JPS62108157A - 抗体 - Google Patents
抗体Info
- Publication number
- JPS62108157A JPS62108157A JP60248639A JP24863985A JPS62108157A JP S62108157 A JPS62108157 A JP S62108157A JP 60248639 A JP60248639 A JP 60248639A JP 24863985 A JP24863985 A JP 24863985A JP S62108157 A JPS62108157 A JP S62108157A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- glu
- leu
- pro
- erbb
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
この発明は抗体に関し、更に詳しくは、発癌に関与して
いるといわれているC−・rbB−2遺伝子の産物に対
する抗体に関する。このような抗体は、癌の診断薬とし
て使用できる。
いるといわれているC−・rbB−2遺伝子の産物に対
する抗体に関する。このような抗体は、癌の診断薬とし
て使用できる。
従来の技術
C−@rbB−2遺伝子は赤芽球症ウィルスの発癌遺伝
子V−erbB 及び上皮増殖因子レセプターときわめ
て類似した構造をもつ細胞性遺伝子で、増殖因子のレセ
プターをコードしていると考えられている。
子V−erbB 及び上皮増殖因子レセプターときわめ
て類似した構造をもつ細胞性遺伝子で、増殖因子のレセ
プターをコードしていると考えられている。
この遺伝子は、ヒト顎下腺の腺癌、胃癌、乳癌等で遺伝
子増幅や再配列をおこしており、これらの癌で多量に遺
伝子産物を発現していることが明らかとなっている。
子増幅や再配列をおこしており、これらの癌で多量に遺
伝子産物を発現していることが明らかとなっている。
また、神経/膠芽腫から見出されn6uと名づけられた
発癌遺伝子はC−erbB−2であることが明らかとな
っている。従って、このようなC−@rbB −2遺伝
子産物に対する抗体はヒトの癌の診断に使用できる。
発癌遺伝子はC−erbB−2であることが明らかとな
っている。従って、このようなC−@rbB −2遺伝
子産物に対する抗体はヒトの癌の診断に使用できる。
この発明の目的は従って、C−erbB−2遺伝子産物
に対する抗体を得ることにある、C−erbB−2遺伝
子産物に対する抗体は癌の診断薬として使用できる。
に対する抗体を得ることにある、C−erbB−2遺伝
子産物に対する抗体は癌の診断薬として使用できる。
このような状況下において、本発明者らは。
C−@rbB−2遺伝子産物のカル−キシル−末端の下
記のアミノ酸配列(以下「抗原ペグチド」と記す)を抗
原としてC−5rbB−2遺伝子度物に対する抗体を得
ることに成功した。
記のアミノ酸配列(以下「抗原ペグチド」と記す)を抗
原としてC−5rbB−2遺伝子度物に対する抗体を得
ることに成功した。
抗原ペプチド:
Thr−Ala−Glu−Asn−Pro−GIu−’
ryr−Leu−G1y−Leu−Asp−Val−P
ro−Va1抗原(デチドを用いて抗血清を得るには、
抗原ペプチドと適当なキャリヤー蛋白と結合せしめて後
、抗原として用いる。
ryr−Leu−G1y−Leu−Asp−Val−P
ro−Va1抗原(デチドを用いて抗血清を得るには、
抗原ペプチドと適当なキャリヤー蛋白と結合せしめて後
、抗原として用いる。
キャリヤー蛋白としては、キーホールリンベクトヘモシ
アニy (KLH) 、ウシ血清アルブミン等、従来知
られているもののいずれも使用できる。キャリヤー蛋白
と抗原ペプチドとを結合せしめるにはサインニイミドを
用いる方法(T、 Kitagawa atal、 J
、 Biochsm、 79,233(1976))Y
用いればよい。
アニy (KLH) 、ウシ血清アルブミン等、従来知
られているもののいずれも使用できる。キャリヤー蛋白
と抗原ペプチドとを結合せしめるにはサインニイミドを
用いる方法(T、 Kitagawa atal、 J
、 Biochsm、 79,233(1976))Y
用いればよい。
キャリヤー蛋白と抗原(グチドとの結合物を用いて、マ
ウス、ウサギ、ラット、ヒツジ等の動物を免疫する。免
疫方法も又通常の方法でよい。
ウス、ウサギ、ラット、ヒツジ等の動物を免疫する。免
疫方法も又通常の方法でよい。
得られた抗血清より本発明の抗体を得る方法も従来知ら
れているいずれの方法も採用できる。具体的には、例え
ば、採血後、抗血清を作成する、C−erbB−2遺伝
子が多量に発現しているヒト胃癌細胞MKN7を358
−Matでラベルした後、細胞を可溶化し、採取した抗
血清で免疫沈降を行なう。沈降した物質を5DS−電気
泳動で解析し、分子量185.000のC−5rbB−
2蛋白が検出できるか1で、C−erb−2遺伝子産物
に対する抗体があるか否かが判定できる。
れているいずれの方法も採用できる。具体的には、例え
ば、採血後、抗血清を作成する、C−erbB−2遺伝
子が多量に発現しているヒト胃癌細胞MKN7を358
−Matでラベルした後、細胞を可溶化し、採取した抗
血清で免疫沈降を行なう。沈降した物質を5DS−電気
泳動で解析し、分子量185.000のC−5rbB−
2蛋白が検出できるか1で、C−erb−2遺伝子産物
に対する抗体があるか否かが判定できる。
あるいは上記のように免疫した動物のリンパ球とミエロ
ーマとを融合させ1本発明の抗体を特異的に産生ずるハ
イプリドーマを得、これによってモノクローナル抗体と
して1本発明の抗体を得ることもできる。
ーマとを融合させ1本発明の抗体を特異的に産生ずるハ
イプリドーマを得、これによってモノクローナル抗体と
して1本発明の抗体を得ることもできる。
このようにして得られた免疫グロブリンは、以下のよう
な性質を有するものである。
な性質を有するものである。
1)免疫グロブリンの種類 :1gG
2)分子t: 150X10 dalton3〕 分子
吸光係数 : E” 280nm=14.0m 4〕 得られた抗体は、C−erbB−2遺伝子産物と
反応する。
吸光係数 : E” 280nm=14.0m 4〕 得られた抗体は、C−erbB−2遺伝子産物と
反応する。
作用
本発明の抗体は癌の診断薬として使用できるほか、癌の
治療薬として使用できる可能性がある。
治療薬として使用できる可能性がある。
実施例
(1) 抗原蛋白の調製
抗原性が高い一27″チドは、C−erbB−2遺伝子
構造から、Thr−Aim−Gl u−Asn−Pro
−Glu−Tyr−Leu−Gly−Leu−Asp−
Val−Pro−Va’l とした。本(プチドの合
成はペックマン社990B自動ペグチド合成装置を用い
固相法で行なった。
構造から、Thr−Aim−Gl u−Asn−Pro
−Glu−Tyr−Leu−Gly−Leu−Asp−
Val−Pro−Va’l とした。本(プチドの合
成はペックマン社990B自動ペグチド合成装置を用い
固相法で行なった。
合成されたペプチドを、75係)、化水素/25係アニ
ソール中で30分間O℃で加温することにより樹脂から
脱離した。合成された一eグチドは、sp−セフアゾ、
クスカラム(2,5mMX50cr11)(0,05M
酢酸アンモニウム、pH7,0及び1mMジチオスライ
トールで平衡化)に吸着させた。500dの同緩衝液と
、0.5M酢酸アンモニウム及び1mMジチオスライド
−ルーア、0,500WLlのグラジェントで目的の一
!グチドを分画精製した。各画分をフルオロレスカミン
でペプチドを検出し、ペプチド含有画分を集め、濃縮し
た。30係酢酸で平衡化したセファデックスG−10カ
ラム(10cmX50画)に上記濃縮液を加え蛋白画分
を集めた。得られた4プチド画分を濃縮乾固した。ペプ
チドの構成アミノ酸組成は、ペプチドをIN塩酸で12
0℃1晩の加水分解によシ調ぺた。加水分解物はアミノ
酸アナライザーを用いて測定した。
ソール中で30分間O℃で加温することにより樹脂から
脱離した。合成された一eグチドは、sp−セフアゾ、
クスカラム(2,5mMX50cr11)(0,05M
酢酸アンモニウム、pH7,0及び1mMジチオスライ
トールで平衡化)に吸着させた。500dの同緩衝液と
、0.5M酢酸アンモニウム及び1mMジチオスライド
−ルーア、0,500WLlのグラジェントで目的の一
!グチドを分画精製した。各画分をフルオロレスカミン
でペプチドを検出し、ペプチド含有画分を集め、濃縮し
た。30係酢酸で平衡化したセファデックスG−10カ
ラム(10cmX50画)に上記濃縮液を加え蛋白画分
を集めた。得られた4プチド画分を濃縮乾固した。ペプ
チドの構成アミノ酸組成は、ペプチドをIN塩酸で12
0℃1晩の加水分解によシ調ぺた。加水分解物はアミノ
酸アナライザーを用いて測定した。
(プチドのアミノ酸組成は以下の通りでありた1゜As
n O,9;Asp 1.0 :Alm 1.0 :G
ly O,9;Glu 2.0 ;L@u 1.9 :
Thr 1.0 ;Tyr O,9;Pro 1.9
: Val 2.0 このペプチドにキャリヤー蛋白を以下のように付加させ
た。1omp/ゴ(10mMリン酸・々ツファーpH7
,0)にとかしたキーホールリンベットヘモシアニンと
63μlの15 m97at m−マレイミド−N−ハ
イドロキシサクシミドエステルとを混合し、30分間室
温に保持反応した。反応液を4℃で、0.1M燐酸バッ
ファー(P)16.0)で平衡化した「セファデックス
G−254を用いて、カラムクロマトグラフィを行り九
。2,3コの活性化したキーホールリンベットヘモシア
ニンとg、1mの合成した当該ペプチド(10η/dに
リン酸・々ツフ了−PH7,3+ 5 m!l/I E
DTA )を混合し、−を6.5にあわせ混合した。4
時間室温で混合し、キーホールリンペットヘモシアニン
と合成した当該間デチドな結合させた。結合したかいな
かを5DS−電気泳動により確認した。
n O,9;Asp 1.0 :Alm 1.0 :G
ly O,9;Glu 2.0 ;L@u 1.9 :
Thr 1.0 ;Tyr O,9;Pro 1.9
: Val 2.0 このペプチドにキャリヤー蛋白を以下のように付加させ
た。1omp/ゴ(10mMリン酸・々ツファーpH7
,0)にとかしたキーホールリンベットヘモシアニンと
63μlの15 m97at m−マレイミド−N−ハ
イドロキシサクシミドエステルとを混合し、30分間室
温に保持反応した。反応液を4℃で、0.1M燐酸バッ
ファー(P)16.0)で平衡化した「セファデックス
G−254を用いて、カラムクロマトグラフィを行り九
。2,3コの活性化したキーホールリンベットヘモシア
ニンとg、1mの合成した当該ペプチド(10η/dに
リン酸・々ツフ了−PH7,3+ 5 m!l/I E
DTA )を混合し、−を6.5にあわせ混合した。4
時間室温で混合し、キーホールリンペットヘモシアニン
と合成した当該間デチドな結合させた。結合したかいな
かを5DS−電気泳動により確認した。
(2)抗体の調製
得られたキャリヤーと4グチド結合物1■をフロイント
の完全アジュバントと共にウサギの指掌部に注射した。
の完全アジュバントと共にウサギの指掌部に注射した。
以後3週間間隔で200μIづつ4回つサギ背皮下に免
疫した。最終免疫の後10日目に採血し血清を得た。血
清を遠心(10000XIi。
疫した。最終免疫の後10日目に採血し血清を得た。血
清を遠心(10000XIi。
5分)した上清に飽和硫安溶液(p)17.4)を加え
て40%飽和とした。−晩水冷下で攪拌した後、110
000Xにて5分間遠心し、沈殿物を得た。沈殿物を蒸
留水に溶かし、200倍量の0.15 MNaCLに対
し、36時間透析した。得られた抗血清2Itlを19
mMリン酸緩衝液(p)17.2)で平衡化したDEA
E−セルロース(ワットマンDE32)カラム(1cm
X 15 cm )に添加した。免疫グロブリンIg
G画分は素通りして溶出されるので、この画分を回収し
た。2dの抗血清から24■のIgGが得られた。集め
たIgGを0.1M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9,0
)に透析した。
て40%飽和とした。−晩水冷下で攪拌した後、110
000Xにて5分間遠心し、沈殿物を得た。沈殿物を蒸
留水に溶かし、200倍量の0.15 MNaCLに対
し、36時間透析した。得られた抗血清2Itlを19
mMリン酸緩衝液(p)17.2)で平衡化したDEA
E−セルロース(ワットマンDE32)カラム(1cm
X 15 cm )に添加した。免疫グロブリンIg
G画分は素通りして溶出されるので、この画分を回収し
た。2dの抗血清から24■のIgGが得られた。集め
たIgGを0.1M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9,0
)に透析した。
次ニキャリャー蛋白に用いたキーホールラン(ットヘモ
シアニンに対する抗体を除去するため、キャリヤー蛋白
−結合セファロース4Bカラムを用いてキャリヤー蛋白
抗体を結合させた。すなわチ、CNBr−活性化セファ
ロース4B(ファルマシア製17−0431−01)0
.5.9を0.1M炭酸緩衝液(p)19.o)5mK
投入し、ただちに、キーホールランベットヘモシアニン
25ダを加工、氷冷しながら24時間攪拌した。このよ
うにしてできたキャリヤー蛋白結合セファロース4Bを
0、5 cm X 20 anのカラム忙つめ、このカ
ラムにIgG画分2ゴをのせた。洗浄用緩衝液(0,1
5MNaCA/ 0.02 M炭酸ナトリウム緩衝液t
PH8,0)で洗浄し、未結合のまま溶出した蛋白をす
べて集め念、得られたIgGはさらにペグチドを結合さ
せたセファロース4Bカラムで精製した。ペプチド結合
セファロース4Bカラムの作成方法は前述の通り、この
(プチド結合セファロース4Bカラム(0,5cm X
20 cm )に上記で得られたIgG画分をのせ、
洗浄用緩衝液(0,15M NaCt/ o、o 2
M炭酸ナトリウム緩衝液tPH8,0)で十分洗浄し、
017Mグリシン−塩酸緩衝液(pH2,3)でカラム
に吸着した抗ペプチド抗体を溶出させた。集めた溶出液
を0.15 M NaC2に対して透析し、限外濾過で
濃縮した。このようにして2゜5ダ/mlのIgG溶液
0.5ゴを得九。
シアニンに対する抗体を除去するため、キャリヤー蛋白
−結合セファロース4Bカラムを用いてキャリヤー蛋白
抗体を結合させた。すなわチ、CNBr−活性化セファ
ロース4B(ファルマシア製17−0431−01)0
.5.9を0.1M炭酸緩衝液(p)19.o)5mK
投入し、ただちに、キーホールランベットヘモシアニン
25ダを加工、氷冷しながら24時間攪拌した。このよ
うにしてできたキャリヤー蛋白結合セファロース4Bを
0、5 cm X 20 anのカラム忙つめ、このカ
ラムにIgG画分2ゴをのせた。洗浄用緩衝液(0,1
5MNaCA/ 0.02 M炭酸ナトリウム緩衝液t
PH8,0)で洗浄し、未結合のまま溶出した蛋白をす
べて集め念、得られたIgGはさらにペグチドを結合さ
せたセファロース4Bカラムで精製した。ペプチド結合
セファロース4Bカラムの作成方法は前述の通り、この
(プチド結合セファロース4Bカラム(0,5cm X
20 cm )に上記で得られたIgG画分をのせ、
洗浄用緩衝液(0,15M NaCt/ o、o 2
M炭酸ナトリウム緩衝液tPH8,0)で十分洗浄し、
017Mグリシン−塩酸緩衝液(pH2,3)でカラム
に吸着した抗ペプチド抗体を溶出させた。集めた溶出液
を0.15 M NaC2に対して透析し、限外濾過で
濃縮した。このようにして2゜5ダ/mlのIgG溶液
0.5ゴを得九。
(3) C−erb13−2遺伝子産物抗体ノ性質(
3) −1IgGであることの証明 精製したC−erbB−2蛋白抗体がIgGクラスであ
ることは、抗体のクラス別に作成された抗Ig抗体で免
疫沈降するかどうかで判定できる、すなわち抗つサギI
gG抗体(カッイル社製A0212−0124)、抗つ
サギIgM抗体(カッイル社!110212−0210
)、抗ウサギIgA+ IgM+ IKG抗体(カッベ
ル社製黒0212−0234)を用いて免疫沈降した。
3) −1IgGであることの証明 精製したC−erbB−2蛋白抗体がIgGクラスであ
ることは、抗体のクラス別に作成された抗Ig抗体で免
疫沈降するかどうかで判定できる、すなわち抗つサギI
gG抗体(カッイル社製A0212−0124)、抗つ
サギIgM抗体(カッイル社!110212−0210
)、抗ウサギIgA+ IgM+ IKG抗体(カッベ
ル社製黒0212−0234)を用いて免疫沈降した。
方法はオフタロニー法を用いた。すなわち、1チの寒天
中にあけた穴の中心に抗つサギIg抗体3種を入れ、ま
わシの穴には抗体に対して1/20tから2倍づつ希釈
した精製C−erbB−2遺伝子産物抗体を入れる。0
℃で1晩放置後形成された沈降線を観察した所、精製C
−・rbB−2蛋白抗体は抗つサギIgG抗体及び抗ウ
サギIgA + IgM + IgG抗体とのみ沈降し
たことがらIgGであると確認できた。
中にあけた穴の中心に抗つサギIg抗体3種を入れ、ま
わシの穴には抗体に対して1/20tから2倍づつ希釈
した精製C−erbB−2遺伝子産物抗体を入れる。0
℃で1晩放置後形成された沈降線を観察した所、精製C
−・rbB−2蛋白抗体は抗つサギIgG抗体及び抗ウ
サギIgA + IgM + IgG抗体とのみ沈降し
たことがらIgGであると確認できた。
(3) −2分子量
精製したC−erbB−2遺伝子産物抗体の分子量はセ
ファデックスG−100を用いるrル濾過法により求め
た。すなわち0.02M炭酸ナトリウム緩衝液で平衡化
させたセフアゾ、クスG−100(1cm X 100
cm )カラムに1叩の精製C−erbB−2遺伝子
産物抗体なのせ、同緩衝液で展開した。
ファデックスG−100を用いるrル濾過法により求め
た。すなわち0.02M炭酸ナトリウム緩衝液で平衡化
させたセフアゾ、クスG−100(1cm X 100
cm )カラムに1叩の精製C−erbB−2遺伝子
産物抗体なのせ、同緩衝液で展開した。
280 nmの吸光度で溶出蛋白を検出し、分子量測定
スタンダード(バイオラッド社製A 151−1901
、チログロブリン分子量670000.γ−グロデリ:
/158000. 卵白アルラミ744000゜ミオ
グロピy17000.ピタミyB−121350)の溶
出・母ターンと比較した所分子量150000の所にC
−erbB−2遺伝子産物抗体が溶出した。
スタンダード(バイオラッド社製A 151−1901
、チログロブリン分子量670000.γ−グロデリ:
/158000. 卵白アルラミ744000゜ミオ
グロピy17000.ピタミyB−121350)の溶
出・母ターンと比較した所分子量150000の所にC
−erbB−2遺伝子産物抗体が溶出した。
(3) −3分子吸光係数
1ダの精製C−erbB−2遺伝子産物抗体を炭酸すト
リウム緩衝液(pH9,0)lIrLlに溶解し、28
0nmの吸光度を測定した所、1.40を示したので、
本蛋白の分子吸光係数E”=14.0である。
リウム緩衝液(pH9,0)lIrLlに溶解し、28
0nmの吸光度を測定した所、1.40を示したので、
本蛋白の分子吸光係数E”=14.0である。
cr11
(3) −4抗体の免疫特異性
C−arbB−2遺伝子の発現しているヒト胃癌MKN
7細胞を100μCI〜の S−メチオニンでラベルす
る。ラベルされた細胞を洗浄した後、RIPA緩衝液(
1係NP−40、O11係デオキシコール酸−Na塩−
0,15M NaC2e i rrMiフェニルエチ/
l/スルフォニールフルオライド= 50 mMTri
s −HC2pH7,4)に懸濁し、0℃にて20分溶
解させた。
7細胞を100μCI〜の S−メチオニンでラベルす
る。ラベルされた細胞を洗浄した後、RIPA緩衝液(
1係NP−40、O11係デオキシコール酸−Na塩−
0,15M NaC2e i rrMiフェニルエチ/
l/スルフォニールフルオライド= 50 mMTri
s −HC2pH7,4)に懸濁し、0℃にて20分溶
解させた。
溶出液を100,000)lにて30分間遠心後、上澄
液を得た。この上澄液150μtと前に得られた抗体1
0μtを1時間0℃反応させた、抗原−抗体複合体はプ
ロティンAセファロースCL−4B (ファルマシア製
17−0780−01 )であつめた。
液を得た。この上澄液150μtと前に得られた抗体1
0μtを1時間0℃反応させた、抗原−抗体複合体はプ
ロティンAセファロースCL−4B (ファルマシア製
17−0780−01 )であつめた。
抗原−抗体複合体沈殿物をLaemmliの方法に従l
い104 SDS−g@tにて電気泳動した。得られた
ゲルを常法に従ってラジオオートグラフィーにより分析
した。
い104 SDS−g@tにて電気泳動した。得られた
ゲルを常法に従ってラジオオートグラフィーにより分析
した。
表1より明かなように、抗C−erbB−2遺伝子産物
血清はヒト胃癌MKN7細胞から分子量185000の
蛋白を沈降した。C−erbB−2遺伝子の発現してい
ない正常細胞ではこの蛋白は沈降しない。また抗C−・
rbB−2遺伝子産物抗体を免疫に用いた4fチドで吸
収してから同様の実験をおこなうと、この蛋白は沈降し
ないことがわかった。したがってC−arbB−2遺伝
子産物抗体はC−5rbB−2遺伝子産物を認識してい
ることが明らかである。
血清はヒト胃癌MKN7細胞から分子量185000の
蛋白を沈降した。C−erbB−2遺伝子の発現してい
ない正常細胞ではこの蛋白は沈降しない。また抗C−・
rbB−2遺伝子産物抗体を免疫に用いた4fチドで吸
収してから同様の実験をおこなうと、この蛋白は沈降し
ないことがわかった。したがってC−arbB−2遺伝
子産物抗体はC−5rbB−2遺伝子産物を認識してい
ることが明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記のペプチドを抗原として得られる抗体 【遺伝子配列があります】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60248639A JPH076982B2 (ja) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | 抗 体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60248639A JPH076982B2 (ja) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | 抗 体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62108157A true JPS62108157A (ja) | 1987-05-19 |
JPH076982B2 JPH076982B2 (ja) | 1995-01-30 |
Family
ID=17181100
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60248639A Expired - Lifetime JPH076982B2 (ja) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | 抗 体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH076982B2 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991002062A3 (en) * | 1989-08-04 | 1991-06-13 | Triton Biosciences Inc | C-erbb-2 external domain: gp75 |
JPH03191865A (ja) * | 1989-09-14 | 1991-08-21 | Nichirei Corp | c‐erbB‐2癌遺伝子産物をイムノアッセイする乳癌の血清診断法とそのキット |
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