JPS6187692A - アスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の白金錯塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アスコルビン酸の白金（ＩＩ）錯塩に関し、
とくにアスコルビン酸およびアスコルビン酸類似体の特
定の白金詰り１の合成に関する。さらに詳しくは、動物
における悪性腫瘍に対して顕著な活性を示す構造的に独
特な白金錯塩の合成に関する。 過去１０年以内に、遷移金属のｗｉ塩は人間の癌の臨床
的処置において価値ある薬物となった。 ［シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）」、（シス−［
Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ　）　ｔ　Ｃ１２］　）は人間の悪性
腫瘍の処ｌのためにＦＤＡにより承認されたので、金ｋ
ｆａ　ｍ　’ｉ！は違約の分野において増大する役割を
なした。シスプラチンは１丸および卵巣の癌の臨床的処
置における発見という広い成功は、無機にノ、（づ〈抗
癌薬物の領域における研究を刺激した。 臨床における最近の進歩はシスプラチンの有効性を改良
し、そしてそれを現在患者が入手回部な最も有望な化学
療法剤の１種とした。最適化された薬物放出法１例えば
、予備水和水および生理的食塩水に注入は、薬物の悪い
毒物学的作用を最小にするために開発された。また、シ
スプラチンで処置’Ｔ　億な癌の範囲を拡張する最近の
努力により進歩がなされた０種々の形態の癌が現在シス
プラチンで処置されており、そして新しい組み合わせの
化学治療の養生法がある数の臨床的プログラムにおいて
成功を収めた。 シスプラチンは多くの場合において有効であることが証
ＩＪされたが、この薬物による処置に対して応答性でな
い、いくつかの型の癌が存在する。 この要因は、この薬物のｉｒ性の副作用と一緒になって
、活性の異るスペクトルならびに毒性の減少および溶解
性の改良を示す第２１１！代の白金配位錯塩の開発に向
けて新しい合成的研究を導いた。 薬物の活性の改良または毒性の減少ならびに改良された
性質、例えば、溶解性および溶解安定性への１つの可能
なアプローチは、生理学的に活性な分子へ結合した白金
を含有し、こうして細胞への侵入または薬物の活性部位
への放出のＯｆ能性を１に供する化合物の合成である。 抗１トド瘍活性のために開発された多数の新しい白金配
位錯塩のうちで、種々の動物の腫瘍のスクリーンにおい
てすぐれた活性を示す新しい化合物の１つの群はエンゲ
ルハルト・コーポレーション（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ　　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ。 ｎ）において開発されかつ米国特許第４，４５７、．９
２６Ｓ＞および回ｔｊＳ４，４６２，９９８号に記載さ
れているジアミン白金白金アスコルベート類である。 これらのヒに同定した出願の白金（ｎ）アミンアスコル
ベート錯塩は、次の一般式を有する：シスー［Ｐｔ（■
）Ａｔ　　（Ｘ）ｍ　（ＯＨ）ｎ１式中、Ｐｔは原子価
状７８　ＩＩであり、モしてシスケ体配置にあるＡへ配
位されており、Ａは一座配位のアルキルアミン配位子で
あり、Ａ２は二連配位のジアミン配位子であり、Ｘはア
スコルベート部分であり、ｍは１〜２の値であり、ｎは
０〜ｌの（１１であり、モしてｍおよびｎの合計は？よ
り人である。下付きのｍおよびｎはそれぞれの限界の間
の分数の値をもつことができ、この場合式（Ｉ）は個々
の錯塩の混合物を表わす。 アスコルベート部分は、次の式により表わされるような
アスコルビン酸から誘導される：式中、炭素４および５
は光学的に活性である。したがって、アスコルビン酸部
分は４つの光学異性体のいずれか１つとしであるいはそ
れらの混合物として存在することができる。こうして、
白金（ＩＩ　）錯塩のアスコルベート部分は前記側々の
鷲性体の１つから、あるいは前記異性体の２つ以にから
誘導されることができる。 白金（ＩＩ）アスコルベート錯塩は、水性媒質中におい
て、アスコルベート塩を次式で表わされるアミン白金（
ＩＩ）ｒジアクオ（ｄｉａｑｕｏ）Ｊ塩と接触させるこ
とによってｉＡ製される：イ　ｔｓ−「ｌｐｔ、、ｔ２
　（ｌｔ、、　０）、　　Ｊ　Ａ２　　（／　−（、！
　−？！　’　　ｌ　　ｌ　＋　ｔｔ。 式中、ＡおよびＡ、は−Ｌに定義したとおりであり、Ｚ
は無機陰イオンであり、そしてＵは０またはｌの４／ｊ
を有する数である。適当な陰イオンは酸？Ｉ奴質申で安
定であるものである：それらは１例えば、硫酸陰イオン
、硝酩陰イオンおよび過塩素酸瞼イオンを包含するが、
硝＃陰イオンが好ましい、水またはアスコルベートより
大きい錯化ｔｓ力をもつ陰イオン、例えば、塩素イオン
、臭素イオンヨウ素イオンは不ｉ８″′４である。 ［ジアクオ」塩は、シス−ジアミン白金（■）−塩酸塩
と銀塩、好ましくは硝酸銀とを水性媒質中で室温におい
て化学φ論的に反応させることにより形成される。 アスコルベート塩を前述のアミン白金「ジアクォＪ１１
！と接触させることによって形成される白金７ミン７ス
コルベート錯塩は動物における悪性腫瘍に対するｗＪ著
な活性および水中における高い溶解性ならびに低いｄｉ
性を示したが、この白金アミンアスコルベート化合物は
、正確な化学的構造を決定するために分離または特徴づ
けられなかった白金７ミンアスコルベ一ト化合物の混合
物からなることがわかった。 本発明によれば、前述の米国特許ｔｊＳ４，４５７．９
２６号および同第４，４６２，９９８号に開示される製
造法において混合物として形成される個々の白金アミン
アスコルベート錯塩は単離されかつ特徴づけられ、そし
て直接の合成に道筋が提供される。 さらに、これらの物質の重要な構造的特徴をもつ類似体
を記載する。 この部類の白金化合物の一般式は１次のとおりである： Ａ、　　　　　　　　Ｌ。 Ｐｔ　　　　　　　　　　　（Ｌ３） Ａ２　　　　　　　Ｌ２ 式中、ＡＩおよびＡ！はアンモニアまたは脂肪族アミン
の配位子であ、るか、あるいはＡ、およびＡ２は、−緒
になって、キレート化ジアミン配位ｆ−である。 一座アミン配位ＦＡＩおよびＡ２は、同一であるかある
いは異ることができ、そして式ＲＮＨ。 で表わすことができ、そしてアンモニア（ＮＨｓ）およ
びアルキル」、（中に６個までの炭素原ｆ−をもつモノ
アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン
、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ヘキシルアミ
ンなどであることができる。３個までの炭素原ｔを右す
るアルキルアミンは好ましい、アルキル基Ｒは、また、
７１換）Ａ１例えば、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキ
シ、ハロ、カルボキシ、Ｃａ−Ｃａアルキルカルボキシ
、またはｃ、−Ｃ４アルコキシカルボニルであることが
できる。 一緒になってＡ１およびＡ２により表わされるキレート
化工座配位ジアミン配位子は１次の式％式％： 式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、別々に、水素または低
級アルキルを表わし、そしてＲ，およびＲ２は、−緒に
なって、約４〜８個の炭素原子を含有する１、２−ジア
ミノシクロアルカン、例えば、！、２−ジアミノシクロ
ヘキサンおよび！。 ２−ジアミノシクロへブタンを形成し５それらは核炭素
原子［−においてｌまたは２以］二のｆ１鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキルにより置換されていてもよい、
［低級アルキルＪという用語は、１〜６個の炭票原子、
好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチルまたは
プロピルを意味する。好ましいジアミン配位子（ｆＶ）
は、前記Ｒ８およびＲ２基の少なくとも一方が水素を表
わすもの、例えば、エチレンジアミンおよびプロピレン
−１，２−ジアミンである。また、Ｒ，およびＲ７が、
　−緒になって、１．２−ジアミノシクロヘキサン部分
を形成ジアミンは好ましい、ＲｏおよびＲ２は、また、
ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロ、カルボキシ
、Ｃ，−ｃ、フルキルカルボキシ、またはＣｌ−Ｃ４ア
ルコキシカルボニルのような基を表わすことができ、あ
るいはアルキル たように，これらの基を置！ａ１基として有する。 Ｌ，は下の炭稟結合種からなる： 式中Ｒ３およびＲ４は，同一もしくは相異ることができ
，そして水素．Ｃ，−Ｃ＠アルキルまたはＣ　ｒ　　Ｃ
　ｓアルコキシを包含することができ、あるいはＲ，お
よびＲ４は一緒になって４〜７構成ｔ１の非環式または
複素環式環を形成する．これらのアルキルまたはアルコ
キシ基あるいは４〜７構成（１の環は、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアルキル（ＣＩ　　　Ｃ４）、ＣＩ　　Ｃ４ア
ルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシアルキル、ハロ、カル
ボキシ、ＣＩ　　ｃ４アルキルカルボキシ、Ｃ，−Ｃ．
アルキルカルボキシアルキル（ＣＩ　　Ｃ４）、ＣＩ　
−Ｃ，アルコキシカルボニル、またはＣ，−Ｃ４フルコ
キシ力ルポニルアルキル（ＣＩ　　Ｃ４）を包含するｌ
換ノ．（を有することができる。 ｎｓは水素，ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−
Ｃ４フルコキシまたはフェニルであることができる。 Ｌ２は、Ｌ，と同一の配位子であり、好ましくはＩｖ′
Ｊｅ原子を介して結合しており、あるいはＬ２はり，と
同一種の群から選択され、好ましくは酸素原子を介して
結合していることができる．また、Ｌ２はＯＨ．Ｈ，Ｏ
、ジメチルスルホキシド、へ日，アルキルカルボキシ、
硝酸塩，硫酸塩またはリン酸塩であることができる。 Ｌ２が帯電しない配位子，例えば、Ｈ，Ｏまたはジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であるとき、錯塩は帯電し
ており、それゆえ、反対イオンとともに存在しなくては
なかない．任意の適当な反対イオンを使用することがで
きるが、硝酸イオン、過塩素酸イオン、酢酸イオン、リ
ン酸イオンおよび硫酸イオンのような反対イオンは現在
好ましい。 この定義は，アスコルベートを包含し，ここでＲ，およ
びＲ４は、−緒に゛なって、次の構造を含む： そして、Ｒ＝ＯＨ，また、それはイソ７スコルベートな
らびにアスコルベート類似体，例えば。 次のテトラメチルリダクテートを包含する二二の定義は
，また、Ｒ，＝Ｈであるとき．ベータージケトネート： ０　　　　　　（λ ＩＩ　　　　　　　ＩＩ Ｒ。 ＦＪヨびＲｓｔ３よびＲ４（Ｖ）がＣＩ−Ｃｓフル］キ
シ路１！Ｉ！（＋−Ｃ＠フルコキシであるときマロン酸
または！ｉ換マロン酸のエステルを包含する。 １の説り１から明らかなようｆ、Ｌ、は白金を１：ｌま
たは２：ｌの比で存在することができる。 １：１１名の場合において、配位子はキレートを形成す
ることができ、１によおよびｍ素を介する結合が存在（
する。後者の場合において、２つの配位子は酸素および
酸素を介して結合することができる０両名のヤ１の錯」
１！はＰｔ（ジアミン）（アスコルベート）混合物中に
存在し、そして試験は両者が動物において抗腫勧活性を
示すことを明らかにする。 ＾４（■）で記載されるようなジアミン白金７スコルベ
ート類（それらのＳ８！造は米国特許第４，４５７．９
２６″−）および同第４．４６２，９９８号に記載され
ている）は、種々の白金（ＩＩ）錯塩を金石することが
わかった。 形成される白金（ＩＩ）アスコルベート語用は■、■お
よび■（Ｐｔ：７スコルベート＝ｌ＝１）および対応す
る構造式（Ｐｔ：アスコルベート＝ｌ：２）のような構
造式により特徴づけることができることが今回発見され
た。 ＣＭ） （νＭ） （’、Ｕ） １リヒ、（Ｐｔ　　（シスーダチ）（アスコルベー））
］　　（［Ｐｔ　　（ｃｉ　５−ｄａｃｈ）　　（ａｓ
ｅｏ−ｒｂａｔｅ）］）の場合において、ダチ配位子の
異性および対称は［ＰＬ（シスーダチ）（アスコルベー
ト）２］の４種類の異性体を生ずる。前述のように、こ
れらの２種類はｒｐｔ（シスーダチ）１部分における窒
素原子の不均等から生じ。 そして２種類はトランスーダチの２種類の対７体の形態
から生ずる。 本発明の１題である化合物における可能な成分の咎は式
■におけるＡおよびＬ配位子の性質に依存することを理
解すべきである。こうして、例えば、Ｐｔ（ジアミン）
（アスコルベート）錯塩の場合において、２つの窒素は
等しくそしてＡ　Ｘは非対称のΦ心を含有ぜす、例えば
、［Ｐｔ（ＮＨ３）？（アスコルベート）ｎ１、ｎ＝１
または２におけるように、＋＋（能な成分の数は２に減
少する。 同様に、＋＋（能な成分の数はり、およびり。 （ＩＩＩ　）が異る組成において変化するであろう。 木Ｉｌ＋の錯１！は、動物における悪性腫瘍、例えば、
マウスような補乳動物における肉腫（Ｓａｒｃｏｍａ）
１８０腹水症腫瘍（ａｓｃｉｔｅｓｔ　ｕｍｏ　ｒ　ｓ
）に対して活性を有することが発見され、腫瘍の化学療
法において有用である０本発明の錯１１！により小され
る抗１坪瘍作用は、また、他の肉１トド、リンパ性白面
病および次のような他の腫瘍に拡張することができる：
リンパ肉腫、骨爆性白面病、悪性リンパ腫、扁平細胞癌
、腺癌、硬癌、悪性黒腫、　ＩＭｉ生癌、仝形腫、絨毛
膜癌、胚生期癌、資腫癌、ｆ−宮内ＩＰ２癌または神経
芽細胞腫など、さらに、前記錯塩は有用な抗ウィルス剤
、抗炎症剤、抗バクテリア剤および抗寄生中剤である。 本ｉ　ＩＩＩのキレート化（Ｐｔ：アスコルベート＝１
：１）を水性酸溶液と接触させると、得られる溶液は接
触しない錯塩に比較して哺乳動物における肉１）ｕ　ｌ
　８０腹水症腫瘍に対して増大した活性を有することが
発見された。適当な酸を使用できるが、現在硝酸、過塩
素酸、酢酸、硫酸、アスコルビン酸またはそれらの混合
物を使用することが好ましい、現在、硝酸およびアスコ
ルビン酸の組み合わせはとくに好ましい。 例えば１表ＨにおけるＰＬ（Ｒ，Ｒ−トランスーダチ）
アスコルベートおよび酸処理したＰｔ（Ｒ、Ｒ−）ラン
スーダチ）７スコルベート（実施例１２）についての活
性スクリーニングデータを８閣、同様に、　　ｐｔ　（
エチレンジアミン）（アスコルベート）は、酸処理する
と（実施例１１）、酸処理しない形５Ｂ　（実施例１０
）に比較して、増大した活性を示す。 酸処理からのこの増大した活性の結果、比較的不溶生の
錯塩を経目的に投与し、胃酸が錯塩に作用してその活性
を増大するようにさせることが９１ましいことがある。 本発明の錯塩は無毒の薬理学的に許容されうる不活性の
担体または希釈剤と混合して通常の製薬学的形態で非経
［１的にあるいは経口的に投与することができる。これ
らは固体および液体の経ロ的投１／−形態、例えば、！
２剤４カプセル剤、粉剤、および１々ド、筋肉内、静脈
内または動脈内の注射のための溶液または懸濁液を包含
する。ｒ単位投ｌｊ、　Ｊという用語は、各々が前もっ
て決定した量の活性成分を必要な希釈剤、押体または賦
形剤と関連させて含有する巾−または多数の投与で投与
することができる物理的に離散した単位を呼ぶ、活性成
分のＩ・）は、所望の治療効果を生成するために必°〃
な錯ね１のｊｉｌである。 典型的な弔位投与早−は、約１０〜１，５００ｍｇの活
性成分から本質的に成る：しかしながら、前記成分が投
与される形態および投与の頻度は通常その濃度を決定す
る。こうして、例えば、５〜１．５００ｍｇの活性成分
を含有する経１」的？ｉ位投ｊｔ　−形Ｆ（は、処置し
ようとする腫瘍の程度および宿ｌ：、動物の状態に依存
してｌまたは２回以Ｊ二／　［１で投Ｉｊ、することが
できる。対照的に、非経［１的投７ｊ−は一般に約ｌθ
〜４００ｍｇの活性成分を単位投与量につき必要とし、
養生法が１日につき１回、２回、３回または４回の投与
を要求するかに依存して、毎ＩＪの投与としであるいは
その一部として役ｊ７−される。 ｒ屯位投’ｊ−Ｊと対照的に、有効投与量は所望の抗腫
瘍効果を達成するために必要な合計の投与量である。一
般に、この投Ｉｊ２は約１５〜３，８００ｍ　ｇ　／　
ｋ　ｇ宿１一体重（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）の活性成分
の範囲内である。好ましい濃度は約５０〜１，８００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲内である。経口的投１ｊ−ｃ７）ために
は、１００−３．８００ｍｇ／ｋｇのイｉ効投グ、：１
−は最も適当であることがわかり、これに対して、非経

【１的投１ｊ−の場合において、それは通常的２０〜１
．４００ｍｇ／ｋｇを使用することが＃Ｉ奨される。こ
れらの投与量は毒性争または致死着よりかなり少なく、
そして処置される患者への投与Ｆｉ）の症候的調節のた
めに広い範囲にわたって変化するであろう。 経口的投ケ、に好ましい組成物は錠剤であり、こ′こで
活性成分は製薬学的に許容されうる経口的に摂取”ｒ　
ｉ＠な固体０１１１体中に５〜１，５００ｍｇのｒ−で
存在する。必要に応じて、この組成物はこの分！フにお
いて既知の香味剤、結合剤、潤滑剤および賦形剤を含有
することもできる。 別の経口的方式は軟質ゼラチンカプセルである。このよ
うな組成物は、また、植物性油、落花生油、アルコール
またはグリセリンなどの中に溶解または懸濁した５〜ｌ
　、５００ｍｇの活性成分を含有することができる・ 硬質または乾燥充填カプセルは、２５〜５００ｍｇの活
性成分をａ当な賦形剤、例えば、ラフ）−スおよびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、そしてこの混合物を予
備形成されかつ適当な大きさのゼラチンのシースに入れ
ることによって調製することができる。 本発明の錯塩は、また、食品、飲料水、フルーツジュー
スまたは他の飲むのに適した液体への添加のために、液
状の溶液または懸濁液として、あるいは粉末として配合
することができる。 錠剤は、本発明の錯塩を適当な粉砕しあるいは粉末状の
形態で、希釈剤または基材１例えば、でんぷん、スクロ
ース、カオリまたはリン酸二カルシウムなどと混合する
ことによってｉＡ製される。 得られる混合物を、結合剤１例えば、シロップ、でんぷ
ん（糊）、アラビアのりまたはセルロースまたはポリマ
ー物質の溶液で湿潤させ、その後。 湿１１Ｆ＋化された混合物をスクリーンに強制的に通過
させることによって造粒することができる。増−）とは
別に、粉末状混合物を錠剤製造装置へ通し、そして不完
全なスラップを粒体に破壊することができる０粒体をス
テアリン酸、ステアリン酸塩。 タルクまたは鉱油の添加によりＲ１滑させて錠剤形成ダ
イへの粘着を防Ｉトし、次いで潤滑された混合物を圧縮
して錠剤にすることができる。することができる０本発
すＩの錯塩は、また、自由流動性不活性担体と組み合わ
せ１次いで圧縮して、造粒またｊよスラップ化に程を用
いないで１錠剤を形成することができる。セラック、糖
またはポリマー物質の保護比較またはシールおよび７ツ
クスのみがかれた被膜を設けることもできる。染料を添
加して異る単位投与量と区別することができる。 本発明において、「製薬学的に許容されうる不活性安泰
または希釈剤」という用語は、活性成分と混合したとき
、それを投与に一掃適当とする、＠　Ｉｊｌの物質を意
味する。経【１的投与に意図する組成物は１次のような
担体または希釈剤を含むことができるニゲルコース、ラ
クトース、アスコルビン酸ナトリ°ム、アスコルビン酸
カリウム、スクロース、コーンスターチ、ジャガイモで
んぷん。 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、粉末状トラガカントゴム、ゼラ
チン、アルギン酸、寒天、ステアリン酸またはステアリ
ン酸のナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩
、ラウリル硫酸ナトリウＬ、、ポリビニルピロリドン、
クエン酸ナトリウム、）Ｒ／’ＫＦカルシウムおよびリ
ン酸二カルシウム。 前記組成物は、また、無毒の補助剤および変性剤１例え
ば、染料、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、乳剤、香味剤
または殺微生物剤などを含有することができる。 次の実施！ｂ様は、代表的な中位投与形態の調製を例示
する。 Ｌ粧蒐週 ［Ｐ【　（シスーダチ）（アスコ ルベー））］　　（Ｖｌ）　　　　　　　４００ｍｇ７
スコルビン酸ナトリウム　　　２００　ｍ　ｇ。 ニアシンアミド　　　　　　　　　５０　ｍ　ｇパント
テン酸カルシウム　　　　　２０ｍｇ崎酸マグネシウＡ
　　　　　　　　　５０　ｍ　ｇ硫＃躯鉛　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
−１見ユＪ−８０ｍｇ 白金（■）錯塩、アスコルビン酸ナトリウム、ニアシン
アミド（ｎ　ｉ　ａｃ　ｉ　ｎａｍｉ　ｄｅ）、パント
テン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛および
ステアリン酸マグネシウム（５、０ｍｇ）を混合し、圧
縮してステップにする０次いで、ステップを破壊して粒
体にし、８メツシユの篩に通過させる。追加のステアリ
ン酸マグネシウ１、（５，０ｍｇ）を添加し、次いでこ
の混合物を圧縮して経１的投５７−に適する錠剤にする
。 軟　ゼラチンカプセル 軟質弾性ゼラチンカプセルに１次の成分を充填する： （Ｐｔ（シスーダチ）（アスコ ルベート）］（■）　　　　　　　４００ｍｇ小表の支
牛油　　　　　　　　　　５０　ｍ　ｇヒマワリ挿子油
　　　　　　　　　エＬコしｎ５０ｍｇ 白金（１１）錯１１！をおよび小麦の麦芽油をヒマワリ
種ｒ−油と泥合し、そして得られた混合物を経［１的投
与−に適するゼラチンカプセルに注入する。別の実施態
様は、ヒマワリ挿子油および小麦の麦芽油の代わりに等
１４落花生油を使用して、それ以外は同様な、また経口
的投与に適するカプセルを得る。 転ｊす［艶］ノー１を 硬質乾燥充填カプセルを１次の成分からら調製すること
ができる： （Ｐｔ（シスーダチ）（アスコ ルベート）］（■）　　　　　　　２００ｍｇニアシン
アミド　　　　　　　　　５０　ｍ　ｇパントテン酸カ
ルシウム　　　　　１０ｍｇアスコルビン酸ナトリウム
　　　１５０ｍ１０ｍｇ 白金（１１）錯塩をＮｏ、６０粉末に小さくする。ニア
シンアミド、パントテン酸カルシウムおよびアスコルビ
ン酸ナトリウムをＮｏ、６０ポルチング中クロス（ｂｏ
ｌｔｉｎｇ　　ｃｌｏｔｈ）に通過させ、そしてこれら
の成分を白金（■）ｗＩ用に添加する。成分のこの組み
合わせを１０分間混合し、次いでＮ００３サイズのゼラ
チンカプセル中に注入する。 １焚笠沫 次の組成物は、乾燥粉末の形態の代表的投与を例示する
。この実施態様において、活性成分は水溶性であり、そ
してそれを６０重量％までの適当な香味剤と組み合わせ
る。すべての量は重量％関係である。 （ｐｔ（シスーダチ）（アス コルベート）２］　　　　　　　２５〜９０％香味剤　
　　　　　　　　　　１０〜６０％防腐剤　　　　　　
　　　　　　０．１％白金（■）錆１１！、香味剤およ
び防腐剤を完全に配合して、水に易溶性の均質な乾燥粉
末にする。 ｔ１＃られる配合物は食品添加物として使用することが
でき、あるいは他の治療剤と配合して組み合わせ４１！
薬物にすることができる。あるいは、前記粉末を薬理学
的に許容されうる冷釈剤中に溶解して、経１１的投与に
適する溶液を形成することができる。 非経【−１的投与、に意図する組成物は、次のような希
釈剤および担体を含むことができる：水不混和性溶媒１
例えば、ゴマ油、落花生油、水性プロピレングリコール
およびナトリウムリボフラビンの溶液、前記組成物の典
型的なものは、滅菌された型の活性成分を含有する溶液
である。静脈内注射に適する投１ｔ−形態を例示する実
施態様は、次に起算する。 、Ｌ経」」γｍｌ兼 活性成分のアンプルを無菌の希釈剤のアンプルと混合す
ることにより、注射Ｂ（能な溶液を配合することができ
る： アンプル：　シス−Ｐｔ（Ｎ Ｈ３）２（アスコル　３００ｍｇ ベート） アンプル：　無菌の水（注射用箔 釈剤） 白金（ｒｌ）　ｔＲ塩および水を投与直前によく混合す
る。必要に応じて、１種または２種以１の他の活性成分
を添加して、’？１大した治療学的活性を有するＩｌ：
射Ｉｌｌ能な溶液を、１ｉ８１袈することができる。 設遣然 本発明の化合物を１次の型の白金錯塩からｇ４製する： 式中、Ｓは氷またはアルコールであり、Ａ１およびＡ２
はＩ−（ｒｆｆ）に定義したとおりであり、そしてＸは
ハロゲンのイオンである。 白金錯塩ハ通常［Ｐ　ｔ　ＡＨＡ２　Ｘ２　］　Ｘ＝　
ハライドを１または２モルの銀塩、好ましくはＡｇＮＯ
３と溶媒、Ｓ中で反応させることによって得る。形成す
る不溶性ハロゲン化＃（ＡｇＸ）を除去すると、この場
合、［ＰｔＡｌ　Ａ２　Ｓ２　Ｊ　　（ＮＯｚ　）　２
　ｔり（ｆ　［Ｐ　ｔ　Ａｔ　Ａ２　ＳＸＩ　　ＣＮＯ
ｓ　）が溶液中に残る。 配位ｆ’ｒ−＋およびＬ２は１−に定義したとおりであ
り、そしてアルカリ金属用（例えば、７スコルビン酎ナ
トリウムまたはアスコルビン酸カリウド）あるいはまた
形成する酸を０．５当ヤ以トのアルカリ金属水酸化物と
反応させるかあるいは反応させない。 １に定義したような白金錯塩、Ｌ、およびＬ２を水性ま
たはアルコール性の奴ｎ中に反応させる。Ｌ、およびＬ
２対Ｐｔのモル比は１：１から１０：ｌ程度に高い範囲
であることができるが。 ＆ｆましくは１：１〜３：１である０反応酸分の濃度は
とくに臨界的ではなく、０．０１〜１．０モルの範囲で
あることができる；好ましい濃度はほぼ０．２モルであ
る。ＬｌおよびＬ２は白金溶液へ同時に添加することが
でき、あるいは順次にり、および次にり、を２４時間程
度に長い時間をかけて添加することができる。Ｌ２＝Ｘ
である場合、ＰｔＡｌ　Ａ２　ＬＩ　Ｌ２はＬｌを［Ｐ
ｔＡ１Ａ２Ｘ５Ｉ＋と反応させて調製することができる
。Ｌ？＝ＩＩ２０またはＯＨである場合、ＰｔＡｌ　Ａ
ｔ　ｔ、Ｌｔはり、を［Ｐ　ｔ　Ａｔ　Ａ２　　（）１
２０）ｚ］”と反応させて調製することができる。 反応混合物を周囲温度においである時間攪拌して反応を
促進する。必要に応じて、周囲温度より高いあるいは低
い温度１例えば、約０℃〜６０℃を用いることができる
。この反応は数分ないし７２　ＩＩＩｌ１１１にわたっ
て実施することができる。 この時間の間、沈殿が形成し、次いでそれを集める。他
の場合において、生成物を非溶媒で溶液から沈殿させる
か、あるいは溶媒を反応溶液から蒸発により除去するこ
とにより得ることができる。 このようにして得られる生成物は、前に定義したような
巾−の化合物を含イＴすることがあり、あるいは未反応
の出発物７ｊ、ＰＬではない分解生成物が存在するか、
あるいは存在しない、このような混合物を含有すること
がある。ｔ＆者の場合において、所望生成物は適当な溶
媒からの再結晶化により、あるいはクロマトグラフィー
により精製された形！６で得ることができる。 以ドの実施例１〜２！は、本発明による方法を例小し　
この方法により　木発す１の化合物を得ることができ、
そして実施例２２はマウスにおけるそれらの効力を―を
価するために使用したプロトコールを記・成する。しか
しながら、；；１１記実施例は例示をのみ目的とし１本
発明はそれらに限定されると解釈すべきではない、なぜ
なら１本発明の範囲を′Ａ脱しないで、明らかな変更を
なすことができ、かつ機能的に回等の反応成分をここに
記載したものの代わりに使用できることは、当業者にと
って明らかであるからである。 ＼、 ＼、 ゛〜ルミ ゛、 実ＪＬＩＬニ ジアミノシクロヘキサンの２つの異性体の型の分；１、
１を、ｒ（１行物に記載されている方法により達成する
ことができる［Ｒ，サイト（Ｓａｉｔｏ）。 Ｙ、キダ＝（Ｋｉｄａｎｉ）、ケミカル−Ｌ／ターズ（
Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ）、１２３　（１９７６）］、異性
体のダチ混合物をＮｉＣｌ２　＊６Ｈ２０と反応させる
。得られるニッケル錯塩。 Ｎｉ（シスーダチ）２Ｃ１２およびＮｉ　（ｈランスー
ダチ）２ｃ１２・２Ｈ７０は溶解度が異り。 そして鹸＾により容易に分離することができる。 次いで１分離されたニッケル錯１１１を酎で分解し、そ
して中和および抽出により得られたダチ胃性体を頁空へ
留により精製する。 ｆｌられるシスーダチおよびトランスーダチを。 ［Ｐｔ（シスーダチ）■、１および［Ｐｔ（トランスー
ダチ）■２］に文献に記載される方法により転化した［
Ｓ、Ｃ，ダーラ（Ｄ　ｈ　ａ　ｒ　ａ）　　、インディ
アン・ジャーデル・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ
　、　　Ｃｈｅｍ、）、８，１４３　（１９７０）］。 組成アスコルベート混合物を、米国特許第４゜４５７．
９２６号および同第４，４６２，９９８号の方法に従い
、［Ｐｔ（シスーダチ）Ｉ、】および［Ｐｔ　　（）ラ
ンスーダチ）■２１を、それぞぞれ１次の反応序列にお
ける出発物質として使用して調製した： （１）　　　［Ｐｔ　　（ダチ）Ｉ！　］　＋２ＡｇＮ
Ｏ３→［Ｐｔ（ダチ）　　（Ｈ２０）　２　］　　（Ｎ
０３　）　２　＋２Ａｇ　Ｉ （２）　　　［ＰＬ（ダチ）　　（Ｈ２０）　２　］　
　（ＮＯａ）ｔ＋２Ｎａ（アスコルベート）→ｒｐｔ　
（ダチ）（アスコルベート）Ｊジアクオ錯用（反応式ｌ
）の新しく調製した０゜２モルの溶液を、２当借のアス
コルビン酸および２　＋！、’、のＮａＯＨと混合した
。ず１）られる混合物を１〜２時間撹拌し、そして生成
物をエタノールで沈殿させた０組成アスコルベート沈殿
を＃Ｍ過により集め、モしてず！空乾仔した。あるいは
、′＃１製アスコルヘートさ配合物は蒸発により得るこ
とができ、そして反応溶液を回転基発器により乾固する
。 ＰＬ（シスーダチ）（アスコルベート）オよびＰｔ　　
（）ランスーダチ）（アスコルベート）の混合物の個々
の成分を、ワットマン・マグナル・パートシル（Ｗｈａ
ｔｍａｎ　　Ｍａｇｎｕｎ　　Ｐａｒｔ　ｉｓｉ　ｌ）
Ｎ７　００５　　シカラム（１０ｍｍＸ５０ｃｍ）を備
えるウォーターズ（Ｖａｔｅ　ｒ　５）ＨＰＬＣを使用
して分離した。水を移動相として使用した；波速は４ｍ
１７分であった。 検出を２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収により行った。この
検出器の出力は、自動的反復注入特徴を備えるシーメン
ス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）ＥＳ−１００ダ１フラクシヨン・
コレクターへ接続した０分画の収隼時１１１１を１系列
の注入の第１の基づいてセットした：次いで、フラクシ
ョン・コレクターは目動的に１５の追加の注入程度に多
い収集序列を反復した。各注入は２ｍｍ１のＮ２０中に
約１００ｍｇの生成物混合物を含有した０分画をドライ
アイスで冷却した容器内に集めた。凍結した分画を凍結
乾燥器により蒸発乾１々した。 後述する物質に加えて、未反応の出発物性、Ｐｔではな
い化合物およびアスコルベートの分解生成物を含有する
分画が得られた。ｖｋ者の贋は、不活性雰囲気のもとに
調製反応を実施することにより減少させることができた
。 実」１１１ ＰＬ　　シスーダチ）　アスコルベート　・３Ｈ０、−
−Ｖｌ　　　　　■ 新しく調製した［Ｐｔ（ダチ）　　（Ｎ２０）　２　］
（ＮＯ３）ｚ？ｌｆ液（０，２モル、５０　ｍ　ｌ　）
を、３−５２ｇの７スコルビン酸（アスコルビン酸：Ｐ
ｔ＝２．０）および１−６ｇのＮａＯＨ（ＮａＯＨ：Ｐ
Ｌ＝４．０）で処理した。得られる溶液を窒素のドに室
温において２４時ＪＩＪＩ攪拌した１次いで、この時間
の間に形成した沈殿を一過により除去し、水（２０ｍｌ
）で洗浄し、そして真空乾燥した。混合υ骨体（Ｖｌ）
および（■）の３．１２ｇ　（５８％）の収１．１が得
られた。 この混合物の１．５ｇを２３ｍ１のエチレングリコール
中で撹拌することにより溶解し、そして不溶性固体を除
去した。癌液を５０　ｍ　ｌの木で処理し、４℃に１時
間冷却した。得られる白色固体（賢性体■）を鹸過によ
り集めた。硅液を５００ｍ１のアセトン中に注ぎ、０℃
に２〜３時間冷却した０次いで、生ずる沈殿（異性体■
）を一過により集め、７セトンで洗浄し、空気乾燥した
０分離された分画０．８ｇの異性体■および０．５ｇの
異性体■は９５％より高い純度であることがＨＰＬＣに
よりわかった。 異性体（Ｖｌ）の分析、ＰｔＣ１２Ｎ２　＠　Ｎ２０、
：Ｐｔ　、３６．３０．Ｃ，２６，８２，Ｈ。 ４．８８．Ｎ、１５．１２．実測値：ＰＬ、３６−４１
；Ｃ，２６，６４，Ｈ，４，９２，Ｎ。 ５．１３゜ 異性体（■）の分析、　Ｐ　ｔ　Ｃｒ　ｔ　Ｎ２　ｓ　
ＮｔＯ，：　Ｐｔ　、３６．３０．Ｃ，２６，８２，Ｈ
。 ４．８８．Ｎ、５．２１．実測値：Ｐｔ、３６゜１４、
ｃ、２６．３１：Ｈ，４，９８，Ｎ、５゜１０゜ ＰＬ（シスーダチ）（アスコルベート）（■）について
のＸ回折研究を１寸法０．２０ｍｍＸ０　、０３　ｍ　
ｍ　Ｘ　０　、３０　ｍ　ｍおよび型（ＯｆＯ）、（０
１１）および（２１０）の境界面を有する無色の単斜晶
系の板を使用して実施した。単位セルのパラメーターを
ノニウス（Ｎｏｎｉｕ５）ＣＡＤ−４Ｆ回折計を使用し
て２５の不規則に配向した反射の設定角度を使用して決
定した。 ｌＡ！Ｈ体■は１次のセルのパラメーターをもつ弔斜品
系（空間群Ｐ２ｍ）で結晶化する：ａ＝６．４２５　（
１）、ｂ＝２０．５４２　（２）　、ｃ＝６゜６６２　
（１）オンゲストａ−ム；β＝１０４．９０（１）”、
結晶の測定された密度（Ｐｏｂｓ＝２．０９４ｇ／ｃｍ
”）は、２分子／中位セルを仮定して、■について５３
４．９の計算された分子−ムシを与える。計算された分
子晴は、［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）Ｊ・
３８２０について５３６．３である。 標準のパターソンおよびフーリエの方法により、ＭｏＫ
αの放射を使用するＣＡＤ−４Ｆ回折計トに集められた
１６３３の固イ１反射を用いて、構造を決定した。すべ
ての計算はＤＥＣＶＡＸ−１１／７８０＝＋７ビ、−１
−７’、５ＨＥＬＸ−７６Ｘ線プログラムを使用して実
施した。 Ｗ方的に細分（ｒｅｆｉｎｅ）されたＰｔを除外して、
すべての原子について１等方性熱パラメータ二を使用し
て、不一致ファクターＲ１について、４１Ｉ造の細分（
ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）は０゜０２０の値に収東した。 水素原子を、共通の温度ファクターを使用して拘束して
細分した。 １！ｌられる構造は、炭素（Ｃ２）および＃素（０５）
を介して白金へ結合したアスコルベート配位子を明瞭に
示した。 （ＰＬ（シスーダチ）（アスコルベート）］　　・３Ｈ
２０（異性体■および■）についての１ｍＣ−ＮＭＲの
データを表■に記載する。これらの化合物についての１
°’ＰＬ−ＮＭＲのデータを表Ｈに記載する。異性体■
および■についての赤外スペクトルを第１図および第２
図に示す、これらのデータは、異性体■がまたＣ２およ
び０５を介して結合するアスコルベートを含有すること
およびこれらの異性体が密接な関係をもつという結論を
支持する。 両名の異性体は水溶液中で高度に安定である。 熱水中で、それらはゆっくり相Ｗに変換する。異性体■
および■の混合物は、水からの分別結晶化により分離す
ることができる。 （Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）］　・３Ｈ２
０の２つの異性体は、実施例２の混合物からｒＰｔ（シ
スーダチ）（アスコルベート）］混合物から調製用ＨＰ
ＬＣにより単離することができる。 ［Ｐｔ　　（Ｒ，Ｒ−）ランスーダチ）Ｉ２およびＡｇ
Ｎ０ｚ　　（４，８３ｇ、Ａｇ　：　Ｐｔ　＝２）を。 １００　ｍ　ｌ　（７）水中でＩＩＩ′？間攪拌した。 ＡｇＩを濾過により除去した後、２当−）の７スコルビ
ン酸（５，００ｇ）および１当＊（７）ＮａＯＨ（０、
５７ｇ）を添加し、後者をｌ　Ｏｍ　ｌのＩ２０中の溶
液として添加した。この混合物をんＮ２のもとに一夜撹
拌した。生ずる沈殿を撹拌すると、２．６５ｇの和製生
成物が得られた。このＩｇを７０℃藍の２５％の水性メ
タノールから再結晶化し、７０℃において濾過し、そし
て油液を７２時間再冷却した。収ｆｉ）は０．７２ｇの
［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−トランスーダチ）（アスコルベート）
］　・３８２０であった。ＰｔＣｚ　ｔ　Ｉ２　ｓ　Ｎ
２０ｅについての分析：ＰＬ　、３６．３０；Ｃ，２６
，８２；Ｈ。 ４．８８．Ｎ、５．２１．実測値：Ｐｔ、３６゜１６、
ｃ、２６．２１．Ｈ，４，９６，Ｎ、４゜９８゜ ゛＼ ゛・１、 ゝ・８、・ 、＼ ［Ｐｔ　　（Ｓ、Ｓ−）ランスーダチ）Ｉ２およびＡｇ
Ｎ０ｔ　　（３，０２ｇ、ＡＧ：Ｐｔ＝２．０）を７５
ｍ１の水中で４５〜５０℃において１時間攪拌した。冷
却後、ＡｇＩを濾過により除去し、２当７７１のアスコ
ルビン酸（３，１３ｇ）および１″″ＩＦ＋：１７）Ｎ
　ａ　Ｏ）（（０、３５ｇ）を添加し、後者を１０ｍ１
の８２０の溶ｈ）として添加した。この混合物を　・伐
Ｎ２のもと＜ｐＱ拌した。それを−過して微！、！の金
属不純物を除去し、次いで回転蒸発器で乾固すると、粘
性位褐色油が残った。この油を１００ｍ１のエタノール
中で振盪し、これは完全にその中に溶解した。この溶液
を６００ｍ１の７セトンヘ攪拌しながら徐々に添加し、
そしてこの混合物を・戎冷却した。生ずる白色沈殿をｅ
過すると、１．２ｇの３成分を含有するｉｌｌ製物質が
生した。これを１０ｍ１のＨ，Ｏ中に溶解し、１゜２ｇ
＋７）ガンマ−アルミナを添加した。この溶液ヲアルミ
ナの存在ドに７２時間放置した。アルミナを蘭過すると
、結晶は濾液を形成しはじめた。１時間冷却した後、結
晶を集めた。収には０．３ｇの゛［ＰＬ　　（Ｓ、Ｓ−
トランスーダチ）（アスコルベート）］であった。 Ｐ　ｔ　Ｃｔ　ｔ　Ｈ２４Ｎ、ｏ、　ニツｔ＋％テノ分
析：Ｐｔ、３７．５６．Ｃ，２７，７５；Ｈ，４，６６
；Ｎ、５．３９．　　実　１１１１　イ〆’ｆ：Ｐｔ、
３７．４１；Ｃ、２７、９２、Ｈ、４、５７、Ｎ　、　
５−３０゜ （ＰＬ　　（Ｒ，Ｒ−（ランスーダチ）（アスコルベー
ト）］および［Ｐｔ　（Ｓ　、　Ｓ−）ランスーダチ）
（アスコルベート）］の赤外分析は、第３１間および第
４図に示されている。 これらの２異性体は、異る物理的性質および化学的性質
を有する、ジアステレオマーである。 ｕ、ｎｙ４性体骨体、Ｓ異性体のｌ／１０の水溶性をイ
Ｉする。ラセミ体のトランスーダチからこれらのジアス
テレオマーの混合物を調製する試みは、Ｒ，Ｒ％性骨体
みを生成し、Ｓ、Ｓ異性体は溶液中の残留した。これは
ラセミ体のトランスーダチをＲ，Ｒおよびｓ　、ｓｇに
分；１する方法を提供する。シスーダチ錯１ｊ１の場合
と同様に、［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）１
の異性体は高度に木安定生である。 １００　ｍ　ｌのメタノール中の５．６３ｇの［Ｐｔ（
シスーダチ）■２］および３．３６ｇのＡｇＮ０ｆｆの
懸濁液を、５０℃において１．５時間撹拌した。生ずる
ＡｇＩを１２４により除去し、そして３．５２ｇの７ス
コルビン酸（アスコルビン酸：ＰＬ＝２）および０．４
８ｇのＬｉ０Ｈ（ＬｉＯＨ：Ｐｔ＝２）を溶液に添加し
た。生ずる溶液を２４時間室温で攪拌し５次いで濾過し
て灰色に沈殿を除去した。＆′液を油に蒸発し、これを
２００ｍ　１（７）インプロパツールと混合した。形成
する・１７４体（収！Ａ１．５ｇ）を癌過により除去し
た。この固体はＨＰＬＣによるとほとんど所望生成物（
６０％）を含有することがわかった。収量は。 次の再沈殿手順を用いると、９０％に増加した。 この固体の７００　ｍ　ｇを５ｍｌのＨ２Ｏ中で攪拌し
、モして１！過して不溶生物質を除去した。 （［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）］異性体（
■）（■））０曲液を８０　ｍ　ｌのインプロパツール
とともに攪拌し、０℃に１時間冷却した。’Ｌする沈殿
を癌過により除去した。この試料（２００ｍｇ）は８５
〜９０％の純度であることが１１　Ｐ　Ｔ、　Ｃにより
わかった。それ以上のＷ＃製は。 ′ｊ：施例２における条件に類似する条件を用いて調背
用ＩＩ　Ｐ　１．　Ｃにより達成された。ＰｔＣ１゜夏
１．２Ｎ、０．、についての分析：Ｐｔ、２８゜０５；
Ｃ，３１，０８：Ｈ，４，６４；Ｎ、４．０３、実測値
：Ｐｔ　、２７．７０．Ｃ，３０，９０，１１，４，４
０，Ｎ、３．９９゜ この物質の”　Ｃ−ＮＭＲ，Ｘベクトルは第５図にＩＪ
、えられている。これが示唆するように、２つの７スコ
ルベ一ト配位子はＰＬへ当にでない方式で結合している
。最も確からしい組成は、　［Ｐｔ（シスーダチ）（ア
スコルベート）２］が両者の炭素結合（Ｃ２を介して）
および酸素結合（０３を介して）アスコルベート配位子
を含イｊするということである。 （Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）２］について
の”’ＰＬ−ＮＭＲデータは１表■に示されている。２
つの７スフルベートの存在は。 ２つの明確な種の存在を示唆する。これは２つの７スコ
ルベ一ト配位子が当Ｉｆでないことを必要とする。異性
は、キレート化種（実施例３）の場合におけるように、
Ｐｔ（シスーダチ）系中の窒素原子の原子価でないもの
から生ずる。 ［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコルベート）２１の赤外ス
ペクトルは第６図に示されている。 （ｐｔ（シスーダチ）Ｉｚｌ　　（１１，２６ｇ）およ
びＡｇＮＯ３（６，７２ｇ、Ａｇ：Ｐｔ＝２．０９）を
、２００ｍ１のメタノール中に懸濁させ、そして５５〜
６０℃において１．５時間攪拌した。生ずる混合物を３
０分間冷却し、モしてＡｇｌを一過により除去した。ア
スコルビン酸（７，０４ｇ、アスコルビン酸：Ｐｔ＝２
）を添加し１次いで３０ｍ！のメタノール中のＮ　ａ　
ＯＨ（１，６０ｇ、Ｍａｉｌ（：　Ｐｔ＝２）の溶液を
添加した。生ずる溶液を室温において２．５時間貯蔵し
た。少量の暗色の固体を縫過により除去した：次いで、
この溶液を回転蒸発器により乾固した。生ずる油をＨＰ
ＬＣによりツー２トマンΦマグナム、Ｍ−７００５−３
５０ｃｍカラムを使用し、２−５　ｍ　ｌのＨ，０中の
３００ｍｇを反復注入しながら分けした。水を移動相と
して４ｍｌ／分の流速で使用した。これらの条件下で、
所ｆｊ！の分画は注入ｖｋ１３００〜１７８０秒で溶離
された０分画を収集時に凍結した：固体生成物は凍結乾
仔により得られた。収率は０．５２ｇであった。ＰＬＣ
＋　ｎ　Ｈｓ　ｔ　Ｎ２０ｆ　４についての分析：Ｐｔ
、２８．０５；Ｃ，３１，０８；Ｈ，４゜６４、Ｎ、４
．０３．実測値：Ｐｔ、２８．３７、Ｃ，３０，８３：
Ｈ，４，７２；Ｎ、４．１１゜ この物質はトランスーダチのＳ、ＳおよびＲ１Ｒ対掌休
の混合物を実際に含有する。生ずるアスコルベート［！
はアスコルベート配位子のキラリティーのためにジアス
テレオマーであるが、それらはＣ１１ｌカラムを使用す
るＨＰＬＣにより分割されない。 シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）　２　　（Ｎ２０）　ｔ　
］　　（ＮＯｘ　）（１８０ｍ１．０．１モル）を２　
Ｉ！ｙ　ｒｙ）アスコルビン酸および２当１轟のＮａＯ
Ｈと、前述のように反応させて、シス−ジアミン類似体
を調製した。Ｎ２のもとに２４時間攪拌した後、淡い緑
色沈殿を一過により除去し、そして空気乾燥した（１．
３ｇ）、＃ｉ！液立体積を３０ｍ　Ｉｆ）減少させ、生
成物の第２収穫物を濾過により集めた０合＋１の収晴は
４．３５ｇ　（５４％）であった、ＰｔＣ，Ｈ，、Ｎ、
０．についての分析：Ｐｔ、４４．３１；Ｃ，１６，３
７；Ｈ，３，８９；Ｎ。 ６．３６．実測値：Ｐｔ　、４４．４６．Ｃ，１６，２
７，Ｈ，３，５９，Ｎ、６．４０，１３Ｃ−ＮＭＲのデ
ータは表■に記載されており、そして””ＰＬ−ＮＭＲ
のデータは表■に記載されている。−・緒にすると、こ
れらにデータは、　　［ＰＬ　（ダチ）（アスコルベー
ト）］キレートの場合と同様に、Ｃ２および０５を介し
て結合するアスコルベートを支持している。シス−［Ｐ
ｔ　（ＮＨ：１）２（アスコルベート）］の赤外スペク
トルは第７図に記載されている。 １Ｌ土 この類似体を調製する手順は、実施例３に記載した［Ｐ
ｔ（シスーダチ）（アスコルベート）Ｊ（＋！４性体骨
体よび■）のそれと同一である。収量は３．２ｇ（５９
％）であった、生成物は、　　［ＰＬ（シスーダチ）（
アスコルベート）］の異性体■および■に類似する２次
分を含有する。 Ｐ【　（トランスーダチ）２　Ｉ２　　（５，６３ｇ）
およびＡｇＮ０＊　　（３，４０ｇ、Ａｇ：Ｐｔ＝２．
０）を、６０ｍ１の水中で１時間５５℃において撹拌し
た。０．５時間冷却した後、生ずるＡｇを纏めにより除
去し、そして鯖液に固体のテトラメチルリダクト酸（ｔ
ｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｅｄｕｃｔ　ｉｃ　　ａｃｉｄ
）（３，４８ｇ、Ｌｍｒａ：Ｐｔ＝２．０）および１０
　ｍ　ｌ　ｃ７）水中（７）ＮａＯＨ（０，４ｇ、ＯＨ
：Ｐｔ＝１．０）の溶液を添加した。生ずる混合物を３
時間攪拌し、そして形成した灰緑色沈殿を濾過した。そ
れを約２００　ｍ　ｌのメタノール中に溶解し、モして
１！過して金属のＰｔを除去した０次いで、メタノール
溶液を蒸発乾丙させた。生ずる固体を２５ｍ１のメタノ
ールとともに攪拌し、濾過した。生ずる灰色の固体をエ
ーテルで洗節し、空気乾燥した。収量は１．８８ｇであ
った。　Ｐ　ｔ　Ｃ＋　、ＪＨ３Ｎ２０５．５について
の分析：ＰＬ、４４．３１；Ｃ，１６，３７，Ｉ１３．
８９．Ｎ、６．３６．実測値：ＰＬ、４４．４６；Ｃ，
１６，２７；Ｈ，３゜５９、Ｎ、６．４０．収ψは１．
８８ｇであった。この化合物の赤外スペクトルは第８図
に示されている。 ＰＬ（エチレンジアミン）Ｉ２　　（５，０８ｇ、１０
３９モル）を、７５　ｍ　ｌの水中に懸濁させ、そして
Ａ　ｇ　ＮＯ３（３、３８ｇ、２０ミリモル）を添加し
た。この混合物を撹拌しながら５０℃に１時間加温し１
次いで２５℃に攪拌しながら冷却した。固体のＡｇＩを
纏めにより除去し、そして２５　ｍ　ｌの水で洗浄した
。１！液と洗液を合わせ、そしてこの溶液にＮ２を通人
して脱酸素した。Ｎ２の流れを維持しながら、アスコル
ビン酸（３，５２ｇ、２０ミリモル）を添加し１次いで
６．５ｍｌの水中のＮａ０Ｈ（０，８ｇ、２０ミリモル
）の溶液を添加した。生ずる溶液をＮ２のもとに栓をし
、室温において２４時間攪拌した。形成した沈殿をｅ過
し、一定ル賃に真空乾燥した。収Ｘ、）は１．７５ｇ（
４１，０％）であった。 ＰＬ（エチレンジアミン）（アスコルベート）２５６ｍ
ｇを、８ｍｌの水中ノ２５６　ｍ　ｇ　（７）アスコル
ビン酸の溶液中に懸濁させた。生ずる混合物のｐＨをＩ
ＮのＨＮＯ３で１．５に調節し、その時点で白金錯塩が
溶解した。この溶液を順次に希釈して１６０ｍｇ／ｋｇ
以下の投与量を形成して、活性の試験に使用した。活性
試験において。 その結果を実施例１９．表■中に示し、すべてのマウス
に初期溶液のＪＩ袈物を３０分以内に注射した。 ＰＬ　　（トランス−Ｒ，Ｒ−ダチ）（アスコルベート
）（２５６ｍｇ）を８ｍ　１（７）水中に懸濁させ、モ
してアスコルビンＦｆｅ（２５６ｍｇ）を添加した。こ
れにＩＮのＨＮＯ３を白金錯塩が溶解するのに１−分な
Ｆ、ｔで添加した。得られるｐＨは１゜４であった。こ
の溶液を使用して１６０　ｍ　ｇ　／　ｋｇの投’ｊ−
ｊｌ）について試験した。この溶液を順次に水で希釈し
て、これより低い投与にを得た。活性試験において、そ
の結果を実施例１９、表ｍ中に示し、すべてのマウスに
初期溶液の調製物を３０分目内に注射１．た。 １−の・般的方法または実施例１−１２の変更を使Ｉ１
１シて１次のｆヒ合物を調製することができる９１３　
　　　ＣＨ８ＮＵ２ＣＨ３Ｎｉｌ。 １４　　　　　　エチレンレアミン １５　　　　ＮＨ３イソグロとルアミ；１１６　　　　
　　　１．２−ジアミノシクロ−、キサン１８　　　エ
タノールアミン　　　　エタノールアミン１９　　　　
Ｎｉ１、（ＨＯＣＨ２）、Ｃ’ＮＨ。 ２１　　　　（ＩＩＯＣＩＩ、Ｃ１１、　）Ｎｉｌ　　
　　（ＨＯＣＨ，ＣＢ、　）２ＮＨＬ１　　　　　　　
　　　　　　　　Ｌ２アスコルベート アスコルヘートアスコルベート イソアスフルペート　　　　イソアスコルペートテト２
メチルリダクテート　　　　ＯＨアセチルアセトネート
　　　　　　＜、’ｔ−ジエチルマロネー）　　　　　
　　　ＮＯ３ヘキサフルオロアセチル　　　　　Ｂｒア
ｔドネート 実ＪＩＬζヱ 種々のＰ【アスコルベート類似体を、次の手順により、
雌のＣＦＷスイス（Ｓｗｉｓｓ）マウスにおける５ｔａ
ｏ腹水症に対する抗腫瘍活性について試験した。 １ｉ均２０ｇのＣＦＷマウスを、直ちに検査し、新しく
準備したかごに入る。０■目に、マウスにｌＸｌ０’の
腫瘍細胞／　ｍ　ｌを含有する新しく調装した生理的食
塩水の懸渇液（０，１５モルのＮａｃｌ）（７）０．２
ｍｌすなわち合計２Ｘ１０＠細胞を接種した。前の週に
腫瘍細胞を注射した［転移（ｔｒａｎｓｆｅｒ）Ｊマウ
スを使用して、この接種物を新しく調装した。この接種
物は、（１）ｍした転移マウスの腹腔から細胞を除去し
、（２）交πに遠心洗浄して（冷たい生理的食塩水で２
〜３回）予備ノ血液（ｏｃｃａｓ　ｉ　ｎａｌ　　ｂ　
Ｉ　ｏ　ｏ　ｄ）および他の望ましくない成分を除去し
、最後に（３）詰めた細胞体積を生理的食１１１水で希
釈する（１：３）する（最後の遠心は１．０Ｏｒｐｍで
２分間実施する）ことを包含する１：程の系列の最終生
成物である。細胞の計数はこのｌ：３懸１１４液の２，
０００倍の希釈物についてコールタ−・カウンター（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ　　Ｃｏｕｎｔｅｒ）により行う、−ＩＸ
１０７細胞／ｍｌへの最後の希釈を平均した計数に基づ
いて行う、１１１１１に、試験化合物の溶液を調賛し、
そしてマウスに注射し、１組６匹の各マウスに同一の試
験化合物を同一の投与水準で注射する。また、このＨに
、２つのタイプの対照（６匹のマウス／組）を用いる：
（１）正常（１組）＝０．５ｍｌの試験化合物に使用し
た溶媒媒質、および（２）養成の対ｊＱ（１組）：既知
の抗腫瘍剤（生理的食塩水中のシス−［Ｐ　ｔ　ＣＮＨ
ｓ　）　２　Ｃｌ　２　］　、　８ｍｇ／ｋｇ）を使用
して生理学的系への応答を試験した。 化合物の有効性は対照に関する試験動物の寿命（％　Ｉ
ＬＳ）の増加により測定する（０■目。 腫暦接挿から計算した）、試験データを標準化しかつ相
ＩＬの比較をｕ（能とするために、評価の日を１常の対
照のｔ均の！ｉ命（死亡の平均の日）の２倍に相当する
１１として任意に取る。これは到達可能なＩＬＳについ
て１００％の実際の上限を設定する。計算の目的で、評
価の日の生存する個体はその１１に死亡したと考える０
％ＩＬＳは次の式から、ｔｌ′Ｏされる： 対照マウスの謬均の寿命 ５０％より大きいＩＬＳｆ４は有意な活性を表わす２７
５％以にのｆｌｉはきわめてすぐれた活性を示す。 結果の要約を表■に表わす、試験したすべての物質は、
活性の基準を満足した（１種または２ＪＩｌ以ｌ二の役
グーにおいて、５０％Ｉ　ＬＳ）。 、＞１、 表ｍ−続き ＊　水中に存在させて投与した。 対照 ７　ｆ　　　５／６ ＋　　ＨＮＯ３アスコルビン酸中に

【図面の簡単な説明】 第１図は、実施例３の［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコル
ベート）１　（異性体■）の赤外スペルトルの再生であ
る。 第２図は、実施例３の［Ｐｔ（シ′スーダチ）（アスコ
ルベート）】（％骨体■）の赤外スペルトルの廖菅ｆ生
である。 第３図は、実施例４の［Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−トランスーダチ
）（アスコルベート）Ｊの赤外スペルトルの再生である
。 第４図は、実施例４の［Ｐｔ（Ｓ、Ｓ−Ｌランスーダチ
）（７スコルベート）１の赤外スペルトルの再生である
。 第５図は、実施例５の［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコル
ベート）　ｔ　］　（７）”　Ｃ−ＮＭＲスペルトルの
＃Ｉｔ生である・ 第６図は、実施例５の［Ｐｔ（シスーダチ）（アスコル
ベート）２］の赤外スペルトルの再生である。 存在させて投与した。 第７図は、実施例７のシス−［Ｐｔ（ＮＨｉ）、）（ア
スコルベート）］の赤外スペルトルの再生である。 第８図は、実施例８の［Ｐｔ　（）ランスーダチ）（テ
トラメチルレダクテート）１の赤外スペルトルの１１生
である。　　。 ’ｌ”１１ｉ’ｌ出Ｊ１１１１人　−１ｏンｔル’−Ｍ
　・＝ｌ　　；ｌ’；’し　ンヨン代　理　人　１「理
１！１・１１１島　牢　占手　続　＋ｉｆＪ　　二Ｉｉ
　７↑　（方式）昭和６０年１０月２９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは原子価状態IIであり、Ａ＿１およびＡ＿２
   はアンモニアまたは脂肪族アミンの配位子であるか、あ
   るいはＡ＿１およびＡ＿２はキレート化ジアミン配位子
   のアミン窒素原子であり、Ｌ＿１は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の炭素結合配位子であり、式中Ｒ＿３およびＲ＿４は、
   同一もしくは相異り、そして水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   キル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、またはそれらの置換
   誘導体であるか；あるいはＲ＿３およびＲ＿４は一緒に
   なって４〜７構成員の脂環式または複素環式環、または
   それらの置換誘導体を形成し、Ｒ＿５は水素、ヒドロキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシまたはフエニルであり；Ｌ＿２は酸素原子を介して
   結合したＬ＿１と同一の配位子の群から選択されるか、
   あるいはＬ＿２はＯＨ、Ｈ＿２Ｏ、ハロ、アルキルカル
   ボキシ、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である、 を有するシス−ジアミン白金（II）化合物。 ２、Ａ＿１およびＡ＿２はアンモニアである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、Ａ＿１およびＡ＿２はアルキルアミンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｌ＿１およびＬ＿２は同一の配位子ある特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５、Ａ＿１およびＡ＿２はキレート化ジアミン配位子の
   アミン窒素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、前記ジアミン配位子は１，２−ジアミノシクロアル
   カン配位子である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、前記１，２−ジアミノシクロアルカンはトランス立
   体配置である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、前記１，２−ジアミノシクロアルカンはシス立体装
   置である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９、前記１，２−ジアミノシクロアルカンは１，２−ジ
   アミノシクロヘキサンである特許請求の範囲台７項又は
   第８項記載の化合物。 １０、Ｌ＿１およびＬ＿２は異る配位子である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １１、悪性腫瘍細胞をもつ動物に前記腫瘍細胞を退行さ
   せるために十分な有効量の特許請求の範囲第１〜１０項
   のいずれかに記載の白金錯塩を投与することを特徴とす
   る白金錯塩に感受性の悪性腫瘍細胞をもつ動物を処置す
   る方法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは原子価状態IIであり、Ａ＿１およびＡ＿２
   はアンモニアまたは脂肪族アミンの配位子であるか、あ
   るいはＡ＿１およびＡ＿２はキレート化ジアミン配位子
   のアミン窒素原子であり、Ｌ＿１はアスコルベートの配
   位子であり、そしてＬ＿２はアスコルベート配位子の酸
   素原子である、 を有するシス−ジアミン白金（II）アスコルベート化合
   物。 １３、Ａ＿１およびＡ＿２はアンモニアである特許請求
   の範囲第１２項記載の化合物。 １４、Ａ＿１およびＡ＿２はアルキルアミンである特許
   請求の範囲第１２項記載の化合物。 １５、Ｌ＿１およびＬ＿２は同一のアスコルベートの配
   位子である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １６、Ｌ＿１はアスコルベート配位子のＣ２炭素であり
   、およびＬ＿２はアスコルベート配位子のＯ５酸素であ
   る特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７、Ａ＿１およびＡ＿２はキレートジアミン配位子の
   窒素原子である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １８、前記ジアミン配位子は１，２−ジアミノシクロア
   ルカン配位子である特許請求の範囲第１７項記載の化合
   物。 １９、前記１，２−ジアミノシクロアルカンはトランス
   立体装置である特許請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０、前記１，２−ジアミノシクロアルカンはシス立体
   装置である特許請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２１、前記１，２−ジアミノシクロアルカンは１，２−
   ジアミノシクロヘキサンである特許請求の範囲第１９項
   記載の化合物。 ２２、Ｌ＿１およびＬ＿２は異るアスコルベート配位子
   である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 ２３、悪性腫瘍細胞をもつ動物に前記腫瘍細胞を退行さ
   せるために十分な有効量の特許請求の範囲第１２〜２２
   項のいずれかに記載の白金錯塩を投与することを特徴と
   する白金錯塩に感受性の悪性腫瘍細胞をもつ動物を処置
   する方法。