JPS6212785A - Pyridyl-substituted imidazo(2, 1-b)thiazole - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

発明の分野 本発明はアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路
の抑制物質として活性を有する５−（４−ピリジル）−
６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ（２、１−ｂ
　）チアゾールおよび対応するチアジンを製造するため
８の新規中間体および製造方法に関する。 発明の背景 ある種の抗関節炎性５．６−ジアリール−２゜３−ジヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールは米国特許第４
１７５１２７号に記載されている。 それらを製造するのに関しそこで開示されている方法は
対応する４、５−ジアリール−２−メルカプトイミダゾ
ールの環化を包含する。２−メルカプトイミダゾールの
４．５位の置換基が異なる場合、目的生成物２．３−ジ
ヒドロイミダゾ−〔２、ｌ−ｂ］チアゾールの５．６位
における位置異性体かはｙ同量生成される。はとんどの
場合、また、好ましい５−（４−ピリジル）−６−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［
２，１−ｂ〕チアゾールの製造については確かに、位置
異性体の分離は困難であり、好ましくはカラム分ｍを用
いる最も効果的な分離技術でさえ、好ましい異性体の５
０％以下の収率しか与えない。しかしながら、実際には
全収率はさらに低くなる。本発明は生物学的に活性な５
−ピリジル−６−アリール化合物の製造について、コス
トを大きく低減させるものである。 グＩＪ　ニヤール試薬または他の有機金属塩を用いる各
種有機基のピリジン環への直接付加は公刈でアル。例え
ば、１−アシルピリジニウムＪｊＫＥアルキル銅−ホウ
素トリフルオライド複合体と反応させることによって４
−アルキルピリジンを高レジオ選択的に製造することが
できることはケイ・アキバら（Ｋ、Ａｋｉｂａ　ｅｔ　
ａｌ、）、テトラヘドロンΦレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２３．４２９（１９８
２）によって示されている。ヨウ化第−銅の存在下、適
当なアルキルまたはアリールグリニヤール試薬を１−ア
シルピリジニウム塩と反応させることによる１−アシル
−４−アルキル（またはアリール）−１，４−ジヒドロ
ピリジンの合成はコミンズ（ｃｏｍｉｎｓ　）　、テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）、２４．２８０７（１９８３）ｇよびコミ
ンズら（Ｃｏｍ１ｎｓ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナルー
オブ・オーガニイック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、）、旦、４３１５（１９８２）により示され
ている。 しかしながら、イミダゾ−チアゾールまたは一チアジン
基のピリジンへの直接付加はこれまでにこれらの方法に
よって示されていない。ピリジニウム塩への直接付加に
必要な縮合環グリニヤール試薬は従来入手できなかった
。また、その５位において求核試薬として反応すること
によって、６−フェニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール（または対応するチア′ジン）が金属中間体を全
く回避し、直接に、しかも４位に対して特に選択的に、
ピリジンに付加できることも従来提案されたことはない
。しかしながら本発明は、直接的な求核攻撃によるかま
たは新規なグリニヤール中間体を用いるかのいずれかに
よって縮合環基のこの直接的な位置特異的付加が行なえ
る方法を提供Ｔるものである。従って、本発明は従来の
対応するメルカプトイミダゾールの閉環の間の５．６位
異性体の生成に起因する収率損失を回避するものである
。 発明の概要 本発明は５−（Ｎ−アシル−１，４−ジヒドロ−４−ピ
リジル）−６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ〕−チアゾールまたは対応するチアジンｃ以
下の式■で示される化合物）の基本構造を有する新しい
化合物、 茫 〔式中、Ａは−ＣＨ２−または−にＨ２にＨ２−ｉ　　
Ｂ方よびＤは独立して水素、メチル、エチル、才りはジ
メチル；λは （ａｌフェニル； ［ｂｌｆＨｌｆがハロゲン、０１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃアルキルチオ、Ｃ〜Ｃアルキル、ＣＦ３．２．２
．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキ
シ、Ｌｌ””Ｌ３ジアルキルアミノ、Ｎ−（０１〜Ｃ３
アルキル）−（Ｃ１〜（３アルカンアミド）、または炭
素原子が５または６個のへ一アザシクロアルキルである
モノ置換フェニル；＋ｃ＋置換基が独立してＣ０〜Ｃ４
アルキルまたはＣ１になってメチレン−ジオキシ基を形
成す今−換フェニル；または Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジル、またはベンジルオキシを意味する〕 およびそのような化合物を製造する２つの方法に関する
。 式■の化合物を製造する本発明の方法はｌ−アシルピリ
ジニウム塩への求核的付加を包含する。 これらの方法のうちの１つにおいて、６−フエニ５．　
　　　　　ルーイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまた
は対応するチアジンを該ピリジニウム塩と直接反応させ
る。他の方法において、イミダゾ−チアゾール（または
チアジン）は該ピリジニウム塩との反応に先立ってその
対応するグリニヤール試薬に変換される。本発明のもう
１つの態様は新規な該グリニヤール試薬自体およびそれ
らの製造方法を提供することである。本発明のもう１つ
の態様において、式■のジヒドロピリジン化合物を、ア
ラキドン酸代謝活性の５−リポキシゲナーゼ経路の抑制
物質としての活性を有する、それらのピリジル誘導体へ
酸化する方法を提供する。 発明の詳細 な説明は５−（４−ピリジル）−６−フェニル−２，３
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ〕チアゾールおよびチ
アジンである生物学的に活性な最終生成物（以下「生物
学的活性最終生成物」という）を製造するための新規中
間体と製造方法に関Ｔる。生物学的活性最終生成物のす
べてはヒトおよび他の哺乳動物のような動物におけるア
ラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路のｉｎ　Ｖ
ｉＶＯ抑制物質としての活性を有し、いくつかは、また
、ヘンターら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）の１９８
５年１２月１２日出願の米国特許出願第８０８５９５号
、およびベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）
の発明の名称「５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤（Ｉ
ｎｈｉｂｉ−ｔｏｒｓ　　ｏｆ　ｔｈｅ　５−Ｌｉｐｏ
ｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｐａｔｈｗａｙ）　Ｊである本願と
同時に出願した米国出願第８５６８７５号に開示されて
いる如く、ヒトおよび他の哺乳動物のような動物におけ
る５−リポキシゲナーゼ経路のｉｎ　ｖｉｖｏ抑制物質
としての活性を有する化合物の製造における中間体とし
て有用であり、また、該生物学的活性最終生成物のある
ものは、ベンダーら（Ｒｅｎｄｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、
）の米国特許第４１７５１２７号においてアジュバント
関節炎ラットモデルにおける活性によって開示されてい
る如く、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路
の抑制物質としての活性も有する。 式Ｉの化合物は本発明の１つの態様に従い、反式■ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄおよび艮は前記と同じ１λ１はＣ１
〜Ｃ８アルキル、Ｌｌ〜Ｃ８了ルコキジルコキシル、フ
ェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシのヨウな、反
応性アシルエステル、特にアシルハライドの非反応性残
基であり、；およびＸはアシルカチオンに通常付随する
アニオンまたはその均等物である。ヨード、クロロ、ま
たはプロそのような反応性ハロゲンが特に有効である。 他のアニオンとしてはアセテート、プロプリオネート、
トリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）、ト
シレート（ｐ−）ルエンスルホネート）、メシレート（
メチルスルホネート）またはボロンテトラフルオライド
がある。〕 に従って製造される。 Ａ　＝　（、Ｈ２である式口の化合物（チアゾール）に
ついてのこの方法用の出発物質はニス・カッ（Ｓ。 Ｋａｎｏ　）、薬学雑誌、９２．５１〜５８（１９７２
）に記載されており、一般に６−フェニル−２，３−ジ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾールは、有機溶媒
中で対応する２−アミノ−４，５−ジヒドロチアゾール
を適当に置換した臭化フェナシルと共昏二加熱し、ひき
続いてＮａＯＨのようなアルカリで処理してその臭化水
素酸塩から該化合物を回収することによって製造するこ
とができると記載されている。 ＡがｃＨ２−ｃＨ２である式■の化合物（チアジン）用
の出発物質は、前記したカッ（Ｋａｎｏ）の方法を二類
似した方法で、対応する２−アミノ−５，６−シヒドロ
ー４Ｈ−１，３−チアジンから製造することができる。 さらに詳しくは、７−（４−置換フェニル）−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］−（１，３）
チアジンは、対応する２−アミノ−５，６−シヒドロー
４Ｈ−１，３−チアジンをベンゼンまたはクロロホルム
σ〕ような無極性溶媒中で４−置換プロモーアセトフェ
ノンと反応させて中間体を形成し、次（・で水中で還流
することによって製造することカダできる。シューベル
トら（５ｃｈｏｅｂｅｒｌ　ｅｔ　ａｔ、）、ユステイ
ス・リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ−（Ｊｕｓ
ｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　）、
７４２．８５〜９７（１９７０）参照。極性溶媒もまた
同様に用いることができ、該中間体は還流工程に先立ち
分用しても、しなくてもよいことも判明した。該アミノ
−チアジン出発物質は３−ブロモプロピルアミンをFIELD OF THE INVENTION The present invention relates to 5-(4-pyridyl)-
6-phenyl-2,3-dihydroimidazo (2,1-b
8) Novel intermediates and processes for producing thiazoles and the corresponding thiazines. BACKGROUND OF THE INVENTION Certain anti-arthritic 5,6-diaryl-2°3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles are disclosed in U.S. Pat.
No. 175127. The method disclosed therein for their preparation involves cyclization of the corresponding 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole. When the substituent at the 4.5-position of 2-mercaptoimidazole is different, the positional isomer at the 5.6-position of the target product 2,3-dihydroimidazo-[2,lb]thiazole will be produced in the same amount as y. Ru. is also preferred in most cases, 5-(4-pyridyl)-6-(4
-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo-[
2,1-b] For the production of thiazoles, it is true that the separation of the positional isomers is difficult, and even the most efficient separation techniques, preferably using column minutes
It gives less than 0% yield. However, in practice the overall yield will be even lower. The present invention provides biologically active 5
- This greatly reduces the cost of producing pyridyl-6-aryl compounds. The direct addition of various organic groups to the pyridine ring using Niall's reagent or other organometallic salts is well known. For example, 4 by reacting with a 1-acylpyridinium JjKE alkyl copper-boron trifluoride complex.
-The ability to produce alkylpyridines with high regioselectivity was demonstrated by K. Akiba et al.
al, ), Tetrahedron Φ Letters (Tetrahe
Dron Letters), 23.429 (198
2). The synthesis of 1-acyl-4-alkyl (or aryl)-1,4-dihydropyridines by reacting a suitable alkyl or aryl Grignard reagent with a 1-acylpyridinium salt in the presence of cupric iodide was described by Comins. ), Tetrahedron Letters (Tetrahedron Le
tters), 24.2807 (1983) and Comins et al., Journal of Organic Chemistry (J.Org.
Chem, ), Dan, 4315 (1982). However, the direct addition of imidazo-thiazole or monothiazine groups to pyridine has not been demonstrated so far by these methods. The fused-ring Grignard reagents required for direct addition to pyridinium salts were not previously available. Also, by reacting as a nucleophile at its 5-position, 6-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazole (or the corresponding thiazine) completely avoids the metal intermediate and directly and Particularly selectively for
It has also never been proposed that it can be added to pyridine. However, the present invention provides methods by which this direct regiospecific addition of fused ring groups can be performed either by direct nucleophilic attack or by using novel Grignard intermediates. Thus, the present invention avoids the yield loss due to the formation of the 5.6-position isomer during ring closure of the conventional corresponding mercaptoimidazole. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to 5-(N-acyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo(
2,1-b]-thiazole or the corresponding thiazine (c) A new compound having the basic structure of the compound represented by the following formula
B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, dimethyl; λ is (al phenyl; [blfHlf is halogen, 01-C3 alkoxy, C
1-C alkylthio, C-C alkyl, CF3.2.2
．． 2-trihaloethoxy, prop-2-en-1-oxy, Ll""L3 dialkylamino, N-(01-C3
alkyl)-(C1-(3 alkanamide), or monosubstituted phenyl of 5 or 6 carbon atoms, heazacycloalkyl; +c+ substituents independently C0-C4
alkyl or now-substituted phenyl which becomes C1 to form a methylene-dioxy group; or C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, or benzyloxy] and two of which produce such compounds. Regarding the method. The method of the present invention for preparing compounds of formula (1) involves nucleophilic addition to l-acylpyridinium salts. In one of these methods, 6-pheni5.
Rouimidazo[2,1-b]thiazole or the corresponding thiazine is reacted directly with the pyridinium salt. In other methods, the imidazo-thiazole (or thiazine) is converted to its corresponding Grignard reagent prior to reaction with the pyridinium salt. Another aspect of the invention is to provide novel Grignard reagents themselves and methods for their production. In another aspect of the invention, there is provided a method for oxidizing dihydropyridine compounds of formula (1) to their pyridyl derivatives having activity as inhibitors of the 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolic activity. Detailed description of the invention is 5-(4-pyridyl)-6-phenyl-2,3
- Concerning novel intermediates and processes for producing biologically active end products that are dihydroimidazo[2,1-b]thiazole and thiazine (hereinafter referred to as "biologically active end products"). Tru. All of the biologically active end products are in V of the 5-lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in animals such as humans and other mammals.
have activity as iVO inhibitors, and some are also described by Bender et al., 198
No. 808,595, filed December 12, 2005, and Bender et al.
Title of invention: “Inhibitor of 5-lipoxygenase pathway (I
nhibi-tors of the 5-Lipo
of compounds having activity as in vivo inhibitors of the 5-lipoxygenase pathway in animals such as humans and other mammals, as disclosed in co-filed U.S. Application No. 856,875 to J. Useful as intermediates in the manufacture and some of the biologically active end products have been described by Render et al.
It also has activity as an inhibitor of the cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism, as disclosed by its activity in an adjuvant arthritis rat model in US Pat. According to one embodiment of the present invention, the compound of formula I is prepared according to the following formula:
-A reactive acyl ester, especially a non-reactive residue of an acyl halide, such as C8 alkyl, Ll - C8 hydroxyl, phenoxy, benzyl or benzyloxy; and X is normally associated with the acyl cation. Anion or its equivalent. Reactive halogens such as iodo, chloro, or pro are particularly effective. Other anions include acetate, proprionate,
Triflate (trifluoromethylsulfonate), tosylate (p-)luenesulfonate), mesylate (
methyl sulfonate) or boron tetrafluoride. ] Manufactured in accordance with. The starting material for this method for compounds (thiazoles) with the formula A =
), and generally 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole is an odorous compound suitably substituted with the corresponding 2-amino-4,5-dihydrothiazole in an organic solvent. It is stated that A can be prepared by co-heating with phenacyl and subsequent treatment with an alkali such as NaOH to recover the compound from its hydrobromide salt. The starting material for the compound of formula (thiazine), cH2, was prepared from the corresponding 2-amino-5,6-cyhydro-4H-1,3-thiazine in a manner analogous to the method of Kano, supra. More specifically, 7-(4-substituted phenyl)-2,3-
Dihydro-4H-imidazo[2,1-b]-(1,3)
Thiazine can be obtained by reacting the corresponding 2-amino-5,6-sihydro-4H-1,3-thiazine with a 4-substituted promoacetophenone in a nonpolar solvent such as benzene or chloroform σ] to form the intermediate: (Can be prepared by refluxing in water at .) Schubert et al., Jus.
tusLiebigs Ann, Chem, ),
See 742.85-97 (1970). It has been found that polar solvents can be used as well, and that the intermediate may or may not be fractionated prior to the reflux step. The amino-thiazine starting material is 3-bromopropylamine.

【−
ブチルインチオシアネートで処理し、ひき続いてＨＢｒ
またはＨＣａで還流処理することによって製造すること
ができる。例えば、シューベルトら（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ
　　ｅｔ　ａｌ、　）、アルヒーフ・チル・ファ／Ｉ／
　７７　イー　（Ａｒｃｈ　、　ｐｈａｎｎ　、）、３
０１（１０）、７５０〜７６２（１９６８）参照。 式Ｈの６−アリールイミダゾ［２，１−Ｊチアゾールま
たはチアジン同族体を共に過剰のピリジンおよび反応性
アシルエステル反応体と、該反応体が可溶で、該反応体
、特に該アシルエステルに対して不活性な有＃！溶媒中
で反応させることによって該反応（Ａｌ；、；行う。明
らかなごとく、ピリジンとアシルエステルが反応して系
内で式■のアシ　　　　　−ルピリジニウム試薬を形成
する。所望により、該アシルピリジニウム試薬は溶媒中
で別につくり、次いで式■の化合物の溶液に加えること
かできる。 １当な溶媒には塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、トルエン、才たは過剰のピリジンが包
含される＠ 反応Ａの実施においては、反応混合物を氷／水浴を用い
て、反応体の混合の間、好ましくは５〜２０℃の温度ま
で冷却する。次いで、該混合物を室温で短時間放置し、
ひき続いて反応が完了するまで還流する。該反応混合物
は、その一部について高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬに）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　　
を用いて連続的に検査して未反応の式Ｈの化合物が存在
するかどうかを確認する。もし存在すれば、さらにアシ
ルピリジニウム塩を導入する。該反応の他の条件は当該
分野における標準的なものである。該反応に続き、得ら
れた式■の化合物は反応混合物から　。 回収して標準的技術によって単離することができ、また
は式■の化合物を単離することなく反応混合物を以下の
反応ＩＤＩとして記載する酸化工程用の溶媒として用い
ることができる。 Ｒ２がＲ１−Ｃ−０である式■の化合物は、本発明のも
う１つの態様により、反応式（Ｂ１：反応式ＦＢＩ 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード（好ましく
はブロモ）；およびＲ，Ｒ”、Ｘ、　Ａ、　Ｂ、および
Ｄは前記と同じである。ただし、艮はへ−（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）−（（：１〜Ｃ３アルカンアミド）フェニル
以外のものである〕 に従って製造することができる。 グリニヤール試薬を用いるのに適した溶媒中でグリニヤ
ール試薬（式■）を共に過剰のピリジンおよび選択した
反応性アシルエステルと接触させることによって反応１
Ｂ＋を行う。かかる溶媒の例にはエチルエーテルまたは
好ましくはテトラヒドロフランのような乾燥エーテルが
包含されるが、これらに限定されるものではない。該グ
リニヤール試薬は順次ピリジンおよびアシルエステルと
絡合せてよく、または前記の反応［Ａｌにおけるクロく
、ピリジニウム塩を別に調製し、次いでグリニヤール試
薬の溶液に加えてもよい。好ましくは、ピリジンの２〜
６モルをグリニヤール試薬１モルに加え、続いてアシル
化合物の少くとも等モル量を加えることによって該反応
を行う。 反応ＩＢＩの実施において、好ましくは一１０℃または
それ以下まで冷却しながら該反応体を溶媒中で混合する
。混合の間、存在するピリジンのモル量に基づいて少く
とも約５モル悸のヨウ化第−銅（Ｃｕｌ）を反応混合物
に導入してＮ−アシル−１゜４−ジヒドロピリジン化合
物の４位における該グＩＪ　ニヤール試薬の最終的な付
加を確実にする。 反応体が完全に溶解したら、反応は自動的に開始され、
混合物を約２０℃まで昇温させてもよいが、好ましくは
約１５℃以下とする。反応混合物の一部を連続的に抽出
し、　ＨＰＬＣまたはＴＬＣを用いて検査して未反応の
イミダゾ［２、ｘ−ｂ〕チアゾールまたはチアジンの存
在を測定する。他の反応条件は一般的なグリニヤール合
成に関して標準的な条件である。反応ＴＡＩによって製
造された式Ｉの化合物と同様に、標準的技術により回収
および単離を行うことができ、または式■の化合物を単
離せずに反応混合物を以下の反応（Ｄｉの酸化工程用の
溶媒として用いることができる。 式■の該グリニヤール試薬は本発明のもう１つの態様を
具体化する新規な化合物である。式■の式■ 〔式中、Ａ、Ｂ、［］および艮は前記と同じ；Ｘはクロ
ロ、ブロモ、マタはヨード、好ましくはプロモ；Ｘ　は
クロロまたはブロモ；および艮　はＣ１〜Ｃ５アルキル
、好ましくはブチルおよび最も好ましくはｎ−ブチルを
意味する］ に従って製造することができる。反応＋Ｃ＋は０℃以下
の温度でエーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
中で行う。さらに詳しくは、ｌ−ロケン化した式Ｖの出
発化合物を約−８０℃〜約−３ロー３０度でアルキルリ
チウム化合物の少くとも等モル量と反応させる。式■の
有機リチウム化合物が得られるリチウム−ハロゲン交換
に続き、該混合物にマグネシウムハライドエーテレート
を過剰に加え、式■の有機リチウム化合物と反応させる
。 その間、反応温度は約−１０℃以下が好ましい・が、約
０℃まで昇温させてもよい。このようにして調製された
式■のグリニヤール試薬は、好ましくは、直ちに前記し
た反応［８１で用いる。これはヨウ化第−銅およびピリ
ジンを加え、続いて選択したアシルエステルを反応ｉｃ
ｌの最終反応混合物に加えることによって非常に容品に
行うことができる。 反応し１で用いる式（Ｖｌの出発化合物は前記した式■
の６−アリールイミダゾ（２，１−ｂ’３チアゾールま
たはチアジンをハロゲン化することによって製造するこ
とができる。一般に、高温にて中性溶媒中で式■の化合
物を８丁　　またはＣｅ２で処理することを包含する標
準的技術によってハロゲン化を行うことができる。例え
ば、５−ブロモ−６−フェニル−２，３−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ）チアゾールは、臭素化していない式
Ｈの出発物質を還流温度にて塩化メチレン中でＢ　ｒ　
２の等モル量と反応させることによって製造することが
できる。ニス・カッ（Ｓ、Ｋａｎｏ）、薬学雑誌９２．
５１〜５８（１９７２）参照。 ［Ａｌまたは［Ｂｌのどちらの反応経路を選択するかに
かかわらず、Ｒ２がλ”−ｊ＝ｏである式■の化合物は
、最も経済的なピリジニウム塩試薬を用いて好ましく製
造される。かかる試薬の例にはＲ１がエトキシ、メトキ
シ、メチル、菫たはフェニルのものかある。 、総じて、好ましい式■の化合物は次のものである。 ■（好ましいもの） 〔式中、艮　はエトキシ、メトキシ、メチル、またはフ
ェニル；Ａ％Ｂ、およびＤは前記と同じ；およびＲは水
素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリ
フルオロメチル％炭素原子か５または６個のＮ−アザシ
クロアルキル、または／Ａロゲン、好ましくはフルオロ
、クロロまたはブロモを意味するコ 最も好ましいものはＢおよびＤが水素、Ａが１−（チア
ゾール）、およびＲが特に４位におけるフルオロまたは
クロロである好ましい群の化合物であ、る。 本発明のもう１つの態様において、式■の化合物は、反
応式（Ｄ）： 反応式ＴＤＩ およびＤは前記と同じ〕 に従って脱アシル化および酸化されて式■の生物学的活
性最終生成物を形成する。Ｒ２が水素である式Ｉの化合
物は酸化反応（Ｄｉの間に系内で形成さ０６−”６°、
　ｂ　ＬＭｕｆ６Ｚ　；ｌｒｍｔｊｔＪ’ＪＭ　　　　
ｌ。 術によって単離は可能であるが、通常、それ自体は反応
系列の間に単離しない。 反応［０１の実施において、例えば定期的なＴＬＣまた
はＨＰＬＣ分析によってモニターしながら、出発物質が
消費されるまで、不活性溶媒系中で式■のジヒドロピリ
ジンを適当な酸化剤と反応させる。 通常、環を形成する窒素または硫黄がそれらの酸化誘導
体まで酸化されるのを避けるために、該酸化剤は比較同
種かなものである。酸化系の例には溶媒としてデカリン
、テトラリン、ｐ−シメンまたはキシレン中の硫政（Ｓ
Ｂ）ｉまたは不活性溶媒中のクロラニル、酸素ガス、酸
化マンガン、塩化第二セレン、酸化クロム、過酸化水素
またはフェリシアン化物がある。該窒素または硫黄の酸
化誘導体が所望する目的生成物である場合、メタ−クロ
ロ過安息香酸のようなより強い酸化剤を過剰債で用いる
ことができる。しかしながら、好ましい反応条件にはジ
ヒドロピリジンと、還流キシレン中での硫黄との反応ま
たはｔｅｒｔ、−ブタノール／カリウムｔｅｒｔ　、−
ブトキシド存在下での酸素との反応がある。 一般に、酸素を用いる場合の室温（約２３℃）から硫黄
を用いる場合の溶液還流温度の温度範囲において、該酸
化反応は急速に進行し、通常、１時間以内に進行する。 式■の酸化生成物を単離し、当該分野における標準的な
方法を用いて精製される。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１ ＋Ａｌ６−（４−フルオロフェニル）−２、３−ジヒド
ロイミダゾ（２，１−ｂ〕−チアゾール２２０Ｍｇ（１
ミリモル）をテフロンコート攪拌枠付きのきれいな、乾
燥したフラスコ中に入れる。ナトリウム／ベンゾフェノ
ンから蒸留したテトラヒドロフランｌｏｍｌ’ｘシリン
ジで加え、攪拌を開始する。 ピリジン１ｖｔｌｆシリンジで加える。反応フラスコを
氷／水浴中で冷却する。クロロギ酸エチル０．６０ｙｌ
ｃ６．３ミリモル）をシリンジで加える。ピンク色の不
均一溶液を１５時間攪拌する。次いで反応物を４５分間
で７０℃まで加熱する。反応混合物を放冷する。ロータ
リエバポレーター中で溶媒を蒸発させて除去する。残渣
を１０％炭酸カリウム溶液２５ｙｔｌで処理する。混合
物を塩化メチレンで抽出する（２ｘｌＯＯｒ／）。分離
した塩化メチレン相を無水炭酸す）　ＩＪウム上で乾燥
し、濾過し、ロータリ・エバポレーター中で濃縮する。 残清そ塩化メチレン１肩ｌ中に溶解し、ヘキサン５０ｍ
１中に注ぐ。得られた不均一溶液を濾過し、ロータリエ
バポレーター中で濃縮して５−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロ−４−ヒＩＪ　’、；ル）−６−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）−チアゾールを粘稠な油８０ｑＣ２２％
）として得る。 １Ｂ１６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール４４０ｆｆ１２
ミリモル）をテフロンコートｔ’Ｗ’ｆＪｎＪ（寸きの
フラスコ中に入れる。乾燥窒素２ゆるやかに流しはじめ
、反応中を通じて継続する。ピリジン７９０〜（１０ミ
リモル）を加えてスラリーを形成する。 反応容器を水浴中で５分間冷却し、次いでクロロギ酸エ
チル０．３８２ｙ／（４ミリモル）８１分間にわたって
加える。溶液は固化する。水浴を取り除き、油浴と交換
する。該油を４５分間にわたって７５°Ｃまで加熱し、
次いで放冷する。生成物を塩化メチレン１００肩／中に
取り、５％炭酸カリウム溶液５０ｍ／で抽出する。水性
層を塩化メチレン５０ｔ、ｔｌで逆抽出する。有機層を
合し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過する。ｒ液
をロータリエバポレーター中で濃縮する。得られた油を
シリカゲルクロマトグラフィー（１：１．エーテル／ヘ
キサン７２％メタノール）で精製して１．４−ジヒドロ
化合物３００ｑ（４０％）２白色結晶固体として得る。 融点１３９〜１４１℃ 元素分析値Ｃ□９■Ｉ□８Ｎ３０２ＳＦとして計算値博
１：　Ｃ、６１，４４ｉ　　ｉｔ、　４．ｉ　ｉ　　Ｎ
、　１１．３１実測値鴻１：ｃ、６１．３２ｉ　　Ｈ，
４，７７ｉ　　Ｎ、１１．３８１ｃ＋６−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ
］−チアゾール２２０ｇ（１モル）を大きなテフロンコ
ート攪拌枠付きの５ｅフラスコ中に入れる。低流量の乾
燥窒素を系に通す。塩化メチレン４００　ｍｌを加え嘔
攪拌を開始する。ピリジン９００ｒｌ（１１，２モル）
を一度に加える。次いで反応フラスコを大きな水浴中に
入れ１１０分間攪拌する。クロロギ酸エチル３５４ｒｌ
ｌ（４，３５モル）を滴下漏斗中に入れ、ゆっくりした
滴下を開始する。１時間後、滴下を完了する。 さらに３０分後、水浴を取り除き、混合物を仕上げ込理
する。 塩化メチレン５００ＷＩｔを加える。反応混合物を水で
抽出する（３Ｘｌｌ’）。有機層をロータリエバポレー
ターで濃縮して１．４−ジヒドロピリジンを褐色の固体
３８０ｇ（１０１％）として得る。 該固体を熟エタノールから再結晶して所望する】、４−
ジヒドロピリジンを収率８０％（３００ｇ）で得る。 （Ｄ＋　４−フルオロ−フェナシルクロライド５１．６
ｇｃ０．３モル）、２−アミノチアゾリン３３．６６ｇ
ｃｏ、３３モル）およびエタノール２００ゴの混合物を
２時間還流下で加熱する。混合物を室温まで冷却し、そ
の時点で水３００漏１を加える。２時間の還流後、混合
物をａ縮して水性アルコール約１９０ｍ／を除去する。 １０％塩酸１０ｍ１で残渣のｐＨを約２に調整する。固
体生成物２分離し、乾燥して６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ〕チアゾ
ール６５．４ｇ（８５％）を得る。融点１１６〜１１８
℃ＨＰＬＣ条件’　Ｃ１８−カラム、メタノール／水／
リン酸−すＩ・リウム、５５：４５：０．１２％ｐ１項
の方法は他の５−水素−６−置換−イミダゾ［２，ｔ−
ｂ］チアゾール出発物質の調製に用いる。 実施例２ 予め、水酸化カリウム上で攪拌した６−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾールｘＯ，Ｏｇ（０，０４５６モル）およびピリ
ジン１１肩ｌ（０，１３６モル）を塩化メチレン１５０
ｍ／中に溶解する。この冷却溶液（１０℃）に、窒素雰
囲気下で、塩化メチレン２Ｏｘｔｌ中のクロロギ酸イソ
ブチル１７．７５ＩＣ０，１３モル）を加える。添加の
間、反応容器温度が１０℃を超えて上昇しないようにす
る。添加後、赤味がかった溶液を室温で１時間攪拌し、
次いで還流下でさらに１５分間加熱する。薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、１５
：１？０．１）により出発物質の存在が検刈される。さ
らにピリジン２．１３ｇ（２７ミリモル）、続いてクロ
ロギ酸イソブチル３．６７ｇ（２７ミリモル）を反応容
器に加える。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで１５分
間加熱して還流する。今度はＴＬＣ分析により出発物質
は検知されない。反応混合物を水２００肩ｌで希釈し、
塩化メチレンで抽出する（、３　Ｘ　１００ｒｘｌ　）
。有機層を乾燥し、次いで濃縮して５−（Ｎ−インブチ
ルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル
）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
イミダゾ（ｚ、ｘ−ｂ）チアゾール１６．０ｇ（８５％
）を得る。融点１４４〜１４６℃（アセトン／ヘキサン
より） 元素分析値Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３°２Ｆとして計算値（％ｌ
：　に、６３，１４　ｉＨ，５，５５ｉへ、１０．５２
実測値（支）ｌ：　Ｃ，６３−２７ｉＨ，５，５８ｉＮ
、１０．４９実施例３ ６−（４−フルオロフェニル）−２、３−ジヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂｌチアゾール１０．０．　ＩＩ□ （０，０４５６モル）およびピリジンｌ１ｍ／（０゜１
３６モル）を塩化メチレン１５０ｔｐｔｌ中に溶解する
。この冷却溶液（１０℃）シこ、窒素雰囲気下で、塩化
メチレン２０ｍ１中のクロロギ酸フェニル２０．３５　
　　　　　　　＋、。。１．３％／ｉｆ／Ｉ。え６．’
ｔｓｍ。０．。３１の温度が１５曝超えないようにする
。添加後、赤味がかった溶液を室温で１．５時間攪拌し
、次いで）。 還流下でさらに１５分間加熱する。薄層クロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、１５：１？
０．１）は反応が完了したことを示す。 反応混合物を水２００ａ／で希釈し、塩化メチレンで抽
出する（３Ｘ１００ｍｌ）。有機層を乾燥し、次いで濃
縮して５−（Ｎ−フェニルオキシカルボ　　　　　　。 ニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−６−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール１７．Ｃ１（８９％）を得る。融点
１６４〜１６６℃（アセトン／ヘキサンより） 元素分析値Ｃ２３Ｈ□８Ｎ３０゜ＦＳ　として計算値（
％ｌ：　Ｃ，６５，８６ｉ　　）（，４，３３；　　Ｎ
、１０．０２実測値（％ｌ：　Ｃ，６４，８４；　　Ｈ
，４，４１；　　Ｎ、ｇ、Ｂ１実施例４ ｄ−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミ
ダゾ［２，ｔ−ｂ：］千アゾール４５．Ｏｇ（０，２０
４モル）およびピリジン５５１１／（０，６８モル）を
塩化メチレン５００　ｔｔｚｌ中に溶解する。この冷却
（氷／水浴）溶液（１０℃）に、窒素雲囲気下で、塩化
メチレン１００Ｅ／中の塩化ベンゾイル９１．３ｇ（０
，６５モル）２加える。添加の間、反応容器の温度が１
０℃を超えて上昇しないようにする。添加後、所望する
生成物が溶液から沈殿する。塩化ベンゾイルの添加を続
ける。得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、次いで
１５分間加熱して還流する。薄層クロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、１５　：　１　：
０１）はいくらかの出発物質の存在を示す。ざらにピリ
ジン２０ゴ、続いて塩化ベンゾイル２８ｚ（０，２モル
）を室温で加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌する
。今度は分析により出発物質が検知されない。反応懸濁
液を沖過する。集めた固体を石油エーテルで洗浄する。 該固体を真空乾燥して５−（Ｎ−フェニルカルボニル−
１，４−ジヒドロ−４−１＝’　ＩＪ　’）ル）−６−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ
−［２，１−ｂ］チアゾール６６．８ｇＣ８１％）を得
る。融点１８８〜１８９℃ 元素分析値Ｃ２３１（□８Ｎ３０ＦＳとして計算値（％
ｌｊ　Ｃ，６８，４７ｉＨ，４，５０ｉＮ、１０．４１
実測値（％ｌ：　Ｃ，６８，３４ｉＨ，４，６１；Ｎ、
１０．２８実施例５ ５−（Ｎ−エチルオキシカルボニルー１．４−ジヒドロ
−４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２
，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール２．
５ｇ（６，７ミリモル）をＰ−シメン３ｘｌ中に懸濁し
、硫黄０．３　ｇ　Ｃ９，４ミリモル）と共に０．４５
時間で１７５℃まで加熱する。 薄層クロマトグラフィー（酢酸工千ル／メタノール、９
：１）はこの時点で反応が完了したことを示す。酢酸エ
チル１００ｍ／Ｆ暗色溶液に加え、次いで１０％塩酸で
抽出する（３Ｘ５０ｒｌ）。酸性層を水性次酸カリウム
で塩基性とし、塩化メチレンで抽出する（３Ｘ５０ｆｆ
ｌ）。次いで有機層を乾燥し、濃縮して粗製の５−（４
−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール１．９ｇ
（９５％）を得る。ＴＬＣによる標準品との対比を用い
て生成物の同一性が証明される。融点１８９℃実施例６ ５−（Ｎ−フェニルカルボニル−１，４−ジヒドロ−４
−ヒＩＪ　’）ル）−６−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロイミダゾ（２、１−ｂ〕チアゾール０
．５ｒ（１，２ミリモル）をカリウムｔｅｒｔ、−ブト
キシド０．７ｇ（６，２ミリモル）を含有するｔｅｒｔ
、−ブタノールＺ　ｒｘｌ中に溶解する。酸素を溶液中
に通気し、次いで還流下で１５分間加熱する。次いで真
空下で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解する
。この右部性溶液を水で洗浄しく２ｘ５０ｆｆ／）、乾
燥し、濃縮して粗製の５−（４−ピリジル）−６−（４
−（フルオロフェニル）　］−２、３−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール０．４ｇ（８７％）を得る
。この物ＪＲを）（ＰＬＬ：により検査すると７９．５
％の純度であ　　　　　　　ンる。この反応を水性水酸
化ナトリウムまたは水性　　　　　　　１水酸化カリウ
ム溶媒中でも行う。 実施例７ 実施例５の方法で臭化アセチルおよび６−（４−クロロ
フェニル）−２、３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ〕
チアゾールを用いて５−（Ｎ−メチルカルボニル−１，
４−ジヒドロ−４−、ピリジル）−６−（４−クロロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ〕チ
アゾールを得る。 クロロギ酸ベンジルおよび６−フェニル−２゜３−ジヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂ〕チアゾールヲ用いて５−（
Ｎ−ペンジルオギシ力ルボニルー１．４−ジヒドロ−４
−ピリジルコ−６−フェニル−２，３−ジヒドロイミダ
ゾ［２，ｘ−ｂ〕チアゾールを得る。 クロロギ酸メチルおよび６−（２−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロイミダゾ［２、１−ｂ］チアゾールを
用いて５−（Ｎ−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロ−４−ピリジル）−６−（２−メチルフェニル）−２
，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールを得
る。 塩化フェニルアセチルおよび６−（３−メトキシフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダ７’（２゜１−ｂ〕チア
ゾールを用いて５−（Ｎ−ベンジルカルボニル−１，４
−ジヒドロ−４−ピリジル〕−６−（３−メトキシフェ
ニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，１−ｂ：ｌチ
アゾールを得る。 これらのジヒドロピリジル化合物の各々に対して実施例
６の酸化条件を用いて各５−（４−ピリジル）−６−ア
リール−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾールを得る。 実施例８ ４−アセトアミドアセトフェノン４４　ｇ　（０，２５
モル）を塩化メチレン５００ゴ中に懸濁し、臭素４４ｇ
（０，２７５モル）で処理する。反応混合物を一晩攪拌
し、次いで真空中で蒸発させる。残渣を無水エタノール
２００　ｗｔｌに懸濁し、２−アミノ−４，５−ジヒド
ロチアゾール６０ｇ（０，５９モル）で処理する。反応
物を２日間攪拌し、次いで水中に取り、塩化メチレンで
抽出する。有機相を水、続いて食塩水で洗浄し、次いで
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン／メタノール
＝９８７２で溶出）により６−（４−アセトアミドフェ
ニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾールを得る。 前記のアセトアミド１０．２　ｇ　（０，０３９モル）
を１時間、還流６Ｎ塩酸２００　Ｅｌ中で加水分解する
。 次いで混合物を冷却し、中和し、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し、蒸発させて６−〔４−アミノフェニル）−２，
３−ジヒドロイミダゾ［２、１−ｂ：ｌｆ−アゾール６
．８ｇを得る。 ジメチルホルムアミド１５０ｍ１中の前記アミン６．８
ｇ（０，０３４モル）を１瞥４−ジブロモブタン８．４
ｇ（０，０３９モル）および炭酸カリウム１５．５Ａ’
（０，１１モル）で処理する。反応混合物を室温で一晩
攪拌し、溶媒を真空中で除去する。 残渣ラフラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、塩化メ
チレン／メタノール、９７／３）に付し、粗生成物をメ
タノールから再結晶して６−（４−（ピロリジン−１−
イル）フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ〕デアゾールを得る。融点２１８〜２２０℃（分解
） 元素分析値Ｃ□５Ｈ□７　Ｎ　ａ　Ｓとして計算値鴎１
：　Ｃ，６６，３９；Ｈ，６，３ｘ　ＨＮ、１５−４８
実測値鴻１：　Ｃ，６６，３０ｉＨ，６，３２ｉＮ、１
５．２７実施例１（Ｂ）に記載した如く、前記のピロリ
ジンをクロロギ酸エチルで処理して５−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−１，１−ジヒドロ−４−ピリジル）−６−
（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２、３−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ：］チアゾールを得る。 実施例９ ５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロイミダゾ（１，２−ｂ’）チアゾール３００ｑ
（１，０ミリモル、１当量）を５０ｚｌ無気容器フラス
コに秤取する。該フラスコに撹拌棒を取り付け、乾燥窒
素の一定流量下に保つ。テトラヒドロフラン１５＊１（
Ｔｌ（Ｆ、ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留
）を加え、攪拌を開始する。ドライアイス／アセトン浴
中で反応混合物を一７８℃まで冷却する。プチルリ千つ
ム１．０ミリモル（ヘキサン中で２．０　Ｍ　）　ｆシ
リンジで滴下する。４５分間にわたり溶液を放置して温
度を−３０℃まで上昇させ、次いでその温度で１０分間
保持する。次いで溶液を一５０℃まで冷却し、固体の臭
化マグネシウム・エーテレート５１６〜（２ミリモル、
２倍当量）を加える。３０分間にわたり溶液を放置して
温度を０℃まで上昇させ、その温度で１５分間保持する
。次いで反応混合物を一２０″Ｃ″ｉ、で冷却し、ヨウ
化第二銅２０ｍｇを側え、混合物（−−２０℃に１０分
間維持し、その後乾燥ピリジン１５８９１（２，０ミリ
モル）を加える。 さらにｌＯ分経た後、クロロギ酸エチル１１９ｑ（１・
１ミリモル）を滴下する。溶液を１時間攪拌し１その間
放置して温度を２０℃まで上昇させる。 次いで反応物を飽和塩化アンモニウム／水の２．Ｏａｔ
でクエンチし、水１００ｗ／中に注ぐ。該水ヲ塩化メチ
レンで抽出しく３ｘ５０ｇ／）、有機層を硫酸す）　Ｉ
Ｊウム（無水物）上で乾燥し、溶媒を真空。 中で除去して６−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロイミダゾ［２，ｔ−ｂ〕＝ｐアゾールおよび５
−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−
ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−
’）ヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾールの混合物
（２６０Ｐｎｇの油〕である黄色部を得る。後者の化合
物はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液＝エーテル
／ヘキサン）で精製することができ、収率３０〜４０％
を与える。 実施例１０ 実施例９の方法で臭化アセチルおよび５−ブロモ−６−
（４−クロロフェニル）−２、３−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ〕チアゾールヲ用いて５−（Ｎ−メチルカル
ボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−６−（４
−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾールを得る。 クロロギ酸ベンジルおよび５−クロロ−６−フェニル−
２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを
用いて５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−４−ピリジル）−６−フェニル−２，３−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）チアゾ−）ｖ２得る。 クロロギ酸メチルおよび５−ブロモ−６−（２−メチル
−フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ
）チアゾールを用いて５−　（Ｎ−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）−６−（２−メチ
ルフェニル）−２、３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ
ｌチアゾールヲ、１得る。 実施例９の方法で６−ブロモ−７−（４−フルオロフェ
ニル）　−２＊　３−ジヒドロ−４１１−イミダゾ（２
，１−ｂ〕−（１，３）チアジンを用いて６−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル）
−７−（４−フルオロフェニル）−２，３−、ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ〔２＝１−ｂ〕−（ｘ、ａ）チアジン
を得る。 Ｗ、ｆＦ出願人スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション[−
treatment with butyl inthiocyanate followed by HBr
Alternatively, it can be produced by reflux treatment with HCa. For example, Schubert et al.
et al,), Alkhih Chir Fa/I/
77 E (Arch, Phann,), 3
01(10), 750-762 (1968). A 6-arylimidazo[2,1-J thiazole or thiazine congener of formula H is combined with excess pyridine and a reactive acyl ester reactant, such that the reactants are soluble and relative to the reactant, particularly the acyl ester. It's inactive! The reaction (Al;, ; is carried out by reacting in a solvent. As is clear, the pyridine and the acyl ester react to form the acylpyridinium reagent of formula (2) in the system. If desired, the acylpyridinium reagent is can be prepared separately in a solvent and then added to a solution of the compound of formula (1). Suitable solvents include methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, toluene, dioxane, or Excess pyridine is included@ In carrying out Reaction A, the reaction mixture is cooled using an ice/water bath to a temperature preferably between 5 and 20° C. during mixing of the reactants. The mixture is then brought to room temperature. Leave it for a short time,
This is followed by refluxing until the reaction is complete. A portion of the reaction mixture was subjected to high performance liquid chromatography (H
(PL) or thin layer chromatography (TLC)
to determine whether unreacted compound of formula H is present. If present, further acylpyridinium salts are introduced. Other conditions for the reaction are standard in the art. Following the reaction, the obtained compound of formula (1) is extracted from the reaction mixture. It can be recovered and isolated by standard techniques, or the reaction mixture can be used as a solvent for the oxidation step described below as reaction IDI without isolating the compound of formula (II). According to another aspect of the present invention, the compound of formula (1) in which R2 is R1-C-0 is prepared according to the reaction formula (B1: reaction formula FBI [wherein X is chloro, bromo, or iodo (preferably bromo); and R, R'', X, A, B, and D are the same as above.
Alkyl)-((:1-C3 alkanamido) other than phenyl) can be prepared according to the following method: A Grignard reagent (formula ■) is combined with an excess of pyridine and the selected Grignard reagent in a solvent suitable for using the Grignard reagent. reaction 1 by contacting with a reactive acyl ester
Do B+. Examples of such solvents include, but are not limited to, ethyl ether or preferably a dry ether such as tetrahydrofuran. The Grignard reagent may be combined sequentially with pyridine and the acyl ester, or the pyridinium salt may be prepared separately and then added to the solution of the Grignard reagent. Preferably, 2 to pyridine
The reaction is carried out by adding 6 moles to 1 mole of Grignard reagent followed by addition of at least equimolar amounts of the acyl compound. In carrying out reaction IBI, the reactants are mixed in a solvent, preferably with cooling to -10°C or less. During mixing, at least about 5 moles of cupric iodide (Cul), based on the molar amount of pyridine present, is introduced into the reaction mixture to inhibit the reaction at the 4-position of the N-acyl-14-dihydropyridine compound. Ensure the final addition of the GuIJ Niall reagent. Once the reactants are completely dissolved, the reaction starts automatically and
The mixture may be heated to about 20°C, but preferably below about 15°C. Portions of the reaction mixture are sequentially extracted and examined using HPLC or TLC to determine the presence of unreacted imidazo[2,xb]thiazole or thiazine. Other reaction conditions are standard for general Grignard synthesis. As with the compound of formula I produced by reaction TAI, recovery and isolation can be carried out by standard techniques, or the reaction mixture can be subjected to the following reaction (for the oxidation step of Di) without isolating the compound of formula ■. The Grignard reagent of formula (1) is a novel compound embodying another aspect of the present invention. Same as above; X means chloro, bromo, iodo, preferably bromo; X means chloro or bromo; The reaction +C+ is carried out in an ethereal solvent, preferably tetrahydrofuran, at a temperature below 0°C.More specifically, the l-lokenated starting compound of formula V is reacted with an alkyl compound at a temperature of about -80°C to about -30°C. React with at least an equimolar amount of a lithium compound.Following the lithium-halogen exchange to obtain an organolithium compound of formula (1), an excess of magnesium halide etherate is added to the mixture and reacted with an organolithium compound of formula (2). During this time, the reaction temperature is preferably about -10°C or lower, but may be raised to about 0°C.The Grignard reagent of formula This is done by adding cupric iodide and pyridine, followed by the reaction of the selected acyl ester.
This can be done very conveniently by adding 1 of ml to the final reaction mixture. The starting compound of the reaction and the formula used in 1 (Vl is the above-mentioned formula
It can be prepared by halogenating a 6-arylimidazo (2,1-b'3 thiazole or thiazine).Generally, a compound of formula (1) is treated with 8- or Ce2 in a neutral solvent at elevated temperature. For example, 5-bromo-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b)thiazole is a starting compound of formula Br in methylene chloride at reflux temperature
It can be produced by reacting with equimolar amounts of 2. Kano, S., Pharmaceutical Journal 92.
See 51-58 (1972). Regardless of whether the [Al or [Bl] reaction route is chosen, compounds of formula (1) where R2 is λ''-j=o are preferably prepared using the most economical pyridinium salt reagents. Examples of reagents include those in which R1 is ethoxy, methoxy, methyl, violet or phenyl. Overall, preferred compounds of formula (1) are: (1) (preferred) where R is ethoxy, methoxy, methyl, or phenyl; A% B, and D are as above; and R is hydrogen, C1-C2 alkyl, C1-C2 alkoxy, trifluoromethyl% carbon atoms or 5 or 6 N-azacycloalkyl , or /A halogen, preferably fluoro, chloro or bromo.Most preferred is a preferred group in which B and D are hydrogen, A is 1-(thiazole) and R is fluoro or chloro, especially in the 4-position. In another embodiment of the present invention, the compound of formula (1) is deacylated and oxidized according to the reaction formula (D): Formula (TDI and D are the same as above) to produce the compound of formula (2). Compounds of formula I in which R2 is hydrogen are formed in situ during the oxidation reaction (Di06-"6°,
b LMuf6Z ;lrmtjtJ'JM
l. Although isolation is possible by technique, it is usually not isolated itself during the reaction sequence. In carrying out reaction [01], a dihydropyridine of formula 1 is reacted with a suitable oxidizing agent in an inert solvent system until the starting material is consumed, eg, monitored by periodic TLC or HPLC analysis. Usually, the oxidizing agent is comparatively homogeneous in order to avoid oxidation of the ring-forming nitrogen or sulfur to their oxidized derivatives. Examples of oxidizing systems include decalin, tetralin, p-cymene or sulfuric acid (S) in xylene as a solvent.
B) i or chloranil, oxygen gas, manganese oxide, selenium chloride, chromium oxide, hydrogen peroxide or ferricyanide in an inert solvent. If the oxidized derivative of nitrogen or sulfur is the desired end product, a stronger oxidizing agent such as meta-chloroperbenzoic acid can be used in excess. However, preferred reaction conditions include reaction of dihydropyridine with sulfur in refluxing xylene or tert, -butanol/potassium tert, -
There is a reaction with oxygen in the presence of butoxide. Generally, the oxidation reaction proceeds rapidly in a temperature range from room temperature (about 23° C.) when oxygen is used to solution reflux temperature when sulfur is used, usually within one hour. The oxidation product of formula (II) is isolated and purified using standard methods in the art. The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto. Example 1 +Al6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b]-thiazole 220Mg(1
mmol) into a clean, dry flask with a Teflon-coated stirring frame. Add tetrahydrofuran distilled from sodium/benzophenone via loml'x syringe and begin stirring. Add pyridine with a 1vtlf syringe. Cool the reaction flask in an ice/water bath. Ethyl chloroformate 0.60yl
c6.3 mmol) is added via syringe. The pink heterogeneous solution is stirred for 15 hours. The reaction is then heated to 70°C for 45 minutes. The reaction mixture is allowed to cool. The solvent is removed by evaporation in a rotary evaporator. The residue is treated with 25 ytl of 10% potassium carbonate solution. The mixture is extracted with methylene chloride (2xlOOr/). The separated methylene chloride phase is dried over anhydrous carbonate, filtered and concentrated in a rotary evaporator. Dissolve the residue in 1 liter of methylene chloride and add 50 ml of hexane.
Pour into 1. The resulting heterogeneous solution was filtered and concentrated in a rotary evaporator to give 5-(N-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-hyIJ', ;L)-6-
(4-Fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b)-thiazole in viscous oil 80qC22%
). 1B16-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazole 440ff12
Place the pyridine (10 mmol) into a Teflon-coated t'W'fJnJ flask. Begin a gentle stream of dry nitrogen and continue throughout the reaction. Add 790~(10 mmol) of pyridine to form a slurry. Reaction vessel is cooled in a water bath for 5 minutes, then 0.382y/(4 mmol) of ethyl chloroformate is added over 81 minutes. The solution solidifies. The water bath is removed and replaced with an oil bath. The oil is heated at 75 °C for 45 minutes. Heat until
Then let it cool. The product is taken up in 100ml of methylene chloride and extracted with 50ml of 5% potassium carbonate solution. The aqueous layer is back extracted with 50 tl of methylene chloride. The organic layers are combined, dried over sulfuric acid, and filtered. Concentrate the r solution in a rotary evaporator. The resulting oil is purified by silica gel chromatography (1:1. ether/hexane 72% methanol) to yield 1,4-dihydro compound 300q (40%) as a white crystalline solid. Melting point 139-141°C Elemental analysis value Calculated value as C□9■I□8N302SF 1: C, 61,44i it, 4. i i N
, 11.31 Actual value 1:c, 61.32i H,
4,77i N, 11.381c+6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b
] - 220 g (1 mole) of thiazole are placed in a 5e flask with a large Teflon coated stirrer frame. Pass a low flow of dry nitrogen through the system. Add 400 ml of methylene chloride and start stirring. Pyridine 900rl (11,2 mol)
Add at once. The reaction flask is then placed in a large water bath and stirred for 110 minutes. Ethyl chloroformate 354rl
1 (4.35 mol) into the dropping funnel and start slow addition. After 1 hour, the addition is complete. After another 30 minutes, remove the water bath and work up the mixture. Add 500 WIt of methylene chloride. The reaction mixture is extracted with water (3Xll'). The organic layer is concentrated on a rotary evaporator to yield 1,4-dihydropyridine as a brown solid, 380 g (101%). The solid is recrystallized from mature ethanol to obtain the desired product], 4-
Dihydropyridine is obtained with a yield of 80% (300 g). (D+ 4-fluoro-phenacyl chloride 51.6
gc0.3 mol), 2-aminothiazoline 33.66 g
A mixture of 33 moles of ethanol and 200 g of ethanol is heated under reflux for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature, at which point 300 parts of water are added. After 2 hours of reflux, the mixture is condensed to remove about 190 m/ml of aqueous alcohol. The pH of the residue is adjusted to approximately 2 with 10 ml of 10% hydrochloric acid. The solid product 2 is separated and dried to yield 65.4 g (85%) of 6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole. Melting point 116-118
°C HPLC conditions' C18-column, methanol/water/
Liumium phosphate, 55:45:0.12% The method in section 1 is similar to other 5-hydrogen-6-substituted-imidazo[2,t-
b] Used in the preparation of thiazole starting materials. Example 2 6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] previously stirred over potassium hydroxide
Thiazole x O.
dissolve in m/. To this cooled solution (10° C.) is added 17.75 IC 0.13 mol of isobutyl chloroformate in 2Oxtl methylene chloride under nitrogen atmosphere. During the addition, ensure that the reaction vessel temperature does not rise more than 10°C. After addition, the reddish solution was stirred at room temperature for 1 hour;
Then heat under reflux for a further 15 minutes. Thin layer chromatography (ethyl acetate/hexane/methanol, 15
:1?0.1) to detect the presence of starting material. An additional 2.13 g (27 mmol) of pyridine is added to the reaction vessel followed by 3.67 g (27 mmol) of isobutyl chloroformate. The solution is stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 15 minutes. No starting material is now detected by TLC analysis. The reaction mixture was diluted with 200 liters of water,
Extract with methylene chloride (3 x 100 rxl)
. The organic layer was dried and then concentrated to give 5-(N-inbutyloxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(z,x -b) Thiazole 16.0g (85%
). Melting point 144-146℃ (from acetone/hexane) Calculated value as elemental analysis value C21H22N3°2F (%l
: To, 63,14 iH,5,55i, 10.52
Actual value (support) l: C, 63-27iH, 5,58iN
, 10.49 Example 3 6-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-bl thiazole 10.0.II□ (0,0456 mol) and pyridine l1m/(0°1
36 mol) are dissolved in 150 tptl of methylene chloride. This cooled solution (10° C.) was then heated under a nitrogen atmosphere with 20.35 phenyl chloroformate in 20 ml of methylene chloride.
+,. . 1.3%/if/I. E6. '
tsm. 0. . The temperature of 31 should not exceed 15 exposure. After addition, the reddish solution was stirred at room temperature for 1.5 h and then). Heat under reflux for a further 15 minutes. Thin layer chromatography (ethyl acetate/hexane/methanol, 15:1?
0.1) indicates that the reaction is complete. The reaction mixture is diluted with 200 a/ml of water and extracted with methylene chloride (3×100 ml). The organic layer was dried and then concentrated to give 5-(N-phenyloxycarboxyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-
fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,
1-b] Thiazole 17. Obtain C1 (89%). Melting point 164-166℃ (from acetone/hexane) Calculated value as elemental analysis value C23H□8N30゜FS (
%l: C,65,86i)(,4,33;N
, 10.02 actual value (%l: C, 64,84; H
,4,41; N, g, B1 Example 4 d-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,tb:]1,000 azole 45. Og(0,20
4 mol) and pyridine 5511/(0.68 mol) are dissolved in 500 ttzl of methylene chloride. To this cooled (ice/water bath) solution (10° C.) was added 91.3 g of benzoyl chloride (0.0
, 65 mol)2. During the addition, the temperature of the reaction vessel is 1
Do not allow the temperature to rise above 0℃. After addition, the desired product precipitates out of solution. Continue adding benzoyl chloride. The resulting suspension is stirred at room temperature for 15 minutes and then heated to reflux for 15 minutes. Thin layer chromatography (
Ethyl acetate/hexane/methanol, 15:1:
01) indicates the presence of some starting material. 20 g of pyridine and then 28 g of benzoyl chloride (0.2 mol) are added to the colander at room temperature. The suspension is stirred for a further 0.5 hour. This time the analysis detects no starting material. Filter the reaction suspension. Wash the collected solid with petroleum ether. The solid was dried in vacuo to give 5-(N-phenylcarbonyl-
1,4-dihydro-4-1='IJ')-6-
(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]thiazole (66.8 g C81%) is obtained. Melting point 188-189℃ Elemental analysis value C231 (calculated value as □8N30FS (%)
lj C, 68, 47iH, 4, 50iN, 10.41
Actual value (%l: C, 68, 34iH, 4, 61; N,
10.28 Example 5 5-(N-ethyloxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2
,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole2.
5 g (6,7 mmol) suspended in 3xl of P-cymene and 0.45 g with sulfur (0.3 g C9,4 mmol)
Heat to 175°C for an hour. Thin layer chromatography (1,000 liters of acetic acid/methanol, 9
:1) indicates that the reaction is complete at this point. Add to ethyl acetate 100m/F dark solution and then extract with 10% hydrochloric acid (3X50rl). The acidic layer is made basic with aqueous potassium subacid and extracted with methylene chloride (3X50ff
l). The organic layer was then dried and concentrated to give the crude 5-(4
-pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3
-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole 1.9g
(95%). Product identity is verified using comparison with standards by TLC. Melting point: 189°C Example 6 5-(N-phenylcarbonyl-1,4-dihydro-4
-6-(4-fluorophenyl)-
2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole 0
．． 5r (1,2 mmol) in potassium tert, -tert containing 0.7 g (6,2 mmol) butoxide
, - dissolved in butanol Z rxl. Oxygen is bubbled into the solution and then heated under reflux for 15 minutes. The solvent is then removed under vacuum and the residue is dissolved in methylene chloride. This right-handed solution was washed with water (2x50ff/), dried, and concentrated to give the crude 5-(4-pyridyl)-6-(4
-(Fluorophenyl)]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole 0.4 g (87%) is obtained. When inspected by JR) (PLL:), it was 79.5.
% purity. The reaction is also carried out in aqueous sodium hydroxide or aqueous potassium monohydroxide solvent. Example 7 Acetyl bromide and 6-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] were prepared by the method of Example 5.
5-(N-methylcarbonyl-1,
4-dihydro-4-,pyridyl)-6-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole is obtained. 5-(
N-pendylcarbonyl-1,4-dihydro-4
-pyridylco-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,xb]thiazole is obtained. Methyl chloroformate and 6-(2-methylphenyl)-
5-(N-methoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(2-methylphenyl)-2 using 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole
, 3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole is obtained. 5-(N-benzylcarbonyl-1,4
-dihydro-4-pyridyl]-6-(3-methoxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,1-b:l thiazole is obtained. Using the oxidation conditions of Example 6 for each of these dihydropyridyl compounds, each 5-(4-pyridyl)-6-aryl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole is obtained. Example 8 4-acetamidoacetophenone 44 g (0,25
44 g of bromine was suspended in 500 g of methylene chloride.
(0,275 mol). The reaction mixture is stirred overnight and then evaporated in vacuo. The residue is suspended in 200 wtl of absolute ethanol and treated with 60 g (0.59 mol) of 2-amino-4,5-dihydrothiazole. The reaction is stirred for 2 days, then taken up in water and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water followed by brine and then dried over sulfuric acid. Flash column chromatography (silica, eluting with methylene chloride/methanol = 9872) gives 6-(4-acetamidophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole. 10.2 g (0,039 mol) of the above acetamide
is hydrolyzed in 200 El of refluxing 6N hydrochloric acid for 1 hour. The mixture is then cooled, neutralized and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over sulfuric acid, and evaporated to give 6-[4-aminophenyl)-2,
3-dihydroimidazo[2,1-b:lf-azole6
．． Obtain 8g. 6.8 of the above amine in 150 ml of dimethylformamide
g (0,034 mol) of 4-dibromobutane 8.4
g (0,039 mol) and potassium carbonate 15.5 A'
(0.11 mol). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and the solvent is removed in vacuo. The residue was subjected to rough flash chromatography (silica, methylene chloride/methanol, 97/3) and the crude product was recrystallized from methanol to give 6-(4-(pyrrolidine-1-
phenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1
-b] Obtain deazole. Melting point 218-220℃ (decomposition) Elemental analysis value C□5H□7 Calculated value as NaS Kamo 1
: C, 66, 39; H, 6, 3x HN, 15-48
Actual measurement value 1: C, 66, 30iH, 6, 32iN, 1
5.27 As described in Example 1(B), the above pyrrolidine was treated with ethyl chloroformate to give 5-(N-ethoxycarbonyl-1,1-dihydro-4-pyridyl)-6-
(4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl)-2,3-
Dihydroimidazo[2,1-b:]thiazole is obtained. Example 9 5-bromo-6-(4-fluorophenyl)-2,3-
Dihydroimidazo(1,2-b')thiazole 300q
(1.0 mmol, 1 eq.) is weighed into a 50 zl airless container flask. The flask is equipped with a stir bar and kept under a constant flow of dry nitrogen. Tetrahydrofuran 15*1 (
Add Tl (F, freshly distilled from sodium/benzophenone) and start stirring. Cool the reaction mixture to -78°C in a dry ice/acetone bath. Add dropwise 1.0 mmol (2.0 M in hexane) via syringe. The solution is allowed to rise to -30°C for 45 minutes and then held at that temperature for 10 minutes. The solution was then cooled to -50°C and solid magnesium bromide etherate 516~ (2 mmol,
2 equivalents). The solution is left to rise to 0° C. over 30 minutes and held at that temperature for 15 minutes. The reaction mixture is then cooled to -20"C"i, flanked with 20 mg of cupric iodide and the mixture (maintained at -20 DEG C. for 10 minutes, after which dry pyridine 15891 (2,0 mmol) is added. After another 10 minutes, 119q (1.
1 mmol) was added dropwise. The solution is stirred for 1 hour and allowed to stand for 1 hour to allow the temperature to rise to 20°C. The reactants were then washed with 2.0 ml of saturated ammonium chloride/water. Oat
Quench with water and pour into 100w/water. The water was extracted with methylene chloride (3 x 50 g/), and the organic layer was diluted with sulfuric acid).
Dry over Jum (anhydrous) and remove the solvent in vacuo. 6-(4-fluorophenyl)-2,3-
dihydroimidazo[2,t-b]=pazole and 5
-(N-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-
pyridyl)-6-(4-fluorophenyl)-2,3-
') A yellow part is obtained which is a mixture of hydroimidazo[2゜1-b]thiazoles (260 Png of oil). The latter compound can be purified by silica gel chromatography (eluent = ether/hexane), yielding 30-40%
give. Example 10 Acetyl bromide and 5-bromo-6-
(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[
2,1-b] 5-(N-methylcarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(4
-chlorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,
1-b] thiazole is obtained. Benzyl chloroformate and 5-chloro-6-phenyl-
5-(N-benzyloxycarbonyl-1,4-
Dihydro-4-pyridyl)-6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b)thiazo-)v2 is obtained. Methyl chloroformate and 5-bromo-6-(2-methyl-phenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b
) thiazole to 5-(N-methoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)-6-(2-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo(2,1-b
I get 1 thiazole. 6-bromo-7-(4-fluorophenyl)-2*3-dihydro-411-imidazo(2
,1-b]-(1,3)thiazine to 6-(N-ethoxycarbonyl-1,4-dihydro-4-pyridyl)
-7-(4-fluorophenyl)-2,3-,dihydro-4H-imidazo[2=1-b]-(x,a)thiazine is obtained. W, fF Applicant SmithKline Beckman Corporation

Claims (28)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒは （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）、または炭素原子が５または６個の
Ｎ−アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル； （ｃ）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一
緒になつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェ
ニル；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；Ｒ＾２は水
素または▲数式、化学式、表等があります▼；およびＲ
＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコ
キシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、またはベンジ
ルオキシを意味する〕 で示される化合物。(1) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
(c) the substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_1-C_3 alkoxy; together form a methylene-dioxy group; or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; R^2 is hydrogen or ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼; and R
^1 means C_1 to C_8 alkyl, C_1 to C_8 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, or benzyloxy] A compound represented by the following. （２）Ｒがフェニルあるいは、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿
２アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ、ＣＦ＿３、ま
たは炭素原子が５または６個のＮ−アザシクロアルキル
でモノ置換されたフェニルである前記第（１）項の化合
物。(2) R is phenyl or halogen, C_1 to C_
2 alkyl, C_1-C_2 alkoxy, CF_3, or phenyl monosubstituted with N-azacycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms. （３）Ｒが４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェ
ニルである前記第（１）項の化合物。(3) The compound according to item (1) above, wherein R is 4-fluorophenyl or 4-chlorophenyl. （４）Ｒ＾が４−フルオロフェニル、Ｒ＾２が▲数式、
化学式、表等があります▼およびＲ＾１がエトキシ、メ
トキシ、メチルまたはフェニルである前記第（１）項の
化合物。(4) R^ is 4-fluorophenyl, R^2 is ▲ formula,
The compound according to item (1) above, wherein ▼ and R^1 are ethoxy, methoxy, methyl or phenyl. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルコキシまたはトリフルオロメ
チル；Ｒ＾２は水素または▲数式、化学式、表等があり
ます▼；およびＲ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
１〜Ｃ＿８アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ルまたはベンジルオキシを意味する〕 で示される前記第（１）項の化合物。(5) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R^3 is hydrogen, halogen, C_1-C_2 alkyl, C_1-C_2 alkoxy, or trifluoromethyl; R^2 is hydrogen or ▲Mathematical formula, There are chemical formulas, tables, etc. ▼; and R^1 is C_1 to C_8 alkyl, C_
1 to C_8 means alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl or benzyloxy] The compound according to item (1) above. （６）Ｒ＾３が４−フルオロである前記第（５）項の化
合物。(6) The compound of item (5) above, wherein R^3 is 4-fluoro. （７）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ
＾１がエトキシ、メトキシ、メチルまたはフェニルであ
る前記第（６）項の化合物。(7) R^2 is ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼, R
The compound according to item (6) above, wherein ^1 is ethoxy, methoxy, methyl or phenyl. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＲは後記と同じ〕で示され
る化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は後記と同じ、およびＸはアシルカチオ
ンに通常付随するアニオンを意味する〕で示されるＮ−
アシルピリジニウム塩と反応させることを特徴とする、
式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒは （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）、または炭素原子が５または６個の
Ｎ−アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル；（ｃ
）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一緒に
なつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェニル
； または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；およびＲ＾
１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、またはベンジル
オキシを意味する〕 で示される化合物の製造方法。(8) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A, B, D, and R are the same as below] A compound represented by the formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [ In the formula, R^1 is the same as below, and X means an anion usually associated with an acyl cation.
characterized by reacting with an acylpyridinium salt,
Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
3 alkanamide) or N-azacycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms;
) The substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_
or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; and R^
1 means C_1-C_8 alkyl, C_1-C_8 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, or benzyloxy] A method for producing a compound represented by the following. （９）Ｒがフェニルあるいは、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿
２アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ、炭素原子が５
または６個のＮ−アザシクロアルキル、またはＣＦ＿３
でモノ置換されたフェニルであつて、Ｘがブロモ、クロ
ロ、またはヨードである前記第（８）項の方法。(9) R is phenyl or halogen, C_1 to C_
2 alkyl, C_1-C_2 alkoxy, 5 carbon atoms
or 6 N-azacycloalkyl, or CF_3
, wherein X is bromo, chloro, or iodo. （１０）Ｒが４−フルオロフェニルであつて、Ｘがブロ
モ、クロロ、またはヨードである前記第（９）項の方法
。(10) The method of item (9) above, wherein R is 4-fluorophenyl and X is bromo, chloro, or iodo. （１１）Ｒ＾１がエトキシ、メトキシ、メチル、または
フェニルである前記第（１０）項の方法。(11) The method according to item (10) above, wherein R^1 is ethoxy, methoxy, methyl, or phenyl. （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＲ＾４は後記と同じ、およ
びＸ′はクロロ、ブロモまたはヨードを意味する〕 で示される化合物を、ピリジンおよびＲ＾１が後記と同
じであつてＸが通常、アシルカチオンに付随するアニオ
ンである式▲数式、化学式、表等があります▼のアシル
エステルと反応させることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒ＾４は （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、Ｃ＿Ｆ３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）または炭素原子５または６個のＮ−
アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル； （ｃ）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一
緒になつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェ
ニル；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；およびＲ＾
１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、またはベンジル
オキシを意味する〕 で示される化合物の製造方法。(12) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A, B, D, and R^4 are the same as below, and X' means chloro, bromo, or iodo] characterized by reacting the compound with pyridine and an acyl ester of the formula ▲ which has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ where R^1 is the same as below and X is an anion usually associated with an acyl cation; Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R^4 is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, C_F3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
3 alkanamide) or N- with 5 or 6 carbon atoms
monosubstituted phenyl that is azacycloalkyl; (c) disubstituted phenyl in which the substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_1-C_3 alkoxy, or the substituents together form a methylene-dioxy group; or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; and R^
1 means C_1-C_8 alkyl, C_1-C_8 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, or benzyloxy] A method for producing a compound represented by the following. （１３）Ｒ＾４がフェニルまたはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
＿２アルキル、炭素原子が５または６個のＮ−アザシク
ロアルキル、またはＣＦ＿３でモノ置換されたフェニル
であつてＸ′がブロモ、クロロ、またはヨ−ドである前
記第（１２）項の方法。(13) R^4 is phenyl or halogen, C_1 to C
The method of item (12) above, wherein X' is _2 alkyl, N-azacycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, or phenyl monosubstituted with CF_3, and X' is bromo, chloro, or iodo. （１４）Ｒ＾４が４−フルオロフェニルまたは４−クロ
ロフェニル；Ｘ′がブロモ；およびＲ＾１がエトキシ、
メトキシ、メチル、またはフェニルである前記第（１３
）項の方法。(14) R^4 is 4-fluorophenyl or 4-chlorophenyl; X' is bromo; and R^1 is ethoxy,
The above (13) is methoxy, methyl, or phenyl.
) method. （１５）（ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＲ＾４は後記と同じ、およ
びＸ″はクロロまたはブロモを意味する〕で示される化
合物をＲ＾５がＣ＿１〜Ｃ＿５アルキルである式Ｒ＾５
Ｌｉで示されるアルキルリチウム化合物と反応させ、次
いで （ｉｉ）工程（ｉ）の生成物を、Ｘがクロロ、ブロモま
たはヨ−ドである式Ｍ＿ｇＸ′＿２ＣＨ＿３（ＣＨ＿２
）Ｏで示される化合物と反応させることを特徴とする式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒ＾４は （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）または炭素原子が５または６個のＮ
−アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル； （ｃ）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一
緒になつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェ
ニル；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；およびＸ′
はクロロ、ブロモ、またはヨ−ドを意味する〕で示され
る化合物の製造方法。(15) (i) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A, B, D, and R^4 are the same as below, and X'' means chloro or bromo]. A compound with the formula R^5 where R^5 is C_1-C_5 alkyl
(ii) the product of step (i) is converted into a compound of the formula M_gX'_2CH_3(CH_2
) A formula characterized by reacting with a compound represented by O: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R^4 is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
3 alkanamide) or N with 5 or 6 carbon atoms
- monosubstituted phenyl which is azacycloalkyl; (c) disubstituted phenyl in which the substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_1-C_3 alkoxy, or the substituents taken together form a methylene-dioxy group; or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; and X'
means chloro, bromo, or iodo]. （１６）Ｒ＾４がフェニルまたはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
＿２アルキル、またはＣＦ＿３でモノ置換されたフェニ
ルである前記第（１５）項の方法。(16) R^4 is phenyl or halogen, C_1-C
The method according to item (15) above, which is phenyl monosubstituted with _2 alkyl or CF_3. （１７）Ｘ″がブロモ、Ｒ＾５がブチル、および工程（
ｉｉ）の該マグネシウム化合物が臭化マグネシウム・エ
ーテレートである前記第（１６）項の方法。(17) X″ is bromo, R^5 is butyl, and step (
The method of item (16) above, wherein the magnesium compound of ii) is magnesium bromide etherate. （１８）Ａが−ＣＨ＿２−、およびＢおよびＤが共に水
素である前記第（１７）項の方法。(18) The method of item (17) above, wherein A is -CH_2-, and B and D are both hydrogen. （１９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒ＾４は （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）または炭素原子が５または６個のア
ザシクロアルキルであるモノ置換フェニル； （ｃ）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一
緒になつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェ
ニル；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；およびＸ′
はクロロ、ブロモまたはヨ−ドを意味する〕で示される
化合物。(19) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R^4 is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
(c) the substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_1-C_3 alkoxy, or the substituents together are or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; and X'
means chloro, bromo or iodo]. （２０）Ｒ＾４がフェニルまたはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
＿２アルキル、ＣＦ＿３、または炭素原子が５または６
個のＮ−アザシクロアルキルでモノ置換されたフェニル
である前記第（１９）項の化合物。(20) R^4 is phenyl or halogen, C_1-C
_2 alkyl, CF_3, or 5 or 6 carbon atoms
The compound according to item (19) above, which is phenyl monosubstituted with N-azacycloalkyl. （２１）Ｘ′がブロモである前記第（２０）項の化合物
。(21) The compound of item (20) above, wherein X' is bromo. （２２）Ａが−ＣＨ＿２−であつて、ＢおよびＤが共に
水素である前記第（１９）項の化合物。(22) The compound according to item (19) above, wherein A is -CH_2-, and B and D are both hydrogen. （２３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲは後記と同じ；Ｒ＾２は水
素または▲数式、化学式、表等があります▼およびＲ＾
１はＣ＿１〜Ｃ＿８アルコキシ、フェニル、フェノキシ
、ベンジル、またはベンジルオキシを意味する〕 で示される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とす
る式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒは （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）、または炭素原子が５または６個の
Ｎ−アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル；（ｃ
）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一緒に
なつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェニル
；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニルを意味する〕 で示される化合物の製造方法。(23) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A, B, D and R are the same as below; R^2 is hydrogen or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ and R^
1 means C_1 to C_8 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl, or benzyloxy] A formula characterized by reacting a compound represented by the following with an oxidizing agent: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula] , A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
3 alkanamide) or N-azacycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms;
) The substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_
or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; Method. （２４）Ｒがフェニルまたはハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿２
アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルコキシ、ＣＦ＿３、また
は炭素原子が５または６個のＮ−アザシクロアルキルで
モノ置換されたフェニルである前記第（２３）項の方法
。(24) R is phenyl or halogen, C_1 to C_2
The method of item (23) above, wherein the method is alkyl, C_1-C_2 alkoxy, CF_3, or phenyl monosubstituted with 5 or 6 N-azacycloalkyl carbon atoms. （２５）該酸化剤が酸素である前記第（２４）項の方法
。(25) The method of item (24) above, wherein the oxidizing agent is oxygen. （２６）該酸化剤がｔ−ブタノ−ルまたはカリウムｔ−
ブトキシドの存在下にある酸素である前記第（２５）項
の方法。(26) The oxidizing agent is t-butanol or potassium t-
The method of item (25) above, wherein oxygen is in the presence of butoxide. （２７）該酸化剤が硫黄である前記第（２３）項の方法
。(27) The method of item (23) above, wherein the oxidizing agent is sulfur. （２８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−
；ＢおよびＤは独立して水素、メチル、エチル、または
ジメチル；Ｒは （ａ）フェニル； （ｂ）置換基がハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、ＣＦ＿３、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ジアルキルアミ
ノ、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル）−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３アルカンアミド）、または炭素原子が５または６個の
Ｎ−アザシクロアルキルであるモノ置換フェニル；（ｃ
）置換基が独立してＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿
１〜Ｃ＿３アルコキシであるか、または置換基が一緒に
なつてメチレン−ジオキシ基を形成するジ置換フェニル
；または （ｄ）３，４，５−トリメトキシフェニル；およびＸ″
はクロロまたはブロモを意味する。たゞし、ＡがＣＨ＿
２、ＢおよびＤが水素、およびＸ″がブロモの場合は、
Ｒは４−ブロモフェニルまたは４−クロロフェニル以外
のものである〕 で示される化合物。(28) Formula: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, A is -CH_2- or -CH_2CH_2-
; B and D are independently hydrogen, methyl, ethyl, or dimethyl; R is (a) phenyl; (b) the substituent is halogen, C_1 to C_3 alkoxy,
C_1-C_3 alkylthio, C_1-C_4 alkyl, CF_3, 2,2,2-trihaloethoxy, prop-
2-en-1-oxy, C_1-C_3 dialkylamino, N-(C_1-C_3 alkyl)-(C_1-C_
3 alkanamide) or N-azacycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms;
) The substituents are independently C_1-C_4 alkyl or C_
or (d) 3,4,5-trimethoxyphenyl; and X″
means chloro or bromo. However, A is CH_
2. When B and D are hydrogen and X'' is bromo,
R is 4-bromophenyl or something other than 4-chlorophenyl].