JPS6197299A - Novel peptide derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I [R3 is H, or lower alkyl; n is 0 or 1; R1 and R2 are amino, lower alkylamino, arylamino, etc.; X is H, (substituted)alkyl, (substituted)aryl, heteroaryl, alkanoyl, etc.] EXAMPLE:L-Aspargyl-L-alanine-4-amino-n-butyric acid. USE:An analgesic, or an anesthetic. PREPARATION:For example, a compound shown by the formula II (A is R1 except amino group, or amino-protecting group; B is carboxyl-protecting group) is reacted with an amine reagent, the carboxyl-protecting group is eliminated by saponification to give a compound shown by the formula III. This compound is reacted with a compound shown by the formula IV by a well-known method, to give a compound shown by the formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛、麻酔作用を有する新規ペプチド誘導体に
関するものであって、さらに詳しくはアスパラギン−ア
ラニンを基本構成成分とするペプチド誘導体に係る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel peptide derivative having analgesic and anesthetic effects, and more particularly to a peptide derivative containing asparagine-alanine as a basic component.

天然アルカロイドのモルヒネは強力な鎮痛薬として古く
から使用されており、特に強い疼痛に対しては、これに
まさるものは無いとされている．近年そのレセプターの
研究から進展し、本来動物体内に存在してこのレセプタ
ーに結合するエンドルフィン、エンケファリン、ダイノ
ルフィンなどの鎮痛性ペプチド類が発見された。Morphine, a natural alkaloid, has been used for a long time as a powerful analgesic, and it is said that there is nothing better than it, especially for severe pain. In recent years, research into this receptor has led to the discovery of analgesic peptides such as endorphins, enkephalins, and dynorphins that naturally exist in animal bodies and bind to these receptors.

その後、これらを薬剤として利用する目的で、多くの誘
導体が合成され，注射、時には経口投与で有効性を示す
化合物も見出されたが、モルヒネと同様耽溺性を示し、
未だ実用の域に達したものはない。　　。Subsequently, many derivatives were synthesized for the purpose of using these as drugs, and some compounds were found that were effective when administered by injection or sometimes orally, but like morphine, they were addictive.
Nothing has reached the level of practical use yet. .

一方，最近中国において鎮痛作用を有するテトラペプチ
ドＡｓｎ　−　Ａｌａ　−　Ｇｌｙ　　Ａｌａ　（Ｎ　
Ａ　ＧＡ）が新たに発見された（生物化学与生物物理学
報．月，　３９７　（１９８２）　）。このペプチドは
ｄｌ（刺激によるモルモット回腸およびマウス較１１　
’！！の収縮を抑制出来ないことから既知のオピオイド
ペプチドと区別され、その鎮痛機序は体内慎痛因子の放
出および生成によると考えられている。さらに針鎮痛の
際、脳を髄（ウサギ）中のＮＡＧＡ含量が著しく上昇す
ることから、このペプチドが中国針麻酔のメディエータ
−の本体である可能性も示唆されている。On the other hand, recently in China, the tetrapeptide Asn-Ala-GlyAla (N
AGA) was newly discovered (Biochemistry and Biophysics Report. Month, 397 (1982)). This peptide is dl (stimulated guinea pig ileum and mouse comparison 11
'! ! It is distinguished from known opioid peptides because it cannot suppress the contraction of peptides, and its analgesic mechanism is thought to be due to the release and production of internal pain factors. Furthermore, during needle analgesia, the content of NAGA in the brain spinal cord (rabbit) increases significantly, suggesting that this peptide may be the main mediator of Chinese needle anesthesia.

本発明者らはＮＡＧＡに関する上記の細見を踏まえ、よ
り強い鎮痛活性を有し、且つｆｓ性の持続性が長い化合
物を見出すため、多数の新規のＮＡＧＡ類縁体を合成し
、その鎮痛活性および活性持続性について調査した結果
、次式で示される新規ペプチド誘導体が鎮痛活性および
活性持続性にすぐれていることを見出した３而して本発
明の新規ペプチド誘導体は一忙式％式％） （ＣＨ，）ｎ　　　　　　ＣＨ，Ｒ。Based on the above detailed review of NAGA, the present inventors synthesized a number of new NAGA analogs and investigated their analgesic activity and activity in order to find a compound with stronger analgesic activity and long-lasting fs properties. As a result of investigating the sustainability, it was found that the new peptide derivative represented by the following formula has excellent analgesic activity and activity persistence. ,)n CH,R.

−Ｒ２ 〔式中： Ｒ５は各々水素または低級アルキル基である。-R2 [In the ceremony: Each R5 is hydrogen or a lower alkyl group.

ｎはＯまたは１である。n is O or 1.

Ｒ２およびＲ２は同一または異なるものであって、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アル低
級アルキルアミノ基、ヘテロアル低級アルキルアミノ基
、アシルアミノ基およびヒドロキシアミノ基からなる群
から選ばれる置換基であり、そのアルキル、アリールま
たはへテロアリール部分は所望によりハロ、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルボキサミド、低級アルキルチオ、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールチ
オ、アリールオキシ、アラルキルチオ、アラルキルオキ
シ、アシル、アミノ、アミノ低級アルキル、置換アミノ
低級アルキル、とドロキシ低級アルキルおよびアシルア
ミノのいずれかの置換基によってモノ、ジまたはトリ置
換することができる。R2 and R2 are the same or different, and include an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, an al-lower alkylamino group, a heteroal-lower alkylamino group, an acylamino group, and A substituent selected from the group consisting of hydroxyamino groups, where the alkyl, aryl or heteroaryl moiety is optionally halo, hydroxy, carboxy, carboxamide, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, arylthio, aryloxy, aralkylthio. , aralkyloxy, acyl, amino, amino-lower alkyl, substituted amino-lower alkyl, and droxy-lower alkyl and acylamino.

Ｘは水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
、アルアルキル基、ヘテロアルアルキル基、低級アルカ
ノイル基、アｌし低級アルカノイル基、アロイル基、ヘ
テロ７０イル基、ヘテロ低級アルカノイル基、アミノ基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールア
ミノ基、ヘテロアリールアミノ基。X is hydrogen, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a heteroaralkyl group, a lower alkanoyl group, an alkyl lower alkanoyl group, an aroyl group, a hetero-70yl group, a hetero-lower alkanoyl group, an amino group, Alkylamino group, dialkylamino group, arylamino group, heteroarylamino group.

アルアルキルアミノ基、アシルアル専ルアミノ基、アシ
ルアラルキルアミノ基、アシルアリールアミノ基、カル
ボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、
アうルキルオキシ力ルポニルアルキル基、ヘテロアラル
キルオキシカルボニルアルキル基、アリールオキシカル
ボニルアルキル基、ヒドロキシフルキル基、アミノアル
キル基およびＮｌ！換または！！−換されないアミノカ
ルボニルアルキル基からなる群から選ばれる置換基であ
り、そのアルキル部分は分枝、不飽和基および環状基を
包含する１〜１２個の炭素原子を有し、当該アルキル部
分およびアリール部分は下記の置換基で置換することが
できる。aralkylamino group, acylaralkylamino group, acylaralkylamino group, acylarylamino group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group,
aurkyloxy group, a heteroaralkyloxycarbonylalkyl group, an aryloxycarbonylalkyl group, a hydroxyfurkyl group, an aminoalkyl group, and a Nl! Exchange or! ! A substituent selected from the group consisting of unsubstituted aminocarbonyl alkyl groups, the alkyl moiety having 1 to 12 carbon atoms, including branched, unsaturated and cyclic groups, and the alkyl moiety and aryl Moieties can be substituted with the substituents described below.

アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、
低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェ
ニル低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカ
プト低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、ア
リールチオ、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低
級アルキル、インドリル低級アルキル、カルボキサミド
、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよびヒトワ
キシアミノ低級アルキルからなる群から選ばれる置換基
である。amino, hydroxy, carboxy, amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl, carboxy lower alkyl,
lower alkyl, phenyl lower alkyl, hydroxyphenyl lower alkyl, acylamino lower alkyl, mercapto lower alkyl, lower alkylthio lower alkyl, arylthio, guanidino lower alkyl, imidazolyl lower alkyl, indolyl lower alkyl, carboxamide, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, A substituent selected from the group consisting of lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, and human waxyamino lower alkyl.

またＸがＮ［換アミノカルボニルアルキル基の場合 −ＣＨ，Ｇｏ−Ｎ−Ｙ　　　　　　　（１）’で表わさ
れる置換も含まれ、Ｒ４は前記のＲ８とＹは前記のＸと
それぞれ同一の置換基を有するものも含まれる。Also included is a substitution represented by -CH,Go-N-Y (1)' when X is an N[substituted aminocarbonylalkyl group, and R4 is the same substituent as R8 above and Y is the same substituent as X above. It also includes those who have.

但しく■）′は除く。However, ■)' is excluded.

なお上記の低級アルキルは０５〜Ｃｆをさす７〕で示さ
れる。Note that the above lower alkyl is represented by 7], which refers to 05 to Cf.

上記の一般式（１）で示される化合物には、それらの薬
学的に許容される塩も含まれ、以下に例示する経路によ
って合成することができる、経　　　路１ （Ｈ）　　　　　（ＩＩＩ） （ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｖｌ） （Ｘがカルボキシル基を含む時、保護を必要とする） Ａ：　Ｒ，（ＮＨ，を除く）または保護されたアミノ基 Ｂ：保護されたカルボキシル基 経路１では、アスパラギンを出発原料として経路４の方
法によって、あるいはアスパラギン酸から公知の方法（
Ｊ、Ｃｈｓｍ、Ｓｏｃ、、　３８６Ｂ（１９５９））に
よって合成した（■）または（ＩＩＩ）とアミン試薬（
ＮＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，など）とを常法に従い縮合さ
せ、化合物（ＩＶ）を得る６次いでケン化等のカルボキ
シル保護基除去の一般的な方法で（ｍＶ）から誘導した
（Ｖ）を公知の方法で（Ｖｌ）と速鎖させ、（１）を得
る。The compounds represented by the above general formula (1) also include their pharmaceutically acceptable salts, and can be synthesized by the routes exemplified below. Route 1 (H) (III) (IV ) (V) (Vl) (When X contains a carboxyl group, protection is required) A: R, (except NH,) or a protected amino group B: a protected carboxyl group In route 1, asparagine as a starting material by the method of Route 4 or from aspartic acid by the known method (
J. Chsm, Soc., 386B (1959)) with (■) or (III) and an amine reagent (
(NH, CH, CH, CH, etc.) according to a conventional method to obtain compound (IV) 6 Then, (V) derived from (mV) is obtained by a general method of removing the carboxyl protecting group such as saponification. Fast chaining with (Vl) by a known method yields (1).

扛−−ノー！ （■）　　　　　　　　　（■） （Ｘがカルボキシル基を含む 時、保護を必要とする。ン 一一→　　　（１） ＣＨ。扛--No! (■)　　　　　　(■) (X contains a carboxyl group Sometimes you need protection. hmm 11 → (1) CH.

経路２では、ＮＨ，−ＣＨ−Ｂと（Ｖ）とを縮合して得
たＡ−ＣＨＣ（ＣＨ，）ｎ　Ｃ０Ｒ２，−ＣＯＮＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ，）−Ｂのカルボキシル保護基を脱保護して（
■）を得る０次いでこの化合物に（■）を連鎖して（１
）とする、（■）はＡ−ＣＨ，−ＣＯＯＨとＮＨ（Ｒ，
）−Ｘとを縮合することによって容易に得られるが、Ａ
が保護されたアミノ基の場合、脱保護反応を行う必要が
ある。In route 2, A-CHC(CH,)n C0R2, -CONH-C obtained by condensing NH, -CH-B and (V)
By deprotecting the carboxyl protecting group of H(CH,)-B (
■) to obtain 0. Then chain (■) to this compound to obtain (1
), (■) is A-CH, -COOH and NH(R,
)-X, but A
When is a protected amino group, it is necessary to perform a deprotection reaction.

葺−−ｊ側ｌ （＋Ｘ）　　　　　　　　　（Ｘ） −一→　　　　　（１） 経路３では、トリペプチド誘導体（ＩＸ）とアミノ成分
（Ｘ）とを常法に従い縮合して（１）を得る。In Route 3, the tripeptide derivative (IX) and the amino component (X) are condensed according to a conventional method to obtain (1).

（ＩＫ）は（■）とＮＨ（Ｒ，）−ＣＨ，−Ｂとの縮合
あるいは（Ｖ）とＮＨ，−ＣＨ（ＣＨ，）−Ｇｏ−Ｎ（
Ｒ，）ＣＨ，Ｂとの縮合によッテＡ　−ＣＨ−（（ＣＨ
，）ｎｃＯＲ２）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ，）−Ｇｏ−
Ｎ（Ｒ，）−ＣＨ，Ｂを得、次いでカルボキシル保護基
を脱保護して合成する。(IK) is the condensation of (■) and NH(R,)-CH,-B or (V) and NH,-CH(CH,)-Go-N(
By condensation with R,)CH,B, A-CH-((CH
,)ncOR2)-CONH-CH(CH,)-Go-
N(R,)-CH,B is obtained and then the carboxyl protecting group is removed to synthesize it.

上記、合成経路において保護されたアミノ基（Ａ）の保
護基は、最終的に脱保護基反応で除去し得るものであれ
ば、どのようなものでもよく、従来ペプチド合成の分野
において、このような保護基は多数確立されており、本
方法にあってもこれらを便宜に採用しつる。経済上、処
理のしやすさから、たとえばベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−クロロ−ベン
ジルオキシカルボニル基、ホルミル基などが特に良い。The protecting group for the amino group (A) protected in the above synthetic route may be of any type as long as it can be finally removed by a deprotection reaction. A large number of protective groups have been established, and these can be conveniently employed in the present method. For example, benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, p-chloro-benzyloxycarbonyl group, formyl group, etc. are particularly preferred from the viewpoint of economical and processability.

またＢで示される保護されたカルボキシル基の保護基お
よびＸのカルボキシル基保護のための保護基も従来多数
確立されたものから適宜に選択することができ、たとえ
ばベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル
等がその好ましい例として挙げられる。Further, the protecting group for the protected carboxyl group represented by B and the protecting group for protecting the carboxyl group of Preferable examples include chlorobenzyl and the like.

一般式（Ｖ）、（■）、（ＩＫ）のカルボキシル基は活
性エステルに誘導した後、縮合させてもよく、活性化さ
れたカルボキシル基も従来多数報告されており、本発明
にあってもこれらに従ってよい、特に好ましい例として
、活性化されたカルボキシル基としては、具体的にはカ
ルボキシル基に対応するクロリド、アジド、たとえば炭
酸モノアルキルとの混合酸無水物、たとえばｐ−ニトロ
フェニルエステル、２，４．５−トリクロルフェニルエ
ステル、ペンタクロルフェニルエステル、Ｎ−ハイドロ
キシスクシンイミドエステル、Ｎ−ハイドロキシ−ベン
ゾトリアゾールエステル、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル等を挙
げることかで“きる。The carboxyl groups of general formulas (V), (■), and (IK) may be induced into active esters and then condensed. Many activated carboxyl groups have been reported in the past, and the present invention also Particularly preferred examples of activated carboxyl groups which may be followed include chlorides, azides, mixed acid anhydrides with monoalkyl carbonates, such as p-nitrophenyl esters, 2 , 4.5-trichlorophenyl ester, pentachlorphenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxy-benzotriazole ester, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide ester, etc. "Wear.

脱水剤としては、たとえばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、水溶性カルボジイミド類などのいわゆるカルボジ
イミド試薬が便宜である。As the dehydrating agent, so-called carbodiimide reagents such as dicyclohexylcarbodiimide and water-soluble carbodiimides are convenient.

経路１．２．３に示したペプチド結合生成反応は低温で
行うのが好ましく、−５’〜ｌＯ℃で行うのがよいが、
場合によっては加熱下または一２０℃程度の低温であっ
てもかまわない０反応時間は、一般に原料によって異な
り、通常１〜２４時間で行われるが２４時間を越えても
かまわない。反応は通常、適宜の溶媒の存在下で行われ
、好ましい溶媒としてはたとえばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド
、クロロホルムあるいはそれらと水の混液を挙げること
ができる。The peptide bond formation reaction shown in Route 1.2.3 is preferably carried out at low temperatures, preferably between -5' and 10°C;
The reaction time, which may be heated under heating or at a low temperature of about -20° C., generally varies depending on the raw materials and is usually 1 to 24 hours, but may be longer than 24 hours. The reaction is usually carried out in the presence of a suitable solvent, and preferred solvents include, for example, tetrahydrofuran,
Dioxane, dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, or a mixture thereof with water can be used.

反応終了後１反応生成物が保護基を有する場合は、保護
基を離脱せしめることによって目的物を製造することが
できる。ペプチド合成の分野において保護基離脱手段は
保護基の種類に応じて、好都合の手段が多数知られてい
る０本発明においてもこれらに従ってよく、たとえばパ
ラジウム黒、パラジウム炭などを触媒として用いる水添
などが挙げられる０反応は一般に室温で十分に進行し、
適宜冷却下に行うこともできる０通常、適宜の溶媒の存
在下に行われ、そのような溶媒としては具体的には水、
メタノール。After completion of the reaction, if one reaction product has a protecting group, the desired product can be produced by removing the protecting group. In the field of peptide synthesis, many convenient means for removing the protecting group are known depending on the type of protecting group. The present invention may also follow these methods, such as hydrogenation using palladium black, palladium on charcoal, etc. as a catalyst. 0 reactions that include generally proceed well at room temperature,
It can also be carried out under appropriate cooling. It is usually carried out in the presence of an appropriate solvent, and such solvents include water,
methanol.

エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、
ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコールなどを
挙げることができる。また例えばｔ−ブチルエステル基
やし−ブトキシカルボニル基の除去を行うにはギ酸ある
いは０．１〜０．０５Ｎ　　ＨＣＱ／ギ酸で１〜３時間
処理するか、あるいは６Ｎ　　ＨＢｒ／ＡｃＯＨ，トリ
フルオロ酢酸。Ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid,
Examples include t-butyl alcohol and isopropyl alcohol. For example, to remove t-butyl ester groups and palm-butoxycarbonyl groups, treatment is performed with formic acid or 0.1 to 0.05N HCQ/formic acid for 1 to 3 hours, or 6N HBr/AcOH or trifluoroacetic acid.

２Ｎ　ＨＣＱ／有機溶媒、ＩＮ　ＨＢｒ／ＡｃＯＨ・等
の溶媒中で数分ないし１時間保持すれば良い。It may be maintained in a solvent such as 2N HCQ/organic solvent or IN HBr/AcOH for several minutes to one hour.

経　　　路４ （Ｘ［） 一一→（１） 経路４では、公知の方法あるいは経路１〜３で述べた方
法によって誘導した一般式（ＸＩ）の化合物を公知の方
法でアルキル化あるいはアシル化し、（１）の化合物を
得ることができる。Route 4 (X[) 11 → (1) In Route 4, the compound of general formula (XI) derived by a known method or the method described in Routes 1 to 3 is alkylated or acylated by a known method, Compound (1) can be obtained.

特にシアノホウ素化水素ナトリウムとアルデヒド、ケト
ンとの一段階アルキル化反応に関し、′反応温度は室温
でよいが、場合によっては一５°゛〜５０℃で行っても
かまわない０反応時間は一般に原料によって異なるが、
０．５〜２４時間で行われるが、２４時間を越えてもか
まわない０反応は通常、適宜の溶媒存在下で行われ、溶
媒としては水、低級アルコール、アセトン、ジオキサン
、酢酸エチルあるいはそれらの混液を挙げることができ
る。また１反応中のＰＨは中性付近が望ましいが、ｐＨ
３〜９の範囲なら良い、アミン化合物、カルボニル化合
物およびシアノホウ素化水素ナトリウムの反応モル比は
　ｌ：０．１〜１０　：　０．５〜３０の範囲がよい。In particular, regarding the one-step alkylation reaction between sodium cyanoborohydride and aldehydes and ketones, the reaction temperature may be room temperature, but in some cases it may be carried out at -5°C to 50°C. It varies depending on the
The reaction, which is carried out for 0.5 to 24 hours, but may take longer than 24 hours, is usually carried out in the presence of an appropriate solvent, and the solvent may be water, lower alcohol, acetone, dioxane, ethyl acetate, or their like. Mixed liquids can be mentioned. Also, it is desirable that the pH during one reaction is near neutral, but the pH
The reaction molar ratio of the amine compound, carbonyl compound and sodium cyanoborohydride is preferably in the range of 1:0.1-10:0.5-30.

経路１〜４の反応終了後、転溶、濃縮、クロマトグラフ
ィー、結晶化、再結晶などの公知の手段により、目的と
する化合物を精製採取することができる。After the reactions in Routes 1 to 4 are completed, the target compound can be purified and collected by known means such as dissolution, concentration, chromatography, crystallization, and recrystallization.

本発明の化合物は遊離形で得られることが多いが、種々
の無機酸および有機酸１例えばＨＣＱ、ＨＢｒ、Ｈ，Ｓ
ｏｄ　、Ｈ，＋　ＰＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸との付
加塩として採取することができる。またナトリウム、カ
リウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムお
よびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、シクロ
ヘキシルアミンのような有機アミン類、リジン、ヒスチ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸等のいわゆる
アンモニウム塩の形として採取することもできる。なか
んずく、無毒性の生理学的に認められる塩が好ましい。Although the compounds of the invention are often obtained in free form, they can be used with various inorganic and organic acids such as HCQ, HBr, H,S
It can be collected as an addition salt with od, H, + PO4, p-toluenesulfonic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Also, so-called ammonium salts such as alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, organic amines such as cyclohexylamine, and basic amino acids such as lysine, histidine, and arginine. It can also be taken as a shape. Above all, non-toxic physiologically acceptable salts are preferred.

塩は溶媒中で適当な酸または塩基の１当量ないしはそれ
以上と遊離状態の生成物とを反応させ、要すれば溶媒を
留去または凍結乾燥することによって得られる。さらに
イオン交換樹脂などを用いるイオン交換法による通常の
手゛段でも得られる。The salts are obtained by reacting the free product with one or more equivalents of the appropriate acid or base in a solvent and optionally distilling off the solvent or lyophilizing. Furthermore, it can also be obtained by a conventional method using an ion exchange method using an ion exchange resin or the like.

一般式（１）のアミノ酸部分構造 非対称である炭素原子が存在するが、ｄ体、α体、ｄＱ
体のいずれも採用しうる。Although there is an asymmetric carbon atom in the amino acid partial structure of general formula (1), d-form, α-form, dQ
Any body type can be used.

本発明の化合物は、マウス脳室内投与法による鎮痛活性
測定試験において鎮痛作用を発現する。マウス脳室内へ
の本発明化合物の投与は。The compound of the present invention exhibits analgesic activity in an analgesic activity measurement test conducted by intracerebroventricular administration in mice. Administration of the compound of the present invention into the ventricles of mice.

大槽内投与法（Ｈ，ウエダ、Ｈ，アマノ、Ｈ，シオミ、
Ｈ，タカギ、Ｅ　ｕｒｏｐ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　、第５６巻、第２６５頁、１９７９年）を用
いて行う、また、鎮痛活性の強度は、テイル・フリック
法（ツルネイ、タケモリ、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃ、Ｅ
ｘｐ、Ｔｈｅｒ、ｗ第１９０巻、第３９５頁、　１９７
４年）によって測定することができる。当該法で鎮痛活
性を測定することにより、Ａｓｎ−（ＬまたはＤ）　−
Ａｌａ　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｘの一般式で示される本発明化
合物の多くは。Intracisternal administration method (H, Ueda, H, Amano, H, Shiomi,
H, Takagi, Europ, J, Pharma
Col., Vol. 56, p. 265, 1979), and the intensity of analgesic activity was determined using the tail-flick method (Tsurunei, Takemori, J., Pharmac., E.
xp, Ther, w Volume 190, Page 395, 197
4 years). By measuring analgesic activity with this method, Asn-(L or D)-
Many of the compounds of the present invention are represented by the general formula Ala-Gly-X.

著しい鎮痛効果を示すことが認められる。またＡｌａ残
基がＤ体である化合物およびＡｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−
ＮＨＮＨＣＯＣＨ，ＣＨ，等におイテは活性の持続性が
認められる。It is recognized that it has a significant analgesic effect. In addition, compounds in which the Ala residue is in the D form and Asn-Ala-Gly-
Continuous activity is observed in NHNHCOCH, CH, etc.

従って１本発明の化合物は鎮痛剤、あるいは麻酔剤とし
てヒトおよび曙乳動物用医薬として有用である。経口剤
としては錠剤、カプセル剤、粉剤、果粒剤、シロップ剤
のような剤型として、また非経口剤としては無菌溶液剤
、懸濁剤などとし注射剤として、また経皮吸収剤として
は坐剤、口腔剤、点鼻剤などとして投与される。Therefore, the compounds of the present invention are useful as analgesics or anesthetics for humans and mammals. Oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, and syrups; parenteral preparations include sterile solutions and suspensions; injections; and transdermal absorption preparations. It is administered as suppositories, buccal preparations, nasal sprays, etc.

本発明の化合物はかかる治療を必要とする患者に対して
ｌμｇ／ｋｇ〜ＬｏＩ１ｇ／Ｊの用量範囲で１日１回な
いしは数回に分けて投与することが出来る。用量は疾患
の種類、目的、投与経路によって適当に選ばれる。The compound of the present invention can be administered to patients in need of such treatment in a dosage range of 1 μg/kg to 1 g/J of LoI once a day or in several divided doses. The dose is appropriately selected depending on the type of disease, purpose, and route of administration.

本発明化合物は生理学的に使用し得る賦形薬、担体、賦
形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと使用され
る医薬実施によって要求されるように単位量形態で結合
できる。これらの組成物または製剤中活性物質の量は示
された範囲の適当な用量を得るようにする０錠剤、カプ
セル剤などに混和することのできる補助薬の具体例は次
のものである。トラガントゴム、アラビアゴム、コーン
スターチ、ゼラチンまたはココナツツ油、カカオ脂のよ
うな結合剤、微品性セルロースのような賦形剤、コーン
スターチ、前ゲル化スターチ、アルギニン酸などのよう
な崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味
剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェジーのような
香味剤。単位使用形態がカプセルの場合、上記のタイプ
の材料のほかに脂肪油のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤としてまたは用量単
位の物理的形態を別の方法で変化するために存在させる
ことができる０例えば錠剤はシェラツク、シュガーまた
は両方で被覆することができる。シロップまたはエリキ
シルは活性化合物。The compounds of the invention can be combined in unit dosage form with physiologically acceptable excipients, carriers, excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavoring agents, etc. as required by the pharmaceutical practice used. . The amount of active substance in these compositions or preparations is such that a suitable dose within the indicated range is obtained.Illustrative examples of adjuvants that can be incorporated into the tablets, capsules, etc. are: Binders such as gum tragacanth, gum arabic, cornstarch, gelatin or coconut oil, cocoa butter, excipients such as microcellulose, disintegrants such as cornstarch, pregelling starch, alginic acid, etc., magnesium stearate. lubricants, such as
Sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin; flavoring agents such as peppermint, red pepper oil or cheesy. When the unit dosage form is a capsule, it can contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Various other materials may be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets may be coated with shellac, sugar or both. A syrup or elixir is an active compound.

甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチェジーまたはオレンジ香
味のような香味剤を含有することができる。It may contain sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, dyes and flavoring agents such as cheesy or orange flavor.

注射用の滅菌組成物は注射用水、ゴマ油、ヤシ油、ビー
ナツツ油、綿実油などのような天然発生植物油やエチル
オレエートのような合成脂質などの賦形薬中に活性物質
を溶解または懸濁させることによって通例の医薬実施に
従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化
剤などを必要に応じて混和することができる。Sterile compositions for injection include dissolving or suspending the active substance in excipients such as water for injection, naturally occurring vegetable oils such as sesame oil, coconut oil, bean oil, cottonseed oil, etc., or synthetic lipids such as ethyl oleate. It can be prescribed according to customary pharmaceutical practice. Buffers, preservatives, antioxidants, etc. can be mixed as necessary.

実施例１ （１）　　カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し
−アラニル−４−アミノ−１−酪酸ベンジルエステル・ ｔ−ブトキシカルボニル−し−アラニル−４−アミノ−
１−酪酸ベンジルエステル１゜２９（ｏｉｌ）にアニソ
ール−トリフルオロ酢酸（０，５−７＋ｓｌ）混液を加
えて室温で１時間放置する。次いで４０℃以下でトリフ
ルロ酢酸を減圧上留去し、残渣をエーテル、石油エーテ
ルで洗浄する。減圧にて一夜乾燥してトリフルオロ酢酸
を完全に除去し。Example 1 (1) Carbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanyl-4-amino-1-butyric acid benzyl ester/t-butoxycarbonyl-dis-alanyl-4-amino-
A mixed solution of anisole-trifluoroacetic acid (0.5-7+sl) is added to 1°29 (oil) of benzyl 1-butyric acid and left at room temperature for 1 hour. Then, trifluoroacetic acid is distilled off under reduced pressure at a temperature below 40°C, and the residue is washed with ether and petroleum ether. Trifluoroacetic acid was completely removed by drying under reduced pressure overnight.

これにジメチルホルムアミド（１５ｎ＋１）を加えて溶
解する。水冷下、トリエチルアミン（０，４６＋ｗｌ）
とカルボベンゾキシ−し−アスパラギンｐ−ニドフェニ
ルエステル（１，２８ｇ）をかきまぜながら加え、室温
にもどして更に一夜かきまぜる。ＩＮ水酸化アンモニウ
ム３ｍｌを加え、１時間かきまぜたのち、減圧にてジメ
チルホルムアミドを留去する。残液に酢酸エチルを加え
て結晶を得る。Dimethylformamide (15n+1) is added to this and dissolved. Under water cooling, triethylamine (0,46+wl)
and carbobenzoxy-asparagine p-nidophenyl ester (1.28 g) were added with stirring, and the mixture was allowed to return to room temperature and stirred overnight. After adding 3 ml of IN ammonium hydroxide and stirring for 1 hour, dimethylformamide was distilled off under reduced pressure. Add ethyl acetate to the residual solution to obtain crystals.

収量０．９３ｇ（５５％）　、　ｍ、ｐ、１９７°、元
素分析計算値Ｃ，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、　　Ｃ；６０．９２．
Ｈ；６．２９．Ｎ：１０゜９３、実測値Ｃ；　６０．７
２．　Ｈ：　６．２９．　Ｎ　：　１０．８９゜（２）
−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−４−アミノ−ニ
ー酪酸 ガルボベンゾキシ−し−アラニル−４−アミノ−１−酪
酸ベンゾルエステル０．５５ｇを９０％酢酸−し−ブタ
ノール（３０＋ｍｌ　−３＋ｓｌ）の混合液に溶解し、
パラジウム黒の存在下、常圧にて接触還元を３時間行な
う。触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去する。加水して濃
縮する操作を繰り返して酢酸を除去し、エタノールを加
えて白色の結晶を得る。収量２６０ｍｇ　（８３％）　
、　ｍ、ｐ、１８５°、元素分析計算値Ｃ，ＩＨ，ｌ、
Ｏ，Ｎ、　・１／４Ｈ，ＯＣ：　４５．１２゜Ｈ：　７
．０５．　Ｎ　：　１９．Ｌ３．実測値Ｃ：　４５．２
８．　Ｈ：６．９９．Ｎ　：　１９．１０゜ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：　１．３５ｐｐｎ＋　
（ｄ、３Ｂ。Yield 0.93g (55%), m, p, 197°, elemental analysis calculated values C, H,, O, N, C; 60.92.
H;6.29. N: 10°93, actual value C; 60.7
2. H: 6.29. N: 10.89° (2)
-L-Asparaginyl-L-alanyl-4-amino-nibutyric acid galbobenzoxy-alanyl-4-amino-1-butyric acid benzole ester 0.55g mixed with 90% acetic acid-butanol (30+ml -3+sl) dissolve in liquid,
Catalytic reduction is carried out for 3 hours at normal pressure in the presence of palladium black. After filtering off the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure. Repeat the operation of adding water and concentrating to remove acetic acid, and add ethanol to obtain white crystals. Yield 260mg (83%)
, m, p, 185°, elemental analysis calculation value C, IH, l,
O, N, ・1/4H, OC: 45.12°H: 7
．． 05. N: 19. L3. Actual value C: 45.2
8. H: 6.99. N: 19.10°NMR spectrum (D20): 1.35ppn+
(d, 3B.

Ｊ＝４Ｈｚ）、　１．５〜２．３（ｍ、４８）、　２．
７５〜３．３（＋ｍ、４Ｈ）。J=4Hz), 1.5-2.3 (m, 48), 2.
75-3.3 (+m, 4H).

４．０〜５．０（ｍ、２Ｈ）。4.0-5.0 (m, 2H).

実施例２ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−３−アミノ−ｎ−
プロピオン酸 ｔ−ブトキシカルボニル−し−アラニル−３−アミノ−
ニープロピオン酸ベンジルエステルを原料とし、実施例
１と同様の方法によって製造するカルボベンゾキシ−し
−アスパラギニルーし一アラニルー３−アミノーニープ
ロピオン酸ベンジルエステル（ｍ、ρ、１９８°、元素
分析計算値Ｃ２５ｌ（３ｏＯ，Ｎ４Ｃ：６０．２３．Ｈ
：６．０６．Ｎ；１１．２３．実測値Ｃ；　６０．０３
．Ｈ；　６．０６．　Ｎ　；　１１．１８）０．６２ｇ
を実施例１と同様にして接触還元し、白色の粉末結晶を
得る。収量２８０ｎ＋ｇ（８２％）、ｍ、ｐ。Example 2 L-asparaginyl-shi-alanyl-3-amino-n-
t-Butoxycarbonyl-alanyl-3-amino-propionate
Carbobenzoxy-thi-asparaginy-mono-alanyl-3-amino nee-propionic acid benzyl ester (m, ρ, 198°, elemental analysis Calculated value C25l (3oO, N4C: 60.23.H
:6.06. N;11.23. Actual value C; 60.03
．． H; 6.06. N; 11.18) 0.62g
is subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 1 to obtain white powder crystals. Yield 280n+g (82%), m, p.

２２１’　、元素分析計算値Ｃ１゜Ｈ，，０，Ｎ、　　
Ｃ；４３．７９．　Ｈ：　６．６１．　Ｎ　；　２０．
４２．実測値Ｃ；　４３．４０゜Ｈ：　６．６４．Ｎ　
；　２０．０７゜実施例３　　　゛ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−５−アミノ−１−
バレリアン酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
ー５−アミノー二−バレリアン酸ベンジルエステル（ｍ
、ｐ、１８７°、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ，４０，Ｎ４
Ｃ；６１．５８．Ｈ：６．５０．Ｎ：１０．６３゜実測
値Ｃ；　６１．４３．　Ｈ；　６．５１．　Ｎ　；　１
０．６１）０．６５ｇを接触還元して白色の結晶を得る
。収量２９０Ｂ（７８％）、＋ａ、ｐ、１８１”　、元
素分析計算値Ｃ，，Ｈ，２０，Ｎ４Ｃ；４７．６７、Ｈ
ニア、３３．Ｎ：１ｇ、５３゜実測値Ｃ；　４７．５２
．　Ｈ：　７．３８．　Ｎ　；　１８．４３゜実施例４ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニルー６−アミノ−ニー
カプロン酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−６−アミツー二−カブロン酸ベンジルエステル（＋ｉ
、ｐ、１８８°、元素分析計算値Ｃａｍ　Ｈｓａ　Ｏｔ
　Ｎ−Ｃ；　６２−２０．　Ｈ：　６．７Ｌ、Ｎ　：　
ＬＱ、３６−実測値Ｃ；　６２．０８．　ＨＨ６，７２
，Ｎ　：　１０．３０）０．５５ｇを接触還元して粘質
物を得る。収量２８０＋ｕｇ（８７％）。221', elemental analysis calculated value C1°H,,0,N,
C;43.79. H: 6.61. N; 20.
42. Actual measurement value C: 43.40°H: 6.64. N
; 20.07゜Example 3゛L-asparaginyl-shi-alanyl-5-amino-1-
Valeric acid carbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanyl-5-amino-di-valeric acid benzyl ester (m
, p, 187°, elemental analysis calculation value C,, H, 40, N4
C; 61.58. H:6.50. N: 10.63° Actual value C; 61.43. H; 6.51. N; 1
0.61) 0.65g is catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 290B (78%), +a, p, 181", elemental analysis calculated value C,, H, 20, N4C; 47.67, H
Nia, 33. N: 1g, 53° actual measurement value C; 47.52
．． H: 7.38. N; 18.43゜Example 4 L-asparaginyl-dis-alanyl-6-amino-nicaproic acid carbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanyl-6-amitsu-di-caproic acid benzyl ester (+i
, p, 188°, elemental analysis calculation value Cam Hsa Ot
N-C; 62-20. H: 6.7L, N:
LQ, 36-actual value C; 62.08. HH6,72
, N: 10.30) 0.55g is catalytically reduced to obtain a mucilage. Yield 280+ug (87%).

ＴＬＣ分析：　Ｒｆ＝０．３９　１スポツト（展開溶媒
；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝９　：　ｌ　：　２（Ｖ
／Ｖ）、発色試薬；ニンヒドリン、シリカゲルプレート
；メルク社製シリカゲル６０　Ｆ　２５４　　３　Ｘ　
ｌＯｃｍ）　一実施例５゛ し−アスパラギニル−し−アラニル−４−アミノ−２−
ヒドロギシー二−酪酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−４−アミノ−２−ヒドロキシ−ニー酪酸（＋ｎ、ｐ、
１７２°元素分析計算値Ｃ，、ｌ（、、０，Ｎ。TLC analysis: Rf=0.39 1 spot (developing solvent; n-butanol:acetic acid:water=9:l:2(V
/V), color reagent; ninhydrin, silica gel plate; Merck silica gel 60 F 254 3
1Ocm) Example 5 -Asparaginyl-alanyl-4-amino-2-
hydroxy-di-butyric acidcarbobenzoxy-di-asparaginyl-di-alanyl-4-amino-2-hydroxy-nibutyric acid (+n, p,
172° elemental analysis calculated value C,,l(,,0,N.

（’：　；　５９．０ｇ、　Ｈ：　６．１０．　Ｎ　：
　１０．５９．実測値Ｃ；５８．７５．　Ｈ；　６．１
７．Ｎ　：　１０．７２）０．５３ｇを接触還元して吸
湿性の白色粉末を得る。収量２６０ｍｇ（８５％）。(': ; 59.0g, H: 6.10. N:
10.59. Actual value C; 58.75. H; 6.1
7. N: 10.72) 0.53 g is catalytically reduced to obtain a hygroscopic white powder. Yield 260 mg (85%).

元素分析計算値Ｃ１１Ｈ２，０１Ｎ４・１／２）１．　
ｌ）　　Ｃ；４２．１６．Ｈ：　６．７５．　Ｎ　：　
１７゜８８．実測値Ｃ；　４２．３１゜Ｈ：　６．７０
．　Ｎ　；　１７．９２゜実施例６ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−トランス−４−（
アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸カルボベンゾ
キシ−し−アスパラギニル−し−７ラニルートランスー
４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ベンジ
ルエステル（＋＋＋、ｐ、１８１°元素分析計算値Ｃｓ
ｏ　）Ｉｓｓ　Ｏｔ　Ｎ−Ｃ；６３．５Ｂ、　Ｈ；　６
．７５．　Ｎ　；　９．８８．実測値Ｃ：　６３．０７
．　Ｆ（：６．７５．　Ｎ　：　９．８ｇ）０．４８ｇ
を接触還元して白色の結晶を得る。収量２５５ｍｇ（８
８％）、ｎ＋、ｐ、２１９°、元素分析計算値Ｃｌ１ｌ
　Ｈ２＠　ｏ、　Ｎ４・１／３Ｈ，ＯＣ；　５１．７２
゜Ｈ：　７．７１．　Ｎ　：　１６．０８．実測値Ｃ：
　５１．９９．　［（；７．６４．Ｎ　；　１６．０７
゜ 実施例７ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−Ｄ−フェニルアラ
ニン カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−７ラニル
ーＤ−フェニルアラニンベンジルエステル（ｍ、ｐ、２
１６°、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ３，０，Ｎ、　　Ｃ：
６４．７９．Ｈ：５．９６．Ｎ：９．７５゜実測値Ｃ：
　６４．６９．　Ｈ；　５．９６．　Ｎ　：　９．７５
）　０．６２ｇを接触還元して白色の結晶を得る。収量
３１０ｍｇ（８２％）、ｍ、ｐ、２３１°（分解）、元
素分析計算値Ｃ，，Ｈ，，０，Ｎ、　　Ｃ：５４．８４
．Ｈ：６．３２．Ｎ：１５．９９゜実測値Ｃ：　５４．
４３．　Ｈ：　６．３０．　Ｎ　：　１５，８１゜実施
例８ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシル−Ｄ−フ
ェニルアラニン カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−グリシル−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステル（
＋＊、ｐ、２２Ｌ”、元素分析計算（Ｊ゛Ｃ３，Ｈ，７
０，Ｎ、　　Ｃ：６２．７４．Ｈ：５．９０．Ｎ：１１
．０と。Elemental analysis calculated value C11H2,01N4・1/2)1.
l) C; 42.16. H: 6.75. N:
17°88. Actual value C; 42.31°H: 6.70
．． N; 17.92゜Example 6 L-asparaginyl-shi-alanyl-trans-4-(
(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid carbobenzoxy-d-asparaginyl-7-ranyl-trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid benzyl ester (+++, p, 181° elemental analysis calculation value Cs
o) Iss Ot N-C; 63.5B, H; 6
．． 75. N; 9.88. Actual value C: 63.07
．． F (: 6.75. N: 9.8g) 0.48g
is catalytically reduced to give white crystals. Yield 255 mg (8
8%), n+, p, 219°, elemental analysis calculation value Cl1l
H2@o, N4・1/3H, OC; 51.72
°H: 7.71. N: 16.08. Actual value C:
51.99. [(;7.64.N; 16.07
゜Example 7 L-Asparaginyl-shi-alanyl-D-phenylalaninecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-7-ranyl-D-phenylalanine benzyl ester (m, p, 2
16°, elemental analysis calculated value C,, H3, 0, N, C:
64.79. H:5.96. N: 9.75° Actual value C:
64.69. H; 5.96. N: 9.75
) 0.62 g was catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 310 mg (82%), m, p, 231° (decomposition), elemental analysis calculated value C,, H,, 0, N, C: 54.84
．． H:6.32. N: 15.99° Actual value C: 54.
43. H: 6.30. N: 15,81° Example 8 L-Asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-D-phenylalaninecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-D-phenylalanine benzyl ester (
+*, p, 22L”, elemental analysis calculation (J゛C3,H,7
0, N, C: 62.74. H:5.90. N: 11
．． 0 and.

実測値Ｃ；　６２．３５．　Ｈ：　５．９０．　Ｎ　：
　１１．０６）０．５７＋。Actual measurement value C; 62.35. H: 5.90. N:
11.06) 0.57+.

を接触還元して白色の結晶を得る。収量２８０＋Ｉ１ｇ
（７５％）、＋ｓ、ｐ、１９５°（分解）、元素分析計
算値Ｃ，，Ｈ２ＳＯ６Ｎ、・１／２Ｈ，ＯＣ：　５１．
９１．　Ｈ；　６．２９゜Ｎ　：　１６．８１．実測値
Ｃ：　５１．８３．　Ｈ；　６．０９．　Ｎ　；１６．
８５゜ 実施例９ Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシル−〇−フ
ェニルアラニン カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル
−グリシル−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステル（
ｍ、Ｐ、２Ｌ２＠、元素分析計算値Ｃｓ５）ｌｓｔｏ＊
　Ｎｓ　　　ＣＳ　６２．７４．　Ｈ：　５．９０．　
Ｎ　：１１．０ｇ、実測値Ｃ：　６２．５４．　Ｈ：　
５．８９．　Ｎ　；　１１．０５）０．５５ｇを接触還
元して白色の結晶を得る。収量２６０Ｂ　（７３％）　
、　ｍ、ｐ、２３６°（分解）、元素分析計算値Ｃｘｍ
　Ｈｚｓ　Ｏｓ　Ｎｓ　　・１１５Ｈ，ＯＣ；　５２．
５９．　Ｈ；６．２２．　Ｎ　；−１７，０３゜実測値
Ｃ：　５２．４０．　Ｈ：　６．１５゜Ｎ　：　１６．
９４゜ 実施例１０ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−Ｄ−アスパラギン
酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステル（ｍ、ｐ、１
６８°、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ，，０，Ｎ、　　Ｃ：
６２．６４．Ｈ：、５．７３．Ｎ：８．８５゜実測値Ｃ
：　６２．３４．　Ｈ：　５．７２．　Ｎ　：　８．８
５）０．６３ｇを接触還元して白色の結晶を得る。収量
２４０ｍｇ（７６％）、請、ｐ、２６３°（分解）、元
素分析計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、　　Ｃ；４１．５１
．Ｈ；５．６９．Ｎ；１７．６０゜実測値Ｃ：　４１．
２５．　Ｈ；　５．６８．　Ｎ　；　１７．３１゜実施
例１１ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシル−Ｄ−ア
スパラギン酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−グリシル−Ｄ−アスパラギン酸ジベンジルエステル（
＋＊、ｐ、Ｌ９８’　＋元素分析計算値ＣｎＨ，，０，
。Ｎ、　　Ｃ；６０．９５．Ｈ；５．６９．Ｎ：１０、
１５．実測値Ｃ：　６０．４９．　Ｈ：　５．６９．　
Ｎ　：　１０．１２）０．５８ｇを接触還元して白色の
結晶を得る。収量２８５＋ｏｇ　（７９％）、ｍ、ｐ、
２４６〜２４９”　（分解）、元素分析計算値Ｃｌ１ｌ
　Ｎ２１　ｏ、　Ｎ＠　　・３）１．　ＯＮ　；　１６
．３１゜実測値Ｎ　：　１６．４４゜ 実施例１２ Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシル−Ｄ−ア
スパラギン酸 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｄ−アラニル
ーグリシルーＤ−アスパラギン酸ジベンジルエステル（
ｍ、ｐ、１６４°９元素分析計算値Ｃａ５ＨｓｓＯ＋ａ
ＮＩＩＣ；６０．９５＊　Ｈ：　５．６９．　Ｎ　：１
０．１５．実測値Ｃ；　６０．３３．　Ｈ：　５．６４
．　Ｎ　：　１０．１６）０．８１　ｇを接触還元して
白色結晶を得る。収量２６０ｍｇ　（７５％）　、　ｍ
、ｐ、１９０°、元素分析計算値ｃｓｓ　Ｈ，、ａｍ　
Ｆｌａ・Ｎ２０　　Ｃ；３９．６９．　Ｈ：５．８９゜
Ｎ　：　１７．８０゜実測値Ｃ；　３９．３９．　Ｈ：
　５．７２．　Ｎ　：１７．５６゜ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　　：　１．４０ｐｐｍ　
（ｄ　。is catalytically reduced to give white crystals. Yield 280+I1g
(75%), +s, p, 195° (decomposition), elemental analysis calculation value C,, H2SO6N, 1/2H, OC: 51.
91. H; 6.29°N: 16.81. Actual value C: 51.83. H; 6.09. N;16.
85゜Example 9 L-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-〇-phenylalaninecarbobenzoxy-L-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-D-phenylalanine benzyl ester (
m, P, 2L2@, elemental analysis calculation value Cs5) lsto*
Ns CS 62.74. H: 5.90.
N: 11.0g, actual value C: 62.54. H:
5.89. N; 11.05) 0.55g is catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 260B (73%)
, m, p, 236° (decomposition), elemental analysis calculation value Cxm
Hzs Os Ns ・115H, OC; 52.
59. H;6.22. N; -17,03°Actual measurement C: 52.40. H: 6.15°N: 16.
94° Example 10 L-asparaginyl-dis-alanyl-D-aspartic acid carbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanyl-D-aspartic acid dibenzyl ester (m, p, 1
68°, elemental analysis calculation value C,,H,,0,N, C:
62.64. H:, 5.73. N: 8.85°Actual measurement value C
: 62.34. H: 5.72. N: 8.8
5) Catalytic reduction of 0.63 g yields white crystals. Yield: 240 mg (76%), p, 263° (decomposition), elemental analysis calculation: C,, H,, O, N, C; 41.51
．． H; 5.69. N: 17.60°Actual measurement value C: 41.
25. H; 5.68. N; 17.31゜Example 11 L-asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-D-aspartic acid carbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-D-aspartic acid dibenzyl ester (
+*, p, L98' + Elemental analysis calculated value CnH,,0,
. N, C; 60.95. H; 5.69. N: 10,
15. Actual value C: 60.49. H: 5.69.
N: 10.12) 0.58g is catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 285+og (79%), m, p,
246-249” (decomposition), elemental analysis calculation value Cl1l
N21 o, N@ ・3)1. ON; 16
．． 31° Actual value N: 16.44° Example 12 L-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-D-aspartic acid carbobenzoxy-dis-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-D-aspartic acid dibenzyl ester (
m, p, 164°9 elemental analysis calculation value Ca5HssO+a
NIIC; 60.95* H: 5.69. N:1
0.15. Actual measurement value C; 60.33. H: 5.64
．． N: 10.16) 0.81 g is catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 260mg (75%), m
, p, 190°, elemental analysis calculation value css H,, am
Fla・N20 C; 39.69. H: 5.89°N: 17.80° Actual value C: 39.39. H:
5.72. N: 17.56°NMR spectrum (D20): 1.40ppm
(d.

３Ｈ，Ｊ＝６）１ｚ）　、　２．７６〜３．０　（ｍ、
　４日）　、　３．９０　（Ｓ。3H, J=6)1z), 2.76~3.0 (m,
4 days), 3.90 (S.

２Ｈ）　、　３．９５〜４．５０　（ｍ、２Ｈ）。2H), 3.95-4.50 (m, 2H).

実施例１３ し−アスパラギニル−し−アラニル−グリシル−〇−ア
ラニン カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（ｍ、ρ、
２２０”　、元素分析計算値Ｃ２ＰＨ１８０，Ｎ１１Ｃ
：５８．３７．Ｈ：５．９８．Ｎ；１２．６０．実測ｆ
ｌＩＣ：　５８．２９．　Ｈ：　６．０２．　Ｎ　：　
１２．５す〕０．５２．を接触還元して白色結晶を得る
。収量２１０＋ｉｇ　（６４％）　１ｍ、ｐ、２０４°
（分解）、元素分析計算値Ｃ１ｔＨｚｓＯ１Ｎ、　−Ｈ
，ＯＣ；−４１，２５，Ｈ；６．６３゜Ｎ　；　２０．
０４゜実測値Ｃ；４１．２ｇ、　Ｈ：６．５６．　Ｎ　
：１９．７３゜ 実施例１４ Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシル−〇−ア
ラニン カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｄ−アラニル
−グリシル−Ｄ−アラニンベンジルエステル（ｍ、ｐ、
２０２°９元素分析計算値Ｃａｔ）ｌｔｓＯｓＮｓ　　
Ｃ：５ｇ、３７．Ｈ：５．９８．Ｎ；１２．６０．実測
値Ｃ：　５７．７２．　Ｈ：　５．９３．　Ｎ　；　１
２．４７）０．６４　ｇを接触還元して白色粉末状結晶
を得る。Example 13 Shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-〇-alaninecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycyl-D-alanine benzyl ester (m, ρ,
220", elemental analysis calculated value C2PH180, N11C
:58.37. H:5.98. N;12.60. Actual measurement f
IC: 58.29. H: 6.02. N:
12.5su〕0.52. is catalytically reduced to obtain white crystals. Yield 210+ig (64%) 1m, p, 204°
(decomposition), elemental analysis calculation value C1tHzsO1N, -H
,OC;-41,25,H;6.63°N; 20.
04゜Actual measurement value C; 41.2g, H: 6.56. N
:19.73゜Example 14 L-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-〇-alaninecarbobenzoxy-thi-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-D-alanine benzyl ester (m, p,
202°9 elemental analysis calculation valueCat)ltsOsNs
C: 5g, 37. H:5.98. N;12.60. Actual value C: 57.72. H: 5.93. N; 1
2.47) 0.64 g is catalytically reduced to obtain white powdery crystals.

収量２６０＋ｏｇ　（６８％）　、　ｍ、ｐ、２１８°
（分解）、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ，、０，Ｎ、・１１
５）１．０　　Ｃ：　４３．０３゜Ｈ：　６．＋３：　
Ｎ　；　２０．９０゜実測値Ｃ：　４３．０９．　Ｈ；
６．４５．　　Ｎ　　；　２０．６０゜実施例】５ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−サルコシニル−し
−アラニン カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギニル−７Ｌ−アラニ
ル−サルコシニル−アラニンベンジルエステル（ｍ、ｐ
、　１９７°１元素分析計算値Ｃｔａ　Ｈｓｓ　Ｏｓ　
Ｎｓ　　Ｎ　：　１２．２９．実測値Ｎ　：　１２．３
４）０．５４ｇを接触還元して白色結晶を得る。収量２
６４ｍｇ　（７７％）　、　ｍ、ｐ、１８９°、元素分
析計算値Ｃ１３Ｈ２１０＠Ｎ！・Ｈ，ＯＣ：　４２．９
７．　Ｈ：　６．９３゜Ｎ　：　１９．２７゜実測値Ｃ
；　４３．３０．　Ｈ：　６．６６、　Ｎ　：１９．５
３゜ 実施例１６ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニン−ベンジルアミド Ｌ−ブトキシカルボニル−し−アラニンベンジルアミド
をトリフルオロ酢酸−ア二ソールで処理し、次いでカル
ボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギンパラニトロフェニルエ
ステルと反応させてカルボベンゾキシ−し−アスパラギ
ニル−し−アラニンベンジルアミド（ｍ、ρ、２２３°
、元素分析計算値Ｃ２□Ｈ，、Ｏ，Ｎ４Ｃ；６Ｌ、９６
．Ｈ：６．１４゜Ｎ　：　１３．１３．実測値Ｃ：　６
１，７０．　Ｈ；　６．１５．　Ｎ　；１３．１１）を
得る本結晶０．５ｇを実施例１と同様にしてパラジウム
黒存在下で接触還元する。触媒をろ去後、溶媒を減圧に
て留去する。残渣に少量のエタノールを加えて溶解し、
エーテルを加えて白色の粉末状結晶を得る。収量２３０
ｍｇ（６６％）、ｍ、ｐ、１９８”　、元素分析計算値
Ｃ，，Ｈ，，Ｏ，Ｎ、　　・１１５Ｈ２０Ｃ：５６．８
２．　Ｈ：６．９４．　Ｎ　：　１８．９３．実計値Ｃ
；　５６．９８．　Ｈ：　６．８７．　Ｎ　：　１９．
０３゜実施例１７ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニンエチルアミドカルボ
ベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニンエチル
アミド（ｍ、ｐ、２５２＠、元素分析計算値ｃ、、Ｈ，
，０，Ｎ、　　Ｃ；５６．０３．Ｈ；６．６３゜Ｎ　；
　１５．３７．実測値Ｃ：　５５．６７、　Ｈ：　６．
５６．　Ｎ　；１５．２５）　０．１８ｇを接触還元し
、触媒をろ去して得たろ液を減圧下４０℃以下で濃縮す
る。残渣の油状物にエタノール−エーテルを加え、白色
粉末を得る。収量７５ｍｇ　（６３％）、ｍ、ｐ、１７
０＠、元素分析計算値Ｃ９Ｈｕｓｈｓ　Ｎ４・ｌ／２Ｈ
，ＯＣ；　４５．１７゜Ｈ：　８．００．　Ｎ　；　２
３．４１．実測値Ｃ；　４５．０８．　Ｈ；７．７４．
　Ｎ　：　２３．３１゜ 実施例１８ し−アスパラギニル−し−アラニンニーブチルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニン
ｌ−ブチルアミド（ｍ、ρ、２４２°０、元素分析計算
値Ｃ，，）ｌ、、０５Ｎ、　　Ｃ：５８．１４．Ｈ；７
、Ｌ９．　Ｎ　；　１４．２７．実測値Ｃ：　５７．９
５．　Ｈ；　７．２７゜Ｎ　：　１４．２ｇ）０．５１
ｇを接触還元し、溶媒を留去する。残渣の油状物にエタ
ノール−エーテルを加え、白色粉末結晶を得る。収量２
９０ｍｇ（８５％）、ｍ、ｐ、１８９＠、元素分析計算
値Ｃ，，Ｈ，□０．　Ｎ、　・１１５Ｈ２０Ｃ；５０．
４４．　Ｈ１，６１，Ｎ　；　２１．３９．実測値Ｃ；
　５０．６０．　Ｈ：　８．６０．　Ｎ　；　２１．５
８゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：　０．７５〜１．
Ｏｐｐｍ（ｍ、３旧、１．０５〜１．５０（ｍ、７Ｈ）
、２．５５〜２．７５（ｍ、２）１）、　３．０５〜３
．２５（ｍ、２Ｈ）、　３．５５〜３．８（ｍ、１８）
、　４．０５〜４．４（ｍ。Yield 260+og (68%), m, p, 218°
(decomposition), elemental analysis calculation value C,,H,,0,N,・11
5) 1.0 C: 43.03°H: 6. +3:
N; 20.90° Actual measurement C: 43.09. H;
6.45. N; 20.60゜Example] 5 L-asparaginyl-dis-alanyl-sarcosinyl-dis-alaninecarbobenzoxy-L-asparaginyl-7L-alanyl-sarcosinyl-alanine benzyl ester (m, p
, 197°1-element analysis calculated value Cta Hss Os
Ns N: 12.29. Actual value N: 12.3
4) Catalytic reduction of 0.54 g yields white crystals. Yield 2
64mg (77%), m, p, 189°, elemental analysis calculation value C13H210@N!・H,OC: 42.9
7. H: 6.93° N: 19.27° Actual value C
; 43.30. H: 6.66, N: 19.5
3゜Example 16 L-Asparaginyl-L-alanine-benzylamide L-butoxycarbonyl-di-alaninebenzylamide was treated with trifluoroacetic acid-anisole and then treated with carbobenzoxy-L-asparagine paranitrophenyl ester. Carbobenzoxy-di-asparaginyl-di-alanine benzylamide (m, ρ, 223°
, elemental analysis calculation value C2□H,, O, N4C; 6L, 96
．． H: 6.14°N: 13.13. Actual value C: 6
1,70. H; 6.15. 0.5 g of this crystal to obtain N ; 13.11) is catalytically reduced in the same manner as in Example 1 in the presence of palladium black. After filtering off the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure. Add a small amount of ethanol to the residue to dissolve it,
Add ether to obtain white powdery crystals. Yield 230
mg (66%), m, p, 198", elemental analysis calculation value C,,H,,O,N, ・115H20C: 56.8
2. H:6.94. N: 18.93. Actual value C
; 56.98. H: 6.87. N: 19.
03゜Example 17 L-asparaginyl-L-alanine ethylamidecarbobenzoxy-asparaginyl-L-alanine ethylamide (m, p, 252@, elemental analysis calculation value c,,H,
,0,N,C;56.03. H; 6.63°N;
15.37. Actual measurement value C: 55.67, H: 6.
56. N; 15.25) 0.18 g is subjected to catalytic reduction, the catalyst is filtered off, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure at 40° C. or lower. Add ethanol-ether to the residual oil to obtain a white powder. Yield 75mg (63%), m, p, 17
0@, elemental analysis calculation value C9Hushs N4・l/2H
,OC; 45.17°H: 8.00. N; 2
3.41. Actual measurement value C; 45.08. H;7.74.
N: 23.31° Example 18 Shi-asparaginyl-shi-alanine ni-butyramidecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanine l-butyramide (m, ρ, 242°0, elemental analysis calculation value C,,) l,,05N,C:58.14. H;7
, L9. N; 14.27. Actual value C: 57.9
5. H; 7.27°N: 14.2g) 0.51
g is catalytically reduced and the solvent is distilled off. Add ethanol-ether to the residual oil to obtain white powder crystals. Yield 2
90mg (85%), m, p, 189@, elemental analysis calculation value C,,H,□0. N, ・115H20C;50.
44. H1,61,N; 21.39. Actual value C;
50.60. H: 8.60. N; 21.5
8° NMR spectrum (D20): 0.75-1.
Oppm (m, 3 old, 1.05-1.50 (m, 7H)
, 2.55-2.75 (m, 2) 1), 3.05-3
．． 25 (m, 2H), 3.55-3.8 (m, 18)
, 4.05-4.4 (m.

１）１）。1)1).

実施例１９ し−アスパラギニル−し−アラニン２−（３，−１−ジ
メトキシフェニル）エチルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニン
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミド０．
５ｇを接触還元し、溶媒を留去して白色粉末を得る。本
物質をエタノールから再結し、白色結晶を得る。収量２
２０ｍｇ（５５％）、＋ｎ、ｐ、１６４°、元素分析計
算値Ｃｕｔ　８２１０５　Ｎ−’１／２ＣＨ，Ｃ０ＯＨ
・１／ＩＩＨ２０Ｃ；　５３．９２．Ｈ：　７．１６．
Ｎ　；１３．９７．実測値Ｃ：　５３．７６、　Ｈ：　
７．１１．　Ｎ　；　Ｌ４．１５゜実施例２０ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニンＮ−エチルイソプロ
ピルアミド塩酸塩 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニン
Ｎ−エチルイソプロピルアミド０．５６ｇを接触還元し
て溶媒を留去する。残渣はｎ−ブタノール／酢酸／水４
：１：２の系を用いたセルロースカラムクロマトグラフ
ィーを行い、標題化合物画分を得る。次いで溶媒を減圧
下で留去し、残渣にジオキサン（５ｍｌ）を加える。更
に４ＭＨＣｌ／ジオキサンｌｈｌを氷冷下に加え、１０
℃で２時間放置する。２５℃以下で減圧濃縮してジオキ
サンを留去し、エーテルを加えると吸湿性の白色結晶が
得られる。収量１９０ｍｇ（４２％）、元素分析計算値
Ｃ，，Ｈ，、０，Ｎ４・）ＩｃＩ・Ｈ，ＯＮ　：　１７
．１４゜実測値Ｎ　：　１７．１９゜ 実施例２１ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニン２−ヒドロキシエチ
ルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニン
２−ヒドロキシエチルアミド（ｍ、ｐ。Example 19 Shi-asparaginyl-shi-alanine 2-(3,-1-dimethoxyphenyl)ethylamidecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanine 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamide 0.
5 g was subjected to catalytic reduction and the solvent was distilled off to obtain a white powder. This substance is recrystallized from ethanol to obtain white crystals. Yield 2
20mg (55%), +n, p, 164°, elemental analysis calculation value Cut 82105 N-'1/2CH, C0OH
・1/IIH20C; 53.92. H: 7.16.
N; 13.97. Actual value C: 53.76, H:
7.11. N; L4.15゜Example 20 L-asparaginyl-L-alanine N-ethylisopropylamide hydrochloride Carbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanine 0.56 g was catalytically reduced and the solvent was distilled off. leave The residue is n-butanol/acetic acid/water 4
: Cellulose column chromatography using a 1:2 system was performed to obtain a fraction of the title compound. The solvent is then distilled off under reduced pressure and dioxane (5 ml) is added to the residue. Furthermore, 4M HCl/dioxane lhl was added under ice cooling, and 10
Leave at ℃ for 2 hours. Dioxane is distilled off by concentration under reduced pressure at 25° C. or below, and ether is added to obtain hygroscopic white crystals. Yield 190 mg (42%), elemental analysis calculated value C,,H,,0,N4・)IcI・H,ON: 17
．． 14° Actual value N: 17.19° Example 21 L-asparaginyl-L-alanine 2-hydroxyethylamidecarbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanine 2-hydroxyethylamide (m, p.

２２４°、元素分析計算値Ｃａｔ　）１２−０８　Ｎ４
Ｃ：５３．６７、　Ｈ：　６．３５．　Ｎ　：　１４．
７２．実測値Ｃ；　５３．３５゜Ｈ：　６．３４．　Ｎ
　；　１４．６９）０．５ｇを接触還元し、溶媒を留去
する。残渣にエタノールを加えて析出する結晶をろ取す
る。収量３１０ｍｇ（９３％）、ｍ、ｐ、　１８１゜、
元素分析計算値Ｃ，Ｈ，，０，Ｎ、・１／２Ｈ，ＯＣ：
４２．３４．　Ｈ：　７．５０．　Ｎ　：　２１．９４
．実測値Ｃ：　４２．２７゜Ｈ；７．２２．　Ｎ　：　
２２．１９゜実施例２２ し−アスパラギニル−Ｄ−アラニンＮ−メチル−２−ヒ
ドロキシエチルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｄ−アラニン
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミド（ｎ＋、ρ、
２０３〜２０６°、元素分析計算値Ｃ１，）Ｉ、、Ｏ，
Ｎ、　　Ｃ；　１４．２０．実測値Ｎ　；　１４．１７
）０、４５ｇを接触還元し、溶媒を留去する。残渣の油
状物にＩＮ酢酸で溶出する５ａｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０
カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物画分を
単離する。展開溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、
吸湿性の結晶を得る。収量１２０ｍｇ、ＴＬＣ分析：　
Ｒｆ　＝０．０９　１スポツト（分析条件は実施例４と
同一） 実施例２３ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシンエチルエ
ステル カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アラニル−グリシンエチルエステル（ｎ、ｐ、２
３８°１元素分析計算値Ｃ，，Ｈ２，０，Ｎ、　　　Ｃ
；５４．０２．Ｈ：６．２０．Ｎ：１３．２６゜実測値
Ｃ：　５３．７７、　Ｈ；　６．１４．　Ｎ　：　１３
．２４）０．５ｇを接触還元し、触媒をろ去して得たろ
液を減圧濃縮する。残渣の油状物にＩＮ酢酸で溶出する
５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ）１２０カラムクロマトグラフイ
ーによ−て精製する。標題化合物画分を集めて減圧濃縮
し、残渣に乾燥エーテルを加えて白色粉末をろ取する。224°, elemental analysis calculation value Cat) 12-08 N4
C: 53.67, H: 6.35. N: 14.
72. Actual value C: 53.35°H: 6.34. N
; 14.69) 0.5 g is catalytically reduced and the solvent is distilled off. Add ethanol to the residue and filter the precipitated crystals. Yield 310mg (93%), m, p, 181°,
Elemental analysis calculation value C, H,,0,N,・1/2H,OC:
42.34. H: 7.50. N: 21.94
．． Actual value C: 42.27°H; 7.22. N:
22.19゜Example 22 Shi-asparaginyl-D-alanine N-methyl-2-hydroxyethylamidecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-D-alanine N-methyl-2-hydroxyethylamide (n+, ρ,
203-206°, elemental analysis calculation value C1,)I,,O,
N, C; 14.20. Actual value N; 14.17
) 0.45 g was catalytically reduced and the solvent was distilled off. 5aphadex LH20 eluted with IN acetic acid to the residual oil.
Purify by column chromatography and isolate the title compound fraction. The developing solvent was distilled off, ether was added to the residue,
Obtain hygroscopic crystals. Yield 120mg, TLC analysis:
Rf = 0.09 1 spot (Analysis conditions are the same as Example 4) Example 23 L-Asparaginyl-shi-alanyl-glycine ethyl ester carbobenzoxy-L-asparaginyl-L-alanyl-L-alanyl-glycine ethyl ester (n, p, 2
38°1 element analysis calculated value C,,H2,0,N,C
;54.02. H:6.20. N: 13.26° Actual value C: 53.77, H: 6.14. N: 13
．． 24) 0.5 g is subjected to catalytic reduction, the catalyst is filtered off, and the obtained filtrate is concentrated under reduced pressure. The residual oil is purified by chromatography on a 5 ephadex L) 120 column, eluting with IN acetic acid. Fractions of the title compound are collected and concentrated under reduced pressure, dry ether is added to the residue, and a white powder is collected by filtration.

収量１５３ｍｇ（４２％）、ｍ、ｐ、１２５”　、元素
分析計算値Ｃ１１Ｌ。０．Ｎ４・Ｈ２ＯＮ　：　１ｇ、
２９．実測値Ｎ　：　１８．４７゜ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）　：　１．１Ｏ＝１．４５
（ｍ、６Ｈ）。Yield 153 mg (42%), m, p, 125", elemental analysis calculation value C11L. 0.N4・H2ON: 1 g,
29. Actual measurement value N: 18.47°NMR spectrum (D20): 1.1O=1.45
(m, 6H).

２．５５〜３．０（ｍ、４１（）　、３．６５〜４．４
０（＋ｏ、４Ｈ）実施例２４ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシン　フェネ
チルアミド塩酸塩 カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
−グリシン　フェネチルアミド（ｍ、ｐ。2.55-3.0 (m, 41(), 3.65-4.4
0 (+o, 4H) Example 24 L-Asparaginyl-shi-alanyl-glycine phenethylamide hydrochloride Carbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycine Phenethylamide (m, p.

２２１’　、元素分析計算値Ｃ２！１Ｈｉｔ　Ｏｓ　Ｎ
ｓ　　Ｎ　：１４．０７．実測値Ｎ　；　１４．２８）
０．５２ｇを接触還元する。221', elemental analysis calculated value C2!1 Hit Os N
sN: 14.07. Actual value N; 14.28)
0.52 g is catalytically reduced.

次いでセルロースカラムクロマトグラフィーとＨＣＱ処
理を行い、標題の化合物を吸湿性の白色結晶として得る
。収量　２６０ｍｇ　（６１％）。Cellulose column chromatography and HCQ treatment are then performed to obtain the title compound as hygroscopic white crystals. Yield 260 mg (61%).

元素分析計算値Ｃｌ７）！、、０４Ｎ、　　−）１ｃｆ
ｌ　−１／２Ｈ，ＯＮ　；　１７．１２　　実測値Ｎ　
：　１６．９８゜実施例２５ Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシンシクロへ
キシルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｄ−アラニル
−グリシン　シクロへキシルアミド（ｍ、ｐ、２５５°
２元素分析計算値Ｃｍ　Ｈ３ｓ　Ｏｓ　Ｎ５Ｎ　：１４
．７２．実測値Ｎ　：　１４．６８）０．５５ｇを接触
還元し。Elemental analysis calculation value Cl7)! ,,04N, -)1cf
l -1/2H,ON; 17.12 Actual value N
: 16.98° Example 25 L-Asparaginyl-D-alanyl-glycine cyclohexylamidecarbobenzoxy-thi-asparaginyl-D-alanyl-glycine cyclohexylamide (m, p, 255°
Two-element analysis calculated value Cm H3s Os N5N: 14
．． 72. Actual value N: 14.68) 0.55g was catalytically reduced.

溶媒を留去する。残渣はｎ−ブタノール／酢酸／水＝４
：１：２の系を用いたセルロースカラムクロマトグラフ
ィーを行い、標題化合物画分を得る。展開溶媒を留去し
、残渣に加水（１０ｍＭ）した後、凍結乾燥して白色粉
末を得る。収量２９５ｍｇ（６２％）、Ｉｌｌ、Ｐ、　
１７２°元素分析計算値Ｃ，，Ｈ，、０，Ｎ、・４Ｈ，
ＯＮ　：　１６．９３．実測値Ｎ；１７．１３゜ 実施例２６ し−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシン　Ｎ−メ
チルベンジルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｄ−アラニル
−グリシン　Ｎ−メチルベンジルアミド（＋ｓ、ｐ、１
７０°１元素分析計算値ＣＩＩＩＨＩＩＯＩＮ５Ｎ　：
　１４．０７．実測値Ｎ　：　１４．１８）０．５ｇを
接触還元し、溶媒を留去する。残渣は５ｅｐｈａｄｅｘ
　ＬＨ２０（ＩＮ　Ａｃ０）Ｉで溶出）およびセルロー
スカラムクロマトグラフィー（ｎ−ブタノール／酢酸／
水＝４：１：２）で精製する。Ｌ−アスパラギニル−Ｄ
−７ラニルーグリシン　Ｎ−メチルベンジルアミドを含
む両分を減圧濃縮し、乾燥エーテルを加えて吸湿性の白
色結晶を得る。収量２５４＋ａｇ（６６％）１元素分析
計算値Ｃ１，Ｈ２，０４Ｎ、　−Ｈ，ＯＮ　：　１８．
３６．実測１１ｉＮ　：　１８．ｉｏ。The solvent is distilled off. The residue is n-butanol/acetic acid/water = 4
: Cellulose column chromatography using a 1:2 system was performed to obtain a fraction of the title compound. The developing solvent is distilled off, water is added to the residue (10 mM), and the mixture is freeze-dried to obtain a white powder. Yield 295 mg (62%), Ill, P.
172° elemental analysis calculation value C,,H,,0,N,・4H,
ON: 16.93. Actual value N; 17.13° Example 26 Shi-Asparaginyl-D-alanyl-glycine N-Methylbenzylamidecarbobenzoxy-Sh-asparaginyl-D-alanyl-glycine N-Methylbenzylamide (+s, p, 1
70°1-element analysis calculated value CIIIHIIOIN5N:
14.07. Actual value N: 14.18) 0.5 g was catalytically reduced and the solvent was distilled off. The residue is 5ephadex
LH20(IN Ac0)I) and cellulose column chromatography (n-butanol/acetic acid/
Purify with water = 4:1:2). L-asparaginyl-D
-7 Raniluglycine Both components containing N-methylbenzylamide are concentrated under reduced pressure, and dry ether is added to obtain hygroscopic white crystals. Yield 254+ag (66%) 1 element analysis calculated value C1,H2,04N, -H,ON: 18.
36. Actual measurement: 11iN: 18. io.

実施例２７ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシン　イソプ
ロピルアミド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
ーグリシン　イソプロピルアミド（ｍ、ｐ、２３１’　
　（分解）９元素分析計算値Ｃ２ｏＨ，，Ｏ，Ｎ、　　
Ｃ；５５．１６．　Ｈ；ａ、７ｔ、　Ｎ　；１６．０８
．実測値Ｃ；　５４．７ｇ、　Ｈ：　６．５３．　Ｎ　
；１５．５４）　０．１９ｇを接触還元した後、溶媒を
留去する。残渣の油状物をＩＮ酢酸で溶出する５ｅｐｈ
ａｄｅｘ　ＬＨ２０カラムクロマトグラフイーで精製し
、標題化合物分画を単離する。展開溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加え、標記化合物を吸湿性粉末として得る
。収量４５ｍｇ、　Ｔ　Ｌ　Ｃ分析：Ｒｆ＝０．３０　
１スポツト（展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸二本＝４
　：　１　：　２（ｖ／ｖ）、発色試薬；ニンヒドリン
、シリカゲルプレート；メルク社製シリカゲル６０Ｆ２
５４３　Ｘ　１ｏａｎ）。Example 27 L-Asparaginyl-shi-alanyl-glycine Isopropylamidecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanyl-glycine Isopropylamide (m, p, 231'
(Decomposition) 9 elemental analysis calculated values C2oH,,O,N,
C;55.16. H; a, 7t, N; 16.08
．． Actual measurement value C: 54.7g, H: 6.53. N
;15.54) After catalytic reduction of 0.19 g, the solvent is distilled off. Elute the residual oil with IN acetic acid for 5 eph.
Purify by adex LH20 column chromatography and isolate the title compound fraction. The developing solvent is distilled off, and ether is added to the residue to obtain the title compound as a hygroscopic powder. Yield 45 mg, TLC analysis: Rf=0.30
1 spot (developing solvent; n-butanol: 2 bottles of acetic acid = 4
: 1 : 2 (v/v), coloring reagent; ninhydrin, silica gel plate; silica gel 60F2 manufactured by Merck & Co.
543 x 1oan).

実施例２８ Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−アラニル−グリシル−し−ア
ラニノール カルボベンゾキシ−し一アスパラギニルーＤ−アラニル
ーグリシルーし一アラニノール（ｍ、ｐ、２０８°９元
素分析計算値Ｃ２゜Ｈｔ、０．Ｎ。Example 28 L-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-alaninolcarbobenzoxy-mono-asparaginyl-D-alanyl-glycyl-mono-alaninol (m, p, 208°9 elemental analysis calculated value C2°Ht ,0.N.

Ｎ　：　１５．５１．実測値Ｎ　：　１５．４４）　０
．３２ｇを接触還元した後、実施例２７と同様の手法で
精製を行い。N: 15.51. Actual measurement value N: 15.44) 0
．． After catalytic reduction of 32 g, purification was performed in the same manner as in Example 27.

標題化合物を白色粉末として得る。収量８５ｍｇ（３５
％）。元素分析計算値Ｃ，Ｉ（２ａＯ，Ｎ、　−３／２
Ｈ，ＯＮ　；　２０．３３．実測値Ｎ　；　２Ｇ、１４
゜実施例２９ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシンベンジル
エステル塩酸塩 ｔ−ブトキシカルボニル−し−アスパラギニルーＬ−ア
ラニルーグリシンベンジルエステル（ｍ、ｐ、１５７°
１元素分析計算値ｃａｔ）Ｉｓ。Ｏ，Ｎ４Ｃ：５５．９
９．　Ｈ：　６．７１．　Ｎ　：　１２．４３．実測値
Ｃ：　５５．６２゜Ｈ：　６．７２．　Ｎ　；　１２．
３９）０．６ｇを９８％ギ酸（１０ｍｌ）に溶解し、氷
冷する。次いで４ＭＨＣｌ／ジオキサン１０ｎｌを加え
て１０℃で１時間放置し、２５℃以下で減圧濃縮する。The title compound is obtained as a white powder. Yield 85 mg (35
%). Elemental analysis calculated value C, I (2aO,N, -3/2
H,ON; 20.33. Actual value N; 2G, 14
゜Example 29 L-asparaginyl-shi-alanyl-glycine benzyl ester hydrochloride t-butoxycarbonyl-shi-asparaginyl-L-alanyl-glycine benzyl ester (m, p, 157°
1-element analysis calculated value cat) Is. O, N4C: 55.9
9. H: 6.71. N: 12.43. Actual measurement value C: 55.62°H: 6.72. N; 12.
39) Dissolve 0.6 g in 98% formic acid (10 ml) and cool on ice. Next, 10 nl of 4M HCl/dioxane is added, left at 10°C for 1 hour, and concentrated under reduced pressure at below 25°C.

残渣にエーテルを加えて吸湿性の結晶をろ取する。収量
４３０ｍｇ　（７８％）元素分析計算値Ｃ＋＠Ｈｚ□０
．Ｎ４・ＨＣＩ　　Ｎ　；　１４．４８．実測値Ｎ　；
　１４．５３゜ 実施例３０ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−グリシル−アラニ
ン　ベンジルエステル塩酸塩ｔ−ブトキシカルボニル−
し−アスパラギニルＬＬ−７ラニルーグリシルーアラニ
ンジルエステル（ｌ１１．ｐ．１６９”　、元素分析計
算値ｃ，４）１，、　Ｏ，　Ｎ，　　Ｎ　：　１３．４
２，実測値Ｎ　；　１３．２７）０、５ｇを脱Ｂｏｃ化
反応に供し、吸湿性の白色結晶を得る。収ｆ＃３８０ｍ
ｇ　（８３％）、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ２，Ｏ。Ｎ，
・ＨＣＩ−）１，　Ｏ　　Ｎ　；　１４．７１。実測値
Ｎ　：　１４．７５。Add ether to the residue and filter off the hygroscopic crystals. Yield 430mg (78%) Elemental analysis calculation value C+@Hz□0
．． N4・HCI N; 14.48. Actual value N;
14.53゜Example 30 L-asparaginyl-L-alanyl-glycyl-alanine benzyl ester hydrochloride t-butoxycarbonyl-
Shi-asparaginyl LL-7 ranyl-glycyl-alanine diester (l11.p.169", elemental analysis calculation c, 4) 1,, O, N, N: 13.4
2. Actual value N; 13.27) 0.5 g is subjected to Boc removal reaction to obtain hygroscopic white crystals. Accommodation f#380m
g (83%), elemental analysis calculation value C,,H2,O. N,
・HCI-)1, O N ; 14.71. Actual value N: 14.75.

ＮＭＲスペクトル（Ｄ．　Ｏ）　　：　１．４５ｐｐｍ
　（ｄ，３Ｈ。NMR spectrum (D.O): 1.45ppm
(d, 3H.

Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．５０　（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６Ｈｚ）
、　３．７５〜４．６　（ｍ。J=6Hz), 1.50 (d,3H.J=6Hz)
, 3.75-4.6 (m.

５Ｈ）、　５．１５　（Ｓ，２１（）、　７．３５　（
Ｓ，５Ｈ）。5H), 5.15 (S, 21(), 7.35 (
S, 5H).

実施例３１ Ｄ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシル−Ｌ−ア
ラニン　ベンジルエステル塩酸塩ｔ−ブトキシカルボニ
ル−〇ーアスパラギニルーＬーアラニル−グリシル−し
−アラニンベンジルエステル（ｍ．Ｐ．１７１’　、元
素分析計算値Ｃ，４）１．ＳＯ．Ｎ，　　Ｃ；５５．２
６，Ｈ；６．７６、Ｎ；１３、４２，実測値Ｃ　；　５
４．９０，　Ｈ　：　６．７６、　Ｎ　：　１３．２１
）０、５５　ｇを脱Ｂｏａ化反応に供し、標題化合物を
吸湿性の白色結晶として得る。収量３６０ｍｇ　（７５
％）。Example 31 D-Asparaginyl-di-alanyl-glycyl-L-alanine benzyl ester hydrochloride t-butoxycarbonyl-〇-asparaginy-L-alanyl-glycyl-di-alanine benzyl ester (m.P. 171', elemental analysis Calculated value C, 4)1. S.O. N, C; 55.2
6, H; 6.76, N; 13, 42, actual value C; 5
4.90, H: 6.76, N: 13.21
) is subjected to a deboa reaction to obtain the title compound as hygroscopic white crystals. Yield 360mg (75
%).

元素分析計算値　Ｃ２，　Ｈ．、　０，　Ｎ，・ＨＣＩ
・Ｈ２ＯＮ；１４、７１．実測値Ｎ　：　１４．４１。Elemental analysis calculation values C2, H. , 0, N,・HCI
・H2ON; 14, 71. Actual value N: 14.41.

実施例３２ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−グリシン　プロピ
オニルヒドラジド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニル
−グリシンヒドラジド（ｍ．ｐ．２１７″′，。Example 32 L-asparaginyl-L-alanyl-glycine propionyl hydrazidecarbobenzoxy-asparaginyl-L-alanyl-glycine hydrazide (m.p. 217''',.

元素分析計算値Ｌｔｔ　Ｈｚａ　Ｏｓ　Ｎａ　　Ｎ　；
　２０．５７，実測値Ｎ　；　２０．７３）　０．６ｇ
をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水冷下
プロピオン酸　Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
１．２ｇを加えて３０分間かきまぜる。次いで室温で一
夜かきまぜたのち、減圧下ジメチルホルムアミドを留去
する。残渣に酢エチを加え、析出する結晶（カルボベン
ゾキシ−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−グリシン
　プロピオニルヒドラジド；ｍ．Ｐ．２３６’　、元素
分析計算値Ｃ．，　Ｈ２．　Ｏ，　Ｈ６Ｎ　：１８、０
９，実測値Ｎ　；　１７．７９）　０．５３ｇを得る。Elemental analysis calculation value Ltt Hz Os Na N;
20.57, actual value N; 20.73) 0.6g
was dissolved in dimethylformamide (50 ml), 1.2 g of propionic acid N-hydroxysuccinimide ester was added under water cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. After stirring at room temperature overnight, dimethylformamide was distilled off under reduced pressure. Add ethyl acetate to the residue and precipitate crystals (carbobenzoxy-L-asparaginyl-L-alanyl-glycine propionyl hydrazide; m.P. 236', elemental analysis calculation value C., H2.O, H6N: 18,0
9, Actual value N; 17.79) Obtain 0.53 g.

本物ｇｏ．５ｇを常法に従い，パラジウム黒存在下で接
触還元して白色結晶を得る。収量２９０ｍｇ　（７９％
）。Genuine go. 5 g was catalytically reduced in the presence of palladium black according to a conventional method to obtain white crystals. Yield 290mg (79%
).

ｍ．ｐ．２３５−２３８°，元素分析計算値ＣＩ２８２
２０−　ＮＧ　’１／２Ｈ２０　　Ｎ　；　２４．７６
、実測値Ｎ　：　２４．４５。m. p. 235-238°, elemental analysis calculation value CI282
20-NG'1/2H20N; 24.76
, Actual value N: 24.45.

実施例３３ Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニンアミド公知の方法で
得たカルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラ
ニン　メチルエステル（ｍ．ｐ．　”　１９８℃）２．
１１ｇをアンモニア飽和メタノール６０ｍｌに溶解し密
栓をして室温で３日間放置する。反応液を減圧にて濃縮
し，メタノールを加えて濃縮を数回くりかえして結晶を
得る。エーテルを加えてろ取し，温メタノール８００ｍ
ｌに溶解し、約半容まで濃縮しエーテルを加えて生成し
た結晶をろ取すると白色物質を得る。ここで得たカルボ
ベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニンアミド
（元素分析計算値 ｃ，，Ｈ，ｏＯ，　Ｎ．　Ｃ　：　５３．５６，　Ｈ　
：　５．９９．　Ｎ　：　１６．ｆＴ５。Example 33 L-asparaginyl-L-alaninamide Carbobenzoxy-di-asparaginyl-di-alanine methyl ester (m.p. ” 198°C) obtained by a known method.2.
Dissolve 11 g in 60 ml of ammonia-saturated methanol, seal tightly and leave at room temperature for 3 days. Concentrate the reaction solution under reduced pressure, add methanol, and repeat the concentration several times to obtain crystals. Add ether, collect by filtration, and add 800 m of warm methanol.
1, concentrated to about half the volume, added ether, and collected the resulting crystals by filtration to obtain a white substance. The carbobenzoxy-asparaginyl-L-alanine amide obtained here (elemental analysis calculated value c,,H,oO, N.C: 53.56, H
: 5.99. N: 16. fT5.

実測値Ｃ　；　５３．３９，　Ｈ　；　５．９９，　Ｎ
　：　１［３．４８）１．０２ｇを酢酸６　Ｃｊｍ　１
．メタノール４８ｍ１、水１２ｍｌの混液にけん濁し，
パラジウム黒存在下常圧にて接触還元を３時間行なう。Actual value C; 53.39, H; 5.99, N
: 1 [3.48) 1.02 g of acetic acid 6 Cjm 1
．． Suspend in a mixture of 48 ml of methanol and 12 ml of water,
Catalytic reduction is carried out at normal pressure in the presence of palladium black for 3 hours.

触媒をろ去後、溶媒を減圧にて留去し、メタノール・石
油エーテルにて再結晶すると、白色物質を得る。収量０
．４３ｇ（７０％）ＴＬＣ分析：　Ｒｆ　＝０．１５　
１スポツト（分析条件は実施例４と同一） 実施例３４ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニン−ヒドラジドカルボ
ベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニン　メチ
ルエステル１．５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に
溶解し、ヒドラジン水和物４゜２＋ｎ１（２０当量）を
加え２日間室温に放置する。減圧にてヒドラジンを除去
後、水２００ｍ１を加え、ろ取し水洗すると白色物質を
得る。ここで得たカルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギニ
ル−Ｌ−アラニンーヒドラジド（元素分析計算値Ｃ＋１
ｌＨｎ　Ｏｓ　Ｎｓ　　Ｎ　：　１９．９３．実測値Ｎ
　；　１９．８２）０．３７ｇをメタノール３０ｍ１．
酢酸１０ｍ１．水５ｍｌの混液にけん濁しパラジウム黒
存在下常圧にて接触還元を４時間行なう。触媒をろ去後
、溶媒を減圧にて留去しエタノール−エーテルにて再結
晶すると白色物質を得る。収量１２０ｍｇ（５０％）Ｔ
ＬＣ分析：Ｒｆ＝０．０８　１スポツト（分析条件は実
施例４と同一） 実施例３５ Ｌ−アスパラギニル−し−アラニン　アミノアセチル　
ヒドラジド カルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−し−アラニル
ヒドラジド１．２４ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１
に溶かし、かきまぜながら、カルボベンゾキシ−Ｌ−グ
リシンコハク酸イミドエステル１．１４ｇを加え、室温
で一夜かきまぜる。反応液を水１．７Ｑに投入し、生成
した白色物質をろ取し、４％炭酸水素ナトリウム水で洗
浄後、２％塩酸水溶液で洗浄しさらに水洗浄を行なう。After removing the catalyst by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure and recrystallized from methanol/petroleum ether to obtain a white substance. Yield 0
．． 43g (70%) TLC analysis: Rf = 0.15
1 spot (Analysis conditions are the same as Example 4) Example 34 Dissolve 1.5 g of L-asparaginyl-shi-alanine-hydrazidecarbobenzoxy-shi-asparaginyl-shi-alanine methyl ester in 30 ml of dimethylformamide, and dissolve in hydrazine water. Add 4°2+n1 (20 equivalents) and leave at room temperature for 2 days. After removing hydrazine under reduced pressure, 200 ml of water was added, filtered and washed with water to obtain a white substance. Carbobenzoxy-L-asparaginyl-L-alanine-hydrazide obtained here (elemental analysis calculated value C+1
lHn Os Ns N: 19.93. Actual value N
; 19.82) 0.37g was added to 30ml of methanol.
Acetic acid 10ml 1. The mixture was suspended in 5 ml of water and subjected to catalytic reduction at normal pressure in the presence of palladium black for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from ethanol-ether to obtain a white substance. Yield 120mg (50%)T
LC analysis: Rf=0.08 1 spot (Analysis conditions are the same as Example 4) Example 35 L-Asparaginyl-shi-alanine Aminoacetyl
1.24 g of hydrazidecarbobenzoxy-dis-asparaginyl-dis-alanyl hydrazide in 50 ml of dimethylformamide
Add 1.14 g of carbobenzoxy-L-glycine succinimide ester while stirring, and stir overnight at room temperature. The reaction solution was poured into 1.7 Q of water, and the produced white substance was collected by filtration, washed with 4% aqueous sodium bicarbonate, washed with 2% aqueous hydrochloric acid solution, and further washed with water.

ここで得たカルボベンゾキシ−し−アスパラギニル−Ｌ
−アラニン−カルボベンゾキシアミノ−アセチルヒドラ
ジド２００ｍｇを９０％酢酸６０ｍ１、第三ブタノール
６ｍｌの混液にけん濁し、パラジウム黒存在下常圧にて
接触還元を４時間行なう。Carbobenzoxy-asparaginyl-L obtained here
200 mg of -alanine-carbobenzoxyamino-acetyl hydrazide is suspended in a mixture of 60 ml of 90% acetic acid and 6 ml of tert-butanol, and catalytic reduction is carried out at normal pressure in the presence of palladium black for 4 hours.

触媒をろ去後、溶媒を減圧にて留去しメタノール−エー
テルにて再結晶化すると白色物質を得る。収量３０ｍｇ
（３０％）ＴＬＣ分析：　Ｒｆ　＝０．２９１スポツト
（分析　条件は実施例４と同一）実施例３６ Ｎ′−アセチル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−
グリシン Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシン（元素分
析計算値　Ｃ，Ｈ，，０，Ｎ、・１／４Ｈ２０Ｃ：　４
０．８２．　Ｈ；　６．２８．○：　２１．１６．実測
値Ｃ；４１．０６．　Ｈ；６．２２．○；　２１．００
）３００ｍｇを水２０ｍ１に溶解し、室温でかき混ぜな
がら無水酢酸１００μｍおよびピリジン３００μｌを加
え３０分間かきまぜる。After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from methanol-ether to obtain a white substance. Yield 30mg
(30%) TLC analysis: Rf = 0.291 spot (Analysis conditions are the same as Example 4) Example 36 N'-acetyl-L-asparaginyl-L-alanyl-
Glycine L-asparaginyl-shi-alanyl-glycine (elemental analysis calculated value C, H,, 0, N, 1/4H20C: 4
0.82. H; 6.28. ○: 21.16. Actual value C; 41.06. H;6.22. ○; 21.00
) Dissolve 300 mg in 20 ml of water, add 100 μm of acetic anhydride and 300 μl of pyridine while stirring at room temperature, and stir for 30 minutes.

無水酢酸とピリジンを加え３０分間かきまぜる操作をさ
らに３回繰り返す。溶媒を凍結乾燥にて除いた後、水、
エタノールより結晶化させ、白色結晶状粉末を得る。収
量２００ｍｇ（５８％）　ｍ、ｐ。The operation of adding acetic anhydride and pyridine and stirring for 30 minutes was repeated three more times. After removing the solvent by freeze-drying, water,
Crystallize from ethanol to obtain a white crystalline powder. Yield 200 mg (58%) m, p.

２１５°〜２１６℃、元素分析計算値Ｃ１１Ｈ％８０ｍ
　Ｎ−’Ｈ，ＯＮ　；　１７．１７．実測値Ｎ　；　１
７．２５゜実施例３７ ＮＯＣ−ジメチル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニル
−グリシン Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシン２００ｍ
ｇとシアノ水素化ホウ素ナトリウム５８５ｍｇを０．１
Ｍりん酸緩衝液（ｐｌ（７，０）２５＋ｎｌに溶解し、
水冷下かき混ぜながらホルムアルデヒド液０．６ｍｌを
１０分間で滴下する。室温にもどしてさらに１時間かき
まぜた後、水１２０ｍ１を加えＤｏｗｅｘ　−５０（Ｈ
’型：　５０ｍ１）カラムに流した。カラムを大量の水
で洗い流した後、０．１Ｍピリジン水溶液にて溶出した
ペプチド画分を集め−、凍結乾燥する。215°~216°C, elemental analysis calculation value C11H%80m
N-'H,ON; 17.17. Actual measurement value N; 1
7.25゜Example 37 NOC-dimethyl-shi-asparaginyl-L-alanyl-glycine L-asparaginyl-shi-alanyl-glycine 200m
g and 585 mg of sodium cyanoborohydride to 0.1
Dissolved in M phosphate buffer (pl(7,0)25+nl,
While stirring under water cooling, 0.6 ml of formaldehyde solution was added dropwise over 10 minutes. After returning to room temperature and stirring for another hour, 120ml of water was added and the Dowex-50 (H
'Type: 50ml) was applied to the column. After rinsing the column with a large amount of water, the peptide fractions eluted with 0.1 M pyridine aqueous solution are collected and freeze-dried.

水、エタノールより結晶化させ白色結晶状粉末を得る。Crystallize from water and ethanol to obtain a white crystalline powder.

収量１７０ｍｇ（７７％）、＋ａ、ｐ、１１９°〜１２
０℃、元素分析計算値Ｃ１１Ｈ２゜０．ＮＪ・２）１．
ＯＮ：１７．２７．実測値Ｎ　；　１６．８８）実施例
３８ Ｎ献−エチル−し−アスパラギニル−し−７ラニルーグ
リシン Ｌ−アスパラギニル−し−アラニル−グリシン２００＋
ｏｇとシアノ水素化ホウ素ナトリウム５８５ａ＋ｇを０
．１Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ７，０）２５ｍｌに溶解し、
水冷下かきまぜなからアセトアルデヒド液７００ａ＋ｇ
を水１０＋＋１で希釈した水溶液Ｌｍｌを１０分間で滴
下する。室温にもどしてさらに１時間かきまぜた後、水
Ｌ２０＋ｍｌを加えＤｏ％Ｉｅｘ　−５０（Ｈ″″型；
　５０＋ｗｌ）カラムに流した。カラムを大量の水で洗
い流した後、０．１Ｍピリジン水溶液にて溶出したペプ
チド画分を集め凍結乾燥する。これを少量のｎ−プロパ
ツールと水の７＝３混合溶液に溶かし。Yield 170 mg (77%), +a, p, 119° ~ 12
0°C, elemental analysis calculated value C11H2°0. NJ・2)1.
ON:17.27. Actual value N; 16.88) Example 38 N-ethyl-cyclo-asparaginyl-cyclo-7 ranyl-glycine L-asparaginyl-cycloalanyl-glycine 200+
og and sodium cyanoborohydride 585a+g 0
．． Dissolve in 25 ml of 1M phosphate buffer (pH 7,0),
Stir under water cooling and acetaldehyde solution 700a+g
Lml of an aqueous solution prepared by diluting 10++1 with water is added dropwise over 10 minutes. After returning to room temperature and stirring for another 1 hour, add 20+ml of water and Do%Iex-50 (H''''type;
50+wl) column. After rinsing the column with a large amount of water, the peptide fraction eluted with 0.1 M pyridine aqueous solution is collected and freeze-dried. Dissolve this in a 7=3 mixed solution of a small amount of n-propatool and water.

セルロースカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶
媒を減圧にて留去後、水、エタノールより結晶化させ白
色結晶状粉末を得る。収ｆｆｉ７０ｍｇ（３２％）、ｍ
、ｐ、　１９６″’　〜１９８℃１元素分析計算値ＣＩ
ＩＨ１！。０．ＮＪ・Ｈ，ＯＣ：４３．１３．　Ｈニア
、２３．　Ｎ　。Purified by cellulose column chromatography. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue is crystallized from water and ethanol to obtain a white crystalline powder. Yield: 70 mg (32%), m
, p, 196'' ~ 198℃ 1-element analysis calculated value CI
IH1! . 0. N.J.H., OC: 43.13. H Near, 23. N.

１８．２９．実測値Ｃ；　４２．８６．　Ｈ：　７．２
３．　Ｎ　：　１ｇ、１０゜実施例３９ Ｎ′−−プロピル−し−アスパラギニル−し−アラニル
−グリシン 上記実施例３８で記した手法で白色結晶状粉末として、
ｍ連化合物（１６０ｍｇ）を得る。ｍ、ｐ、１９７”〜
１９８℃、元素分析計算値Ｃ１ｍ　Ｈａｓ　Ｏｓ　Ｎ−
・１／３Ｈ，ＯＣ：　４６．７４．　Ｈ：　７．４１．
　Ｎ　：　１ｇ、１？、実測値Ｃ：　４６．８８．　Ｈ
：　７．２８．　Ｎ　：　１７．９０゜実施例４Ｏ Ｎｄ−シクロヘキシル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラ
ニル−グリシン 上記実施例３８で記した手法で白色結晶状粉末として、
標題化合物（６０１ｍｇ）を得る。ｆｉｌ、Ｐ、　１８
３”〜１８４℃、元素分析計算値Ｃ□Ｉ’ｌｌ！０８Ｎ
４・３Ｈ２ＯＮ　：　１４．１３．実測値Ｎ　；　１４
．０１゜実施例４１ Ｎ″−ベンジル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−
グリシン 上記実施例３８で記した手法で白色結晶状粉末として、
標題化合物（２００＋ａｇ）を得る。ｍ、ｐ、１９４’
〜１９６℃１元素分析計算値Ｃ０゜Ｌ２ｏｓＬ・２Ｈ２
ＯＮ　：　１４．５０．実測値Ｎ　；　１４．３９゜実
施例４２ Ｎ＋′−エチル−Ｈｒ−フェネチル−し−アスパラギニ
ル−Ｌ−アラニル−グリシン 上記実施例４３の標題化合物から上記実施例３８で記し
た手法で白色結晶状粉末として、標題化合物（１９０＋
ａｇ）を得る。　ｍ、ｐ、　２１６”　〜２１９℃元素
分析計算値ｃ＋５Ｌａｏｓ　ＮＪ　　・ｌ／４　）＋２
０Ｃ：　５７．４９．　Ｈ：　７．２３．　Ｎ　：　１
４．１１．実測値Ｃ：　５７．４Ｂ、Ｈ；　７．１４．
Ｎ　　：　１３．９５゜実施例４３ Ｎ′″−フェネチル−Ｌ−アスパラギニル−し−アラニ
ル−グリシン ＮＪ　−カルボベンゾキシ−Ｎγ−フェネチル−Ｌ−ア
スパラギニル−し−アラニル−グリシン−ベンジルエス
テル（元素分析計算値Ｃ，，）ｌ、　０．　Ｎ、　　Ｎ
　：　９．３２．実測値Ｎ　：　９．４ｇ）６２０ｉｉ
ｇを９０％酢酸水溶液とｔｅｒｔ、−ブタノールのｌＯ
：１７Ｒ合溶液にけ濁し、パラジウム黒の存在下。18.29. Actual value C; 42.86. H: 7.2
3. N: 1 g, 10° Example 39 N'--propyl-di-asparaginyl-di-alanyl-glycine as a white crystalline powder by the method described in Example 38 above.
m-linked compound (160 mg) is obtained. m, p, 197"~
198℃, elemental analysis calculation value C1m Has Os N-
・1/3H, OC: 46.74. H: 7.41.
N: 1g, 1? , Actual value C: 46.88. H
: 7.28. N: 17.90° Example 4O Nd-cyclohexyl-di-asparaginyl-L-alanyl-glycine as a white crystalline powder by the method described in Example 38 above.
The title compound (601 mg) is obtained. fil, P, 18
3"~184℃, elemental analysis calculation value C□I'll!08N
4.3H2ON: 14.13. Actual value N; 14
．． 01゜Example 41 N''-benzyl-asparaginyl-L-alanyl-
Glycine as a white crystalline powder by the method described in Example 38 above.
The title compound (200+ag) is obtained. m, p, 194'
~196℃ 1-element analysis calculation value C0゜L2osL・2H2
ON: 14.50. Actual value N: 14.39゜Example 42 N+'-Ethyl-Hr-phenethyl-di-asparaginyl-L-alanyl-glycine A white crystalline powder was obtained from the title compound of Example 43 above by the method described in Example 38 above. As, the title compound (190+
ag). m, p, 216" ~ 219℃ elemental analysis calculation value c+5Laos NJ ・l/4)+2
0C: 57.49. H: 7.23. N: 1
4.11. Actual value C: 57.4B, H; 7.14.
N: 13.95゜Example 43 N'''-phenethyl-L-asparaginyl-shi-alanyl-glycine NJ-carbobenzoxy-Nγ-phenethyl-L-asparaginyl-shi-alanyl-glycine-benzyl ester (elemental analysis calculation Value C,,)l, 0.N, N
: 9.32. Actual value N: 9.4g) 620ii
g of 90% aqueous acetic acid and tert,-butanol
: Cloudy in 17R mixed solution, in the presence of palladium black.

常圧にて接触還元を３時間行なう。触媒をろ１後溶媒を
減圧にて留去し、エーテルを加えて結晶化させる。メタ
ノールより再結晶し結晶を得る。収量３２０ｍｇ　（９
７％）、ｍ、ｐ、１６８＠〜１７２”Ｃ（分解）、元素
分析計算値ｃｗｔ　Ｈ２４０Ｓ　ＮＪ　・３／２　Ｈ２
０Ｃ：　５２．１６．　Ｈ：　６．．９５．　Ｎ　；　
１４．３１．実測値Ｃ；５２．５０．　　Ｈ；　６．６
６、Ｎ　　：　１４．Ｑ２゜実施例４４ Ｎｒ　−シクロへキシル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ア
ラニル−グリシン 上記実施例４３で記した手法で結晶として、標題化合物
を得る。収量　２５０ｍｇ（８８％）　、　ｍ、ｐ。Catalytic reduction is carried out at normal pressure for 3 hours. After filtering the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure, and ether is added for crystallization. Recrystallize from methanol to obtain crystals. Yield 320mg (9
7%), m, p, 168@~172"C (decomposition), elemental analysis calculated value cwt H240S NJ ・3/2 H2
0C: 52.16. H: 6. ．． 95. N;
14.31. Actual measurement value C; 52.50. H; 6.6
6, N: 14. Q2゜Example 44 Nr-cyclohexyl-L-asparaginyl-L-alanyl-glycine The title compound is obtained as crystals by the procedure described in Example 43 above. Yield 250 mg (88%), m, p.

２０ピ〜２０４℃（分解）、元素分析計算値Ｃ，，Ｈ，
，ＯＳＮ、　Ｎ　；　１６．３６．実測値Ｎ　；　１Ｇ
、１＆。20pi~204℃ (decomposition), elemental analysis calculation value C,,H,
, OSN, N; 16.36. Actual value N; 1G
, 1&.

実施例４５ Ｎ　−ブチル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−グ
リシン 上記実施例４３で記した手法で結晶として、標題化合物
を得る。収量　２００ｍｇ　（９０％）、ｍ、ｐ。Example 45 N-Butyl-thi-asparaginyl-L-alanyl-glycine The title compound is obtained as crystals using the procedure described in Example 43 above. Yield 200 mg (90%), m, p.

２００°〜２０３℃（分解）、元素分析計算値Ｃ，，）
ｌ、、Ｑ、　Ｎ、・３Ｈ，ＯＮ　；　１５．１３．実測
値Ｎ；１５．２２゜ 手続補正書 昭和５９年１１月２１日 新規ペプチド誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都中央区京橋３丁目７番１号 （００５）朝日麦酒株式会社 代表者　村　井　　　勉 ４、代理人 ５、補正の対象 ６、補正の内容 （１）　　第１８頁第３行の「異なるが、」を「異なり
、」に改める。200° to 203°C (decomposition), elemental analysis calculation value C,,)
l,,Q,N,・3H,ON; 15.13. Actual value N: 15.22° Procedural amendment November 21, 1980 New peptide derivative 3, relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant Asahi Beer, 3-7-1 Kyobashi, Chuo-ku, Tokyo (005) Co., Ltd. Representative Tsutomu Murai 4, Agent 5, Subject of amendment 6, Contents of amendment (1) In the 3rd line of page 18, change "Different, but" to "Different."

（２）　　第２３頁第９行のｒｌ、２９ＪをＦｌ、２ｇ
Ａに改める。(2) Fl, 2g for rl, 29J on page 23, line 9
Change it to A.

（３）　　同第１２行の「トリフオロ」を「トリフルオ
ロｊに改める。(3) In line 12, "trifluoro" is changed to "trifluoro j."

（４）　　同頁下から２行目の「ニド」を「ニトロ」に
改める。(4) Change "nido" to "nitro" in the second line from the bottom of the same page.

（５）第２４頁第【［行のｒ−１−Ｊを「一旦−」に改
め、「ベンシル」を「ベンジル」に改める。(5) On page 24, [[R-1-J in the line is changed to ``-'' and ``benzyl'' is changed to ``benzyl.''

（６）第２５頁下から７行目の［アスパラギニル」を「
アスパラギニル１に改める。(6) Change [asparaginyl] in the 7th line from the bottom of page 25 to “
Change to asparaginyl 1.

（７）第２７頁第９行のｒ＝９：１：２Ｊを「＝４：１
　：　２ｊに改める。(7) Change r=9:1:2J on page 27, line 9 to “=4:1
: Changed to 2j.

（８）同頁下から２行目の「ヒドロギシ」を「ヒドロキ
シ」に改める。(8) "Hydroxy" in the second line from the bottom of the same page has been changed to "Hydroxy".

（９）　　第３５頁第６行の「サルコシニル−アラニン
」を「サルコシニル−し−アラニン」に改める。(9) "Sarcosinyl-alanine" on page 35, line 6 is changed to "sarcosinyl-alanine".

（」０）　　第３６頁第９行の「を得る」の後に句点「
。」を加入する。(''0) On page 36, line 9, after ``obtain'' there is a period ``
. ” to join.

（ロ）　第４１頁第４行の「Ｃ」をＩｒＮＪｌに改める
。(b) Change "C" on page 41, line 4 to IrNJl.

（１２）　　同頁第６行の「油状物に」を「油状物を」
に改める。(12) In line 6 of the same page, “to oily substances” is changed to “oily substances”.
Changed to

（【３）同頁下から２行目のｒ−Ｌ−アラニル」を削除
する。([3) Delete "r-L-alanyl" in the second line from the bottom of the same page.

（【４）第４２頁第４行の「油状物に」を「油状物を」
に改める。([4) On page 42, line 4, change “to oil” to “oil”
Changed to

（１５）第４７頁下から４行目及び６行目の「−アラニ
ン」をそれぞれＩｒ−Ｌ−アラニン」に改める。(15) "-alanine" in the 4th and 6th lines from the bottom of page 47 are changed to "Ir-L-alanine," respectively.

（【６）第５３頁下から４行目及び５行目の「０」をそ
れぞれＶＮＩに改める。([6) Change "0" in the 4th and 5th lines from the bottom of page 53 to VNI.

（１７）第５７頁下から２行目の「上記」をｒ下記」に
改める。(17) In the second line from the bottom of page 57, ``above'' was changed to ``r below''.

（１８）第５８頁下から６行目の「け濁」を「けん濁」
に改める。(18) "Kendaku" in the 6th line from the bottom of page 58 is "Kendaku"
Changed to

以上that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ｒ＿３は各々水素または低級アルキル基である。 ｎは０または１である。 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なるものであって、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、アリールアミノ 基、ヘテロアリールアミノ基、アル低級ア ルキルアミノ基、ヘテロアル低級アルキル アミノ基、アシルアミノ基およびヒドロキ ジアミノ基からなる群から選ばれる置換基 であり、そのアルキル、アリールまたはヘ テロアリール部分は所望によりハロ、ヒド ロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、低 級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級ア ルコキシカルボニル、アリールチオ、アリ ールオキシ、アラルキルチオ、アラルキル オキシ、アシル、アミノ、アミノ低級アル キル、置換アミノ低級アルキル、ヒドロキ シ低級アルキルおよびアシルアミノのいづ れかの置換基によってモノ、ジまたはトリ 置換することができる。 Ｘは水素、アルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基、アルアルキル基、ヘテロア ルアルキル基、低級アルカノイル基、アル 低級アルカノイル基、アロイル基、ヘテロ アロイル基、ヘテロ低級アルカノイル基、 アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル アミノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリ ールアミノ基、アルアルキルアミノ基、ア シルアルキルアミノ基、アシルアラルキル アミノ基、アシルアリールアミノ基、カル ボキシアルキル基、アルコキシカルボニル アルキル基、アラルキルオキシカルボニル アルキル基、ヘテロアラルキルオキシカル ボニルアルキル基、アリールオキシカルボ ニルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、 アミノアルキル基およびＮ置換または置換 されないアミノカルボニルアルキル基から なる群から選ばれる置換基であり、そのア ルキル部分は分枝、不飽和基および環状基 を包含する１〜１２個の炭素原子を有し、当該アルキル
部分およびアリール部分は下記 の置換基で置換することができる。 アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ 低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、低級アルキル、 フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニ ル低級アルキル、アシルアミノ低級アルキ ル、メルカプト低級アルキル、低級アルキ ルチオ低級アルキル、アリールチオ、■ア ニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級ア ルキル、インドリル低級アルキル、カルボ キサミド、モノまたはジ低級アルキルアミ ノ、アリールアミン、低級アルコキシ、低 級アルコキシカルボニルおよびヒドロキシ アミノ低級アルキルからなる群から選ばれ る置換基である。 またＸがＮ置換アミノカルボニルアルキル 基の場合 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる置換も含まれ、Ｒ＿４は前記のＲ＿３とＹ
は前記のＸとそれぞれ同一の置換基を有するものも含ま
れる。 但し（ I ）′は除く。 なお上記の低級アルキルはＣ＿１〜Ｃ＿３をさす。〕 で示されるペプチド誘導体。[Claims] 1. General formula: ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I) [In the formula: R_3 is each hydrogen or a lower alkyl group. n is 0 or 1. R_1 and R_2 are the same or different,
A substituent selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an arylamino group, a heteroarylamino group, an al-lower alkylamino group, a heteroal-lower alkylamino group, an acylamino group, and a hydroxydiamino group. and the alkyl, aryl or heteroaryl moiety is optionally halo, hydroxy, carboxy, carboxamide, lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, arylthio, aryloxy, aralkylthio, aralkyloxy, acyl, amino, amino lower alkyl, Substituted amino can be mono-, di- or tri-substituted with any of the following substituents: lower alkyl, hydroxy lower alkyl and acylamino. X is hydrogen, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a heteroaralkyl group, a lower alkanoyl group, an al-lower alkanoyl group, an aroyl group, a heteroaroyl group, a heterolower alkanoyl group, an amino group, an alkylamino group, dialkylamino group, arylamino group, heteroarylamino group, aralkylamino group, acylalkylamino group, acylaralkylamino group, acylarylamino group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, aralkyloxycarbonylalkyl group, heteroaralkyl group A substituent selected from the group consisting of an oxycarbonylalkyl group, an aryloxycarbonylalkyl group, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, and an N-substituted or unsubstituted aminocarbonylalkyl group, and the alkyl portion thereof is a branched, unsaturated group, It has 1 to 12 carbon atoms including cyclic groups, and the alkyl and aryl moieties can be substituted with the substituents described below. Amino, hydroxy, carboxy, amino lower alkyl, hydroxy lower alkyl, carboxy lower alkyl, lower alkyl, phenyl lower alkyl, hydroxyphenyl lower alkyl, acylamino lower alkyl, mercapto lower alkyl, lower alkylthio lower alkyl, arylthio, ■anidino lower alkyl, A substituent selected from the group consisting of imidazolyl lower alkyl, indolyl lower alkyl, carboxamide, mono- or di-lower alkylamino, arylamine, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and hydroxyamino lower alkyl. In addition, when X is an N-substituted aminocarbonylalkyl group ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼It also includes the substitution represented by (I), and R_4 is the above-mentioned R_3 and Y
also includes those having the same substituents as the above-mentioned X. However, (I)′ is excluded. Note that the above lower alkyl refers to C_1 to C_3. ] A peptide derivative represented by.