JPS6187692A - アスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の白金錯塩 - Google Patents
アスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の白金錯塩Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
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- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
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- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、アスコルビン酸の白金(II)錯塩に関し、
とくにアスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の特
定の白金詰り1の合成に関する。さらに詳しくは、動物
における悪性腫瘍に対して顕著な活性を示す構造的に独
特な白金錯塩の合成に関する。 過去10年以内に、遷移金属のwi塩は人間の癌の臨床
的処置において価値ある薬物となった。 [シスプラチン(cisplatin)」、(シス−[
P t (NHs ) t C12] )は人間の悪性
腫瘍の処lのためにFDAにより承認されたので、金k
fa m ’i!は違約の分野において増大する役割を
なした。シスプラチンは1丸および卵巣の癌の臨床的処
置における発見という広い成功は、無機にノ、(づ〈抗
癌薬物の領域における研究を刺激した。 臨床における最近の進歩はシスプラチンの有効性を改良
し、そしてそれを現在患者が入手回部な最も有望な化学
療法剤の1種とした。最適化された薬物放出法1例えば
、予備水和水および生理的食塩水に注入は、薬物の悪い
毒物学的作用を最小にするために開発された。また、シ
スプラチンで処置’T 億な癌の範囲を拡張する最近の
努力により進歩がなされた0種々の形態の癌が現在シス
プラチンで処置されており、そして新しい組み合わせの
化学治療の養生法がある数の臨床的プログラムにおいて
成功を収めた。 シスプラチンは多くの場合において有効であることが証
IJされたが、この薬物による処置に対して応答性でな
い、いくつかの型の癌が存在する。 この要因は、この薬物のir性の副作用と一緒になって
、活性の異るスペクトルならびに毒性の減少および溶解
性の改良を示す第211!代の白金配位錯塩の開発に向
けて新しい合成的研究を導いた。 薬物の活性の改良または毒性の減少ならびに改良された
性質、例えば、溶解性および溶解安定性への1つの可能
なアプローチは、生理学的に活性な分子へ結合した白金
を含有し、こうして細胞への侵入または薬物の活性部位
への放出のOf能性を1に供する化合物の合成である。 抗1トド瘍活性のために開発された多数の新しい白金配
位錯塩のうちで、種々の動物の腫瘍のスクリーンにおい
てすぐれた活性を示す新しい化合物の1つの群はエンゲ
ルハルト・コーポレーション(Engelhard
Corporati。 n)において開発されかつ米国特許第4,457、.9
26S>および回tjS4,462,998号に記載さ
れているジアミン白金白金アスコルベート類である。 これらのヒに同定した出願の白金(n)アミンアスコル
ベート錯塩は、次の一般式を有する:シスー[Pt(■
)At (X)m (OH)n1式中、Ptは原子価
状78 IIであり、モしてシスケ体配置にあるAへ配
位されており、Aは一座配位のアルキルアミン配位子で
あり、A2は二連配位のジアミン配位子であり、Xはア
スコルベート部分であり、mは1〜2の値であり、nは
0〜lの(11であり、モしてmおよびnの合計は?よ
り人である。下付きのmおよびnはそれぞれの限界の間
の分数の値をもつことができ、この場合式(I)は個々
の錯塩の混合物を表わす。 アスコルベート部分は、次の式により表わされるような
アスコルビン酸から誘導される:式中、炭素4および5
は光学的に活性である。したがって、アスコルビン酸部
分は4つの光学異性体のいずれか1つとしであるいはそ
れらの混合物として存在することができる。こうして、
白金(II )錯塩のアスコルベート部分は前記側々の
鷲性体の1つから、あるいは前記異性体の2つ以にから
誘導されることができる。 白金(II)アスコルベート錯塩は、水性媒質中におい
て、アスコルベート塩を次式で表わされるアミン白金(
II)rジアクオ(diaquo)J塩と接触させるこ
とによってiA製される:イ ts−「lpt、、t2
(lt、、 0)、 J A2 (/ −(、!
−?! ’ l l + tt。 式中、AおよびA、は−Lに定義したとおりであり、Z
は無機陰イオンであり、そしてUは0またはlの4/j
を有する数である。適当な陰イオンは酸?I奴質申で安
定であるものである:それらは1例えば、硫酸陰イオン
、硝酩陰イオンおよび過塩素酸瞼イオンを包含するが、
硝#陰イオンが好ましい、水またはアスコルベートより
大きい錯化ts力をもつ陰イオン、例えば、塩素イオン
、臭素イオンヨウ素イオンは不i8″′4である。 [ジアクオ」塩は、シス−ジアミン白金(■)−塩酸塩
と銀塩、好ましくは硝酸銀とを水性媒質中で室温におい
て化学φ論的に反応させることにより形成される。 アスコルベート塩を前述のアミン白金「ジアクォJ11
!と接触させることによって形成される白金7ミン7ス
コルベート錯塩は動物における悪性腫瘍に対するwJ著
な活性および水中における高い溶解性ならびに低いdi
性を示したが、この白金アミンアスコルベート化合物は
、正確な化学的構造を決定するために分離または特徴づ
けられなかった白金7ミンアスコルベ一ト化合物の混合
物からなることがわかった。 本発明によれば、前述の米国特許tjS4,457.9
26号および同第4,462,998号に開示される製
造法において混合物として形成される個々の白金アミン
アスコルベート錯塩は単離されかつ特徴づけられ、そし
て直接の合成に道筋が提供される。 さらに、これらの物質の重要な構造的特徴をもつ類似体
を記載する。 この部類の白金化合物の一般式は1次のとおりである: A、 L。 Pt (L3) A2 L2 式中、AIおよびA!はアンモニアまたは脂肪族アミン
の配位子であ、るか、あるいはA、およびA2は、−緒
になって、キレート化ジアミン配位f−である。 一座アミン配位FAIおよびA2は、同一であるかある
いは異ることができ、そして式RNH。 で表わすことができ、そしてアンモニア(NHs)およ
びアルキル」、(中に6個までの炭素原f−をもつモノ
アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ヘキシルアミ
ンなどであることができる。3個までの炭素原tを右す
るアルキルアミンは好ましい、アルキル基Rは、また、
71換)A1例えば、ヒドロキシ、C,−C4アルコキ
シ、ハロ、カルボキシ、Ca−Caアルキルカルボキシ
、またはc、−C4アルコキシカルボニルであることが
できる。 一緒になってA1およびA2により表わされるキレート
化工座配位ジアミン配位子は1次の式%式%: 式中、R1およびR2の各々は、別々に、水素または低
級アルキルを表わし、そしてR,およびR2は、−緒に
なって、約4〜8個の炭素原子を含有する1、2−ジア
ミノシクロアルカン、例えば、!、2−ジアミノシクロ
ヘキサンおよび!。 2−ジアミノシクロへブタンを形成し5それらは核炭素
原子[−においてlまたは2以]二のf1鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキルにより置換されていてもよい、
[低級アルキルJという用語は、1〜6個の炭票原子、
好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチルまたは
プロピルを意味する。好ましいジアミン配位子(fV)
は、前記R8およびR2基の少なくとも一方が水素を表
わすもの、例えば、エチレンジアミンおよびプロピレン
−1,2−ジアミンである。また、R,およびR7が、
−緒になって、1.2−ジアミノシクロヘキサン部分
を形成ジアミンは好ましい、RoおよびR2は、また、
ヒドロキシ、C,−C,アルコキシ、ハロ、カルボキシ
、C,−c、フルキルカルボキシ、またはCl−C4ア
ルコキシカルボニルのような基を表わすことができ、あ
るいはアルキル たように,これらの基を置!a1基として有する。 L,は下の炭稟結合種からなる: 式中R3およびR4は,同一もしくは相異ることができ
,そして水素.C,−C@アルキルまたはC r C
sアルコキシを包含することができ、あるいはR,お
よびR4は一緒になって4〜7構成t1の非環式または
複素環式環を形成する.これらのアルキルまたはアルコ
キシ基あるいは4〜7構成(1の環は、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル(CI C4)、CI C4ア
ルコキシ、C,−C,アルコキシアルキル、ハロ、カル
ボキシ、CI c4アルキルカルボキシ、C,−C.
アルキルカルボキシアルキル(CI C4)、CI
−C,アルコキシカルボニル、またはC,−C4フルコ
キシ力ルポニルアルキル(CI C4)を包含するl
換ノ.(を有することができる。 nsは水素,ヒドロキシ、C,−C,アルキル、C,−
C4フルコキシまたはフェニルであることができる。 L2は、L,と同一の配位子であり、好ましくはIv′
Je原子を介して結合しており、あるいはL2はり,と
同一種の群から選択され、好ましくは酸素原子を介して
結合していることができる.また、L2はOH.H,O
、ジメチルスルホキシド、へ日,アルキルカルボキシ、
硝酸塩,硫酸塩またはリン酸塩であることができる。 L2が帯電しない配位子,例えば、H,Oまたはジメチ
ルスルホキシド(DMSO)であるとき、錯塩は帯電し
ており、それゆえ、反対イオンとともに存在しなくては
なかない.任意の適当な反対イオンを使用することがで
きるが、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、リ
ン酸イオンおよび硫酸イオンのような反対イオンは現在
好ましい。 この定義は,アスコルベートを包含し,ここでR,およ
びR4は、−緒に゛なって、次の構造を含む: そして、R=OH,また、それはイソ7スコルベートな
らびにアスコルベート類似体,例えば。 次のテトラメチルリダクテートを包含する二二の定義は
,また、R,=Hであるとき.ベータージケトネート: 0 (λ II II R。 FJヨびRst3よびR4(V)がCI−Csフル]キ
シ路1!I!(+−C@フルコキシであるときマロン酸
または!i換マロン酸のエステルを包含する。 1の説り1から明らかなようf、L、は白金を1:lま
たは2:lの比で存在することができる。 1:11名の場合において、配位子はキレートを形成す
ることができ、1によおよびm素を介する結合が存在(
する。後者の場合において、2つの配位子は酸素および
酸素を介して結合することができる0両名のヤ1の錯」
1!はPt(ジアミン)(アスコルベート)混合物中に
存在し、そして試験は両者が動物において抗腫勧活性を
示すことを明らかにする。 ^4(■)で記載されるようなジアミン白金7スコルベ
ート類(それらのS8!造は米国特許第4,457.9
26″−)および同第4.462,998号に記載され
ている)は、種々の白金(II)錯塩を金石することが
わかった。 形成される白金(II)アスコルベート語用は■、■お
よび■(Pt:7スコルベート=l=1)および対応す
る構造式(Pt:アスコルベート=l:2)のような構
造式により特徴づけることができることが今回発見され
た。 CM) (νM) (’、U) 1リヒ、(Pt (シスーダチ)(アスコルベー))
] ([Pt (ci 5−dach) (as
eo−rbate)])の場合において、ダチ配位子の
異性および対称は[PL(シスーダチ)(アスコルベー
ト)2]の4種類の異性体を生ずる。前述のように、こ
れらの2種類はrpt(シスーダチ)1部分における窒
素原子の不均等から生じ。 そして2種類はトランスーダチの2種類の対7体の形態
から生ずる。 本発明の1題である化合物における可能な成分の咎は式
■におけるAおよびL配位子の性質に依存することを理
解すべきである。こうして、例えば、Pt(ジアミン)
(アスコルベート)錯塩の場合において、2つの窒素は
等しくそしてA Xは非対称のΦ心を含有ぜす、例えば
、[Pt(NH3)?(アスコルベート)n1、n=1
または2におけるように、++(能な成分の数は2に減
少する。 同様に、++(能な成分の数はり、およびり。 (III )が異る組成において変化するであろう。 木Il+の錯1!は、動物における悪性腫瘍、例えば、
マウスような補乳動物における肉腫(Sarcoma)
180腹水症腫瘍(ascitest umo r s
)に対して活性を有することが発見され、腫瘍の化学療
法において有用である0本発明の錯11!により小され
る抗1坪瘍作用は、また、他の肉1トド、リンパ性白面
病および次のような他の腫瘍に拡張することができる:
リンパ肉腫、骨爆性白面病、悪性リンパ腫、扁平細胞癌
、腺癌、硬癌、悪性黒腫、 IMi生癌、仝形腫、絨毛
膜癌、胚生期癌、資腫癌、f−宮内IP2癌または神経
芽細胞腫など、さらに、前記錯塩は有用な抗ウィルス剤
、抗炎症剤、抗バクテリア剤および抗寄生中剤である。 本i IIIのキレート化(Pt:アスコルベート=1
:1)を水性酸溶液と接触させると、得られる溶液は接
触しない錯塩に比較して哺乳動物における肉1)u l
80腹水症腫瘍に対して増大した活性を有することが
発見された。適当な酸を使用できるが、現在硝酸、過塩
素酸、酢酸、硫酸、アスコルビン酸またはそれらの混合
物を使用することが好ましい、現在、硝酸およびアスコ
ルビン酸の組み合わせはとくに好ましい。 例えば1表HにおけるPL(R,R−トランスーダチ)
アスコルベートおよび酸処理したPt(R、R−)ラン
スーダチ)7スコルベート(実施例12)についての活
性スクリーニングデータを8閣、同様に、 pt (
エチレンジアミン)(アスコルベート)は、酸処理する
と(実施例11)、酸処理しない形5B (実施例10
)に比較して、増大した活性を示す。 酸処理からのこの増大した活性の結果、比較的不溶生の
錯塩を経目的に投与し、胃酸が錯塩に作用してその活性
を増大するようにさせることが91ましいことがある。 本発明の錯塩は無毒の薬理学的に許容されうる不活性の
担体または希釈剤と混合して通常の製薬学的形態で非経
[1的にあるいは経口的に投与することができる。これ
らは固体および液体の経ロ的投1/−形態、例えば、!
2剤4カプセル剤、粉剤、および1々ド、筋肉内、静脈
内または動脈内の注射のための溶液または懸濁液を包含
する。r単位投lj、 Jという用語は、各々が前もっ
て決定した量の活性成分を必要な希釈剤、押体または賦
形剤と関連させて含有する巾−または多数の投与で投与
することができる物理的に離散した単位を呼ぶ、活性成
分のI・)は、所望の治療効果を生成するために必°〃
な錯ね1のjilである。 典型的な弔位投与早−は、約10〜1,500mgの活
性成分から本質的に成る:しかしながら、前記成分が投
与される形態および投与の頻度は通常その濃度を決定す
る。こうして、例えば、5〜1.500mgの活性成分
を含有する経1」的?i位投jt −形F(は、処置し
ようとする腫瘍の程度および宿l:、動物の状態に依存
してlまたは2回以J二/ [1で投Ij、することが
できる。対照的に、非経[1的投7j−は一般に約lθ
〜400mgの活性成分を単位投与量につき必要とし、
養生法が1日につき1回、2回、3回または4回の投与
を要求するかに依存して、毎IJの投与としであるいは
その一部として役j7−される。 r屯位投’j−Jと対照的に、有効投与量は所望の抗腫
瘍効果を達成するために必要な合計の投与量である。一
般に、この投Ij2は約15〜3,800m g /
k g宿1一体重(すなわち、mg/kg)の活性成分
の範囲内である。好ましい濃度は約50〜1,800m
g/kgの範囲内である。経口的投1j−c7)ために
は、100−3.800mg/kgのイi効投グ、:1
−は最も適当であることがわかり、これに対して、非経
とくにアスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の特
定の白金詰り1の合成に関する。さらに詳しくは、動物
における悪性腫瘍に対して顕著な活性を示す構造的に独
特な白金錯塩の合成に関する。 過去10年以内に、遷移金属のwi塩は人間の癌の臨床
的処置において価値ある薬物となった。 [シスプラチン(cisplatin)」、(シス−[
P t (NHs ) t C12] )は人間の悪性
腫瘍の処lのためにFDAにより承認されたので、金k
fa m ’i!は違約の分野において増大する役割を
なした。シスプラチンは1丸および卵巣の癌の臨床的処
置における発見という広い成功は、無機にノ、(づ〈抗
癌薬物の領域における研究を刺激した。 臨床における最近の進歩はシスプラチンの有効性を改良
し、そしてそれを現在患者が入手回部な最も有望な化学
療法剤の1種とした。最適化された薬物放出法1例えば
、予備水和水および生理的食塩水に注入は、薬物の悪い
毒物学的作用を最小にするために開発された。また、シ
スプラチンで処置’T 億な癌の範囲を拡張する最近の
努力により進歩がなされた0種々の形態の癌が現在シス
プラチンで処置されており、そして新しい組み合わせの
化学治療の養生法がある数の臨床的プログラムにおいて
成功を収めた。 シスプラチンは多くの場合において有効であることが証
IJされたが、この薬物による処置に対して応答性でな
い、いくつかの型の癌が存在する。 この要因は、この薬物のir性の副作用と一緒になって
、活性の異るスペクトルならびに毒性の減少および溶解
性の改良を示す第211!代の白金配位錯塩の開発に向
けて新しい合成的研究を導いた。 薬物の活性の改良または毒性の減少ならびに改良された
性質、例えば、溶解性および溶解安定性への1つの可能
なアプローチは、生理学的に活性な分子へ結合した白金
を含有し、こうして細胞への侵入または薬物の活性部位
への放出のOf能性を1に供する化合物の合成である。 抗1トド瘍活性のために開発された多数の新しい白金配
位錯塩のうちで、種々の動物の腫瘍のスクリーンにおい
てすぐれた活性を示す新しい化合物の1つの群はエンゲ
ルハルト・コーポレーション(Engelhard
Corporati。 n)において開発されかつ米国特許第4,457、.9
26S>および回tjS4,462,998号に記載さ
れているジアミン白金白金アスコルベート類である。 これらのヒに同定した出願の白金(n)アミンアスコル
ベート錯塩は、次の一般式を有する:シスー[Pt(■
)At (X)m (OH)n1式中、Ptは原子価
状78 IIであり、モしてシスケ体配置にあるAへ配
位されており、Aは一座配位のアルキルアミン配位子で
あり、A2は二連配位のジアミン配位子であり、Xはア
スコルベート部分であり、mは1〜2の値であり、nは
0〜lの(11であり、モしてmおよびnの合計は?よ
り人である。下付きのmおよびnはそれぞれの限界の間
の分数の値をもつことができ、この場合式(I)は個々
の錯塩の混合物を表わす。 アスコルベート部分は、次の式により表わされるような
アスコルビン酸から誘導される:式中、炭素4および5
は光学的に活性である。したがって、アスコルビン酸部
分は4つの光学異性体のいずれか1つとしであるいはそ
れらの混合物として存在することができる。こうして、
白金(II )錯塩のアスコルベート部分は前記側々の
鷲性体の1つから、あるいは前記異性体の2つ以にから
誘導されることができる。 白金(II)アスコルベート錯塩は、水性媒質中におい
て、アスコルベート塩を次式で表わされるアミン白金(
II)rジアクオ(diaquo)J塩と接触させるこ
とによってiA製される:イ ts−「lpt、、t2
(lt、、 0)、 J A2 (/ −(、!
−?! ’ l l + tt。 式中、AおよびA、は−Lに定義したとおりであり、Z
は無機陰イオンであり、そしてUは0またはlの4/j
を有する数である。適当な陰イオンは酸?I奴質申で安
定であるものである:それらは1例えば、硫酸陰イオン
、硝酩陰イオンおよび過塩素酸瞼イオンを包含するが、
硝#陰イオンが好ましい、水またはアスコルベートより
大きい錯化ts力をもつ陰イオン、例えば、塩素イオン
、臭素イオンヨウ素イオンは不i8″′4である。 [ジアクオ」塩は、シス−ジアミン白金(■)−塩酸塩
と銀塩、好ましくは硝酸銀とを水性媒質中で室温におい
て化学φ論的に反応させることにより形成される。 アスコルベート塩を前述のアミン白金「ジアクォJ11
!と接触させることによって形成される白金7ミン7ス
コルベート錯塩は動物における悪性腫瘍に対するwJ著
な活性および水中における高い溶解性ならびに低いdi
性を示したが、この白金アミンアスコルベート化合物は
、正確な化学的構造を決定するために分離または特徴づ
けられなかった白金7ミンアスコルベ一ト化合物の混合
物からなることがわかった。 本発明によれば、前述の米国特許tjS4,457.9
26号および同第4,462,998号に開示される製
造法において混合物として形成される個々の白金アミン
アスコルベート錯塩は単離されかつ特徴づけられ、そし
て直接の合成に道筋が提供される。 さらに、これらの物質の重要な構造的特徴をもつ類似体
を記載する。 この部類の白金化合物の一般式は1次のとおりである: A、 L。 Pt (L3) A2 L2 式中、AIおよびA!はアンモニアまたは脂肪族アミン
の配位子であ、るか、あるいはA、およびA2は、−緒
になって、キレート化ジアミン配位f−である。 一座アミン配位FAIおよびA2は、同一であるかある
いは異ることができ、そして式RNH。 で表わすことができ、そしてアンモニア(NHs)およ
びアルキル」、(中に6個までの炭素原f−をもつモノ
アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ヘキシルアミ
ンなどであることができる。3個までの炭素原tを右す
るアルキルアミンは好ましい、アルキル基Rは、また、
71換)A1例えば、ヒドロキシ、C,−C4アルコキ
シ、ハロ、カルボキシ、Ca−Caアルキルカルボキシ
、またはc、−C4アルコキシカルボニルであることが
できる。 一緒になってA1およびA2により表わされるキレート
化工座配位ジアミン配位子は1次の式%式%: 式中、R1およびR2の各々は、別々に、水素または低
級アルキルを表わし、そしてR,およびR2は、−緒に
なって、約4〜8個の炭素原子を含有する1、2−ジア
ミノシクロアルカン、例えば、!、2−ジアミノシクロ
ヘキサンおよび!。 2−ジアミノシクロへブタンを形成し5それらは核炭素
原子[−においてlまたは2以]二のf1鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキルにより置換されていてもよい、
[低級アルキルJという用語は、1〜6個の炭票原子、
好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチルまたは
プロピルを意味する。好ましいジアミン配位子(fV)
は、前記R8およびR2基の少なくとも一方が水素を表
わすもの、例えば、エチレンジアミンおよびプロピレン
−1,2−ジアミンである。また、R,およびR7が、
−緒になって、1.2−ジアミノシクロヘキサン部分
を形成ジアミンは好ましい、RoおよびR2は、また、
ヒドロキシ、C,−C,アルコキシ、ハロ、カルボキシ
、C,−c、フルキルカルボキシ、またはCl−C4ア
ルコキシカルボニルのような基を表わすことができ、あ
るいはアルキル たように,これらの基を置!a1基として有する。 L,は下の炭稟結合種からなる: 式中R3およびR4は,同一もしくは相異ることができ
,そして水素.C,−C@アルキルまたはC r C
sアルコキシを包含することができ、あるいはR,お
よびR4は一緒になって4〜7構成t1の非環式または
複素環式環を形成する.これらのアルキルまたはアルコ
キシ基あるいは4〜7構成(1の環は、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル(CI C4)、CI C4ア
ルコキシ、C,−C,アルコキシアルキル、ハロ、カル
ボキシ、CI c4アルキルカルボキシ、C,−C.
アルキルカルボキシアルキル(CI C4)、CI
−C,アルコキシカルボニル、またはC,−C4フルコ
キシ力ルポニルアルキル(CI C4)を包含するl
換ノ.(を有することができる。 nsは水素,ヒドロキシ、C,−C,アルキル、C,−
C4フルコキシまたはフェニルであることができる。 L2は、L,と同一の配位子であり、好ましくはIv′
Je原子を介して結合しており、あるいはL2はり,と
同一種の群から選択され、好ましくは酸素原子を介して
結合していることができる.また、L2はOH.H,O
、ジメチルスルホキシド、へ日,アルキルカルボキシ、
硝酸塩,硫酸塩またはリン酸塩であることができる。 L2が帯電しない配位子,例えば、H,Oまたはジメチ
ルスルホキシド(DMSO)であるとき、錯塩は帯電し
ており、それゆえ、反対イオンとともに存在しなくては
なかない.任意の適当な反対イオンを使用することがで
きるが、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、リ
ン酸イオンおよび硫酸イオンのような反対イオンは現在
好ましい。 この定義は,アスコルベートを包含し,ここでR,およ
びR4は、−緒に゛なって、次の構造を含む: そして、R=OH,また、それはイソ7スコルベートな
らびにアスコルベート類似体,例えば。 次のテトラメチルリダクテートを包含する二二の定義は
,また、R,=Hであるとき.ベータージケトネート: 0 (λ II II R。 FJヨびRst3よびR4(V)がCI−Csフル]キ
シ路1!I!(+−C@フルコキシであるときマロン酸
または!i換マロン酸のエステルを包含する。 1の説り1から明らかなようf、L、は白金を1:lま
たは2:lの比で存在することができる。 1:11名の場合において、配位子はキレートを形成す
ることができ、1によおよびm素を介する結合が存在(
する。後者の場合において、2つの配位子は酸素および
酸素を介して結合することができる0両名のヤ1の錯」
1!はPt(ジアミン)(アスコルベート)混合物中に
存在し、そして試験は両者が動物において抗腫勧活性を
示すことを明らかにする。 ^4(■)で記載されるようなジアミン白金7スコルベ
ート類(それらのS8!造は米国特許第4,457.9
26″−)および同第4.462,998号に記載され
ている)は、種々の白金(II)錯塩を金石することが
わかった。 形成される白金(II)アスコルベート語用は■、■お
よび■(Pt:7スコルベート=l=1)および対応す
る構造式(Pt:アスコルベート=l:2)のような構
造式により特徴づけることができることが今回発見され
た。 CM) (νM) (’、U) 1リヒ、(Pt (シスーダチ)(アスコルベー))
] ([Pt (ci 5−dach) (as
eo−rbate)])の場合において、ダチ配位子の
異性および対称は[PL(シスーダチ)(アスコルベー
ト)2]の4種類の異性体を生ずる。前述のように、こ
れらの2種類はrpt(シスーダチ)1部分における窒
素原子の不均等から生じ。 そして2種類はトランスーダチの2種類の対7体の形態
から生ずる。 本発明の1題である化合物における可能な成分の咎は式
■におけるAおよびL配位子の性質に依存することを理
解すべきである。こうして、例えば、Pt(ジアミン)
(アスコルベート)錯塩の場合において、2つの窒素は
等しくそしてA Xは非対称のΦ心を含有ぜす、例えば
、[Pt(NH3)?(アスコルベート)n1、n=1
または2におけるように、++(能な成分の数は2に減
少する。 同様に、++(能な成分の数はり、およびり。 (III )が異る組成において変化するであろう。 木Il+の錯1!は、動物における悪性腫瘍、例えば、
マウスような補乳動物における肉腫(Sarcoma)
180腹水症腫瘍(ascitest umo r s
)に対して活性を有することが発見され、腫瘍の化学療
法において有用である0本発明の錯11!により小され
る抗1坪瘍作用は、また、他の肉1トド、リンパ性白面
病および次のような他の腫瘍に拡張することができる:
リンパ肉腫、骨爆性白面病、悪性リンパ腫、扁平細胞癌
、腺癌、硬癌、悪性黒腫、 IMi生癌、仝形腫、絨毛
膜癌、胚生期癌、資腫癌、f−宮内IP2癌または神経
芽細胞腫など、さらに、前記錯塩は有用な抗ウィルス剤
、抗炎症剤、抗バクテリア剤および抗寄生中剤である。 本i IIIのキレート化(Pt:アスコルベート=1
:1)を水性酸溶液と接触させると、得られる溶液は接
触しない錯塩に比較して哺乳動物における肉1)u l
80腹水症腫瘍に対して増大した活性を有することが
発見された。適当な酸を使用できるが、現在硝酸、過塩
素酸、酢酸、硫酸、アスコルビン酸またはそれらの混合
物を使用することが好ましい、現在、硝酸およびアスコ
ルビン酸の組み合わせはとくに好ましい。 例えば1表HにおけるPL(R,R−トランスーダチ)
アスコルベートおよび酸処理したPt(R、R−)ラン
スーダチ)7スコルベート(実施例12)についての活
性スクリーニングデータを8閣、同様に、 pt (
エチレンジアミン)(アスコルベート)は、酸処理する
と(実施例11)、酸処理しない形5B (実施例10
)に比較して、増大した活性を示す。 酸処理からのこの増大した活性の結果、比較的不溶生の
錯塩を経目的に投与し、胃酸が錯塩に作用してその活性
を増大するようにさせることが91ましいことがある。 本発明の錯塩は無毒の薬理学的に許容されうる不活性の
担体または希釈剤と混合して通常の製薬学的形態で非経
[1的にあるいは経口的に投与することができる。これ
らは固体および液体の経ロ的投1/−形態、例えば、!
2剤4カプセル剤、粉剤、および1々ド、筋肉内、静脈
内または動脈内の注射のための溶液または懸濁液を包含
する。r単位投lj、 Jという用語は、各々が前もっ
て決定した量の活性成分を必要な希釈剤、押体または賦
形剤と関連させて含有する巾−または多数の投与で投与
することができる物理的に離散した単位を呼ぶ、活性成
分のI・)は、所望の治療効果を生成するために必°〃
な錯ね1のjilである。 典型的な弔位投与早−は、約10〜1,500mgの活
性成分から本質的に成る:しかしながら、前記成分が投
与される形態および投与の頻度は通常その濃度を決定す
る。こうして、例えば、5〜1.500mgの活性成分
を含有する経1」的?i位投jt −形F(は、処置し
ようとする腫瘍の程度および宿l:、動物の状態に依存
してlまたは2回以J二/ [1で投Ij、することが
できる。対照的に、非経[1的投7j−は一般に約lθ
〜400mgの活性成分を単位投与量につき必要とし、
養生法が1日につき1回、2回、3回または4回の投与
を要求するかに依存して、毎IJの投与としであるいは
その一部として役j7−される。 r屯位投’j−Jと対照的に、有効投与量は所望の抗腫
瘍効果を達成するために必要な合計の投与量である。一
般に、この投Ij2は約15〜3,800m g /
k g宿1一体重(すなわち、mg/kg)の活性成分
の範囲内である。好ましい濃度は約50〜1,800m
g/kgの範囲内である。経口的投1j−c7)ために
は、100−3.800mg/kgのイi効投グ、:1
−は最も適当であることがわかり、これに対して、非経
【1的投1j−の場合において、それは通常的20〜1
.400mg/kgを使用することが#I奨される。こ
れらの投与量は毒性争または致死着よりかなり少なく、
そして処置される患者への投与Fi)の症候的調節のた
めに広い範囲にわたって変化するであろう。 経口的投ケ、に好ましい組成物は錠剤であり、こ′こで
活性成分は製薬学的に許容されうる経口的に摂取”r
i@な固体0111体中に5〜1,500mgのr−で
存在する。必要に応じて、この組成物はこの分!フにお
いて既知の香味剤、結合剤、潤滑剤および賦形剤を含有
することもできる。 別の経口的方式は軟質ゼラチンカプセルである。このよ
うな組成物は、また、植物性油、落花生油、アルコール
またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁した5〜l
、500mgの活性成分を含有することができる・ 硬質または乾燥充填カプセルは、25〜500mgの活
性成分をa当な賦形剤、例えば、ラフ)−スおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そしてこの混合物を予
備形成されかつ適当な大きさのゼラチンのシースに入れ
ることによって調製することができる。 本発明の錯塩は、また、食品、飲料水、フルーツジュー
スまたは他の飲むのに適した液体への添加のために、液
状の溶液または懸濁液として、あるいは粉末として配合
することができる。 錠剤は、本発明の錯塩を適当な粉砕しあるいは粉末状の
形態で、希釈剤または基材1例えば、でんぷん、スクロ
ース、カオリまたはリン酸二カルシウムなどと混合する
ことによってiA製される。 得られる混合物を、結合剤1例えば、シロップ、でんぷ
ん(糊)、アラビアのりまたはセルロースまたはポリマ
ー物質の溶液で湿潤させ、その後。 湿11F+化された混合物をスクリーンに強制的に通過
させることによって造粒することができる。増−)とは
別に、粉末状混合物を錠剤製造装置へ通し、そして不完
全なスラップを粒体に破壊することができる0粒体をス
テアリン酸、ステアリン酸塩。 タルクまたは鉱油の添加によりR1滑させて錠剤形成ダ
イへの粘着を防Iトし、次いで潤滑された混合物を圧縮
して錠剤にすることができる。することができる0本発
すIの錯塩は、また、自由流動性不活性担体と組み合わ
せ1次いで圧縮して、造粒またjよスラップ化に程を用
いないで1錠剤を形成することができる。セラック、糖
またはポリマー物質の保護比較またはシールおよび7ツ
クスのみがかれた被膜を設けることもできる。染料を添
加して異る単位投与量と区別することができる。 本発明において、「製薬学的に許容されうる不活性安泰
または希釈剤」という用語は、活性成分と混合したとき
、それを投与に一掃適当とする、@ Ijlの物質を意
味する。経【1的投与に意図する組成物は1次のような
担体または希釈剤を含むことができるニゲルコース、ラ
クトース、アスコルビン酸ナトリ°ム、アスコルビン酸
カリウム、スクロース、コーンスターチ、ジャガイモで
んぷん。 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、粉末状トラガカントゴム、ゼラ
チン、アルギン酸、寒天、ステアリン酸またはステアリ
ン酸のナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩
、ラウリル硫酸ナトリウL、、ポリビニルピロリドン、
クエン酸ナトリウム、)R/’KFカルシウムおよびリ
ン酸二カルシウム。 前記組成物は、また、無毒の補助剤および変性剤1例え
ば、染料、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、乳剤、香味剤
または殺微生物剤などを含有することができる。 次の実施!b様は、代表的な中位投与形態の調製を例示
する。 L粧蒐週 [P【 (シスーダチ)(アスコ ルベー))] (Vl) 400mg7
スコルビン酸ナトリウム 200 m g。 ニアシンアミド 50 m gパント
テン酸カルシウム 20mg崎酸マグネシウA
50 m g硫#躯鉛
50mgステアリン酸マグネシウム
−1見ユJ−80mg 白金(■)錯塩、アスコルビン酸ナトリウム、ニアシン
アミド(n i ac i nami de)、パント
テン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛および
ステアリン酸マグネシウム(5、0mg)を混合し、圧
縮してステップにする0次いで、ステップを破壊して粒
体にし、8メツシユの篩に通過させる。追加のステアリ
ン酸マグネシウ1、(5,0mg)を添加し、次いでこ
の混合物を圧縮して経1的投57−に適する錠剤にする
。 軟 ゼラチンカプセル 軟質弾性ゼラチンカプセルに1次の成分を充填する: (Pt(シスーダチ)(アスコ ルベート)](■) 400mg小表の支
牛油 50 m gヒマワリ挿子油
エLコしn50mg 白金(11)錯11!をおよび小麦の麦芽油をヒマワリ
種r−油と泥合し、そして得られた混合物を経[1的投
与−に適するゼラチンカプセルに注入する。別の実施態
様は、ヒマワリ挿子油および小麦の麦芽油の代わりに等
14落花生油を使用して、それ以外は同様な、また経口
的投与に適するカプセルを得る。 転jす[艶]ノー1を 硬質乾燥充填カプセルを1次の成分からら調製すること
ができる: (Pt(シスーダチ)(アスコ ルベート)](■) 200mgニアシン
アミド 50 m gパントテン酸カ
ルシウム 10mgアスコルビン酸ナトリウム
150m10mg 白金(11)錯塩をNo、60粉末に小さくする。ニア
シンアミド、パントテン酸カルシウムおよびアスコルビ
ン酸ナトリウムをNo、60ポルチング中クロス(bo
lting cloth)に通過させ、そしてこれら
の成分を白金(■)wI用に添加する。成分のこの組み
合わせを10分間混合し、次いでN003サイズのゼラ
チンカプセル中に注入する。 1焚笠沫 次の組成物は、乾燥粉末の形態の代表的投与を例示する
。この実施態様において、活性成分は水溶性であり、そ
してそれを60重量%までの適当な香味剤と組み合わせ
る。すべての量は重量%関係である。 (pt(シスーダチ)(アス コルベート)2] 25〜90%香味剤
10〜60%防腐剤
0.1%白金(■)錆11!、香味剤およ
び防腐剤を完全に配合して、水に易溶性の均質な乾燥粉
末にする。 t1#られる配合物は食品添加物として使用することが
でき、あるいは他の治療剤と配合して組み合わせ41!
薬物にすることができる。あるいは、前記粉末を薬理学
的に許容されうる冷釈剤中に溶解して、経11的投与に
適する溶液を形成することができる。 非経【−1的投与、に意図する組成物は、次のような希
釈剤および担体を含むことができる:水不混和性溶媒1
例えば、ゴマ油、落花生油、水性プロピレングリコール
およびナトリウムリボフラビンの溶液、前記組成物の典
型的なものは、滅菌された型の活性成分を含有する溶液
である。静脈内注射に適する投1t−形態を例示する実
施態様は、次に起算する。 、L経」」γml兼 活性成分のアンプルを無菌の希釈剤のアンプルと混合す
ることにより、注射B(能な溶液を配合することができ
る: アンプル: シス−Pt(N H3)2(アスコル 300mg ベート) アンプル: 無菌の水(注射用箔 釈剤) 白金(rl) tR塩および水を投与直前によく混合す
る。必要に応じて、1種または2種以1の他の活性成分
を添加して、’?1大した治療学的活性を有するIl:
射Ill能な溶液を、1i81袈することができる。 設遣然 本発明の化合物を1次の型の白金錯塩からg4製する: 式中、Sは氷またはアルコールであり、A1およびA2
はI−(rff)に定義したとおりであり、そしてXは
ハロゲンのイオンである。 白金錯塩ハ通常[P t AHA2 X2 ] X=
ハライドを1または2モルの銀塩、好ましくはAgNO
3と溶媒、S中で反応させることによって得る。形成す
る不溶性ハロゲン化#(AgX)を除去すると、この場
合、[PtAl A2 S2 J (NOz ) 2
tり(f [P t At A2 SXI CNO
s )が溶液中に残る。 配位f’r−+およびL2は1−に定義したとおりであ
り、そしてアルカリ金属用(例えば、7スコルビン酎ナ
トリウムまたはアスコルビン酸カリウド)あるいはまた
形成する酸を0.5当ヤ以トのアルカリ金属水酸化物と
反応させるかあるいは反応させない。 1に定義したような白金錯塩、L、およびL2を水性ま
たはアルコール性の奴n中に反応させる。L、およびL
2対Ptのモル比は1:1から10:l程度に高い範囲
であることができるが。 &fましくは1:1〜3:1である0反応酸分の濃度は
とくに臨界的ではなく、0.01〜1.0モルの範囲で
あることができる;好ましい濃度はほぼ0.2モルであ
る。LlおよびL2は白金溶液へ同時に添加することが
でき、あるいは順次にり、および次にり、を24時間程
度に長い時間をかけて添加することができる。L2=X
である場合、PtAl A2 LI L2はLlを[P
tA1A2X5I+と反応させて調製することができる
。L?=II20またはOHである場合、PtAl A
t t、Ltはり、を[P t At A2 ()1
20)z]”と反応させて調製することができる。 反応混合物を周囲温度においである時間攪拌して反応を
促進する。必要に応じて、周囲温度より高いあるいは低
い温度1例えば、約0℃〜60℃を用いることができる
。この反応は数分ないし72 IIIl111にわたっ
て実施することができる。 この時間の間、沈殿が形成し、次いでそれを集める。他
の場合において、生成物を非溶媒で溶液から沈殿させる
か、あるいは溶媒を反応溶液から蒸発により除去するこ
とにより得ることができる。 このようにして得られる生成物は、前に定義したような
巾−の化合物を含イTすることがあり、あるいは未反応
の出発物7j、PLではない分解生成物が存在するか、
あるいは存在しない、このような混合物を含有すること
がある。t&者の場合において、所望生成物は適当な溶
媒からの再結晶化により、あるいはクロマトグラフィー
により精製された形!6で得ることができる。 以ドの実施例1〜2!は、本発明による方法を例小し
この方法により 木発す1の化合物を得ることができ、
そして実施例22はマウスにおけるそれらの効力を―を
価するために使用したプロトコールを記・成する。しか
しながら、;;11記実施例は例示をのみ目的とし1本
発明はそれらに限定されると解釈すべきではない、なぜ
なら1本発明の範囲を′A脱しないで、明らかな変更を
なすことができ、かつ機能的に回等の反応成分をここに
記載したものの代わりに使用できることは、当業者にと
って明らかであるからである。 \、 \、 ゛〜ルミ ゛、 実JLILニ ジアミノシクロヘキサンの2つの異性体の型の分;1、
1を、r(1行物に記載されている方法により達成する
ことができる[R,サイト(Saito)。 Y、キダ=(Kidani)、ケミカル−L/ターズ(
Chem、Lett)、123 (1976)]、異性
体のダチ混合物をNiCl2 *6H20と反応させる
。得られるニッケル錯塩。 Ni(シスーダチ)2C12およびNi (hランスー
ダチ)2c12・2H70は溶解度が異り。 そして鹸^により容易に分離することができる。 次いで1分離されたニッケル錯111を酎で分解し、そ
して中和および抽出により得られたダチ胃性体を頁空へ
留により精製する。 flられるシスーダチおよびトランスーダチを。 [Pt(シスーダチ)■、1および[Pt(トランスー
ダチ)■2]に文献に記載される方法により転化した[
S、C,ダーラ(D h a r a) 、インディ
アン・ジャーデル・ケミストリー(Indian J
、 Chem、)、8,143 (1970)]。 組成アスコルベート混合物を、米国特許第4゜457.
926号および同第4,462,998号の方法に従い
、[Pt(シスーダチ)I、】および[Pt ()ラ
ンスーダチ)■21を、それぞぞれ1次の反応序列にお
ける出発物質として使用して調製した: (1) [Pt (ダチ)I! ] +2AgN
O3→[Pt(ダチ) (H20) 2 ] (N
03 ) 2 +2Ag I (2) [PL(ダチ) (H20) 2 ]
(NOa)t+2Na(アスコルベート)→rpt
(ダチ)(アスコルベート)Jジアクオ錯用(反応式l
)の新しく調製した0゜2モルの溶液を、2当借のアス
コルビン酸および2 +!、’、のNaOHと混合した
。ず1)られる混合物を1〜2時間撹拌し、そして生成
物をエタノールで沈殿させた0組成アスコルベート沈殿
を#M過により集め、モしてず!空乾仔した。あるいは
、′#1製アスコルヘートさ配合物は蒸発により得るこ
とができ、そして反応溶液を回転基発器により乾固する
。 PL(シスーダチ)(アスコルベート)オよびPt
()ランスーダチ)(アスコルベート)の混合物の個々
の成分を、ワットマン・マグナル・パートシル(Wha
tman Magnun Part isi l)
N7 005 シカラム(10mmX50cm)を備
えるウォーターズ(Vate r 5)HPLCを使用
して分離した。水を移動相として使用した;波速は4m
17分であった。 検出を254nmにおけるUV吸収により行った。この
検出器の出力は、自動的反復注入特徴を備えるシーメン
ス(Siemens)ES−100ダ1フラクシヨン・
コレクターへ接続した0分画の収隼時1111を1系列
の注入の第1の基づいてセットした:次いで、フラクシ
ョン・コレクターは目動的に15の追加の注入程度に多
い収集序列を反復した。各注入は2mm1のN20中に
約100mgの生成物混合物を含有した0分画をドライ
アイスで冷却した容器内に集めた。凍結した分画を凍結
乾燥器により蒸発乾1々した。 後述する物質に加えて、未反応の出発物性、Ptではな
い化合物およびアスコルベートの分解生成物を含有する
分画が得られた。vk者の贋は、不活性雰囲気のもとに
調製反応を実施することにより減少させることができた
。 実」111 PL シスーダチ) アスコルベート ・3H0、−
−Vl ■ 新しく調製した[Pt(ダチ) (N20) 2 ]
(NO3)z?lf液(0,2モル、50 m l )
を、3−52gの7スコルビン酸(アスコルビン酸:P
t=2.0)および1−6gのNaOH(NaOH:P
L=4.0)で処理した。得られる溶液を窒素のドに室
温において24時JIJI攪拌した1次いで、この時間
の間に形成した沈殿を一過により除去し、水(20ml
)で洗浄し、そして真空乾燥した。混合υ骨体(Vl)
および(■)の3.12g (58%)の収1.1が得
られた。 この混合物の1.5gを23m1のエチレングリコール
中で撹拌することにより溶解し、そして不溶性固体を除
去した。癌液を50 m lの木で処理し、4℃に1時
間冷却した。得られる白色固体(賢性体■)を鹸過によ
り集めた。硅液を500m1のアセトン中に注ぎ、0℃
に2〜3時間冷却した0次いで、生ずる沈殿(異性体■
)を一過により集め、7セトンで洗浄し、空気乾燥した
0分離された分画0.8gの異性体■および0.5gの
異性体■は95%より高い純度であることがHPLCに
よりわかった。 異性体(Vl)の分析、PtC12N2 @ N20、
:Pt 、36.30.C,26,82,H。 4.88.N、15.12.実測値:PL、36−41
;C,26,64,H,4,92,N。 5.13゜ 異性体(■)の分析、 P t Cr t N2 s
NtO,: Pt 、36.30.C,26,82,H
。 4.88.N、5.21.実測値:Pt、36゜14、
c、26.31:H,4,98,N、5゜10゜ PL(シスーダチ)(アスコルベート)(■)について
のX回折研究を1寸法0.20mmX0 、03 m
m X 0 、30 m mおよび型(OfO)、(0
11)および(210)の境界面を有する無色の単斜晶
系の板を使用して実施した。単位セルのパラメーターを
ノニウス(Noniu5)CAD−4F回折計を使用し
て25の不規則に配向した反射の設定角度を使用して決
定した。 lA!H体■は1次のセルのパラメーターをもつ弔斜品
系(空間群P2m)で結晶化する:a=6.425 (
1)、b=20.542 (2) 、c=6゜662
(1)オンゲストa−ム;β=104.90(1)”、
結晶の測定された密度(Pobs=2.094g/cm
”)は、2分子/中位セルを仮定して、■について53
4.9の計算された分子−ムシを与える。計算された分
子晴は、[Pt(シスーダチ)(アスコルベート)J・
3820について536.3である。 標準のパターソンおよびフーリエの方法により、MoK
αの放射を使用するCAD−4F回折計トに集められた
1633の固イ1反射を用いて、構造を決定した。すべ
ての計算はDECVAX−11/780=+7ビ、−1
−7’、5HELX−76X線プログラムを使用して実
施した。 W方的に細分(refine)されたPtを除外して、
すべての原子について1等方性熱パラメータ二を使用し
て、不一致ファクターR1について、41I造の細分(
refinement)は0゜020の値に収東した。 水素原子を、共通の温度ファクターを使用して拘束して
細分した。 1!lられる構造は、炭素(C2)および#素(05)
を介して白金へ結合したアスコルベート配位子を明瞭に
示した。 (PL(シスーダチ)(アスコルベート)] ・3H
20(異性体■および■)についての1mC−NMRの
データを表■に記載する。これらの化合物についての1
°’PL−NMRのデータを表Hに記載する。異性体■
および■についての赤外スペクトルを第1図および第2
図に示す、これらのデータは、異性体■がまたC2およ
び05を介して結合するアスコルベートを含有すること
およびこれらの異性体が密接な関係をもつという結論を
支持する。 両名の異性体は水溶液中で高度に安定である。 熱水中で、それらはゆっくり相Wに変換する。異性体■
および■の混合物は、水からの分別結晶化により分離す
ることができる。 (Pt(シスーダチ)(アスコルベート)] ・3H2
0の2つの異性体は、実施例2の混合物からrPt(シ
スーダチ)(アスコルベート)]混合物から調製用HP
LCにより単離することができる。 [Pt (R,R−)ランスーダチ)I2およびAg
N0z (4,83g、Ag : Pt =2)を。 100 m l (7)水中でIII′?間攪拌した。 AgIを濾過により除去した後、2当−)の7スコルビ
ン酸(5,00g)および1当*(7)NaOH(0、
57g)を添加し、後者をl Om lのI20中の溶
液として添加した。この混合物をんN2のもとに一夜撹
拌した。生ずる沈殿を撹拌すると、2.65gの和製生
成物が得られた。このIgを70℃藍の25%の水性メ
タノールから再結晶化し、70℃において濾過し、そし
て油液を72時間再冷却した。収fi)は0.72gの
[Pt(R,R−トランスーダチ)(アスコルベート)
] ・3820であった。PtCz t I2 s N
20eについての分析:PL 、36.30;C,26
,82;H。 4.88.N、5.21.実測値:Pt、36゜16、
c、26.21.H,4,96,N、4゜98゜ ゛\ ゛・1、 ゝ・8、・ 、\ [Pt (S、S−)ランスーダチ)I2およびAg
N0t (3,02g、AG:Pt=2.0)を75
m1の水中で45〜50℃において1時間攪拌した。冷
却後、AgIを濾過により除去し、2当771のアスコ
ルビン酸(3,13g)および1″″IF+:17)N
a O)((0、35g)を添加し、後者を10m1
の820の溶h)として添加した。この混合物を ・伐
N2のもと<pQ拌した。それを−過して微!、!の金
属不純物を除去し、次いで回転蒸発器で乾固すると、粘
性位褐色油が残った。この油を100m1のエタノール
中で振盪し、これは完全にその中に溶解した。この溶液
を600m1の7セトンヘ攪拌しながら徐々に添加し、
そしてこの混合物を・戎冷却した。生ずる白色沈殿をe
過すると、1.2gの3成分を含有するill製物質が
生した。これを10m1のH,O中に溶解し、1゜2g
+7)ガンマ−アルミナを添加した。この溶液ヲアルミ
ナの存在ドに72時間放置した。アルミナを蘭過すると
、結晶は濾液を形成しはじめた。1時間冷却した後、結
晶を集めた。収には0.3gの゛[PL (S、S−
トランスーダチ)(アスコルベート)]であった。 P t Ct t H24N、o、 ニツt+%テノ分
析:Pt、37.56.C,27,75;H,4,66
;N、5.39. 実 1111 イ〆’f:Pt、
37.41;C、27、92、H、4、57、N 、
5−30゜ (PL (R,R−(ランスーダチ)(アスコルベー
ト)]および[Pt (S 、 S−)ランスーダチ)
(アスコルベート)]の赤外分析は、第31間および第
4図に示されている。 これらの2異性体は、異る物理的性質および化学的性質
を有する、ジアステレオマーである。 u、ny4性体骨体、S異性体のl/10の水溶性をイ
Iする。ラセミ体のトランスーダチからこれらのジアス
テレオマーの混合物を調製する試みは、R,R%性骨体
みを生成し、S、S異性体は溶液中の残留した。これは
ラセミ体のトランスーダチをR,Rおよびs 、sgに
分;1する方法を提供する。シスーダチ錯1j1の場合
と同様に、[Pt(シスーダチ)(アスコルベート)1
の異性体は高度に木安定生である。 100 m lのメタノール中の5.63gの[Pt(
シスーダチ)■2]および3.36gのAgN0ffの
懸濁液を、50℃において1.5時間撹拌した。生ずる
AgIを124により除去し、そして3.52gの7ス
コルビン酸(アスコルビン酸:PL=2)および0.4
8gのLi0H(LiOH:Pt=2)を溶液に添加し
た。生ずる溶液を24時間室温で攪拌し5次いで濾過し
て灰色に沈殿を除去した。&′液を油に蒸発し、これを
200m 1(7)インプロパツールと混合した。形成
する・174体(収!A1.5g)を癌過により除去し
た。この固体はHPLCによるとほとんど所望生成物(
60%)を含有することがわかった。収量は。 次の再沈殿手順を用いると、90%に増加した。 この固体の700 m gを5mlのH2O中で攪拌し
、モして1!過して不溶生物質を除去した。 ([Pt(シスーダチ)(アスコルベート)]異性体(
■)(■))0曲液を80 m lのインプロパツール
とともに攪拌し、0℃に1時間冷却した。’Lする沈殿
を癌過により除去した。この試料(200mg)は85
〜90%の純度であることが11 P T、 Cにより
わかった。それ以上のW#製は。 ′j:施例2における条件に類似する条件を用いて調背
用II P 1. Cにより達成された。PtC1゜夏
1.2N、0.、についての分析:Pt、28゜05;
C,31,08:H,4,64;N、4.03、実測値
:Pt 、27.70.C,30,90,11,4,4
0,N、3.99゜ この物質の” C−NMR,Xベクトルは第5図にIJ
、えられている。これが示唆するように、2つの7スコ
ルベ一ト配位子はPLへ当にでない方式で結合している
。最も確からしい組成は、 [Pt(シスーダチ)(ア
スコルベート)2]が両者の炭素結合(C2を介して)
および酸素結合(03を介して)アスコルベート配位子
を含イjするということである。 (Pt(シスーダチ)(アスコルベート)2]について
の”’PL−NMRデータは1表■に示されている。2
つの7スフルベートの存在は。 2つの明確な種の存在を示唆する。これは2つの7スコ
ルベ一ト配位子が当Ifでないことを必要とする。異性
は、キレート化種(実施例3)の場合におけるように、
Pt(シスーダチ)系中の窒素原子の原子価でないもの
から生ずる。 [Pt(シスーダチ)(アスコルベート)21の赤外ス
ペクトルは第6図に示されている。 (pt(シスーダチ)Izl (11,26g)およ
びAgNO3(6,72g、Ag:Pt=2.09)を
、200m1のメタノール中に懸濁させ、そして55〜
60℃において1.5時間攪拌した。生ずる混合物を3
0分間冷却し、モしてAglを一過により除去した。ア
スコルビン酸(7,04g、アスコルビン酸:Pt=2
)を添加し1次いで30m!のメタノール中のN a
OH(1,60g、Mail(: Pt=2)の溶液を
添加した。生ずる溶液を室温において2.5時間貯蔵し
た。少量の暗色の固体を縫過により除去した:次いで、
この溶液を回転蒸発器により乾固した。生ずる油をHP
LCによりツー2トマンΦマグナム、M−7005−3
50cmカラムを使用し、2−5 m lのH,0中の
300mgを反復注入しながら分けした。水を移動相と
して4ml/分の流速で使用した。これらの条件下で、
所fj!の分画は注入vk1300〜1780秒で溶離
された0分画を収集時に凍結した:固体生成物は凍結乾
仔により得られた。収率は0.52gであった。PLC
+ n Hs t N20f 4についての分析:Pt
、28.05;C,31,08;H,4゜64、N、4
.03.実測値:Pt、28.37、C,30,83:
H,4,72;N、4.11゜ この物質はトランスーダチのS、SおよびR1R対掌休
の混合物を実際に含有する。生ずるアスコルベート[!
はアスコルベート配位子のキラリティーのためにジアス
テレオマーであるが、それらはC11lカラムを使用す
るHPLCにより分割されない。 シス−[P t (NH3) 2 (N20) t
] (NOx )(180m1.0.1モル)を2
I!y ry)アスコルビン酸および2当1轟のNaO
Hと、前述のように反応させて、シス−ジアミン類似体
を調製した。N2のもとに24時間攪拌した後、淡い緑
色沈殿を一過により除去し、そして空気乾燥した(1.
3g)、#i!液立体積を30m If)減少させ、生
成物の第2収穫物を濾過により集めた0合+1の収晴は
4.35g (54%)であった、PtC,H,、N、
0.についての分析:Pt、44.31;C,16,3
7;H,3,89;N。 6.36.実測値:Pt 、44.46.C,16,2
7,H,3,59,N、6.40,13C−NMRのデ
ータは表■に記載されており、そして””PL−NMR
のデータは表■に記載されている。−・緒にすると、こ
れらにデータは、 [PL (ダチ)(アスコルベー
ト)]キレートの場合と同様に、C2および05を介し
て結合するアスコルベートを支持している。シス−[P
t (NH:1)2(アスコルベート)]の赤外スペク
トルは第7図に記載されている。 1L土 この類似体を調製する手順は、実施例3に記載した[P
t(シスーダチ)(アスコルベート)J(+!4性体骨
体よび■)のそれと同一である。収量は3.2g(59
%)であった、生成物は、 [PL(シスーダチ)(
アスコルベート)]の異性体■および■に類似する2次
分を含有する。 P【 (トランスーダチ)2 I2 (5,63g)
およびAgN0* (3,40g、Ag:Pt=2.
0)を、60m1の水中で1時間55℃において撹拌し
た。0.5時間冷却した後、生ずるAgを纏めにより除
去し、そして鯖液に固体のテトラメチルリダクト酸(t
etramethylreduct ic acid
)(3,48g、Lmra:Pt=2.0)および10
m l c7)水中(7)NaOH(0,4g、OH
:Pt=1.0)の溶液を添加した。生ずる混合物を3
時間攪拌し、そして形成した灰緑色沈殿を濾過した。そ
れを約200 m lのメタノール中に溶解し、モして
1!過して金属のPtを除去した0次いで、メタノール
溶液を蒸発乾丙させた。生ずる固体を25m1のメタノ
ールとともに攪拌し、濾過した。生ずる灰色の固体をエ
ーテルで洗節し、空気乾燥した。収量は1.88gであ
った。 P t C+ 、JH3N205.5について
の分析:PL、44.31;C,16,37,I13.
89.N、6.36.実測値:PL、44.46;C,
16,27;H,3゜59、N、6.40.収ψは1.
88gであった。この化合物の赤外スペクトルは第8図
に示されている。 PL(エチレンジアミン)I2 (5,08g、10
39モル)を、75 m lの水中に懸濁させ、そして
A g NO3(3、38g、20ミリモル)を添加し
た。この混合物を撹拌しながら50℃に1時間加温し1
次いで25℃に攪拌しながら冷却した。固体のAgIを
纏めにより除去し、そして25 m lの水で洗浄した
。1!液と洗液を合わせ、そしてこの溶液にN2を通人
して脱酸素した。N2の流れを維持しながら、アスコル
ビン酸(3,52g、20ミリモル)を添加し1次いで
6.5mlの水中のNa0H(0,8g、20ミリモル
)の溶液を添加した。生ずる溶液をN2のもとに栓をし
、室温において24時間攪拌した。形成した沈殿をe過
し、一定ル賃に真空乾燥した。収X、)は1.75g(
41,0%)であった。 PL(エチレンジアミン)(アスコルベート)256m
gを、8mlの水中ノ256 m g (7)アスコル
ビン酸の溶液中に懸濁させた。生ずる混合物のpHをI
NのHNO3で1.5に調節し、その時点で白金錯塩が
溶解した。この溶液を順次に希釈して160mg/kg
以下の投与量を形成して、活性の試験に使用した。活性
試験において。 その結果を実施例19.表■中に示し、すべてのマウス
に初期溶液のJI袈物を30分以内に注射した。 PL (トランス−R,R−ダチ)(アスコルベート
)(256mg)を8m 1(7)水中に懸濁させ、モ
してアスコルビンFfe(256mg)を添加した。こ
れにINのHNO3を白金錯塩が溶解するのに1−分な
F、tで添加した。得られるpHは1゜4であった。こ
の溶液を使用して160 m g / kgの投’j−
jl)について試験した。この溶液を順次に水で希釈し
て、これより低い投与にを得た。活性試験において、そ
の結果を実施例19、表m中に示し、すべてのマウスに
初期溶液の調製物を30分目内に注射1.た。 1−の・般的方法または実施例1−12の変更を使I1
1シて1次のfヒ合物を調製することができる913
CH8NU2CH3Nil。 14 エチレンレアミン 15 NH3イソグロとルアミ;116
1.2−ジアミノシクロ−、キサン18 エ
タノールアミン エタノールアミン19
Ni1、(HOCH2)、C’NH。 21 (IIOCII、C11、 )Nil
(HOCH,CB、 )2NHL1
L2アスコルベート アスコルヘートアスコルベート イソアスフルペート イソアスコルペートテト2
メチルリダクテート OHアセチルアセトネート
<、’t−ジエチルマロネー)
NO3ヘキサフルオロアセチル Brア
tドネート 実JILζヱ 種々のP【アスコルベート類似体を、次の手順により、
雌のCFWスイス(Swiss)マウスにおける5ta
o腹水症に対する抗腫瘍活性について試験した。 1i均20gのCFWマウスを、直ちに検査し、新しく
準備したかごに入る。0■目に、マウスにlXl0’の
腫瘍細胞/ m lを含有する新しく調装した生理的食
塩水の懸渇液(0,15モルのNacl)(7)0.2
mlすなわち合計2X10@細胞を接種した。前の週に
腫瘍細胞を注射した[転移(transfer)Jマウ
スを使用して、この接種物を新しく調装した。この接種
物は、(1)mした転移マウスの腹腔から細胞を除去し
、(2)交πに遠心洗浄して(冷たい生理的食塩水で2
〜3回)予備ノ血液(occas i nal b
I o o d)および他の望ましくない成分を除去し
、最後に(3)詰めた細胞体積を生理的食111水で希
釈する(1:3)する(最後の遠心は1.0Orpmで
2分間実施する)ことを包含する1:程の系列の最終生
成物である。細胞の計数はこのl:3懸114液の2,
000倍の希釈物についてコールタ−・カウンター(C
oulter Counter)により行う、−IX
107細胞/mlへの最後の希釈を平均した計数に基づ
いて行う、11111に、試験化合物の溶液を調賛し、
そしてマウスに注射し、1組6匹の各マウスに同一の試
験化合物を同一の投与水準で注射する。また、このHに
、2つのタイプの対照(6匹のマウス/組)を用いる:
(1)正常(1組)=0.5mlの試験化合物に使用し
た溶媒媒質、および(2)養成の対jQ(1組):既知
の抗腫瘍剤(生理的食塩水中のシス−[P t CNH
s ) 2 Cl 2 ] 、 8mg/kg)を使用
して生理学的系への応答を試験した。 化合物の有効性は対照に関する試験動物の寿命(% I
LS)の増加により測定する(0■目。 腫暦接挿から計算した)、試験データを標準化しかつ相
ILの比較をu(能とするために、評価の日を1常の対
照のt均の!i命(死亡の平均の日)の2倍に相当する
11として任意に取る。これは到達可能なILSについ
て100%の実際の上限を設定する。計算の目的で、評
価の日の生存する個体はその11に死亡したと考える0
%ILSは次の式から、tl′Oされる: 対照マウスの謬均の寿命 50%より大きいILSf4は有意な活性を表わす27
5%以にのfliはきわめてすぐれた活性を示す。 結果の要約を表■に表わす、試験したすべての物質は、
活性の基準を満足した(1種または2JIl以l二の役
グーにおいて、50%I LS)。 、>1、 表m−続き * 水中に存在させて投与した。 対照 7 f 5/6 + HNO3アスコルビン酸中に
.400mg/kgを使用することが#I奨される。こ
れらの投与量は毒性争または致死着よりかなり少なく、
そして処置される患者への投与Fi)の症候的調節のた
めに広い範囲にわたって変化するであろう。 経口的投ケ、に好ましい組成物は錠剤であり、こ′こで
活性成分は製薬学的に許容されうる経口的に摂取”r
i@な固体0111体中に5〜1,500mgのr−で
存在する。必要に応じて、この組成物はこの分!フにお
いて既知の香味剤、結合剤、潤滑剤および賦形剤を含有
することもできる。 別の経口的方式は軟質ゼラチンカプセルである。このよ
うな組成物は、また、植物性油、落花生油、アルコール
またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁した5〜l
、500mgの活性成分を含有することができる・ 硬質または乾燥充填カプセルは、25〜500mgの活
性成分をa当な賦形剤、例えば、ラフ)−スおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そしてこの混合物を予
備形成されかつ適当な大きさのゼラチンのシースに入れ
ることによって調製することができる。 本発明の錯塩は、また、食品、飲料水、フルーツジュー
スまたは他の飲むのに適した液体への添加のために、液
状の溶液または懸濁液として、あるいは粉末として配合
することができる。 錠剤は、本発明の錯塩を適当な粉砕しあるいは粉末状の
形態で、希釈剤または基材1例えば、でんぷん、スクロ
ース、カオリまたはリン酸二カルシウムなどと混合する
ことによってiA製される。 得られる混合物を、結合剤1例えば、シロップ、でんぷ
ん(糊)、アラビアのりまたはセルロースまたはポリマ
ー物質の溶液で湿潤させ、その後。 湿11F+化された混合物をスクリーンに強制的に通過
させることによって造粒することができる。増−)とは
別に、粉末状混合物を錠剤製造装置へ通し、そして不完
全なスラップを粒体に破壊することができる0粒体をス
テアリン酸、ステアリン酸塩。 タルクまたは鉱油の添加によりR1滑させて錠剤形成ダ
イへの粘着を防Iトし、次いで潤滑された混合物を圧縮
して錠剤にすることができる。することができる0本発
すIの錯塩は、また、自由流動性不活性担体と組み合わ
せ1次いで圧縮して、造粒またjよスラップ化に程を用
いないで1錠剤を形成することができる。セラック、糖
またはポリマー物質の保護比較またはシールおよび7ツ
クスのみがかれた被膜を設けることもできる。染料を添
加して異る単位投与量と区別することができる。 本発明において、「製薬学的に許容されうる不活性安泰
または希釈剤」という用語は、活性成分と混合したとき
、それを投与に一掃適当とする、@ Ijlの物質を意
味する。経【1的投与に意図する組成物は1次のような
担体または希釈剤を含むことができるニゲルコース、ラ
クトース、アスコルビン酸ナトリ°ム、アスコルビン酸
カリウム、スクロース、コーンスターチ、ジャガイモで
んぷん。 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、粉末状トラガカントゴム、ゼラ
チン、アルギン酸、寒天、ステアリン酸またはステアリ
ン酸のナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩
、ラウリル硫酸ナトリウL、、ポリビニルピロリドン、
クエン酸ナトリウム、)R/’KFカルシウムおよびリ
ン酸二カルシウム。 前記組成物は、また、無毒の補助剤および変性剤1例え
ば、染料、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、乳剤、香味剤
または殺微生物剤などを含有することができる。 次の実施!b様は、代表的な中位投与形態の調製を例示
する。 L粧蒐週 [P【 (シスーダチ)(アスコ ルベー))] (Vl) 400mg7
スコルビン酸ナトリウム 200 m g。 ニアシンアミド 50 m gパント
テン酸カルシウム 20mg崎酸マグネシウA
50 m g硫#躯鉛
50mgステアリン酸マグネシウム
−1見ユJ−80mg 白金(■)錯塩、アスコルビン酸ナトリウム、ニアシン
アミド(n i ac i nami de)、パント
テン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛および
ステアリン酸マグネシウム(5、0mg)を混合し、圧
縮してステップにする0次いで、ステップを破壊して粒
体にし、8メツシユの篩に通過させる。追加のステアリ
ン酸マグネシウ1、(5,0mg)を添加し、次いでこ
の混合物を圧縮して経1的投57−に適する錠剤にする
。 軟 ゼラチンカプセル 軟質弾性ゼラチンカプセルに1次の成分を充填する: (Pt(シスーダチ)(アスコ ルベート)](■) 400mg小表の支
牛油 50 m gヒマワリ挿子油
エLコしn50mg 白金(11)錯11!をおよび小麦の麦芽油をヒマワリ
種r−油と泥合し、そして得られた混合物を経[1的投
与−に適するゼラチンカプセルに注入する。別の実施態
様は、ヒマワリ挿子油および小麦の麦芽油の代わりに等
14落花生油を使用して、それ以外は同様な、また経口
的投与に適するカプセルを得る。 転jす[艶]ノー1を 硬質乾燥充填カプセルを1次の成分からら調製すること
ができる: (Pt(シスーダチ)(アスコ ルベート)](■) 200mgニアシン
アミド 50 m gパントテン酸カ
ルシウム 10mgアスコルビン酸ナトリウム
150m10mg 白金(11)錯塩をNo、60粉末に小さくする。ニア
シンアミド、パントテン酸カルシウムおよびアスコルビ
ン酸ナトリウムをNo、60ポルチング中クロス(bo
lting cloth)に通過させ、そしてこれら
の成分を白金(■)wI用に添加する。成分のこの組み
合わせを10分間混合し、次いでN003サイズのゼラ
チンカプセル中に注入する。 1焚笠沫 次の組成物は、乾燥粉末の形態の代表的投与を例示する
。この実施態様において、活性成分は水溶性であり、そ
してそれを60重量%までの適当な香味剤と組み合わせ
る。すべての量は重量%関係である。 (pt(シスーダチ)(アス コルベート)2] 25〜90%香味剤
10〜60%防腐剤
0.1%白金(■)錆11!、香味剤およ
び防腐剤を完全に配合して、水に易溶性の均質な乾燥粉
末にする。 t1#られる配合物は食品添加物として使用することが
でき、あるいは他の治療剤と配合して組み合わせ41!
薬物にすることができる。あるいは、前記粉末を薬理学
的に許容されうる冷釈剤中に溶解して、経11的投与に
適する溶液を形成することができる。 非経【−1的投与、に意図する組成物は、次のような希
釈剤および担体を含むことができる:水不混和性溶媒1
例えば、ゴマ油、落花生油、水性プロピレングリコール
およびナトリウムリボフラビンの溶液、前記組成物の典
型的なものは、滅菌された型の活性成分を含有する溶液
である。静脈内注射に適する投1t−形態を例示する実
施態様は、次に起算する。 、L経」」γml兼 活性成分のアンプルを無菌の希釈剤のアンプルと混合す
ることにより、注射B(能な溶液を配合することができ
る: アンプル: シス−Pt(N H3)2(アスコル 300mg ベート) アンプル: 無菌の水(注射用箔 釈剤) 白金(rl) tR塩および水を投与直前によく混合す
る。必要に応じて、1種または2種以1の他の活性成分
を添加して、’?1大した治療学的活性を有するIl:
射Ill能な溶液を、1i81袈することができる。 設遣然 本発明の化合物を1次の型の白金錯塩からg4製する: 式中、Sは氷またはアルコールであり、A1およびA2
はI−(rff)に定義したとおりであり、そしてXは
ハロゲンのイオンである。 白金錯塩ハ通常[P t AHA2 X2 ] X=
ハライドを1または2モルの銀塩、好ましくはAgNO
3と溶媒、S中で反応させることによって得る。形成す
る不溶性ハロゲン化#(AgX)を除去すると、この場
合、[PtAl A2 S2 J (NOz ) 2
tり(f [P t At A2 SXI CNO
s )が溶液中に残る。 配位f’r−+およびL2は1−に定義したとおりであ
り、そしてアルカリ金属用(例えば、7スコルビン酎ナ
トリウムまたはアスコルビン酸カリウド)あるいはまた
形成する酸を0.5当ヤ以トのアルカリ金属水酸化物と
反応させるかあるいは反応させない。 1に定義したような白金錯塩、L、およびL2を水性ま
たはアルコール性の奴n中に反応させる。L、およびL
2対Ptのモル比は1:1から10:l程度に高い範囲
であることができるが。 &fましくは1:1〜3:1である0反応酸分の濃度は
とくに臨界的ではなく、0.01〜1.0モルの範囲で
あることができる;好ましい濃度はほぼ0.2モルであ
る。LlおよびL2は白金溶液へ同時に添加することが
でき、あるいは順次にり、および次にり、を24時間程
度に長い時間をかけて添加することができる。L2=X
である場合、PtAl A2 LI L2はLlを[P
tA1A2X5I+と反応させて調製することができる
。L?=II20またはOHである場合、PtAl A
t t、Ltはり、を[P t At A2 ()1
20)z]”と反応させて調製することができる。 反応混合物を周囲温度においである時間攪拌して反応を
促進する。必要に応じて、周囲温度より高いあるいは低
い温度1例えば、約0℃〜60℃を用いることができる
。この反応は数分ないし72 IIIl111にわたっ
て実施することができる。 この時間の間、沈殿が形成し、次いでそれを集める。他
の場合において、生成物を非溶媒で溶液から沈殿させる
か、あるいは溶媒を反応溶液から蒸発により除去するこ
とにより得ることができる。 このようにして得られる生成物は、前に定義したような
巾−の化合物を含イTすることがあり、あるいは未反応
の出発物7j、PLではない分解生成物が存在するか、
あるいは存在しない、このような混合物を含有すること
がある。t&者の場合において、所望生成物は適当な溶
媒からの再結晶化により、あるいはクロマトグラフィー
により精製された形!6で得ることができる。 以ドの実施例1〜2!は、本発明による方法を例小し
この方法により 木発す1の化合物を得ることができ、
そして実施例22はマウスにおけるそれらの効力を―を
価するために使用したプロトコールを記・成する。しか
しながら、;;11記実施例は例示をのみ目的とし1本
発明はそれらに限定されると解釈すべきではない、なぜ
なら1本発明の範囲を′A脱しないで、明らかな変更を
なすことができ、かつ機能的に回等の反応成分をここに
記載したものの代わりに使用できることは、当業者にと
って明らかであるからである。 \、 \、 ゛〜ルミ ゛、 実JLILニ ジアミノシクロヘキサンの2つの異性体の型の分;1、
1を、r(1行物に記載されている方法により達成する
ことができる[R,サイト(Saito)。 Y、キダ=(Kidani)、ケミカル−L/ターズ(
Chem、Lett)、123 (1976)]、異性
体のダチ混合物をNiCl2 *6H20と反応させる
。得られるニッケル錯塩。 Ni(シスーダチ)2C12およびNi (hランスー
ダチ)2c12・2H70は溶解度が異り。 そして鹸^により容易に分離することができる。 次いで1分離されたニッケル錯111を酎で分解し、そ
して中和および抽出により得られたダチ胃性体を頁空へ
留により精製する。 flられるシスーダチおよびトランスーダチを。 [Pt(シスーダチ)■、1および[Pt(トランスー
ダチ)■2]に文献に記載される方法により転化した[
S、C,ダーラ(D h a r a) 、インディ
アン・ジャーデル・ケミストリー(Indian J
、 Chem、)、8,143 (1970)]。 組成アスコルベート混合物を、米国特許第4゜457.
926号および同第4,462,998号の方法に従い
、[Pt(シスーダチ)I、】および[Pt ()ラ
ンスーダチ)■21を、それぞぞれ1次の反応序列にお
ける出発物質として使用して調製した: (1) [Pt (ダチ)I! ] +2AgN
O3→[Pt(ダチ) (H20) 2 ] (N
03 ) 2 +2Ag I (2) [PL(ダチ) (H20) 2 ]
(NOa)t+2Na(アスコルベート)→rpt
(ダチ)(アスコルベート)Jジアクオ錯用(反応式l
)の新しく調製した0゜2モルの溶液を、2当借のアス
コルビン酸および2 +!、’、のNaOHと混合した
。ず1)られる混合物を1〜2時間撹拌し、そして生成
物をエタノールで沈殿させた0組成アスコルベート沈殿
を#M過により集め、モしてず!空乾仔した。あるいは
、′#1製アスコルヘートさ配合物は蒸発により得るこ
とができ、そして反応溶液を回転基発器により乾固する
。 PL(シスーダチ)(アスコルベート)オよびPt
()ランスーダチ)(アスコルベート)の混合物の個々
の成分を、ワットマン・マグナル・パートシル(Wha
tman Magnun Part isi l)
N7 005 シカラム(10mmX50cm)を備
えるウォーターズ(Vate r 5)HPLCを使用
して分離した。水を移動相として使用した;波速は4m
17分であった。 検出を254nmにおけるUV吸収により行った。この
検出器の出力は、自動的反復注入特徴を備えるシーメン
ス(Siemens)ES−100ダ1フラクシヨン・
コレクターへ接続した0分画の収隼時1111を1系列
の注入の第1の基づいてセットした:次いで、フラクシ
ョン・コレクターは目動的に15の追加の注入程度に多
い収集序列を反復した。各注入は2mm1のN20中に
約100mgの生成物混合物を含有した0分画をドライ
アイスで冷却した容器内に集めた。凍結した分画を凍結
乾燥器により蒸発乾1々した。 後述する物質に加えて、未反応の出発物性、Ptではな
い化合物およびアスコルベートの分解生成物を含有する
分画が得られた。vk者の贋は、不活性雰囲気のもとに
調製反応を実施することにより減少させることができた
。 実」111 PL シスーダチ) アスコルベート ・3H0、−
−Vl ■ 新しく調製した[Pt(ダチ) (N20) 2 ]
(NO3)z?lf液(0,2モル、50 m l )
を、3−52gの7スコルビン酸(アスコルビン酸:P
t=2.0)および1−6gのNaOH(NaOH:P
L=4.0)で処理した。得られる溶液を窒素のドに室
温において24時JIJI攪拌した1次いで、この時間
の間に形成した沈殿を一過により除去し、水(20ml
)で洗浄し、そして真空乾燥した。混合υ骨体(Vl)
および(■)の3.12g (58%)の収1.1が得
られた。 この混合物の1.5gを23m1のエチレングリコール
中で撹拌することにより溶解し、そして不溶性固体を除
去した。癌液を50 m lの木で処理し、4℃に1時
間冷却した。得られる白色固体(賢性体■)を鹸過によ
り集めた。硅液を500m1のアセトン中に注ぎ、0℃
に2〜3時間冷却した0次いで、生ずる沈殿(異性体■
)を一過により集め、7セトンで洗浄し、空気乾燥した
0分離された分画0.8gの異性体■および0.5gの
異性体■は95%より高い純度であることがHPLCに
よりわかった。 異性体(Vl)の分析、PtC12N2 @ N20、
:Pt 、36.30.C,26,82,H。 4.88.N、15.12.実測値:PL、36−41
;C,26,64,H,4,92,N。 5.13゜ 異性体(■)の分析、 P t Cr t N2 s
NtO,: Pt 、36.30.C,26,82,H
。 4.88.N、5.21.実測値:Pt、36゜14、
c、26.31:H,4,98,N、5゜10゜ PL(シスーダチ)(アスコルベート)(■)について
のX回折研究を1寸法0.20mmX0 、03 m
m X 0 、30 m mおよび型(OfO)、(0
11)および(210)の境界面を有する無色の単斜晶
系の板を使用して実施した。単位セルのパラメーターを
ノニウス(Noniu5)CAD−4F回折計を使用し
て25の不規則に配向した反射の設定角度を使用して決
定した。 lA!H体■は1次のセルのパラメーターをもつ弔斜品
系(空間群P2m)で結晶化する:a=6.425 (
1)、b=20.542 (2) 、c=6゜662
(1)オンゲストa−ム;β=104.90(1)”、
結晶の測定された密度(Pobs=2.094g/cm
”)は、2分子/中位セルを仮定して、■について53
4.9の計算された分子−ムシを与える。計算された分
子晴は、[Pt(シスーダチ)(アスコルベート)J・
3820について536.3である。 標準のパターソンおよびフーリエの方法により、MoK
αの放射を使用するCAD−4F回折計トに集められた
1633の固イ1反射を用いて、構造を決定した。すべ
ての計算はDECVAX−11/780=+7ビ、−1
−7’、5HELX−76X線プログラムを使用して実
施した。 W方的に細分(refine)されたPtを除外して、
すべての原子について1等方性熱パラメータ二を使用し
て、不一致ファクターR1について、41I造の細分(
refinement)は0゜020の値に収東した。 水素原子を、共通の温度ファクターを使用して拘束して
細分した。 1!lられる構造は、炭素(C2)および#素(05)
を介して白金へ結合したアスコルベート配位子を明瞭に
示した。 (PL(シスーダチ)(アスコルベート)] ・3H
20(異性体■および■)についての1mC−NMRの
データを表■に記載する。これらの化合物についての1
°’PL−NMRのデータを表Hに記載する。異性体■
および■についての赤外スペクトルを第1図および第2
図に示す、これらのデータは、異性体■がまたC2およ
び05を介して結合するアスコルベートを含有すること
およびこれらの異性体が密接な関係をもつという結論を
支持する。 両名の異性体は水溶液中で高度に安定である。 熱水中で、それらはゆっくり相Wに変換する。異性体■
および■の混合物は、水からの分別結晶化により分離す
ることができる。 (Pt(シスーダチ)(アスコルベート)] ・3H2
0の2つの異性体は、実施例2の混合物からrPt(シ
スーダチ)(アスコルベート)]混合物から調製用HP
LCにより単離することができる。 [Pt (R,R−)ランスーダチ)I2およびAg
N0z (4,83g、Ag : Pt =2)を。 100 m l (7)水中でIII′?間攪拌した。 AgIを濾過により除去した後、2当−)の7スコルビ
ン酸(5,00g)および1当*(7)NaOH(0、
57g)を添加し、後者をl Om lのI20中の溶
液として添加した。この混合物をんN2のもとに一夜撹
拌した。生ずる沈殿を撹拌すると、2.65gの和製生
成物が得られた。このIgを70℃藍の25%の水性メ
タノールから再結晶化し、70℃において濾過し、そし
て油液を72時間再冷却した。収fi)は0.72gの
[Pt(R,R−トランスーダチ)(アスコルベート)
] ・3820であった。PtCz t I2 s N
20eについての分析:PL 、36.30;C,26
,82;H。 4.88.N、5.21.実測値:Pt、36゜16、
c、26.21.H,4,96,N、4゜98゜ ゛\ ゛・1、 ゝ・8、・ 、\ [Pt (S、S−)ランスーダチ)I2およびAg
N0t (3,02g、AG:Pt=2.0)を75
m1の水中で45〜50℃において1時間攪拌した。冷
却後、AgIを濾過により除去し、2当771のアスコ
ルビン酸(3,13g)および1″″IF+:17)N
a O)((0、35g)を添加し、後者を10m1
の820の溶h)として添加した。この混合物を ・伐
N2のもと<pQ拌した。それを−過して微!、!の金
属不純物を除去し、次いで回転蒸発器で乾固すると、粘
性位褐色油が残った。この油を100m1のエタノール
中で振盪し、これは完全にその中に溶解した。この溶液
を600m1の7セトンヘ攪拌しながら徐々に添加し、
そしてこの混合物を・戎冷却した。生ずる白色沈殿をe
過すると、1.2gの3成分を含有するill製物質が
生した。これを10m1のH,O中に溶解し、1゜2g
+7)ガンマ−アルミナを添加した。この溶液ヲアルミ
ナの存在ドに72時間放置した。アルミナを蘭過すると
、結晶は濾液を形成しはじめた。1時間冷却した後、結
晶を集めた。収には0.3gの゛[PL (S、S−
トランスーダチ)(アスコルベート)]であった。 P t Ct t H24N、o、 ニツt+%テノ分
析:Pt、37.56.C,27,75;H,4,66
;N、5.39. 実 1111 イ〆’f:Pt、
37.41;C、27、92、H、4、57、N 、
5−30゜ (PL (R,R−(ランスーダチ)(アスコルベー
ト)]および[Pt (S 、 S−)ランスーダチ)
(アスコルベート)]の赤外分析は、第31間および第
4図に示されている。 これらの2異性体は、異る物理的性質および化学的性質
を有する、ジアステレオマーである。 u、ny4性体骨体、S異性体のl/10の水溶性をイ
Iする。ラセミ体のトランスーダチからこれらのジアス
テレオマーの混合物を調製する試みは、R,R%性骨体
みを生成し、S、S異性体は溶液中の残留した。これは
ラセミ体のトランスーダチをR,Rおよびs 、sgに
分;1する方法を提供する。シスーダチ錯1j1の場合
と同様に、[Pt(シスーダチ)(アスコルベート)1
の異性体は高度に木安定生である。 100 m lのメタノール中の5.63gの[Pt(
シスーダチ)■2]および3.36gのAgN0ffの
懸濁液を、50℃において1.5時間撹拌した。生ずる
AgIを124により除去し、そして3.52gの7ス
コルビン酸(アスコルビン酸:PL=2)および0.4
8gのLi0H(LiOH:Pt=2)を溶液に添加し
た。生ずる溶液を24時間室温で攪拌し5次いで濾過し
て灰色に沈殿を除去した。&′液を油に蒸発し、これを
200m 1(7)インプロパツールと混合した。形成
する・174体(収!A1.5g)を癌過により除去し
た。この固体はHPLCによるとほとんど所望生成物(
60%)を含有することがわかった。収量は。 次の再沈殿手順を用いると、90%に増加した。 この固体の700 m gを5mlのH2O中で攪拌し
、モして1!過して不溶生物質を除去した。 ([Pt(シスーダチ)(アスコルベート)]異性体(
■)(■))0曲液を80 m lのインプロパツール
とともに攪拌し、0℃に1時間冷却した。’Lする沈殿
を癌過により除去した。この試料(200mg)は85
〜90%の純度であることが11 P T、 Cにより
わかった。それ以上のW#製は。 ′j:施例2における条件に類似する条件を用いて調背
用II P 1. Cにより達成された。PtC1゜夏
1.2N、0.、についての分析:Pt、28゜05;
C,31,08:H,4,64;N、4.03、実測値
:Pt 、27.70.C,30,90,11,4,4
0,N、3.99゜ この物質の” C−NMR,Xベクトルは第5図にIJ
、えられている。これが示唆するように、2つの7スコ
ルベ一ト配位子はPLへ当にでない方式で結合している
。最も確からしい組成は、 [Pt(シスーダチ)(ア
スコルベート)2]が両者の炭素結合(C2を介して)
および酸素結合(03を介して)アスコルベート配位子
を含イjするということである。 (Pt(シスーダチ)(アスコルベート)2]について
の”’PL−NMRデータは1表■に示されている。2
つの7スフルベートの存在は。 2つの明確な種の存在を示唆する。これは2つの7スコ
ルベ一ト配位子が当Ifでないことを必要とする。異性
は、キレート化種(実施例3)の場合におけるように、
Pt(シスーダチ)系中の窒素原子の原子価でないもの
から生ずる。 [Pt(シスーダチ)(アスコルベート)21の赤外ス
ペクトルは第6図に示されている。 (pt(シスーダチ)Izl (11,26g)およ
びAgNO3(6,72g、Ag:Pt=2.09)を
、200m1のメタノール中に懸濁させ、そして55〜
60℃において1.5時間攪拌した。生ずる混合物を3
0分間冷却し、モしてAglを一過により除去した。ア
スコルビン酸(7,04g、アスコルビン酸:Pt=2
)を添加し1次いで30m!のメタノール中のN a
OH(1,60g、Mail(: Pt=2)の溶液を
添加した。生ずる溶液を室温において2.5時間貯蔵し
た。少量の暗色の固体を縫過により除去した:次いで、
この溶液を回転蒸発器により乾固した。生ずる油をHP
LCによりツー2トマンΦマグナム、M−7005−3
50cmカラムを使用し、2−5 m lのH,0中の
300mgを反復注入しながら分けした。水を移動相と
して4ml/分の流速で使用した。これらの条件下で、
所fj!の分画は注入vk1300〜1780秒で溶離
された0分画を収集時に凍結した:固体生成物は凍結乾
仔により得られた。収率は0.52gであった。PLC
+ n Hs t N20f 4についての分析:Pt
、28.05;C,31,08;H,4゜64、N、4
.03.実測値:Pt、28.37、C,30,83:
H,4,72;N、4.11゜ この物質はトランスーダチのS、SおよびR1R対掌休
の混合物を実際に含有する。生ずるアスコルベート[!
はアスコルベート配位子のキラリティーのためにジアス
テレオマーであるが、それらはC11lカラムを使用す
るHPLCにより分割されない。 シス−[P t (NH3) 2 (N20) t
] (NOx )(180m1.0.1モル)を2
I!y ry)アスコルビン酸および2当1轟のNaO
Hと、前述のように反応させて、シス−ジアミン類似体
を調製した。N2のもとに24時間攪拌した後、淡い緑
色沈殿を一過により除去し、そして空気乾燥した(1.
3g)、#i!液立体積を30m If)減少させ、生
成物の第2収穫物を濾過により集めた0合+1の収晴は
4.35g (54%)であった、PtC,H,、N、
0.についての分析:Pt、44.31;C,16,3
7;H,3,89;N。 6.36.実測値:Pt 、44.46.C,16,2
7,H,3,59,N、6.40,13C−NMRのデ
ータは表■に記載されており、そして””PL−NMR
のデータは表■に記載されている。−・緒にすると、こ
れらにデータは、 [PL (ダチ)(アスコルベー
ト)]キレートの場合と同様に、C2および05を介し
て結合するアスコルベートを支持している。シス−[P
t (NH:1)2(アスコルベート)]の赤外スペク
トルは第7図に記載されている。 1L土 この類似体を調製する手順は、実施例3に記載した[P
t(シスーダチ)(アスコルベート)J(+!4性体骨
体よび■)のそれと同一である。収量は3.2g(59
%)であった、生成物は、 [PL(シスーダチ)(
アスコルベート)]の異性体■および■に類似する2次
分を含有する。 P【 (トランスーダチ)2 I2 (5,63g)
およびAgN0* (3,40g、Ag:Pt=2.
0)を、60m1の水中で1時間55℃において撹拌し
た。0.5時間冷却した後、生ずるAgを纏めにより除
去し、そして鯖液に固体のテトラメチルリダクト酸(t
etramethylreduct ic acid
)(3,48g、Lmra:Pt=2.0)および10
m l c7)水中(7)NaOH(0,4g、OH
:Pt=1.0)の溶液を添加した。生ずる混合物を3
時間攪拌し、そして形成した灰緑色沈殿を濾過した。そ
れを約200 m lのメタノール中に溶解し、モして
1!過して金属のPtを除去した0次いで、メタノール
溶液を蒸発乾丙させた。生ずる固体を25m1のメタノ
ールとともに攪拌し、濾過した。生ずる灰色の固体をエ
ーテルで洗節し、空気乾燥した。収量は1.88gであ
った。 P t C+ 、JH3N205.5について
の分析:PL、44.31;C,16,37,I13.
89.N、6.36.実測値:PL、44.46;C,
16,27;H,3゜59、N、6.40.収ψは1.
88gであった。この化合物の赤外スペクトルは第8図
に示されている。 PL(エチレンジアミン)I2 (5,08g、10
39モル)を、75 m lの水中に懸濁させ、そして
A g NO3(3、38g、20ミリモル)を添加し
た。この混合物を撹拌しながら50℃に1時間加温し1
次いで25℃に攪拌しながら冷却した。固体のAgIを
纏めにより除去し、そして25 m lの水で洗浄した
。1!液と洗液を合わせ、そしてこの溶液にN2を通人
して脱酸素した。N2の流れを維持しながら、アスコル
ビン酸(3,52g、20ミリモル)を添加し1次いで
6.5mlの水中のNa0H(0,8g、20ミリモル
)の溶液を添加した。生ずる溶液をN2のもとに栓をし
、室温において24時間攪拌した。形成した沈殿をe過
し、一定ル賃に真空乾燥した。収X、)は1.75g(
41,0%)であった。 PL(エチレンジアミン)(アスコルベート)256m
gを、8mlの水中ノ256 m g (7)アスコル
ビン酸の溶液中に懸濁させた。生ずる混合物のpHをI
NのHNO3で1.5に調節し、その時点で白金錯塩が
溶解した。この溶液を順次に希釈して160mg/kg
以下の投与量を形成して、活性の試験に使用した。活性
試験において。 その結果を実施例19.表■中に示し、すべてのマウス
に初期溶液のJI袈物を30分以内に注射した。 PL (トランス−R,R−ダチ)(アスコルベート
)(256mg)を8m 1(7)水中に懸濁させ、モ
してアスコルビンFfe(256mg)を添加した。こ
れにINのHNO3を白金錯塩が溶解するのに1−分な
F、tで添加した。得られるpHは1゜4であった。こ
の溶液を使用して160 m g / kgの投’j−
jl)について試験した。この溶液を順次に水で希釈し
て、これより低い投与にを得た。活性試験において、そ
の結果を実施例19、表m中に示し、すべてのマウスに
初期溶液の調製物を30分目内に注射1.た。 1−の・般的方法または実施例1−12の変更を使I1
1シて1次のfヒ合物を調製することができる913
CH8NU2CH3Nil。 14 エチレンレアミン 15 NH3イソグロとルアミ;116
1.2−ジアミノシクロ−、キサン18 エ
タノールアミン エタノールアミン19
Ni1、(HOCH2)、C’NH。 21 (IIOCII、C11、 )Nil
(HOCH,CB、 )2NHL1
L2アスコルベート アスコルヘートアスコルベート イソアスフルペート イソアスコルペートテト2
メチルリダクテート OHアセチルアセトネート
<、’t−ジエチルマロネー)
NO3ヘキサフルオロアセチル Brア
tドネート 実JILζヱ 種々のP【アスコルベート類似体を、次の手順により、
雌のCFWスイス(Swiss)マウスにおける5ta
o腹水症に対する抗腫瘍活性について試験した。 1i均20gのCFWマウスを、直ちに検査し、新しく
準備したかごに入る。0■目に、マウスにlXl0’の
腫瘍細胞/ m lを含有する新しく調装した生理的食
塩水の懸渇液(0,15モルのNacl)(7)0.2
mlすなわち合計2X10@細胞を接種した。前の週に
腫瘍細胞を注射した[転移(transfer)Jマウ
スを使用して、この接種物を新しく調装した。この接種
物は、(1)mした転移マウスの腹腔から細胞を除去し
、(2)交πに遠心洗浄して(冷たい生理的食塩水で2
〜3回)予備ノ血液(occas i nal b
I o o d)および他の望ましくない成分を除去し
、最後に(3)詰めた細胞体積を生理的食111水で希
釈する(1:3)する(最後の遠心は1.0Orpmで
2分間実施する)ことを包含する1:程の系列の最終生
成物である。細胞の計数はこのl:3懸114液の2,
000倍の希釈物についてコールタ−・カウンター(C
oulter Counter)により行う、−IX
107細胞/mlへの最後の希釈を平均した計数に基づ
いて行う、11111に、試験化合物の溶液を調賛し、
そしてマウスに注射し、1組6匹の各マウスに同一の試
験化合物を同一の投与水準で注射する。また、このHに
、2つのタイプの対照(6匹のマウス/組)を用いる:
(1)正常(1組)=0.5mlの試験化合物に使用し
た溶媒媒質、および(2)養成の対jQ(1組):既知
の抗腫瘍剤(生理的食塩水中のシス−[P t CNH
s ) 2 Cl 2 ] 、 8mg/kg)を使用
して生理学的系への応答を試験した。 化合物の有効性は対照に関する試験動物の寿命(% I
LS)の増加により測定する(0■目。 腫暦接挿から計算した)、試験データを標準化しかつ相
ILの比較をu(能とするために、評価の日を1常の対
照のt均の!i命(死亡の平均の日)の2倍に相当する
11として任意に取る。これは到達可能なILSについ
て100%の実際の上限を設定する。計算の目的で、評
価の日の生存する個体はその11に死亡したと考える0
%ILSは次の式から、tl′Oされる: 対照マウスの謬均の寿命 50%より大きいILSf4は有意な活性を表わす27
5%以にのfliはきわめてすぐれた活性を示す。 結果の要約を表■に表わす、試験したすべての物質は、
活性の基準を満足した(1種または2JIl以l二の役
グーにおいて、50%I LS)。 、>1、 表m−続き * 水中に存在させて投与した。 対照 7 f 5/6 + HNO3アスコルビン酸中に
【図面の簡単な説明】
第1図は、実施例3の[Pt(シスーダチ)(アスコル
ベート)1 (異性体■)の赤外スペルトルの再生であ
る。 第2図は、実施例3の[Pt(シ′スーダチ)(アスコ
ルベート)】(%骨体■)の赤外スペルトルの廖菅f生
である。 第3図は、実施例4の[Pt(R,R−トランスーダチ
)(アスコルベート)Jの赤外スペルトルの再生である
。 第4図は、実施例4の[Pt(S、S−Lランスーダチ
)(7スコルベート)1の赤外スペルトルの再生である
。 第5図は、実施例5の[Pt(シスーダチ)(アスコル
ベート) t ] (7)” C−NMRスペルトルの
#It生である・ 第6図は、実施例5の[Pt(シスーダチ)(アスコル
ベート)2]の赤外スペルトルの再生である。 存在させて投与した。 第7図は、実施例7のシス−[Pt(NHi)、)(ア
スコルベート)]の赤外スペルトルの再生である。 第8図は、実施例8の[Pt ()ランスーダチ)(テ
トラメチルレダクテート)1の赤外スペルトルの11生
である。 。 ’l”11i’l出J1111人 −1oンtル’−M
・=l ;l’;’し ンヨン代 理 人 1「理
1!1・111島 牢 占手 続 +ifJ 二Ii
7↑ (方式)昭和60年10月29日
ベート)1 (異性体■)の赤外スペルトルの再生であ
る。 第2図は、実施例3の[Pt(シ′スーダチ)(アスコ
ルベート)】(%骨体■)の赤外スペルトルの廖菅f生
である。 第3図は、実施例4の[Pt(R,R−トランスーダチ
)(アスコルベート)Jの赤外スペルトルの再生である
。 第4図は、実施例4の[Pt(S、S−Lランスーダチ
)(7スコルベート)1の赤外スペルトルの再生である
。 第5図は、実施例5の[Pt(シスーダチ)(アスコル
ベート) t ] (7)” C−NMRスペルトルの
#It生である・ 第6図は、実施例5の[Pt(シスーダチ)(アスコル
ベート)2]の赤外スペルトルの再生である。 存在させて投与した。 第7図は、実施例7のシス−[Pt(NHi)、)(ア
スコルベート)]の赤外スペルトルの再生である。 第8図は、実施例8の[Pt ()ランスーダチ)(テ
トラメチルレダクテート)1の赤外スペルトルの11生
である。 。 ’l”11i’l出J1111人 −1oンtル’−M
・=l ;l’;’し ンヨン代 理 人 1「理
1!1・111島 牢 占手 続 +ifJ 二Ii
7↑ (方式)昭和60年10月29日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ptは原子価状態IIであり、A_1およびA_2
はアンモニアまたは脂肪族アミンの配位子であるか、あ
るいはA_1およびA_2はキレート化ジアミン配位子
のアミン窒素原子であり、L_1は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の炭素結合配位子であり、式中R_3およびR_4は、
同一もしくは相異り、そして水素、C_1−C_6アル
キル、C_1−C_6アルコキシ、またはそれらの置換
誘導体であるか;あるいはR_3およびR_4は一緒に
なって4〜7構成員の脂環式または複素環式環、または
それらの置換誘導体を形成し、R_5は水素、ヒドロキ
シ、C_1−C_4のアルキル、C_1−C_4アルコ
キシまたはフエニルであり;L_2は酸素原子を介して
結合したL_1と同一の配位子の群から選択されるか、
あるいはL_2はOH、H_2O、ハロ、アルキルカル
ボキシ、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である、 を有するシス−ジアミン白金(II)化合物。 2、A_1およびA_2はアンモニアである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3、A_1およびA_2はアルキルアミンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 4、L_1およびL_2は同一の配位子ある特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 5、A_1およびA_2はキレート化ジアミン配位子の
アミン窒素原子である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 6、前記ジアミン配位子は1,2−ジアミノシクロアル
カン配位子である特許請求の範囲第5項記載の化合物。 7、前記1,2−ジアミノシクロアルカンはトランス立
体配置である特許請求の範囲第6項記載の化合物。 8、前記1,2−ジアミノシクロアルカンはシス立体装
置である特許請求の範囲第6項記載の化合物。 9、前記1,2−ジアミノシクロアルカンは1,2−ジ
アミノシクロヘキサンである特許請求の範囲台7項又は
第8項記載の化合物。 10、L_1およびL_2は異る配位子である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 11、悪性腫瘍細胞をもつ動物に前記腫瘍細胞を退行さ
せるために十分な有効量の特許請求の範囲第1〜10項
のいずれかに記載の白金錯塩を投与することを特徴とす
る白金錯塩に感受性の悪性腫瘍細胞をもつ動物を処置す
る方法。 12、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ptは原子価状態IIであり、A_1およびA_2
はアンモニアまたは脂肪族アミンの配位子であるか、あ
るいはA_1およびA_2はキレート化ジアミン配位子
のアミン窒素原子であり、L_1はアスコルベートの配
位子であり、そしてL_2はアスコルベート配位子の酸
素原子である、 を有するシス−ジアミン白金(II)アスコルベート化合
物。 13、A_1およびA_2はアンモニアである特許請求
の範囲第12項記載の化合物。 14、A_1およびA_2はアルキルアミンである特許
請求の範囲第12項記載の化合物。 15、L_1およびL_2は同一のアスコルベートの配
位子である特許請求の範囲第12項記載の化合物。 16、L_1はアスコルベート配位子のC2炭素であり
、およびL_2はアスコルベート配位子のO5酸素であ
る特許請求の範囲第15項記載の化合物。 17、A_1およびA_2はキレートジアミン配位子の
窒素原子である特許請求の範囲第12項記載の化合物。 18、前記ジアミン配位子は1,2−ジアミノシクロア
ルカン配位子である特許請求の範囲第17項記載の化合
物。 19、前記1,2−ジアミノシクロアルカンはトランス
立体装置である特許請求の範囲第18項記載の化合物。 20、前記1,2−ジアミノシクロアルカンはシス立体
装置である特許請求の範囲第18項記載の化合物。 21、前記1,2−ジアミノシクロアルカンは1,2−
ジアミノシクロヘキサンである特許請求の範囲第19項
記載の化合物。 22、L_1およびL_2は異るアスコルベート配位子
である特許請求の範囲第12項記載の化合物。 23、悪性腫瘍細胞をもつ動物に前記腫瘍細胞を退行さ
せるために十分な有効量の特許請求の範囲第12〜22
項のいずれかに記載の白金錯塩を投与することを特徴と
する白金錯塩に感受性の悪性腫瘍細胞をもつ動物を処置
する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64063284A | 1984-08-14 | 1984-08-14 | |
US640632 | 1984-08-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6187692A true JPS6187692A (ja) | 1986-05-06 |
Family
ID=24569052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60177053A Pending JPS6187692A (ja) | 1984-08-14 | 1985-08-13 | アスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の白金錯塩 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS6187692A (ja) |
KR (1) | KR860001823A (ja) |
AU (1) | AU4614285A (ja) |
DK (1) | DK367885A (ja) |
FI (1) | FI853078L (ja) |
GR (1) | GR851932B (ja) |
ZA (1) | ZA856127B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2535762A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | University Of South Florida | Methods for inhibiting tumor cell proliferation |
SI2379114T1 (sl) | 2008-12-16 | 2014-11-28 | Fundacio Privada Institut Catala De Nanotecnologia | Konjugati, ki vsebujejo nanodelce, prevleäśeni s spojinami, ki vsebujejo platino |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6034958B2 (ja) * | 1978-09-02 | 1985-08-12 | 喜徳 喜谷 | 新規白金錯体 |
US4462998A (en) * | 1979-06-20 | 1984-07-31 | Engelhard Corporation | Method of using a cis-platinum(II) amine ascorbate |
US4457926A (en) * | 1979-06-20 | 1984-07-03 | Engelhard Corporation | Cis-Platinum(II) amine ascorbate complexes |
AU538863B2 (en) * | 1980-05-27 | 1984-08-30 | Bristol-Myers Company | Platinum complex salts have anti-tumor property |
EP0130482B1 (en) * | 1983-06-20 | 1988-12-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same |
-
1985
- 1985-08-06 GR GR851932A patent/GR851932B/el unknown
- 1985-08-12 FI FI853078A patent/FI853078L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-13 EP EP85305731A patent/EP0174114A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-13 JP JP60177053A patent/JPS6187692A/ja active Pending
- 1985-08-13 DK DK367885A patent/DK367885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-13 AU AU46142/85A patent/AU4614285A/en not_active Abandoned
- 1985-08-13 ZA ZA856127A patent/ZA856127B/xx unknown
- 1985-08-13 KR KR1019850005814A patent/KR860001823A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA856127B (en) | 1986-03-26 |
AU4614285A (en) | 1986-02-20 |
DK367885A (da) | 1986-02-15 |
GR851932B (ja) | 1985-12-13 |
EP0174114A1 (en) | 1986-03-12 |
FI853078L (fi) | 1986-02-15 |
KR860001823A (ko) | 1986-03-22 |
FI853078A0 (fi) | 1985-08-12 |
DK367885D0 (da) | 1985-08-13 |
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