JPS6196A - ジー及びトリーペプチドレニン阻害剤 - Google Patents
ジー及びトリーペプチドレニン阻害剤Info
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- JPS6196A JPS6196A JP60116295A JP11629585A JPS6196A JP S6196 A JPS6196 A JP S6196A JP 60116295 A JP60116295 A JP 60116295A JP 11629585 A JP11629585 A JP 11629585A JP S6196 A JPS6196 A JP S6196A
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- JP
- Japan
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- group
- tables
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- alkyl group
- mathematical
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はレニンを阻害する新fAなペプチドに関する。
本発明は丑だ、本発明の新規なペプチドを活性成分とし
て含む医薬組成物、レニン関連の高血圧症及び高アルド
ステロン症を治療する方法、本発明の新規なペプチドを
利用する診断方法、及び本発明の新規なペプチドを製造
する方、去に関する。
て含む医薬組成物、レニン関連の高血圧症及び高アルド
ステロン症を治療する方法、本発明の新規なペプチドを
利用する診断方法、及び本発明の新規なペプチドを製造
する方、去に関する。
レニンは分子量約40,000のタンパク分解酵素であ
り、腎1減により生産され分泌される。それは系球体近
接細胞により分泌され、そして血漿基質であるアンギオ
テンシノーゲンに作用してデカペプチドであるアンギオ
テンシン■を分解する。これは強力な降圧剤であるアン
ギオテンシン■に変換される。かくして、レニンーアン
ギオテンシン系は正常な循環器系の恒常性とある種の高
血圧症に重要な役割を演する。
り、腎1減により生産され分泌される。それは系球体近
接細胞により分泌され、そして血漿基質であるアンギオ
テンシノーゲンに作用してデカペプチドであるアンギオ
テンシン■を分解する。これは強力な降圧剤であるアン
ギオテンシン■に変換される。かくして、レニンーアン
ギオテンシン系は正常な循環器系の恒常性とある種の高
血圧症に重要な役割を演する。
過去において、レニンーアンギオテンシン系を調節また
は操作する試みは、アンキオテンシンI変換酵素の阻薯
剤計使用することによって成功を見出しだ。との成功の
観点に立つと、究極的にアンギオテンシンIIの生産を
制御する限定的な酵素段階、すなわちレニンのその基質
に対する作用の特異的な阻害剤は少なくとも1町等に成
功するであろうと結論することは理にかなっていると思
われる。そのようなわけで、レニンの有効゛を阻害剤が
治療薬及び研究の道具の両面から長い間さがし求められ
た。
は操作する試みは、アンキオテンシンI変換酵素の阻薯
剤計使用することによって成功を見出しだ。との成功の
観点に立つと、究極的にアンギオテンシンIIの生産を
制御する限定的な酵素段階、すなわちレニンのその基質
に対する作用の特異的な阻害剤は少なくとも1町等に成
功するであろうと結論することは理にかなっていると思
われる。そのようなわけで、レニンの有効゛を阻害剤が
治療薬及び研究の道具の両面から長い間さがし求められ
た。
数十年間、有用なレニン阻害剤の合成に実質的な関心が
集まった。次の表に、研究されだレニン阻害剤の主な種
類並びにそれらの阻害恒数(K1)を表示する。
集まった。次の表に、研究されだレニン阻害剤の主な種
類並びにそれらの阻害恒数(K1)を表示する。
種 頌 Ki(モル)レニン抗体
10 (推定)ペプスタチン
10 〜10−7リン脂質 1
0−3 基質アナロク テトラペプチド 」0−3 オクタ〜トリデカペプチド 10〜10梅i尺(U
mezawa )ら!d ジャーナル・オフ゛・アン
チビオティクス(東京) (J、 AntibiOt。
10 (推定)ペプスタチン
10 〜10−7リン脂質 1
0−3 基質アナロク テトラペプチド 」0−3 オクタ〜トリデカペプチド 10〜10梅i尺(U
mezawa )ら!d ジャーナル・オフ゛・アン
チビオティクス(東京) (J、 AntibiOt。
(Tokyo)、) 23巻、259T−262ページ
、1970年において、放線菌からペプシン、カテプシ
ンD及びレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻
害剤であるペプチドを単離したことを報告した。ペプス
タチンとして知られるこのペプチドは、グロス(GrO
ss)外、サイエンス(5cience ) 175巻
、656ペーシ、1971年によって、腎臓摘出ラット
においてブタレニン注射後生体内で血圧を低下させるこ
とが発見された。しかしながら、ペプスタチンはその限
定された溶解性とレニンの外に種々の他の酸プロテアー
ゼを阻害するため、実験材料として広い用途を見出すこ
とができなかった。ペプスタチンの構造を下に示す。
、1970年において、放線菌からペプシン、カテプシ
ンD及びレニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻
害剤であるペプチドを単離したことを報告した。ペプス
タチンとして知られるこのペプチドは、グロス(GrO
ss)外、サイエンス(5cience ) 175巻
、656ペーシ、1971年によって、腎臓摘出ラット
においてブタレニン注射後生体内で血圧を低下させるこ
とが発見された。しかしながら、ペプスタチンはその限
定された溶解性とレニンの外に種々の他の酸プロテアー
ゼを阻害するため、実験材料として広い用途を見出すこ
とができなかった。ペプスタチンの構造を下に示す。
現住まで、基質類似性に′基づいて特異!生7tレニン
阻害剤を製造するため多くの努力がなされた。最近唇な
ってようやく、ヒトレニン基質が明らかにされて以来〔
チュークスバリ−(Tewksbury )外、サーキ
ュレーション(CirculatiOn )、59巻、
60巻(補遺■)、132ページ、1979年10月り
、今日まで基質類似性lまブタレニン基質に基づいた。
阻害剤を製造するため多くの努力がなされた。最近唇な
ってようやく、ヒトレニン基質が明らかにされて以来〔
チュークスバリ−(Tewksbury )外、サーキ
ュレーション(CirculatiOn )、59巻、
60巻(補遺■)、132ページ、1979年10月り
、今日まで基質類似性lまブタレニン基質に基づいた。
ヒトレニン基質とブタのレニン基質とは同じではないが
、ブタレニンに基づく基質類似性は常に両レニンの密接
に関連する活性のンそめにヒトレニン阻害性を予言する
方法として受容し得るものと考えられた。かくして、フ
タレニンはヒトレ・ニン基質を***しないが、一方ヒド
レニンはブタレニン基質を***する。
、ブタレニンに基づく基質類似性は常に両レニンの密接
に関連する活性のンそめにヒトレニン阻害性を予言する
方法として受容し得るものと考えられた。かくして、フ
タレニンはヒトレ・ニン基質を***しないが、一方ヒド
レニンはブタレニン基質を***する。
〔プールセン(POulsen )外、ハイオキミ力・
バイオフィシ力・アクタ(BiOchim、 B10p
hys。
バイオフィシ力・アクタ(BiOchim、 B10p
hys。
Acta) 452巻、533〜537ペーシ、197
6年及びスケッグス・シュニヤ(Skeggs。
6年及びスケッグス・シュニヤ(Skeggs。
439〜453ページ、1957年を参照。〕その上、
本発明のペプチドのヒトレニン阻害活性はブタレニンを
阻害することにおいて最も活性のあることが確認され、
かくしてヒトとブタとの間におけるレニン活性のこの受
容された関係についての証明が更に与えられることにな
った。
本発明のペプチドのヒトレニン阻害活性はブタレニンを
阻害することにおいて最も活性のあることが確認され、
かくしてヒトとブタとの間におけるレニン活性のこの受
容された関係についての証明が更に与えられることにな
った。
例えば、ブタレニン基質類似性を用いて、ヒスチジン−
6からチロシン−13の間に広がるオクタペプチド配列
は、完全なテトラデカペプチドであるレニンのそれと本
質的に同じ反応速度定数(kinetic param
eters )を持つことが分った。ブタレニン基質に
おけるオクタペプチドのアミノ酸配列は下の通りである
。
6からチロシン−13の間に広がるオクタペプチド配列
は、完全なテトラデカペプチドであるレニンのそれと本
質的に同じ反応速度定数(kinetic param
eters )を持つことが分った。ブタレニン基質に
おけるオクタペプチドのアミノ酸配列は下の通りである
。
6 7 8 9 10 11 12 1.3−Hi
5−Pr+ −Phe −H4s −Leu −Le
u −Val −Tyr −レニンはこの基質をLeu
loとLeul′との間で***する。
5−Pr+ −Phe −H4s −Leu −Le
u −Val −Tyr −レニンはこの基質をLeu
loとLeul′との間で***する。
巻、3217〜3223ページ、1973年は残基10
ないし13の間に見出されるテトラペプチドの類似物を
幾つか合成した。しかし、それらは阻害を示したが阻害
恒数(はやつと10 モルの程度であった。
ないし13の間に見出されるテトラペプチドの類似物を
幾つか合成した。しかし、それらは阻害を示したが阻害
恒数(はやつと10 モルの程度であった。
またレニン基質のより太き℃・断片の類似物も合成され
だ〔バートン(B’urtOn )外、ぴ/−オケミス
トリー(BiOchemistry ) 14巻、38
92〜3898ページ、1975年及びプールセン(P
Oulsen )外、バイオケミストリー(BiOch
emistry ) 12巻、3877〜3882ペー
ジ、1973年〕。生体内で有用な有効、tレニン阻害
剤を痔るだめに克服しなければならない二つの大きな障
害は溶)9!f性の欠除と弱い結合(大きい阻害恒数)
であつ】欠。溶解性を増すだめの修飾は、間もなく、ペ
プチドの阻害的性質は種々なアミノ酸残基の疎水性に明
らかに依存しており、また親油性アミノ酸を親水性でア
イソステリック(1sosteric )な残基で置換
することによる溶解性の増加は生産性に逆行すること(
c+:+unter−productive )を確証
しだ。溶解性を増す他の手がかりは、限られた成功にも
たらしだ。丑たレニンとの結合力の11ρノ川2意図す
る種々な修が11もなされたが、これについても限られ
た成功しか得られなかった。レニンの有効な阻害剤を製
造する過去の努力についてのよシ詳しい記録については
ヘーバー及びバートン(Haber a’ndBurt
t+n ) 、フェト・プロシ・フェト・アメ・ンサイ
・エクスペ・バイオ口(Fed、 Proc、 Fed
。
だ〔バートン(B’urtOn )外、ぴ/−オケミス
トリー(BiOchemistry ) 14巻、38
92〜3898ページ、1975年及びプールセン(P
Oulsen )外、バイオケミストリー(BiOch
emistry ) 12巻、3877〜3882ペー
ジ、1973年〕。生体内で有用な有効、tレニン阻害
剤を痔るだめに克服しなければならない二つの大きな障
害は溶)9!f性の欠除と弱い結合(大きい阻害恒数)
であつ】欠。溶解性を増すだめの修飾は、間もなく、ペ
プチドの阻害的性質は種々なアミノ酸残基の疎水性に明
らかに依存しており、また親油性アミノ酸を親水性でア
イソステリック(1sosteric )な残基で置換
することによる溶解性の増加は生産性に逆行すること(
c+:+unter−productive )を確証
しだ。溶解性を増す他の手がかりは、限られた成功にも
たらしだ。丑たレニンとの結合力の11ρノ川2意図す
る種々な修が11もなされたが、これについても限られ
た成功しか得られなかった。レニンの有効な阻害剤を製
造する過去の努力についてのよシ詳しい記録については
ヘーバー及びバートン(Haber a’ndBurt
t+n ) 、フェト・プロシ・フェト・アメ・ンサイ
・エクスペ・バイオ口(Fed、 Proc、 Fed
。
Am、 Soc、 Exp、 Biol、 )、38巻
、2768〜2773ページ、1979年を参照。
、2768〜2773ページ、1979年を参照。
より最近になって、セルフ(5zell< )うtrl
ヨーロッパ特許公告第j5,6.65号、ネーチャー
(Nature ) 299巻、555ページ、198
2年:ハイバーテンション(Hypertension
) 4巻(補遺2)、59ページ、1981年、英国
特許第1,587,809号及び「ノベル・トランジシ
ョン−ステート・アナロタ・インヒビターズ・オブ・レ
ニン(Novel TransitiOn−8tate
AnalO)zue rnhibitOrs
Of Ren1n )J〔第8回アメリカ・ペプチ
ド・シンポジウム(Eighth American
Peptide SympOsium )(1983年
5月22日〜27日、タクソン(TucsOn )、ア
リツナ(Ar1zOna )にて開催)において発表〕
に記載した研究において、レニン***のLeu −Le
u 部位をアイソステリックな置換県で置き換えて、す
ぐれた能力を持つ化合物を得た。
ヨーロッパ特許公告第j5,6.65号、ネーチャー
(Nature ) 299巻、555ページ、198
2年:ハイバーテンション(Hypertension
) 4巻(補遺2)、59ページ、1981年、英国
特許第1,587,809号及び「ノベル・トランジシ
ョン−ステート・アナロタ・インヒビターズ・オブ・レ
ニン(Novel TransitiOn−8tate
AnalO)zue rnhibitOrs
Of Ren1n )J〔第8回アメリカ・ペプチ
ド・シンポジウム(Eighth American
Peptide SympOsium )(1983年
5月22日〜27日、タクソン(TucsOn )、ア
リツナ(Ar1zOna )にて開催)において発表〕
に記載した研究において、レニン***のLeu −Le
u 部位をアイソステリックな置換県で置き換えて、す
ぐれた能力を持つ化合物を得た。
・アンド・ビオロシー(Ac1d prOteases
。
。
5tructureXFunctiOn and Bi
OIOgy ) [’l 977年、プレナム・プレス
(Plenum Press )刊〕、141〜157
ペーシにおいて、ペプスタチンにおし・てはスタチンは
ペプシン基質の***部位の両側において二つのアミノ酸
の位置を占有していると示唆しており、まだタン(Ta
ng )らはトレノズ・イン・バイオケミカル・サイエ
ンシズ(Trends in Ijiochem、 S
ci、 )]巻、205〜208ページ、1976年及
びジャーナル・オフ゛・バイオロジカル・ケミストリー
(J、 Biol、 Chem、 ) 251巻、70
88〜94ページ、1976年において、ペプスタチン
のスタチン残基はペプチド結合のペプシン加水分解のた
めの遷移状態に似ていると提唱した。しかしながら、こ
れらの着想のレニン阻害剤への応用については、これら
の文献の中で何も教示されておらず、それらはレニン酵
素の知られている高度の特異性に基づく推論であろう。
OIOgy ) [’l 977年、プレナム・プレス
(Plenum Press )刊〕、141〜157
ペーシにおいて、ペプスタチンにおし・てはスタチンは
ペプシン基質の***部位の両側において二つのアミノ酸
の位置を占有していると示唆しており、まだタン(Ta
ng )らはトレノズ・イン・バイオケミカル・サイエ
ンシズ(Trends in Ijiochem、 S
ci、 )]巻、205〜208ページ、1976年及
びジャーナル・オフ゛・バイオロジカル・ケミストリー
(J、 Biol、 Chem、 ) 251巻、70
88〜94ページ、1976年において、ペプスタチン
のスタチン残基はペプチド結合のペプシン加水分解のた
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れらの着想のレニン阻害剤への応用については、これら
の文献の中で何も教示されておらず、それらはレニン酵
素の知られている高度の特異性に基づく推論であろう。
ニケーションズ(Biochem、 Biophys、
Res、 Comm、)118巻、929〜933ペ
ージ、1984年及びフエーレンツ(Fehrentz
)ら、フエデLetters ) 167巻、273
〜276ペーシ、1984年は基質のLeuloを1ね
るだめにC末端アルデヒドを使用しているレニン阻害剤
を調製した。しかしながら、そこには、スタチン及び他
の部分が基質のLeu’° Leullを置き換えてい
る本発明のレニン阻害剤についての示唆はない。
Res、 Comm、)118巻、929〜933ペ
ージ、1984年及びフエーレンツ(Fehrentz
)ら、フエデLetters ) 167巻、273
〜276ペーシ、1984年は基質のLeuloを1ね
るだめにC末端アルデヒドを使用しているレニン阻害剤
を調製した。しかしながら、そこには、スタチン及び他
の部分が基質のLeu’° Leullを置き換えてい
る本発明のレニン阻害剤についての示唆はない。
ペパー及びリッチ(Veber and Rich )
は米国特許第4,384,994号及び公開されたヨー
ロッパ特許出願0.077,029において、エバンス
及びリトル(Evarts and Rittle )
は米国特許第4,397,786号において、ペパー及
びボガー(Veber and Boger )は公開
されたヨーロッパ特許出願第0.077.o 2 s号
において、ポガー(Boger )らはネーチャー(N
ature)、303巻、8]、−84ページ、198
3年において、何れもスタチンを含むレニン阻害性ペプ
チドについて記述した。まだネーチャー(Nature
)において更に11位の後に非ペプチド性終点を持つ
短縮しだC末端を持つレニン阻害剤を記述しでいる。し
かしながら、これらの文献の何れも本発明のレニン阻害
剤及びそれによって得られるレニン阻害活性の顕著な増
汀について記述捷たは示唆していない。その上、ネーチ
ャー(Nature )の文献(ri本発明の阻害剤に
おけるような11位の後に非ペプチド成分を持つレニン
阻害剤を教示していない。
は米国特許第4,384,994号及び公開されたヨー
ロッパ特許出願0.077,029において、エバンス
及びリトル(Evarts and Rittle )
は米国特許第4,397,786号において、ペパー及
びボガー(Veber and Boger )は公開
されたヨーロッパ特許出願第0.077.o 2 s号
において、ポガー(Boger )らはネーチャー(N
ature)、303巻、8]、−84ページ、198
3年において、何れもスタチンを含むレニン阻害性ペプ
チドについて記述した。まだネーチャー(Nature
)において更に11位の後に非ペプチド性終点を持つ
短縮しだC末端を持つレニン阻害剤を記述しでいる。し
かしながら、これらの文献の何れも本発明のレニン阻害
剤及びそれによって得られるレニン阻害活性の顕著な増
汀について記述捷たは示唆していない。その上、ネーチ
ャー(Nature )の文献(ri本発明の阻害剤に
おけるような11位の後に非ペプチド成分を持つレニン
阻害剤を教示していない。
レニン阻害剤を発明しようとする以前の努力を記述した
曲の報文については、マーシャル(Marshall
) 、フエデレーション・プロシーディンゲス(Fed
eration Pr0c、 ) 35巻、2494〜
2501ページ、1976年;バートス−オフ・す・ニ
ーφニス・ニー(PrOc、NatlAcad、Sci
、 USA ) 77巻、5476〜5479ページ、
1980年9月;スケグ(5uketa )外、バイオ
ケミストリー(BiOchemistry) 14巻、
3188ページ、1975年:スエールズ173〜20
1ページ、1979年;コクブ(Kokubu )外、
ネーチャー(Nature ) 217巻、456〜4
57ページ、1968年2月3日;マツシタ(Mats
ushita )外、ジャーナル・オフ・アンチバイオ
ティクス(J、Anti−biotics ) 28巻
、1016〜1018ページ、1975年12月;レー
ザー(Lazar )外、ニイオケミカル・ファーマコ
ロジー(BiOchem。
曲の報文については、マーシャル(Marshall
) 、フエデレーション・プロシーディンゲス(Fed
eration Pr0c、 ) 35巻、2494〜
2501ページ、1976年;バートス−オフ・す・ニ
ーφニス・ニー(PrOc、NatlAcad、Sci
、 USA ) 77巻、5476〜5479ページ、
1980年9月;スケグ(5uketa )外、バイオ
ケミストリー(BiOchemistry) 14巻、
3188ページ、1975年:スエールズ173〜20
1ページ、1979年;コクブ(Kokubu )外、
ネーチャー(Nature ) 217巻、456〜4
57ページ、1968年2月3日;マツシタ(Mats
ushita )外、ジャーナル・オフ・アンチバイオ
ティクス(J、Anti−biotics ) 28巻
、1016〜1018ページ、1975年12月;レー
ザー(Lazar )外、ニイオケミカル・ファーマコ
ロジー(BiOchem。
Pharma、 ) 23巻、2776〜2778ペー
ジ、1974年:ミラー(Miller)外、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(BiOchem、 Pha
rma、 )21巻、2941〜2944ページ、19
72年;(C11nical 3cience ) 5
9巻、7s−19sページ、1980年:リッチ(Ri
ch)外、ジャーナル・オフ・オルガニック・ケミスト
リー(J、 Org、 Chem ) 43巻、362
4ページ、1978年及びジャーナル・オフ・メディシ
ナル・ケミストリー(J、 Med、 Chem、)
23巻、27ページ、1980年;バートン(Burt
+n)外、米国特許第4,269,827号;カスドロ
(C2Lstro)外、米国特許第4,185,096
号及びサンキョウ(5ankyo)、日本特許76−0
67001を参照せよ。
ジ、1974年:ミラー(Miller)外、バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(BiOchem、 Pha
rma、 )21巻、2941〜2944ページ、19
72年;(C11nical 3cience ) 5
9巻、7s−19sページ、1980年:リッチ(Ri
ch)外、ジャーナル・オフ・オルガニック・ケミスト
リー(J、 Org、 Chem ) 43巻、362
4ページ、1978年及びジャーナル・オフ・メディシ
ナル・ケミストリー(J、 Med、 Chem、)
23巻、27ページ、1980年;バートン(Burt
+n)外、米国特許第4,269,827号;カスドロ
(C2Lstro)外、米国特許第4,185,096
号及びサンキョウ(5ankyo)、日本特許76−0
67001を参照せよ。
本発明に従って式
〔式中 。
−NH−CH−;または−8−CH−であり、まだR2
及びFt2bは同一かまたは異なることができ、また水
素:W−(CH2)−まだはW (CH2) CH=
CH−(CH2) 、 (こ\でWは水素。
及びFt2bは同一かまたは異なることができ、また水
素:W−(CH2)−まだはW (CH2) CH=
CH−(CH2) 、 (こ\でWは水素。
rrr p
cl−+t アルキル基;アリール基:C37シクロア
ルキル基;またはCl−8アルキル基、トリフルオロメ
チル基、水酸基、C,I−4アルコキシ基、及びハロゲ
ンから成る群より独立的に選ばれる五つまでの基により
置換されたC3−7 シクロアルキル基またはアリール
基であり;nは0〜5であり;mは0〜2であシ;また
pはO〜2である。)でるり、但しXが一〇−のときば
R2またはRしの一つのみが存在する。)であり、 Bは存在しないか;グリシル基;サルコシルO で定義する通りである。)であり、 1]1 2は−(CH2)−(11dlt7’cid2fアル。
ルキル基;またはCl−8アルキル基、トリフルオロメ
チル基、水酸基、C,I−4アルコキシ基、及びハロゲ
ンから成る群より独立的に選ばれる五つまでの基により
置換されたC3−7 シクロアルキル基またはアリール
基であり;nは0〜5であり;mは0〜2であシ;また
pはO〜2である。)でるり、但しXが一〇−のときば
R2またはRしの一つのみが存在する。)であり、 Bは存在しないか;グリシル基;サルコシルO で定義する通りである。)であり、 1]1 2は−(CH2)−(11dlt7’cid2fアル。
);O
でmば1〜4であシ;まだR5は水素;c、−4アルキ
ル基、アリール基ニアリールc、−4アルキル基;アリ
ール部分がトリフルオロメチル基、水酸基、Cl−4ア
ルコキシ基及びハロゲンから成る群より選ばれる三つま
での基により置換されているアリール01−4アルキル
基またはアリール基:またけインドリル基)であり、 であり:Xは0またはH,Hであり;R4R’ c、 4 アルキル基;水酸基、寸だはC3−7シク
ロアルキル基であり、まだR3は水素;C1−4アルキ
ル基;アリール基;アリールC1−4アルキル基+CI
4アル牛ル基、トリフルオロメチル基、水$4、Cl−
4フルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
三つ′までの基により置換されたアリールc、−4アル
キル基またはアリール基:またはインドリル基である。
ル基、アリール基ニアリールc、−4アルキル基;アリ
ール部分がトリフルオロメチル基、水酸基、Cl−4ア
ルコキシ基及びハロゲンから成る群より選ばれる三つま
での基により置換されているアリール01−4アルキル
基またはアリール基:またけインドリル基)であり、 であり:Xは0またはH,Hであり;R4R’ c、 4 アルキル基;水酸基、寸だはC3−7シク
ロアルキル基であり、まだR3は水素;C1−4アルキ
ル基;アリール基;アリールC1−4アルキル基+CI
4アル牛ル基、トリフルオロメチル基、水$4、Cl−
4フルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
三つ′までの基により置換されたアリールc、−4アル
キル基またはアリール基:またはインドリル基である。
)であり、R6はC3−6アル牛ル基+C37シクロア
ルキル基ニアリール基;捷たは01−4アルキル基、ト
リフルオロメチル基、水酸基、C1−4アルコ午シ基、
及びハロゲンから成る群より選ばれる三つまでの基によ
り置換されだC3−7シクロアルキル基またはアリール
基であり;また (こ\でX′は水酸基;アミノ基;まだはモノ−若しく
はジーC1−4アルキルアミノ基であシ; またW′は存在しないか、’O;〜NH−;またW″は
存在しないか+ CH2+または■ −CH−このR8は水素またはC6−3アルキル基) c;c;c(こ\でRは水素: II 、 II +OS
NHR Cl−4アルキル基;ホルミル基+CI4アルカノイル
基、アローイル基;カルボキシル基+CI4フルコ牛ジ
カルボニル基;アリールオキシカルボニル基;またはア
リールc、−4アルコキシカルボニル基。)である。)
)である。1、または 4であり。
ルキル基ニアリール基;捷たは01−4アルキル基、ト
リフルオロメチル基、水酸基、C1−4アルコ午シ基、
及びハロゲンから成る群より選ばれる三つまでの基によ
り置換されだC3−7シクロアルキル基またはアリール
基であり;また (こ\でX′は水酸基;アミノ基;まだはモノ−若しく
はジーC1−4アルキルアミノ基であシ; またW′は存在しないか、’O;〜NH−;またW″は
存在しないか+ CH2+または■ −CH−このR8は水素またはC6−3アルキル基) c;c;c(こ\でRは水素: II 、 II +OS
NHR Cl−4アルキル基;ホルミル基+CI4アルカノイル
基、アローイル基;カルボキシル基+CI4フルコ牛ジ
カルボニル基;アリールオキシカルボニル基;またはア
リールc、−4アルコキシカルボニル基。)である。)
)である。1、または 4であり。
q′はO〜4であシ;Xは0またはF(XHであり、
R6は上で定義した通りであり、寸だ
R6aは水素:C18アルキル基;水酸基、カルボキシ
ル基、カルボキシエステル捷たはアミド、アミノ基、モ
ノ、ジ、まだはトリーc、 4アルキルアミノ基、及
びクアニンル基から成る群より独立的に選ばれる一つ′
または二つの基により置換されたC2−8アルキル基(
尚該置換はアルキル鎖の最後の1個または2個の炭素原
子で起る。);アリール基;C3−7シクロアルキル基
;c、 4アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
基、C14アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よシ
選ばれる三つ捷での基により置換されたアリール基また
はC1う一7シクロアルキル基であり;こ\で上の式の
置換基は2R13S、4S配置を持つ。)、Jば (1) −Y−(CH2) R7 (こXでY vi−NH−tたij: Ofあり;n
はO〜5であり、まだ R7はnh″−Oの時水素、GがSta以外またEがP
he以外である条件で水素;水酸基:CI4アルキル基
+C37シクロアルキル基ニアリール基+C16アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、 C1−4アルコキシ基、アミノ基、モノー寸たはジ−ア
ルキルアミノ基、及びハロゲンから成る群より独立的に
選ばれる五つまでの基により置換されたアリール基:N
(R’)2 (こXでR′は同一か寸たけ異なることが
でき、水素、CI〜4アルキル基、アリール基、アリー
ルC18アルキル基、複素環基、または複素蓋C1−4
アルキル基である。) ;’NCR’)■3AO(こ\
でR′は上に定義した眞りであり、AeVi対イオンで
ある。);グアニジル基;復素中基+C16アル牛ル基
、水酸基、トリフルオロメチル基、C14アルコキシ基
、ハロゲン、アリール基、アリールCl−4アルキル基
、アミン基、及びモノ−1だけシーC1−4アルキルア
ミノ基から成る群より独立的((選ばれる五・つまでの
基によジ置換されだ複素環基:寸だけ他の同一または異
なる煩累環基により置換された複索銅基である。ノー (こ\でYrl;l:上で定義した通りであり;naは
otだは1であ’) 、+ II Bは1〜4てあシ;
n はO丑たば1であり;ndはOまたは】であシ、n
は、n がOのときばn は1であることができない
条件で0または1であり;n は1〜4であり、 R4は水素;丑だは−CH−R9(こ5でR9■ は水素+CI4アルキル基;水酸基:寸だはC3−7シ
クロアルキル基であり;またR3は水素+C14アルキ
ル基;アリール基ニアリールC,−4アルキル基;c、
−4アルキル基、トリフルオロメチル基、水i# AX
、CI−4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ
シ選ばれる三つまでの基により置換されたアリールc、
−4アルキル承またはアリール基;インドリル基である
。)であり、まだ R7及びR7は同一かまだは異なることができ、また上
のR7と同じ意味を持ち、(こ\でR8は、水素または
C1−3アルキル基である。)であることかできる。)
、(こ\でYは上に定義した通りであり。
ル基、カルボキシエステル捷たはアミド、アミノ基、モ
ノ、ジ、まだはトリーc、 4アルキルアミノ基、及
びクアニンル基から成る群より独立的に選ばれる一つ′
または二つの基により置換されたC2−8アルキル基(
尚該置換はアルキル鎖の最後の1個または2個の炭素原
子で起る。);アリール基;C3−7シクロアルキル基
;c、 4アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸
基、C14アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よシ
選ばれる三つ捷での基により置換されたアリール基また
はC1う一7シクロアルキル基であり;こ\で上の式の
置換基は2R13S、4S配置を持つ。)、Jば (1) −Y−(CH2) R7 (こXでY vi−NH−tたij: Ofあり;n
はO〜5であり、まだ R7はnh″−Oの時水素、GがSta以外またEがP
he以外である条件で水素;水酸基:CI4アルキル基
+C37シクロアルキル基ニアリール基+C16アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、水酸基、 C1−4アルコキシ基、アミノ基、モノー寸たはジ−ア
ルキルアミノ基、及びハロゲンから成る群より独立的に
選ばれる五つまでの基により置換されたアリール基:N
(R’)2 (こXでR′は同一か寸たけ異なることが
でき、水素、CI〜4アルキル基、アリール基、アリー
ルC18アルキル基、複素環基、または複素蓋C1−4
アルキル基である。) ;’NCR’)■3AO(こ\
でR′は上に定義した眞りであり、AeVi対イオンで
ある。);グアニジル基;復素中基+C16アル牛ル基
、水酸基、トリフルオロメチル基、C14アルコキシ基
、ハロゲン、アリール基、アリールCl−4アルキル基
、アミン基、及びモノ−1だけシーC1−4アルキルア
ミノ基から成る群より独立的((選ばれる五・つまでの
基によジ置換されだ複素環基:寸だけ他の同一または異
なる煩累環基により置換された複索銅基である。ノー (こ\でYrl;l:上で定義した通りであり;naは
otだは1であ’) 、+ II Bは1〜4てあシ;
n はO丑たば1であり;ndはOまたは】であシ、n
は、n がOのときばn は1であることができない
条件で0または1であり;n は1〜4であり、 R4は水素;丑だは−CH−R9(こ5でR9■ は水素+CI4アルキル基;水酸基:寸だはC3−7シ
クロアルキル基であり;またR3は水素+C14アルキ
ル基;アリール基ニアリールC,−4アルキル基;c、
−4アルキル基、トリフルオロメチル基、水i# AX
、CI−4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ
シ選ばれる三つまでの基により置換されたアリールc、
−4アルキル承またはアリール基;インドリル基である
。)であり、まだ R7及びR7は同一かまだは異なることができ、また上
のR7と同じ意味を持ち、(こ\でR8は、水素または
C1−3アルキル基である。)であることかできる。)
、(こ\でYは上に定義した通りであり。
nはOまたは1であり、またZ′は
(a) −(CH2) CH(こ\でnはOまたは1
I であり;捷だR8I″i上に定義した通りででnはOま
たば1である。)である。)、RI OR12 (イ)(a) Y−(CH) R” : (b) Y
(CH) t R” :またq は(c) Y−CH−R” 吉・・ (こメでYは−H−まだは−〇−であり;qは1〜5で
あり:q′はO〜5であり:RIOは水素;水:俊基;
N(R“)2(こ\でR″は同一かまたは異なること
ができ、また水素−またはCl−4アルキル基である。
I であり;捷だR8I″i上に定義した通りででnはOま
たば1である。)である。)、RI OR12 (イ)(a) Y−(CH) R” : (b) Y
(CH) t R” :またq は(c) Y−CH−R” 吉・・ (こメでYは−H−まだは−〇−であり;qは1〜5で
あり:q′はO〜5であり:RIOは水素;水:俊基;
N(R“)2(こ\でR″は同一かまたは異なること
ができ、また水素−またはCl−4アルキル基である。
):グアニシル基;まだはNo(R′す3A0(少くと
も一つのRI Oは水素ではないことを条件として、R
″は上に定義した通りであり、またAeは対イオンであ
る。)であシ、 R11はC1−4アルキル基+C37シクロアルキル基
ニアリール基+CI6アルキル基、トリフルオロメチル
基、水酸基、C1−4アルコ牛シ基、アミノ基、モノ−
またはシーアルキルアミノ基、アミノ C1−4アルキル基、モノ−、シ〜、捷たはトリーC1
4アルキルアミノ−c、 4アルキル基、ハロゲ゛ン
、カルホキシル基、カルボ゛キシエステルまたけアミド
、カルボキシ−01〜4アルコキシ基、カルホキシー〇
l 4アルコキシエステル捷だはアミド、αアミノカ
ルボキシ−c、4アルキル基、αアミノカルボキシ−c
、−4アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−c
、4アルキル基、カルボキシ− c、 4アルキルエステルまたはアミド、クアニシル
基、及びクアニシルーcl−4アルキル基から成る群よ
り独立的に選ばれる三つ′までの基によシ1置換された
アリール基、カルボキシル基、エステルまたはアミド:
スルホ基;複素環基ニー!たはC,−aアルキル基、水
酸基、トリフルオロメチル基、C14フルコキシ基、ハ
ロゲン、アリール基、アリールC1−4アルキル基、ア
ミノ基、及びモノ−またはジー c 、−4フルキルア
ミノ基から成る群より独立的に選ばれる五つまでの基に
より置換されだ複素環基であり、 RI2は水素;捷だはカルボキシル基、エステル捷たは
アミドであpl R13はカルボキシル基、エステルまたはアミド;スル
ホ基;またはアミノ−自−4アルキル基、モノ−、シー
、またはトリc、−4アルキルアミノ−C1−4アルキ
ル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエステル
捷たはアミド、カルボキシ−C1−4アルコキシ基、カ
ルボキシ−c、−,4アルコキシエステルまたはアミド
、α−アミノカルボキシ−c、4アルキル基、α−アミ
ノカルボキシ−c、−4アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシCl−4アルキル基、カルボキシ−ci−
4アルキルエステルまたはアミド、クアニシル基、及び
グアニジル−c、−4アルキル基から成る群より選ばれ
る三つまでの基によシ置函されたアリール基であり、ま
た R I 4はカルボキシル基、エステルまだはアミドで
ある。)、 (こ\でYは−NH−または−O−であり;には0〜4
であシ;に′は0または1であり;k“は0〜4であり
、klllは0または1であシ;R′は水素またはCl
−4アルキル基であり;またR“は水素またはC1−4
アルキル基である。)であシ、R1は水素+C14アル
キル基:ヒドロキシCI−4アルキル基;アリール基+
C14アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C
L 4アルコキシ基、及びハロケンから成る群より選
ばれる三つまでの基により置換されたアリール基;イン
ドリル基;4−イ定義した通りであるアシルC2−4ア
ルキル基;グアニジルC2−3アルキル基;捷だはメチ
ルチオメチル基であり、 すべての不斉炭素原子はB、D、及びG置換基における
それが旦または旦装置を持つことができるのを除いて旦
装置を持つ。〕のレニン阻阻害状プチド及びそのX!薬
的に受容し得る塩が提供される。
も一つのRI Oは水素ではないことを条件として、R
″は上に定義した通りであり、またAeは対イオンであ
る。)であシ、 R11はC1−4アルキル基+C37シクロアルキル基
ニアリール基+CI6アルキル基、トリフルオロメチル
基、水酸基、C1−4アルコ牛シ基、アミノ基、モノ−
またはシーアルキルアミノ基、アミノ C1−4アルキル基、モノ−、シ〜、捷たはトリーC1
4アルキルアミノ−c、 4アルキル基、ハロゲ゛ン
、カルホキシル基、カルボ゛キシエステルまたけアミド
、カルボキシ−01〜4アルコキシ基、カルホキシー〇
l 4アルコキシエステル捷だはアミド、αアミノカ
ルボキシ−c、4アルキル基、αアミノカルボキシ−c
、−4アルキルエステルまたはアミド、カルボキシ−c
、4アルキル基、カルボキシ− c、 4アルキルエステルまたはアミド、クアニシル
基、及びクアニシルーcl−4アルキル基から成る群よ
り独立的に選ばれる三つ′までの基によシ1置換された
アリール基、カルボキシル基、エステルまたはアミド:
スルホ基;複素環基ニー!たはC,−aアルキル基、水
酸基、トリフルオロメチル基、C14フルコキシ基、ハ
ロゲン、アリール基、アリールC1−4アルキル基、ア
ミノ基、及びモノ−またはジー c 、−4フルキルア
ミノ基から成る群より独立的に選ばれる五つまでの基に
より置換されだ複素環基であり、 RI2は水素;捷だはカルボキシル基、エステル捷たは
アミドであpl R13はカルボキシル基、エステルまたはアミド;スル
ホ基;またはアミノ−自−4アルキル基、モノ−、シー
、またはトリc、−4アルキルアミノ−C1−4アルキ
ル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエステル
捷たはアミド、カルボキシ−C1−4アルコキシ基、カ
ルボキシ−c、−,4アルコキシエステルまたはアミド
、α−アミノカルボキシ−c、4アルキル基、α−アミ
ノカルボキシ−c、−4アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシCl−4アルキル基、カルボキシ−ci−
4アルキルエステルまたはアミド、クアニシル基、及び
グアニジル−c、−4アルキル基から成る群より選ばれ
る三つまでの基によシ置函されたアリール基であり、ま
た R I 4はカルボキシル基、エステルまだはアミドで
ある。)、 (こ\でYは−NH−または−O−であり;には0〜4
であシ;に′は0または1であり;k“は0〜4であり
、klllは0または1であシ;R′は水素またはCl
−4アルキル基であり;またR“は水素またはC1−4
アルキル基である。)であシ、R1は水素+C14アル
キル基:ヒドロキシCI−4アルキル基;アリール基+
C14アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C
L 4アルコキシ基、及びハロケンから成る群より選
ばれる三つまでの基により置換されたアリール基;イン
ドリル基;4−イ定義した通りであるアシルC2−4ア
ルキル基;グアニジルC2−3アルキル基;捷だはメチ
ルチオメチル基であり、 すべての不斉炭素原子はB、D、及びG置換基における
それが旦または旦装置を持つことができるのを除いて旦
装置を持つ。〕のレニン阻阻害状プチド及びそのX!薬
的に受容し得る塩が提供される。
B置換基における不斉炭素原子によるS及びRキラリテ
ィー(chirality )は共に本発明のペプチド
に含まれるが、より好1し、いキラリティーを以下の記
載の中で示t。
ィー(chirality )は共に本発明のペプチド
に含まれるが、より好1し、いキラリティーを以下の記
載の中で示t。
上の定義において、アルキルの用語(・ては指示した数
の炭素原子を持つ分枝状及び直鎖の炭化水素が含捷れる
。
の炭素原子を持つ分枝状及び直鎖の炭化水素が含捷れる
。
ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を、斂
昧する。
昧する。
アリール置換基はフェニル基及びナフチル基を表わす。
上に述べた複素項置喚基は窒素、酸素、及び硫黄から成
る群よシ選ばれる一つないし五つのへテロ原子を含む任
意の五寸たは六員環を表わし、神々な程度の不飽和結合
を持ち、窒素及び硫黄へテロ原子は任意に酸化されてい
ることができ、窒宏ヘテロ、原子は任意に第四級化され
ていることができ、寸だ−にの何れかの複素、頃はベン
ゼン環と縮合した1[1Jれかの二項基を含む。窒素か
へテロ原子である複素環置換基がより好ましく、またそ
の中で単一の窒素原子を含むものがより好ましい。兄全
に飽和された複素、頃置換基もまた、より好ましい。そ
れ故、ピペリジン基が好壕し見・復素環置換基である。
る群よシ選ばれる一つないし五つのへテロ原子を含む任
意の五寸たは六員環を表わし、神々な程度の不飽和結合
を持ち、窒素及び硫黄へテロ原子は任意に酸化されてい
ることができ、窒宏ヘテロ、原子は任意に第四級化され
ていることができ、寸だ−にの何れかの複素、頃はベン
ゼン環と縮合した1[1Jれかの二項基を含む。窒素か
へテロ原子である複素環置換基がより好ましく、またそ
の中で単一の窒素原子を含むものがより好ましい。兄全
に飽和された複素、頃置換基もまた、より好ましい。そ
れ故、ピペリジン基が好壕し見・復素環置換基である。
他の好ましい復素環置喚基はピリル基、ピロリニル基、
ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ビラ
ソリシニル基、イミダゾリル基、イミダソリニル基、イ
ミダソリニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピラジ
ニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、オキサソリル基、オキサソリジニル基、イミダゾ
リル基、イミダソリニル基、モルホリニル基、チアゾリ
ル基、チアソリシニル基、インチアゾリル基、イミダソ
リニル基、インドリル基、キノリニル基、インキノリニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ペンソチアソリル基、ペ
ンツオキサシリル基、フリル基、チェニル基及びベンゾ
チェニル基である。
ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ビラ
ソリシニル基、イミダゾリル基、イミダソリニル基、イ
ミダソリニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピラジ
ニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、オキサソリル基、オキサソリジニル基、イミダゾ
リル基、イミダソリニル基、モルホリニル基、チアゾリ
ル基、チアソリシニル基、インチアゾリル基、イミダソ
リニル基、インドリル基、キノリニル基、インキノリニ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ペンソチアソリル基、ペ
ンツオキサシリル基、フリル基、チェニル基及びベンゾ
チェニル基である。
複素環置換基自身が置換される場合は、置換基はアリー
ルC1−4アルキル基であるのがより好ましい。
ルC1−4アルキル基であるのがより好ましい。
まだ本発明の新規なレニン阻害性ペプチドは通常のアミ
ノ酸成分とそれの−1ぞ接に関連する類似物によって次
の弐のように記載することもできる。
ノ酸成分とそれの−1ぞ接に関連する類似物によって次
の弐のように記載することもできる。
A −B −B −D −E −Y −G −J −(
Hl) A、B、D、G、J及びL成分は武■の同じ部分に相当
する。
Hl) A、B、D、G、J及びL成分は武■の同じ部分に相当
する。
式■の通常のアミノ酸成分は次の通りであり、
Aは上の式Iにおけると同じ意味を持ち、BはAha
、 Leu 、 Ser 、 Thr XPhe 、
Tyr 、 Trp 。
、 Leu 、 Ser 、 Thr XPhe 、
Tyr 、 Trp 。
His XLys X0rn 、 Arg 、またはM
etであり、DはProであシ、 EはAla 、 Leu 、 Phe 、 HOmOP
he VBisHOrn+:+Phe 。
etであり、DはProであシ、 EはAla 、 Leu 、 Phe 、 HOmOP
he VBisHOrn+:+Phe 。
’f’yr XHOmOTyr 、 TrpまたはH+
:+moTrpであり、YはBと同じであり、 Gは上の式Iにおけると同じ意味を持ち、Jば、上の式
Iにおけると同じ意味を持つ。
:+moTrpであり、YはBと同じであり、 Gは上の式Iにおけると同じ意味を持ち、Jば、上の式
Iにおけると同じ意味を持つ。
上の通常のアミノ酸に密接に関連する類似物、例えばA
la 、 Val 、Leu及び11eに加えてα−ア
ミノ酪ff(Abu)のような脂肪族アミノ酸、及びP
heの置換されているフェニル誘導体(ri、式Iとそ
の定義によって表わされる本発明の新規な阻害性ペプチ
ドの広範な記述の中に含塘れることが理解されるであろ
う。がくしで、式Hとその定義によるペプチドは本発明
のより好ましいペプチドを表わすものである。
la 、 Val 、Leu及び11eに加えてα−ア
ミノ酪ff(Abu)のような脂肪族アミノ酸、及びP
heの置換されているフェニル誘導体(ri、式Iとそ
の定義によって表わされる本発明の新規な阻害性ペプチ
ドの広範な記述の中に含塘れることが理解されるであろ
う。がくしで、式Hとその定義によるペプチドは本発明
のより好ましいペプチドを表わすものである。
本発明のより好丑しい阻害性ペプチドは次の通りである
。
。
EOC−Hls−Pr、:+−Phe−His−8ta
−OEtBOC−Phe−His −ACHPA −N
HzBOC−HomoPhe−His−8ta−NH2
BOCHom。P、e His Sta N△/ソ月゛
1 BOC=Tert−フ゛チルオキシ力ルホニル2A
CHPA=(3S、4S)74−アミノ−5−シクロへ
キシル−3−ヒドロ牛シーペンタノイル3AHPPA=
(3S、4S )−4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−
フェニル−ペンタノイル 本発明の阻害陛ペプチドは、レニンがLeulOとLe
u”との間で***するブタレニン基質の一部分のオクタ
ペプチド配列と並へて示した式Iの次の図から、基質類
似性の点によってよりよく理解することができる。
−OEtBOC−Phe−His −ACHPA −N
HzBOC−HomoPhe−His−8ta−NH2
BOCHom。P、e His Sta N△/ソ月゛
1 BOC=Tert−フ゛チルオキシ力ルホニル2A
CHPA=(3S、4S)74−アミノ−5−シクロへ
キシル−3−ヒドロ牛シーペンタノイル3AHPPA=
(3S、4S )−4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−
フェニル−ペンタノイル 本発明の阻害陛ペプチドは、レニンがLeulOとLe
u”との間で***するブタレニン基質の一部分のオクタ
ペプチド配列と並へて示した式Iの次の図から、基質類
似性の点によってよりよく理解することができる。
Pr0Phe His Leu Leu Val Ty
r7 8 9 10 (11) 12 13 CM
)O II H2 R’ (1,) 図に見られるように、本発明の特異な外観と本質的な特
赦(は内生的ブタレニン基質におけるLeulO−Le
u”の二つアミノ酸配列iG成分で置換していることで
ある。たソ一つのロイシンでなく両ロイシンアミノ酸を
この成分て置換することは、当該成分が単一のロイシン
成分と比較してより大きな1α線的範囲を持つため改善
された基質類似性が結果的に得られると信じる。かぐし
て、当該成分は直線1杓範]川1(おいてLeu−Le
uにより浴べ妾に近1以し、それによってレニン酵素に
対してよりよい適合(fit)か与えられる。
r7 8 9 10 (11) 12 13 CM
)O II H2 R’ (1,) 図に見られるように、本発明の特異な外観と本質的な特
赦(は内生的ブタレニン基質におけるLeulO−Le
u”の二つアミノ酸配列iG成分で置換していることで
ある。たソ一つのロイシンでなく両ロイシンアミノ酸を
この成分て置換することは、当該成分が単一のロイシン
成分と比較してより大きな1α線的範囲を持つため改善
された基質類似性が結果的に得られると信じる。かぐし
て、当該成分は直線1杓範]川1(おいてLeu−Le
uにより浴べ妾に近1以し、それによってレニン酵素に
対してよりよい適合(fit)か与えられる。
本発明の:阻害性ペプチドは、レニンがLeuloとV
al”とのIHjで***するヒトレニン基質の一部分の
オクタペプチド配列と並べて示した式Iの次の図から、
基(6類]以件の点によってよりよく」理解できる。
al”とのIHjで***するヒトレニン基質の一部分の
オクタペプチド配列と並べて示した式Iの次の図から、
基(6類]以件の点によってよりよく」理解できる。
PrOPhe His Leu Van Il
e His78 910(月) 12 13 (i
4)H0 H2 R’ C1,) 図に見られるように、本発明の!持具な外、硯と本質的
全特徴は内生的ヒトレニン基質におけるLeu” −V
al ”の二つのアミノ酸配列をG成分で置換している
ことである。たソ一つのロイシンでなくロイシンとバリ
ンの両アミノ酸とこの成分で置換することは、当該成分
が単一のロイシン成分と比較してより大きな直線的範囲
を持つため改善された基質類似性が結果的(C得られる
と信じられる。かくして当該成分は直線的範囲において
Leu−Valにより密接に近似し、それによってレニ
ン酵素に対してよりよい適合が与えられる。
e His78 910(月) 12 13 (i
4)H0 H2 R’ C1,) 図に見られるように、本発明の!持具な外、硯と本質的
全特徴は内生的ヒトレニン基質におけるLeu” −V
al ”の二つのアミノ酸配列をG成分で置換している
ことである。たソ一つのロイシンでなくロイシンとバリ
ンの両アミノ酸とこの成分で置換することは、当該成分
が単一のロイシン成分と比較してより大きな直線的範囲
を持つため改善された基質類似性が結果的(C得られる
と信じられる。かくして当該成分は直線的範囲において
Leu−Valにより密接に近似し、それによってレニ
ン酵素に対してよりよい適合が与えられる。
式Iの化合物は無機または有機液及び塩基から肖られる
塩の形で使用することができる。
塩の形で使用することができる。
酸付加塩に含−まれるものには、次の酢酸塩、アジピン
酸塩、アルキン酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、
ヘンレノスルホンボ塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン瀘塩
、カンホレート、カンファースルホン鍍塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、シクルコン酸塩、ドデシル硫+4
!塩、エタンスルホン酸噂、フマール酸塩、グルコヘプ
タン1設塩、クリセロリン竣塩、重硫酸塩、ヘプタン酸
塩、へ牛サン酸塩、J篇酸堪、臭[ヒ水素塩、ヨウ化水
素塩、2−ヒドロキシェタンスルホン液塩、乳竣塩、マ
レイン戒壇、メタンスルホン戒壇、2−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸)盆、シュウ11塩、パモエート
、ペクチン酸塩、過流酸塩、3−フェニルプロピオン識
]盆、ピクリン酸塩、ビバルiff塩、プロピオン酸塩
、コハク瀘塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩である。塩基俳壇はアンモニウム塩
、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、カルシウム塩及びマクネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D
−タルカミンのような有機塩基との塩、アルキニン、リ
ジンのよ″)なアミノ酸との塩などを含む。
酸塩、アルキン酸塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、
ヘンレノスルホンボ塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン瀘塩
、カンホレート、カンファースルホン鍍塩、シクロペン
タンプロピオン酸塩、シクルコン酸塩、ドデシル硫+4
!塩、エタンスルホン酸噂、フマール酸塩、グルコヘプ
タン1設塩、クリセロリン竣塩、重硫酸塩、ヘプタン酸
塩、へ牛サン酸塩、J篇酸堪、臭[ヒ水素塩、ヨウ化水
素塩、2−ヒドロキシェタンスルホン液塩、乳竣塩、マ
レイン戒壇、メタンスルホン戒壇、2−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸)盆、シュウ11塩、パモエート
、ペクチン酸塩、過流酸塩、3−フェニルプロピオン識
]盆、ピクリン酸塩、ビバルiff塩、プロピオン酸塩
、コハク瀘塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩
及びウンデカン酸塩である。塩基俳壇はアンモニウム塩
、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
、カルシウム塩及びマクネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D
−タルカミンのような有機塩基との塩、アルキニン、リ
ジンのよ″)なアミノ酸との塩などを含む。
また塩活性の窒素原子を含む基U°、メチル、エチル、
プロピル及びフ゛チルクロライド、フロマイト及びヨー
ダイトのような低級アルキルハロケン化物;ジメチル、
ジエチル、ジブチル及びシアミル硫1竣のようなジアル
キル硫酸;デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリ
ルクロライド、ブロマイド及びヨーダイトのような長鎖
ハロゲン化物、ペンシル及びフェネチルブロマイドのよ
うなアラルキルハロゲン化物などの化合物により第四級
化することができる。これによって、水まだは油に溶解
するか一1fCは分散し得る生産′吻が得られる。
プロピル及びフ゛チルクロライド、フロマイト及びヨー
ダイトのような低級アルキルハロケン化物;ジメチル、
ジエチル、ジブチル及びシアミル硫1竣のようなジアル
キル硫酸;デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリ
ルクロライド、ブロマイド及びヨーダイトのような長鎖
ハロゲン化物、ペンシル及びフェネチルブロマイドのよ
うなアラルキルハロゲン化物などの化合物により第四級
化することができる。これによって、水まだは油に溶解
するか一1fCは分散し得る生産′吻が得られる。
本発明は捷だ、式Iの新規なレニン阻害性ペプチドを利
尿剤、α及び/またはβアドレナリン作動j生遮断剤、
CN5−作用剤(actingagents )、アド
レナリン作動性ニューロン(fieuron )遮1所
ぐり、血管拡張剤、アンキオテンシン1変換1酵素阻鮮
剤、カルシウム経路遮断剤、及び池の抗高血圧剤から成
る群より選ばれる一つまだはそれ以上の抗^血圧剤との
j1且合せにも関している。
尿剤、α及び/またはβアドレナリン作動j生遮断剤、
CN5−作用剤(actingagents )、アド
レナリン作動性ニューロン(fieuron )遮1所
ぐり、血管拡張剤、アンキオテンシン1変換1酵素阻鮮
剤、カルシウム経路遮断剤、及び池の抗高血圧剤から成
る群より選ばれる一つまだはそれ以上の抗^血圧剤との
j1且合せにも関している。
例えば、本発明の化合物は
利尿剤:アセタソラミド、アミロリド、ベノドロフルメ
チアシド、ベンツチアジド、フメタニド、クロロチアジ
ド、クロルタリトン、シクロチアジド、エタクリン駿、
フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチア
シド、インダクリノン(ラセミ混合物、またば(十)も
しくは(−〇の鏡1象異性体単独、または境i象異1生
体の操作された比率、1夕IJえは各々の9:1の混合
物として)、メトラソン、メチクロチアジド、ムソリミ
ン、ポリチアジド、キネタソン、エタクリン酸犬トリウ
ム、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
クリナフエン、トリアムテレン、トリクロルメチアシド
、 α−アドレナリン作勧性遮断薬:シヘナミン、フエント
ラミン、フエノキシベンザミノ、プラゾシン、トラソリ
ン、 β−アドレナリン作動性遮断典°アテノロール、メトプ
ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
、 ((±)−2−(37(tert−ブナルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2−フラナニリド)(アン
カロロール)、 (2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ−3−イソプロ
ピルアミノプロポキシ)ベンゾフラン・Hα)(ベフノ
ロール)、 ((±)−1〜(イソプロピルアミノ)−3−(p−(
2−シクロプロピルメトキシエチル)−フェノキシ)−
2−プロプラノール・Hα)(ベタキソロール)、 (1−[(3,4−ジメトキシフェネチル)アミン)−
3−(m−トリロキシ)−2−プロパツール・Hα)(
ベバントロー、ル)、(1)−11(4−((2−イン
プロポキシエトキシ)メチル)フェノキシ)−3−イン
プロピルアミノ−2−プロパツール)フマレート)(ヒ
ソプロロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−(4−(フェノキシメチ
ル)−ピペリジノコプロポキシ)−インドール)、 (カルバソリルー4−オキシ−5,2−(2〜メトキシ
フエノキシ)〜エチルアミノー2−プロパツール)、 (1−Nl・、■−ジメチルエチル)アミノ)−3−(
(2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ)
−2−プロパツール・ベンソエート)(ボビントロール
)、(1−(2−エキンヒシクロC2: 2.1)−ヘ
プト−2−イルフェノキシl−3−C(1−メチルエチ
ル)−アミノコ−2−プロパツール・Hα)(ホ゛ルナ
プロロールン、(o −〔2−ヒドロキシ−3−C12
−インドール−3−イル−1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ〕プロポキシ〕ベンツニトリル・Hα)(フシント
ロール)、 (α−C(tert、フチルアミノ)メチル〕−7−ニ
チルー2−ヘンンフランーメタノール)(フフラロール
)、 (3−C3−アセチル−4−[3−(tert。
チアシド、ベンツチアジド、フメタニド、クロロチアジ
ド、クロルタリトン、シクロチアジド、エタクリン駿、
フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチア
シド、インダクリノン(ラセミ混合物、またば(十)も
しくは(−〇の鏡1象異性体単独、または境i象異1生
体の操作された比率、1夕IJえは各々の9:1の混合
物として)、メトラソン、メチクロチアジド、ムソリミ
ン、ポリチアジド、キネタソン、エタクリン酸犬トリウ
ム、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チ
クリナフエン、トリアムテレン、トリクロルメチアシド
、 α−アドレナリン作勧性遮断薬:シヘナミン、フエント
ラミン、フエノキシベンザミノ、プラゾシン、トラソリ
ン、 β−アドレナリン作動性遮断典°アテノロール、メトプ
ロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール
、 ((±)−2−(37(tert−ブナルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2−フラナニリド)(アン
カロロール)、 (2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ−3−イソプロ
ピルアミノプロポキシ)ベンゾフラン・Hα)(ベフノ
ロール)、 ((±)−1〜(イソプロピルアミノ)−3−(p−(
2−シクロプロピルメトキシエチル)−フェノキシ)−
2−プロプラノール・Hα)(ベタキソロール)、 (1−[(3,4−ジメトキシフェネチル)アミン)−
3−(m−トリロキシ)−2−プロパツール・Hα)(
ベバントロー、ル)、(1)−11(4−((2−イン
プロポキシエトキシ)メチル)フェノキシ)−3−イン
プロピルアミノ−2−プロパツール)フマレート)(ヒ
ソプロロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−(4−(フェノキシメチ
ル)−ピペリジノコプロポキシ)−インドール)、 (カルバソリルー4−オキシ−5,2−(2〜メトキシ
フエノキシ)〜エチルアミノー2−プロパツール)、 (1−Nl・、■−ジメチルエチル)アミノ)−3−(
(2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ)
−2−プロパツール・ベンソエート)(ボビントロール
)、(1−(2−エキンヒシクロC2: 2.1)−ヘ
プト−2−イルフェノキシl−3−C(1−メチルエチ
ル)−アミノコ−2−プロパツール・Hα)(ホ゛ルナ
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−インドール−3−イル−1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ〕プロポキシ〕ベンツニトリル・Hα)(フシント
ロール)、 (α−C(tert、フチルアミノ)メチル〕−7−ニ
チルー2−ヘンンフランーメタノール)(フフラロール
)、 (3−C3−アセチル−4−[3−(tert。
フチルアミノ)−2〜ヒドロキシプロピル〕フエニル)
−1,,1−ジエチルウレア・H] (セリプロロー
ル)、 (仕)−2−C2−C3−C(1,]−ジメチルエチル
)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ]
−N−メチルアセタミド・Hα)(セタモロール)、 (2−ヘンスイミダソリルーフェニル(2−イソプロピ
ルアミノプロパノール))、(〇二)−3′−アセチル
−4′−(2−ヒトロキシー:3−イソプロピルアミノ
プロポキシ)アセタニリド・Hα)(ジアセトロール)
、(メチル−4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(1−メチ
ルエチル)アミノプロポキシ〕〕ペンセンプロパノエー
ト・■−■α)(エスモロール)、 (エリスローDL〜1−(7−メチルインタン−4−イ
ルオキシ)−3−イソプロビルアミラフタン−2−オー
ル)、 (]−(tert、ブチルアミノ)−3−(o−(プロ
ピニルオキシ)フェノ千’; ]−2−プロパツール)
(パルゴロール)、 (1−(tert フチルアミノ)−3−Co−(ヒ
ドラジノ−3−ピリクジニル)フェノキシシー2−プロ
パツール・シHα)(ブリジシロール)、 ((−)−2−ヒドロキシ−5−[(R) −1−ヒド
ロキシ−C(R>’−(1−メチル−3−フェニルプロ
ピル)アミノ〕エチル〕ベンズアミド)、 (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ−3−(イン
プロピルアミン)−プロポキシ〕−7−メチル〜5H−
フロC3,2−g:ll〔1〕−ベンソピランー5−オ
ン)(イブロクロロール)、 ((−) −5(tert、フチルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロポキシ〕3.4−ジヒドロ−1−(2H)−
ナフタレノン・Hα)(レポブノロール)、 (4−−−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ
−プロポキシ)−1,2−ヘンスイソチアソール・HC
l)、 (4−(: 3− (tert、ブナルアミノ)−2−
ヒドロキシプロポキシl1l−N−メチルイソカルホス
チリル・Hα)、 ((±)−N−2−[4−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)フェニル〕エヂルーN′−
イソプロピルウレア)(パフエノロール)、 (3−CC(2−トリフルオロアセタミド)エチル〕ア
ミノ〕−1−フェノキシプロパン−2−オール)、 (N−(3−(0−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキ
シブロビル)−N′−(4′〜クロロ−2,3−ジヒド
ロ−3−オキソ−5−ピリダジニル)エチレンシアミン
)、 ((=f:)−N−[3−アセチル−4−〔ヒドロキシ
−3−[(]−メチルエチル)アミノ〕プロポ壬シ〕フ
ェニル〕フタナミド)(アセフトロール)、 ((±) −4’ −〔3−(、tert−フチルアミ
ノ)−2−ヒドロキシプロポキシラスピロ−〔シクロヘ
キサン−J、2′−インダンシー1′〜オン)(スピレ
ノトロール)、 (7−、[3−[’2−ヒドロキシー3−〔(2−メチ
ルインドール−4−イル)オキシ〕プロピル〕アミノ〕
ブチル〕チオフィリン)(チオプロロール)、 ((+) −1−tert、 7チルアミ/−3−(チ
オクロマン−8−イルオキシ)−2−プロパツール)(
タータトロール)、 ((f:)−1−tert、ブチルアミノ−3−(2,
3−キシリロキシ)−2−プロパツール・Hα)(ジベ
ノロール)、 (8−(3−(tert、フチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−5−メチルクマリン)(フタモロー
ル)、 (2−(3−(tert、ブナルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−プロポキシ)ペンツニトリル・11α)(フニト
ロロール)、 ((ト)−2’−[:う−(tert−ブチルアミノ)
−2−ヒドロキシプロポキシ−5′−フルオロフチロフ
エノン)(ブトフィロロール)、(1−(カルバソール
−4−イルオキシ)−3−(イソプロピルアミノ)−2
−プロパツール)(カランロール)、 (5−(3−tert、ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒドロカルホスチリル・MC
Iり (カルテオロール)、(] −(tert、ブチ
ルアミノ)−3−(’2゜5−ジクロロフェノ千シ)−
2−プロパツール)(クロラノロール)、 (1−(インテン−4(寸たは7)−イルオキシ) −
3−(イソプロピルアミノ)−2−プロパノール・Hα
)(インデノロール)、(j−イソプロピルアミツー:
3− [(2−メチルインドール−4〜イル)オキシシ
ー2−プロパツール)(メピントロール)、(]、−(
]4−アセトキシー2,3.5−トリメチルフェノキシ
−3−イソプロピルアミノ−プロパン−2−オール)(
メナブラノロール)、 (1−(イソプロピルアミノ) −3−(o −メトキ
シフェノキシ)−3−C(]−メチルエチル)アミンシ
ー2−プロパツール)(モブロロール)、 ((1−tert、ブチルアミノ) −3−C(5゜6
.7.8−テトラヒドロ−シス−6,7−シヒドロキシ
ー1−ナフチル)オキシシー2−プロパツール)(ナド
ロール)、((S)−]、 −(]2−シクロペンチル
フェノキシ−3−[11,1−ジメチルエチル)アミン
〕・サルフエ−1−(2:I))(ペンツトロール)、 (4’−[1−ヒドロキシ−2−(アミン)工デル〕メ
タンスルホナニリド)(ソタロール)、 (2−メチル−3−(4−(2−ヒドロキシ−3−te
rt、ブチルアミノプロポキシ)フェニル〕−7−メド
キシーインキノリンー1−(,2H)−オン)、 (1−”、(4−(2−(4−フルオロフェニルオキシ
)エトキシ)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−プロパツール・HCIり、((−)−p−(:3−
((3,,4−ジメトキシフェネチル)アミノコ−2−
ヒドロキシプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル
)(バクリノロール)、 ((ト)−2(3’ −tert、フチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(5’−力ルバモイ
ル−2′−チェニル)チアソール・Hcl)(アロチノ
ロール)、 ((±)−1−r:p−C,2−(シクロプロピルメト
キシ)エト牛シ〕フェノ牛シ) −3−、(イソプロピ
ルアミン)−2−プロパツール)(シクロプロロール)
、 ((±11−〔(3−りロロー2−メチルインドールー
4−イル)オキシ]−3−C(2−フェノキシエチル)
アミノコ−2−プロパツール)(イントパノロール)、 ((i−)−6−〔〔2−〔〔3−(p−ブトキシフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕
アミン)−1,3−ジメチルウラシル)(ビレポロール
)、 (4−(シクロヘキシノしアミノ)−+−(1ナフトレ
ニルオキシ)−2−フタノール)、(1−フェニル−3
−C2−〔3−(2−シラノフェノキシ)−2−ヒドロ
キシプロピル〕アミノエチル〕ヒタントイン・Hα)、
(3,4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)−3=ニトロキシ−2H−
1−ベンソビラン)にプラトロール)、 αおよびβ−7トレナリン1乍(力性iI!、’、 I
I岡、怪。
−1,,1−ジエチルウレア・H] (セリプロロー
ル)、 (仕)−2−C2−C3−C(1,]−ジメチルエチル
)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ]
−N−メチルアセタミド・Hα)(セタモロール)、 (2−ヘンスイミダソリルーフェニル(2−イソプロピ
ルアミノプロパノール))、(〇二)−3′−アセチル
−4′−(2−ヒトロキシー:3−イソプロピルアミノ
プロポキシ)アセタニリド・Hα)(ジアセトロール)
、(メチル−4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(1−メチ
ルエチル)アミノプロポキシ〕〕ペンセンプロパノエー
ト・■−■α)(エスモロール)、 (エリスローDL〜1−(7−メチルインタン−4−イ
ルオキシ)−3−イソプロビルアミラフタン−2−オー
ル)、 (]−(tert、ブチルアミノ)−3−(o−(プロ
ピニルオキシ)フェノ千’; ]−2−プロパツール)
(パルゴロール)、 (1−(tert フチルアミノ)−3−Co−(ヒ
ドラジノ−3−ピリクジニル)フェノキシシー2−プロ
パツール・シHα)(ブリジシロール)、 ((−)−2−ヒドロキシ−5−[(R) −1−ヒド
ロキシ−C(R>’−(1−メチル−3−フェニルプロ
ピル)アミノ〕エチル〕ベンズアミド)、 (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ−3−(イン
プロピルアミン)−プロポキシ〕−7−メチル〜5H−
フロC3,2−g:ll〔1〕−ベンソピランー5−オ
ン)(イブロクロロール)、 ((−) −5(tert、フチルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロポキシ〕3.4−ジヒドロ−1−(2H)−
ナフタレノン・Hα)(レポブノロール)、 (4−−−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ
−プロポキシ)−1,2−ヘンスイソチアソール・HC
l)、 (4−(: 3− (tert、ブナルアミノ)−2−
ヒドロキシプロポキシl1l−N−メチルイソカルホス
チリル・Hα)、 ((±)−N−2−[4−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)フェニル〕エヂルーN′−
イソプロピルウレア)(パフエノロール)、 (3−CC(2−トリフルオロアセタミド)エチル〕ア
ミノ〕−1−フェノキシプロパン−2−オール)、 (N−(3−(0−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキ
シブロビル)−N′−(4′〜クロロ−2,3−ジヒド
ロ−3−オキソ−5−ピリダジニル)エチレンシアミン
)、 ((=f:)−N−[3−アセチル−4−〔ヒドロキシ
−3−[(]−メチルエチル)アミノ〕プロポ壬シ〕フ
ェニル〕フタナミド)(アセフトロール)、 ((±) −4’ −〔3−(、tert−フチルアミ
ノ)−2−ヒドロキシプロポキシラスピロ−〔シクロヘ
キサン−J、2′−インダンシー1′〜オン)(スピレ
ノトロール)、 (7−、[3−[’2−ヒドロキシー3−〔(2−メチ
ルインドール−4−イル)オキシ〕プロピル〕アミノ〕
ブチル〕チオフィリン)(チオプロロール)、 ((+) −1−tert、 7チルアミ/−3−(チ
オクロマン−8−イルオキシ)−2−プロパツール)(
タータトロール)、 ((f:)−1−tert、ブチルアミノ−3−(2,
3−キシリロキシ)−2−プロパツール・Hα)(ジベ
ノロール)、 (8−(3−(tert、フチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−5−メチルクマリン)(フタモロー
ル)、 (2−(3−(tert、ブナルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−プロポキシ)ペンツニトリル・11α)(フニト
ロロール)、 ((ト)−2’−[:う−(tert−ブチルアミノ)
−2−ヒドロキシプロポキシ−5′−フルオロフチロフ
エノン)(ブトフィロロール)、(1−(カルバソール
−4−イルオキシ)−3−(イソプロピルアミノ)−2
−プロパツール)(カランロール)、 (5−(3−tert、ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒドロカルホスチリル・MC
Iり (カルテオロール)、(] −(tert、ブチ
ルアミノ)−3−(’2゜5−ジクロロフェノ千シ)−
2−プロパツール)(クロラノロール)、 (1−(インテン−4(寸たは7)−イルオキシ) −
3−(イソプロピルアミノ)−2−プロパノール・Hα
)(インデノロール)、(j−イソプロピルアミツー:
3− [(2−メチルインドール−4〜イル)オキシシ
ー2−プロパツール)(メピントロール)、(]、−(
]4−アセトキシー2,3.5−トリメチルフェノキシ
−3−イソプロピルアミノ−プロパン−2−オール)(
メナブラノロール)、 (1−(イソプロピルアミノ) −3−(o −メトキ
シフェノキシ)−3−C(]−メチルエチル)アミンシ
ー2−プロパツール)(モブロロール)、 ((1−tert、ブチルアミノ) −3−C(5゜6
.7.8−テトラヒドロ−シス−6,7−シヒドロキシ
ー1−ナフチル)オキシシー2−プロパツール)(ナド
ロール)、((S)−]、 −(]2−シクロペンチル
フェノキシ−3−[11,1−ジメチルエチル)アミン
〕・サルフエ−1−(2:I))(ペンツトロール)、 (4’−[1−ヒドロキシ−2−(アミン)工デル〕メ
タンスルホナニリド)(ソタロール)、 (2−メチル−3−(4−(2−ヒドロキシ−3−te
rt、ブチルアミノプロポキシ)フェニル〕−7−メド
キシーインキノリンー1−(,2H)−オン)、 (1−”、(4−(2−(4−フルオロフェニルオキシ
)エトキシ)フェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−プロパツール・HCIり、((−)−p−(:3−
((3,,4−ジメトキシフェネチル)アミノコ−2−
ヒドロキシプロポキシ〕−β−メチルシンナモニトリル
)(バクリノロール)、 ((ト)−2(3’ −tert、フチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)−4−(5’−力ルバモイ
ル−2′−チェニル)チアソール・Hcl)(アロチノ
ロール)、 ((±)−1−r:p−C,2−(シクロプロピルメト
キシ)エト牛シ〕フェノ牛シ) −3−、(イソプロピ
ルアミン)−2−プロパツール)(シクロプロロール)
、 ((±11−〔(3−りロロー2−メチルインドールー
4−イル)オキシ]−3−C(2−フェノキシエチル)
アミノコ−2−プロパツール)(イントパノロール)、 ((i−)−6−〔〔2−〔〔3−(p−ブトキシフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕
アミン)−1,3−ジメチルウラシル)(ビレポロール
)、 (4−(シクロヘキシノしアミノ)−+−(1ナフトレ
ニルオキシ)−2−フタノール)、(1−フェニル−3
−C2−〔3−(2−シラノフェノキシ)−2−ヒドロ
キシプロピル〕アミノエチル〕ヒタントイン・Hα)、
(3,4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)−3=ニトロキシ−2H−
1−ベンソビラン)にプラトロール)、 αおよびβ−7トレナリン1乍(力性iI!、’、 I
I岡、怪。
((±) −]、 −]tert−ブチルアミノ −:
3− C0−C2−(3−メチル−5−インキサソリル
ン;コニル〕フェノキシ〕−2−プロパツール)(イン
キサプロロール)、 (1−イソプロピルアミノ−3−(4−(2−二トロキ
シエトキシ)フェノキシ)−2−プロパノール・HQり
、 (4−ヒドロキシ−α−CC3−(4−メトキシフェニ
ル)−]−メチルプロピル〕アミノメチル]−3−(メ
チルスルフィニル)−ペンスメタノール・Hα)(スル
フイナロール)、 (5−〔1−ヒドロキシ−2−02−(0−メトキシフ
ェノキシ)エチル〕アミノ〕エチル〕−2−メチルベン
ゼンスルオくンアミド・J(α)、 (5−[:]−]ヒドロキシー2−(1−メチル−3−
フェニルプロピル)アミン〕エチル〕サリチルアミド・
Hcl)(ラヘタロール)、 (+−1f3〜クロロ−2−メチル−IH−イントーカ
、−4−イル)オキシ)−3−、((2−フェノキシエ
チル)アミン)−2−プロパノ−ルーハイトロジエンマ
ロネート)(インエントロール)、 (4−(2−ヒトロキシ−:3− C(+−メチル−3
−フェニルプロピル)アミノ〕プロポキシ)ヘンセンア
セタミド)、 (1−C3−CC3−(]−アフトキシ)−2−ヒドロ
キシプロピルシアミン〕−3゜3−シンヂループロピル
〕−2−ヘンスイミタソリノン)、 (3−(] −(]2−ヒドロキシー2−/l−・フロ
ロフェニルエチル)−4−ピペリジル)−3,4−ジヒ
ドロキシ)キノキソリン−2(IH)−オン)、 CT\IS作用剤(Acting Agents )
:クロニシン、メナルドバ、 アドレナリン1乍助例−ニューロンユl、jj; l+
丼・・、モ クアネチシン、レセルピン及びレシナミ
ンのよりすf也のラウオル、フイアアルカロイト。
3− C0−C2−(3−メチル−5−インキサソリル
ン;コニル〕フェノキシ〕−2−プロパツール)(イン
キサプロロール)、 (1−イソプロピルアミノ−3−(4−(2−二トロキ
シエトキシ)フェノキシ)−2−プロパノール・HQり
、 (4−ヒドロキシ−α−CC3−(4−メトキシフェニ
ル)−]−メチルプロピル〕アミノメチル]−3−(メ
チルスルフィニル)−ペンスメタノール・Hα)(スル
フイナロール)、 (5−〔1−ヒドロキシ−2−02−(0−メトキシフ
ェノキシ)エチル〕アミノ〕エチル〕−2−メチルベン
ゼンスルオくンアミド・J(α)、 (5−[:]−]ヒドロキシー2−(1−メチル−3−
フェニルプロピル)アミン〕エチル〕サリチルアミド・
Hcl)(ラヘタロール)、 (+−1f3〜クロロ−2−メチル−IH−イントーカ
、−4−イル)オキシ)−3−、((2−フェノキシエ
チル)アミン)−2−プロパノ−ルーハイトロジエンマ
ロネート)(インエントロール)、 (4−(2−ヒトロキシ−:3− C(+−メチル−3
−フェニルプロピル)アミノ〕プロポキシ)ヘンセンア
セタミド)、 (1−C3−CC3−(]−アフトキシ)−2−ヒドロ
キシプロピルシアミン〕−3゜3−シンヂループロピル
〕−2−ヘンスイミタソリノン)、 (3−(] −(]2−ヒドロキシー2−/l−・フロ
ロフェニルエチル)−4−ピペリジル)−3,4−ジヒ
ドロキシ)キノキソリン−2(IH)−オン)、 CT\IS作用剤(Acting Agents )
:クロニシン、メナルドバ、 アドレナリン1乍助例−ニューロンユl、jj; l+
丼・・、モ クアネチシン、レセルピン及びレシナミ
ンのよりすf也のラウオル、フイアアルカロイト。
血管拡張剤 ジアソキシド、ヒトララシン、ミノ千シシ
ル、 アンキオテンシン■変換酵素阻害+fl ’1−(3−
メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル)−L−
プロリン(カプトプリル)、 (]、−(]4−エトキシ力ルホニルー2.4JR)−
ジメチルブタノイル)インドリン−2(S)−カルボキ
シリック・アシド)、(2−’[:2−11:[1−(
エトキシカルボニル)−3−フェニル−プロピル〕アミ
ノ〕−1−オキソプロピル〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソ牛ノリン力ルホキシリツク・アシド)
、 ((s)−1,−C2−[[1−(エトキシカルボニル
)−3−フエ二月、プロピル〕アミン〕−1−オキソプ
ロピル〕オクタヒドロ−II]−インドール−2−カル
ホキシリツク・アシド・Hの)、 (N−シクロペンチル−N−(3−(2,2−ジメチル
−1−オキソプロピル)チオール−2−メチル−1−オ
キソプロピル)クリシン)(ピハロブリル) ((2R,4,R)−2−(2−ヒドロキシフェニル)
−3−(3−メルカプトフ′ロピオニル)−4−チアソ
リシン力ルホ牛シリツク・アシド)、 (1−(N −C1(S)−エトキシ力ルホニル=3−
フェニルプロピル]−(S)−アラニル)−cis、
5yn−オクタヒドロインドール−2(S)−カルボキ
シリック・アシド・Hα)、((−)−(S)−1,−
[(s)−3−メルカプト−2−メチル−1−オキソプ
ロピル)インドリン−2−カルホキシリツク・アシド)
、 Mi(s)、4S]−1−1:3−(ベンンイルチオ)
−2−メチル−1−オキソプロピル〕−4〜フェニルチ
オ−L−プロリン、 (3−Ml−エトキシ力ルホニルー3−フェニル−(I
S)−プロピルコアミノ)−2,3,4,,5−テトラ
ヒドロ−2−不キソー]−(3S)−ヘンサヤビン−1
−アセチック・アジド・Hα)、 (N−C2−ヘンシル−3−メルカプトプロパノイル)
−8−エチル−L−システィン)及びS−メチル・同旅
/l不、 (N −(] (S)−エトキシ力ルホニルー3−フ工
二九プロピル)−L−アラニル−L−7”ロリン・マレ
ート)(エナラプリル)、N−4l−(S)−力ルホキ
シー3−フェニルプロピル〕−L−アラニル−1−プロ
リン、N2− [1−(S)−力ルホキシー3−フェニ
ルプロピル〕−L−リシル−L−プロリン(リジノプリ
ル)、 カルシウム経路遮断剤 α−[’3−((2−(3,4−シントキシフ工二ル)
エチル〕メチルアミノ〕プロピル〕〜3,4−ジメトキ
シ−α−(1−メチルエチル)ヘンゼンアセトニトリル
(ヘラパミル)、 1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(2−ニト
ロツユ−ニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチ
ルエステルにフェシビン)、 2−(2,2〜ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン(
パーへ千シリン)、 N−(1−メチル−2−フェニルエチル)−一フェニル
ヘンせンブロパナミン(プレニラミン)、 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル
)ヘンサミド(インタパミド)、 (2’−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニ
ルプロピオフェノン)(エタフェノン)、 (4,−C4,、,4−ビス−(4−フルオロフェニル
)メチル)N(2,6−シンチル フエニル)−1−ピペラジンアセタミド)(リドフラジ
ン)、 (2−(N−ヘンシル−N−メチルアミン)エチルメチ
ル−2,6−シメチルー4−(m−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボキシレー
ト・Hcl)にカルシピン)、 (N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−(3,
4−ジメトキシフェニル)−N−メチル−m−ジチェン
ー2−プロピルアミン−1,1,3,3−テトラオキシ
ド)(ヂアパミル)、 (5,6−シメトキシー2−(3−〔(α−(3,4−
ジメトキシ)フェニルエチル)メチルアミン〕プロピル
)フルリジン)(ファリパミル)、 (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチル〕−N−フェ
ニルーN−フェニルメヂルー1−ピロリジンエタナミン
・Hの・−水和物)(ベプリジル)、 (←)−シス−3−(アセ午ルオキシ)−5−C2−(
ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−2−(
4−メトキシフェニル)−1,5−ヘンソシアセピン−
4−(5H)−オン)(シルチアセム)、 ((E)−1−’[ビス−(p−フルオロフェニル)メ
チル]−4−シンナミルピペラジン・ジHα)(フルナ
リジン)、 (5−[(3,4−ジメト牛シフエネチルンメチルアミ
ン〕−2−イソプロピル−2−(3,4,5〜トリメト
キシフエニル)バレロニトリル)(ガロパミル)、 (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−2,6−シンチルー3.5−ピリジンジカ
ルボキシレート)(フエロジピン)、 (イソプロピル−2−メトキシエチル−1゜4−ジヒド
ロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)
−3+ 5−ピリジンジカルボキシレート)にモジピン
)、 (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピ
リジンーシカルホキシレート)にトレノシピン)、 他のJノ’i +f−+’l血圧411 アミノフィ
リン、クリブテナミン・アセテート及びタンネート、テ
セルピシン、メレメトキシリン・プロ力イン、パーシリ
ン、トリメタフアン・カムシレート、などのような化合
物捷たはそれらの塩、もしくは他の誘導体の形のものと
の7m合せにおいて、址た同様にそれらの混合物及び、
岨合せにおいて与えることができる。
ル、 アンキオテンシン■変換酵素阻害+fl ’1−(3−
メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル)−L−
プロリン(カプトプリル)、 (]、−(]4−エトキシ力ルホニルー2.4JR)−
ジメチルブタノイル)インドリン−2(S)−カルボキ
シリック・アシド)、(2−’[:2−11:[1−(
エトキシカルボニル)−3−フェニル−プロピル〕アミ
ノ〕−1−オキソプロピル〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−3−イソ牛ノリン力ルホキシリツク・アシド)
、 ((s)−1,−C2−[[1−(エトキシカルボニル
)−3−フエ二月、プロピル〕アミン〕−1−オキソプ
ロピル〕オクタヒドロ−II]−インドール−2−カル
ホキシリツク・アシド・Hの)、 (N−シクロペンチル−N−(3−(2,2−ジメチル
−1−オキソプロピル)チオール−2−メチル−1−オ
キソプロピル)クリシン)(ピハロブリル) ((2R,4,R)−2−(2−ヒドロキシフェニル)
−3−(3−メルカプトフ′ロピオニル)−4−チアソ
リシン力ルホ牛シリツク・アシド)、 (1−(N −C1(S)−エトキシ力ルホニル=3−
フェニルプロピル]−(S)−アラニル)−cis、
5yn−オクタヒドロインドール−2(S)−カルボキ
シリック・アシド・Hα)、((−)−(S)−1,−
[(s)−3−メルカプト−2−メチル−1−オキソプ
ロピル)インドリン−2−カルホキシリツク・アシド)
、 Mi(s)、4S]−1−1:3−(ベンンイルチオ)
−2−メチル−1−オキソプロピル〕−4〜フェニルチ
オ−L−プロリン、 (3−Ml−エトキシ力ルホニルー3−フェニル−(I
S)−プロピルコアミノ)−2,3,4,,5−テトラ
ヒドロ−2−不キソー]−(3S)−ヘンサヤビン−1
−アセチック・アジド・Hα)、 (N−C2−ヘンシル−3−メルカプトプロパノイル)
−8−エチル−L−システィン)及びS−メチル・同旅
/l不、 (N −(] (S)−エトキシ力ルホニルー3−フ工
二九プロピル)−L−アラニル−L−7”ロリン・マレ
ート)(エナラプリル)、N−4l−(S)−力ルホキ
シー3−フェニルプロピル〕−L−アラニル−1−プロ
リン、N2− [1−(S)−力ルホキシー3−フェニ
ルプロピル〕−L−リシル−L−プロリン(リジノプリ
ル)、 カルシウム経路遮断剤 α−[’3−((2−(3,4−シントキシフ工二ル)
エチル〕メチルアミノ〕プロピル〕〜3,4−ジメトキ
シ−α−(1−メチルエチル)ヘンゼンアセトニトリル
(ヘラパミル)、 1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(2−ニト
ロツユ−ニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸ジメチ
ルエステルにフェシビン)、 2−(2,2〜ジシクロヘキシルエチル)ピペリジン(
パーへ千シリン)、 N−(1−メチル−2−フェニルエチル)−一フェニル
ヘンせンブロパナミン(プレニラミン)、 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ−N−(2,3
−ジヒドロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル
)ヘンサミド(インタパミド)、 (2’−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニ
ルプロピオフェノン)(エタフェノン)、 (4,−C4,、,4−ビス−(4−フルオロフェニル
)メチル)N(2,6−シンチル フエニル)−1−ピペラジンアセタミド)(リドフラジ
ン)、 (2−(N−ヘンシル−N−メチルアミン)エチルメチ
ル−2,6−シメチルー4−(m−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボキシレー
ト・Hcl)にカルシピン)、 (N−(3,4−ジメトキシフェネチル)−2−(3,
4−ジメトキシフェニル)−N−メチル−m−ジチェン
ー2−プロピルアミン−1,1,3,3−テトラオキシ
ド)(ヂアパミル)、 (5,6−シメトキシー2−(3−〔(α−(3,4−
ジメトキシ)フェニルエチル)メチルアミン〕プロピル
)フルリジン)(ファリパミル)、 (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチル〕−N−フェ
ニルーN−フェニルメヂルー1−ピロリジンエタナミン
・Hの・−水和物)(ベプリジル)、 (←)−シス−3−(アセ午ルオキシ)−5−C2−(
ジメチルアミノ)エチル)−2,3−ジヒドロ−2−(
4−メトキシフェニル)−1,5−ヘンソシアセピン−
4−(5H)−オン)(シルチアセム)、 ((E)−1−’[ビス−(p−フルオロフェニル)メ
チル]−4−シンナミルピペラジン・ジHα)(フルナ
リジン)、 (5−[(3,4−ジメト牛シフエネチルンメチルアミ
ン〕−2−イソプロピル−2−(3,4,5〜トリメト
キシフエニル)バレロニトリル)(ガロパミル)、 (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニル)−1,4
−ジヒドロ−2,6−シンチルー3.5−ピリジンジカ
ルボキシレート)(フエロジピン)、 (イソプロピル−2−メトキシエチル−1゜4−ジヒド
ロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)
−3+ 5−ピリジンジカルボキシレート)にモジピン
)、 (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピ
リジンーシカルホキシレート)にトレノシピン)、 他のJノ’i +f−+’l血圧411 アミノフィ
リン、クリブテナミン・アセテート及びタンネート、テ
セルピシン、メレメトキシリン・プロ力イン、パーシリ
ン、トリメタフアン・カムシレート、などのような化合
物捷たはそれらの塩、もしくは他の誘導体の形のものと
の7m合せにおいて、址た同様にそれらの混合物及び、
岨合せにおいて与えることができる。
典型的には、これらの組合せについての個個の初日の投
力量は、それが隼独に与えられた賜金のイftH1体(
/(lとっての最小の+rt奨される臨床投与邦−の約
五分の−から最大の]((・奨される投−勾(I’f’
、 ”iでのi碩囲とすることができる。共同膜力(d
活性成分についてそれぞれの適正な投与量を含むめ当な
単位投与形態の中に組み合わせることにより容易に実施
される。共同膜力の胆の方法も、勿論0T能である。
力量は、それが隼独に与えられた賜金のイftH1体(
/(lとっての最小の+rt奨される臨床投与邦−の約
五分の−から最大の]((・奨される投−勾(I’f’
、 ”iでのi碩囲とすることができる。共同膜力(d
活性成分についてそれぞれの適正な投与量を含むめ当な
単位投与形態の中に組み合わせることにより容易に実施
される。共同膜力の胆の方法も、勿論0T能である。
本発明のン”片親なペプチドは、レニン臥)連のjrH
i血圧症及びHH;アルドステロン症を治療するための
すぐれた活性を有する。
i血圧症及びHH;アルドステロン症を治療するための
すぐれた活性を有する。
この目的のために本発明の化合物は辿常の無毒の医薬的
に受容し得る担体、助剤(adjuvants )及び
賦形剤(vehicles ) を含む単位投力量処
方((よる吸入[質松または直腸投与により、非経口的
に投与することができる。
に受容し得る担体、助剤(adjuvants )及び
賦形剤(vehicles ) を含む単位投力量処
方((よる吸入[質松または直腸投与により、非経口的
に投与することができる。
とXで使用する非経口的の用語は皮ド庄射、静脈注射、
筋肉注射、胸骨内注射牙た(d Y十人法を含む。マウ
ス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどのような濡面動物の
治療に/Jl]えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
不動である。
筋肉注射、胸骨内注射牙た(d Y十人法を含む。マウ
ス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどのような濡面動物の
治療に/Jl]えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
不動である。
医ψ≦看1穴物は無鯛の注射用!(W剤、例えば甥。
僅Iの注射可能な水性または油性の懸l蜀液表すること
かできる。この懸濁液は1丙当な分散剤寸たけ湿我剤及
び懸濁剤を使用し、公知の方法により処方することがで
きる32寸だ無ドの注射用製剤は、例えば1,3−フタ
ンシオール溶液のような無毒の非1)発白的に受容しイ
4)る希釈剤せたは溶媒による無1羽の注射可能な酊液
せたは懸山液とすることもでへる。使用1−ることので
さる受容し倚る賦形剤及び浴媒には水、リンゲル溶液及
び等張性食塩浴散がろる。これptz加えて、無菌の固
犀油(f 1xed oil)は慣例的に俗媒または懸
濁用媒体として使用される。この目的のため、合成のモ
ノー址たはジ−グリセライドを含む任意の温和な固定油
を1吏用することができる。その上、まレイン酸のよう
な脂肪酸は注射用製剤の調製に用途を見出す。
かできる。この懸濁液は1丙当な分散剤寸たけ湿我剤及
び懸濁剤を使用し、公知の方法により処方することがで
きる32寸だ無ドの注射用製剤は、例えば1,3−フタ
ンシオール溶液のような無毒の非1)発白的に受容しイ
4)る希釈剤せたは溶媒による無1羽の注射可能な酊液
せたは懸山液とすることもでへる。使用1−ることので
さる受容し倚る賦形剤及び浴媒には水、リンゲル溶液及
び等張性食塩浴散がろる。これptz加えて、無菌の固
犀油(f 1xed oil)は慣例的に俗媒または懸
濁用媒体として使用される。この目的のため、合成のモ
ノー址たはジ−グリセライドを含む任意の温和な固定油
を1吏用することができる。その上、まレイン酸のよう
な脂肪酸は注射用製剤の調製に用途を見出す。
本発明のペプチドはまた、薬剤の直腸投与のための坐剤
の形で投与することもできる。
の形で投与することもできる。
これらの組成物は、薬剤を常温では固体であるが1盲腸
内温度では液体−となりそのため直陽内で融解して薬剤
を遊離する適当な無刺檄性の賦形剤と混合することによ
り調製することができる。そのような材料ハココアバタ
ー及びポリエチレングリコールである。
内温度では液体−となりそのため直陽内で融解して薬剤
を遊離する適当な無刺檄性の賦形剤と混合することによ
り調製することができる。そのような材料ハココアバタ
ー及びポリエチレングリコールである。
−日光り01〜402程度の投与量水準が上に示した条
件における治療に有用である。
件における治療に有用である。
例えは、レニン関連の高血圧症及び市アルドステロン症
は一日当り1不可にg当シ]O〜50mgの化合物を投
与することにより有効に治療される。
は一日当り1不可にg当シ]O〜50mgの化合物を投
与することにより有効に治療される。
単位投与形態を作るために担体と組み会わせることので
きる活性成分の量は、治療ひれる生体と個々の投与方法
により変動するであろう。
きる活性成分の量は、治療ひれる生体と個々の投与方法
により変動するであろう。
しかしながら、何れかの時短の患者のだめの特有な投与
水準に1、使用する特有な化合物の活性、年令、体重、
一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路
、***速度、薬剤のAE合せ及び治療を受ける個々の病
気の重篤+gを會む極々な要因に依存することは理解さ
れるであろう。
水準に1、使用する特有な化合物の活性、年令、体重、
一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路
、***速度、薬剤のAE合せ及び治療を受ける個々の病
気の重篤+gを會む極々な要因に依存することは理解さ
れるであろう。
かくして本発明に従って更に医薬用相体と式
%式%
(式中A、B、、D、、EXRl、G及びJは史に上で
弐Iのために述べたの2同じ意味を持ち、すべての不斉
炭素原子はB、D&gG置換基におけるそれらが谷丑た
は旦自己置葡持つことができるのを除いて巨装置を持つ
。)のペプチド及びその医薬的に受容し得る塩の治療的
有効針を含むレニン関連の高血圧症及び高アルドステロ
ン症を治療するだめの医薬組成物が提供される。
弐Iのために述べたの2同じ意味を持ち、すべての不斉
炭素原子はB、D&gG置換基におけるそれらが谷丑た
は旦自己置葡持つことができるのを除いて巨装置を持つ
。)のペプチド及びその医薬的に受容し得る塩の治療的
有効針を含むレニン関連の高血圧症及び高アルドステロ
ン症を治療するだめの医薬組成物が提供される。
寸だ、本発明に従ってなお更に式
%式%
]
(式中A、 B、、 D、、 E、、 R’、G及びJ
は更に上で式Iのために述べだのと同じ意味を持ち、す
べての不斉炭素原子はB、D及びJ Cd換基における
それらがd捷たは旦配直勿持つことができるのを除いて
8配#全持つ。)のペプチド及びその医柴的に受容し得
る塩O治療的有効量をそのような治療を心安とする患者
に投与することから成るレニン関連の高血圧症及び高ア
ルドステロン症を治療する方法も介供さ′°れる。
は更に上で式Iのために述べだのと同じ意味を持ち、す
べての不斉炭素原子はB、D及びJ Cd換基における
それらがd捷たは旦配直勿持つことができるのを除いて
8配#全持つ。)のペプチド及びその医柴的に受容し得
る塩O治療的有効量をそのような治療を心安とする患者
に投与することから成るレニン関連の高血圧症及び高ア
ルドステロン症を治療する方法も介供さ′°れる。
本発明のレニン151’l害件の新規なペプチドは−ま
だ、、 ’#定の患者における高血圧症才たは高アルド
ステロン症において、レニンが原因的因子または寄与的
因子であるかを決足する目的のための診断方法に利用す
ることができる。
だ、、 ’#定の患者における高血圧症才たは高アルド
ステロン症において、レニンが原因的因子または寄与的
因子であるかを決足する目的のための診断方法に利用す
ることができる。
この目的のため、本発明の新規なペプチドは体@にり当
り01〜lQmgを一回投与て投与することかできる。
り01〜lQmgを一回投与て投与することかできる。
イン・ヒポ及びイン・ビトロの両方法を使用することが
できる。イン・ビホの方法においては、本発明の新規な
ペプチドを、非経口的投与も淘当ではあるが、よ沙好ま
しくは静脈注射により、低血圧的投掬量水イ■て且つ一
回投力で患者に投与し、その結果、血圧の−詩的低下を
起すことができる。この血圧の低下は、もしそれが起る
なら、正常域を越えた血漿レニンの水準にあるととを示
している。
できる。イン・ビホの方法においては、本発明の新規な
ペプチドを、非経口的投与も淘当ではあるが、よ沙好ま
しくは静脈注射により、低血圧的投掬量水イ■て且つ一
回投力で患者に投与し、その結果、血圧の−詩的低下を
起すことができる。この血圧の低下は、もしそれが起る
なら、正常域を越えた血漿レニンの水準にあるととを示
している。
使用することのできるイン・ビトロの方法は体液、より
好ましくは血′漿を本発明の新規なペプチドと共にイン
キュベートし、そして除タンパク後、腎月蔵摘出されベ
ントリニウムで処理されたラットにおいて生産されるア
ンギオテンシンHの量を測定することを含む。
好ましくは血′漿を本発明の新規なペプチドと共にイン
キュベートし、そして除タンパク後、腎月蔵摘出されベ
ントリニウムで処理されたラットにおいて生産されるア
ンギオテンシンHの量を測定することを含む。
他のイン・ヒドロの方法は、血漿または他の体液を本発
明の新規なペプチドと混合し、混合液を実験動物に注射
する。添加したベプチトケ伴う一1j合及び伴わない鴨
合のr(■圧上昇反応の差異は血漿のIノニン含量の指
標である。
明の新規なペプチドと混合し、混合液を実験動物に注射
する。添加したベプチトケ伴う一1j合及び伴わない鴨
合のr(■圧上昇反応の差異は血漿のIノニン含量の指
標である。
ペプスタチンは、上に記載した方法にお因で活性対照と
して用いることができる。この形の詮断方法におけるペ
プスタチンの使用の記載については米国特許第3,78
4.686号及び第3,873,681号を参照せよ。
して用いることができる。この形の詮断方法におけるペ
プスタチンの使用の記載については米国特許第3,78
4.686号及び第3,873,681号を参照せよ。
本発明の新規なペプチドはその構成アミノ酸〃・らペプ
チドを調製するよく知られた方法に従って調製すること
ができ、それ(Cついては下により詳しく記載される。
チドを調製するよく知られた方法に従って調製すること
ができ、それ(Cついては下により詳しく記載される。
調製の一般的方法は次の用飴て記載することができる。
式■のペプチド〔当該ペプチドは1から■とイ角:認さ
れたニないし六個のアミノ酸から成っており、アミノ酸
(AA)Iは当該ペプチドのC末端にあってG成分であ
り、丑だアミノ酸(A A ) 117j:当該ペプチ
ドのN末端にあり、それに置換基Aが付着している。〕
を調製する方法は以下の工程から成る。
れたニないし六個のアミノ酸から成っており、アミノ酸
(AA)Iは当該ペプチドのC末端にあってG成分であ
り、丑だアミノ酸(A A ) 117j:当該ペプチ
ドのN末端にあり、それに置換基Aが付着している。〕
を調製する方法は以下の工程から成る。
(A)所望のC末端アミノ酸(、AAI)のエステルま
たはアミドを、そのアミノ基が保護基rt(よって保駒
されでいる当可亥アミノ酸の11A接アミノ酸(AAI
F’) と湘台剤の存在下で処理することにより、二
つのアミノ酸(AAI及びAAIJ’)のジペプチドが
形成され、(B) A A iJのアミノ基から保護
基を除去することにより工程(A)で形成されたジペプ
チドを脱保護してAが水素であめ式1のペプチドが得ら
れ、 (C)AATのエステルが用いられた工程(B)で杉゛
成されたジペプチドをヒドラジンと処理することにより
相当するヒドラジドが借られ、次いて当該ヒドラジドを
酸性亜硝酸塩と処刑(することにより相当するアシルア
シドが得られ、次いで当該アシルアシドを適当なアミン
化合物と処理することにより弐丁のペプチドにおける所
望のJ f?j′換基か得られ、Rも (こ\てx、、RHl及びR,モは上で定義した1(j
jりてあり、寸だWは酸ハロケン化物、無水物、丑たけ
他のカルホキシル活性基である。)と処理することによ
りAか水素以外であめ弐Iのペプチドが得られ、また任
意に (Ej 1呆;;iJ7. ? 、f’L k A A
m カら保護すれたAAVIまで全使用し7て工程
(A)及び(B)をnコ返丁ことによって、AA■〃′
−らAA\711−でのトリペプチドからヘキサペプチ
ド址てかノ杉成−a ;n、 。
たはアミドを、そのアミノ基が保護基rt(よって保駒
されでいる当可亥アミノ酸の11A接アミノ酸(AAI
F’) と湘台剤の存在下で処理することにより、二
つのアミノ酸(AAI及びAAIJ’)のジペプチドが
形成され、(B) A A iJのアミノ基から保護
基を除去することにより工程(A)で形成されたジペプ
チドを脱保護してAが水素であめ式1のペプチドが得ら
れ、 (C)AATのエステルが用いられた工程(B)で杉゛
成されたジペプチドをヒドラジンと処理することにより
相当するヒドラジドが借られ、次いて当該ヒドラジドを
酸性亜硝酸塩と処刑(することにより相当するアシルア
シドが得られ、次いで当該アシルアシドを適当なアミン
化合物と処理することにより弐丁のペプチドにおける所
望のJ f?j′換基か得られ、Rも (こ\てx、、RHl及びR,モは上で定義した1(j
jりてあり、寸だWは酸ハロケン化物、無水物、丑たけ
他のカルホキシル活性基である。)と処理することによ
りAか水素以外であめ弐Iのペプチドが得られ、また任
意に (Ej 1呆;;iJ7. ? 、f’L k A A
m カら保護すれたAAVIまで全使用し7て工程
(A)及び(B)をnコ返丁ことによって、AA■〃′
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ド址てかノ杉成−a ;n、 。
(F)工6 Eで形成、されたトリペプチドからヘキサ
ペプチド1でを脱ゴ呆31−J’ることにより、Aが水
素である式■のペプチドか得られ、寸た所望によシ (G)工4f4 Hで形tjlyされたトリペプチドか
らヘキi] サペプチト71てをR2−X−C−W (こXてX、
l 丸 R籠及び礼は−にで定義した1山りてあり、斗だW i
d:酸ハロケン化物、無水物、斗た軒1、町のカルホキ
シル活性基である。)で処(1j してAが水素以外で
あるrX、、■のペプチドかイ4すられ、 当該方法は1だ、必要ならAA lからAAl’1まで
の成分アミノ酸のイr+++蛸1′ト」、堕基の保護と
最終工程としてII!Ill保護基を行なうことから成
り、箔膜方法tづ、丑だ、武Iのペプチドを21絢勃−
4−るために上に述べた工程をどのようにも組み合わせ
、そ八によってアミノn& lから■1丑で及び置換基
A、G及びJを如何なる所望の順序においても組み立て
ることから成り、当該方法は丑だ、逐次合成法において
上に述べた工程ケ使用し、そtによって最初の工程にお
いて選ばれたアミノ酸のカルボキシル基が合成レジン基
質に結合しており、一方当該アミノ酸のアミノ基(は保
煎豆れており、次いで保穫基を除去し、後続する工程は
上に述べた辿りであり、絹み立てられた捷−のペプチド
は当該合成レシン基質に付着しておシ、次いで当該合成
レシン基質から式Tのペプチドを除去する工程があり、
また弐Tのペプチド葡当該合成レジン基質から除いた後
、その箔膜エステルを上の工8 (C’)に記載した方
法に従って処理することにより、式■のペプチドにおけ
る所望のJ置換基が得られ、側鎖保穫基の除去は式■の
ペプチドを当該−8−成レジン基質から除去する以前ま
たは以後において実行されることから1.@る。
ペプチド1でを脱ゴ呆31−J’ることにより、Aが水
素である式■のペプチドか得られ、寸た所望によシ (G)工4f4 Hで形tjlyされたトリペプチドか
らヘキi] サペプチト71てをR2−X−C−W (こXてX、
l 丸 R籠及び礼は−にで定義した1山りてあり、斗だW i
d:酸ハロケン化物、無水物、斗た軒1、町のカルホキ
シル活性基である。)で処(1j してAが水素以外で
あるrX、、■のペプチドかイ4すられ、 当該方法は1だ、必要ならAA lからAAl’1まで
の成分アミノ酸のイr+++蛸1′ト」、堕基の保護と
最終工程としてII!Ill保護基を行なうことから成
り、箔膜方法tづ、丑だ、武Iのペプチドを21絢勃−
4−るために上に述べた工程をどのようにも組み合わせ
、そ八によってアミノn& lから■1丑で及び置換基
A、G及びJを如何なる所望の順序においても組み立て
ることから成り、当該方法は丑だ、逐次合成法において
上に述べた工程ケ使用し、そtによって最初の工程にお
いて選ばれたアミノ酸のカルボキシル基が合成レジン基
質に結合しており、一方当該アミノ酸のアミノ基(は保
煎豆れており、次いで保穫基を除去し、後続する工程は
上に述べた辿りであり、絹み立てられた捷−のペプチド
は当該合成レシン基質に付着しておシ、次いで当該合成
レシン基質から式Tのペプチドを除去する工程があり、
また弐Tのペプチド葡当該合成レジン基質から除いた後
、その箔膜エステルを上の工8 (C’)に記載した方
法に従って処理することにより、式■のペプチドにおけ
る所望のJ置換基が得られ、側鎖保穫基の除去は式■の
ペプチドを当該−8−成レジン基質から除去する以前ま
たは以後において実行されることから1.@る。
上の工程CCjに記載した所望のJ置換基を荀つ式■の
ペプチドの調製を、J−ベンジルアミドの喝、別の場合
について次に図示する(またPEP/′i、式■のペプ
チドの残シの部分を次わす。) G成分 ■、成分Gがペプチドアイソスター(l5ostere
)である焦合 本兄明の新規なペプチドは更に下でより詳しく記載する
ように、曾成化学でよく知られた方法に従って調製する
ことができる。本発明の1?Mなペプチドの他の成分へ
のアイソスター成分Gの・1ゴIfは、任意の陥該他の
成分にっバてと1mj碌な方、仏て′実行され、址だ保
ぺされた形でのアイソスター成分の1勺カ1」を含むこ
とができる。例えは を力木するであろう。そのような保護8は酸絡脣たは最
終に近い工程で、例えは、前者については塩基性加水分
解、捷たは後者については水素添加により除去すること
ができる。
ペプチドの調製を、J−ベンジルアミドの喝、別の場合
について次に図示する(またPEP/′i、式■のペプ
チドの残シの部分を次わす。) G成分 ■、成分Gがペプチドアイソスター(l5ostere
)である焦合 本兄明の新規なペプチドは更に下でより詳しく記載する
ように、曾成化学でよく知られた方法に従って調製する
ことができる。本発明の1?Mなペプチドの他の成分へ
のアイソスター成分Gの・1ゴIfは、任意の陥該他の
成分にっバてと1mj碌な方、仏て′実行され、址だ保
ぺされた形でのアイソスター成分の1勺カ1」を含むこ
とができる。例えは を力木するであろう。そのような保護8は酸絡脣たは最
終に近い工程で、例えは、前者については塩基性加水分
解、捷たは後者については水素添加により除去すること
ができる。
4″J別なアイソスター成分の調製灯、以下に記載の及
び特に次に刺片する文献の方法に従って調製することが
できる。
び特に次に刺片する文献の方法に従って調製することが
できる。
オンテラティ(0ndetti J外、ケミストリー・
アンド・パイ40シー・雀)・ペプチ−F’ X (C
hemistry and Biology of P
eptides )(シエー・マイエンホファー(J、
Meienhofer )細束、アン・アーハー・サイ
エンス(Anm。
アンド・パイ40シー・雀)・ペプチ−F’ X (C
hemistry and Biology of P
eptides )(シエー・マイエンホファー(J、
Meienhofer )細束、アン・アーハー・サイ
エンス(Anm。
Arbor 5cience )刊)525〜53]ペ
ージ、]9972年 (1)ナタラシャン(Natarajan )外、ペプ
チ5tructure−Function )Cティー
・エッチ・リッチ(D、 H,Rich ) 及びイ
ー・グロス(E、 Gross )編束、(ビアーx−
ケb・コンパニー(Pierce Chem、 Co、
)、ロックフォルト(Rockford ) 1 ]
1 ) 刊〕、429〜433ページ、J98J′
r月(2ンハン・ロメン(Van Lommen >
夕#z第16回ヨーロッパペプチドシンポジウム (European Peptide Symposi
um 16 th)、ペプチデス(Peptides
) 1980、〔ケー・ブルンフエルト(K、 Br
unfeldt)編集、(スフリプタ−(5cript
or )、コペンハーゲン(Copenhagen )
)刊〕248〜252ページ、1981年。
ージ、]9972年 (1)ナタラシャン(Natarajan )外、ペプ
チ5tructure−Function )Cティー
・エッチ・リッチ(D、 H,Rich ) 及びイ
ー・グロス(E、 Gross )編束、(ビアーx−
ケb・コンパニー(Pierce Chem、 Co、
)、ロックフォルト(Rockford ) 1 ]
1 ) 刊〕、429〜433ページ、J98J′
r月(2ンハン・ロメン(Van Lommen >
夕#z第16回ヨーロッパペプチドシンポジウム (European Peptide Symposi
um 16 th)、ペプチデス(Peptides
) 1980、〔ケー・ブルンフエルト(K、 Br
unfeldt)編集、(スフリプタ−(5cript
or )、コペンハーゲン(Copenhagen )
)刊〕248〜252ページ、1981年。
(3)アルムクイスト(Almquist ) 外、
?ヱーナル・オフ・メデイシナ九・ケミストリー(J、
DJied、 Chem ) 23巻、1392〜1
398ページ、1980年。
?ヱーナル・オフ・メデイシナ九・ケミストリー(J、
DJied、 Chem ) 23巻、1392〜1
398ページ、1980年。
カワサキ([awasaki ) 及びマエダ(Ma
eda)、(Biochem、 Biophys、 R
es、 Comm、 ) 106巻、113〜116
ページ、1982年。
eda)、(Biochem、 Biophys、 R
es、 Comm、 ) 106巻、113〜116
ページ、1982年。
(1)ナタラジャン(’Natarajan J外、−
回」ユ(2)フォツ(Fok )及びヤンケロフ(Ya
nkellov )、(Biochem、Biophy
s、Res、Comm、) 74 含、273〜27
8ページ、1977年。
回」ユ(2)フォツ(Fok )及びヤンケロフ(Ya
nkellov )、(Biochem、Biophy
s、Res、Comm、) 74 含、273〜27
8ページ、1977年。
(3)スパトラ(5patola )外、ペプチテス。
!:′tructure−Function−1(io
logical Function )〔イー・グロス
(’E、 Gross )及びジエー・マ・イエンホフ
ァ=(J、 Meinhofer )編央、(ピアース
・ケム・コンパニー (Pierce Chem、 Co、 )、 ロ゛ンク
フオルド(Rockford ) 111 )刊:]
]273−7276ページ1979年。
logical Function )〔イー・グロス
(’E、 Gross )及びジエー・マ・イエンホフ
ァ=(J、 Meinhofer )編央、(ピアース
・ケム・コンパニー (Pierce Chem、 Co、 )、 ロ゛ンク
フオルド(Rockford ) 111 )刊:]
]273−7276ページ1979年。
(4)スパトラ(5patola )及びベラタグ46
巻、2393〜2394ページ、 1981年。
巻、2393〜2394ページ、 1981年。
■
(1)ナタラシャン(Natarajan )外、同上
Comm、) 234〜235ページ、1980年。
Comm、) 234〜235ページ、1980年。
Comm、) 799〜800ページ、1980年。
オンデツデイ(0ndetti )外、−」上(1)ハ
ン・ロメン(Vam Lommen ) 外、同上(
2)アザ−トン(Atherton ) 外、ジャー
ナル・オフ・ケミカル・ソシエテー (、■Chem、
Soc、 )(C) 339’3〜3396ペーシ、
1971年。
ン・ロメン(Vam Lommen ) 外、同上(
2)アザ−トン(Atherton ) 外、ジャー
ナル・オフ・ケミカル・ソシエテー (、■Chem、
Soc、 )(C) 339’3〜3396ペーシ、
1971年。
(3)バリー(Parry )外、ケミストリー・アン
ド・ハイオロレー・オフ・ペプチテヌ(Chemist
ry and Biology of Peptide
s )(シエー・マイエンホファ=(、J、Meien
hofer J編S4N アン・アーバー・サイエンス
(AnnArbor 5cience )刊) 541
〜54.4ページ、1972年。
ド・ハイオロレー・オフ・ペプチテヌ(Chemist
ry and Biology of Peptide
s )(シエー・マイエンホファ=(、J、Meien
hofer J編S4N アン・アーバー・サイエンス
(AnnArbor 5cience )刊) 541
〜54.4ページ、1972年。
(4)ハドソン(Hudson ) 外、インターナ
シJ、Peptide、Protein Res、 )
15巻、122〜129ページ、1979年。
シJ、Peptide、Protein Res、 )
15巻、122〜129ページ、1979年。
(5)フランク(−Frank )及びナシテリオ巻、
413〜419ページ、1978年。
413〜419ページ、1978年。
乱
ケトメチレンからウィッチイブ(Wittig )によ
りi周製される。
りi周製される。
(1)ジャコフソン(Jacobson )及びハード
ル(JAC8)、103巻、654〜657ベーシ、1
981年。
ル(JAC8)、103巻、654〜657ベーシ、1
981年。
(2)ジエニングスーホワイト(Jennings−w
hite)及びアルムクイスト(Alrnquist
)、テトラヘドロン・レタース(Tet、 Lett、
)23巻、2533〜2534ページ、 1982年。
hite)及びアルムクイスト(Alrnquist
)、テトラヘドロン・レタース(Tet、 Lett、
)23巻、2533〜2534ページ、 1982年。
(3)モートン(Morton)外、テトラヘドロン・
レタース(Tet、 Lett、 )23巻、4123
〜4126ページ、1982年。
レタース(Tet、 Lett、 )23巻、4123
〜4126ページ、1982年。
は次の工程図に従って調製することができる。。
HOO
(二対のジアステレオマーの混合物;★における二つの
異性体;活性異性体が示されている。) このものは不発明の全部のペプチドの合成に取り込むこ
とができ、捷たはPd/C触媒上での水素添加と、次い
で(BOC)20と共に処理することによりα−BOC
誘導体に変換することができる。(111,)またはそ
のB OC類似物のペプチド配列への取り込みは、ホス
フィネートエステルのアルカリ性加水分解の後、遊離
OH 物は★に二つの異性体を含むであろう。活性のあるジア
ステレオマーはLアミノ酸のような相対的配列を持ち、
この場合はR異性体である。寸だ化合物 も上で(110について記載したのと類似の方法で調製
することができ、例えは 2) 0./CH,、C12 酸化工程を進める (活性異性体を示している。他の異性体も同様にして得
られる。) (■、)またはそのN−BOC矧似物を土のGli、)
におけると同様に処理して取り込み、ホスフィネートエ
ステルのメチル基を(アルカリ性)加水分解により除去
することにより遊離のホスフィネートが得られる。活性
異性体は★に示す位置でそれが模倣する(mimic)
ジペチドの合成については、ジエニングスーホワイト(
Jennings−White)及びアルムクイスト(
Almquist ) 、同上を参照せよ。
異性体;活性異性体が示されている。) このものは不発明の全部のペプチドの合成に取り込むこ
とができ、捷たはPd/C触媒上での水素添加と、次い
で(BOC)20と共に処理することによりα−BOC
誘導体に変換することができる。(111,)またはそ
のB OC類似物のペプチド配列への取り込みは、ホス
フィネートエステルのアルカリ性加水分解の後、遊離
OH 物は★に二つの異性体を含むであろう。活性のあるジア
ステレオマーはLアミノ酸のような相対的配列を持ち、
この場合はR異性体である。寸だ化合物 も上で(110について記載したのと類似の方法で調製
することができ、例えは 2) 0./CH,、C12 酸化工程を進める (活性異性体を示している。他の異性体も同様にして得
られる。) (■、)またはそのN−BOC矧似物を土のGli、)
におけると同様に処理して取り込み、ホスフィネートエ
ステルのメチル基を(アルカリ性)加水分解により除去
することにより遊離のホスフィネートが得られる。活性
異性体は★に示す位置でそれが模倣する(mimic)
ジペチドの合成については、ジエニングスーホワイト(
Jennings−White)及びアルムクイスト(
Almquist ) 、同上を参照せよ。
モートン(Morton )外、同上
は、次の工程図に従って調製することができる。
(得られた異性体の一つ) 香酸、1当量香酸を使用
することにより得られる。
することにより得られる。
と、最終生産物として
が得られる。
K、 \/ 及び \/
C
S
はアルコールから調製することができ、リッヨンス(B
iochem、 Biophys、 Res、 Com
m、 )104巻、1127〜11 :33 ページ
、1982年を参照せよ。
iochem、 Biophys、 Res、 Com
m、 )104巻、1127〜11 :33 ページ
、1982年を参照せよ。
ケトンからチオケトンへの変換は、
を使用して行なう。
NHR
すh
られる。R置換基は遊離アミン(R=H)に対する通常
の方法で付層される。
の方法で付層される。
保護された3−アミノ−3−デオキシ−(3S、4S)
−スタチンの合成: 弱酸えの抽出により単離する。
−スタチンの合成: 弱酸えの抽出により単離する。
1Nti2 リ 及び塩基性加水
分解により本発明の全部のペプチドの合成に統合される
遊mff1 tvが得られる。
分解により本発明の全部のペプチドの合成に統合される
遊mff1 tvが得られる。
■
tide Symposium)、1981年によって
記載された方法によってアミドから得られる。
記載された方法によってアミドから得られる。
HO
(1)ナタラジャン(Nataragan )外、同上
。
。
(2)フォツ(Fok)及びヤンヶロブ(Yanke−
110V)、同上。
110V)、同上。
(3)スパトラ(Spatola)外、同上。
(4)スパトラ(Spatola)及びヘラタグ(Be
−ttag>、同上。
−ttag>、同上。
of the 5eventh America
n PeptideSymposium ) (イー
自グロス(E、 Gross)及びティー・エッチ・リ
ッチ(D、H,。
n PeptideSymposium ) (イー
自グロス(E、 Gross)及びティー・エッチ・リ
ッチ(D、H,。
Rich)@集)613〜616ペーシ、1981年。
場合
要求される2R,3S、4S配置を持つ2位の置換され
たスタチン成分Gを調製する効率的な方法はフェニルア
ラニンを出党物質とする3工程で保護されたフェニルア
ラニンアルデヒドを調製することから始まり、以下に図
示する。
たスタチン成分Gを調製する効率的な方法はフェニルア
ラニンを出党物質とする3工程で保護されたフェニルア
ラニンアルデヒドを調製することから始まり、以下に図
示する。
5OCI2H2
Phe−OH−+Phth−Phe−OH−〉−〉Ph
th−Phe −CH3I このアルデヒド↓は、次いでチタニウムが介在するアル
ドール縮合によりケトンシリルアセタールと反応して3
aと3bとのはソ1:1の混合物を与える。次に図示す
る。
th−Phe −CH3I このアルデヒド↓は、次いでチタニウムが介在するアル
ドール縮合によりケトンシリルアセタールと反応して3
aと3bとのはソ1:1の混合物を与える。次に図示す
る。
2R,3S 、4S 2S 、
3R,483a 旦 ジアステレオ選択性により好都合に95%の3a異性体
が生成し、かくして二つのジアステレマーはクロマトグ
ラフにより容易に分離される。
3R,483a 旦 ジアステレオ選択性により好都合に95%の3a異性体
が生成し、かくして二つのジアステレマーはクロマトグ
ラフにより容易に分離される。
キラル中心の配置は、次のようにして確証することがで
きる。フタルイミドメチルエステル3a及び3bを過剰
のヒドラジンで処理−■■■暉−■■■−自■■■−噂
■■■■−−1−一一一■―■―して和尚するアミノア
シルヒドラシト’4a及び4bがイ↓tられ、次いでこ
のものは二工程−容器の操作で相当するラクタム5a及
び5bに変換され、このものについてP M R分析に
基つく立体化学的検討をすることができる。
きる。フタルイミドメチルエステル3a及び3bを過剰
のヒドラジンで処理−■■■暉−■■■−自■■■−噂
■■■■−−1−一一一■―■―して和尚するアミノア
シルヒドラシト’4a及び4bがイ↓tられ、次いでこ
のものは二工程−容器の操作で相当するラクタム5a及
び5bに変換され、このものについてP M R分析に
基つく立体化学的検討をすることができる。
この反応を次に図示する。
と
代りの方法として、メチルエステルよりむしろヘンシル
エステル9をケトンシリルアセタール7を形成するのに
使用することができ、このものは例えば、フタリルフェ
ニルアラニ脱 離 Chem) 43巻、3624ページ、1978年に記
載された方法に従って調製することができる。
エステル9をケトンシリルアセタール7を形成するのに
使用することができ、このものは例えば、フタリルフェ
ニルアラニ脱 離 Chem) 43巻、3624ページ、1978年に記
載された方法に従って調製することができる。
スタチンのフェニル類似物である(3s。
4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−フェニルペ
ンタン酸’(AHPPA)はリッチル・ケミストリー(
J、 Med、 Chem、 ) 23巻、27〜33
ベージ、1980年に記載された方法に従って調製する
ことができる。
ンタン酸’(AHPPA)はリッチル・ケミストリー(
J、 Med、 Chem、 ) 23巻、27〜33
ベージ、1980年に記載された方法に従って調製する
ことができる。
スタチンのシクロへキシルアラニン類似物である(3.
S、4S)−4−アミノ−5−シクロへキシル−3−ヒ
ドロキシペンタンば(ACTiPA )は、直上の節の
記載のようにして調製したBOC−AHPPAの接触的
水素象加(アルミナ土H2/Rh Xtたは他の適当な
触媒使用)により調製することができる。代りの方法と
して、これ及び類似のスタチン類似物は、出発物’JB
OC−Leuを所望の側鎖を持つアミノ歌で置き換える
スタチンについて記載された方法に従って調製すること
ができる。
S、4S)−4−アミノ−5−シクロへキシル−3−ヒ
ドロキシペンタンば(ACTiPA )は、直上の節の
記載のようにして調製したBOC−AHPPAの接触的
水素象加(アルミナ土H2/Rh Xtたは他の適当な
触媒使用)により調製することができる。代りの方法と
して、これ及び類似のスタチン類似物は、出発物’JB
OC−Leuを所望の側鎖を持つアミノ歌で置き換える
スタチンについて記載された方法に従って調製すること
ができる。
それ故、BOC−ACHPAは才たBOC−L−シクロ
ヘキシルアラニン(それ自身は例えば、BOC−AHP
PAについて記載したのと同じ方法でBOC−Pheの
接触的還元により調製される。)から出発して調製する
こともできる。
ヘキシルアラニン(それ自身は例えば、BOC−AHP
PAについて記載したのと同じ方法でBOC−Pheの
接触的還元により調製される。)から出発して調製する
こともできる。
本発明の新g1な阻害性ペプチドは、固相逐次合成法を
用いて調製される。
用いて調製される。
以下の記述においてアミノ酸成分、ある種のより奸才し
い保護基、試薬及び溶媒について幾つかの略語が使用さ
れている。このような略語の意味を以下の第−表に示す
。
い保護基、試薬及び溶媒について幾つかの略語が使用さ
れている。このような略語の意味を以下の第−表に示す
。
第 −衣
A4a L−アラニン
Arg L−アルギニン
Gly L−グリシン
Hi s D iたはL−ヒスチジン11e
L−インロイシン Leu L−ロイシン Lys L−リジン 。
L−インロイシン Leu L−ロイシン Lys L−リジン 。
Met L−メチオニン
Orn L−オルニチン
Phe L−フェニルアラニンSer
L−セリン Sar L−サルコシン 略語 アミノ酸 (N−メチルグリシン) Thr ’L−スレオニン TrpL−トリプトファン Tyr L−チロシン Val L−/Sリン B OCtert−フチルオキシカルポニルCBZ
ベンジルオキシカルボニルDNP ジニ
トロフェニル OMe メチルエステル 略語 活性基 HBT 1−ヒドロキシベンツトリアソール DCCI ジシクロへキシルカルボジイミドD
P’P A ジフェニルホスホリルアジド111
6語試薬 TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 陥語藩媒 A 水酸化アンモニウム(濃)AcOH酢酸 Cクロロホルム DMF ジメチルホルムアミドE 酢
酸エチル M メタノール P ピリジン T HF テトラヒドロフランW水 固相法による不発明のペプチドの合成は、クロロメチル
化された樹脂上て順次行なわれる。樹脂はスヂレンを1
〜2%のジビニルベンゼンと共に共重合させて調製した
合成樹脂の倣刹1ピース(直径20〜70ミクロン)で
できている。樹脂のヘンゼン核はクロロメチルメチルエ
ーテルと塩化第二ススとによるフリーチル・クラフッ反
応によりクロロメチル化される。フリーデル・クラフッ
反応は樹脂7当り0.5〜5ミリモルの塩素を含有する
捷で続行される。
L−セリン Sar L−サルコシン 略語 アミノ酸 (N−メチルグリシン) Thr ’L−スレオニン TrpL−トリプトファン Tyr L−チロシン Val L−/Sリン B OCtert−フチルオキシカルポニルCBZ
ベンジルオキシカルボニルDNP ジニ
トロフェニル OMe メチルエステル 略語 活性基 HBT 1−ヒドロキシベンツトリアソール DCCI ジシクロへキシルカルボジイミドD
P’P A ジフェニルホスホリルアジド111
6語試薬 TEA トリエチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 陥語藩媒 A 水酸化アンモニウム(濃)AcOH酢酸 Cクロロホルム DMF ジメチルホルムアミドE 酢
酸エチル M メタノール P ピリジン T HF テトラヒドロフランW水 固相法による不発明のペプチドの合成は、クロロメチル
化された樹脂上て順次行なわれる。樹脂はスヂレンを1
〜2%のジビニルベンゼンと共に共重合させて調製した
合成樹脂の倣刹1ピース(直径20〜70ミクロン)で
できている。樹脂のヘンゼン核はクロロメチルメチルエ
ーテルと塩化第二ススとによるフリーチル・クラフッ反
応によりクロロメチル化される。フリーデル・クラフッ
反応は樹脂7当り0.5〜5ミリモルの塩素を含有する
捷で続行される。
線状ペプチドのC末端アミノ酸として選ばれたアミノ酸
は、アミノ基保護誘導体に変換される。選ばれたC末端
アミノ酸のカルホキシル基は不耐性の重合樹脂支持体に
対して、例えばクロロメチル置換されたポリスナレンー
シビニルヘンセン樹脂に存在する樹脂結合性塩化ヘンシ
ルのカルボキシルエステルのように共南結合的に結合す
る。アミノ保護基を除去した後、配列における次のアミ
ノ酸のアミノ保護誘導体をシシクロヘキシル力ルホジイ
ミドのような縮合剤と共に添加する。アミノ酸反応体1
dONPエステル、アミノ酸アシドなどのようなカルボ
キシル活性化アミノ酸の形で使用することができる。連
続するアミノ酸の脱保強と付加は所望の長さのペプチド
が形成さfるまで行なわれる。
は、アミノ基保護誘導体に変換される。選ばれたC末端
アミノ酸のカルホキシル基は不耐性の重合樹脂支持体に
対して、例えばクロロメチル置換されたポリスナレンー
シビニルヘンセン樹脂に存在する樹脂結合性塩化ヘンシ
ルのカルボキシルエステルのように共南結合的に結合す
る。アミノ保護基を除去した後、配列における次のアミ
ノ酸のアミノ保護誘導体をシシクロヘキシル力ルホジイ
ミドのような縮合剤と共に添加する。アミノ酸反応体1
dONPエステル、アミノ酸アシドなどのようなカルボ
キシル活性化アミノ酸の形で使用することができる。連
続するアミノ酸の脱保強と付加は所望の長さのペプチド
が形成さfるまで行なわれる。
保護基の選択は、一部分は個々のカップリングの休作に
、捷だ一部分は反応に含捷れるアミノ酸及びペプチド成
分に支配される。
、捷だ一部分は反応に含捷れるアミノ酸及びペプチド成
分に支配される。
、 通常使用されるアミノ保護基は技術的によく知られ
ているもの、例えばベンジルオキシカルボニル基(カル
ホベンソキシ基)、φ−メトキシ力ルホベンソキシ基、
φ−ニトロ力ルホベンソキシ基、L−プチロキシ力ルホ
ニル基などのようなウレタン保護置換基を含む。
ているもの、例えばベンジルオキシカルボニル基(カル
ホベンソキシ基)、φ−メトキシ力ルホベンソキシ基、
φ−ニトロ力ルホベンソキシ基、L−プチロキシ力ルホ
ニル基などのようなウレタン保護置換基を含む。
当該アミノ酸のカルホキシル末端で反応を受けているア
ミノ酸のα−アミノ基を保護するにはt−ブチルオキシ
力ルホニル(BOC)基を用いるのがより好ましい。B
OC保護基は、このようなカップリング反応の後で後続
する工程の前においで、敵の比較的温和な作用(すなわ
ち、トリフルオロ酢酸または酢酸エチルに添加した塩酸
。)により容易に除去することができる。
ミノ酸のα−アミノ基を保護するにはt−ブチルオキシ
力ルホニル(BOC)基を用いるのがより好ましい。B
OC保護基は、このようなカップリング反応の後で後続
する工程の前においで、敵の比較的温和な作用(すなわ
ち、トリフルオロ酢酸または酢酸エチルに添加した塩酸
。)により容易に除去することができる。
Thr及びSerのOH基Fl: )+z 1基で保護
することかでき、1だI、ysのアミノ基ばI N O
C基捷たけ2−クロロペンシルオキシカルホニル(2−
C1−CBz)基で保磯することができる。(”lれの
基もBOC保護基の除去に使用されるTFAに影響され
ない。ペプチドが形成された後、2−C1−CBz及び
Bzlのような保護基は、HFによる処理または接刈り
(重水素添加により除去することができる。
することかでき、1だI、ysのアミノ基ばI N O
C基捷たけ2−クロロペンシルオキシカルホニル(2−
C1−CBz)基で保磯することができる。(”lれの
基もBOC保護基の除去に使用されるTFAに影響され
ない。ペプチドが形成された後、2−C1−CBz及び
Bzlのような保護基は、HFによる処理または接刈り
(重水素添加により除去することができる。
ペプチドが固相樹脂上に形成された後、それは技術的に
よく知られた柿々な方ぬで樹脂から除去することができ
る。例えはペプチドはヒドラジンにより、アンモニヤの
メタノール溶液により、またはメタノールと適当な塩基
により樹脂から***することかできる。
よく知られた柿々な方ぬで樹脂から除去することができ
る。例えはペプチドはヒドラジンにより、アンモニヤの
メタノール溶液により、またはメタノールと適当な塩基
により樹脂から***することかできる。
固相法を用いた本発明の新規な阻害性ペプチドの調製を
以下の実施例に例示するが、これはしかしながら、何等
不発明を限定しようとするものではない。
以下の実施例に例示するが、これはしかしながら、何等
不発明を限定しようとするものではない。
実施例1
工程A。
10〃fのピリジン中BOC−スタチンメチルエステル
3(2,601,8,57ミリモル)の氷冷撹拌溶液に
、塩化トリフルオロメタンスルホニルの0.661nI
!、(8,57ミリモル)を注射器で添加する。数分以
内にピリジニウム塩酸がm液から沈殿する反応混合物を
湿気から保挿し室温で一晩装置する。反応混合物を濾過
し、P液を濃縮して薄いオレンジ色の油状物を得る。粗
生産物を5〜107のシリカケルを辿して濾過(エーテ
ル浴帰−)すると302の訣黄色の油状物が得られ、こ
れは更に精製することなく使用する。化@′物4は3に
加水分解されやすく遅湘なく使用しなければならない。
3(2,601,8,57ミリモル)の氷冷撹拌溶液に
、塩化トリフルオロメタンスルホニルの0.661nI
!、(8,57ミリモル)を注射器で添加する。数分以
内にピリジニウム塩酸がm液から沈殿する反応混合物を
湿気から保挿し室温で一晩装置する。反応混合物を濾過
し、P液を濃縮して薄いオレンジ色の油状物を得る。粗
生産物を5〜107のシリカケルを辿して濾過(エーテ
ル浴帰−)すると302の訣黄色の油状物が得られ、こ
れは更に精製することなく使用する。化@′物4は3に
加水分解されやすく遅湘なく使用しなければならない。
工程B。
25iの乾燥したテトラヒドロフラン中の5(2,9y
、6.85ミリモル)の撹拌浴数に1.5−シアサヒシ
クロ[4,,3,3]ノン−5−エン(DBN ) (
0,9,4rnl、 7.54ミリモル)を一度に深
力目する。反応にわずかに発熱的であり、数分以内に濃
厚な白色沈殿を形成する。反応混合物を更に数時間撹拌
し、次いで濾過する。P液を真空中で濃縮する。残留油
状物をエーテルと10%クエン酸溶液との間で分配する
。有機物1曽をクエン哨(2×40ml)及びブライン
で洗浄し、次いで乾燥(Na2SC)、、) L、m
Mする。シリカケル(7:3ヘキサン/酢酸エチル溶離
)土のフラッシュ(F1a5h)・クロマトグラフィー
により分析用試料が油状物(1,6r)として得られる
。
、6.85ミリモル)の撹拌浴数に1.5−シアサヒシ
クロ[4,,3,3]ノン−5−エン(DBN ) (
0,9,4rnl、 7.54ミリモル)を一度に深
力目する。反応にわずかに発熱的であり、数分以内に濃
厚な白色沈殿を形成する。反応混合物を更に数時間撹拌
し、次いで濾過する。P液を真空中で濃縮する。残留油
状物をエーテルと10%クエン酸溶液との間で分配する
。有機物1曽をクエン哨(2×40ml)及びブライン
で洗浄し、次いで乾燥(Na2SC)、、) L、m
Mする。シリカケル(7:3ヘキサン/酢酸エチル溶離
)土のフラッシュ(F1a5h)・クロマトグラフィー
により分析用試料が油状物(1,6r)として得られる
。
ir ; pmr (CDCt3) ニオレフインのプ
ロトン5.9(d、J=17)、 6.83 (dXd、J=17 及び5)。
ロトン5.9(d、J=17)、 6.83 (dXd、J=17 及び5)。
J(結合定数)はトラ
ンス二重結合と一致す
る。
工程C0
α、β−不飽和エステル5 (1,5f、5.3ミリモ
ル)ケ水/ジオキサン20m1(1:]v/v )に溶
解し、7m/!(1,3当量)の1モル水酸化ナトリウ
ム溶液と共に処理する。3時間後、1mlの1モル水酸
化ナトリウム溶液を再び添加する。合計4時間の反応後
、ジオキサンを真空中で除去する。アルカリ性水性残留
物を251nlの水で希釈しエーテル(2×251nl
)で洗浄する。水層f、110 %クエン酸で酸性にし
、エーテルとクロロホルムとで抽出する。合併した有機
物抽出液をブラインで洗浄し、乾9 (Na25o、
)する。減圧下で濃縮し1.469の6が得られる。
ル)ケ水/ジオキサン20m1(1:]v/v )に溶
解し、7m/!(1,3当量)の1モル水酸化ナトリウ
ム溶液と共に処理する。3時間後、1mlの1モル水酸
化ナトリウム溶液を再び添加する。合計4時間の反応後
、ジオキサンを真空中で除去する。アルカリ性水性残留
物を251nlの水で希釈しエーテル(2×251nl
)で洗浄する。水層f、110 %クエン酸で酸性にし
、エーテルとクロロホルムとで抽出する。合併した有機
物抽出液をブラインで洗浄し、乾9 (Na25o、
)する。減圧下で濃縮し1.469の6が得られる。
工程り。
酸6 (400my、16ミリモル)を窒素カスの下で
4−の二塩化メチレンに溶解する。
4−の二塩化メチレンに溶解する。
N−メチルモルホリン(0,181nl、 1.6ミ
リモル)を添加し、溶液を一5℃に冷却する。
リモル)を添加し、溶液を一5℃に冷却する。
イソブチルクロロホルメ・−ト(0,2i1d116ミ
リモル)を添加し、15分後ペンシルアミンの0.22
ml (1,92ミリモル)を反応混合物に添加する
。−5℃で30分後、反応混合物を室温まで加温し、更
に1時間撹拌し、70iの二塩化メチレンで希釈する。
リモル)を添加し、15分後ペンシルアミンの0.22
ml (1,92ミリモル)を反応混合物に添加する
。−5℃で30分後、反応混合物を室温まで加温し、更
に1時間撹拌し、70iの二塩化メチレンで希釈する。
有機物層を10%クエン酸(2×3o−)、飽和重炭酸
ナトリウム溶液(2X 30 ml )及びブラインで
l1lI84次洗浄する。有機物抽出液を乾燥(Na、
5O1)シ濃縮して7と同定される白色固形物の460
■を収得する。
ナトリウム溶液(2X 30 ml )及びブラインで
l1lI84次洗浄する。有機物抽出液を乾燥(Na、
5O1)シ濃縮して7と同定される白色固形物の460
■を収得する。
工程E。
凸
BOC−アミド7 (24Qi+y、0.69ミリモル
)を20−の酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却し、塩化
水素カスの気流で1時間処理する。減圧下で溶媒及び過
剰の試薬を除去し、200π7の淡黄色固形物を得る。
)を20−の酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却し、塩化
水素カスの気流で1時間処理する。減圧下で溶媒及び過
剰の試薬を除去し、200π7の淡黄色固形物を得る。
工程F。
BOC−Ph e−Hi s −8t a−OEt−)
BOC−Ph e −T(i s −3t a−NH
Nt(2トリペプチドエステルBOC−Phe−Hi
5−3ta −0Et 1 (520my、0.89ミ
リモル)を4 mlののメタノールに溶解し、2d(6
2ミリモル)の95%ヒドラジンで処理する。室温で1
0分後反応混合物を真空中(0,11−ル(Torr)
)でa縮し、420mgの2を黄かっ色粉末として得る
。
BOC−Ph e −T(i s −3t a−NH
Nt(2トリペプチドエステルBOC−Phe−Hi
5−3ta −0Et 1 (520my、0.89ミ
リモル)を4 mlののメタノールに溶解し、2d(6
2ミリモル)の95%ヒドラジンで処理する。室温で1
0分後反応混合物を真空中(0,11−ル(Torr)
)でa縮し、420mgの2を黄かっ色粉末として得る
。
工程G。
窒素カスの下で、ヒドラジド2(24,07nf。
0.42ミリモル)を2−の乾燥したジメチルホルムア
ミドに溶解する。溶液を一20℃に冷却し、反応混合物
のpHを、塩化水素で飽和したテトラヒドロフランで約
0.5〜1.0に調節する。次いで亜硝酸イソアミルを
15〜20分間隔、50μを増量で陽性のヨウ化カリウ
ム−殿粉反応が得られる寸で添加する(合計250μt
)。アミン塩8 (190m?、0.ロアミリモル)を
2 mlのジメチルホルムアミドに溶解し反応混合物に
添加する。添加が完了した後、反応混合物のpHをトリ
エチルアミンで75〜80に調節し、反応混合物を一2
0℃で20時間撹拌する。反応物を濾過し、F液を濃縮
する。得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配す
る。有機物層を10チクエン酸溶欣(2X50d)、5
0係重炭酸ナトリウム溶’l& (2X 50 ml
)及びブラインで順次洗浄する。有機物抽出液を乾燥(
Na2SO,)し、回転蒸発して140711gの黄色
半固形物を収得する。シリカゲル(80: 10 :
I CHCt3−エタノール−アンモニア醇離)上のク
ロマトグラフにより標記化合物を淡黄色固形物として得
る。
ミドに溶解する。溶液を一20℃に冷却し、反応混合物
のpHを、塩化水素で飽和したテトラヒドロフランで約
0.5〜1.0に調節する。次いで亜硝酸イソアミルを
15〜20分間隔、50μを増量で陽性のヨウ化カリウ
ム−殿粉反応が得られる寸で添加する(合計250μt
)。アミン塩8 (190m?、0.ロアミリモル)を
2 mlのジメチルホルムアミドに溶解し反応混合物に
添加する。添加が完了した後、反応混合物のpHをトリ
エチルアミンで75〜80に調節し、反応混合物を一2
0℃で20時間撹拌する。反応物を濾過し、F液を濃縮
する。得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配す
る。有機物層を10チクエン酸溶欣(2X50d)、5
0係重炭酸ナトリウム溶’l& (2X 50 ml
)及びブラインで順次洗浄する。有機物抽出液を乾燥(
Na2SO,)し、回転蒸発して140711gの黄色
半固形物を収得する。シリカゲル(80: 10 :
I CHCt3−エタノール−アンモニア醇離)上のク
ロマトグラフにより標記化合物を淡黄色固形物として得
る。
実施例2
工程A。
ス 且
3−フェニル−1−ブロモプロパン(19ml、728
ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(19,11r
、72.8ミリモル)を室温で合併し、予め150℃に
熱した油浴中に浸漬する。加熱を150〜160℃で1
.5時間継続する。暗かっ色溶液を冷却し、200m1
のアセトンで希釈する。アセトンを傾しやし、残首物を
熱酢酸エチルですりつぶす。かくして、灰白色の固形物
が得られ、この物を更に酢酸エチルで洗浄して24.、
2 ?の3を白色粉末として得る。m、p、203〜2
07℃工程B。
ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(19,11r
、72.8ミリモル)を室温で合併し、予め150℃に
熱した油浴中に浸漬する。加熱を150〜160℃で1
.5時間継続する。暗かっ色溶液を冷却し、200m1
のアセトンで希釈する。アセトンを傾しやし、残首物を
熱酢酸エチルですりつぶす。かくして、灰白色の固形物
が得られ、この物を更に酢酸エチルで洗浄して24.、
2 ?の3を白色粉末として得る。m、p、203〜2
07℃工程B。
15 mlの乾燥テトラヒドロフラン中の3(1,82
g、3.95ミリモル)の急速撹拌溶液に、0℃、窒素
ガスの下でn−ブチルリチウム(1,4規定、2.82
m、3.95ミリモル)を滴下する。均一になり暗かつ
色に着色した反応混合物を一78℃に冷却し、052(
232ミリモル)のBOC−ロイシンアルテヒド1を含
む5rnlのテトラヒドロフランで処理する。−78℃
で4時間経過した後、反応混合物を1時間かけて一10
℃に加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で急冷す
る。
g、3.95ミリモル)の急速撹拌溶液に、0℃、窒素
ガスの下でn−ブチルリチウム(1,4規定、2.82
m、3.95ミリモル)を滴下する。均一になり暗かつ
色に着色した反応混合物を一78℃に冷却し、052(
232ミリモル)のBOC−ロイシンアルテヒド1を含
む5rnlのテトラヒドロフランで処理する。−78℃
で4時間経過した後、反応混合物を1時間かけて一10
℃に加温し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で急冷す
る。
反応物をエーテルとブラインとの曲で分配する。次いで
有機物層を10係クエン酸溶液(3X20m7り、50
%重炭酸ナトリウム溶液(3X 20 ml )及びブ
ラインで洗浄する。
有機物層を10係クエン酸溶液(3X20m7り、50
%重炭酸ナトリウム溶液(3X 20 ml )及びブ
ラインで洗浄する。
乾燥< Na2SO4) シた抽出液を回転蒸発して
0422の粗生産物を黄色油状物として得る。
0422の粗生産物を黄色油状物として得る。
粗生産物のシリカゲル上でのクロマトグラフ(ヘキサン
−酢酸エチル9:1溶離)により分析用試料を得る。
−酢酸エチル9:1溶離)により分析用試料を得る。
工程C0
BOC−オレフィン4(410mF、1.29ミリモル
)を20艷の酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却して塩化
水素ガスで1時間処理する。反応混合物を真空中で濃縮
し、次いで高真空下でHC1塩5を灰かっ色固形物(3
10mg)として得る。
)を20艷の酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却して塩化
水素ガスで1時間処理する。反応混合物を真空中で濃縮
し、次いで高真空下でHC1塩5を灰かっ色固形物(3
10mg)として得る。
工程り。
互 秩
BOC−Phe−His−8ta−NHNH2(240
”?、042ミリモル)〔実施例1、工程Fに記載のよ
うにして得られる。〕を、亜硝酸イソアミル(200μ
t)により相当するBOC−Phe−Hi s −8t
a−N3 (アジド)に変換する(実施例1、工程qに
記載したのと同一反応条件を使用すム)。
”?、042ミリモル)〔実施例1、工程Fに記載のよ
うにして得られる。〕を、亜硝酸イソアミル(200μ
t)により相当するBOC−Phe−Hi s −8t
a−N3 (アジド)に変換する(実施例1、工程qに
記載したのと同一反応条件を使用すム)。
次いでアミン塩5 (160mq、0.63ミリモル)
を添加する〔そして実施例1、工程qに記載したように
反応を行ない仕上げる。〕。
を添加する〔そして実施例1、工程qに記載したように
反応を行ない仕上げる。〕。
シリカゲルクロマトグラフ(80:10:ICHCt3
−エタノール−アンモニア溶離)の後、淡黄色固形物と
して分析用試料(70mg、)が得られる。
−エタノール−アンモニア溶離)の後、淡黄色固形物と
して分析用試料(70mg、)が得られる。
実施例3
工程A。
N−メチルモルホリン(9,14mg、832ミリモル
)及びBOC−ロイシン水和物(20,Oy、832ミ
リモル)をCH2Cl2(200rd )に溶解し、溶
液を一5℃に冷却する。インブチルグロロホルメート(
108m、83.2ミリモル)を添加し、溶液を15分
間撹拌する。ベンジルアミン(10,9mA。
)及びBOC−ロイシン水和物(20,Oy、832ミ
リモル)をCH2Cl2(200rd )に溶解し、溶
液を一5℃に冷却する。インブチルグロロホルメート(
108m、83.2ミリモル)を添加し、溶液を15分
間撹拌する。ベンジルアミン(10,9mA。
99.8ミリモル)を添加し、溶液を15分間撹拌する
。溶液を25℃に加温しく30分)、ジクロロメタン(
300m1.)を離別する。有機物層を10係クエンば
(2X150m)、水(IX150mj)、10%重炭
酸ナトリウム(2X150meし及びブライン(2X1
50ゴ)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過する
。p液を減圧下で蒸発し残留物を真空器中25℃で乾燥
して24.751(収率93係)の1をろう状無色固形
物として得る。
。溶液を25℃に加温しく30分)、ジクロロメタン(
300m1.)を離別する。有機物層を10係クエンば
(2X150m)、水(IX150mj)、10%重炭
酸ナトリウム(2X150meし及びブライン(2X1
50ゴ)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過する
。p液を減圧下で蒸発し残留物を真空器中25℃で乾燥
して24.751(収率93係)の1をろう状無色固形
物として得る。
工程B。
工程へからの化合物↓(1,01i’、3.1ミリモル
)をテトラヒドロフラン(6,251nl )に溶解し
、浴液を一25℃に冷却する。ジホラン(1モルテトラ
ヒドロフラン溶液を6.25mg、6.25ミリモル)
を滴下し、溶液を一10℃で48時間撹拌する。メタノ
ール(5yd)を添加し、反応液を25℃で16時間撹
拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールで
処理し、再ひ除去する(3X)。シリカゲルを使用して
ヘキサン中35%酢酸エチルで溶離する最終残留物のフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにより、380■(収率
40チ)の2を薄黄色油状物として得る。
)をテトラヒドロフラン(6,251nl )に溶解し
、浴液を一25℃に冷却する。ジホラン(1モルテトラ
ヒドロフラン溶液を6.25mg、6.25ミリモル)
を滴下し、溶液を一10℃で48時間撹拌する。メタノ
ール(5yd)を添加し、反応液を25℃で16時間撹
拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールで
処理し、再ひ除去する(3X)。シリカゲルを使用して
ヘキサン中35%酢酸エチルで溶離する最終残留物のフ
ラッシュ・クロマトグラフィーにより、380■(収率
40チ)の2を薄黄色油状物として得る。
工程C8
保護されたアミン2(540m7.18ミリモル)を酢
酸エチル(10m7りに溶解する。
酸エチル(10m7りに溶解する。
@液を0℃に冷却し、HCtカスで飽和し、15分間撹
拌する。溶媒を真空中で除去する。
拌する。溶媒を真空中で除去する。
残留物を酢酸エチルで処理し、内庭除去(4X)して定
量的収率(490rq )で4を灰白色固形物として得
る。
量的収率(490rq )で4を灰白色固形物として得
る。
工程り。
3 + BOC−Phe−Phe−8ta−OH→望素
ガスの下で、BOC−Phe−Phe−8ta −0H
(240■1g、0.42.1ミリモル)、ジアミン二
塩酸ジ(130■、0.466ミリモル)、1−ヒドロ
キシベンツトリアソール水和物(HBT)(62,9■
、0.466ミリモル)、及び1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド49(EDC
)(895my、0.466ミリモル)を脱カスしたジ
メチルホルムアミド(4−)に溶解する。
ガスの下で、BOC−Phe−Phe−8ta −0H
(240■1g、0.42.1ミリモル)、ジアミン二
塩酸ジ(130■、0.466ミリモル)、1−ヒドロ
キシベンツトリアソール水和物(HBT)(62,9■
、0.466ミリモル)、及び1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド49(EDC
)(895my、0.466ミリモル)を脱カスしたジ
メチルホルムアミド(4−)に溶解する。
溶液のpHをトリエチルアミン(0,30d、2.16
ミリモル)で90〜95に調節する。
ミリモル)で90〜95に調節する。
24時間撹拌後、第二の部分のHB T (7m’!、
0052ミリモル)及びEDC(9Tng、0、047
ミリモル)を添加し、懸濁液を6時間撹拌する。ジメチ
ルホルムアミドを真空中で除去する。残留物を10%ク
エン酸で処理し、酢酸エチルで抽出する(3X)。有機
物層を合併し、H2C(IX)、10%重炭酸ナトリウ
ム溶液(2X)及びブライン(IX)で洗浄し、MgS
O4土で乾燥、濾過、減圧下でストリップして280
myの白色泡状物を得る。
0052ミリモル)及びEDC(9Tng、0、047
ミリモル)を添加し、懸濁液を6時間撹拌する。ジメチ
ルホルムアミドを真空中で除去する。残留物を10%ク
エン酸で処理し、酢酸エチルで抽出する(3X)。有機
物層を合併し、H2C(IX)、10%重炭酸ナトリウ
ム溶液(2X)及びブライン(IX)で洗浄し、MgS
O4土で乾燥、濾過、減圧下でストリップして280
myの白色泡状物を得る。
150/10/1/1のジクロロメタン/メタノール/
水/酢酸で溶離するシリカケル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィーにより所望の生産物互(200mg、収率
627チ)を白色泡状物として得る。
水/酢酸で溶離するシリカケル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィーにより所望の生産物互(200mg、収率
627チ)を白色泡状物として得る。
実施例4
■程A。
1 rnlのジメチルホルムアミドの溶液に0℃でB
OC−Phe−Phe−8ta−OH(114mV、0
2ミリモル)、2−ビリジルビペラシン(335μ’z
35 rq、022ミリモル)、シフェニルホスホニ
)レアシト(47,5μt、 60.7mg、0.2.
2ミリモル)、及び重炭酸ナトリウム(84my、1ミ
リモル)を順次添加する。
OC−Phe−Phe−8ta−OH(114mV、0
2ミリモル)、2−ビリジルビペラシン(335μ’z
35 rq、022ミリモル)、シフェニルホスホニ
)レアシト(47,5μt、 60.7mg、0.2.
2ミリモル)、及び重炭酸ナトリウム(84my、1ミ
リモル)を順次添加する。
得られた懸濁液を 気から保護して、0℃で12時間撹
拌する。更にジフェニルホスホニルアジド(47,5μ
t、 0.22ミリモル)を添加し、0℃で撹拌を継続
する。三日後、反応混合物をFAし、PtLを真空中で
濃縮する。
拌する。更にジフェニルホスホニルアジド(47,5μ
t、 0.22ミリモル)を添加し、0℃で撹拌を継続
する。三日後、反応混合物をFAし、PtLを真空中で
濃縮する。
残留物をシリカケル上でクロマトグラフィ(90:10
:1:0.1クロロホルム/メタノール/水/酢酸溶離
)、125mgの分析用試料を白色固形物として得る。
:1:0.1クロロホルム/メタノール/水/酢酸溶離
)、125mgの分析用試料を白色固形物として得る。
工程B。
工程へのトリペプチド(41m?、0.06ミリモル)
を5−のクロロホルムに溶解し、得られた溶液を20m
7の工業規格のm−クロロ過安息香酸(85%)で処理
する。反応混合物を室温で19時間静置し、次いで藩媒
を減圧下で除去する。残留物をシリカケル上でクロマト
グラフにかける(クロロホルム−エタノール−アンモニ
ア80:10:1溶藺)。
を5−のクロロホルムに溶解し、得られた溶液を20m
7の工業規格のm−クロロ過安息香酸(85%)で処理
する。反応混合物を室温で19時間静置し、次いで藩媒
を減圧下で除去する。残留物をシリカケル上でクロマト
グラフにかける(クロロホルム−エタノール−アンモニ
ア80:10:1溶藺)。
0.24のRf値を持つ物質を単離し、分析用試料を白
色固形物(32■)として得る。
色固形物(32■)として得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中 Aは水素;または▲数式、化学式、表等があります▼{
ここで Xは−O−;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数
式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等
があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;または▲数式、化
学式、表等があります▼であり、また R^2_a及びR^2_bは同一かまたは異なることが
でき、また水素;W−(CH_2)_n−またはW−(
CH_2)_m−CH=CH−(CH_2)_p(ここ
でWは水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;
C_3_−_7シクロアルキル基;またはC_1_−_
8アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから
成る群より独立的に選ばれる五つ までの基により置換されたC_3_−_7シクロアルキ
ル基またはアリール基であり;n は0〜5であり;mは0〜2であり;ま たpは0〜2である。)であり、但しX が−O−のときはR^2_aまたはR^2_bの一つの
みが存在する。}であり、 Bは存在しないか;グリシル基;サルコシ ル基;または▲数式、化学式、表等があります▼(ここ
でR^1は 更に下記で定義する通りである。)であ り、 Dは存在しないか;または ▲数式、化学式、表等があります▼{ここでZは−(C
H_2)_l− (lは1または2である。);または −S−である。}であり、 Eは存在しないか;または ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでmは1〜4であり;またR^5は 水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;アリー
ルC_1_−_4アルキル基;アリール部分がトリフル
オロメチル基、水酸基、 C_1_−_4アルコキシ基及びハロゲンから成る群よ
り選ばれる三つまでの基により置 換されているアリールC_1_−_4アルキル基または
アリール基;またはインドリル基) であり、 Gは(1)▲数式、化学式、表等があります▼{ここで
qは 1〜4であり;XはOまたはH、Hであ り;R^4は水素;または▲数式、化学式、表等があり
ます▼(ここで R^9は水素:C_1_−_4アルキル基;水酸基、ま
たはC_3_−_7シクロアルキル基であり、またR^
3は水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;ア
リールC_1_−_4アルキル基;C_1_−_4アル
キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C_1_−_
4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
三つま での基により置換されたアリールC_1_−_4アルキ
ル基またはアリール基;またはイ ンドリル基である。)であり、 R^6はC_3_−_6アルキル基、C_3_−_7シ
クロアルキル基;アリール基;またはC_1_−_4ア
ルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから
成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたC_3_−_7シクロアルキル基また
はアリール基であり;また Qは ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ■ここでX′は水酸基;アミノ基;また はモノ−若しくはジ−C_1_−_4アルキルアミノ基
であり; またW′は存在しないか;−O−; −NH−;または−CH_2−;▲数式、化学式、表等
があります▼(ここでX″とX″′とは独立的に存在し
な いか;または▲数式、化学式、表等があります▼であり
、またW″は 存在しないか;−CH_2−;または▲数式、化学式、
表等があります▼このR^8は水素またはC_1_−_
3アルキル基。);▲数式、化学式、表等があります▼
;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式
、表等があります▼ (ここでRは水素;C_1_−_4アルキル基;ホルミ
ル基;C_1_−_4アルカノイル基;アローイル基;
カルボキシル基;C_1_−_4アルコキシカルボニル
基;アリールオキシ カルボニル基;またはアリールC_1_−_4アルコキ
シカルボニル基。)である。■で ある。}、または (2)▲数式、化学式、表等があります▼ {ここでqは1〜4であり、q′は0〜 4であり;XはOまたはH、Hであり、 R^6は上で定義した通りであり、また R^6^aは水素;C_1_−_8アルキル基;水酸基
、カルボキシル基、カルボキシエステルま たはアミド、アミノ基、モノ−、ジ−、 またはトリ−C_1_−_4アルキルアミノ基、及びグ
アニジル基から成る群より独立的 に選ばれる一つまたは二つの基により置 換されたC_2_−_8アルキル基(当該置換はアルキ
ル鎖の最後の1個または2個の炭 素原子で起る。);アリール基;C_3_−_7シクロ
アルキル基;C_1_−_4アルキル基、トリフルオロ
メチル基、水酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及び
ハロゲンから成る群 より選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリール基またはC_3_−_7シクロアルキル基
であり;ここで上の式の置換基は 2R、3S、4S配置を持つ。}、 Jは (1)−Y−(CH_2)_n−R^7 (ここでYは−NH−または−O−であり;nは0〜5
であり、また R^7はnが0の条件で水素、GがSta 以外またEがPhe以外である条件で水 素;水酸基;C_1_−_4アルキル基; C_3_−_7シクロアルキル基;アリール基;C_1
_−_6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
C_1_−_4アルコキシ基、アミノ基、モノ−または
ジ−アルキル アミノ基、及びハロゲンから成る群よ り独立的に選ばれる五つまでの基によ り置換されたアリール基;N(R′)_2(ここでR′
は同一かまたは異なることが でき、水素、C_1_−_4アルキル基、アリール基、
アリールC_1_−_4アルキル基、複素環基、または
複素環C_1_−_4アルキル基である。); N(R′)^■3A^■(ここでR′は上に定義した通
りであり、A^■は対イオンであ る。);グアニジル基;複素環基; C_1_−_6アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
ル基、C_1_−_4アルコキシ基、ハロゲン、アリー
ル基、アリール C_1_−_4アルキル基、アミノ基、及びモノ−また
はジ−C_1_−_4アルキルアミノ基から成る群より
独立的に選ばれる五 つまでの基により置換された複素環基; または他の同一または異なる複素環基 により置換された複素環基である。}、 (2)▲数式、化学式、表等があります▼ {ここでYは上で定義した通りであり; n_aは0または1であり;n_bは1〜4であり;n
_cは0または1であり;n_dは0または1であり;
n_eは、n_dが0のときはn_eは1であることが
できない 条件で0または1であり;n_fは1〜 4であり、 R^4は水素;または▲数式、化学式、表等があります
▼(ここで R^9は水素;C_1_−_4アルキル基;水酸基;ま
たはC_3_−_7シクロアルキル基であり;またR^
3は水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;ア
リールC_1_−_4アルキル基;C_1_−_4アル
キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C_1_−_
4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ り選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリールC_1_−_4アルキル基またはアリール
基:インドリル基である。) であり、また R^7及びR^7_aは同一かまたは異なることができ
、また上のR^7と同じ意味を 持ち、また R^7^aはその上▲数式、化学式、表等があります▼
または▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでR^8は水素またはC_1_−_3アルキル基
である。)であることができる。}、(3)▲数式、化
学式、表等があります▼ {ここでYは上に定義した通りであり; nは0または1であり;またZ′は (a)▲数式、化学式、表等があります▼(ここでnは
0また は1であり;またR^8は上に定義した 通りである。);または (b)▲数式、化学式、表等があります▼(ここでnは
0または 1である。)である。}、 (4)(a)▲数式、化学式、表等があります▼;(b
)▲数式、化学式、表等があります▼ または(c)▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでYは−NH−または−O−であり;qは1〜5
であり;q′は0〜5であ り;R^1^0は水素;水酸基;N(R″)_2(ここ
でR″は同一かまたは異なることが でき、また水素またはC_1_−_4アルキル基である
。);グアニジル基;または N^■(R″)_3A^■(少くとも一つのR^1^0
は水素ではないことを条件として、R″は 上に定義した通りであり、またA^■は 対イオンである。)であり、 R^1^1はC_1_−_4アルキル基;C_3_−_
7シクロアルキル基;アリール基;C_1_−_6アル
キル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、アミノ基、モノ−
またはジ−アルキルアミノ基、 アミノC_1_−_4アルキル基、モノ−、ジ−、また
はトリ−C_1_−_4アルキルアミノ−C_1_−_
4アルキル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシ
エステルま たはアミド、カルボキシ−C_1_−_4アルコキシ基
、カルボキシ−C_1_−_4アルコキシエステルまた
はアミド、αアミノ カルボキシ−C_1_−_4アルキル基、αアミノカル
ボキシ−C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシ− C_1_−_4アルキル基、カルボキシ− C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド、グアニ
ジル基、及びグアニジル− C_1_−_4アルキル基から成る群より独立的に選ば
れる三つまでの基により置換 されたアリール基;カルボキシル基、 エステルまたはアミド;スルホ基;複 素環基;またはC_1_−_6アルキル基、水酸基、ト
リフルオロメチル基、C_1_−_4アルコキシ基、ハ
ロゲン、アリール基、 アリールC_1_−_4アルキル基、アミノ基、及びモ
ノ−またはジ−C_1_−_4アルキルアミノ基から成
る群より独立的に選ば れる五つまでの基により置換された複 素環基であり、 R^1^2は水素;またはカルボキシル基、エステルま
たはアミドであり、 R^1^3はカルボキシル基、エステルまたはアミド;
スルホ基;またはアミノ− アルキル基、モノ−、ジ−、ま たはトリ−C_1_−_4アルキルアミノ−アルキル基
、ハロゲン、カルボ キシル基、カルボキシエステルまたは アミド、カルボキシ−C_1_−_4アルコキシ基、カ
ルボキシ−C_1_−_4アルコキシエステルまたはア
ミド、α−アミノカ ルボキシ−C_1_−_4アルキル基、α−アミノカル
ボキシ−C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシ− C_1_−_4−アルキル基、カルボキシ−C_1_−
_4アルキルエステルまたはアミド、グアニジル基、及
びグアニジル− C_1_−_4アルキル基から成る群より選ばれる三つ
までの基により置換されたア リール基であり、また R^1^4はカルボキシル基、エステルまたはアミドで
ある。}、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼ または (e)▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでYは−NH−または−O−であり;kは0〜4
であり;k′は0または1 であり; k″は0〜4であり、k″′は0または 1であり; R′は水素またはC_1_−_4アルキル基であり; またR″は水素またはC_1_−_4アルキル基である
。)であり、 R^1は水素;C_1_−_4アルキル基;ヒドロキシ
C_1_−_4アルキル基;アリール基;C_1_−_
4アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C_1
_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選
ばれる三つま での基により置換されたアリール基;イ ンドリル基;4−イミダゾリル基;アミ ノC_2_−_4アルキル基;アシル基が ▲数式、化学式、表等があります▼であり、またR^9
は上で定義し た通りであるアシルC_2_−_4アルキル基;グアニ
ジルC_2_−_3アルキル基;またはメチルチオメチ
ル基であり、 すべての不斉炭素原子はB、D、及びG置 換基におけるそれが¥S¥または¥R¥配置を持つこと
ができるのを除いて¥S¥配置を持つ。〕のペプチド及
びその製薬的に受容し得る塩。 2、ペプチドが、 BOC−His−Pro−Phe−His−Sta−O
Et▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ BOC−Phe−His−ACHPA−NH_2BOC
−HomoPhe−His−Sta−NH_2▲数式、
化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ から本質的になる群から選ばれた一員であ ることを特徴とする特許請求の範囲第1項 に記載のペプチド。 3、製薬的担体と特許請求の範囲第1項に記載のペプチ
ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高血圧症を治療するための医薬 組成物。 4、製薬的担体と特許請求の範囲第2項に記載のペプチ
ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高血圧症を治療するための医薬 組成物。 5、特許請求の範囲第1項に記載のペプチドの治療的有
効量を、高血圧症の治療を必要 とする患者に投与することから成るレニン 関連の高血圧症を治療する方法。 6、特許請求の範囲第2項に記載のペプチドの治療的有
効量を、高血圧症の治療を必要 とする患者に投与することから成るレニン 関連の高血圧症を治療する方法。 7、製薬的担体と特許請求の範囲第1項に記載のペプチ
ドの治療的有効量とから成るレ ニン関連の高アルドステロン症を治療する ための医薬組成物。 8、特許請求の範囲第1項に記載のペプチドの治療的有
効量を高アルドステロン症の治 療を必要とする患者に投与することから成 るレニン関連の高アルドステロン症を治療 する方法。 9、特許請求の範囲第1項に記載のペプチドを低血圧的
投与水準で且つ一回投与で患者 に投与し、次いで当該患者の血圧を測定す ることから成る患者におけるレニン関連の 高血圧症の存在を決定する方法。 10、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中 Aは水素;または▲数式、化学式、表等があります▼{
ここで Xは−O−;▲数式、化学式、表等があります▼;▲数
式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等
があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;または▲数式、化
学式、表等があります▼であり、また R^2_a及びR^2_bは同一かまたは異なることが
でき、また水素;W−(CH_2)_n−またはW−(
CH_2)_m−CH=CH−(CH_2)_p(ここ
でWは水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;
C_3_−_7シクロアルキル基;またはC_1_−_
8アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから
成る群より独立的に選ばれる五つ までの基により置換されたC_3_−_7シクロアルキ
ル基またはアリール基であり;n は0〜5であり;mは0〜2であり;ま たpは0〜2である。)であり、但しX が−O−のときはR^2_aまたはR^2_bの一つの
みが存在する。}であり、 Bは存在しないか;グリシル基;サルコシ ル基;または▲数式、化学式、表等があります▼(ここ
でR^1は は更に下記で定義する通りである。)で あり、 Dは存在しないか;または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ {ここでZは−(CH_2)_l−(lは1または2で
ある。);または−S−である。}で あり、 Eは存在しないか;または ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでmは1〜4であり;またR^5は 水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;アリー
ルC_1_−_4アルキル基;アリール部分がトリフル
オロメチル基、水酸基、 C_1_−_4アルコキシ基及びハロゲンから成る群よ
り選ばれる三つまでの基により置 換されているアリールC_1_−_4アルキル基または
アリール基;またはインドリル基) であり、 Gは(1)▲数式、化学式、表等があります▼{ここで
qは 1〜4であり;XはOまたはH、Hであ り;R^4は水素;または▲数式、化学式、表等があり
ます▼(ここで R^9は水素;C_1_−_4アルキル基;水酸基、ま
たはC_3_−_7シクロアルキル基であり、またR^
3は水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;ア
リールC_1_−_4アルキル基;C_1_−_4アル
キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C_1_−_
4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群より選ばれる
三つま での基により置換されたアリールC_1_−_4アルキ
ル基またはアリール基;またはイ ンドリル基である。)であり、 R^6はC_3_−_6アルキル基;C_3_−_7シ
クロアルキル基;アリール基;またはC_1_−_4ア
ルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから
成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたC_3_−_7シクロアルキル基また
はアリール基であり;また Qは▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学
式、表等があります▼;▲数式、化学式、表等がありま
す▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ▲数式、化学式、表等があります▼;▲数式、化学式、
表等があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼
; ■ここでX′は水酸基;アミノ基;また はモノ−若しくはジ−C_1_−_4アルキルアミノ基
であり、 またW′は存在しないか;−O−; −NH−;または−CH_2−;▲数式、化学式、表等
があります▼(ここでX″とX″′とは独立的に存在し
な いか;または▲数式、化学式、表等があります▼であり
、またW″は存在しないか;−CH_2−;または▲数
式、化学式、表等があります▼このR^8は水素または
C_1_−_3アルキル基。);▲数式、化学式、表等
があります▼;▲数式、化学式、表等があります▼;▲
数式、化学式、表等があります▼(ここでRは 水素;C_1_−_4アルキル基;ホルミル基;C_1
_−_4アルカノイル基;アローイル基;カルボキシル
基;C_1_−_4アルコキシカルボニル基;アリール
オキシカルボニル基 またはアリールC_1_−_4アルコキシカルボニル基
。)である。■である。}、また は (2)▲数式、化学式、表等があります▼{ここでqは
1 〜4であり;q′は0〜4であり;Xは OまたはH、Hであり、 R^6は上で定義した通りであり、また R^6^aは水素;C_1_−_8アルキル基;水酸基
、カルボキシル基、カルボキシエステルま たはアミド、アミノ基、モノ−、ジ−、 またはトリ−C_1_−_4アルキルアミノ基、及びグ
アニジル基から成る群より独立的 に選ばれる一つまたは二つの基により置 換されたC_2_−_8アルキル基(当該置換はアルキ
ル鎖の最後の1個または2個の炭 素原子で起る。);アリール基;C_3_−_7シクロ
アルキル基;C_1_−_4アルキル基、トリフルオロ
メチル基、水酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及び
ハロゲンから成る群 より選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリール基またはC_3_−_7シクロアルキル基
であり;ここで上の式の置換基は 2R、3S、4S配置を持つ。}、 Jは (1)−Y−(CH_2)_n−R^7 {ここでYは−NH−または−O−であり;nは0〜5
であり、また R^7はnが0の条件で水素、GがSta 以外またEがPhe以外である条件で水 素;水酸基;C_1_−_4アルキル基; C_3_−_7シクロアルキル基;アリール基;C_1
_−_6アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、
C_1_−_4アルコキシ基、アミノ基、モノ−または
ジ−アルキル アミノ基、及びハロゲンから成る群よ り独立的に選ばれる五つまでの基によ り置換されたアリール基;N(R′)_2(こここでR
′は同一かまたは異なることがで き、水素、C_1_−_4アルキル基、アリール基、ア
リールC_1_−_4アルキル基、複素環基、または複
素環C_1_−_4アルキル基である。);N(R′)
^■_3A^■(ここでR′は上に定義した通りであり
、A^■ は対イオンである。);グアニジル基; 複素環基;C_1_−_6アルキル基、水酸基、トリフ
ルオロメチル基、C_1_−_4アルコキシ基、ハロゲ
ン、アリール基、アリ ールC_1_−_4アルキル基、アミノ基、及びモノ−
またはジ−C_1_−_4アルキルアミノ基から成る群
より独立的に選ばれ る五つまでの基により置換された複素 環基;または他の同一または異なる複 素環基により置換された複素環基であ る。}、 (2)▲数式、化学式、表等があります▼ {ここでYは上で定義した通りであり; n_aは0または1であり;n_bは1〜 4であり;n_cは0または1であり; n_dは0または1であり;n_eは、n_dが0のと
きはn_eは1であることがで きない条件で0または1であり;n_f は1〜4であり、 R^4は水素;または▲数式、化学式、表等があります
▼(ここで R^9は水素;C_1_−_4アルキル基;水酸基;ま
たはC_3_−_7シクロアルキル基であり;またR^
3は水素;C_1_−_4アルキル基;アリール基;ア
リールC_1_−_4アルキル基;C_1_−_4アル
キル基、トリフルオロメチル基、水酸基、C_1_−_
4アルコキシ基、及びハロゲンから成る群よ り選ばれる三つまでの基により置換さ れたアリールC_1_−_4アルキル基またはアリール
基;インドリル基である。) であり、また R^7及びR^7_aは同一かまたは異なることができ
、また上のR^7と同じ意味を 持ち、また R^7_aはその上▲数式、化学式、表等があります▼
または ▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR^8は水
素また はC_1_−_3アルキル基である。)であることがで
きる。}、 (3)▲数式、化学式、表等があります▼ {ここでYは上に定義した通りであり; nは0または1であり;またZ′は (a)▲数式、化学式、表等があります▼(ここでnは
0また は1であり;またR^8は上に定義した 通りである。);または (b)▲数式、化学式、表等があります▼(ここでn_
は0または 1である。)である。}、 (4)(a)▲数式、化学式、表等があります▼;(b
)▲数式、化学式、表等があります▼;または(c)▲
数式、化学式、表等があります▼ {ここでYは−NH−または−O−であり;qは1〜5
であり;q′は0〜5であ り;R^1^0は水素;水酸基;N(R″)_2(ここ
でR″は同一かまたは異なることが でき、また水素またはC_1_−_4アルキル基である
。);グアニジル基;または N^■(R″)_3A^■(少くとも一つのR^1^0
は水素ではないことを条件として、R″ は上に定義した通りであり、またA^■ は対イオンである。)であり、 R^1^1はC_1_−_4アルキル基;C_3_−_
7シクロアルキル基;アリール基;C_1_−_6アル
キル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、アミノ基、モノ−
またはジ−アルキルアミノ基、ア ミノC_1_−_4アルキル基、モノ−、ジ−、または
トリ−C_1_−_4アルキルアミノ−C_1_−_4
アルキル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエ
ステルまたは アミド、カルボキシ−C_1_−_4アルコキシ基、カ
ルボキシ−C_1_−_4アルコキシエステルまたはア
ミド、αアミノカル ボキシ−C_1_−_4アルキル基、αアミノカルボキ
シ−C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド、カ
ルボキシ−C_1_−_4アルキル基、カルボキシ−C
_1_−_4アルキルエステルまたはアミド、グアニジ
ル 基、及びグアニジル−C_1_−_4アルキル基から成
る群より独立的に選ばれる三 つまでの基により置換されたアリール 基;カルボキシル基、エステルまたは アミド;スルホ基;複素環基;または C_1_−_6アルキル基、水酸基、トリフルオロメチ
ル基、C_1_−_4アルコキシ基、ハロゲン、アリー
ル基、アリール C_1_−_4アルキル基、アミノ基、及びモノ−また
はジ−C_1_−_4アルキルアミノ基から成る群より
独立的に選ばれる五つ までの基により置換された複素環基で あり、 R^1^2は水素;またはカルボキシル基、エステルま
たはアミドであり、 R^1^3はカルボキシル基、エステルまたはアミド;
スルホ基;またはアミノ− C_1_−_4アルキル基、モノ−、ジ−、またはトリ
−C_1_−_4アルキルアミノ−C_1_−_4アル
キル基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボキシエステ
ルまたは アミド、カルボキシ−C_1_−_4アルコキシ基、カ
ルボキシ−C_1_−_4アルコキシエステルまたはア
ミド、α−アミノカ ルボキシ−C_1_−_4アルキル基、α−アミノカル
ボキシ−C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド
、カルボキシ− C_1_−_4アルキル基、カルボキシ− C_1_−_4アルキルエステルまたはアミド、グアニ
ジル基、及びグアニジル− C_1_−_4アルキル基から成る群より選ばれる三つ
までの基により置換されたア リール基であり、また R^1^4はカルボキシル基、エステルまたはアミドで
ある。}、 (d)▲数式、化学式、表等があります▼ または (e)▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでYは−NH−または−O−であり;kは0〜4
であり:k′は0または 1であり;k″は0〜4であり;k″′ は0または1であり;R′は水素また はC_1_−_4アルキル基であり;またR″は水素ま
たはC_1_−_4アルキル基である。)であり、 R^1は水素;C_1_−_4アルキル基;ヒドロキシ
C_1_−_4アルキル基;アリール;C_1_−_4
アルキル基、トリフルオロメチル基、水 酸基、C_1_−_4アルコキシ基、及びハロゲンから
成る群より選ばれる三つまでの基 により置換されたアリール基;インドリ ル基;4−イミダゾリル基;アミノ C_1_−_4アルキル基;アシル基が▲数式、化学式
、表等があります▼であり、またR^9は上で定義した
通りで あるアシルC_2_−_4アルキル基:グアニジルC_
2_−_3アルキル基;またはメチルチオメチル基であ
り、 すべての不斉炭素原子はB、D、及びG置 換基におけるそれが¥S¥または¥R¥配置を持つこと
ができるのを除いて¥S¥配置を持つ。〕のペプチド及
びそれらの製薬的に受容し得 る塩、並びに ¥利尿剤¥:アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフ
ルメチアジド、ベンツチアジド、 ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリ ドン、シクロチアジド、エタクリン酸、フ ロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ フルメチアジド、インダクリノン(ラセミ 混合物、または(+)もしくは(−)の鏡像異性体単独
、または鏡像異性体の操作された比率、例えば各々の9
:1の混合物として)、メ トラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジ
ド、キネタゾン、エタクリン酸 ナトリウム、ナトリウムニトロプロシド、 スピロノラクトン、チクリナフエン、トリ アムテレン、トリクロルメチアジド、 ¥α−アドレナリン作動性遮断薬¥:ジベナミン、フエ
ントラミン、フェノキシベンザミ ン、プラゾシン、トラゾリン、 ¥β−アドレナリン作動性遮断薬¥:アテノロール、メ
トプロロール、ナドロール、プロ プラノロール、チモロール、 ((±)−2−〔3−(tert−ブチルアミノ)−2
−ヒドロキシプロポキシ〕−2 −フラナニリド)(アンカロロール)、 −(2−アセチル−7−(2−ヒドロキシ−3−イソプ
ロピルアミノプロポキシ)ベ ンゾフラン・HCl)(ベフノロール)、 ((±)−1−(イソプロピルアミノ)− 3−(p−(2−シクロプロピルメトキ シエチル)−フェノキシ)−2−プロプ ラノール・HCl)(ベタキソロール)、 (1−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノ〕−
3−(m−トリロキシ)−2 −プロパノール・HCl)(ベバントロー ル)、 (((±)−1−(4−((2−イソプロポキシエトキ
シ)メチル)フェノキシ)− 3−イソプロピルアミノ−2−プロパノ ール)フマレート)(ビソプロロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−〔4−(フ ェノキシメチル)−ピペリジノ〕プロポ キシ)−インドール)、 (カルバゾリル−4−オキシ−5,2− (2−メトキシフェノキシ)−エチルア ミノ−2−プロパノール)、 (1−((1,1−ジメチルエチル)アミ ノ)−3−((2−メチル−1H−イン ドール−4−イル)オキシ)−2−プロ パノール・ベンゾエート)(ボピンドロ ール)、 (1−(2−エキソビシクロ〔2,2,1〕−ヘプト−
2−イルフエノキシ)−3− 〔(1−メチルエチル)−アミノ〕−2 −プロパノール・HCl)(ボルナプロロ ール)、 (o−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−イ ンドール−3−イル−1,1−ジメチル エチル)アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニ トリル・HCl)(ブシンドロール)、 (α−〔(tert.ブチルアミノ)メチル〕−7−エ
チル−2−ベンゾフラン−メタ ノール)(ブフラロール)、 (3−〔3−アセチル−4−〔3−(tert.ブチル
アミノ)−2−ヒドロキシプロピル〕フェニル〕−1,
1−ジエチルウレア・ HCl)(セリプロロール)、 ((±)−2−〔2−〔3−〔(1,1− ジエチルエチル)アミノ〕−2−ヒドロ キシプロポキシ〕フェノキシ〕−N−メ チルアセタミド・HCl)(セタモロール)、(2−ベ
ンズイミダゾリル−フェニル(2 −イソプロピルアミノプロパノール))、 ((±)−3′−アセチル−4′−(2− ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプ ロポキシ)アセタニリド・HCl)(ジア セトロール)、 (メチル−4−〔2−ヒドロキシ−3− 〔(1−メチルエチル)アミノプロポキ シ〕〕ベンゼンプロパノエート・HCl) (エスモロール)、 (エリスロ−DL−1−(7−メチルイン ダン−4−イルオキシ)−3−イソプロ ピルアミノブタン−2−オール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔o−(2−
プロピニルオキシ)フェノキシ〕 −2−プロパノール)(パルゴロール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−〔o−(6−
ヒドラジノ−3−ピリダジニル) フェノキシ〕−2−プロパノール−ジ HCl)(プリジジロール)、 ((−)−2−ヒドロキシ−5−〔(R) −1−ヒドロキシ−(R)−(1−メチ ル−3−フェニルプロピル)アミノ〕エ チル〕ベンズアミド)、 (4−ヒドロキシ−9−〔2−ヒドロキシ −3−(イソプロピルアミノ)−プロポ キシ〕−7−メチル−5H−フロ〔3, 2−g〕〔1〕−ベンゾピラン−5−オ ン)(イプロクロロール)、 ((−)−5−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロポキシ〕3,4−ジ ヒドロ−1−(2H)−ナフタレノン・ HCl)(レボブノロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピ ルアミノ−プロポキシ)−1,2−ベン ズイソチアゾール・HCl)、 (4−〔3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−N−メチル イソカルボスチリル・HCl)、 ((±)−N−2−〔4−(2−ヒドロキシ−3−イソ
プロピルアミノプロポキシ)フェ ニル〕エチル−N′−イソプロピルウレ ア)(パフェノロール)、 (3−〔〔(2−トリフルオロアセタミド)エチル〕ア
ミノ〕−1−フェノキシプロ パン−2−オール)、 (N−(3−(o−クロロフェノキシ)− 2−ヒドロキシプロピル)−N′−(4′ −クロロ−2,3−ジヒドロ−3−オキ ソ−5−ピリダジニル)エチレンジアミ ン)、 ((±)−N−〔3−アセチル−4−〔2 −ヒドロキシ−3−〔(1−メチルエチ ル)アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ブ タナミド)(アセブトロール)、 ((±)−4′−〔3−(tert−ブチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ〕ス ピロ−〔シクロヘキサン−1,2′−イ ンダン〕−1′−オン)(スピレンドロ ール)、 (7−〔3−〔〔2−ヒドロキシ−3− 〔(2−メチルインドール−4−イル) オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブチル〕チ オフィリン)(テオプロロール)、 ((±)−1−tert.ブチルアミノ−3−(チオク
ロマン−8−イルオキシ)−2 −プロパノール)(タータトロール)、 ((±)−1−tert.ブチルアミノ−3−(2,3
−キシリロキシ)−2−プロパ ノール・HCl)(ジベノロール)、 (8−〔3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシプロポキシ〕−5−メチル クマリン)(ブクモロール)、 (2−(3−(tert.ブチルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−プロポキシ)ベンゾニト リル・HCl)(ブニトロロール)、 ((±)−2′−〔3−(tert−ブチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ−5′ −フルオロブチロフェノン)(ブトフイ ロロール)、 (1−(カルバゾール−4−イルオキシ) −3−(イソプロピルアミノ)−2−プ ロパノール)(カラゾロール)、 (5−(3−tert.ブチルアミノ−2−ヒドロキシ
)プロポキシ−3,4−ジヒド ロカルボスチリル・HCl)(カルテオロ ール)、 (1−(tert.ブチルアミノ)−3−(2,5−ジ
クロロフェノキシ)−2−プロパ ノール)(クロラノロール)、 (1−(インデン−4(または7)−イル オキシ)−3−(イソプロピルアミノ) −2−プロパノール・HCl)(インデノ ロール)、 (1−イソプロピルアミノ−3−〔(2− メチルインドール−4−イル)オキシ〕 −2−プロパノール)(メピンドール)、 (1−(4−アセトキシ−2,3,5−ト リメチルフェノキシ)−3−イソプロピ ルアミノ−プロパン−2−オール)(メ チプラノロール)、 (1−(イソプロピルアミノ)−3−(o −メトキシフェノキシ)−3−〔(1− メチルエチル)アミノ〕−2−プロパノ ール)(モプロロール)、 ((1−tert.ブチルアミノ)−3−〔(5,6,
7,8−テトラヒドロ−シス−6, 7−ジヒドロキシ−1−ナフチル)オキ シ〕−2−プロパノール)(ナドロール)、((S)−
1−(2−シクロペンチルフェ ノキシ)−3−〔(1,1−ジメチルエ チル)アミノ〕・サルフェート(2:1))、(ペンブ
トロール)、 (4′−〔1−ヒドロキシ−2−(アミノ)エチル〕メ
タンスルホアニリド)(ソタ ロール)、 (2−メチル−3−〔4−(2−ヒドロキ シ−3−tert.ブチルアミノプロポキシ)フェニル
〕−7−メトキシ−イソキノリ ン−1−(2H)−オン)、 (1−(4−(2−(4−フルオロフェニ ルオキシ)エトキシ)(フェノキシ)−3−イソプロピ
ルアミノ−2−プロパノール・HCl)、 ((−)−p−〔3−〔(3,4−ジメト キシフェネチル)アミノ〕−2−ヒドロ キシプロポキシ〕−β−メチルシンナモ ニトリル)(パクリノロール)、 ((±)−2−(3′−tert.ブチルアミノ−2′
−ヒドロキシプロピルチオ)− 4−(5′−カルバモイル−2′−チェ ニル)チアゾール・HCl)(アロチノロ ール)、 ((±)−1−〔p−〔2−(シクロプロ ピルメトキシ)エトキシ〕フェノキシ〕−3−(イソプ
ロピルアミノ)−2−プロパノール) (シクロプロロール)、 ((±)−1−〔(3−クロロ−2−メチ ルインドール−4−イル)オキシ〕−3 −〔(2−フェノキシエチル)アミノ〕 −2−プロパノール)(インドパノロー ル)、 ((±)−6−〔〔2−〔〔3−(p−ブ トキシフェノキシ)−2−ヒドロキシプ ロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−1, 3−ジメチルウラシル)(ピレポロール)、(4−(シ
クロヘキシルアミノ)−1− (1−ナフトレニルオキシ)−2−ブタ ノール)、 (1−フェニル−3−〔2−〔3−(2− シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプ ロピル〕アミノエチル〕ヒダントイン・ HCl)、 (3,4−ジヒドロ−8−(2−ヒドロキ シ−3−イソプロピルアミノプロポキシ) −3−ニトロキシ−2H−1−ベンゾピ ラン)(ニプラドロ−ル)、 ¥α及びβ−アドレナリン作動性遮断剤¥:((±)−
1−tert−ブチルアミノ)−3−〔o−〔2−(3
−メチル−5−イソ キサゾリル)ビニル〕フェノキシ〕−2 −プロパノール)(イソキサプロロール)、(1−イソ
プロピルアミノ−3−(4− (2−ニトロキシエトキシ)フェノキシ) −2−プロパノール・HCl)、 (4−ヒドロキシ−α−〔〔3−(4−メ トキシフェニル)−1−メチルプロピル〕 −アミノメチル〕−3−(メチルスルフ ィニル)−ベンズメタノール・HCl)(スルフィナロ
ール)、 (5−〔1−ヒドロキシ−2−〔〔2− (o−メトキシフェノキシ)エチル〕ア ミノ〕エチル〕−2−メチルベンゼンス ルホンアミド・HCl)、 (5−〔1−ヒドロキシ−2−〔(1−メ チル−3−フェニルプロピル)アミノ〕 エチル〕−サリチルアミド・HCl)(ラ ベタロロール)、 (1−((3−クロロ−2−メチル−1H −インドール−4−イル)オキシ)−3 −((2−フェノキシエチル)アミノ) −2−プロパノール−ヒドロジエンマロ ネート)(イフェンドロール)、 (4−(2−ヒドロキシ−3−〔(1−メ チル−3−フェニルプロピル)アミノ〕 プロポキシ〕ベンゼンアセタミド)、 (1−〔3−〔〔3−(1−ナフトキシ) −2−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕− 3,3−ジメチル−プロピル〕−2−ベ ンズイミダゾリノン)、 (3−(1−(2−ヒドロキシ−2−(4 −クロロフェニルエチル)−4−ピペリ ジル)−3,4−ジヒドロキシ)キノキ ソリン−2(1H)−オン)、 ¥CNS作用剤¥:クロニジン、メチルドパ、¥アドレ
ナリン作動性ニューロン遮断剤¥:グアネチジン、レセ
ルピン及びレシナミンの ような他のラウオルフィアアルカロイド、 ¥血管拡張剤¥:ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキ
シジル、 ¥カルシウム経路遮断剤¥: α−〔3−〔〔2−(3,4−ジメトキシ フェニル)エチル〕メチルアミノ〕プロ ピル〕−3,4−ジメトキシ−α−(1 −メチルエチル)ベンゼンアセトニトリ ル(ベラパミル)、 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4 −(2−ニトロフェニル)−3,5−ピ リジンジカルボン酸ジメチルエステル (ニフェジピン)、 2−(2,2−シンクロヘキシルエチル) ピペリジン(パーヘキシリン)、 N−(1−メチル−2−フェニルエチル) −−フェニルベンゼンプロパナミン(プ レニラミン)、 3−(アミノスルホニル)−4−クロロ− N−(2,3−ジヒドロ−2−メチル− 1H−インドール−1−イル)ベンズア ミド(インダパミド)、 (2′−(2−ジエチルアミノエトキシ) −3−フェニルプロピオフェノン)(エ タフェノン)、 (4−(4,4−ビス−(4−フルオロフ ェニル)ブチル〕−N−(2,6−ジメ チルフェニル)−1−ピペラジンアセタ ミド)(リドフラジン)、 (2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルメチ
ル−2,6−ジメチル−4− (m−ニトロフェニル)−1,4−ジヒ ドロ−3,5−ピリジンジカルボキシレ ート・HCl)(ニカルジピン)、 (N−(3,4−ジメトキシフェネチル) −2−(3,4−ジメトキシフェニル) −N−メチル−m−ジチエン−2−プロ ピルアミン−1,1,3,3−テトラオ キシド)(チアパミル)、 (5,6−ジメトキシ−2−(3−〔α− (3,4−ジメトキシ)フェニルエチル) メチルアミノ〕プロピル)フタリミジン) (ファリパミル)、 (β−〔(2−メチルプロポキシ)メチル〕−N−フェ
ニル−N−フェニルメチル− 1−ピロリジンエタナミン・HCl・−水 和物)(ベプリジル)、 ((±)−シス−3−(アセチルオキシ) −5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕 −2,3−ジヒドロ−2−(4−メトキ シフェニル)−1,5−ベンゾチアゼピ ン−4−(5H)−オン)(ジルチアゼ ム)、 ((E)−1−(ビス−(p−フルオロフ ェニル)メチル〕−4−シンナミルピペ ラジン・ジHCl)(フルナリジン)、 (5−〔(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルアミ
ノ〕−2−イソプロピル−2 −(3,4,5−トリメトキシフェニル) バレロニトリル)(ガロパミル)、 (エチルメチル(2,3−ジクロロフェニ ル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ チル−3,5−ピリジンジカルボキシレ ート)(フェロジピン)、 (イソプロピル−2−メトキシエチル−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4− (3−ニトロフェニル)−3,5−ピリ ジンカルボキシレート)(ニモジピン)、 (3−エチル−5−メチル−1,4−ジヒ ドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニ トロフェニル)−3,5−ピリジン−ジ カルボキシレート)(ニトレンジピン)、 ¥アンギオテンシン I 変換酵素阻害剤¥: 1−(3−メルカプト−2−メチル−1− オキソプロピル)−L−プロリン(カプ トプリル)、 (1−(4−エトキシカルボニル−2,4 (R,R)−ジメチルブタノイル)イン ドリン−2(S)−カルボキシリック・ アシド)、 (2−〔2−〔〔1−(エトキシカルボニ ル)−3−フェニル−プロピル〕アミノ〕 −1−オキソプロピル〕−1,2,3, 4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカ ルボキシリック・アシド)、 ((S)−1−〔2−〔〔1−(エトキシ カルボニル)−3−フェニルプロピル〕 アミノ〕−1−オキソプロピル〕オクタ ヒドロ−1H−インドール−2−カルボ キシリック・アシド・HCl)、 (N−シクロペンチル−N−(3−(2, 2−ジメチル−1−オキソプロピル)チ オール−2−メチル−1−オキソプロピ ル)グリシン)(ピバロプリル)、 ((2R,4R)−2−(2−ヒドロキシ フェニル)−3−(3−メルカプトプロ ピオニル)−4−チアゾリジンカルボキ シリック・アシド)、 (1−(N−〔1(S)−エトキシカルボ ニル−3−フェニルプロピル〕−(S) −アラニル)−cis,syn−オクタヒドロインドー
ル−2(S)−カルボキシリ ック・アシド・HCl)、 ((−)−(S)−1−〔(S)−3−メ ルカプト−2−メチル−1−オキソプロ ピル)インドリン−2−カルボキシリッ ク・アシド)、 (〔1(S),4S〕−1−〔3−(ベン ゾイルチオ)−2−メチル−1−オキソ プロピル〕−4−フェニル−L−プロリ ン、 (3−(〔1−エトキシカルボニル−3− フェニル−(1S)−プロピル〕アミノ −2,3,4,5−テトラヒドロ−2− オキソ−1−(3S)−ベンザゼピン− 1−酢酸・HCl)、 (N−(2−ベンジル−3−メルカプトプ ロパノイル)−S−エチル−L−システ イン)及びS−メチル同族体、 (N−(1(S)−エトキシカルボニル− 3−フェニルプロピル−L−アラニル− L−プロリン・マレート(エナラプリル)、N−〔1−
(S)−カルボキシ−3−フェ ニルプロピル〕−L−アラニル−1−プ ロリン、 N^2−〔1−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロ
ピル〕−L−リジル−L−プ ロリン(リジノプリル)、 ¥他の抗¥高血圧剤:アミノフィリン、クリプテナミン
・アセテート及びタンネート、デ セルピジン、メレメトキシリン・プロカイ ン、パージリン、トリメタファン・カムシ レート、及びそれらの製薬的な塩とエステ ル形態から本質的に成る群より選ばれる一 つまたはそれ以上の抗高血圧剤から成る高 血圧症を治療するための組合せ。
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