JPS6183171A - ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なジベンゾ（ｂ、ｆ）ＣＬ　　５〕オキ
サゾシン誘導体、更にはその製造方法及びそれを有効成
分とする向精神薬、特に抗うっ薬若しくは鎮痛剤に関す
るものである。

即ち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕　：（但し、Ｒ，及
びＲ２は、それぞれ水素原子。

ハロゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低
級アルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ３及びＲ４は、それぞれ低級ア、ルキル基を表わすか
、又はＲ３は水素原子若しくはジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基で、Ｒ４はジ低級アルキルアミノ低級アル
キル基を表わすか、又はＲ３及びＲ４が、ヘテロ原子を
介するか若しくは介せずして末端で結合して、隣接する
窒素原子と共に複素環式基を形成していることを表わし
、且つ該複素環式基が反応に関与しない置換基を有して
いてもよいことを表わし；ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の
整数である）で示される新規なジベンゾ（ｂ、ｆ）ＣＩ
、５）オキサゾシン誘、導体並びにその無機酸塩、有機
酸塩等の酸付加塩を提供するものである。

発明の背景 ところで、かくの如きオキサゾシン環に２つのベンゼン
核が結合した構造の化合物としては、特開昭５０−１２
６６８９号公報により、ジベンゾ（ｂ、ｇ）（１，４）
オキサゾシン類が知られており、かかる構造の化合物は
抗レセルピン作用を有し、向精神剤、例えば抗うつ剤と
して有効であると期待される旨明らかにされてはいるが
、その薬理作用について、具体的な間隙はなされていな
い。

本発明者等は、かかるオキサゾシン誘導体のうち、ジベ
ンゾ（ｂ、　　ｆＬ　（Ｌ、　　５）オキサゾシン誘導
体に着目して、その１２位に各種アミノ基を導入し、そ
れに対応した各種誘導体を合成し、それぞれ薬理試験を
行なった結果、後述の実施例にても明らかにする如く、
極めて優れた薬理効果を有することを見い出したもので
ある。そして、本発明は、かかる知見に基づいて完成さ
れたものである。

発明の構成 要するに、本発明は、前記一般式ＣＩ）にて示される新
規なジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導体
並びにその酸付加塩を提供しようとするものであり、そ
してかかる化合物を用いることによって、優れた向精神
作用、特に抗うつ作用或いは鎮痛作用を奏し得たのであ
る。

また、かくの如き本発明に従う化合物は、下記反応式に
て示されるルートによって合成することが可能である。

（但し、Ｒ＋　、ＲＺ、Ｒ３＋　　Ｒａ、ｍ及びｎは、
それぞれ前記と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表
わす） 即ち、６．１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ
）［１，５）オキサゾシン−１２−オン誘導体（Ｉｆ）
をハロゲン化剤と反応させて、１２−ハロゲノ−６Ｈ−
ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５〕オキサゾシン誘導体（Ｉ
ＩＩ）となし、次いでこれを、対応するアミノ化剤（Ｉ
Ｖ）と反応せしめることにより、目的化合物たる１２−
アミノ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾ
シン誘導体（１）が製造され得るのである。

なお、上記各一般式及び後述する一般式にて示される化
合物におけるＲ１及びＲ２としてそれぞれ採用されるハ
ロゲン原子としては、４つのハロゲン原子のうちの何れ
をも採り得、好ましくは弗素、塩素若しくは臭素であり
、また低級アルキル基としては−２例えばメチル、エチ
ル、プロピル。

イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル。

アミル等の炭素数が１〜６のものが好適に用いられ、更
にトリハロメチル基としては、トリフルオロメチル基等
がある。また、低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ。

イソプロポキシ、ブトキシ等の炭素数が１〜４のものが
好適に用いられ、更に低級アシル基としては、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル基のような炭素数が１
〜４のものが好適に用いられるものである。

また、ｍ及びｎは、それぞれ、１〜４のうちの何れかの
整数であり、両者は同一の数であっても異なる数であっ
てもよい。

そして、前記反応の第１工程において、前記一般式（ｎ
）に示される化合物と反応せしめられるハロゲン化剤と
しては、例えば五塩化リン、五臭化リン、三塩化リン２
三臭化リン、オキシ塩化リンなどが好適に使用でき、そ
の使用量は、通常、略等モル−１，２倍モル量の割合で
用いられることとなる。そしてまた、本ハロゲン化反応
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの？８
　媒中又は無溶媒下において行なわれ得、また場合によ
リハロジン化剤それ自身を溶媒として使用し、化合物（
ｎ）にハロゲン化剤を作用させて行なうものである。こ
の際の反応は、例えば、８０〜１５０℃の温度で３〜１
０時間加熱することによって好適に進行し、化合物（Ｉ
［Ｉ）を好収率にて得ることができる。

このようにして得られる化合物（Ｉ［［）は、分離精製
した後、次工程の反応に供してもよいが、分離精製する
ことなく次工程の原料として使用しても何等差支えない
。

また、第２工程のアミノ化剤（ＩＶ）としては、Ｒ１及
びＲ４として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、を−ブチル、アミル等
、炭素数１〜６の低級アルキル基のものが好適に用いら
れ、両者は同一であっても、異なっていてもよい。そし
て更に、Ｒ１及びＲ４は、ヘテロ原子を介するか若しく
は介せずして末端で結合して、隣接する窒素原子と共に
複素環式基を形成していてもよく、そのような複素環は
、また、反応に関与しない置換基を有していても何等差
支えないのである。そのような複素環、即ち−Ｎ　（Ｒ
３）　（Ｒ４）によって表わされる複素環式基とは、例
えばピペリジノ、置換ピペリジノ。

ピロリジノ、置換ピロリジノ、モルフォリノ、置換モル
フォリノ、ピペラジノ、置換ピペラジノ。

ヘキサメチレンイミノ、置換へキサメチレンイミノ、ホ
モピペラジノ、置換ホモピペラジノ等である。

また更に、Ｒ８は水素若しくはジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基であり、そしてＲ４はジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基であってもよく、ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基としては、例えばジメチルアミンエチ
ル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、
ジイソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル
、ジエチルアミノプロピル、ジプロピルアミノプロビル
。

ジイソプロピルアミノプロピル、ジメチルアミノイソブ
チル基などが挙げられる。

なお、このアミノ化反応は、適当な溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン若しくはキシレン等の溶媒を用いて、また
はそのような溶媒を用いることなく、アミノ他剤自身を
溶媒として使用して、前記化合物Ｃｍ’Ｊに所定のアミ
ノ化剤（ＩＶ）を作用させて一行なうことができる。こ
の際の反応温度。

反応時間等は実施に際して適宜に選択し得るものである
が、好ましくは室温〜１５０℃で２〜１０時間加熱する
ことによって行なわれ、これによって反応は好適に進行
し、目的化合物０丁〕を有利に得ることができる。

また、以上の反応において、反応後の反応混合物からの
目的化合物〔■〕の分離及び精製は、それ自身公知の手
段、例えば濾過、抽出、溶媒留去。

クロマトグラフィー、再結晶等の手段の任意の組合せで
行なうことができる。

そして、かくの如き一般式（１）にて示される化合物は
、遊離塩基の形で使用することができ、またそれは生理
学的に主要な酸付加塩の形で使用することも可能である
。かかる酸付加塩の例としては、各種の無機塩１有機塩
の形があり、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩及びよう
化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；リン酸塩、硫
酸塩。

硝酸塩等のその他の鉱酸塩；蓚酸塩、酒石酸塩。

リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、アスコル
ビン酸塩、マンデル酸塩、パモエ酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。

なお、本発明に従う化合物（Ｉ）を製造するに際して、
その原料となる式（ｎ）の化合物は新規化合物であり、
その製造法に関しては本願出願人が先に出願した特願昭
５８−２０９４号に詳細に説明されているが、その−例
を示せば、例えば次のような合成工程によって製造する
ことが可能である。

（但し、Ｒ，、Ｒ，、ｍ及びｎは、それぞれ前記と同じ
意味を有する） 即ち、置換されていないか若しくはＲ３置換のサリチル
酸メチル（Ｖ）と、置換されていないか若しくはＲ２置
換０−ニトロベンジルブロマイド〔■〕とを、メタノー
ル中、ナトリウムメチラート存在下に反応させることに
より、式〔■〕で示される化合物を得、これを酢酸エチ
ル中、塩化第一スズと塩化水素により還元し、式〔■〕
で示される化合物を得、そしてかかる化合物〔■〕のア
ミノ基を保護するため、ジクロロメタン中、２−ニトロ
フェニルスルフェニルクロライドを作用させて、２−ニ
トロフェニルスルフェニル化し、そして式（ＩＸ）で示
される化合物を得、次いでかかる化合物（ＩＸ）を、含
水の有機溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン等の溶媒）中、水酸化カリウムを作
用させ（この際、触媒として、１８−クラウンエーテル
を使用してもよい）、加水分解し、式（Ｘ）で示される
カルボン酸を得、更にこのカルボン酸（Ｘ）を、ジメチ
ルホルムアミド中、塩化チオニルとトリエチルアミンに
より閉環させ、目的とする原料化合物（ｎ）を得るので
ある。

そして、かくの如き本発明によって提供される化合物、
即ち前記一般式（１）にて示されるジベンゾ（ｂ、ｆ）
（１，５）オキサゾシンＦＡ４体並びにその酸付加塩は
、先に述べたように、本発明者等による詳細な薬理試験
の結果、中枢神経系に作用し、特に鎮痛作用、鎮静作用
、中枢興奮作用。

ムリサイド抑制作用、及び抗カタレプシー作用を存する
ことが明らかになったのであり、そしてこれらの作用か
ら、向精神薬として、特に抗うら薬としての有用性が認
められ、また鎮痛剤としての有用性が認められ、それら
の有効成分として使用することができるのである。

かかる本発明化合物は、上述の如き優れた薬理作用を有
する医薬として、経口剤に用いられ得る他、所望に応じ
て非経口剤、例えば注射剤等の形態に製剤化され、用い
られ得るものである。なお、経口剤として用いる場合に
あっては、慣用の安定化剤、賦形剤を用いて製剤化され
、一般に２５〜３００■／人／日、好ましくは２５〜１
２５■／人／日の範囲で投薬されることとなる。かかる
製剤に用いられる安定化剤、賦形剤の例としては、デン
プン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウム等の公知のものを挙げることができる。

実施例 以下に本発明の実施例を示し、本発明を更に具体的に明
らかにするが、本発明が、これらの実施例の記載によっ
て何らの制約を受けるものでないことは、言うまでもな
いことである。

３−メチル−６，１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン−１２−オンの３．０
ｇに、トルエン９０ｍｌ及び五塩化リン３．２ｇを加え
、３時間、加熱還流下に攪拌した。次いで、溶媒留去し
、残留物の３−メチル−１２−クロル−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂ、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシンにトルエン
５　Ｑ　ｍ　ｌを加え溶解させ、これに２−（ジメチル
アミノ）エチルアミンｌ１ｇを加えて、３時間、加熱還
流下に攪拌した。そして、この反応生成物から溶媒留去
し、その残留物に酢酸エチル７０ｍｌを加えて、溶解せ
しめ、飽和食塩水５　Ｑｍｆを用いて３回洗った後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶媒留去し、残
留物として黄色油状物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒・・・クロロホルム
：メタノール＝９　：　１）に付して、その第３溶出部
を集め、更に溶媒留去して黄色油状物を得た。これを酢
酸エチルより再結晶し、無色プリズム品、融点：９８〜
９９℃の３−メチル−１２−（２−（ジメチルアミノ）
エチルアミノコ−６Ｈ−ジヘンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）
オキサゾシン１．６７ｇを得た。

Σ琶且光扼　（ＣＤＣ１ユ）δ； ２．１６　（３Ｈ，ｓ） ２．２３　（６Ｈ，ｓ） ２．５４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） ３．９８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞ ４、８６．　５．３４　（２Ｈ、ＡｔＢｚＱ＋　Ｊ＝１
２Ｈｚ）６．５８〜７．３０　（７Ｈ，ｍ） ±尺兄近 ｖ：”、；　ｃｎ−’：　３３９０　　（ＮＨ−）　、
１６１０〜１６３０　（＞Ｃ＝Ｎ） 元素分析：　Ｃ１ｑ　ＨＺ　３　Ｎ　３０として理論値
　Ｃ：　７３．３６．　Ｈニア、４９．　Ｎ　：１３．
５８実測値　Ｃ：　７３．４７．　Ｈニア、５４．　Ｎ
　：１３．５０９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１２
Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５３オキサゾシン−１２
−オンの３．０ｇに、トルエン９０ｍｌ及び五塩化リン
２．７ｇを加え、３時間、加熱還流下に攪拌した。

次いで、この反応生成物から溶媒留去し、その残留物に
トルエン７０ｍｊ！を加えて溶解せしめ、更にこれにＮ
−メチルピペラジン１１．５ｇを加えて、３時間、加熱
還流下に攪拌した。次いで、この反応生成物を溶媒留去
して得られる残留物に、酢酸エチルを１００ｍｆｆ加え
て溶解し、更に飽和食塩水８０ｍｊ＋にて３回洗った後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。更に、その得られた
溶液から溶媒留去し、黄色油状物を得、そしてこれをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒・・・Ｃ
ＨＣｌ３：　ＣＨ３０Ｈ＝９　：　ｌ）に付し、その第
３溶出部を集め、それから溶媒留去することにより、黄
色油状物を得た。このものを、メタノールより再結晶し
て、無色プリズム晶、融点：１１３〜１１５℃の９−ク
ロロ−１２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６Ｈ
−ジベンゾ（ｂ、Ｂ（１，５）オキサゾシン３．４ｇを
得た。また更に、このものに、１０％の塩化水素を含む
メタノールを加えて、塩酸塩とし、得られる粗結晶をメ
タノール−エーテルから再結晶すると、９−クロロ−１
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６Ｈ−ジベン
ゾ（ｂ、ｆ〕　（１，５）オキサゾシン塩酸塩（無色リ
ン片状品、融点＝２４０〜２４３°Ｃ）３．５ｇが得ら
れた。

ＮＭＲ分析 〔遊離塩基）（ＣＤＣ／！、）　　δ：２．３２　（３
Ｈ，ｓ） ２．４４　（４Ｈ，ｍ） ３．４８　　（４Ｈ，ｍ） ４．８６，５．２６　　（２Ｈ，ＡｚＢｚｑ、Ｊ＝１２
Ｈｚ） ６．７９〜７．２８　　（７Ｈ，ｍ） 〔塩酸塩）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．８８　　（３Ｈ，ｓ） ３．３８〜４．０１　　（８Ｈ，ｍ） ５．２２．５．４９　　（２Ｈ，ＡｚＢｚｑｌ　Ｊ＝１
２Ｈｚ） ７．０６〜７．５８　　（７Ｈ，ｍ＞ ユＪ■し近 〔遊離塩基）　ｖ胃ｃｓ−’　：　１５６０〜１５７０
にＣ−Ｎ−） 〔塩酸塩〕ν５　ｃｍ”　：　１６１０　（＞Ｃ＝Ｎ−
）ｊＪわ辷近 〔遊離塩基）ＣＩ９Ｈ！６Ｎ３０ＣＩｌとして理論値　
Ｃ：　６６．７６、　Ｈ二５．９０．　Ｎ　：１２．２
９実測値　Ｃ：　６７．０２．　Ｈ：５．９０．　Ｎ　
：１２．３０〔塩酸塩）　’　　ＣｒｑＨｚｏｒ’Ｊ＋
ＯＣＩｌ　・２　ＨＣｌ　・４１５Ｈ，Ｏとして 理論値　Ｃ：　５３．１？、　Ｈ：５．５４．　Ｎ　：
９．７９実測値　Ｃ：　５３．３２．　Ｈ：５．８３．
　Ｎ　：９．４３実施例　３　９−クロロ−１２−（１
−ホモピペラジニル）−６Ｈ−ジベン ゾ（ｂ、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシン塩酸塩の
合成 ９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１２Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、　　ｆ）　　（１，５）オキサゾシン−１２−オン
の３．０ｇに、トルエン９０　ｍ　ｌ及び五塩化リン２
．７ｇを加え、３時間、加熱還流下に攪拌した。反応生
成物の冷後、溶媒留去し、得られた残留物にトルエン７
０ｍＡを加えて溶解せしめ、これにホモピペラジン１１
．５ｇを加えて３時間、加熱還流下に攪拌した０次に、
この反応生成物を溶媒留去し、そしてその残留物に酢酸
エチル１００ｍ１を加えて溶解し、更に飽和食塩水８０
ｍｆにて３回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。

次いで、この溶液を溶媒留去し、黄色油状物を得、更に
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒・・・ＣＨＣｌ３：　ＣＨ３０Ｈ＝９：１）に付し
、その第３溶出部を集め、更にそれを溶媒留去して、黄
色油状物を得た。このものを、メタノールから再結晶し
、無色プリズム晶、融点：１４４〜１４５℃の９−クロ
ロ−１２−（１−ホモピペラジニル）−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂ、ｆ）（１゜５〕オキサゾシン３．５ｇを得た。更
に、このものをメタノールに溶解し、水冷下、塩化水素
ガスを飽和させた後溶媒留去し、その残留物をメタノー
ルから再結晶することにより、無色微細針状晶。

融点：２４０〜２４８℃（分解）の９−クロロ−１２−
（１−ホモピペラジニル）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｒ）
（１，５）オキサゾシン塩酸塩３．６４ｇが得られた。

凡旦１分梶 〔遊離塩基）（ＣＤＣ１：＋）δ； １．６２．　１．９８　　（２Ｈ，ｍ、　　ｍ）１．７
５　　（ＩＨ，ｓ） ２．７６〜４．３５　　（８Ｈ，ｍ） ４．８５，５．２９　　（２Ｈ，ＡＺＢ２ｑ、Ｊ＝１２
Ｈｚ） ６．７　１〜７．２６　　（７Ｈ，ｍ）〔塩酸塩）（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０８．２．４６　　（２Ｈ，ｍ、ｍ）３、１９〜４
．５８　　（８Ｈ，ｍ） ５．２４，５．５２　　（２Ｈ，ＡｚＢｚｑ、　　Ｊ言
１２Ｈ２） ７．０９〜７．６４　　（７Ｈ，ｍ） １０．１４　　（ＩＨ，Ｓ） −Ｌｍ先梶 〔遊離塩基〕　シ懸ｃＩ１１−１：３３４５　（−ＮＨ
−）。

１５５５〜１５７０　　（＞Ｃ＝Ｎ−）〔塩酸塩〕　シ
↓ｃｎ−’： １６０５　　（ンＣ＝Ｎ−） 元１Ｅ月足 〔遊離塩基）Ｃ１９Ｈｚ。Ｎｘ０Ｃ１として理論値　Ｃ
：　６６．７６、　Ｈ：５．９０．　Ｎ　：１２．２９
実測値　Ｃ：　６６．７６、　Ｈ：５．９４．　Ｎ　：
１２．２Ｂ〔塩酸塩）　　ＣＩ　９　Ｈｚ。Ｎ５ＯＣｊ
！・２ＨＣｊ２・３／２ＨｔＯとして 理論値　Ｃ：　５１．６５．　Ｈ：５．７０＋　Ｎ　：
９．５１実測値　Ｃ：　５１．５４．　Ｈ：５．５５．
　Ｎ　：９．５０また、上記と同様の反応操作を行ない
、第１表及び第２表に示される如き置換基の異なる各種
の化合物を合成した。なお、下記第１表及び第２表にお
ける置換基は、次の一般式にて示されるものである。

実施例　４　　扱血立里 酢酸ストレッチング法により、先の実施例で得られた各
種のジベンゾ（ｂ、ｆ）（１，５）オキサゾシン誘導体
の鎮痛作用の試験を行なった。得られた鎮痛効果のＥＤ
Ｓ、値を、下記第３表に示す。

なお、試験は、生後４週齢の体重２０〜２５ｇのｄｄ系
雄性マウスを約５時間絶食後、１群５匹として、５群使
用して実施した。また、検体（本発明化合物、以下同じ
）の経口投与１５分後に、０．７％酢酸（生理食塩液で
希釈）Ｏ，ｉｍｆ／１０ｇ（体重）を腹腔内に投与して
おこるストレッチング症状の回数が対照群の半数以下の
ものを鎮痛効果プラスとし、悉無律反応（ａｌｌ　ｏｒ
　ｎｏｎｅ　ｒｅ−ｓｐｏｎｓｅ）に基づいて有効率を
求め、リッチフィールド・ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｓｏｎ）法によりＥＤ、。値
の比で求めた。検体は、水溶液とするか若しくは０．２
％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液で懸濁液
とし、適用容量が０．２ｍｎ／１０ｇ（体重）になるよ
う調製して投与した。対照群には、水若しくは０．２％
カルボキシメチルセ）Ｌｔロースナトリウム溶液を投与
した。

なお、下表中のＲ，、Ｒ，、Ｒ，３、Ｒ，は下記一般式
で示される置換基であり、また以下の実施例において示
される置換基も同様である。

実施例　５　　ムリサイド　制イ用 生後ｌＯ〜１１週齢の体重２４０〜２５０ｇのウィスタ
ー（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄性ラットの両側嗅球を吸引除去
し、そしてこの術後７日以後に、５分間以内にマウスを
噛み殺す（ムリサイド：　ｍｕｒｉｃｉｄｅ）ラットを
選別し、次に検体投与約３０分前にムリサイド（５分以
内）を発現したラットを１群５匹用いた。

検体は、注射用蒸溜水に溶かすか、または０．２％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液でＱ３ｉ液とし
、適用容量が０．５ｍｌ／　１００　ｇ　（体重）にな
るよう調製し、投与した。

ムリサイド抑制率は、検体の２０■／　ｋｇまたは４０
■／　ｋｇ用量を腹腔内に投与した後、１時間目にムリ
サイド（５分以内）を発現しない動物をムリサイド抑制
とみなす悉無率反応に基づいて求めた。

その結果、本発明化合物の殆どにムリサイド抑制作用が
認められた。第４表には、その−例が示されている。

実施例　６　　ｒ力タレプシーイ用 生後５週齢の体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスに
、レセルピン２．５■／ｋｇを腹腔内に投与し、その１
時間後に、検体を４０■／　ｋｇ又は８０■／ｋｇ用量
経口投与して、検体投与２〜３時間後におけるカタレプ
シーを観察した。

カタレプシー観察は、マウスを直径２１重、高さ４ｃｍ
の針金の上部に前肢をのせて行ない、一定の姿勢に置い
たとき、３０秒以上そのままの姿勢を保つものをカタレ
プシー陽性とした。そして、３０秒以内にカタレプシー
を抑制するものを抗カタレプシー陽性とし、その比率か
ら、カタレプシー抑制率を求めた。

標準品として、現在汎用されているイミブラミン、クロ
ミプラミン、デシブラミン及びアミトリブチリンを用い
、上記と同用量の経口投与における抗カタレプシー作用
を求め、本発明化合物と比較した。

その結果を、第５表に示す。

弔５表 実施例　７　　マウス　−′−察による中性後５遅齢の
体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウス１群３匹を用い
、アーヴイ□ンの方法に基づいて、悉無律法により中枢
神経作用、自律神経作用、急性毒性等の指標となる３４
項目の行動について、検体を１００，２００若しくは４
００■／鎗用量経口投与、又はｓｏ、ｉｏｏ若しくは２
００■／ｋｇ用量腹腔内投与し、その２時間後まで、経
時的に観察を行なった。

検体は、経口投与の場合には、精製水に溶かすか若しく
は０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウム懸濁
液とし、また腹腔内投与の場合は生理食塩水に溶かすか
若しくは０．２％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム懸濁液として、適用容量が０．２ｍＡ／　１０　ｇ　
（体重）になるように調製して投与した。

その結果、第６表に示されるように、本検体のほとんど
に、鎮静作用、中枢興奮作用、および交感神経興奮作用
が見られ、更に検体によっては、体温下降作用も観察さ
れた。

゛＼、

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ、及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わすか
   、又はＲ＿３は水素原子若しくはジ低級アルキルアミノ
   低級アルキル基で、Ｒ＿４はジ低級アルキルアミノ低級
   アルキル基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘテ
   ロ原子を介するか若しくは介せずして末端で結合して、
   隣接する窒素原子と共に複素環式基を形成していること
   を表わし、且つ該複素環式基が反応に関与しない置換基
   を有していてもよいことを表わし、 ｍ及びｎは、それぞれ１〜４の整数を表わ す） で示される新規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサ
   ゾシン誘導体またはその酸付加塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり、ｍ及
   びｎは、それぞれ１〜４の整数であり、Ｘはハロゲン原
   子を表わす） で示される化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基
   を表わすか、又はＲ＿３は水素原子若しくはジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル基で、Ｒ＿４はジ低級アルキル
   アミノ低級アルキル基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿
   ４が、ヘテロ原子を介するか若しくは介せずして末端で
   結合して、隣接する窒素原子と共に複素環式基を形成し
   ていることを表わし、且つ該複素環式基が反応に関与し
   ない置換基を有していてもよいことを表わす。） で示される化合物と縮合反応させることを特徴とする、
   下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍ及びｎは
   、それぞれ前記と同じ意味を有する） で示される新規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサ
   ゾシン誘導体またはその酸付加塩の製造法。
3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり、ｍ及
   びｎは、それぞれ１〜４の整数である） で示される化合物をハロゲン化剤と反応せしめて、一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍ及びｎは、それぞれ前記と
   同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物となし、次いでこれを、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基
   を表わすか、又はＲ＿３は水素原子若しくはジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル基で、Ｒ＿４はジ低級アルキル
   アミノ低級アルキル基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿
   ４が、ヘテロ原子を介するか若しくは介せずして末端で
   結合して、隣接する窒素原子と共に複素環式基を形成し
   ていることを表わし、且つ該複素環式基が反応に関与し
   ない置換基を有していてもよいことを表わす） で示される化合物と縮合反応させることを特徴とする、
   下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍ及びｎは
   、それぞれ前記と同じ意味を有する） で示される新規なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサ
   ゾシン誘導体またはその酸付加塩の製造法。
4. （４）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わす
   か、又はＲ＿３は水素原子若しくはジ低級アルキルアミ
   ノ低級アルキル基で、Ｒ＿４はジ低級アルキルアミノ低
   級アルキル基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘ
   テロ原子を介するか又は介せずして末端で結合して、隣
   接する窒素原子と共に複素環式基を形成していることを
   表わし、且つ該複素環式基が反応に関与しない置換基を
   有していてもよいことを表わし； ｍ及びｎは、それぞれ１〜４の整数を表わ す） で示されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン
   誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする向精神薬。
5. （５）向精神薬が抗うつ薬である特許請求の範囲第４項
   記載の医薬。
6. （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、トリハロメチル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アシル基のうちの何れかであり； Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ低級アルキル基を表わす
   か、又はＲ＿３は水素原子若しくはジ低級アルキルアミ
   ノ低級アルキル基で、Ｒ＿４はジ低級アルキルアミノ低
   級アルキル基を表わすか、又はＲ＿３及びＲ＿４が、ヘ
   テロ原子を介するか若しくは介せずして末端で結合して
   、隣接する窒素原子と共に複素環式基を形成しているこ
   とを表わし、且つ該複素環式基が反応に関与しない置換
   基を有していてもよいことを表わし、 ｍ及びｎは、それぞれ１〜４の整数である）で示される
   ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体また
   はその酸付加塩を有効成分とする鎮痛剤。