 日)、1.66(3B、8)、3.4−4.0(8H,
複雑な重なった多重Ml)、 4.05 (IH、d
d 、 J=4Hz、 10Hz)、 4.30(1B
、s)、5.05(1’H,+i、J−10Hz)y
5.50(IJd、Jw4Hz)、8.14(IH,
s)初期pH全I N HcQによって80から5.2
へ調節した魚身外は、実施例E1の方法を用いて実施例
C9の標題生成物(0,379,0,98ミリモル)を
この実施例の標題生成物に転化させ、凍結乾燥ぢせた(
収量、95mLi); ’H−nmr (D20) aelta (90Mhz
) : 1.46 (3ii 、 B )。 1.63(3)i、8)、 2.76(3)1.s)、
3.88(]H,dcl。 J=4Hz、 9Hz)+ 4.23 (] IH、s
)t 4.b 5 (I B 、 d 、 J−9
Hz ) + 545 (] IH+ d + J !
−4Hz )実施例E6の方法圧よって、実施例CIO
の標題生成物(03259,0,8ミIJモル)全この
実施例の標角生成物(78■)に転化させた; ’H−nmr (D20) delta (300M)
lz) : 1.40 (3I(。 s)、1.55(3B、8L 329(2H,t、J=
6)1z)ta、59(2)1.t、、T−6)12)
13.83(1B、dd、J−w441zJ10Hz)
、 4.16(IJs)、 4.61 (1B、a、J
−]0Hz)。 5.37(In、d、J−4)1z) ナトリウム 実施例E6の方法によって(pH調節は必要なかった)
、実施例C1lの標題生成物<0.259゜052モル
)をこの実施例の標題生成物に転化させた。T)IF’
i放散させた際の水性残渣から沈殿した標題生成物の1
部(53〜)を濾過によって回収し、i!i¥酸エチル
洗浄水性F液の凍結乾燥によって得られた残留生成物(
30■)と−緒にした;1H−nmr (DMSO−a
6) ae]−ta (300MHz) : 1.34
(1,2H,s)、1.36(1,8H,s)、1.4
4(1,2B、日)。 1.48(1,8B)、2.7−2.9(2E、重なっ
た多重線)。 3.5−4.0 (5B 、複雑な多重線)、4.60
(1)]、s)。 4.7(1B、重なった多重線) y 5.26 (
1)1 + d、J−4H2)t7.19(4H,s) これはアミド配座異性体の2z3混合物であることt示
す。 I NNaOHKヨッテ初期pHk 3.8カラ5.1
ヘ調節した魚身外は、実施例E1の方法を用いて実施
例C12の標題生成物(0,209)’iこの実施例の
標題生成物<0.709> に転化させた;ir (K
Br) cm 1782e ] 761 ;”H−n
mr (D20)デルタ(300MHz) 1.5
5(3)1.a)tl−69(1,5B 、 s )s
1.71 (1−5H、s )) 3−06 (1,
5H。 s)、3.33(1,5)1.s)、3.45−4.1
5(5B、複雑な重なった多重線)+ 4.34(1
)(、br、s)e 5−06(1” 1重なった二重
w)、5.51(1B、重なった二重線)これはアミド
1回転異性体の1:14合物であること金示す。 ラム 実施例E6の方法によって、実施例013の標題生成物
(204■10.45ミリ七ル)をこの実施例の標題生
成物(70■)に転化させた: ”ri−nmr (D20)デルタ(300Ml+z)
、・1.40(3Je)、1.56(3B、s)*
1.90(3H,s)、3.26(4h。 複雑な重なった多重線)、 3.r9<】H,dd、
J−4hz。 ]0Hz)、4.06(LH,s)、458(IH,d
、J−10H7゜5.37(1王i 、 d 、 J
=411z)実施例E6の方法によって、実施例B2の
R−標題生成物(80mg、 0,20 ミ+)モル)
をこの実施例の標題生成物(207/9)に転化させた
;”H−nmr (D20)デルタ(300Mtlz)
:1.04(6J2doubl−ets)、 1.42
(3に’ 1 B )+ 1.57 (3H,8)s
3.8’J(IH,multiplet)、 3.94
(1)1.aa、J=4Hz。 9Hz)* 4.10(IH,s)、4.47(1)1
.d、J−9)*5.35(IH,a、J=sH2) 実施例E6の方法によって、実施例B5のR−標題生成
物(0,129、0,28ミ17モlし)をこの実施例
の標題生成物(80■)に転化させ次;”H−nmr
(D2Q)デルタ(300M[(z) : 1.40
(3B 、 e )tl、53 (3H、s )、 3
.4−3.8 (重なった多重線)、4.01(!)1
.ddIJ−4Hz+11)1z)* 4.08(1B
、s)+ 4.94(1B、a、J−1111z)、5
.39(1B、d、J−4Hz)実施例E21 キシド9 実施例E6の方法によって、実施例D2の1−β−オキ
シド(1,09、2,3ミリモ/I/)’にこの実施例
の標題生成物(0,6i)に転化させた;1H−nmr
(D20)デルタ(300MHz) : 1.1 B
(3B 、 s )tl、54(3H,s)、1.8
4(4B、m)、3.3−3.7(4H,重なった多重
H) y 4.03 (I H+ a dr J−5
11z + 9 Hz ) *4.23(1B、s)、
5.06(1B、a、J=’lz)、5.19(])(
、]s、J−5Hz キシド 実施例E6の方法によって、実施例D2の1−α−オキ
シド(100〜、023ノクモル)をこの実施例の標題
生成物(65η)に転化させた;”H−nmr (D2
0)デルタ(300MHz):1.20(3H,s)1
.54 (3B 、 s )、 1.84 (4B 、
複雑な多重1%l)、 3.34(2B、t)、3.
56(2H,m)、4.15(IH,aa、J−5Hz
、8Hz)、 4.16(1B、s)、 4.69(1
)i、d、J=5L1z)。 4.91(1B、a、j=8Elz) キシド 10%Pd/C(600rITg) ’k 82010
d中で5分間予備水素化した。THF10mJ中の実
施例D1の1−β−オキシド(0,609)を加え、混
合物を4気圧において20分間水素化した。触媒’tP
別に涙液からTHF’y放散させ、水性残ito、xN
N aOHによってpH2,2〜4.5に調節し、酢酸
エチル2X10m/で洗浄し、凍結乾燥嘔せて標題生成
物0.33 gを得た; ”H−nmr (D20)デ”7(90MHz)’1.
38(3H,5)el。74(3)1.θ)、3.00
(3H,s)、3.17(3)]、8日。 4.17(IH,dd、J=5Hz、9Hz)、 4.
37(])I、s)。 5.32 (1)I+ a + J−511z)t 5
−35 (I B 、d、 J−9Hz)実施例E24 シト9 実施例f223の方法によって、実施例D4の標題生成
物(90rIIIi、 O,,2ミIJモυ)をこの実
施例の標題生成物(35〜)に転化させ几; ”H−nmr (D20)テII/夕(300MHz
) ’ 1.34 (3H+ S) $1.46 (3
fi 、 s )、 1.87 (4B 、複雑な多重
線)、 3.37(2)1.t)l 3.59(2)
]、m)、4.15(IH,aa、J=51!7.10
Hz)+ 4.22(18+ ” )+ 5.07
(1B 、 d 、 J=5Hz)5.17(1B、
d、j=1011z)ジオキシド 実施例23の方法しこよって、実流例D3の襟題化合物
(6omy)をこの実施例の標題化合物(50mLi)
に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ: 1.41 <’&
H,s)、 1.52(3B、8)、2.93(3H,
s)、3.1.4(3B、s)、4.14(IH,aa
、J=5Hz、]0IIz)、 4.21(IH,s)
、 5.04(1” + dr J讃5Hz)+ s、
38 (I H+ d + J−1011z)実施例E
6の方法によって、実施例C]4の標題生成物(90■
)をこの実施例の標題生成物(23■)に転化させ之; ir (KBr) ] 752crn−1; H−
nmr (D20)デルタ(300M11z):1.5
1(3)1.s)、 1.65(3H1e)。 3.5−4.0 (8H+mなった多重線L 4.0
5(IH,dd。 J−4)iZ、10112)14.30(1)1.s)
、 5.04(1B、d。 J=10Hz)、 5.58 (I H、d 、 J=
4Hz)実施例E3の方法によって、実施例C15の標
題生成物(110mLi)ヲこの実施例の標題生成物(
407ノク)に転化畑せた; ir (KBr) 1756crn、 H−nmr
(D20)デルタ(300MHz):0.93(6B
、2重なった三重線)、 1.52(3B、s)、1.
5−1.8(4B、重なった多重線)、 1.66(
3B 、 a )、 3.2−3.6 (4B 、重な
った多重線)、 4.04(LH,dd、J=4)1
z、 10Hz)、 4.30(IH,s)s 4.9
4(IH,d、J=10Hz)t 5.46(IH,d
、J=4)1z)!土 実施例E6の方法によって、実流例C16の標題生成物
(0,139) をこの実施例の標題生成物(50〜
)に転化ぜせた; 1H−nmr (D20)デルタ(300MHz):1
.46(1,2H。 8 )t 1.48 (1,2B 、 θ
)−1,52(1,8)1 .8 )、 1.
66(1,8B、θ)、2.96(1,21H,s)e
3.17(1,8B、θ)。 4.08(])l、重なツタ多重線) t 4.24
(0,4H、s )−4,30(0,6B 、日)、
4.4−5.H3B、重なった多重線)。 5.49(IH,a、J=4Hz)、 7.3−7.5
(FJ、aromatias)」上 実施例E6の方法によって、実施例C17の標題生成物
(0,1639)1a−この実施例の標題生成物(0,
109)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300MIlz)
: 1.40 (3H、e )。 1.50(3H,s)+ 3.34(3H,θ)t 4
.06(IH,重なった二重線)t 4.18(IH
,s)y 4.52(]H,a、J−10Hz)、 5
.43(IE、d、J−4Hz)s 7.4−7.7(
5B、[Lrom−atic) 実施例E6の方法によって、実施例018の標題生成物
(0,1i)kこの実施例の標題生成物(0,11g)
に転化させた; 1H−n m r (D 20 )デルタ(300M)
lz) : 1.42 (1,4H。 El)、1.48(1,4H,s)、1.52(1,6
重日)、 1.66(1,6B 、 s )t 3.
2−3.9 L 4B 、重なった多重線)。 4.06(1)3.重なった多重線、)t 4.23
(0,46H、a )。 4.32 (0,54B 、θ)t 4.6−5.2(
3)1.重なつ友多重@’I。 5.51 (1)]、dlJ−4Hz)+ 7.2−7
.6(5H,aromatics)これは約17:20
の比のアミド回転異性体混合物を示す。 実施例E6の方法によって、実施例C19の標題生成物
(o、x69) をこの実施例の標題生成物(27r
ng)に転化させた; 1r(K:Br)178L1763iy 、 H−
nmr(D20)デルタ(300MHz):1.51(
2B、s)、1.52(IH,a)1.57+2)1.
θ)l 1.62+18.θ)t 1.4−2.0 +
4B 。 重なっている多重線)、2.7−3.0V2B、重なっ
ている多重線)、 3.1−3.5 +、I B 、
重なった多重線)、4.05(1Jdd、J−4Hz、
10Hz)、4.30(1B、s)、3.9−4、fi
l 2)J 、′xX1ツfc多重線)、5.04+
173)(、d、J。 1011z)、5.05+2738.a、、T=10H
z)、5.49(]/3H,d、Jm4k)+ 5.5
2(2/3Jd、J=4Hz)+ 7.2−7.6 +
58 、 aromatic)これは約2:1の比の
アミド回転異性体を示す。 実施例1i26の方法によって、実施例020の標題生
成物(2627ダ)t−この実施例の標題生成物(28
■)に転化させた; −1+1 ir (KBr) 1753 cm 、 H−nm
r ID20)delta(300Mt(z):1.4
2+3H,s)、1.46T3H,s)、4.14(I
H、d d 、 J−4)1z + 9Hz)s 4
.22 (I B 、s ) 、4.2−5.0(5B
1重なった多重i)、5.52(])j、d、J=4H
z)+、 6.9−7.500)i 、 aroma
tic実施例E6の方法流側って、実施例021の標題
生成物(252WtLI) iこの実施例の標鴇生成
物(65■)に転化させた; ”H−nmr fD20) delta(300M
Hz) : 1.54 I 38 。 s)、1.69(2H,s)、1.71(IH,s)、
1.9−2.2(4日1重なった多重線)t 3.5
−3.9(4H,重なった多重線)、 4.06+0
.67H,dd、J−4Hz、 10)iz)、 4.
12+0.338.aa、J廖4Hz、 9Hz)、
4.19 (0,67H。 multiplet)、 4.3HIH,s)、 4.
43+0.33B。 multiplst)、 4.88 (0,67H、d
、 J=10)1z) 、 4.93(0,33H,d
、J−9Hz)、5.41 (0,33H,a、J=4
Hz)。 5.46(0,67H,d、J冨4)17.)これは1
:2の比の2アミド回転異性体の混合物であることを示
す。 実施例E6の方法によって、但し触媒とN aHCo
aのレベルを2倍にして、実施例C22の標題生成物+
20011tq) 會この実施例の標題生成物ts5m
y)に転化させた; ir 1KBr) 1767 cm 、 H−nm
r (D20)delta(300MHz):1.5o
(3h、s)y 1.65(1,5H,s)。 1.66(1,5H,s)、1.8−2.5(4B、重
なつ友多重線)。 3.6−4.2 (3)1 、重iった多重線)、4.
270(0,5J’)+ 4.274 (0,5B 、
s )、4.6−5.1 (2H,重なツタ多重線)
t 5.40(0,sH,d、、T讃4Hz)、
5.44 (0,5H、d。 J=4Hz) これは1:1の比の回転異性体である。 酸ナトリウム 実施例T26の方法によって、実施例に23の標題生成
物(1ooiy) をこの実施例の標題生成物(40
■)に転化させた; ”H−nmr (D20) delta(300M)l
z) : 1.50 (3n 。 s)、 1.6s(3B、θ)、 1.0−2.0 (
] OB 、重なっ九多重線)、2.87(1,5H,
s)、3.10(1,5H,s)、4.26(IH,s
)、3.8−4.3(2H,重なツタ多重線)t 4
.95(0,5H,d、J=10Hz)、 5.02(
0,5H,a、J−10)1z)−5,4−5,5(1
1−1,重なった多重線)これは約1:1の比の2アミ
ド回転異性体を示す。 リウム 回収した触媒ケーキを余分なTHE’で洗浄する以外は
、実施例E6の方法によって、実施例C24の標題生成
物(160711!i+)をこの実施例の標題生成物に
転化させて、これを凍結乾燥させた。生成物の全てを酢
酸エチル中に加えたところ、不溶な生成物混合物16m
gが生じた。酢[kエチル洗t(約5−rte )を放
散させ、残渣をCHCQ a O,5mlとH2O15
d中に加えた。希)iC,QでpHを530から3.0
へ調節した。水層を凍結乾燥させて標題生成物37〜を
得た; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):
1.41(3H。 8)、1.50(3)]、8日、4.09(11−1,
dd、、T謂4Hz、IQ117)、 4.18(1)
]、s)、 4.55(IH,d+J=1011z)t
4.86(11−1,d、J−15H2)、5.11(
IH,d、J=1511z)、 5.48(1B、a、
J=4Flz)、 7.4−7.4(IOJaroma
tic ) これは単独のアミド回転異性体が優勢であることを示す
。 ラム 実施例E6の方法によって、実施例C25の標題生成物
(20o7nLり をこの実施例の標題生成物(45
Tn9)に転化式せた; ”H−nmr (D20)デルタ(300Mtlz)
1.10(1,2H。 t)t 1.27(1,8H,t)、 1.45(1,
2H,s)、 1.47(1,2h 、 s)、 1.
52(1,8H、s)、 1.66(1,8H、5)t
3.2−3.7 (2B 、’tナツ7’c多重+i’
J)t 4.0−4.1 (11−1。 重なった多重線)t 4.21(0,4B、8)、4
.29(0,6J8)、4.4−5.1(3H,重なっ
た多重線L 5.46(1B。 d 、 J−4Hz)、 7.2−7.6 (5E 、
aromatic)これは約2=3の比のアミド回転
異性体(配座異性体)を示す。 ナトリウム6−β−(S−1−(4−ヒドロキシピペリ
凍結乾燥の前にpH(3,7)を調節することなく、実
施例E6の方法を用いて実施例D5の標題生成物(55
■、0.11ミリモル)をこの実施例の標題生成物(2
5■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300M)lz):
1.43(3H,s)1.3−1.7 (2B 、複雑
な多重線)t 1.56(3E、8)、1.9−2.
1(2n、複雑な多重線)t 2.9−3.5(2B
、重なった多重線)、a、7−ta(4n、重なった多
重f31)、 4.34(I H、s )t 5−1
6 (I B 、a 、J =5)1z)* 5.42
(I Hを重なった二重線) これは約1=1比で2アミド9回転異性体が存在するこ
とを実証する。 上記実施例の方法によって(pHは5.0)、実施例D
6のm題生成物(33mq+ o、o66ミリモル)
をこの実施例の標題生成物(15■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デ+A/夕(300MHz
):1.45(3H,s)。 1.57(3)3.s)t 2.87(0,9)!、θ
)、3.12(2゜IH,s)。 4.2−4.5(3H,複雑な多重線)+ 4.6−
5.0(IH,mul−tiplet HODピークに
よって一部不鮮明)t 5.20(IB。 重なった二重側)t 5.48(1)1.重なった二
重′!!l)、7.2−7.6 (5H、aromat
ica)これは約3ニア比で2アミド回転異性体が存在
することを示す。 実施例E6の方法によって、実施例D7の標題生成物(
40■、0.077ミリモル)をこの実施例の標題生成
物(18WIg)に転化させた;1H−nmr (D2
0)デルタ(300MHz) : 1.47 (3B
、 s )。 1.59(3H,s)t 2.94(1B、s)、3
.06(2B、s)。 2.7−3.2(2H,重なった多重線)、3.5−4
.0 (2B 、重なった多重線)s 4.25(L
H,multiplet)、 4.34(I H、s
)t 5−18 (I H+ d 、J=5Hz)、5
.36 (2/ 3E ld 、 J=10Hz)t
5.41 (173H、d 、 J==t 0Hz)−
7,2−7、7(5H、aromatic) これは約2:1の比でのアミド回転異性体の存在を示す
。 実施例E6の方法を用いて、実施例D8の標題生St物
(0,129,0,23ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(33!n9)に転化させたニー1.1 ir (KBr) 1778 cm 、 H
−nmr (D20)デルタ(、i 00MH1) :
1.45 (38le )t 1.54 (3R、s
)、3.09(2)1.t)、 4.06(2B、t
)、 4.33(1)1.θ)+ 4.36(1に3.
ad、J=5Hz、 10Hz)、 5.27(lJd
、j=5Hz)5.98(IH,a、J=10H7)、
7.42(IH,d)、 7.50(1B、t)、
7.68(1B、t)、 8.13(11−1,d)こ
れは優勢なアミド回転異性体が回転異性体混合物の約9
0チをなすことを示す。 実施例E6の方法によって、実施例D9の標題生成物(
0,149、0,29ミIJモル)をこの実施例の標題
生成物(somq)に転化された; ”H−nmr (D20)デルタ (300Mtlz)
:1.46(3H。 s )、1.57 (3B 、 s )、3,33 (
3H1S)、4.22 (1” 。 s)、 4.28(IH,ad、J=5Hz、 10f
iz)+ 5.05(IH,。 d、J=10)1z)、 5.18(IE、a、J=5
Hz)t 7.3−7.7((5H、aromatic
s) 単独のアミド回転異性体が優勢。 実施例E6の方法によって、実7M例DIOの標題生成
物(0,11g、0.23ミリモル)をこの実施例の標
題生成物(3(119)に転化させた;” H−n m
r (D 20 )デルタ(300Mtlz) :
1.46 (1,8H。 S)、1.48 (1,2H、s )t 1−54 (
1,8]H、s )、1.60(1,2H,s)、 1
.7−1.9(4H,complec)y 2.6−3
.3(4H、complex)、 4.0−4.3 (
2H、complex)、 4.33(0,6E、s)
、4.35(0,4H,s)、4.4−4.5(IJc
omplex)、 5.19 (I B 、 (1、J
=5Hz)、 5.46(0,4E。 a、J=10hz)、 5.52(0,6H,d、J−
10)1z)、 7.1−7.4(5B 、 arom
atic complex)これは約2=3の比で2ア
ミFF配座異性体が存在することを示す。 実施例′に26の方法によって、実乃例Dllの標題生
成物(0,169,0,27ミリモル)をこの実施例の
標題生成物(40■)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300M!(z):
1.42(3B、s)。 1.56(3H,s)、l、9−2.3 (4H、co
mplex)、 3.5−4.3(4H,comple
x)、4.31(IH,8)t 4.63(IH,d)
p5.13(1B、d、J羽4Hz)、 5.18 (
1)] 、 ad、 J=1011z)。 単独のアミビ回転異性体が優勢である。 実施例E6の方法によって、実施例D12の標題生成物
(81m9,0.16ミlJモル)をこの実施例の標題
生成物(15■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):1
.42(3H,s)。 1.56 (3)i I ’)* 1.0−1.9 C
IOB 、 complex)、 2.84(1,5H
,s)、3.03(1,5H,s)、3.7−4.2(
2H。 comp’1ec)、 4.22 (IH、ad 、
J=51(z、 10Hz)t 4.28(IJs)、
5.16(IB、重なった二重線)t 5.33(0
,5B、(1,、T=10H2)、 5.42(0,5
H,d、J=10Hz)これは約1:1の比で2アミド
9回転異性体が存在することを示す。 6−β−(8−1−(イソインド9リノカルボニル)−
1実施例F16の方法によって、但しTHE’放散後の
水性残渣から白色固体を除去し、凍結乾燥の前に水性残
渣のP液を酢酸エチルで洗浄して、実施例C27の標題
生成物(0,259、0,54ミリモル)をこの実施例
のa題生成物(0,1259)に転化させた; ir
(KBr) 1758 、1732 cm−” ’。 1H−nmr (D20)デルタ(30’OMHz)
: 1.48 (3h 、 s )tl、66(3H
,s)、 4.09(1B、da、J =4Hz、1
0Hz)+4.31 (LH,S)、 4.72(28
,8)、 4.91 (1B、d、J=10H2)、5
.05(2HIABq)、5.47(IHld、J=4
i+z:L 7.39 (4B 、 s )実施例F2
16の方法によって、実施例C26の標題生成物(04
9,0,79ミ’Jモル)をこの実施例の標題生成物(
80■)に転化させた: ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz):
1.53(3H,s)1.68(3B+ 8)+ 3.
1−4.3(9H,overlappingcompl
exes)、 4.32(1)]、s)* 5.1
0(LH+d+J−10BZ’) −5−52(1k3
ld r J−4Hz)z 71−76 (5Hta
romatic) 実施例FJ16の方法によって、実施例028の標題生
成物(0,13Sj、 0.27 ミIJモル)をこの
実施例の標題生成物(57■)に転化させた;1H−n
mr (D20)デルタ(300M)lz) (主
として1アミド配座異性体): x、49(3B、θ)
* 1.64 (3)] 、θ)。 3.49(2Jcomplex)、 3.93(IH,
ad、J=4Hz、10)1z)+ 4.24 (IB
+ 8)y 4.39 (2H、complex)、
4.76(1B、d、J=10Hz)、5.42(1
B、a、J−4h)+ 6.8−7.4 (5H、ar
omatics)にニジラン酸ナトリウム 実施例E16の方法によって、実施例C29の標題生成
物(0,3719,0,681モル)をこの実施例の標
題生成物(110711Ii+)に転化させた;1H−
nmr (D20)デルタ(300MHz) (約
3:2の比の2アミド回転異性体を示す) : 1.2
7 (1,8E 、 t )tl、29(1,2Jt)
、1.54(1,8B、8)? 1.56(1,2H。 s )t 1.58 (1,8)1. a )* 1.
68 (1,2H、s )−4,0−4,5(6B 、
complex)、 4.7−5.1 (3H,co
mplex)t 5.52(0,6E、d、J=4Hz
)t 5.56(0,4B、’a、J=4Hz) 。 7、3−7.6 (5H、aromatics)夷り例
E6の方法によって、実施例C30の標題生成物L0.
2329,0.43ミリモル)をこの実施例の標題生成
物(57■)に転化させた;ir (KBr) 175
7 an−’ :”H−nmr (D20)デルタ(3
00MHz) (約2:1の比の2アミド配座異性体
を示す): x、45(1,θ)。 1.46(2H,s)、1.50(IB、s)、1.6
2(IH,s)。 2.90(3E、s)、2.92(3B、日)、 4
.0−5.1 (7)i 。 complex)、 5.44(0,67)]、d、J
m4Hz)* 5.47(0,33H、d 、 J=4
Hz)、 7゜3−7.5 (5H、aromatic
s)実施例6の方法によって%実施例C32の標題生成
物(0,349,0,65ミリモルフをこの実施例の標
題生成物(178rIIg) に転化させた;ir (
KBr) 1755 an *”H−nmr (D
20)デルタ(300MliZ)(約1:1の比の2ア
ミド配座異性体を示す) : 1.52 (4,5H、
br、s)。 1.66 (1,5B 、日)t 2.73(1,5)
3.8)、2.77(1,5E。 s)t 3.9−5.1(7B、complex)、
5.51(0,5H+dtJ=411z)t 5.54
(0,5H、d、 J=4Hz)t 7.3−7.6
(5H。 aromatics) 6−β−(S−1−(N−メチル−N−(4−メトキシ
実施例[6の方法によって、実施例033の標題生成物
(0,539,1,1ミ!7モル)をこの実施例の標題
生成物(0,39)に転化させた;”H−nmr (
D20)デルタ(300M)lz)C主として1アミド
配座異性体であることを示す):1.41(3に、θ)
。 1.52(3E、e)、3.28(3B、8)、3.9
0(3H,8)。 4.07(LH,di、J=4h、101Jz)+ 4
.20(IH,s)。 4.51(IJd、J=10)1z)+ 5.42(I
H,d、J=4hz)p7.29(4)1.ABq) 実施例E6の方法を用いて、実施例C31の標題生成物
(0,559,1,18ミIJモル)をこの実施例の枦
題生成物(0,35i )に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300MHz) : 1.38
(3n 、 s )1.49(3)(、θ)、2.3
8(3H,s)y 3.28(3)]、aa。 4.04(1B、aa、J−4Hz、1011z)、4
.16(IH,5)t4.50(IH,d、J=10B
y、)* 5.40(IH,d、J−411z)。 7.38(4H,s) トリウム 実施例E16の方法によって、実施例C34の標題生成
物(0,42凱0.82ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(0,29)に転化させた;1H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) : 1.48 (3
H、e )1.64(3B+ 8)* 3.4−3.9
(8B、 complex)、 4.04(IH,dd
、’J=411z、10Hy)、 4.18(IH,s
)、 5.03(i B 、 a + J−1011z
)、 5−47 (I H+ d+ J−4)1z)
s 6.90(IB、t)、 6.97(1)1.d
)、 7.75L1)1.t)、 8.13(LH,d
) 実施例6の方法によって、但し触媒を2倍に負荷させて
、実施例C35の標題生成物(100mq。 0.21ミリモル)をこの実施例の標題生成物(45q
)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300M)lz)
(王としてエアミド配座異性体): 1.50(3B
、θ)、1.68(3L8)。 3.28(2H,t)、4.15(IH,aa、、T=
4Hz、90z)。 4.33(IB+ 8)t 4.38(2H,comp
lex)、5,0Q(IH。 d、J−9Hz)、 5.52(1B、d、J=4Hz
)、 7.2−7.5(3B 、 complex)、
8.04 (1B 、 d 、 J−811z)実施
例E6の方法によって、実施例036の標題生成物(0
,3179,o、56ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(0,15g)に転化させた;”H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) (1: 3の比の2
アミド配座異性体を示す):1.5H3,6B、θ)、
1.54(1,2H、s )t 1.66 (1,2
B 、θ)t 1.8−2.0 (4H。 complex)、 3.3−3.5 (4H,com
pl−ax)、 3.9−4.2(2B、 compl
ex)、 4.26(0,6J s)、 4.30(0
,4H。 s)+ 4.4−5.1(5)1.complex)、
5.49(o6H,a、J=4Hz)、 5.531
.4H,a、、T■482)、 7.3−7.6 (5
B 。 complex) ナトリウム 実施例E16の方法によって、実施例C37の標題生成
物(0,31!J、0.63 ミIJモル)をこの実施
例の標題生成物(0,159)に転化させた;1H−n
m r (D 20 )デルタ(300Mhz)
(3: 7の比の2アミド配座異性体を示す) : 1
.07 (1,8H、overlapping(1)1
1.27 (4,2H、overlapping d)
t 1,40 (0,9B 。 a)、1.49(0,9H,s)、1.54(2,IE
、s)、1.70(2,IH+ 8)p 4.05(I
Jcomple:c)、 4.19(0,3)1t 5
)s4.32 (0,7H、θ)、 4.5−4.8
(4H、COmpleX)? 5.47(IH、ove
rlappingd)、 7.3−7.5 (5H、c
omplex)6−β−(S−1−(N−(2−(2−
ピリジル)エテ実施例E16の方法によって、実施例C
38の標題生成物(0,79、1,45ミリモル)金こ
の実施例の標題生成物(0,4111))に転化させた
;”H−nmr (D20)デルタ(300MHz)
(1: 3の比の2アミド配座異性体を示す) :
1.47 (0,75H、s )t 1.49(2,2
51う 、8)、 1.62(3B、 θ)t
2.97 (0,75B 、 θ)。 3.22 (2,25B 、 8 )+ 3.31 (
2H、complex)、 3.6−4.2 (3,2
58、complex)、 4.24 (0,75を日
)、4.72(0,25H、d 、 J=10Hz)*
4.88 (0,75H、d )、5.26(Q、7
5H,d、J=4Hz)、5.38(0,25H,d、
J=4Hz)。 7、6−8.7 (4H、heteroaromati
cs)実施例E6の方法によって、実施例39の標題生
成物(0,59、1,3ミ!Jモル)をこの実施例の標
題生成物(0,39)に転化させた; 1H−nmr (D20)デルタ(300M)Iz)
(1: 2の比のアミド9配座異性体を示す) :
1.36 (3H、comple:c)。 1.56(3H,F3)、1.68(LH,8)、 1
.72(2B、8)。 3.08(1B、e)、3.36(2B、s)、4.0
−4.5(6B。 connplec)* 4.9−5.1 (IH、ao
ublets)、 5.50 (IH。 complex) 実施例E6の方法によって、実施例C40の標題生成物
(0,3911)、0.8ミリモル)をこの実施例の標
題生成物(0,179)に転化させた;’H−nmr
(D、、O)デルタ(300MIIz) (1: 2の
比のアミド配座異性体を示す): 1.54(3H,s
)、1.65(1B。 8)+ 170(2H+8)+ 2.00(4B、
complex)、3.03(IH+”)s 3.30
(2B、s)s 3.50(4H,complex)。 4.07 (I H、complex)、 4.1−4
.4 (3H、complex)。 5.09 (1B 、 d 、 J−101z)、 5
.48 (Lf(、complex)実施例F261 実施例E6の方法によって、実施例C41の標題生成物
(0,309、0,56417モル)をこの実施例の標
題生成物(60rNi)に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300M)lz) : 1.34
(6B 。 COmpleX)、 1.55(3E、 8)? 1.
70(3)1.8)、 4.0−4.6(IOH,co
mp:Le:c)、 5.011H,d、J=10hz
)*5.54 (1)1 、 d 、 J−4Hz)実
施例E6の方法によって、実施例C42の標題生成vI
(0,509、1,1ミリモル)をこの実施例の標題生
成物(1767ng)に転化させた;1H−nmr (
D20)デルタ(300MHz) (3: 7の比の2
アミド配座異性体を示す) : 1.54 (3H,b
r、s)。 1.66 (0,9H、s )t 1.70 (2、I
H、s )t 3−00 (3)] 。 s)、3.02(0,9H,8)、3.10(3E、s
)、3.28(2,IH,s)、4.07(IH,da
、J−4Hz、10)1z)、5.47(0,7H、d
、 J−4Hz)t 5.50 (0,3H、d 、
J−4Hz)実施例T26の方法によって、実遁例C4
3の標題生成物(0,5051)、 1.1 ミIJモ
ル)をこの実施例の標題生成物(0,32建)に転化さ
せた;1H−nmr (D20)デルタ(300MHz
) 1 : 2の比の27ミド配座異性体を示す:
1.53(3H,s)、1.64(IH。 s )= 1.69 (2]B 、8)t 2.80
(2B 、 s )? 2.84 (th 。 B)、 3.04(IB、8)、 3.30(2)1.
8)、 4.0−4.1(3I−1゜complex)
、 4.31 (0,33H18)* 4.32(0,
67H,s)。 5.07(0,67E、a、J−10Hz)、 5.4
8(0,67H,a、J==4h)t 5.51 (0
,33H、d 、 J =4Hz)−メチルーカルバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕べ実施例E6の方法に
よって、実施例C44の標題生成物(0,329、0,
73ミIJモル)をこの実施例の標題生成物(0,18
g)に転化させた;’H−nmr (D20)デルタ(
300MハZ)3ニアの比の2アミド配座異性体を示す
: 1.54 L 3ki、 br、s)、 1.5
5(Q、9)3.s)、 1.70(2,11−1,s
)、 3.06(0,9)1.s)$3.32 (2,
1)(+ s )s 4.07 (L H、compl
ex)t 4.17(1,4H,s)、4.32(0,
3H,s)、 4゜34(0,7)3,5)t4.42
(0,6)1 、 AB q )、5.09 (0,
7H、d 、 J−1012)?5.49(0,7H、
d + J w−4)1z)p 5.53 (0,3B
y d + J■4 Hz)旦 実施例E6の方法によって、実施例C45の標題生成物
<o43y、o、95ミリモル)′f、この実施例の標
題生成物(0,31す)に転化させた;”H−nmr
(D20)デルタ(300M口z) : 1.10
(3B 、 s )*1.43(3H,s)、3.38
(3H,θ)t 4.o7(ta、aa。 J−4Hz+10Hz)y 4.10(18,s)、4
.7J1)1.a、J=10h)、5.48(IE、a
、J=4Hz)、7.3−7.7(5Jcomp1θX
) ラム 実施例E6の方法によって、実施例D13の標題生成物
(0,149,0,27ミリモル)をこの実施例の標題
生成物(70■)に転化させた; ”H−nmr (D20)デルタ(300MHz)
4 : 7の比の2アミド配座異性体を示す: 1.0
4 (1,LH、t )、 1.20(1,9Hパ)、
1.44(3H,日)t 1.56(1,IB、θ)
。 1.57 t 1.9)i 、 s )、 3.2−3
.6 (2B 、B(なツタ多に線)。 4.2−4、g(4H,complexes)、 5.
17(0,64)1.d、J=5Hz)、5.20(0
,36H,a、J=5Hz)、5.42(0,36H。 a、J費10H7)15.47 (0,b 4B 、
d 、 Jコ10Hz)、 7.2−7.6 (5B
、 multxplst)ナトリウム 6−β−[8−
1−(N−メチル−N−(4実施例E16の方法によっ
て、実施例D14の積電生成り(0,IW、0.19ミ
IJモル)をこの実施例の標題生成物(55■)に転化
させた;1H−nmr (D20)デk タにJ O
OM[(z)*単独のアミド配座異性体が優勢であるこ
とを示す : L 46 (3H、s )pl、571
H,s)、3.29(3H,s)、3.89(3B、s
)。 4−22(L H+ s) + 4−27 (1” +
d d + J ■5 Hz + 10 )1 z
) +5.01 (1)1.d、J−10Hz)t 5
.15(LH,d、J=5Hz)。 7.24 (4B 、 ABq ) 上記E1〜EE67の方法を用いて、次の化合吻合さら
に調製した。11@序迫りに、実施例香号、化合物、収
量(他に指示しないかぎり、白色凍結乾燥、粉末として
)及び出発物質とその量を示す。 F686−β−(S−2−(メトキシカルボニル)−ヒ
ロリシノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル」ペニシ
ラン酸ナトリウム; 0.339 ;−1,1 1r (KBr) 17741747 cm *
H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、1.5
7(3H,s)、1.73(3B、s)。 1.9− 2.5 (4B 、 complex)
、 3.67 (I Iコ 、 comp’1e
x)。 3.84(3Js)、3.94(2H,complex
)、4.07(1B。 ad、J−4)1z、10Hz)、 4.96(IB、
d、J =10)1z)。 5.48 (LH、a 、 J=4Hz)実施例C46
の生成物(0,529) 8696−β−(S−11N−カルバモイルメチル−N
−ベンジルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム;0、179 ; −1,1 ir (KBr) 1756.1747cn 、
H−nmr(D20)デルタ(300MHz) 3
: 4の比の2アミド配座異性体を示す 1.52(3
,4H,s)、1.56(1,3L s)、1.68(
1,3R、B)+ 3.9−4.4 (4B 、 co
mplθX)、 4.5−5.2(3H,comple
x)、 5.52(0,57H,a、J−4Hz)、
5.55(0,43H+d+J−4Hz)+ 7.3−
7.6(5B、 Complex) ;実施例C47の
生成物(0,319> F706−μm(S−1−(篤N−ジ(N−メチルカル
バモイルメチル)−カルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ヘニシラン酸ナトリウムニア8■; −1,1 ir (KBr) 1750cm 、 H−n
mr(D20)デルタ(300Mllz)、1.55(
3E、s)、1.65(3B、8)。 2.82(3B、s)、2.86(3H,s)、4.0
−4.4(5B。 complex)+ 4.63(IE(、d、J=17
)1z)、 4.83(1B。 d、 J−1111z)t 5.50 (I H+ d
+ J−411z) :実施例C48の生成物(0,
159) F716−β−(S−1−(N−エテル−N−フェニル
−カルバモイル)−1−ヒトゞロキシメテルJペニシラ
ン酸ナトリウム; 0.16 g;1H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、1.17(3)1.t)
。 1.43(3B、s)、1.52(3B、s)、3.7
7(2jm)。 4.05(1)i、dd、J−4Hz、 10hz)y
4.18(1B、 s)。 4.46(IH,d、J−101−12)、5.43(
1B、d、、T−4)1z)。 7、5−7.6(5H、complex) ;実施例C
50生成物(0,2651J)F726−β−(S −
1−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリノカルボニ
ル)−1−ヒドロキシメチル〕ベニシラ/酸ナトリウム
;0.1059;M−nmr(D20)デルタ(300
1viHz)+ 1.11 (3” 、e)pl、3
6 (3B 、 s )= 1.49 (I E 、
m)p 1.65 (IE 、 m)。 1.86(IH,m)、2.11(1B、m) 、2.
94(2)]、m)+3.42 (IH、m)t 3.
7−4.3 (3B 、 m)、4.97 (LH。 m)、 5.34(IH,mL 7.3−7.5(4B
、aromatics);実施例Coo生成物(0,2
659) F736−β−[5−x−[N−エチル−N−(4−ヒ
ドロキシフェニル)カルバモイルクー1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム;(−天水素化でフェノ
ール性ベンジル基の除去が不完全であるために2回水素
化した);51719;”)i−nmr(D20)デル
タ(300MHz)、 1.08 < 38 、 t
)tl、37(3)1.θ)、x、44(3H,θ)
+ 3.b s (2’t” + q )+3.96(
IH,da、J=411z+ 10)iz)、 4.1
2(lEi、 s)。 4.39 (L H、a 、 Jffil 0Hz)*
5j b (I H、d 、 J−4)1z)y6.
9−7.4 (4H、aromatics) ;実施例
C51生成物L0.409) F2746−β−[S−1−<N−エチル−N−(3−
ヒドロキシ−フェニル)カルバモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム;(−天水素化で6
−p−1:5−1− (N−エチル−N−(3−ベンジ
ルオキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒドロキシメ
チル〕ペニシラン酸す) IJウムが検出されたため、
2回水素化した);70〜; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、10
8(3H,t)pl、34(3H,e)t 1.42(
3)1.8)、3.67(2B、(1)。 3.97(1)3.dd、J−4Hz、10Hz)t
4.12(IH,s)。 4.40(LH,a、J−10Hz)* 5.34(I
H,d、J−4)1z)*6.9−7.5 (4H、a
romatics) ;実施例052生成物(0,20
9) E756−β−(S−1−(1−(メトキシカルボニル
)−イソインド9リノカルボニル)−1−ヒト90キシ
メチル〕kニジラン酸ナトリウム;0、1209 ; −1,1 1r(KBr)1746cWL 、 H−nmr
LD20)テnzp(300MII?)、 1 : 2
の比の・1−イソインドリンジアステレオ異性体を示す
、1.46(2B、s)、1.50(IB、θ)。 1.64(2)1,8)? 1.68(1)j、8)、
3.78(1)j、8)。 3.81(2B、s)、 4.0−4.2(IH,co
mplex)t 4.29(0,671−1,日)t
4.32(0,3aH,θ)、 4.8−5.3
(4B 。 重なった多重線L 5.4−5.5 (LH,com
plex)、 5.66(0,33B、8)、5.70
(0,67H,s)+ 7.4−7.5(4Jcomp
lex) ; 実施例C53生底物(0,409) E766−β−(S−1−(N−(N−イソプロピルカ
ルバモイルメチル)−N−ベンジル)カルバモイル−1
−ヒドロキシメチル)aニジラン嘔ナトリウム; o、
149 ; −1,1 ir(KBr)1749.1756cm 、 H−
nmr(D20)デルタ(300MHz)、約5ニアの
比の2アミド配座異性体を示す+ 1.0−1.1(
6)3.complex)p 1.44(1,75)1
.s)。 1−46(1−25H+a)y 1.49(1,75J
s)、1.59(1,25)1 、 B )t 3.7
−4.3 (4H、Xす’:)*多重線)t 4.21
(FB。 8)+ 4.5−5.1(4H,complex)、
5.4−5.5(IE、重なった二重線)、7.27(
IHld)−7,3−7,5(5H,m)”。 実施例C54生成物(0,349> E77 6−β−(S−1−(S−2−(カルバモイル
)ピロリジノカルボニル) −1−?:、 )”ロキシ
メチル〕ベニシラ/酸ナトリウム;40ηl;−1,1 ir(KBr) 1769cm 、 H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)+ 1.50 (3
E 、 s )−1,63(3E 、 s )、1.8
−2.3(4H、complex)、 3.4−3.6
(2B 、 complex)、 4.10(1B、
dd、J=4Hz、10hz)+ 4.3HIB、8)
、4.61(IH,t)、5.63(1)]、(]L、
J−1012)、5.67(IH。 a 、 J−4)1z) : 実施例C55生成物(0,269) E78 6−β−(S−1−(S−2−(N−メfrレ
カルバモイル)−ピロリジノカルボニル)−1−ヒドロ
キシメチルJペニシラン酸ナトリウム; O,l 5
iJ ; −1,1 ir(KJ3r) l 753crn + H−
nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1.55
(3B 、θ)、 1.71(3B、s)、 1.9
−2.4(4H、complex)、 3.8−4.0
(2H、complex)、 4.04(1)i、d
d、J=4Hz、10Hz)t 4.32(1B、s
)、4.40(1” 1m )t 4.94 (I H
、d r J =10 Hz )t b、47 (l
HTd、Jり4Hz) ; 実施例C56生成物(0,269) E79 6−N−[5−1−(N、N−ジ(ピロリジノ
カルボニルメチル)カルバモイル)−1−ヒドロキ7メ
チル〕ペニシラン酸ナトリウム;0、299 ; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1
.49 (3E 、 s )tl、61 (3H+ s
)、 1.8−2.1 (8H,complex)
、 3.:3−3.6(8H,complex)、 4
.03(IE、aa、、T−4Hz、10Hz)、4.
22 (2)] 、ABq )* 4.26 (1)1
、 s )、 4.52(2H+ABq)* 4.8
6(1)3.d、J−10Hz)t 5.46(l H
、d、 J−4)1z) : 実施例C57生成物(0,409) E80 6−β−[S−1−(N−(4−(2−ヒト9
0キシエチル)−ピペラジノカルボニルメチル)−N−
ベンジルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム:14mg:1H−nmr(D20
)デルタ(300MHz)、 1 : 1の比の2アミ
ド配座異性体を示す、1.40(1,5H,θ)t 1
.42 (1,5H,a)、1.54(1,5H,s)
、1.56(1,5H,s)、2.6−2.9 (4H
、complex)、 3.1−3.4 (2H、co
mplex)。 3.5−4.1 (8B 、 complex)、 4
.1−4.5 (4H,complex)。 4.93 (11(、br、d)、 5.39 (0,
5H,d 、 J=4)1z)、 5.42(0,5H
,a、J=4Hz)、7.43(5Jbr、e)実施例
058生成物(19#lSl) E816−β−(S−1−(4−(N−イソプロピルカ
ルバモイルメチル)ピペラジノカルボニル)−1−ヒト
「Jキシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム;0.22■
; −1,1 ir(KBr)1758cfn、 H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、1.11(6B、d)、
1.44(3H,Eり、1.58(3H。 s)、 3.0−3.2(4H,complax)+
3.62(2H,br、s)。 3.7−4.0(6H,complex)、 4.22
(1B、8)、 4.95(lh 、 d 、 J−1
0Hz)、 5.43 (IH、d、 J=4)lZ)
:実施例C59生成物(0,3879) 8826−β−(S−1−(2,6−ジメチルモルホリ
ノカルボニル)−1−ヒト90キシメチルJペニシラン
酸ナトリウム;0.1161+ニー1.1 ir(KBr) 1762cm 、 H−nmr
LD20)デルタ(300MHz)、単一のメゾ−2,
6−ジメチルモルホリノ異性体の2アミド配座異性体と
思われる2異性体を1:1の比で示す、1.19(6)
1.a)、1.46(3H,s)*1.6OL 3]H
、s )、2.54 ([1、m)、2.98 (1B
1m)。 3.6−4.3 (6B 、重なった多重線)t 4
.91(0,5H,d。 J=1011Z)、5.01 (0,5H、d、 J’
−10Hz)−5,41(0,5H,d、Jm4tlz
)+ 5.43(0,5H,d、J−4Hz):実施例
C60生成物(o、26i) E83 6−β−(S−1−(N−(N−エチルカルバ
モイルメチル)−N−ペンジルカルノ;モイル)−1−
ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナト リ ラム ;0
.1009; ir(KBr)1753cm 、 H−nmr(
D20)デルタ(300MH2)、 2 : 3の比の
2アミド回転異性体を示す1.01 (3H、comp
lex)t 1.44 (1,8)] +日)、1.
46(3H+8)+ 1.58(1,2H+ a)t
3.0−3.2(2H,complex)。 4.21 (1B、 8)、 3.8−5.0(6H,
complex)、 5.44(0,6)1 、 d
、 J−4Hz)* 5.47 (0,4H、d 、
J−4)1z)y7.3−7.5 (5M 、 m)
;実施例C61生成物(0,209) E846−β−(S−1−(N−(1−メチル−4−ピ
ペリジル)−N−メチルカルバモイル)−1−ヒドロキ
シメチル〕ペニシラン酸ナトリウム;601グ; 1r(KBr) 1757 cm 、 H−nm
r(D20)デルタ(300Mhz)、 1 : 2の
比の2アミド回転異性体を示す、 1.44(3H+
θ)+ 1.58 (3B + S)y 1.8−2
.2 (4B 、 complex)。 2.82 (I B 、 s ) t 2−86 (3
H+ 8 ) 、3−06 (2Hls )*3.0−
3.3 (2)3 、 complex)+ 3.5−
3.7 (2B 、 complex’)。 3.96 (L H、6d 、 J−4Hz、 10H
z)、 422 (L H+ El )p4.46(1
B、 complex)、 4.88(0,7H,d、
J=10Hz)。 4.96(0,3HId、3mm10H2)、5.39
(0,7H1d、5m4fiz ) + 5−41 (
0,3)] 、adt J−1m4 Hz ) p実施
例C62生放物(162■) E856−β−(S−1−(N−(2−モルホリノエチ
ル)−へ−ベンジルカルバモイル)−1−ヒト90キシ
メチル〕ペニシラン岐ナトリウム;89m9ニ ー1.1 ir(KBr)1748cn t H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)、 2 : 3比の2
アミド回転異性体を示す、1.42(3,6)1.e)
、1.4b(1,2H,s)t 1.62(1,2H,
S)。 2.5−2.9 (6H,comple:c)、 3.
6−3.8 (6B 、 comp’1ex)4.00
(I B 、 complex)、 4.lδ(0,
61(、8)、 4.25(0,411,e)、 4.
4−5.0(31i、complex)、 5.45(
1B。 a、Jり411z)、 7.4 (5B 、 comp
lex) ;実施例C63生底物(166nty )E
866−β−(S−1−(4−(2−ヒドロキシエチル
)−ピペラジノカルボニル)−1−ヒドロキシメチル〕
ペニシラン酸ナトリウム;165mり; ”H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、1.
43(3)]、s)。 1.58(3B、s)、 2.8−3.1(6H,co
mpxex)、 3.6−3.9(6B、comple
X)、 3.95(IJdd、J−4Hz、10Hz)
r4.21(IH,s)、4.96(1)(、d、J−
10Hz)、5.41(1)1.d、、T讃4K); 実施例C64生成物(0,14!J) E876−β−(S−114−ペンジルピペラシノ力ル
ボニル)−1−ヒドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリ
ウム;165mq;1r(KBr)1751 cm
、 H−nmr(D20)デルタ (300M
)12)、 1.42(3H,s)* 1.55(3H
1s’)、 2.)15−3.1(4H、comple
x)、 3.2−3.4 (1B 、 complex
)、 3.5−3.9(3H,complex)* 3
.94(1B、ad、Jm411z、10Hz)、 4
.05 (2H、s )、 4.20 (1日、8)、
4.9i(lh。 d、J−10Hz)、5.39(IH+d+J−4H1
)+ 7.46(5B1br、s); 実施例C65生成物(346〜) E886−β−(3−1−(N−(N−エチルカルバモ
イルメチル)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒト9
0キシメチル〕ヘニシラン酸ナトリウム;407nIi
; −1,1 ir(KBr)1749c1n 、H−nmr(D2
0)デルタ(300MHz)、 1 : 2の比の2ア
ミド回転異性体を示す、 1.08(3B、comp
lex)t 1.23(3Bt)、1.46(3Ls)
。 1.57(lb、8)、1.62(2)1.a)、3.
20(3H,comp−xex)、 3.38 (1B
、 q L 3.59 (2H,complex)。 3.9−4.1 (3B 、 complex)t 4
.21 (0,33H、s )、 4.24(0,b7
H、s )、4.26 (IHq)t 4.98 (I
B 、 d 、 J−10hz)t 5.40 (t)
、67)1 、 d 、 ;l−4klZ)l 5.4
2 (0,33)1 、 d IJ−4Hz); 実施例C66生底物(0,139) E89 6−β−〔S−1−(N−(N−プロピルカル
バモイルメチル)−N−ベンジルカルバモイル)−1−
ヒドロキシメチル)ホニシラン酸ナトリウム;90η; −1+1 ir(KBr)1750cm 、 fi−nmrt
D20)デルタ(300M)Iz)、 2 : 3比の
2アミド回転異性体を示す、0.84(3)1 、 o
verlapping triplets)、 1.4
2 (2B 。 complex)、 1.47(1,8H+s)t 1
.49(3H+s)*1.61(1,2)(、s)、
3.0−3.2(2B、complex)、 3.8−
4.3 (4)l、 complex)、 4.5−5
.1 (3H、complex)。 5.46(0,6I(、d、J−4)12)、 5.4
9(0,4B、d、J=4)1z)7.2−7.5 (
5B 、 arom、) ;実施例067生成物(0,
329) E906−β−(S−1−(S−(2−(N−エチル力
ルバモイル)−ピロリジノ)カルボニルクー1−ヒドロ
キシメチル〕ベニシラ/酸ナトリウム:120m9; −1,1 ir(KBr)1756cm 、H−nmr(D20
)デルタ(300Mllz)y 1 : 5比の2アミ
ド回転異性体を示す、 1.08(3H,t)e 1
.4’N5)1.s)、1.61(0,5B、θ)、1
.63(2,5H,1il)y 1.8−2.1(3H
,comple:c)、 2.2−2.3(xa 、
complex)、 3.1−3.3 (2Hx co
mplex)y 3.5−3.7(2Jcomplex
)、 3.97(IH,d4.J−4112,10)1
2)、4.26L1)j、s)、4.32(IH,m)
、4.64(0,17B。 4)、 4.87 (0,83H、d 、 、T−10
)12)、 5.40 +、 0.831−1 。 d 、 J−48z)+ 5.43 (0,17B 、
d 、 J−4Hz:実施例C68生成物(225■
) E91 6−β−(S−11N−(N−(2−メチルプ
ロピル)−カルバモイルメチル)−N−(2−メチルグ
ロビル)カルバモイルJ−1−ヒドロキシメチル〕ベニ
シラ7rRナトリウム;60■; −1,1 ir(KBr)1754cm 、 H−nmr(D
20)デルタ(300MHz)、 1 : 1の比の2
7<トゞ回転異性体を示す、0.88(9)’、d)、
0.9−1.0(3H,complex)、 1.4
8(3H。 a )+ t、s O(1,5H、θ)t 1.62
(1,5)3 、8 )、 1.7−2.1(2)(、
compxe:c)y 2.9−3.1 (2h 、
complex)e 3.2−3.4 (1,sHl
complez)、 3.5−3.6 (0,5)f
、 complex) 。 4゜0−4.2 (2B 、 complex)、 4
.22 (0,5B 、日)、 4.26(0,5E、
θ)、4.35(IH,(1)、4.80(0,5H,
d)。 4.95(,0,5H,d)、5.44(1)i、m)
;実施例C69生成物([,129) E926−μmrs−1−(N−(2−モルホリノエチ
ル)−N−エチルカルバモイル)−1−ヒドロキシメチ
ル〕イニシラン酸ナトリウム;50■; ” H−n m r (D 20 )デルタ(300M
Hz)、約1:2の比の2アミド回転異性体を示す、1
.09(IE、t)、1.25(2H。 t )、1.45 (3Hs )−’1..61 (3
B 、 s )F 2−0−3.1 (6B 、。 complex)t 3.2−4.0(9B、 com
plex)、 4.24(l)3゜θ)、 4.8−5
.0(1)1.aompxex)、 5.41(1B、
complex);実施例C70生成物(0,11鋒) E936−β−[S−1−(N−(R−α−メチルベン
ジル)−カルバモイルクー1−ヒドロキシメチル」ペニ
シラン酸ナトリウム;0.139;1H−nmr(1−
)20)デルタ(300MHz)+ 1.44 (3
1i、B)−1,46(3H,d)、 1.5o(3H
,s)* 3.8H1)]、ad。 J−40Z、10tlz)、 4.20L1)1.8
)? 4.66(IH,d、J−IOH2)、 4.
91(IH9q+J−snz)、5.34(lH,a。 J−4Hz)、 7.3−7.4 (5H、m、) :
実施例C71生底物(o、239) E946−β−(S−x−f:N−(8−α−メチルベ
ンジル)−カルバモイル)−1−ヒドロキシメチル」ペ
ニシラン酸ナトリウム;o、115g;”H−nmr(
D20)デルタ(300MHz)+ 1.44(3H
,s)。 1.−47 (3I(+ d r J−611z )
t 3−88 (I H、d d+ J−4Hz 。 10Hz)、4.20(1)1.s)、4.62(IH
,d、J−10Hz)+4.91 (1)] 、 q)
、5.37 (1B 、 a 、 J−4Hz)t 7
.3−7.4(5B 、 complex) ; 実施例C72生成物(0,189) E956−β−(S−1−1−ベンズヒドリルカルバモ
イル)−1−ヒドロキシメチル〕ハニシラン酸ナトリウ
ム;T・H1i’放散後、l N )IC4によってp
)45.5に散性化、酢酸エチル中に抽出、Na2SO
4上で乾燥及び放散により、水性残置から遊離酸として
最初に単離、0.169、矢にH2010me中に溶解
させ、I N NaOHf pHを6.0に調節し凍結
乾燥させることによりナトリウム塩に転化、0.169
; ’H−nmr(D20)デルタ(300MHz)、 1
.43 (3B 、 s )。 1.58(3H,s)、 3.85(1B、aa、J−
4)iz、10Hz)y4.15(1B、s)s 4.
b5(LH,d、J=10Hz)、5.30(4B、a
、J謂4Hz)、 5.98(LH,s)t 7.1−
7.3(10)1 、 complsx) ; 実施例C73生成物(0,23g) E96 6−β−(S−1−(N−CN−(2−モルホ
リノエチル)カルバモイルメチル〕−N−ベンジルカル
バモイル−1−とドロキシメチル〕kニジラン酸ナトリ
ウム;0.1649;−1+1 ir(KBr)1754cm 、H−nmr(D20
)デルタ(300MHz)、約1=2の比の2アミド回
転異性体を示す。 1.46(2B、s)、1.49(IB、s)、1.5
0+、2H,s)。 1.62(1)3. s)、 3.0−3.3(6B
、 complex)、 3.5−3.6(2H、co
mplex)、 3.9−4.1 (6H、compx
ex)、 4.22(Q、137)1.θ)、4.30
(0,33H,s)、4.46(0,33H。 d 、 Jml 511z)、 4.9−5.0 (1
)1 、 complex)、 5.Q 2(0,67
H,d、J−10)1z)+ 5.44(0,4j7J
a、J−4)Iz)。 5.47(0,33H,a、J−4Hz)、 7.2−
7.5(5B、complex);実施例C74生成物
([,239) E976−β−(S−1−(S−2−(N、N−ジメチ
ルカルバモイル)ピロリジノカルボニル)−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム; 0.189
; −1,1 ir(KBr)1753cfn 、 H−nmr(
D20)デルタ (300MHz)p約1:5の比のア
ミド回転異性体を示す、 1.60(3B、s)、1
.76(3B、s)、1.9−2.0(IH,mult
i−plet )、 2.1− Z2 (2B 、 c
omplex)、 2.4−2.5 (I B 。 multiplet)、 3.04(38,8)、 3
.2s(3H,s)。 3.7−4.0(3B、 complec)、 4.1
(LH,da、J−4Hz。 10Hz)、 4.36 (1)] 、8日t 5
.00(IH,a、Jml 0Hz)+5.49 (1
,= 、 ti 、 J”4BZ) ;実施例C75生
成物(0,339) E986−β−〔S−1−(1,4−ジアザビシクロ(
3,2,2J−ノン−4−イル−カルボニル)−1−ヒ
ドロキシメチル〕ペニシラン酸ナトリウム; 0.05
0g; −1,1 ir(Kgr) 1751 cm 、 H−nmr
(D20)デルタ(300Mllz)、約1:3の比の
アミド回転異性体を示す、146(3)1. s)、
1.80(38B)+ 2.0−2.4(4H,COm
pleX)。 3.4−3.6 (8H、coMplex)、 3.9
7 (0,75H、ad 、 J−4)Iz + 10
Hz ) F 401 (0,25” r a d
r J 微4 Hz + 10 Hz C4,112H
,complex)、 4.23(1)1.8)、 4
.95(0,25H、d + J−10117)+ 4
96 (0−758+ d + J #10 Hz )
+5.41 (0,25H、d 、 J−4Hz )
y +5.44 <、 0.75 B Id r J謬
4Hz) + 実施例C76生成物(0,11オ) E996−β−(S−1−(S−2−(ピロリジノカル
ボニル)ピロジノカルボニル)−1−ヒトゞロキシメチ
ル〕ペニシラン酸ナトリウム;0.18鋒; =1.1 ir(KBr)1763ctn、 H−nmr(D2
0)デルタ(300M)Iz)、単独のアミド回転異性
体が優St 1.46 (JH、s )。 1.62(3)3. s)、 1.8−2.4t[H,
complex)、 3.3−3.9(6B、 com
plex)、 3.95(LH,da、J−4Hz、
1OHz) 。 4−22(l)i+s)、4.62(LH,m)、4.
85(IH,d、J−1011z)、 5.34 (
L H、d、J−40Z);゛実施例C77生成物(0
,329) EIOo 6−7y−(3−11へ−メチルーN−(
4−ヒト°ロキシフェニル)カルバモイル)−1−ヒト
ゞロキシメテルJペニシラン酸ナトリウム;0.075
1;1H−nmr(D20)デルタ(300Mllz)
、 1.46 (3H、s )。 1.61(3B、s)、2.70(3H,s)、4.0
9(IH,aa。 J−4tlz、1011z)t 4.22(IB、日)
、4.96(1B、d、J=lOHz)、 5.50
(1B、d、J−40Z)t 6.88 (4H
、ABq ) ;実施例078生成物(0,2111F
)EIOI ナトリウム6−β−(S−1−(N−(
R−α−メチルベンジル)カルバモイルJ−1−ヒドロ
キシメチル〕ペニシラネート ム1−ジオキシド:0.
054g:”H−nmr(D20)デルタ(300MH
z)、1.34 (38、s )。 1.44(3Jd、J−8)1z)、1.50(3H,
s)、3.94(1B。 dd、Jm5)1z、11)1z)t 4.20(IJ
8)t 4.88(、IH。 d、J=!1Jz)、4.93(IB、q、J=8)I
Z)、5.10(1B。 a 、 J、、l IHz)、 7.2−7.4 (5
H、comp’1ex) ;実施例D15生成物(0,
119) 実施例E16の標題生成物(0,24511)、0.5
9ミリモル)IDMFldに溶塀し、0℃に冷却した。 クロロメチルピバレートL0.086罰+ O−089
9*0.59ミリモル)t−加え、混合物全室温で18
時間指押してから、)12010WLI!とエーテル1
0m1’i加えて平衡させた。有機層を分離し、濾過し
た(固体5〜が得られる)。水層をエーテル2X10m
Jで抽出し、濾過した有機層とエーテル抽出液とを一緒
にして、 H2O1X 10 mJと賞塩水IX10m
Jで洗浄し、N a 2 S O4上で乾燥させ、放牧
させて。 あわ状物90■を得た。これのticは不完全にエステ
ル化されていること金示した。固体とあわ状物を新鮮な
りMF’に再溶解し、0℃に冷却した。 これにジイソプロピルエチルアミンII、0.053d
。 0.031)e加え1次にクロロメチルビバレート(0
,049mg、0.0519) を加え、混合物全室
温で18時間攪拌し、上記方法に従って単離して(この
場合には、生成物が最初のエーテル層から沈殿しない)
、油状物0.249 を得、これをシリカゲル10g上
で、溶離剤として酢酸エチル: CHCR。 (1:3)t−用いてクロマトグラフィ分析し、精製さ
れた標題生成物0.11 fをあわ状物として得た; ”H−nmr (CDCI、ρデルタ L 300 M
)lz)、約2:3の比のアミド回転異性体を示す、1
.20(9B、θ)、1.44(1,2B、θ)、
1.46(1,8H,s)、1.61(1,2B、a)
。 1.65(1,8H,s)、 2.8−3.0(2H
,complex)、 3.6−3、B (2H、co
mplex)t 3.85−4.00 L IE 、
complex)。 4.05−4.15(1)1. complex)、
4.44(0,4H,s)。 4.46(0,6H,s)、 4.7−5.0(3H,
compxex)、 5.54(IE、m)、5.77
(IJq)、5.87(1B、d)、7.1−7、3
L 4 )3 、 complex)製造例B1の標題
生成物(11,I Lj、 0.0274モル@ CH
2CQ2100 m7!中に溶解し、酢酸エチル中2−
エチルへキサン酸ナトリウム(0,5N、54.8罰、
0.0274モル)を加え、次にPd〔(C6H5)3
P〕1に0.49)を加えて、混合物をN2気流下で1
時間(畳拌し、エーテル300m1で希釈し、濾過して
標題生成物10.19t−得た; 1kl−nmr ’(D20)デルタ (300MHz
): 1.37(3B。 8 )s 1.63 L 3H、s )* 3.86
(IH、dd 、 J−4Hz、10)1z)、4.4
5(1B、d、J−10Hz)、4.62(IH,s)
。 5.28 L 2B 、 ABq )* 5.51 (
I E 、 d 、 J−4Hz)p 7.5(5Ja
) 上記製造法によって、製造例B2の標題生成物(5,4
89,0,0135モル)をこの製造例の標題生成物(
3,859) に転化させた; ”ki−nmr (D20)デルタ (300M)iz
):1.38 (3H。 ’ )s 1−65 (3B 、8 )y 4.05
(1′H,ad + Jss4Hz、 8Hz)。 ) 4.44 (IH、d 、 J=10Hz)*
4.61 (1B 、 a )、5.28(2”、A
Bq)t 5.49LIH,d、J−4hz)、7.5
0(5H。 1 上記実施例で用いた環状無水物を単離し、次の
ように特性化した: 製造例F1の標題生成物(0,2719,0,7ミリモ
ル)を無水THF2(lag中に溶解し、−15℃に冷
却した。1分後に、溶媒を放散させて、はぼ化学量論的
収量の標題生成物を無水あわ状物として得た;ir (
cacQ3)1900 、1820 、1780 cm
t”H−nmr (CDCi3)デルタ(300M
Hz) : 1.44 (38。 8)−1,68(3H,s )* 4.24 (IE
、重なった二重線)。 4.56(1)(、日)、5.22(2E、s)、5.
46(IH,a、J■5Hz)、 5.59L1)1.
d、J−4)1z)、 7.40L5E、s)上gc:
製造法によって、製造例F2のR−標題生成物(0,2
719,0,7ミリモル)をこの製造例の標題生成物に
化学量論的収量で転化させた;ir (CH(ll3)
1900,1817.1780信 −”M−nmr (
CDCi13)デルタ (300MHz):1.44(
3B。 El)、1.67(3H,a)、4.27(IH,重な
ツ;I’c二重線)。 4.57 (174、s )* 5.21 (2H、s
)−5,56(2H+comp’1ex)、 7.4
0 (5E 、 8 )1石m (4509,3,0モ
ル)Ik DMF’600mj中でスラリー化し、氷
浴中で0〜5℃に冷却した。トリエチルアミンL 83
5rxl、 6.0モル)を加え、生成した溶9.t”
0〜5℃に再冷却し尼。次にアリルプロミド(519x
l、 6.0モル)を加えた。発熱が認められた。得ら
れたスラリーを室温で攪拌し、副生成物のトリエチルア
ミンヒドロプロミドを炉別した。 F液を酢酸エチル1.5見で希釈し、 H2O3X 3
00dで洗浄し、 Na25o4上で乾燥させ、放散さ
せて標題生成物4349を油状物として得た;”H−n
mr (CDCi3)デルタ 3−42 (2)3 *
b r −a ) +4.5−4.8 (6H、co
mplex)s 5.0−5.4 (4H、compl
ex) 。 5.6−6.2 (2H、complex)上記製造例
(1619,0,74モル)を酢酸133dと8208
00mgの混合物中に溶解し、攪拌して。 0〜5℃に冷却した。H2O700−中N a I O
4(157,3g、0.74モル)のスラリーを10分
間にわたって加えた。得られた溶液′t−O〜5℃にお
いて攪拌すると、重い沈殿物が30分後に形成され始め
た。1時間後に、混合物を濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル11で洗浄し、洗液をろ液と一緒にした。水層を分離
し、新しい酢酸エチル3X800dで洗浄した。有機層
と3回の抽出液とを一緒にし、放散させ、残渣をエーテ
ルIQに入れて。 HO2X300mで洗浄した。このH2O抽出液を一緒
にして、酢酸エチル300−で抽出した。エーテル層と
酢酸エチル抽出液とを一緒にして放散させ、アリル22
−ジヒドロキシアセテート(アリルクリオキシレート水
和物)を油状物として得た。この水和物をCH30H1
ffi中に溶解し、放散させた。この過程を数回くり返
して、標題のヘミアセタール生成物を油状物148gと
して得た;’)1−nmr (CDCi、)デ”り3.
45 (3H、s )* 4.b −6,3(6B 、
complex )上記製造例の生成物(10i)’
ft還流冷却器を用いて、65℃において20時間真空
加熱した(Q、8w+m)、次に真空蒸留し、再蒸留し
て標題生成物379を得た; ”H−nmr (CDCi3)デルタ 4.60(2B
、d)、5.0−5.4(2J complex)t
5.5−6.2(IH,m)* 9.34(l)3.a
) ピロリジンL61au、0.73モル)と―石酸ジエチ
ル(50祷、0.29モル)を5分間攪拌し、3日間放
置した。生じた固体塊を等量の酢酸エチルの添加によっ
て破壊し、標題生成物を涙過によって回収した(収量5
49,9点132〜134℃);1H−nmr (CD
C,ll3)デルI(!19m> 1.7−2.1(
8)i。 complex)、 3.3−3.7 (8H、com
plex)e 4.2−4.6(4H、complec
) 他のアミンは酒石酸ジエチルと反応して、この合底に有
用なビス−タートレートアミドを形成した。ジメチルア
ミンはピロリジンよりも迅速に反応するが、他の第二ア
ミンは緩慢に反応した。 製造例F9 上記製造例の標題生成物(209,0,08モル)をベ
ンゼン200d中に溶解した。四酢酸鉛(95%、36
.49,0.08そル)をゆっくり加えた。1時間攪拌
した後に、副生成物を戸別し、F液を放散させ、残渣を
100〜125℃の浴から0.15mにおいて蒸留した
。標題生成物を37ラクシヨンとして回収した(収L
11.87!#);1H−nmr (CDCf13)
デルタ (plll) 1.8−2.2(4H。 complex)* 3.4−3.9 (4H+ co
mplec)、 9.37 (IB 。 θ) この物質は数時間以内に1次のプロセスに用いた。 上記製造法によって、タータロイル ビス−L 11−
インプロピルアミド)t209,0.086モル)を
標題生成物(12,2g)に転化させた;沸点70〜7
2℃(2咽); ’H−nmr (CD013)デルタ(L> 1.2
4(6)]、d、J=7Hz)、4.00(1B、m)
、9.24(1B、s)製造例F9の方法によって、酒
石酸ビスモルホリンアミド(11,45g、0.04モ
ル)を標題生成物に転化させた;残渣を120〜130
℃の浴から1.5圏において蒸留した。標題生成物を2
フラクシヨンとして回収した(4.741)、これは製
造後直ちに次のプロセスに用イタ。 ”H−nmr (CDCf13)デルタ(plll)
3.5−3.9(8B。 complex)、 9.43 (I H、B )製造
例F9の方法によって、酒石酸ビスビー< 17ジy7
ミF’L20.69,0.072%ル)’ks題生H
物に転化妊せた。残渣を110〜130℃の浴から1.
1圏において蒸留して、標題生成物を3フラクシヨンと
して回収した(収量、13.749);”H−nmr
(CDCf13)デルタ(ljF) 1.4−1.
8L6)1゜complex)、3−3−3−8 (4
Hlcomplex )+ 9.55 (I B H8
)製造例F’13 製造例F′9の方法によつ−〔、タータロイルビス−(
ジメチルアミド)(309,0,15モル)を標題生成
物に転化させた。残渣を1.5〜0.8 rranの圧
力下で70℃の浴から蒸留した。初留(約5〜7ml
)は捨てた。第27ラクシヨンと第3フラクシヨン(そ
れぞれ、119と79)は良好な質の標題生成物であっ
た; ”H−nmr (CDCf13)デルタ(pyA)
3.05(JH,s)。 3.23(31(、s)、9.46(IB、8)(外5
名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 nは0、1、もしくは2である; Rは水素、生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成する基、または通常のβ−ラク タム抗生物質から誘導されるアシロキシメ チルもしくは1−(アシロキシ)エチルで ある; R_1とR_2は分離していて、互いに関係なく、水素
、(C_1〜C_7)アルキル、フェニル、(C_7〜
C_1_2)フェニルアルキル、(C_3〜C_7)シ
クロアルキル、ナフチルもしくは次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは1もしくは2であり、pは1、2もしくは
3である) の基、または前記基の脂肪族、芳香族もし くは複素環炭素を(C_1〜C_4)アルキル、フェニ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、2 −(ヒドロキシ)エチル、(C_1〜C_4)アルコキ
シ、(C_2〜C_5)アルカノイルオキシ、カルバモ
イルオキシ、ホルムアミド、(C_2〜C_5)アルカ
ンカルボキサミド、(C_1〜C_4)アルカンスルホ
ンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した基または
前記基 の複素環窒素を(C_1〜C_4)アルキル、フェニル
、(C_7〜C_9)フェニルアルキル、ピリジル、2
−ヒドロキシエチル、ホルミル、(C_2〜C_5)ア
ルカノイル、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した基であり
;または R_1とR_2はそれらが結合する窒素とともにピロリ
ジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホリン、
ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインド
リン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2
,3,4−テトラヒドロイソキノリン、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼環系;または前記環
系の脂肪 族、芳香族もしくは複素環炭素を(C_1〜C_4)ア
ルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ キシメチル、2−ヒドロキシエチル、(C_1〜C_4
)アルコキシ、(C_2〜C_5)アルカノイルオキシ
、カルバモイルオキシ、ホルムアミド、(C_2〜C_
5)アルカンカルボキサミド、(C_1〜C_4)アル
カンスルホンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もし くは▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系
または 前記環系の複素環窒素を(C_1〜C_4)アルキル、
フェニル、(C_7〜C_9)フェニルアルキル、ピリ
ジル、2−ヒドロキシエチル、ホルミル、(C_2〜C
_5)アルカノイルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼(R^3とR^4は
分離していて、 各々が水素、(C_1〜C_4)アルキルもしくはフェ
ニルであるか、またはR^3とR^4はそれらが付加し
ている窒素とともにピロリジン、 ピペリジン、モルホリン、または4−〔(C_1〜C_
3)アルキルもしくはフェニル〕ピペラジン環を形成す
る)で置換した環系であり;但し、−NR^1R^2に
おいて (a)窒素、酸素もしくは硫黄から成る群から選択した
同一もしくは異なる2原子に 同時に結合するテトラヘドラル炭素が存 在しない、また (b)R^1とR^2の両方が水素以外の基である場合
には、窒素分枝点に隣接するR^1とR^2の炭素が合
計で少なくとも2個の水素に よつて置換されている〕 で表される化合物、前記化合物がカルボン酸基を含む場
合には薬剤学的に受容できる陽イオン塩、前記化合物が
塩基性窒素原子を含む場合には薬剤学的に受容できる酸
付加塩。 (2)Rが水素である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 (3)側鎖のC−1ヒドロキシ置換炭素がS立体配置に
ある特許請求の範囲第2項記載の化合物。 (4)R^1とR^2がそれぞれ独立して水素、(C_
1〜C_4)アルキル、(C_5〜C_6)シクロアル
キル、フェニル、ベンジルまたはこれらの基をメチル、
ヒドロキシ、(C_1〜C_2)アルコキシ、−COO
R^3もしくは−CONR^3R^4で置換して得られ
る基である特許請求の範囲第3項記載の化合物。 (5)R^1とR^2がそれらが結合している窒素とと
もにピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モ
ルホリン、4−〔ホルミル、(C_1〜C_4)アルキ
ル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは2−ヒドロ
キシエチル〕ピペラジン、インドリン、イソインドリン
、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンもしくは1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環系、またはこ
れらの基をメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシ、カルバモイル、−COOR^3もしくは−C
ONR^3R^4で置換して得られる基である特許請求
の範囲第3項記載の化合物。 (6)Rが生理的条件下で加水分解可能なエステルを形
成するラジカル基である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 (7)通常のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるアシ
ロキシメチルラジカルである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 (8)次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 nは0、1または2である; R_1とR_2は分離しており、各々が互いに独立して
水素、(C_1〜C_7)アルキル、フェニル、(C_
7〜C_1_2)フェニルアルキル、(C_3〜C_7
)シクロアルキル、ナフチルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、mは1または2であり、pは2ま たは3である)、または前記基の脂肪族、 芳香族、もしくは複素環炭素を(C_1〜C_4)アル
キル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、2−ヒドロキシエチル、(C_1〜C_4)
アルコキシ、(C_2〜C_5)アルカノイルオキシ、
カルバモイルオキシ、ホルムアミド、(C_2〜C_5
)アルキルカルボキサミド、(C_1〜C_4)アルキ
ルスルホンアミド、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
もしく は▲数式、化学式、表等があります▼で置換して得られ
る基、 または前記基の複素環窒素を(C_1〜C_4)アルキ
ル、フェニル、(C_7〜C_9)フェニルアルキル、
ピリジル、2−ヒドロキシエチル、ホ ルミル、(C_2〜C_5)アルカノイルもしくは▲数
式、化学式、表等があります▼置換した基である、また
は R_1とR_2がそれらの付加している窒素とともに、
ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、モルホ
リン、ピペラジン、ホモピペラ ジン、インドリン、イソインドリン、 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリンもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼環系;または前記環
系の脂肪 族、芳香族もしくは複素環炭素を(C_1〜C_4)ア
ルキル、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロ キシメチル、2−ヒドロキシエチル、(C_1〜C_4
)アルコキシ、(C_2〜C_5)アルカノイルオキシ
、カルバモイルオキシ、ホルムアミ ド、(C_2〜C_5)アルキルカルボキサミド、(C
_1〜C_4)アルキルスルホンアミド、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系、
または 前記環系の複素環窒素を(C_1〜C_4)アルキル、
フェニル、(C_7〜C_9)フェニルアルキル、ピリ
ジル、2−ヒドロキシエチル、ホルミル、(C_2〜C
_5)アルカノイルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼で置換した環系を形
成する (ここでR^3とR^4は別々に、各々が水素、(C_
1〜C_4)アルキルもしくはフェニルであるか、また
はR^3とR^4がそれらが付加している窒素とともに
ピロリジン、ピペリジン、 モルホリンまたは4−〔(C_1〜C_3)アルキルも
しくはフェニル〕ピペラジン環を形成 する);但し、 (a)前記−NR^1R^2は窒素、酸素もしくは硫黄
から成る群から選択した原子に同一、 もしくは異なる原子に同時に結合するテ トラヘドラル炭素を含有しない、 (b)R^1とR^2の両方が水素以外の基である場合
には、前記−NR^1R^2基の窒素分枝点に隣接する
R^1とR^2の炭素が合計で少なくとも2個の水素で
置換されている、及 び (c)前記−NR^1R^2基が環状無水物に対して、
R^1R^2NH基よりも大きい反応性を有する置換基
−NHもしくは−NH_2を含む場合には、前記置換基
−NHもしくは−NH_2がベンジルオキシカルボニル
基によつて保護 されている〕 で表される化合物。 (9)次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 qは0または2である; R^8とR^9は分離していて、R^8が水素、R^9
がアリルであるか、またはR^8とR^9がいつしよに
なつて▲数式、化学式、表等があります▼である; Xは水素またはブロムである; 但し、Xが水素である場合に、Xは6−α−立体配置で
ある〕 で表される化合物、またはR^9が水素である場合に、
前記化合物の陽イオン塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61258106A JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | 6―(1―カルバモイル―1―ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WO85/02134 | 1985-10-29 | ||
JP61258106A JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | 6―(1―カルバモイル―1―ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62142183A true JPS62142183A (ja) | 1987-06-25 |
JPH0692417B2 JPH0692417B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=17315582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61258106A Expired - Lifetime JPH0692417B2 (ja) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | 6―(1―カルバモイル―1―ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0692417B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008171801A (ja) * | 2006-12-11 | 2008-07-24 | Yokowo Co Ltd | 中継コネクタ |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2053220A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-04 | Bayer Ag | Penicillin 1,1-dioxides |
-
1986
- 1986-10-29 JP JP61258106A patent/JPH0692417B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2053220A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-04 | Bayer Ag | Penicillin 1,1-dioxides |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008171801A (ja) * | 2006-12-11 | 2008-07-24 | Yokowo Co Ltd | 中継コネクタ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0692417B2 (ja) | 1994-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102827067B (zh) | β-内酰胺酶抑制剂 | |
TW585854B (en) | D-proline derivatives | |
JP5153329B2 (ja) | (r/s)リファマイシン誘導体、その調製、および医薬組成物 | |
KR20190076032A (ko) | 알파 v 인테그린 억제제로서의 시클로부탄- 및 아제티딘-함유 모노 및 스피로시클릭 화합물 | |
DE60210612T2 (de) | N-formylhydroxylamin verbindungen als inhibitoren von pdf | |
CN101108825A (zh) | 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物 | |
CA2088518A1 (en) | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives | |
CH657610A5 (de) | 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
CN105873930A (zh) | 新双环化合物及其作为抗细菌药和β-内酰胺酶抑制剂的应用 | |
KR20050071472A (ko) | 퀴놀린 항생 물질 중간체의 제조 방법 | |
Bhanot et al. | The chemical and biological aspects of fluoroquinolones reality and dreams | |
DE69612292T2 (de) | Furo-, thieno- und pyrrolopyridine und verwandte pyrinidin-, pyridazin- und triazinverbindungen verwendbar zur kontrolle von chemische synaptische übertragung | |
AU674768B2 (en) | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors | |
JPH03502933A (ja) | 新規な抗微生物キノロニルラクタムエステル | |
DE60311277T2 (de) | Benzotriazabicyclische derivate und deren verwendung als beta-lactamaseinhibitoren und antibakterielle mittel | |
JPS62142183A (ja) | 6−(1−カルバモイル−1−ヒドロキシメチル)ペニシラン酸誘導体 | |
DE60017374T2 (de) | Antibakterielle mittel | |
US4797394A (en) | 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
TW202225166A (zh) | 雄性激素受體結合分子及其用途 | |
WO2002094829A1 (fr) | Compose de carbapenem | |
JPS58126889A (ja) | ベーターラクタマーゼ阻害剤としての6―アミノアルキルペニシラン酸1,1―ジオキシドおよび誘導体 | |
US4868296A (en) | 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives | |
JPS62126189A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 | |
JPS6219583A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
CN114423766B (zh) | 用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物 |