JPS6187619A - 活性型ビタミンｄ↓３類外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規な外用剤に関する。更、に詳しくは活性型
ビタミンＤ、類を有効成分として含有する外用剤に関す
る。

〈従来技体■ン 】α、２５−ジヒドロキンつしカルシフェロール、】α
、２４−ジヒドａ−？ンコレカルシフエｄ−ル、ｌα−
ヒトａ禍−シコレカルシフェロールなどの活性型ビタミ
ンＤ、類は、小腸でカルシウムの吸収、運搬を促進し、
骨で骨吸収、骨形成を調節し、ｌ１ｌＩＩｊ甲状腺でｌ
ｌｌ１１甲状腺ホルモンの分泌を抑制する作用などを有
するホルモンである。したがって、活性型ビタミンＤ、
類が不足し、カルシウムの吸収が低下している腎不全、
骨軟化症に、あるいは前桟ｗ異常疾患である骨粗鈷症に
、または活性型ビタミン０１類の不足を呈するくる病等
の治療に活性星ビタミンＤ、′ｉＡは徳用され、ている
。

しかし、近年上記のカルシウム代謝異常に伴う諸疾患に
限らず、関節リウマチ症、がん等へこｔｌらの活性型ビ
タミンＤ、＃ｆを適用する可能性が示唆されている。す
なわち、関節リウマチ症においては、活性型ビタミンＤ
、類が骨部局所で骨吸収、骨形成のバランスを正常化し
、その結果骨形成を促遇し、骨減少症を改善する効果が
示咳されている。また、がんにおいては、活性型ビタミ
ンＤｓ＊が、がん細胞局所においてがん細胞の分化誘導
を促進し、がん細胞増殖を抑制する作用を有することが
示唆されている。

したがって、これらの疾患に活性型ビタミンＤ、類を有
効に投与する方法が必安どなる。

〈発明が解決しようとする問題点〉 従来、活性型ビタミンＤｓｅＡは、油性溶液あるいは油
性浴（＆をゼラチンで被憶したカプセル１１すとして経
口的に投与されてきた。経口的に投与された活性型ビタ
ミンＤ、類は爾腸管より吸収されて循環血流にのり、広
く全身に分布する。しかし、肝１輩あるいは腎臓により
代謝され、不活性となり、やがてｉ＃泄されてしまう。

したがって、関節部あるいは皮膚等の人体局所において
活性型ビタミンＤ、濃度を高く保６たい場合には経口投
与は不利である。

また、局所での４度を増加さぜるためて、経口的に投与
する−を増加することも考えられるが、その場合ては必
要としない他の組織での製置が上昇し、例えば腸宙から
のカルンウム吸収が上昇し高カルシウム血症となるなど
好ましくない副作用が出現するおそれがある。

したがって、活性型ビタミンＤ３類を必要とする人体局
所にのみ、活性壓ビクミ７Ｄ、類を必要な時間、必要な
量存在させ、必要としない部位には＝Ｉ能な限り分布さ
せない投与法の開発が望まれている。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、活性型ビタミンＤ５ｇＪ４を局所的に投
与して局所組織中の活性型ビタミンＤ。

類濃度を上昇させる方法を鋭意研究した結果、活性型ビ
タミンＤ、類を軟膏剤、クリーム剤。

溶液剤、フィルム剤、パップ剤、スプレー剤等の外用剤
として皮膚あるいは粘膜等ｒ投与した際には、投与部位
及びその近傍での活性型ビタＳンＤ、類濃匹が著しく上
昇することを発見し、本発明に到達したものである。

しかして、本発明は活性型ビタミンＤ、類を有効成分と
して含有する外用剤である。

本発明の活性型ビタミンＤ、５Ａとし℃は、ｌａ−ヒト
ａキシコレカルシフエａ−ル（１α−Ｏ）１−　Ｄ、　
）　、　　１α、２５−ジヒドクキシコレ力ルゾフエロ
ール（１α＋　２５　　（Ｏｌｉ　）ｔ−Ｌ）ｓ　）　
。

１α、２４−ジヒドクキシコレ力ルシフエロール（１α
、２４−（ＯＨ）、−Ｄ、）、　１α＋２４＋２５−ト
リヒドロキシコレカルシフエａ−ル（１・α。

２４　ｔ　２５　　＜　ｏ　Ｈ）ｓ　　ｏｓ　）　、ｌ
ａ−ヒトａキン−２４−オキソコレ力ルシフエａ−ル、
ｌα。

２５−ジヒドａキシ−２４−オキソコレカルンフ：ｒ−
ａ−ル、１α、２５−ジヒドロキシコレ力ルンフエロー
ル−２６，２３−ラクトン。

１α、２５−ジヒドロキシコレ力ルシフエａ−ルー２６
．２３−パーオキシラクトン、２６゜２６．２６．″２
７＋２７１２７−ヘキサフルオａ−１α、２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロールなどの１α位に水酸基を有
する活性型ビタきンＩ）、類；あるいは２５−ヒドロギ
シコレ力ルシフエｅ＋−ル（２５−ＯＨ−Ｌ）、）、　
２４−ヒトｏキシコレカルシフＩＣｙ−ル（２４−ＯＨ
−Ｄ、）。

２４−オキソコレ力ルノフエロール、２４゜２５−ジし
ドａキシコレカルシフエａ−ル（２４，２５（ＯＨ）ｔ
　　Ｄａ）、２５　　’ドロキン−２４−オキソコレカ
ルシフエａ−ル、２５−ヒトｃＩキシコレカルンフエＯ
−ル−２６゜２３−ラクトン、２５−ヒドロキジコレ力
ルシフエａ−ルー２６１２３−７４−オキンラクトンな
どの１α位に水酸基を有しない活性型ビタミ：／Ｄ、類
などが挙げられる。これらの活性型ビタミンＤ、類でも
、１α−０）ｆ−Ｄ、、１α、２５（ＯＨ）＊　　Ｄｓ
、１α１２４−（Ｏ）（）、−Ｄ、、　１α。

２４　、２５−（ＯＨ）、−Ｄ８．２５−（ＯＨ）−Ｄ
、、　２４−（ＯＨ）−Ｄ、、　２４　、２５−（ｌＪ
ｌｉ）、−Ｄ、が好ましくゝＯ 本発明の外用剤の形態としては、軟所剤。

ゲル軟１剤、クリーム剤、０−ノヨン剤、浴故剤、懸濁
剤、フィルム剤、／ヨノブ剤、スプレー剤等が挙げられ
る。かかる形！よの剤形ンこ成形しようとする場合には
剤形に応じて、活性型ビタミンＤ、類に他の成分を加え
て、】１ム常の方法Ｖこよって成形することができる。

例えば軟を剤として成形される場合には、ワセリン、旨
級アルコール、ミソＯつ、４１を物油、ポリエチレンク
リコール等が加えられる。

ゲル軟芹剤として成形されろ場合には、カルホボール、
ヒドロ干ンフσヒルセルＯ−ス。

フルギン１１′１等が加えられる。クリーム剤として成
形される場合には油脂、ａつ、筒級脂肪酸、高級アルコ
ール等が加えられる。ａ−ジョン剤として成形される場
合Ｉ／Ｃは、エタノール、グリセリン、プロピレングリ
コール等が加えられる。ｆ７４　Ｋ剤として成形される
場合圧はエタノール、梢袈水、グリコール等が加えられ
る。懸濁剤として成形される場合には、トラカント、ア
ラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、セラチノ、メチル
セルＵ−ス、　ＣＭＣ等が使用される。フィルム剤とし
て成形される嚇合シこけ、天然ゴム糸貼着剤、アクリル
醒ニスデルーアクリル敵共京合体からなる貼着剤等の、
）ｌ７分子系貼者剤等が使用される。バンブ剤とｌ−て
成形される場合には、カオリン。

グリセリン号が使用される。

これらの成分の外に必要に応じて、パフフィン、スクワ
ラン、う／リン、コレステａ−ルエステル、高級脂肪は
エステル、コロイド状シリカ、ベントナイト、モンモリ
ロナイト等が使用される。

抗酸化剤として、ＢＨＡ、Ｂ）ｉＴ、没食子酸プロピル
、ヒ’ｅｆｆガロール、ヒトミキシキノン。

ヒトａヤンクマリン、トコフエａ−ル類等を使用しても
よい。

防腐剤としてフェノール、クレゾール、パラベン類、ベ
ンジルアルコール、ンルビン岐。

四級アンモニウム化合物等を使用してもよい。

吸収促進剤としてアルコール傾、ヲａピレングリフール
、オレイン酸、各撞界面活性剤。

尿累、ＤＭＳＯ，ＤＭＡ、ＤＭＦ、ンヨ糖エステル類、
脂肪酸エステル類、ピロリドン−等を使用してもよい。

また着色剤として、９−７１−ルトーカルボ千ノフェニ
ルー６−ヒドａキン−２，，１，５，７−チトラヨート
ー：３−インキサントンジナトリウム塩、１−パラ−ス
ルホフェニルアゾ−２−ナフトール−６−スルホン酸ジ
ナトリウム塩。

４−ｉ（４−（Ｎ−エナルーメタースルホベンジ、ルア
ミノンーフエニル）−（２−スルホニウムフェニル）−
メチレン）−（１−（Ｎ−エチル−、メクースルホベン
ジル）−Δ１−−ンクＵへ干す・ツエンイミン〕ジナト
リウム塩ｔ（どを使用してＤよい。

外用剤中に配合される活性型ヒグミンＤ、類のＦよはｈ
％　ｆｔ　Ｊ’ｄ　該で＝？　７ｓ　カ１　的／’　Ｍ
　〜２１１１９７　、！＋’　配合−するのが好ましい
。！ｊ！　Ｋ　５　ｎ、！＄／　＆　〜ｆ＋、５ｍ９　
／’　＋’７゛カーより好ましい。

〈　ウ（：　　＋４）４　　の　彷　２＋４　　＞本元
明の外用剤によりは、１α−ＯＨ−Ｄ、。

ｌａ、２　Ｄ　　（ＯＨ）ｔ　−ＤＡ　　等のｔ占件型
ヒ′タミノ１〕３類ｅ、人体の関ＩＩｉ′１都等の局ｌ
ノ「に有効だ投与することがｌ）Ｊ　ｉｉヒ゛ひあり、
ｆｊ＋たなｌ古性型ヒ゛タミンＤ、旭のｉｌｌ形を提供
−するものとして不元明の、へ義は大きい。

く　ノ４織し旬　〉 以下に本侘明を割り１」により更に８−ｆ細に説明する
。

実烏例１ 軟膏剤 日本薬局方のＡ法により親水軟膏を製造し、これを９９
．５１とり、これに１α−ＯＨ−Ｌ）３ある（１はｌａ
、２５　　（□Ｉ（）ｔ　　Ｄｓ　　ｕ、５ｍ９を溶ｍ
したプロピレングリコールｌｙをｎえよく混相して軟１
↑を製した。親水軟膏は６色ワセリン２５ｙ、ステアリ
ルアルコール２２ｙ、プロピレンクリ；−ル】２ｙ、ラ
ウリル硫酸ナトリウム１，５ＪＩ’。

バラオキシ安息香酸エチル及びプロピルそれぞｔｔ　０
００２５．９　、　　Ｏ，ｔ）１３　＃　Ｋｌ［製水を
加えて全体１００Ｊ／とじて製したものを用いる。

実施例２ １α、　２５　　（ＯＨ）ｔ　　Ｄｓクリーム剤グリセ
リンモノステアレート２０＆、ポリオキンエ壬しングリ
セリンパルミチン酸エステル４Ｉをとり水浴上で６０℃
に保らながらかぎ混ぜ、これに１α、２５−（ＯＨ）、
−Ｄ、ｔ）、５■とブチルヒトａキシトルエン０．２ｙ
を加えよ（混合した。１＾泉水約６１　ｍｌにパラオキ
ン安息台酸メチル＋１．１５．９を俗解し、グリセリン
７ｙを加えた。

この水層に先につくった油層を少しずつ加えよく４≧ｒ
μし、精製水を少量加え全址を１１１０　＆とした。

！ｌ！施ヒ１１：（ １ａ　＋　２５　　（ＯＨ）ｔ　　Ｕｓ　　Ｏ，５ｒｆ
９を！　夕／　−ル４０Ｍ及びブａピレングリコール１
ｕＪ／［ｇＭした。それに１ｙのへイビスワコ−１（）
４を精Ｎ水２０ｐ［膨潤させた欣を加え攪拌【、た。次
にジインプＯパノールアミンｔ、１＆ｆＪｔｎＨ水１　
（１，５’に俗解せしめたものを更ンこ加え全ｊｊ釘１
００＆になるまで精製水を加えてゲル軟膏を褒した。

実施例４ 体Ｎ　２２０〜２３０１１の雄性シＶｉｓｔａｒ系うン
トｊ匹の大腿部を除毛し、各々に実施ψ１１で製した・
吹青１００ダをよ（すり込んだ。２時間後にラットを殺
し、軟骨を投与した部位の皮１４を注意深く除去し、内
部の筋肉をとり出しｒこ。こり筋肉中の１α、２５　　
（ＯＨ）＊−υ、あるいは１α−ＯＨ−Ｄ、量をｌα、
２５−（ＯＨ）ｔ−υ、の場合はパインディングプロテ
ィン７ンセイ法で、ｌα−ヒトミキシコレカルシフェロ
ールの＠台はラジオイムノ７ツセイ法で定量した。

同時に対照としてラットタ匹ＶＣ１α、２５−（ＯＨ）
、−Ｄ、　アロ　イは１　ａ−ＯＨ−Ｄ、　０．５　ｐ
ｉ　　’ｔ　ｈり経口投与した。（１α＋　２５　　（
０１（）ｔ　　”ｓ　あるいは１α−Ｕ　Ｈ−Ｄ、は５
０μｙ／−の０．２％Ｔｒｉｔｏｎｅｘ　−１００９［
とし、その４０ｕａｌを投与した。）対照群ラットも投
与２時間後に殺しＩ吹付投与も、と同様にして大腿部筋
肉中りｌα。

２５−　（ＯＨ）、−Ｄ、　ＪＰＪイ）いは１α−ＯＨ
−Ｄ、盆な測定した。

軟＊投与群と対照硅の大ｍ部筋肉中のｌα。

２５−（ＯＨ）、−１ノ、あるいは１α−ＯＨ−Ｄ、量
を表−１洗示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性型ビタミンＤ＿３類を有効成分として含有する
   外用剤。 ２、活性型ビタミンＤ＿３類を１ｎｇ／ｇ〜２ｍｇ／ｇ
   含有する特許請求の範囲第１項記載の外用剤。 ３、外用剤の形態が、軟膏剤、クリーム剤、溶液剤、フ
   ィルム剤、スプレー剤またはパップ剤である特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の外用剤。