JPS62103029A - アミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 発明の分野 本発明は、一般的に、徐々にそルらから薬物を放す新規
の持効性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、眼
中に薬物をゆっくりと分散するために該製剤の使用に関
する。

医薬的に活性な物質が、長期間にわたってそのような物
質を徐々に放すためにヒドロゲルの水性成分中に溶解さ
れ得ることは元来当業界において知られている。たとえ
ば、アメリカ特許第３，２２０，９６０号は、薬物、た
とえばホウ酸又はペニシリンを放す担体として眼【シい
てヒドロゲルを使用すること？記載する。同様に、アメ
リカ特許第３，５５１，５５６．３．６４１，２３７．
４，００３，９９１及び４，２７１，１４３号は、１つ
の形又はもう１つの形の架橋された不溶性ヒドロデルか
ら活性成分をゆっくりと放すことを開示する。後者の２
つの特許に例示された多くの組成物は、長く作用する粘
性ｒル調製物から成り、ここで眼薬の生物学的活性の延
長が前記ダル表面のゆっ〈すした侵食からも九らされる
。アメリカ特許第３，５５１，５５６号における製剤は
、経口又は筋肉内適用のために有用である、粒状で、非
イオノダン性で、中性の不溶性ヒドロゲルを示す。さら
に、多くの特許が、装置内に導入された粟の効果を延ば
す眼用挿入物装置に向けられる。そのような特許は、ア
メリカ特許第３，８１１，４４４．３．８２６，２５８
及び３，７８６，８１２号を含む。

これらの薬物の従来の担体は、それらの使用の間、特に
服薬に関していくつかの難点を与える。

長く作用するｒル製剤に関する主な苦情は、かすんだ視
野である。もう１つの難点は、粘性材料が長期間にわた
って点眼され、そして眼の中に残るであろう場合、調整
されたコンタクトレンズを摩耗するという無能性である
。眼用挿入物装置はまた、これらの使用に関していくつ
かの欠点を与える。結膜嚢中に挿入される場合、そのよ
うな装置は、患者に対して強い外来性の体感党及び不快
性を作シ出す。その挿入物装置は週１回換えられるべき
である。さらに、その装置は容易に眼から落ちる傾向に
あり、そしてそれらは消毒され得ないので、さらに患者
によって使用され得なめ。

同様に、持幼性薬物担体金含む従来のコンタクトレンズ
は、実際問題てして欠点を有する。それらは、特効性装
置として従来のレンズを不適切で且つ非実用的にする、
不適当に調整され又は延長された放出特徴を達成するこ
とが見出された。桑物浴液中において高い水含有物材料
を飽和する概念が、従来のヒドロキシエチルメタクリレ
ート基剤のコンタクトレンズ、たとえば重合された親水
性モノマー又はソフトコンタクトレンズ、たとえばＢａ
ｕｓｃｈ　＆　Ｌａｍｂによって製造された５ｏｆｌｅ
ｎｓ■に関して用いられて来た。Ｒｕｂｅｎなど＋Ｉ　
Ｂｒ１ｔｉｓｈＪ、０ｐｈｔｈａ１．、５９：４５５（
１９７５）　ｔ−参照のこと。

しかしながら、事際、５ｏｆｌｓｎｓ■は、役に立たな
いシステムを提供し、そして延長された放出特徴のため
には不適切な装置である。実験研究は、５ｏｆｌｅｎ＃
が緩衝生理的食塩水及び蒸留水中においてそれぞれ単に
１．５及び２．５時間ピロカルピン塩酸塩ｆｔ１ｏＯ％
放すであろうこと分水した。

〔発明の要約〕 従って、体液中において分解又は劣化を起こさず、そし
てその中で非毒性でろる、ひじょうに独特の持効性のポ
リマーヒドロゲル開展を提供することが、本発明の重要
な目的である。

もう１つの目的は、薬物、特に眼薬の局所的。

全体的又は経皮的な投与のために有用である持効性のポ
リマーヒドロゲル剤形を提供することである。

さらに目的は、主な対象である眼の角膜の形への成形適
性でもって、所望の形に成形できるポリマーマトリック
スを提供することである。

なおさらに目的は、視野に影響を及はさず、そして十分
に耐容性がある、眼への投与のための持効性剤形を提供
することである。

さらにもう１つの目的は、視野を調整し、そして同時に
眼に薬物を放すことができる服用開展、すなわち美容的
且つ治療的な価値を有するコンタクトレンズを提供する
ことである。

さらに本発明の目的は、本明ａ書が進みにつれて明らか
になるであろう。

前述の及び他の考慮中の目的に関して、本明細書におけ
る発明は、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポ
リマー、°架橋剤及び場合によっては、１又は複数の疎
水性ポリマーを含有する、薬物の局所的、全体的又は経
皮的な投与のために有　、用な持効性のポリマーヒドロ
ゲル剤形を提供する。

〔好ましい態様の記載〕

本発明に従えば、持効性剤形として使用される製剤は、
オレフィン結合を有する１又は複数の親水性ポリマー、
ａ、７１−不飽和カルゲニル変性又は非変性のアミノ酸
ポリマー、架橋剤及び場合によっては、１又は複数の疎
水性ポリマーを含む。この製剤は、前記ポリマーマ）　
ＩＪワックスら所望の活性成分の捕乳類への調整された
放出のための薬物を含む。

本発明のポリマーに使用される親水性モノマーは、種々
の量、好ましくは、重合混合物中に存在する合計モノマ
ーの約５０％〜約９０％φ、及びよシ好ましくは約８３
％〜約８４％ｗ／ｗで存在することができる。これらの
モノマーはオレフィン結合を有する。たとえば、それら
は、ヒドロキシアルキルエステル及びアミド、Ｎ−置換
及び置換されていないα−１β−不飽和カル・げン酸、
Ｎ−ビニルラクタム及び２−アクリルアミノ−２−メチ
ルプロパンスルホンｌ！＆を含む。本発明に有用なα−
１β−不飽和酸は、アクリル酸、クロトン酸。

メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン
酸、フマル酸及び同様のものである。ヒドロキシアルキ
ルエステルを形成する多官能価アルカールハ、グリコー
ル、グリセロール、グロピレングリコール、トリメチレ
ングリコール並びに他の多価アルカノール、２〜１２個
の炭素原子のノアルキレングリコール、ホリアルキレ／
グリコール等を含む。ＩＩリアルキレングリコールの例
は、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコ−
ル、−！！ンタエチレングリコール、ヘキサエチレング
リコール及び同様のものである。好ましい親水性七ノマ
ーハ、ヒドロキシアルキルエステル、特にヒドロキシエ
チルメタアクリレート（囮界）である。

前記の酸の有用なアミドは、ジアセト／アクリルアミド
及びＮ−モノ置換のジアセト／アクリルアミドを含む。

また前記酸の有用なアミンは、たとえば七ノー又はシー
アルキルアミノ置換基である。

本発明のポリマー及びコポリマーの製造に分いて使用さ
れ得る窒素含有性モノマーは：　（ａ）　Ｎ−ビニル２
クタムそれ自体及び（ｂ）他の複素環式Ｎ−ビニルモノ
マーを含むＮ−ビニルラクタムとして便利上言及する。

本発明に使用される例のＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン、Ｎ−（１−メチルビニル）ｌ：
″ロリド９ン、Ｎ−ビニルー２−ピペリドン、Ｎ−ビニ
ル−２−カゾロラクタン及び同様のものでちゃ、セして
１又は複数の低級アルキル基、たとえばメチル、エチル
又はゾロピルによってラクタム環に置換され得るもの、
たト、（Ｆｌ　Ｎ−ビニル−５−メチルピロリドン、Ｎ
−ビニル−３，３−）メチルピロリドン、Ｎ−ビニ、ル
ー５−エチルピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチルピペ
リドン等を含む。本発明のポリマーを製造するのに使用
される他の複素環式Ｎ−ビニルモノマーの例は、Ｎ−ビ
ニルイミダゾール、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビ
ニルジクリコリルイミド。

Ｎ−ビニルグルタルイミド、Ｎ−ビニル−３−モルホリ
ン、Ｎ−ビニル−５−メチル−３−モルホリン、等であ
る。そのラクタムは単独で又は他のラクタムモノマーと
混合して効果的に使用され、前記の所望の特徴を有する
ヒドロデルを与える。

本発明のポリマーの２番目の七ツマー成分は、五−、／
−不飽和力ルゲニル変性又は非変性アばノ酸モノマー（
ｌ又は複数の）である。この成分は種々の量、好ましく
は、重合混合物中に存在する合計モノマーの約５％〜約
２７４ｗ々、及びよシ好ましくは約６−η〜で存在する
ことができる。

変性又は非変性アミノ酸モノマーは、水中でポリマーの
膨潤に有意に貢献し、そして高い酸素拡散を可能にする
親水性化合物である。

本発明の変性アミノ酸のためのα−１β−不飽和カルア
１−二ル変性剤は、たとえばアクリル酸、クロトン酸、
メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸。

イタコン酸及びそれらの官能誘導体、たとえば酸塩化物
、酸無水物、酸アばド及び酸エステルであり得る。より
好ましい変性剤はメタクリル酸及び塩化メタクロイルで
６る。

アミノ酸は有機酸であり、この分子は、アルキル、シク
ロアルキル、アリール又は複素環式構造物（該アルキル
、シクロアルキル又は複素環式構造物はオレフィン性不
飽和でない）により結合されるカルブキシル基（α）Ｏ
）Ｉ）及びアミノ４（Ｎ）Ｉ２）の両者を含む。α−１
β−カルボニル置換基は、アミノ酸の構造に依存して、
アミノ基又はアミノ酸のヒドロキシ基のいづれかに結合
され得る。さらに、アルがニル置換基は、存在する場合
、アミノ酸中の他の反応基、たとえばチオール（Ｓｌ（
）又はフェノール性ヒドロキシル基に結合され得る。

本発明の変性酸の製造に有用なアミノ酸は、β−アラニ
ン、γ−アミノ酪酸、ω−アミツカグロン酸、ω−アミ
ノドデカン酸、β−シカノアナリン。

エン０シロン−メチルヒスチジン、カナパニン、ジエン
コール酸、１−７デセリン、７”−メｆし７ｆルタミン
酸、Ｎ−メチルチロシン、グリシン、アラニン、セリン
、シスチン、システィン、ランチオ二ン、フェニルアラ
ニン、チロシン、ショートチロシン、トリプトファン、
ヒスチジン、アミノ酪酸、メチオニン、バリン、ノルバ
リン、ロイシ／、インロイシン、ノルロイシン、アルイ
ニン。

オルニチン、リジン、アメ／４’ラギン酸、グルタミン
酸、トレオニン、ヒドロキシグルタミン酸、プロリン、
ヒドロキシプロリン、アスノヤライン、グルタミン、デ
スモジ／、イソデスモシン、５−ヒドロキシリジン及び
同様のものを含むが、但しそれだけには限定されない　
好ましいアミノ酸はグリシン、グルタミン酸、デスモシ
ン及びイソデスモ７ンである。

前記例に示されたアミノ酸を含む、天然に存在する又は
合成的に製造された他のアミノ酸は（たぶん一般的でな
いが）、本発明の請求の範囲内にあることが理解される
べきである。１つの反応部位がα−１β−カルボニル置
換基によって置換される場合、アミノ酸上の反応部位は
、飽和された非重合性置換基によって部分的にブロック
され得る。

本発明に使用されるポリマーは、当業界において使用さ
れるすべてのタイプの架橋性化合物によって架橋される
。たとえば、アメリカ特許第３．８２２，０８９．４，
１５２，５０８及び４，４４０，９１９号を参照のこと
。架橋剤は種々の量、すなわち、存在する合計モノマー
の約０．１％〜約２０％Ｗ々、好ましくは０．５％ψで
使用され得る。架橋剤の例は、前に挙げられたα−１β
−不飽和の酸、たとえばアクリル酸、メタクリル酸、ク
ロトン酸。

イタコン酸、マレイン酸、フマル酸、アクリルアミド、
メタクリルアミド、多ビニル置換ベンゼン、等の多官能
価誘導体を含む。さらに具体的には、これらの架橋剤は
次のものを含む（但し、これだけには限定されない）：
エチレングリコールジアクリレート又はジメタクリレー
ト、ジエチレングリコールジアクリレート又はジメタク
リレート。

トリエチレングリコールジアクリレート又はジメタクリ
レート、テトラエチレングリコールジアクリレート又は
ジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレ
ート又はジメタクリレート。

トリメチロールグロノ音ントリアクリレート又はトリメ
タクリレート、ビスフェノールＡジアクリレート又はジ
メタクリレート、エトキシ化されたビスフェノールＡジ
アクリレート又はノメタクリレート、ペンタエリトリト
ールトリー及びテトラ−アクリレート又はメタクリレー
ト、テトラメチレンジアクリレート又はジメタクリレー
ト、メチレンビスアクリルアミド又はメタクリルアミド
、ノメチレンピスアクリルアミド又はメタクリルアミド
、　Ｎ　、　Ｎ’−ジヒドロキシエチレンビスアクリル
アミド又はメタクリルアミド、ヘキサメチレンビスアク
リルアミド又はメタアクリルアミド、デカメチレンビス
アクリルアミド又はメタアクリルアミド、ジビニルベン
ゼン、ビニルメタアクリレート、アリルメタアクリレー
ト、等。

他の有用な架橋剤は、アメリカ特許第４，１５３，６４
１号に示されている１、３−ビス（４−メタクリロイル
オキシアルキル）テトラジシロキサン及び同様のポリ（
オルガノ−シロキサン）モノマーヲ含む。もう１つのグ
ループの有用な架橋剤は、共鳴フリーのジ（アルキレン
ｔｅｒｔ−アミン）３Ｊ式化合物、たとえば、Ｎ、Ｎ’
−ノビニルエチレンエリアであり、そしてアメリカ特許
第４，４３６，８８７号に開示されている。もう１つの
グループは、二価又は多価アルコールのノー又はポリビ
ニルエーテル、たとえばエチレングリコールノビニルエ
ーテルである。

いくつかの出願に関して、上の親水性モノマー。

変性又は非変性アミノ酸モノマー及び架橋剤から形成さ
れた重合物は、目的とする物理的な取扱適性を欠いてい
る。上のポリマー中に１又は複数の疎水性モノマーを種
々の量、好ましくは、存在する合計モノマーの約８％〜
約２０　％　ｗ／ｗで導入することか、そのような状況
において本発明のもう１つの観点である。より好ましく
は、疎水性モノマーは、存在する合計モノマーの約１０
　％　Ｗ／Ｗで存在するであろう。特に、疎水性モノマ
ーは七ジェラス変性剤として有用である。

たとえばモジュラス変性剤は、シクロアルキルエステル
、　ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、多環式アクリレート又
はメタクリレート、及び同様のもの並びにその混合物で
あり得る。より具体的には、多環式変性剤は、イソ？ロ
ニルアクリレート、イソｄｅロニルメタクリレート、ジ
シクロペンタンソエニルアクリレート、ジシクロペンタ
ンジェニルメタクリレート、アダマンチルアクリレート
、アダマンチルメタクリレート、インピノカンフイルア
クリレート、イソピノカンフイルメタクリレート、等及
びその混合物で１得る。これらのシクロアルキル変性剤
の例は、メチルメタクリレート、メｆｋ７　り！Ｊ　レ
ー）　＋　ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルメｌ’り’
）Ｌ／−）、イノへキシルシクロペンチルアクリレート
、メチルイソベンチルシクロオクチルアクリレート及び
同様のものである。シクロアルキルエステル変性剤は次
の式（り： １； 〔式中、Ｄは分校の又は標準の、３〜６個の炭素原子の
アルキルであり、ＥはＨ又はＣＨ，であり、２はＨ又は
ＣＨ，であり、そしてｎは３〜８の整数である〕である
。

モノユラス変性剤の他に、他の良く知られている疎水性
モノマーが、本発明の、／　ＩＪママ−びコデリマーの
製剤に使用され、特定の適用にその性質をさらに合わせ
ることができる。本発明の疎水性モノマーは、その組成
物の一部として少なくとも１つのシリコン原子又は弗素
原子を含むモノマーを含む。疎水性モノマーは、アルキ
ル、シクロアルキル及びアリールアクリレート及びメタ
クリレート並びに−又は二置換のイタコネート、スチレ
ン及びその訪導体、アクリロニトリル、ビニルエステル
たとえば酢酸ビニル又はビニルＲンタセチルクルコ４−
ト、ビニルエーテルたとえハヒニルプチルエーテル、ア
リルエステルたとえば酢酸アリル、グロピオネート又は
ブチレート、弗素含有モノマーたとえばオクタフルオロ
インチルメタクリレート及びシリコン含有モノマー１た
とえば１．１．１−　）す（トリメトキシシロキシ）−
３−メタクリロキシーグロピルシラン又はへ！タメチル
トリシロキサニルエチルアクリレートを含む。

親水性上ツマー１変性又は非変性アミノ酸モノマー、場
合によっては疎水性モノマー及び架橋剤を含有するモノ
マー混合物は一般的に、種々の粘度の透明で、無色の液
体である。これらの七ツマー混合物は容易に硬化され、
常用の方法、たとえば遊離基開始法によって形状をキャ
ストすることができる。

その重合を行なうための触媒として、種々の量、典型的
には、重合性モノマー混合物の約０．０５％〜３％Ｗ々
の範囲で遊離基触媒（開始剤）を使用することができる
。好ましい触媒の量は、存在する合計モノマーの０．１
％〜Ｑ、　５　％　ｗ／ｗである。−を通、触媒は初め
にモノマーに添加され、そして次にその重合過程が完結
される。本発明に適切な遊離基型開始剤は、４ルオキシ
ド、アゾ化合物、酸化−還元系及び文献に記載されてい
る同類の開始剤を含む。典型的な触媒は、ベンゾインメ
チルエーテル＋　ｔｅｒｔ−ブチル−ペルオクトエート
、ヘンソイルペルオキシド、イソプロピルペルカーボネ
ート。

メチルエチルケトンペルオキンド、クメンヒドロペルオ
キシド、ジクミルペルオキシド、ビス（イソプロピル）
ペルオキシノカー１ｔネート、　２．２’−アゾビス〔
イソブチロニトリル〕、アセチルにルオキシド、ラクロ
イルペルオキシド、デカノイル４ルオキシド、２．２’
−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル〕、過酸
化フタル酸、ジェトキシアセトフェノン、　ｔｓｒｔ−
ブチルペルオキシピバレート及び同様のものを含む。熱
触媒、可視光線又は照射たとえば紫外線又はｒ線がまた
、重合を触媒するために使用され得る。重合は２０°〜
１５０℃、普通４０’〜９０℃で行なわれ得る。

水溶性希釈剤を前記ポリマーと共に使用し、これらのポ
リマーの物理的性質を変性することができる。さらに具
体的には、その希釈剤は、ポリマーの機械加工性及び膨
張性を改良することに有利である。典型的には、希釈剤
の量は、使用される合計モノマーの５ｏｆｔ％以下、好
ましくは、３０ｆｆｉ縫チよりも多くないであろう。特
定のポリマー系においては、限定量の希釈剤がモノマー
系における希釈剤の溶解性である。従って、希釈剤と初
めのモノマー混合物との間に相分離が存在するべきでな
い。さらに、過剰量の希釈剤は、その装置が水利化され
る、すなわち水によって希釈剤が°）ｌ乏に 換する場合、完成した生物医学的な装置の気泡構造の破
壊をもたらすであろう。希釈剤の最大量は、提案された
希釈剤中において希釈剤不含ポリマーを膨潤し、そして
その膨潤度を測定することによって容易に確かめられる
。溶媒溶性希釈剤（ここで該溶媒はレンズＩリマーに影
’ｌ：与えない）を用いる場合の比較結果を得る。これ
らの溶媒は、ケトン、たとえばメチルエチルケトン及び
イングロビルアルコールを含む。適切な希釈剤は、エチ
レングリコール、グリセリン、液体ポリエチレングリコ
ール、ブタノール、ブタノール／水混合物、１．０００
〜ｓ、ｏｏｏの分子量を有するエチレンオキシド／ｆロ
ピレンオキシドブロックコポリマー。

５００〜１０，０００の分子量を有する線状ポリ（ビニ
ルピロリドン）、低分子量の線状ｄす（ヒドロキシエチ
ルメタクリレート）、乳酸のグリコールエステル、ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド。

メチルエチルケトン、ツメチルスルホキシド及び同様の
ものを含む。完成した生物医学的装置においては、すべ
ての希釈剤を水溶液と交換することが必袂であろう。コ
ンタクトレンズに関しては、ポリマー組成物の最終水含
有量は、典型的には、約３０％〜約９５％η４の範囲で
ある。もちろんそのコンタクトレンズは、水性媒体とし
て生理的食塩水を含む。

当業界において良く知られている方法を用いて、本発明
の持効性製剤を、それから得られるべき最終用途及び所
望の結果に依存して、種々の形状に形成することができ
る。眼用のためには、ポリマーヒドロゲルは、眼との直
接的な接触を推持するためのいづれかの形状を有するで
あろう。開展が単に、眼中に連続的な流れで眼薬をしみ
込ませるために使用される場合、全角膜をおおうことは
必要でない。ヒトロケ９ルがまた、視力を調整するため
に使用される場合、光学的型（Ｏｐｔｉｃａｌ　ｍｏｌ
ｄ）上にポリマーをキャストすることが所望される。

例によって、上に記載されている親水性モノマー、変性
又は非変性アばノ酸モノマー、架橋剤。

遊離基開始剤及び場合によっては疎水性モノマーの混合
物を、不活性ガス、たとえば窒素又は二酸化炭素により
パージし、そして１８■Ｘ３００ｍの寸法のポリプロピ
レン管中に満たす。次に、数日間にわたって段階的に３
０℃から１１０℃に徐々に加熱することによって前記重
合を行なう。典型的なスケノウルにおいては、その管を
、２〜３日間３０℃〜５０℃で、次に６０℃で２日間水
浴槽中に置く。次に、ロッドを型から取り除き、そして
約４時間１１０℃で後硬化する。次に、十分に硬化され
たロッドを円柱状に切断し、場合によっては次に１５０
℃までの温度でアニールし、そして機械加工し、所望の
コンタクトレンズを形成する。アメリカ特許第３，４０
８，４２９及び３，４９６，２５４号に記載されている
ようなスピンーキャスチング（ｓｐｉｎ−ｃａｓｔｉｎ
ｇ）法を本発明の有用な目的物を製造するために使用す
ることができる。製造技法はトリプルスピンーキャスチ
ング法（ｔｒｉｐｌｅ　５ｐｉｎ　−ｃａｓｔｉｎｇ　
）又はスピンを含まないキヤステング法を含む。場合に
よっては、そのような静的キャスチングは、レンズの形
状及び該レンズからの容易な脱離のためにポリプロピレ
ンドームを用いることができる。もちろん、正しいレン
ズの形状を与えることができる従来の材料も十分であろ
う。

本発明は、持効性ポリマ口上形口剤形（そのポリマーマ
トリックスによって薬物が保持され、そして１ｍ織との
接触後、該Ａ′ｆｉ織中にしだいに薬物を放す）を製造
するための種々の方法を企図する。

１つの方法は、七ツマー混合物中に直接的に薬物を挿入
し、そして薬物の存在下でそのモノマーを重合し、開展
として、ポリマー十薬物の１つの均質層を製造すること
を含んで成る。もう１つの方法は、１す／ドイッチ”開
展中に中間層として薬物−／　ＩＪマ一層を使用し、こ
こで、２つの薬物不含ポリマ一層が薬物を含む中間層の
両側上に形成される。他方、ポリマー十薬物として１つ
の層及び薬物不含ポリマーとして他の層を有する二層系
を形成することができる。これらの開展の製造に使用さ
れる薬物の量は、選択された薬物の生理化学的特性及び
達成されるべき目的の治療効果に依存して異なるでるろ
う。典型的には、薬物は当量、すなわちアミノ酸モノマ
ーに対する薬物の当量に基づいて添加される。薬物及び
アミノ酸モノマーの理論当量数が好ましいが、他の量も
また使用することができる。ピロカルピンヒドロクロラ
イドの例として、種々の濃度、すなわち約０，５％〜約
１２チη４、好ましくは１１．４３％Ｗ／Ｗの該化合物
を、選択された開展中に導入するために使用することが
できる。

上の開展の他に、本発明のポリマーヒドロゲルを、薬剤
を含まないで製造し、そして次に平衡化のために十分な
時間、治療的効果量の薬物の水溶液中で飽和することが
できる。平衡化のための時間は、生理化学的性質及び特
定の薬物溶液の濃度に依存して異なるであろう。たとえ
ば、特定の薬物、たとｔばピロカルピン塩酸塩のための
飽和時間は、種々の濃度、好ましくは約２％〜約８％−
で、約１２〜２４時間、好ましくは２４時間であろう。

調製法の正確な態様にかかわらず、ポリマー組成物は、
薬物の放出を適切な時間提供する。その放出速度は、架
橋密度、／　リマー・９リヤー系のタイプ及び調製法の
態様により異なる。たとえば、ポリマー十薬物の均質層
は、薬物溶液中に飽和されているポリマーよりもゆっく
りした放出プロフィールを有するであろう。同様に、層
化技法は、ポリマー十薬物の均質層よりもむしろゆりく
りした放出プロフィールを提供することができる。

放出速度を定量化するために、薬物を含む及び含まない
レンズを、既知量の放出媒体（蒸留水又は緩衝生理的食
塩水）中に置き、そして磁気攪拌機により攪拌すること
ができる。種々の時間で、そのレンズを新しい媒体に移
し、そして前の媒体の吸光度を、紫外分光法によって測
定することができる。薬物レンズを含む媒体の吸光度は
、非桑物レンズを含む媒体の吸光度によって減じられる
。

濃度に対する吸光度に関係する検量線の使用は、薬物の
濃度の決定を可能にする。その検量線は、放出媒体中に
おいて既知濃度の薬物の吸光産金測定することによって
展開される。薬物の濃度（μｍ−）及び放出媒体の体積
（−）が既知である場合、放出された薬物の量（μｇ）
を計算することができる。媒体への露出時間によって割
られたこの値は、時間に対してグロットされる放出速度
（μｇ／寺）を与える。

中間層におけるピロカルピン塩酸塩約１２％φにより製
造された、持効性６サンドイツチ”開展は、最初に約５
μｇ／時の速度で、そして約０．５μＶ時の一定速度で
約４０時間、蒸留水中に薬物を放出するであろう。飽和
技法を用いて、約５μｇ／時〜約２０μｇ／時の続く一
定の放出速度を蒸留水中において行なった。

本発明において使用されるポリマーから製造されたコン
タクトレンズは酸素透過性である。レンズ下の臨界酸素
圧及び流れは、それぞれ約１０ｍＨｇ及び２μｉ／（ｃ
ｍ２・時）であるべきであり、それ以下で角膜膨化が生
じる。Ｐｏ１ｓｅ及びＰｅｃｋｏｒ　＊　Ｉｎｖｅｓｔ
ｌｇａｔｔｖａＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｃＣｙ　ａｎｄ
　Ｖｉｓｕａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　、　１８　：　ｌ　
８８（１９７９）ｔ−参照のこと。これらの必要条件を
調九すために、レンズ材は、適切な酸′ぺ透過性を有す
るべきである。これらのよシ好ましいコンタクトレンズ
は少なくとも約２４　Ｘ　１０　”ｃｍＳｃｍ／　（秒
・ｃｆｌＬ２ｗＨｇ　）の酸素透過性を有し、加水分解
に対して安定し、生物学的に不活性であり、そして込明
である。良く知られているポリヒドロキシエチルメタク
リレートのコンタクトレンズポリマーは、本発明のポリ
マーの約１／３の酸素透過性値を有する。

さらに、これらのレンズは加水分屓て対して安定してい
る。すなわち、コンタクトレンズが水溶液（たとえば、
眼上に）中に、置かれる場合、又は消毒段階（すなわち
、水＋加熱）の間、そのレンズは化学組成物に変化を起
こさないであろうことを意味する。熱湯中で１２０分間
カロ熱した後、本発明の典型的なポリマーは３％又はそ
れよりも少ない水含有率の損失を示す。本発明において
不用な最っとも好ましいレンズ０／ボリマーンよ、１％
以下の変化を示す安定した水含有率を示す。従って、本
明細書に開示されているポリマー及びコ、１ｐリマーを
煮沸し、セして／又は損傷を与えないで水中でオートク
レーブすることができ、それによって、殺菌消毒を行な
うことができる。さらに、殺菌消毒を、ｒ−照射、紫外
線照射及びエチレンオキシドへの暴露によって行なうこ
とができる。

本発明に使用されるポリマー及びコ、４１７マー（弾性
で且つ引き裂き【くい）は、コンタクトレンズを含む生
物医学的装置を製造するために十分に適切であり、そし
てそれは長期間にわたって、ポリマーマトリックスから
薬物を放す能力を有する。ソフトコンタクトレンズの消
耗が、レンズの取扱い上部けられないであろうことは良
く知られている。一部のクリーニング及びすすぎ方法は
、おのおののレンズをこすることであり、そして裂けは
従来技術のレンズに関心をもたせる。本発明に使用され
るポリマー及びコポリマーは、５ｇ／ｌ厚さまでの裂は
始め強さくＡＳＴＭ　Ｄ−１９３８）を有する。

開示されたポリマー及びコポリマーから形成された製品
は、哺乳類への薬物の投与のために使用され得、ここで
生組織又は粘膜と適合できる製品が所望される。“生物
医学的装置１なる用語は、この明細書に開示されている
材料が生組織、血液及び粘膜との長い接触のために適切
な、非毒性で非刺激な生理化学的特性を有することを意
味すす。

たとえば、血液は人工的な表面と接触する場合、急速に
損害を受けることが知られている。血液に対して抗トロ
ン？ケン性で且つ非溶血性である合成的な表面の設計が
、血液と共に使用される薬投与装置、特に移植された又
は経被的な装置のために必要である。本発明目的のため
に使用されたポリマー及びコポリマーは生組織と適合で
きる。

本発明は、治療的に有効な廿の薬物と共に上記のポリマ
ーマトリックスを含んで成る、局所的。

全体的又は経皮的な薬物の投与のために有用な新規特効
性ポリマーヒドロゲル上形を提供する。アミノ酸？リマ
ーを含む特定のポリマーマトリックスは、放出期間を延
長しながら、徐々に、入念に調整された速度で活性成分
の連続的な放出を可能にする。さらに、本発明は、治療
的に有効な量の薬物を、長期間にわたって該薬物の必要
な哺乳類に投与する方法に関し、そしてここで、一定の
治療効果を得るために十分な時間、持効性ポリマーヒド
ロゲル剤形と前記哺乳類の組織とを接触することを含ん
で成る。通常の分解時間と比べると、持効性薬物投与は
、治療効果を早め、そして組織及び血液レベ／Ｉ／を一
定に維持することによって多くの所望しない副作用を減
少せしめる。

ポリマーヒドロゲル上形は、手術による移植の後、活性
成分の持効性活性を提供するであろう生物医学的装置を
製造することに使用され得る。移植位置に依存して、治
療効果は局所的又は全身的でちろう。その剤形はまた、
経口又は局所的な（すなわち皮膚上で活性を局所化する
）、薬剤の調整された投与を提供することができる。さ
らに、その剤形は、経皮的な薬物の調整された投与のた
めに使用され得る。すなわち、その装置は、全体的な効
果のために血液中に薬物を経皮的に吸収せしめるために
皮膚と接触される。皮膚との接触は、当業界で良く知ら
れている方法、たとえば装置内又は装置上に接着剤を導
入し、バンドエージ型製品等の内部に又は上部に該装置
を粘着することによって達成され得る。

さらに、剤形は、局所的又は全体的な治療効果のいづれ
かのために眼への薬物の投入に有用でちることができる
。“全身的な薬物の眼への投与”なる用語は、販路によ
る哺乳類への薬物の投与を定義し、それによって、該薬
物は治療的に作用し、全身効果を引き起こす。局所的又
は全体的な活性を引き起こす薬物の眼への投与のだめに
、ポリマー組成物を、眼への接触のための便利な形状に
成形することができる。正確な視野が必要でない場合、
その剤形は全角膜をおおう必要はない。他方、ポリマー
ヒドロゲルは、それが眼に薬物を投与する他に正確な視
野を所望される場合、光学的型でコンタクトレンズに成
形され得る。

薬物を含むポリマーヒドロゲル装置と哺乳類の組織とを
接触するための時間の長さは、おのおのの場合の個人の
状況に依存する。一定の治療効果を得るための十分な時
間は、所望する最適な治療効果により異なる。もちろん
、治療の期間は、治療される又は一時的に和らげられる
疾患又は医学的問題次第である。同様に、特定の薬物の
治療上の有効量は、治療必要条件及び活性化合物の生物
物理的特性によって決定される。たとえば、コンタクト
レンズに関して、本発明は毎日の使用又は長期の使用、
典型的には１力月までの使用を企画する。眼への感染を
防ぐために、抗性物質又は抗ウィルス剤を含むコンタク
トレンズを目に１〜２週間保持することが望ましいであ
ろう。他方、緑内障を治療するためには、眼内圧を減じ
るだめの薬を含むコンタクトレンズを、長期使用コンタ
クトレンズが眠中に残存することができる最大の期間、
使用することが望ましいであろう。

“上形”なる用語は、哨乳類のための単位投与駄として
適切な物理的に離散性の単位（おのおのの単位は所望の
治療効果音生ぜしめるために計算された予定量の活性酸
物を含む）を意味する。本発明の新規持効性剤形は、そ
の活性成分及び特定の治療効果の物理的又は化学的特徴
によって示される。

１薬物”なる用語は、疾病又は健康状態を治療又は改善
するのに使用される物質を意味する。本発明のための１
薬物”はポリマーヒドロゲルのアミノ酸成分に結合され
るべき能力を有する薬剤全意味する。すなわち、好都合
な方法でアミノ酸と相互作用する、極性の任意の薬剤又
はその塩が本発明に使用されるであろう。薬物の例は、
抗生物質、抗ウィルス剤、抗−炎症剤、ステロイド、ベ
グチド、Ｉリペプチド９強心剤、抗高血圧剤、抗アレル
ギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β−アドレナリン遮
断剤、抗白内障剤、眼薬、眼の潤滑剤、眼の局部的な又
は部分的な麻酔薬、等を含むが、しかしそれだけには限
定されない。眼薬又は他ノ薬物は、ピロカルピン、イド
クスウリノン。

カルバコール、ベタネコール、チモロール、テトラサイ
クリン、エピネフリン、フェニレフリン。

エセリン、ホスホリン、デメカリウム、７クロペントレ
ート、ホマトロピン、スコポ２ミン、ニトログリセリン
、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシ
ン、ポリミキシン、グラミシノン、オキシテトラサイク
リン、クロラムフェニコール、ダンタマイシン、ペニシ
リン、エリスロマイシン、スルフアセタミド、ポリミキ
シンＢ。

トブラマイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン
、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロノ
、メトリシン、ｆレドニゾロン、メチルダレビニゾロン
。ペタメタシン、トリアムシノロン、インターフェロン
、クロモリン、スヘテのｔｒａｎｓ−レチン酸（ビタミ
ンＡ）非毒性で医薬的に許容されるその塩及び同様のも
のを含む。眼の潤滑剤のカテゴリイは、自然な涙液分泌
を含む又は人工的な涙液分泌を作り出すことができるそ
れらの薬剤に関し、そしてたとえば、ポリビニルアルコ
ール、セルロースポリマーたトエばヒドロキシグロビル
メチルセルロース、ポリラクタムたとえば？リビニルピ
ロリジン及び他の涙透発剤又は置換体を含む。眼の手術
又は他の眼の処置の間、有用である、局所的又は部分的
な麻酔剤は、リドカイン、コカイン、ペノキシネート、
ジプカイン。

グロノやツカイン１テトラカイン、エチドカイン。

プロ力イン、ヘキシル力イン、！ピパカイ／Ｉメビバカ
イン、ブリロカイン、クロロデロカイン。

等を含む。

１医薬的に許容される塩”なる用語は、親化合物の医薬
的性質（たとえば、毒性、効率２等）に有意に又は逆に
影響を及はさない親化合物の塩を意味する。医薬的に許
容される本発明の塩は、クロライド、ヨーノド、プロミ
ド、塩酸塩、酢酸塩。

硝酸塩、ステアリン酸塩、リン酸塩、硫酸塩０等をよむ
。塩基化合物の水溶性又は極性を増大するであろう、活
性成分の適切な塩形を使用することが好ましい。

次の例は、本発明のいくつかの観点を例示する。

しかしながら、これらの例は例示的であって、本発明の
条件及び特許請求の範囲に関して完全に限定するもので
はないことを意味することが理解されるべきである。こ
の明細書に言及されているすべての部及び・母−セント
は、重量に基づき、ぞしてすべての湯度は、特にことわ
らないかぎり℃で表わされる。典型的な反応条Ｐ！ｌＩ
：（たとえば、湿度。

反応時間）が与えられている場合、これらの規定された
範囲以上及び以下である条件も使用され得る（一般的に
ほとんど便利的ではないが）こともまた認められるべき
である。

さらに本発明は次の非限定的な例から理解され得る。こ
れらの例は、室温（約り３℃〜約２８℃）及び大気圧で
行なわれた。

例１ ヒドロダルポリマーの製造 透明で均質な溶液金、２−ヒドロキシエチルメタフリレ
ー）　（ＨＥＭＡ）　８３．５　ｇ、インボルニルメタ
クリレート（ＩＢＯＭＡ）　１０　ｇ１メタクロイルグ
リシン（ＭＧ）　６　ｇ及びエチレングリコールジメタ
クリレ−ト（ｇＧＤＭＡ）　０．５　ｇを共に混合する
ことによって製造する。その混合物にペンジインメチル
エーテル（ＢＭＥ）　０．５　ｇを添加する。そのモノ
マー（Ｎの透明溶液を、不活性大気下で適切な光学的な
型に対して、熱紫外線（ＵＶ）下で１５分間、重合する
。水含有率は約６０％である。

例２ 飽和方法 例１の方法をくり返し、ヒドロ）ｆＬｔポリマーを製造
する。そのポリマーを、４チη〜ピロカルピン塩酸塩の
水溶液中において２４時間飽和する。

例３ 溶液Ａを例１の方法に従って製造する。その溶液に、−
ロカルピン・塩酸塩１１．４３ｇを添加する。その透明
な均質法Ｍ（Ｂ）を適切なスピンキャスティング用光学
的な型に置く。ＵＶ及び窒素下で４０分間、それをスピ
ンキャスティングする。

例４ 溶ｉＡ及びＢを、例１及び３のそれぞれの方法に従って
製造する。適切なスピンキャスティング用光学的な型に
溶ＱＡ９．８μｇを挿入し、セしてＵｖ及び窒素下で５
分間３　Ｑ　Ｏｒｐｍでスピンキャストする。得られる
ポリマー上に溶液Ｈ２９，４μｌを挿入する。スピンキ
ャスティング金、第１層と同じ方法によりくり返す。第
２ポリマ一層上に、溶液Ａ９．８μｌを挿入する。同じ
スピンキャスティング技法を再びくり返す。その結果は
、薬物を含まない２つのテリマ一層の間に包封されたポ
リマー薬物層を有する三層のコンタクトレンズである。

例５ 放出研究Ｉ 例１の方法をくり返し、ヒトａｙルＩリマーを製造する
。ポリマー、すなわち０ｃｕｓｅｒｔ　−２０■。

０ｅｕｓｅｒｔ　−４０■及びＰｅｒｍａｌｅｎｓ■を
）４％η４−ロカルピン塩酸塩の水溶液中で１７時間、
別々に飽和する。次に、それぞれのレンズを、攪拌しな
がら蒸留水中に別々に置く。適切な対照に関して、水中
への薬物の放出速度を測定する。本発明に使用されるヒ
ドロダルポリマー、すなわち０ｃｕｓｅｒｔ−２０■。

０ｃｕｓｅｒｔ　−４０■及びＰ。ｒｍａｌａｎｓ■の
それぞれの放出特性を例示する結果を、第１〜４図に示
す。

Ｐｅｒｍａｌｅｎｓ■及びヒドロｒ）１／４リマーのチ
放出比較を、第８図に示す。この実験によって得られた
粗データの放出特性を第９，１０及び１３図に供給する
。

例６ 放出研究■ 例１の方法を、くり返し２つのヒドロダルポリマーを製
造した。２つの７１？リマー及び２個の５ｏｆｌｅｎｓ
■レンズ（Ｂａｕｓｃｈ　＆　Ｌａｍｂから得られるポ
リマコンソフトコンタクトレンズ）　ｆＬ−別りに、４
％　ｗ／ｗビロカルビ／塩酸塩の水浴液リコで１７時間
飽和するうおのおののヘソのレンズの１つを、それぞれ
緩衝生理的食塩水及び＃留水中に置く。

５ａｆｌｅｎｓ■ば、ぞれぞれ、ｊ伽生理的賀塩及び蒸
留水中にすべての薬物を１．５時間及び２．５時間放出
した。それぞれ蒸′Ｍ水及び緩衝生理的食塩水試験に関
するそのポリマーの放出特性を、第５及び６図に例示す
る。その粗データ放出特性を、第１１及び１２図に例示
する。

例７ 放出研究■ 例４の方法をくり返し、ピロカルピン塩酸塩を含有する
三；・５ヒドロｒ／Ｉ／ポリマーを製造する。そのポリ
マーを、蒸留水中に置き、ぞしてその放出速度全測定す
る３例４の生成物の放出特性全例示する結果を、第７図
に示す。

前記においては、例示的ではあるが限定的でない本発明
の好ましい態様の詳しい説明が提供されている。この開
示に基づい−Ｃ尚業者にとって明らかな他の変法、他の
分枝法及び池の同等の方法金、本５ｆ、明のｉ〜求の範
囲内で行なうことができることが理解されるべきである
。

【図面の簡単な説明】

本発明の背景及び従来技術からのその相異点７つ：、付
属する図面に、さらに記載されるであろう。 第１図は蒸留水中へのどロカルビン塩酸塩を含む高木ス
ピンＩリマーヒドロゲルの放出特性であり； 第２図はＸ’ＫＩ水中への０ｅｕｓｓｒｔ　−２０■（
ＡｌｚａＣｏｒｐ・、Ｐａ１６　ｊｕｔｏ、カリフォル
ニアから得られる、速度調整膜としてエチレンビニルア
セテートコポリマーと用いる、ピロカルピン含有眼用持
効性装置）の放出特性であり； 第３図は蒸留水中への０ｃｕｓｅｒｔ　−４０■（Ａｌ
ｚａＣｏｒｐ−、Ｐａ１ｏんａｔＯ、カリフォルニアか
ら得られる、速度調整膜としてエチレンビニルアセテー
トコポリマーを用いる、ピロカルピン含有眼用持効性装
置ｔ）の放出特性であり； 第４図は蒸留水中へのピロカルピン塩酸塩含有Ｐｅｒｍ
ａｌｅｎｓ■（Ｃｏｏｐｅｒ　Ｖｉｓｌｏｎ　Ｉｎｃｏ
ｒｐ・、マクンテンヴイユウ、カリフォルニアから得ら
れる、メタクリル酸トヒドロキシエチルメタクリレート
ビニルビロリドンとを含有する、長期使用コンタクトレ
ンズ）の放出特性であり； 第５図は蒸留水中へのピロカルピン塩酸塩含有の腐水ス
ピンポリマーヒドロゲルの放出特性であり； 第６図は緩衝生理的食塩水中へのどロカルピン塩酸塩含
有の腐水スピンポリマーヒドロゲルの放出特性であり； 第７図は蒸留水中への中間層にポリマー＋ピロカルピン
塩酸塩を含有する三層腐水スピンポリマーヒドロゲルの
放出特性であり； 第８図は蒸留水中へのピロカルピン塩酸塩含有のＰｅｒ
ｍａｌｅｎａ■及び腐水スピンポリマーヒドロゲルの累
積チ放出比較であり： 第９図は蒸留水中へのピロカルピン塩酸塩含有の高木ス
ピンポリマーヒドロゲル、ピロカルピン塩酸塩含有のＰ
ｅｒｍａｌｅｎｓ■、　０ｃｕｓｅｒｔ　−２００及び
０ｅｕｓｅｒｔ　−４０■についての放出特性の比較で
あり；第１０図は第９図と同じ拡大尺度に基づく比較で
あり； 第１１図は蒸留水及び緩衝生理的食塩水中へのピロカル
ピン塩酸塩含有の腐水スピンポリマーヒドロゲルについ
ての放出特性の比較であり；第１２図は第１１図と同じ
拡大尺度に基づく比較であり；そして 第１３図は０ｃｕｓｅｒｔ　−２０■及び０ｃｕａｅｒ
ｔ　−４０■についての放出特性の比較である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物の局所的、全体的又は経皮的な投与のために有
   用な持効性のポリマーヒドロゲル剤形であって、架橋重
   合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、架橋剤及
   び前記薬物を治療上有効量含有する持効性剤形。 ２、前記剤形がその中に疎水性ポリマーを含む特許請求
   の範囲第１項記載の持効性剤形。 ３、前記アミノ酸ポリマーを、脂肪族モノカルボン酸、
   脂肪族ジカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、芳香族トリ
   カルボン酸又は芳香族テトラカルボン酸から由来する特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ４、前記アミノ酸ポリマーを、メタクロールグリシン、
   メタクロールグルタメート、メタクロイルデスモシン又
   はメタクロイルイソデスモシンから由来する特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ５、前記薬物が、抗生物質、抗ウィルス剤、抗−炎症剤
   、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心剤、抗高
   血圧剤、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β
   −アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、眼薬、眼の潤滑剤
   又は眼の麻酔薬である特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載の持効性剤形。 ６、前記薬物を、ピロカルピン、イドクスウリジン、カ
   ルバコール、ベタネコール、チモロール、テトラサイク
   リン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホス
   ホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロ
   ピン、スコポラミン、ニトログリセリン、クロルテトラ
   サイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシ
   ン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラム
   フェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロ
   マイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラ
   マイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン、デキ
   サメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロン、メド
   リゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタ
   メタゾン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロ
   モリン、すべての￥ｔｒａｎｓ￥−レチン酸及び非毒性
   で医薬的に許容されるその塩から成る群から選択する特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ７、前記薬物がポリビニルアルコール、セルロースポリ
   マー及びポリラクタムから成る群から選択された眼の潤
   滑剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形。 ８、前記薬物が眼の麻酔薬である特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載の持効性剤形。 ９、前記剤形を、全身薬、眼薬又は眼の潤滑剤の眼への
   投与のためのコンタクトレンズ又は眼球挿入物として成
   形する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効性剤
   形。 １０、前記剤形を、全身薬、眼薬又は眼の潤滑剤の眼へ
   の投与のためにコンタクトレンズとして成形し、そして
   視力を補正する能力を保持する特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の持効性剤形。 １１、ポリマーヒドロゲルを、重合可能な親水性モノマ
   ー５０％〜９０％ｗ／ｗ、アミノ酸モノマー５％〜２７
   ％ｗ／ｗ、架橋剤０．１％〜２０％ｗ／ｗ及び疎水性モ
   ノマー８％〜２０％ｗ／ｗ（該重量パーセントは該ポリ
   マーヒドロゲルの合計重量に基づく）から製造する特許
   請求の範囲第２項記載の持効性剤形。 １２、局部的な又は全身的な効果のために薬物を必要と
   する哺乳類に長期にわたって治療学的に有効な量の薬物
   を投与する方法であって、特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の持効性剤形と前記哺乳類の組織とを接触せし
   めることを含んで成る方法。 １３、薬物を必要とする哺乳類に長期にわたって治療学
   的に有効な量の眼薬（前記薬物が眼薬である）を投与す
   る方法であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の持効性剤形と前記哺乳類の眼の組織とを接触せしめる
   ことを含んで成る方法。 １４、薬物を必要とする哺乳類に長期にわたって治療学
   的に有効な量の眼の潤滑剤（前記薬物が眼の潤滑剤であ
   る）を投与する方法であって、特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の持効性剤形と前記哺乳類の眼の組織とを
   接触せしめることを含んで成る方法。 １５、眼の麻酔を必要とする哺乳類に長期にわたって治
   療学的に有効な量の眼の麻酔薬（前記薬物が眼の麻酔薬
   である）を投与する方法であって、特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の持効性剤形と前記眼の組織とを接触
   せしめることを含んで成る方法。 １６、緑内障を有する哺乳類における緑内障の治療方法
   であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形（該薬物が長期間、眼内圧を減じるための薬であ
   る）と前記哺乳類の眼の組織とを接触せしめることを含
   んで成る方法。 １７、緑内障を有する哺乳類における緑内障の治療方法
   であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形（該薬物が長期間、チモロール、ピロカルピン又
   は非毒性で医薬的に許容されるその塩である）と前記哺
   乳類の眼の組織とを接触せしめることを含んで成る方法
   。 １８、不十分な涙液分泌を有する哺乳類において自然な
   涙液分泌を刺激する又は人工的な涙液分泌を作り出す方
   法であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持
   効性剤形（該薬物が眼の潤滑剤である）と前記哺乳類の
   眼の組織とを接触せしめることを含んで成る方法。 １９、特許請求の範囲第１項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤及び薬物を混合することによって均質溶液又は懸濁液
   を調製し、そして該溶液又は該懸濁液を重合せしめるこ
   とを含んで成る方法。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー及び架
   橋剤を混合することによって均質溶液Ａを調製し；親水
   性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋剤及び薬物を混合
   することによって均質溶液Ｂ又は懸濁液Ｂを調製し；溶
   液Ａの一部を重合せしめ；重合された溶液Ａの他に溶液
   Ｂ又は懸濁液Ｂを重合せしめ；そして重合された溶液Ｂ
   又は懸濁液Ｂの他に残る溶液Ａを重合せしめることを含
   んで成る方法。 ２１、特許請求の範囲第１項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー及び架
   橋剤を混合することによって均質溶液を調製し、前記溶
   液をポリマーへと重合し、そして治療的に有効な量の薬
   物の水溶液又は懸濁液中に前記ポリマーを平衡化するた
   めに十分な時間飽和せしめることを含んで成る方法。 ２２、特許請求の範囲第２項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤、疎水性モノマー及び薬物を混合することによって均
   質溶液又は懸濁液を調製し、そして該溶液又は該懸濁液
   を重合せしめることを含んで成る方法。 ２３、特許請求の範囲第２項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤及び疎水性モノマーを混合することによって均質溶液
   Ａを調製し；親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤、疎水性モノマー及び薬物を混合することによって均
   質溶液Ｂ又は懸濁液Ｂを調製し；溶液Ａの一部を重合し
   ；重合された溶液Ａの他に溶液Ｂ又は懸濁液Ｂを重合し
   ；そして重合された溶液Ｂ又は懸濁液の他に残りの溶液
   Ａを重合することを含んで成る方法。 ２４、特許請求の範囲第２項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤及び疎水性モノマーを混合することによって均質溶液
   を調製し、前記溶液をポリマーへと重合し、そして治療
   的に有効な量の薬物の水溶液又は懸濁液中に前記ポリマ
   ーを、平衡化するために十分な時間飽和せしめることを
   含んで成る方法。 ２５、触媒を使用する特許請求の範囲第１９、２０、２
   １、２２、２３又は２４項記載の方法。 ２６、触媒及び型を使用する特許請求の範囲第１９、２
   ０、２１、２２、２３又は２４項記載の方法。 ２７、触媒を使用し、そして重合段階がスピン注型を含
   む特許請求の範囲第１９、２０、２１、２２、２３又は
   ２４項記載の方法。