JPS62138436A - 抗高脂血症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボキシルエステラーゼ蛋白質（以下単に「
エステラーゼ蛋白質」という。）を有効成分として含有
する抗高脂血症剤に関する。

従来の技術 高脂血症は、動脈硬化、心腎血管疾患、糖尿病など成人
病の危険因子であることが認識されており、その軽減乃
至予防のため各種薬剤が開発されている。これら疾患は
その性格上薬剤投与期間が長期に渡るため安全性の高い
薬剤が要求される。

従来使用されている抗高脂血症剤は、コレステロールの
生合成阻止作用を有するクロフィブレー１・系薬剤、コ
レステロールの腸管吸収阻害作用を有するニコチン系薬
剤および植物ステロール系薬剤などがあるが、肝腫大、
胃腸障害、掻痒感、耐糖能の低下、胆石などの副作用が
避けられないという欠点がある。また、リボプロティン
リパーゼ活性を冗進し、血液のリボ蛋白中のトリグリセ
ライドを特異的に分解するといわれている硫酸多糖類が
使用されているが、十分な症状の改善はみられない。微
生物酵素リボプロティンリパーゼを高脂血症改善剤とし
て用いる試みも行われたが、血中保持時間が短いという
欠点がある（特公昭４９−４５．５９２号）。

本発明の抗高脂血症剤の有効成分として用いられるカル
ボキシルエステラーゼ（ＥＣ３，１，１，１）は、水溶
性のカルボキシルエステル類を加水分解する酵素であり
、長鎖アシルグリセロールエステルに作用するリパーゼ
とは異なる酵素である。カルボキシルエステラーゼの生
理学的意義は未だ明らかでないが、広い基質特異性を有
すること、薬物投与により誘導されることなどから解毒
に関与しているとする説（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　Ｂａ５
ｉｓ　ｏｆ　Ｄｅｔｏｘｆｃａｔｉｏｎ、　　ｖｏｌ、
　２．２９１−３２３頁、　　１９８０年、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ刊）、および脂質代謝に関与してい
るとする説（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、第２６０
巻、　５２２５−５２２７頁。

１９８５年）がある。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、優れた高脂血症改善作用を有し、副作用が少
なく、かつ投与し易い抗高脂血症剤を提供することを目
的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、エステラーゼ蛋白質を有効成分として
含有する抗高脂血症剤が提供される。本発明で用いられ
るエステラーゼ蛋白質は、その酵素活性を保有していて
も、また欠失していてもよい。本発明で用いられるエス
テラーゼ蛋白質それ自体は公知であり、好ましくは動物
または微生物に由来する下記のエステラーゼ酵素が例示
される。

例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ヒトなどの哺乳動物の肝腐
、膵臓、血液など、およびシュードモナス属、バヂルス
屈、アスペルギルス属、パン酵母などの微生物に由来す
るエステラーゼが挙げられる。

特に好ましくは、ブタ肝臓由来のエステラーゼ（Ｍｅｔ
ｈ、　Ｅｎｚｙｎａｏｌ、、第３ｓ巻、　１９０−２０
２頁、　１９７５年）、シュードモナス属菌由来のエス
テラーゼ（特開昭６０−３０．６８１号）、ヒト血清由
来のエステラーゼ（ＢｉｏｃｈｉＩｌ、　　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ａｃｔａ＋第　５７０巻、８Ｂ−９５頁、　１
９７９年）などが用いられる。

エステラーゼ蛋白質の抽出および精製は、公知の手段に
より行うことができる。エステラーゼ蛋白質は、単量体
または数種のアイソザイムから成ることがあるが、本発
明にはそれらの単一体または複合体、混合物の何れを用
いることもできる。

また、本発明に用いられるエステラーゼ蛋白質は、精製
された状態でも、粗製の状態でもよい。

一般に、カルボキシルエステラーゼは安定な酵素である
と言われているけれども、とりわけ本発明においては、
その酵素活性の有無にかかわらず抗高脂血症効果が得ら
れることから、製剤のｍ製、取り扱い、保存などに際し
て安定性について特別の考慮を払わなくてよいという利
点がある。

本発明の抗高脂血症剤は、その投与経路により種々の製
剤化が可能である。例えば、経口剤としては、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤などとすること
ができ、また非経口剤としては、座刑などの形感をとり
得る。これら各剤型の調製は、常法に従い行われる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤を製造する際
には、賦形剤として乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースルグリセリン、アルギ
ン酸ナトリウム、アラビアゴムなど、結合剤としてポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、シェラツク、白糖など、滑沢剤と
してステアリン酸マグネシウム、タルクなど、その他公
知の着色剤、崩壊剤、コーティング剤が用いられる。液
剤は、水性または油性の溶液、懸濁液、シロップ、エリ
キシル剤などとすることができ、公知の希釈剤、添加剤
を用いることができる。

座剤を製造する際には、基材としてカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、ラノリン、脂肪酸１−リグリセライド
、ライテップゾル（登録商標：ダイナマイトノーベル社
）などが用いられる。

本発明の抗高脂血症剤の投与量は、患者の症状、体重、
年齢などにより変えることができるが、通常成人−日当
り、有効成分量として約１５−１，５００■を１乃至４
回に分けて投与することができる。

作用 本発明の抗高脂血症剤は、血中の中性脂肪、β−リボ蛋
白およびコレステロールの上昇を抑制し、その作用は２
４時間以上の長期に渡り、また継続投与が可能であると
いう特徴を有する。さらに、驚くべきことに、本発明で
用いられるエステラーゼ蛋白質は、そのエステラーゼ活
性を失った蛋白質であっても元の蛋白質と同等の高脂血
症改善作用を有する。

本発明の抗高脂血症剤について、以下有効成分であるエ
ステラーゼ蛋白質の製造例、抗高脂血症効果試験、急性
毒性試験および製剤例の順で、さらに詳細に説明する。

以下の説明で用いられている分析方法は次のとおりであ
る。

エステラーゼ活性の測定は′、辻田および奥田の方法（
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、第１３３＠、　２
１５頁。

１９８３年）に従い、基質酪酸メチルと酵素をｐＨ８，
０，３７℃でインキエベートしたとき、１分間に１マイ
クロモルのメタノールを遊離する酵素の量を１単位（ｕ
）とした。

トリグリセライド、β−リポ蛋白、総コレステロール、
遊離脂肪酸およびグルコースの測定は、市販の試薬組成
物、即ちＴｒｉＨＩｙｃｅｒｔｄｅ−ＴＡ　４８０Ｔｅ
ｓｔ　　Ｗａｋｏ、β　−Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−Ｔ
Ａ　　４８０　　Ｔｅ５ｔ　　Ｗａｋｏ。

Ｔｏｔａｌ　　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ＴＡ　　４８
０　　Ｔｅ５ｔ　　Ｗａｋｏ、　　ＮＥＦＡ−ＴＡ４８
０　Ｔｅ５ｔ　ＷａｋｏおよびＧｌｕｃｏｓｅ−ＴＡ　
４８０　Ｔｅ５ｔ　Ｗａｋ。

（いずれも和光純薬社製）をそれぞれ用い、測定装置と
して粛正自動分析装置ＴＢＡ−４８０型（粛正製）を用
いた。

製造例　１ ブタ肝臓１０１＋ｇを温情し、クロロホルム１０／を加
え激しく混合した。この混合物を減圧ろ過して溶媒を除
き、得られた固形物に３０１のアセトンを加え、再度激
しく混合した。減圧ろ過により固形物を採取し、さらに
減圧乾燥により溶媒を除き、脱脂された肝臓粉末６．０
１ｋｇを得た。この粉末と０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐｉｔ
　３．９）を混合した後、ろ過により固形物を除いた。

得られたろ液を硫安塩析に付し、４０−７０％飽和画分
の沈澱を集めた。この沈′澱を１０ｍＭリン酸緩衝液（
ｐｉｔ　８．０）に熔解し、同級１封液に対して透析し
た。得られた透析液をＤＥＡＥ−セルロースを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに供し、０−０．１５Ｍ塩化ナ
トリウムでグラジェントに溶出した。溶出液の活性画分
を集め、前記同緩衝液に対して透析した。得られた透析
液を、６−アミノ−ｎ−カプロン酸をアームとし、プロ
力インアミドをリガンドとして結合させたアガロースゲ
ルを用いるアフィニティークロマトグラフィーに供した
。溶出液の活性画分を凍結乾燥することにより、精製エ
ステラーゼ蛋白質１．９６ｇを得た。

この標品は、１８６ｕ／■蛋白の比活性を示し、ポリア
クリルアミドゲル電気泳動において単一の蛋白バンドを
示した。

上記で得られたエステラーゼ蛋白質はその性質が前掲の
公知文献（Ｍｅｔｈ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ、、第３５巻、
１９〇−２０２頁、・１９７５年）の記載とよく一致し
ていた。

製造例　２ グルコース　０．５％、グルタミン酸ナトリウム０．５
％、リン酸−カリウム０．１％、硫酸マグネシウム・７
水塩０．０５％、塩化第二鉄・６水塩ｌｐｐｍおよびア
デカノールＬＧ１２６　　（旭電化社製’）　０．０２
％からなる組成の培地（ｐｉｔ　６．２）　２０１の入
った発酵槽にシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓ
ｅｕｄｏ＋ｗｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ　）　
　ＪＡＭ　１０５７を接種し、３０℃、７時間培養して
種培養液を調製した。

大豆油２％、グルタミン酸ナトリウム０．５％、尿素０
．５％、リン酸−カリウム０．２％、硫酸マグネシウム
・７水塩０．２％、塩化亜鉛２　ｐｐｍ、塩化第二鉄・
６水塩ｌｐｐｍ　、アデカノールＬＧ１２６０．１％（
ｐＨ６，２）からなる組成の培地５００１の入った発酵
槽に上記で得られた種培養液を接種し、２６℃において
２０時間培養した。

上記で得られた培養液をろ過することにより、菌体沈澱
物的２．３ｋｇが得られた。この菌体を水で数回洗浄し
た後、−２０°Ｃで凍結、３０℃で融解、９．２１の水
に懸濁、　２．３７！の０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）の添加、４℃、−夜装置および遠心分離の操作を
順に行うことにより、粗抽出液が得られた。

粗抽出液を硫安塩析し、３０−６０％飽和画分の沈澱を
集め、５００城の１０ｍ　Ｍリン酸１］　ｉｉｊ液（ｐ
Ｈ６，０）に溶解した。得られた溶液を、あらかじめ上
記同緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−セルロースカラムに
通し、同緩衝液で洗浄した後、Ｏ−０，１８Ｍの塩化ナ
トリウムによる直線濃度勾配法により溶出した。溶出液
の活性画分を集め、硫安を０．８５〜０．９５飽和に加
え、生成した沈澱を１Ｍ硫安を含む１０ｍＭリン酸緩衝
液（ｐｌ＋　７．０）に熔解した後、同緩衝液に透析し
た。透析液をあらかじめ同緩衝液で平衡化したプレー加
水分解処理ベンジルアミン−セファロース４Ｂ（ファル
マシア社製）カラムに通した。カラムにＩＭからＯＭの
硫安を流す直線濃度勾配法により溶出を行い、精製エス
テラーゼ蛋白質が得られた。この精製エステラーゼ蛋白
質溶液を凍結乾燥することにより、１５．８■の標品が
得られ、その比活性は１６１．４ｕ　／■蛋白であった
。

上記で得られたエステラーゼ蛋白質の理化学的性質は以
下のとおりであった。

（１）作用 炭素数１６以下の脂肪酸又はヒドロオキシ脂肪酸エステ
ルのエステル結合を加水分解する。

（２）基質特異性 炭素数１６以下のモノアシルグリセロールエステル及び
ジアシルグリセロールエステルを分解するが、トリアジ
ルグリセロールエステルを分解しない。バルミトイルＣ
ｏＡ、ｐ−ニトロフェノールラウレート、水溶性の短鎖
の脂肪酸及びヒドロオキシ脂肪酸のエステルにも作用す
る。

（３）至ＪｐＨおよび安定ｐＨの範囲 主通ｐＨ約７−８．５ 安定ｐＨ約６．５−８．５　　（４’Ｃ１２１時間）（
４）至適温度および温度安定性 至適温度　約４５℃ 温度安定性　ｐＨ７，０，４０℃において３０分間安定
（５）失活条件 ３ｍＭう、ウリル硫酸ナトリウムを合むｌＱｍＭ）リス
−塩酸緩衝液（ｐｌ＋　８．０）中で４℃、９０分間処
理することにより完全に失活する。

２ｍＭデオキシコール酸ナトリウムを含む１０ｍＭリン
酸緩衝液（ｐＨ８，０）中で４℃、１８時間処理するこ
とにより完全に失活する。

１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオライド中で３
７℃、２０分間処理することにより完全に失活する。

（６）等電点　　ｐ　Ｉ　＝　５．０±０．１（７）分
子量　　４８，０００±２，０００　　（ゲルろ適法）
製造例　３ ［１ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙ、　Ａｃｔａ＋第５
７０９−　、８Ｂ−９５頁。

（１９７９年）に記載された方法に準じ、ヒトの血液よ
りエステラーゼ蛋白質を調製した。即ち、ヒト血清５０
０−を１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８，０）に対して透
析した後、ｐ−トリメチルアンモニウムアニリウムをリ
ガンドとし、６−アミノ−ｎ−カプロン酸をアームとし
たアガロースゲルを用いるアフィニティークロマトグラ
フィーに供した。カラムに０．２Ｍ塩化ナトリウムを流
し、得られた溶出液の活性画分を集め、再度上記同緩衝
液に対して透析した。透析液を再度上記と同じクロマト
グラフィーに付し、０．０５−０．２　Ｍの塩化ナトリ
ウムで溶出した。溶出液の活性画分を集め、コロジオン
バッグを用いて濃縮、透析した後、凍結乾燥することに
より、比活性４６．４ｕ／ｍｇ蛋白のニステラ、−ゼ蛋
白質が２５．５■得られた。

抗高脂血症効果試験　１ 体重２００−２４０　ｇの雄性ウィスター系ラッ１−に
ストレプトシトシンを尾静脈より６５■／　ｋｇ宛投与
し、実験的高脂血症誘発ラットを調製した。ストレプト
シトシン投与の後、２４．４８および７２時間目に１０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に溶解したブタ肝臓由
来エステラーゼ蛋白質２．２．８．９または４４．４１
■／　ｋｇを経口投与した。使用した動物の数は、高脂
血症誘発処理を行わないコントロール群が７匹、薬剤投
与群はエステラーゼ蛋白質投与量が０．２．２．８．９
および４４．４曙／　ｋｇにつきそれぞれ４．５．４お
よび４匹であった。

ストレプトシトシン投与後の０１２４．４８．７２およ
び９６時間目にラットの尾静脈より血液を採取し、血清
を分離してトリグリセライド、β−リポ蛋白、総コレス
テロール、遊離脂肪酸およびグルコースを定量した。最
終採血の後、ラットの肝臓を摘出し、その重量の測定、
およびそこに含まれるトリグリセライドおよび総コレス
テロールを抽出し、定量した。肝臓よりのトリグリセラ
イドおよびコレステロールの抽出は以下のとおり行った
。

摘出した肝臓を共栓つき試験管にとり、クロロホルム：
メタノール（２：１、容量比）を加えて、ホモジナイズ
した。溶媒層を分取し、溶媒を留去した後、約６０’Ｃ
に加温したイソプロパツールおよび２％トリトンＸ　−
１００を加えて沈澱を溶解し、上記測定の試料とした。

各測定値を第１−７図に示す。

血清中の各測定項目については、ストレプトシトシンの
みを投与した群は、コントロール群に比較して、Ｍ離脂
肪酸およびグルコースの濃度は２４時間以後に、トリグ
リセライド、β−リボ蛋白および総コレステロールは４
８時間以後に非常に高い値を示した。ストレプトシトシ
ンを投与した後、さらにエステラーゼ蛋白質を投与した
群は、トリグリセライド、β−リボ蛋白および総コレス
テロールの増加が顕著に抑制され、その効果は投与量に
依存していた。エステラーゼ蛋白質投与群の遊離脂肪酸
およびグルコース濃度はストレプトシトシンのみを投与
した群と差がなかった。

エステラーゼ蛋白質投与群には肝臓中のトリグリセライ
ド量が低下する効果も認められ、その効果は投与量に依
存していた。

各実験群間の動物の体重には差が認められなかった。

抗高脂血症効果試験　２ 上記の抗高脂血症効果試験１において、ストレプＩ・シ
トシン投与後の投与薬剤および投与量として、ブタ肝臓
由来エステラーゼ蛋白質４４．４■／ｋｇまたはその酵
素活性を加熱失活せしめたエステラーゼ蛋白質４４．４
■／　ｋｇを用いた以外は同様に操作し、血清中のトリ
グリセライドおよび総コレステロール、並びに動物の体
重を測定した。使用した動物の数は、高脂血症誘発処理
を行わないコントロール群および薬剤投与の３群とも８
匹であった。

各測定値を第８および９図に示す。ストレプトシトシン
を投与した後、さらにエステラーゼ蛋白質またはその酵
素活性を失活せしめたエステラーゼ蛋白質を投与した群
は、いずれもトリグリセライドおよび総コレステロール
の増加が顕著に抑制された。各実験群間の動物の体重に
は差が認められなかった。

抗高脂血症効果試験　３ ２４時間絶食させた体重３００−３４０　ｇの雄性ウィ
スター系ラットに５％コレステロールおよび１％コール
酸を含むコーン油２−１およびこれと同時に１０ｍ　Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）　０．７５−またはシュー
ドモナス屈菌由来のエステラーゼ蛋白質１．７■／　ｋ
ｇ含む同緩衝液０．７５ｍＩ！を各々経口投与した。

投与後２時間目に、エーテル麻酔下で工大動脈より採血
し、血清を分離しトリグリセライド、β−リボ蛋白、総
コレステロールおよび遊離脂肪酸を定量した。使用した
動物の数は、油を投与しないコントロール群、油だけを
投与した群および油とエステラーゼ蛋白質を投与した群
のいずれも５匹であった。

各測定値を第１０−１３図に示す。油を投与した群は、
コントロール群に比較してトリグリセライド、総コレス
テロールおよび遊離脂肪酸の増加が認められた。油に加
えエステラーゼ蛋白質を投与した群は、トリグリセライ
ドおよび総コレステロール上昇の抑制が認められた。

抗高脂血症効果試験　４ 体重１９−２１ｇの雌性ＩＣＲ系マウスの腹腔内にゴー
ルドチオグルコースを０．６ｇ／ｋｇ投与した後、同マ
ウスをカゼイン１５％、α−澱粉５５％、コーン油２５
％、塩類混合物４％、ビタミン混合物１％およびこれら
に塩化コリンを５０ｗ　／　ｋｇ添加した飼料で３ケ月
間飼育し、実験的肥満症マウスを調製した。普通食で飼
育した正常群の動物の体重が３１ｇであったのに対し、
肥満症マウスのそれは５０．２ｇであった。１０ｍＭリ
ン酸ＮＵＩｉ液（ｐＨ７，０）にン容解したヒト血清由
来エステラーゼ蛋白質４．０■／　ｋｇを肥満症マウス
群に、毎日１回、計７日間経ロ投与した。最終投与後、
１日間絶食させ、体重を、Ｉす定した後、エーテル麻酔
下で工大動脈より採血し、血清を分離しトリグリセライ
ドおよび遊離脂肪酸を定量した。対照として、正常マウ
ス群と肥満症マウス群の双方に、エステラーゼ蛋白質の
代わりに生理食塩水を７日間投与し、上記と同様に採血
、測定を行った。使用した動物の数はいずれの群も５匹
であった。

各組す定値を第１４および１５図に示す。肥満症マウス
群は、正常群に比較して血清トリグリセライドおよび遊
離脂肪酸の増加が認められた。尼満症マウスにエステラ
ーゼ蛋白質を投与した群は、トリグリセライドおよび遊
離脂肪酸の著しい低下および体重の正常化傾向が認めら
れた。

急性毒性試験 体重３０−３６ｇの雌性ｒＣＲ系マウスを一群当り４匹
用い、本発明の抗高脂血症剤をｌＯｍ　Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７，０）に熔解し、７日間経ロ投与した。

投与期間中および投与２日後に渡って中毒症状、体重お
よび死亡の有無を観察したところ、最大投与量２，００
０■／　ｋｇまで異常は認められなかった。

製剤例　１ （錠剤　Ａ） ブタ肝臓由来エステラーゼ蛋白質　１０■無水ケイ酸　
　　　　　　　　　　５０結晶セルロース　　　　　　
　　　７０コーンスターチ　　　　　　　　　３６ヒド
ロキシプロビルセルロース　　１０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　４計　　　　　　　１８０■ （錠剤Ｂ） シュードモナス属菌由来 エステラーゼ蛋白質１００■ マニトール　　　　　　　　　　　１２３ヒドロキシプ
ロポキシメチル セルロース　　７ タルク　　　　　　　　　　　　　　５微結晶セルロー
ス　　　　　　　　６０水素化ヒマシ油　　　　　　　
　　５ 計　　　　　　　　３００■ （錠剤Ｃ） 血清由来エステラーゼ蛋白質　　１５０１■コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　１６０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　１８０タルク　　　　　　　　　　　　　　
７ステアリン酸マグネシウム　　　　　３計　　　　　
　　５００■ 上記の処方に従い均一に混合した粉末を打錠し、錠剤を
製造した。

製剤例　２　顆粒剤 ブタ肝臓由来エステラーゼ蛋白質１００ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２２微結晶セルロース　　　　　
　　　６０コーンスターチ　　　　　　　　　１５ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　３計　　　　　　　２
００■ 常法に従い、上記組成および重量の顆粒剤を製造した。

製剤例　３　カプセル剤 ブタ肝臓由来エステラーゼ蛋白質１１０ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　２８微結晶セルロース　　　
　　　　　４７コーンスターチ　　　　　　　　　１０
ポリビニルピロリドン　　　　　　　２ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　３計　　　　　　　　２００■ 上記の組成・量を常法に従い−カプセルに充填した。

製剤例　４　座剤 ブタ肝臓由来エステラーゼ蛋白質２００ｍｇウイテツブ
ゾールＥ　−８５５４０ ウイテツプゾールＷ　−３５１４５４ メチルバラヒドロキシ ペイゾエート　　　　３ ブチルバラヒドロキシ ペイヅエート　　　　３ 計　　　　　　　２２００■ 上記の組成・量を常法に従い一個の座剤に成型した。

製剤例　５　エリキシル剤 ブタ肝臓由来エステラーゼ蛋白質２００■エタノール　
　　　　　　　　　　０．５ｎｄ！白糖　　　　　　　
　　　　　　　２０００ｍｇ０００ｍｇニラコールｌＩ
ｃ０−　　　　　　１５Ｑ＋■香料　　　　　　　　　
　　　０・０１−精製水　　　　　　　　　　　　残部 計　　　　　　　　２０証 上記の組成・量を常法に従い−バイアルのエリキシル剤
に調製した。

発明の効果 本発明に従えば、エステラーゼ蛋白質を有効成分として
含有する抗高脂血症剤が提供される。本発明の抗高脂血
症剤は、高脂血症に対して顕著な改善および予防効果を
示し、脂質代謝異常、動脈硬化症などの治療および予防
剤として有用である。

本発明の抗高脂血症剤の薬理効果は、その有効成分であ
るエステラーゼ蛋白質の酵素活性の有無に関係ないため
、製剤の調製、取り扱いおよび保存において特別の考慮
が要らないという利点を有する。

【図面の簡単な説明】

第１乃至７図は、本発明の抗高脂血症剤を実験的高脂血
症誘発ラットに投与したときの血清または肝臓中の成分
の変化を表す図であり、第１図は血清トリグリセライド
、第２図は血清β−リポ蛋白、第３図は血清遊離脂肪酸
、第４図は血清グルコース、第５図は血清総コレステロ
ール、第６図は肝臓総コレステロールおよび第７図は肝
臓トリグリセライドをそれぞれ表す。 第８および９図は、本発明の抗高脂血症剤を実験的高脂
血症誘発ラットに投与したときの血清成分の変化を表す
図であり、第８図はトリグリセライド、第９図は総コレ
ステロールをそれぞれ表す。 第１０乃至１３図は、本発明の抗高脂血症剤を高コレス
テロール食摂取ラットに投与したときの血清成分の測定
値を表す図であり、第１０図はトリグリセライド、第１
１図はβ−リボ蛋白、第１２図は総コレステロール、第
１３図は遊離脂肪酸をそれぞれ表す。 第１４および１５図は、本発明の抗高脂血症剤を実験的
肥満症マウスに投与したときの血清成分の測定値を表す
図であり、第１４図はトリグリセライド、第１５図は遊
離脂肪酸をそれぞれ表す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　カルボキシルエステラーゼ蛋白質を有効成分として
   含有する抗高脂血症剤。 ２　カルボキシルエステラーゼ蛋白質がその酵素活性を
   保有している蛋白質である特許請求の範囲第１項記載の
   抗高脂血症剤。 ３　カルボキシルエステラーゼ蛋白質がその酵素活性を
   失活せしめた蛋白質である特許請求の範囲第１項記載の
   抗高脂血症剤。 ４　カルボキシルエステラーゼ蛋白質が動物由来の蛋白
   質である特許請求の範囲第１項記載の抗高脂血症剤。 ５　カルボキシルエステラーゼ蛋白質が微生物由来の蛋
   白質である特許請求の範囲第１項記載の抗高脂血症剤。