JPS6178789A - 芳香族１，４‐オキサゼピノンおよび‐チオンの製法 - Google Patents
芳香族１，４‐オキサゼピノンおよび‐チオンの製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、オキサビピン成分に酪合し、各成分がこれに
より２個の共有炭素原子を有する芳香族成分、および共
有された炭素原子のうちの１個に隣接する炭素原子上に
オキソまたはチオキソ官能基を有し、オキソまたはチオ
キソσ能基から３位離れた炭素原子が短鎖アミノアルキ
ル基またはへテロサイクリックアミノアルキル基により
置換されているオキサゼピン環を有する芳香族いトオキ
サゼＣノンおよび一チオン、ならびにそのだめの新規な
中間化合物を製造するだめの新規な方法に関する。本方
法は、ｉｉ？定のアルカノールアミンとの反応に際して
ハロ芳香族カルボキシレートを用いる。本方法によシ製
造されたオキサゼピン類およびオキサゼピンチオン類は
低い鎮静力をもつ抗ヒスタミン薬として１吏用される。
より２個の共有炭素原子を有する芳香族成分、および共
有された炭素原子のうちの１個に隣接する炭素原子上に
オキソまたはチオキソ官能基を有し、オキソまたはチオ
キソσ能基から３位離れた炭素原子が短鎖アミノアルキ
ル基またはへテロサイクリックアミノアルキル基により
置換されているオキサゼピン環を有する芳香族いトオキ
サゼＣノンおよび一チオン、ならびにそのだめの新規な
中間化合物を製造するだめの新規な方法に関する。本方
法は、ｉｉ？定のアルカノールアミンとの反応に際して
ハロ芳香族カルボキシレートを用いる。本方法によシ製
造されたオキサゼピン類およびオキサゼピンチオン類は
低い鎮静力をもつ抗ヒスタミン薬として１吏用される。
本発明方法により一般に製造できる上記および下記の芳
香族Ｌ４−３−キサゼピノンおよびチオンは同日出願さ
れた米国特許出願（１９８３年８月２９日に出願された
米国を寺許出願第５２７．５５９号明細書の一部継続出
顧）にも示されている。その出願においては、これらの
化合物はたとえばピロリジニルオキシ芳香族カルボン酸
塩化物から出発する転位反応により、または本発明方法
によシ製造される。
香族Ｌ４−３−キサゼピノンおよびチオンは同日出願さ
れた米国特許出願（１９８３年８月２９日に出願された
米国を寺許出願第５２７．５５９号明細書の一部継続出
顧）にも示されている。その出願においては、これらの
化合物はたとえばピロリジニルオキシ芳香族カルボン酸
塩化物から出発する転位反応により、または本発明方法
によシ製造される。
本発明方法によりｉ造できるオキサゼピンおよびオキサ
ゼピンチオン誘導体は、次式（式中人はその炭素原子の
うち２個がオキサゼピン部分と共有される、ベンゼン、
ナフタリン、キノリンまたはピリジンよシなる群から選
ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれもハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基よ
りなる群から選ばれるＹ基１個または２個によシ置換さ
れていてもよく； Ｂは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ：Ｒは水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル
−１氏級アルキル基よりなる群から選はれ、ここでフェ
ニルはノ・ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基刀）ら週ば
れる基１個または２個によシ匠換されていてもよく； ｎは１．２または３であり： Ｒ４およびＲ５は水素原子または低級アルキル基（Ｃ１
〜５）から選ばれ； Ｚは−ＮＲＩＲ２、ＩＨ−ピラゾール−１−イル基、Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル基、Ｉｕ−イミダゾール−
２−イル基または４５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール
−２−イル基よりなる群から選ばれ； Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基、シクロアルキル基お
よびフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ばれ、
ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオルメチル基または
シアン基から選ばれる基１個または２個によ＃）置換さ
れていてもよく、あるいはＲおよびＲは隣接する窒素原
子と一緒になって１−アゼチジニル基、１−ビロリジニ
ル基、２５−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−メ
チルピロリジン−１−イル基、１−ピペリジニル基、４
−置換ピベリジン−１−イルＭ、４−（ビス（４−フル
オルフェニル）メチルコピはリジン−１−イル基、４−
モルホリニルＪＬｉ−ピー！ラジニル基、４−１！ｉ換
ピペラジン−１−イル基、Ｒ２，３６−チトラヒドロヒ
リシンー１−イル基、２．５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル基またはＩＨ−ピロール−１−イル基より
なる群から選ばれる複素環残基を形成してもよい）およ
びそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩の構造を有す
る。
ゼピンチオン誘導体は、次式（式中人はその炭素原子の
うち２個がオキサゼピン部分と共有される、ベンゼン、
ナフタリン、キノリンまたはピリジンよシなる群から選
ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれもハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基よ
りなる群から選ばれるＹ基１個または２個によシ置換さ
れていてもよく； Ｂは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ：Ｒは水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル
−１氏級アルキル基よりなる群から選はれ、ここでフェ
ニルはノ・ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基刀）ら週ば
れる基１個または２個によシ匠換されていてもよく； ｎは１．２または３であり： Ｒ４およびＲ５は水素原子または低級アルキル基（Ｃ１
〜５）から選ばれ； Ｚは−ＮＲＩＲ２、ＩＨ−ピラゾール−１−イル基、Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル基、Ｉｕ−イミダゾール−
２−イル基または４５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール
−２−イル基よりなる群から選ばれ； Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基、シクロアルキル基お
よびフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ばれ、
ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオルメチル基または
シアン基から選ばれる基１個または２個によ＃）置換さ
れていてもよく、あるいはＲおよびＲは隣接する窒素原
子と一緒になって１−アゼチジニル基、１−ビロリジニ
ル基、２５−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−メ
チルピロリジン−１−イル基、１−ピペリジニル基、４
−置換ピベリジン−１−イルＭ、４−（ビス（４−フル
オルフェニル）メチルコピはリジン−１−イル基、４−
モルホリニルＪＬｉ−ピー！ラジニル基、４−１！ｉ換
ピペラジン−１−イル基、Ｒ２，３６−チトラヒドロヒ
リシンー１−イル基、２．５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロー
ル−１−イル基またはＩＨ−ピロール−１−イル基より
なる群から選ばれる複素環残基を形成してもよい）およ
びそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩の構造を有す
る。
本発明にはそれぞれ式■および■の新規な中間体を製造
するための個々の方法が含まれる。
するための個々の方法が含まれる。
従って本発明の目的は、式■の芳香族Ｌ４−オキサゼピ
ノンおよびＲ４−オキサゼピンチオンをハロ芳香族カル
ボキシレートおよびアルカノールアミンから製造するだ
めの新規な方法全提供することである。
ノンおよびＲ４−オキサゼピンチオンをハロ芳香族カル
ボキシレートおよびアルカノールアミンから製造するだ
めの新規な方法全提供することである。
他の目的は、式Ｉの芳香族Ｌ４−オキサゼピノンおよび
Ｒ４−オキサゼピンチオンの製造に用いられる新規な中
間体およびこれらの中間体の製法を提供することである
。
Ｒ４−オキサゼピンチオンの製造に用いられる新規な中
間体およびこれらの中間体の製法を提供することである
。
本発明の他の目的および利点は、本発明を芙施するため
の最良の形感に関する以下の記述、および特許請求の範
囲の記載から明らかになるであろう。
の最良の形感に関する以下の記述、および特許請求の範
囲の記載から明らかになるであろう。
化合物■の製造に至る新規な中間体は下記の式（これら
の式中 Ａはベンゼン、ナフタリン、ピリジンまたはキノリンか
ら選ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれも）・
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低
級アルキルアミノ基、ニトロ基、またはトリフルオルメ
チル基から選ばれるＹ基１個または２個により置換され
ていてもよく；Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ５およびＺは前記式Ｉにおいて定義されたものであ
シ、Ｒ３は水素原子、アルカリ金属イオンまたはエステ
ル化基から選ばれる）を有するもの、およびそれらの酸
付加塩である。
の式中 Ａはベンゼン、ナフタリン、ピリジンまたはキノリンか
ら選ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれも）・
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低
級アルキルアミノ基、ニトロ基、またはトリフルオルメ
チル基から選ばれるＹ基１個または２個により置換され
ていてもよく；Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ５およびＺは前記式Ｉにおいて定義されたものであ
シ、Ｒ３は水素原子、アルカリ金属イオンまたはエステ
ル化基から選ばれる）を有するもの、およびそれらの酸
付加塩である。
新規方法は適宜なノ・口芳香族カルボキシレートおよび
アルカノールアミンを反応させて式■または■の化合物
となし、次いで環化して式Ｉの化合物を得ることを含む
。本方法の２種の主要な変法を含む式を反応図Ｉおよび
■に示すが、本発明がこれによシ限定されるものではな
い。
アルカノールアミンを反応させて式■または■の化合物
となし、次いで環化して式Ｉの化合物を得ることを含む
。本方法の２種の主要な変法を含む式を反応図Ｉおよび
■に示すが、本発明がこれによシ限定されるものではな
い。
反応工程■
オキサゼピン（およびオキサゼピン
※ アミノ基は反応中塩基で保護し、のちに保護基を除
くことができる。保護されたアミノアルコールの製造例
を以下に示す。
くことができる。保護されたアミノアルコールの製造例
を以下に示す。
（Ｍｅ）２
※※アルカリ金金属イア
※※※Ｒ３＝エステル化基、五、甘たはアルカリ金属。
反応工程■
オキサゼピン（およびオキサゼピン
※ Ｘ＝ハロゲン原子
※※ Ｒ、、Ｈ，アルカリ金属
反応図ならびに本明細書および特許請求の範囲全体のい
ずれに示される式の記号をよシ詳細に定義すると、各用
語は下記の意味をもつ。
ずれに示される式の記号をよシ詳細に定義すると、各用
語は下記の意味をもつ。
ここで用いられる脣低級アルキル１という語には炭素原
子８個までの直鎖および分枝鎖の基が含まれ、メチル、
エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、第ニブチル
、第三ブチル、アミル、イノアミル、ヘキシル、ヘプチ
ルおよびオクチルなどの基により例示される。′低級ア
ルコキシ１という語は式−０４級アルキルについて用い
られる。
子８個までの直鎖および分枝鎖の基が含まれ、メチル、
エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、第ニブチル
、第三ブチル、アミル、イノアミル、ヘキシル、ヘプチ
ルおよびオクチルなどの基により例示される。′低級ア
ルコキシ１という語は式−０４級アルキルについて用い
られる。
ここで用いられる１シクロアルキル１という語には炭素
原子３〜９個を含む本質的に環状のアルキル基が含まれ
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロはメチル、シ
クロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル
などの基が含まれる。
原子３〜９個を含む本質的に環状のアルキル基が含まれ
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロはメチル、シ
クロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル
などの基が含まれる。
ここで用いられるハロおよびハロゲンという語には、特
に指示しない限シフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれる。
に指示しない限シフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれる。
１薬剤学的に受容できる塩１には、温血動物において生
理学的に親和性の、式Ｉの化合物の酸付加塩、水和物、
アルコレートおよび第四塩が含まれる。酸付加塩は強酸
または弱酸により形成できる。強酸の代表例は塩酸、＆
ｆｉ［およびリン酸である。弱酸の代表ψ１１はフマル
酸、マレイン酸、コノ・り酸、シュウ酸、酒石酸、ヘキ
サミン酸などでちる。
理学的に親和性の、式Ｉの化合物の酸付加塩、水和物、
アルコレートおよび第四塩が含まれる。酸付加塩は強酸
または弱酸により形成できる。強酸の代表例は塩酸、＆
ｆｉ［およびリン酸である。弱酸の代表ψ１１はフマル
酸、マレイン酸、コノ・り酸、シュウ酸、酒石酸、ヘキ
サミン酸などでちる。
適切な第四塩にはハロゲン化低級アルキルおよび、；ヨ
λ低級アルキルによシ形成されたものが含まれる。
λ低級アルキルによシ形成されたものが含まれる。
硫化剤とはオキサゼビノン金オキサゼピンチオンに変換
する試薬または試薬混合物、たとえばＺ４−ビス（４−
メトキシフェニル−Ｌ３．ス４−ジチアジホスホエタン
−２，４−ジスルフイｌ−″マだは二硫化リンとアルカ
リ金属ｉｆ化物の混合物、またはピリジン、アセトニト
リルその他の溶剤中の二硫化リンを意味する。
する試薬または試薬混合物、たとえばＺ４−ビス（４−
メトキシフェニル−Ｌ３．ス４−ジチアジホスホエタン
−２，４−ジスルフイｌ−″マだは二硫化リンとアルカ
リ金属ｉｆ化物の混合物、またはピリジン、アセトニト
リルその他の溶剤中の二硫化リンを意味する。
１保護されたアミン官能基１という語は、アルカノール
アミン音強い非求核性塩基と反応させる場合に目的とす
るアルコキシドの形成と競合するのを避けるために一時
的に反応させたアルカノールアミンのアミン官能基金意
味する。
アミン音強い非求核性塩基と反応させる場合に目的とす
るアルコキシドの形成と競合するのを避けるために一時
的に反応させたアルカノールアミンのアミン官能基金意
味する。
１アミン官能基の保護基金除去する１という語は、中間
体上に通常は加水分解によりアミン官能基を再生するこ
とを意味する。
体上に通常は加水分解によりアミン官能基を再生するこ
とを意味する。
式Ｉのオキサゼピノンおよびオキサゼピンチオン化合物
はモルモットにおいて抗ヒスタミン活性を示す。試験法
はトツジ（Ｔｏｚｚｉ）ら（エイジ二ンツ・アンド・ア
クションズ、４／４％、２６４−２７０．１９７４）の
方法を下記のとおシ変更したものである。モルモット七
個々のケージ内で１８〜２４時間絶食させた。水は任意
量与えられた。試験当日、グループ３の動物に適宜な賦
形剤中に調製されだ仮験化合物３０ｍ９７睦全腹腔内注
吋した。３０分後にヒスタミンをＬ２η／ｋｇ（ＬＤ９
９の２倍）の用量水準で耳周、傍静脈に注射した。２４
時間生存モルモットは抗ヒスタミン活性陽性であること
が証明された。被験化合物に用いだ賦形剤が水以外のも
のである場合、その作用は等量を対照として試験するこ
とにより確１１された。
はモルモットにおいて抗ヒスタミン活性を示す。試験法
はトツジ（Ｔｏｚｚｉ）ら（エイジ二ンツ・アンド・ア
クションズ、４／４％、２６４−２７０．１９７４）の
方法を下記のとおシ変更したものである。モルモット七
個々のケージ内で１８〜２４時間絶食させた。水は任意
量与えられた。試験当日、グループ３の動物に適宜な賦
形剤中に調製されだ仮験化合物３０ｍ９７睦全腹腔内注
吋した。３０分後にヒスタミンをＬ２η／ｋｇ（ＬＤ９
９の２倍）の用量水準で耳周、傍静脈に注射した。２４
時間生存モルモットは抗ヒスタミン活性陽性であること
が証明された。被験化合物に用いだ賦形剤が水以外のも
のである場合、その作用は等量を対照として試験するこ
とにより確１１された。
５０％の動物を死亡から保護する用Ｔ；Ｅ（ＰＤ５．）
）は用量応肝油、凍から確認される。これらの化合物は
鎮静に関しては低い効力をもつ。
）は用量応肝油、凍から確認される。これらの化合物は
鎮静に関しては低い効力をもつ。
本発明は、ハロ芳香族カルボキシレートおよびアルカノ
ールアミンを反応させ、次いでその際生成した新規な中
間体を環化することにより芳香族Ｌ４−オキサゼビノン
および一オキサゼピンチオノを製造するだめの新規な万
去金包含する。
ールアミンを反応させ、次いでその際生成した新規な中
間体を環化することにより芳香族Ｌ４−オキサゼビノン
および一オキサゼピンチオノを製造するだめの新規な万
去金包含する。
本発明の新規方法は、
工程１）次式
（式中Ａは前記■詮よび■に定義されたものであり、Ｙ
は式Ｉに定義されたものであり、Ｒ３は水ぶ原子、アル
カリ金１・Ｚｌまたはエステル化基から選ばれる）の芳
香族（ヒ合物金次式 （式中Ｚ％Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは式Ｉに定義された
ものでちり、Ｒは水素原子またはアミン保護基である）
のアルカノールアミン化合物と、下記の条件ａ）および
ｂ）の一方を用いて反応させ、すなわち ａ）第１に保護された、または保護されない第２アミン
官能基をもつ上記アルカノールアミン化合物合物または
アルカノールアミン化合物音強いアルカリ金属系非求該
性塩基と反応させ、第２にこの反応生成物を上記芳香族
化合物と反応させ、アミン官能基が保護されている場合
には保護基を除去して次式 （式中 Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ３、茫、Ｒ５およびｎは前
記の意味を有する）の化合物となすか：あるいは ｂ）Ｒ３が水素原子またはアルカリ金属でちる芳香族化
合物を脱７に削または縮合剤の存在下で上記アルカノー
ルアミ／と反応させて次式（式中Ａ、Ｚ１Ｙ、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ５およびｎは前記の意味を有する）の化合物となし
； 工８２）工程■で製造した化合物を環化して次（式中Ａ
、Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは前記の意味および
式Ｉに定義した意味を有する）の化合物となし、そして 工程３）所望によシ工程２で製造した化合物を硫化剤と
反応させて次式 （式中Ａ％Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは前記の意
味および式Ｉに定義した意味を有する）の化合物となす 工程からなる。
は式Ｉに定義されたものであり、Ｒ３は水ぶ原子、アル
カリ金１・Ｚｌまたはエステル化基から選ばれる）の芳
香族（ヒ合物金次式 （式中Ｚ％Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは式Ｉに定義された
ものでちり、Ｒは水素原子またはアミン保護基である）
のアルカノールアミン化合物と、下記の条件ａ）および
ｂ）の一方を用いて反応させ、すなわち ａ）第１に保護された、または保護されない第２アミン
官能基をもつ上記アルカノールアミン化合物合物または
アルカノールアミン化合物音強いアルカリ金属系非求該
性塩基と反応させ、第２にこの反応生成物を上記芳香族
化合物と反応させ、アミン官能基が保護されている場合
には保護基を除去して次式 （式中 Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ３、茫、Ｒ５およびｎは前
記の意味を有する）の化合物となすか：あるいは ｂ）Ｒ３が水素原子またはアルカリ金属でちる芳香族化
合物を脱７に削または縮合剤の存在下で上記アルカノー
ルアミ／と反応させて次式（式中Ａ、Ｚ１Ｙ、Ｒ，Ｒ’
、Ｒ５およびｎは前記の意味を有する）の化合物となし
； 工８２）工程■で製造した化合物を環化して次（式中Ａ
、Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは前記の意味および
式Ｉに定義した意味を有する）の化合物となし、そして 工程３）所望によシ工程２で製造した化合物を硫化剤と
反応させて次式 （式中Ａ％Ｚ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ５およびｎは前記の意
味および式Ｉに定義した意味を有する）の化合物となす 工程からなる。
式（ａおよびｌｂの化合物は式ＩＫ包含される。
化合物■、■および■の製造に用いた本発明方法に関し
ては、下記の記述がさらにあてはまる。
ては、下記の記述がさらにあてはまる。
工程１においては隣接位にカルボン酸官能基をもつ芳香
族ハロゲン化物をアルカノールアミンと反応させて、エ
ーテル型またはカルボキシアミド型の中間体となす。
族ハロゲン化物をアルカノールアミンと反応させて、エ
ーテル型またはカルボキシアミド型の中間体となす。
工程ｌの第１変法、すなわち工程１−ａにおいては、ア
ルカノールアミンを強い非求核性塩基、たとえば水素化
カリウム、水素化ナトリウム、ノーダアミ）” （８ｏ
ｄａｍｉｄｅ）またはカリウムｔ−ブトキシド、好まし
くは水素化カリウムと、適宜な溶剤（たとえばテトラヒ
ビロフラン）中で適宜な温度において反応させる。ハロ
芳香族カルボン酸またはカルボキシレートをｍ’ｔｌｌ
に添加する。通常は冷却を必要とする。保護されていな
いアルカノールアミンを用いる場合、水素化カリウムが
好ましい塩基である。保護されたアルカノールアミン〔
すなわちアミン官能基を塩基に対し競合することから阻
止する（反応間１の下部を多照されたい）〕の揚会合強
い非求核性塩基がいずれも適している。
ルカノールアミンを強い非求核性塩基、たとえば水素化
カリウム、水素化ナトリウム、ノーダアミ）” （８ｏ
ｄａｍｉｄｅ）またはカリウムｔ−ブトキシド、好まし
くは水素化カリウムと、適宜な溶剤（たとえばテトラヒ
ビロフラン）中で適宜な温度において反応させる。ハロ
芳香族カルボン酸またはカルボキシレートをｍ’ｔｌｌ
に添加する。通常は冷却を必要とする。保護されていな
いアルカノールアミンを用いる場合、水素化カリウムが
好ましい塩基である。保護されたアルカノールアミン〔
すなわちアミン官能基を塩基に対し競合することから阻
止する（反応間１の下部を多照されたい）〕の揚会合強
い非求核性塩基がいずれも適している。
医護基は加水分解により除去される。得られる化合物（
式１１ ）は常法によシ、通常は蒸発させ、水と適切な
溶剤（たとえばイノプロピルエーテル）の間で分配する
ことＫよυ単離される。生成物のカルボン酸カリウム塩
は水層中にある。生成物が蒸発および沈殿により得られ
、あるいは浴液が次ぎの工程に用いられる。第２変法、
すなわち工程１−ｂにおいては、アルカノールアミンお
よびハロ芳香族カルボン酸またはその塩を脱水剤、好ま
しくはジシクロへキシルカルボジイミ）” （ＤＣｃ〕
の存在下に適切な溶剤（たとえばアセトニトリルおよび
水）中で、あるいは混合無水動線会則（好ましくはピリ
ジン中の塩化メシル）の存在下で反応させる。反応は発
熱性であシ、冷却する必要がちる。ＤＣＣＦ！：使用し
、アルカノールアミンが第一アミンである場合、収量は
Ｎ−ヒドロキシ化合物、たとえば１−ヒドロキシにンゾ
トリアゾールの使用によシ大幅に高められる。未反応の
ジシクロへキシルカルボジイミドｅ［性化によって分解
させ、混合物を濾過し、固体を除去する。混合物を蒸発
させて大部分の溶剤を除去し、生成物を適切な有機溶剤
（好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレン）と水性
塩基の間で分配することによシ単雅する。生成物は有機
層中にちシ、これから常法により、たとえば蒸発および
沈殿によシ単離できる。
式１１ ）は常法によシ、通常は蒸発させ、水と適切な
溶剤（たとえばイノプロピルエーテル）の間で分配する
ことＫよυ単離される。生成物のカルボン酸カリウム塩
は水層中にある。生成物が蒸発および沈殿により得られ
、あるいは浴液が次ぎの工程に用いられる。第２変法、
すなわち工程１−ｂにおいては、アルカノールアミンお
よびハロ芳香族カルボン酸またはその塩を脱水剤、好ま
しくはジシクロへキシルカルボジイミ）” （ＤＣｃ〕
の存在下に適切な溶剤（たとえばアセトニトリルおよび
水）中で、あるいは混合無水動線会則（好ましくはピリ
ジン中の塩化メシル）の存在下で反応させる。反応は発
熱性であシ、冷却する必要がちる。ＤＣＣＦ！：使用し
、アルカノールアミンが第一アミンである場合、収量は
Ｎ−ヒドロキシ化合物、たとえば１−ヒドロキシにンゾ
トリアゾールの使用によシ大幅に高められる。未反応の
ジシクロへキシルカルボジイミドｅ［性化によって分解
させ、混合物を濾過し、固体を除去する。混合物を蒸発
させて大部分の溶剤を除去し、生成物を適切な有機溶剤
（好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレン）と水性
塩基の間で分配することによシ単雅する。生成物は有機
層中にちシ、これから常法により、たとえば蒸発および
沈殿によシ単離できる。
工程２においては、工程１ａで製造したエーテル型カル
ボン酸およびエステル中間体（式■）の環化を、適切な
加熱溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中で追加の
強い求核性塩基の使用により行われる（実施例２および
６参照）。実施例６は中間体を単離せずに、２モル当量
の水素化カリウムを用いた全合成を示す。実施例７はエ
ーテル（式■）化合物を炭酸カリウム塩として用いる環
化剤フェニルーＮ−フェニルホスホルアミ）”クロリデ
ート（製法はアール・メストレス、およびシー・ポロ七
ＫＪ：ｌシンセンス”（１９８２年４月）、２８８〜２
９１頁に記載されている）の使用について示す。工程１
−１）で調造したアミド１型中間体（弐■）はたとえば
アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドまたはに−
ｔ−ブトキシドから選ばれる強い非求核性塩基を用いて
、適切な環流溶剤（たとえばテトラヒドロ７ランまたは
トルエン）中で環化される。生成物は実施例１および３
に示されるように常法により、好ましくは酸付加塩とし
て単離される。本方法において酸付加塩の遊離塩基は遊
離塩基に適する溶剤と塩基性水浴液の間で分配すること
によシ生成できる。
ボン酸およびエステル中間体（式■）の環化を、適切な
加熱溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中で追加の
強い求核性塩基の使用により行われる（実施例２および
６参照）。実施例６は中間体を単離せずに、２モル当量
の水素化カリウムを用いた全合成を示す。実施例７はエ
ーテル（式■）化合物を炭酸カリウム塩として用いる環
化剤フェニルーＮ−フェニルホスホルアミ）”クロリデ
ート（製法はアール・メストレス、およびシー・ポロ七
ＫＪ：ｌシンセンス”（１９８２年４月）、２８８〜２
９１頁に記載されている）の使用について示す。工程１
−１）で調造したアミド１型中間体（弐■）はたとえば
アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドまたはに−
ｔ−ブトキシドから選ばれる強い非求核性塩基を用いて
、適切な環流溶剤（たとえばテトラヒドロ７ランまたは
トルエン）中で環化される。生成物は実施例１および３
に示されるように常法により、好ましくは酸付加塩とし
て単離される。本方法において酸付加塩の遊離塩基は遊
離塩基に適する溶剤と塩基性水浴液の間で分配すること
によシ生成できる。
工程３においては、式■ａの化合物を７化剤と共に適切
な溶剤（たとえばピリジンまたはトルエン）中で加熱す
ることにより式■ｂのチオンに変換できる（実施例４お
よび５参照）。チオンは常法によシ、好ましくは有機溶
剤と希アルカリ金属頃基の間で分配し、適切な溶剤から
酸付加塩として結晶化することによシ単離できる。
な溶剤（たとえばピリジンまたはトルエン）中で加熱す
ることにより式■ｂのチオンに変換できる（実施例４お
よび５参照）。チオンは常法によシ、好ましくは有機溶
剤と希アルカリ金属頃基の間で分配し、適切な溶剤から
酸付加塩として結晶化することによシ単離できる。
式■の化合物の製造に用いる出発物質は反応図■および
■の式に表わされる方法１および２によシ得られる。
■の式に表わされる方法１および２によシ得られる。
反応工程■
出発物質アルカノールアミンの製造
反応工程■
出発物質アルカノールアミンの製造
０１（ｊ（５
式■の出発化合物は一般に文献記載の方法によシ得られ
る。
る。
下記の製造例および実施例は中間体ならびに芳香族Ｌ４
−オキサゼビノンおよび−オキサゼピンチオンの製造、
また本発明方法につき説明する。
−オキサゼビノンおよび−オキサゼピンチオンの製造、
また本発明方法につき説明する。
表１は抗ヒスタミン薬である式Ｉの芳香族Ｌ４−オキサ
ゼピノンおよ。び−オキサゼピンチオンを４造式で示す
が、そこに示した塩型に限定されることはない。これら
は適宜なアルカノールアミンおよび適宜なハロ芳香族カ
ルボン酸もしくはカルボキシレートを用いてここに略記
した方法により製造できるが、本発明の範囲がこれによ
シ制限されることはない。
ゼピノンおよ。び−オキサゼピンチオンを４造式で示す
が、そこに示した塩型に限定されることはない。これら
は適宜なアルカノールアミンおよび適宜なハロ芳香族カ
ルボン酸もしくはカルボキシレートを用いてここに略記
した方法により製造できるが、本発明の範囲がこれによ
シ制限されることはない。
製造１
一率。
塩化メチレン２００ｄ中の２−クロルニコチン酸１１．
９．１０．０７６モル）の懸濁液に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１０．２９ （０，０７６モル）、ｌ−
アミノ−４−（ジメチルアミノ）−２−ブタノール１０
ＩＩ（０，０７６モル）、およびジシクロへキシルカル
ボジイミ）”１５．６１／ （０，０７６モル）を添加
した。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、６６時間放
置した。得られた混合物を濾過し、Ｐ液を回転蒸発器で
濃縮した。残渣を希頃酸およびイソプロピルエーテルの
混合物と共に振とうした。得られた３相系（１固相、２
液相）を濾過し、固体を廃棄した。水層を分離し、水酸
化ナトリウムで塩基性となし、クロロホルムで３回抽出
した。クロロホルム抽出液を合わせて無水硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥させ、・濃縮した。残渣をイソプロピルア
ルコールに溶解し、エーテル性頃酸で酸性化した。得ら
れた沈殿を加熱およびメタノールの添加により溶解した
。冷却に際して得られた結晶をエタノールから再結晶し
た。表題の化合物の収量は９．６ｇ（４１％）であった
。融点１８２〜１９２℃。
９．１０．０７６モル）の懸濁液に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１０．２９ （０，０７６モル）、ｌ−
アミノ−４−（ジメチルアミノ）−２−ブタノール１０
ＩＩ（０，０７６モル）、およびジシクロへキシルカル
ボジイミ）”１５．６１／ （０，０７６モル）を添加
した。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、６６時間放
置した。得られた混合物を濾過し、Ｐ液を回転蒸発器で
濃縮した。残渣を希頃酸およびイソプロピルエーテルの
混合物と共に振とうした。得られた３相系（１固相、２
液相）を濾過し、固体を廃棄した。水層を分離し、水酸
化ナトリウムで塩基性となし、クロロホルムで３回抽出
した。クロロホルム抽出液を合わせて無水硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥させ、・濃縮した。残渣をイソプロピルア
ルコールに溶解し、エーテル性頃酸で酸性化した。得ら
れた沈殿を加熱およびメタノールの添加により溶解した
。冷却に際して得られた結晶をエタノールから再結晶し
た。表題の化合物の収量は９．６ｇ（４１％）であった
。融点１８２〜１９２℃。
元素分析：
計算値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３０２（Ｊ２）： Ｃ，４６，
７７；Ｈ，６，２１；Ｎ、１３．６３実測値
： Ｃ，４６，６７；Ｈ，６，４２；Ｎ、１３
．９１本方法を反復した。冷却を必要とする発熱条件が
認められ、理論値の′７８％という高い生成物収率が得
られた。
７７；Ｈ，６，２１；Ｎ、１３．６３実測値
： Ｃ，４６，６７；Ｈ，６，４２；Ｎ、１３
．９１本方法を反復した。冷却を必要とする発熱条件が
認められ、理論値の′７８％という高い生成物収率が得
られた。
製造２
ジアミド
エージメチルアミノ−３−メチルアミノ−２−プロパツ
−ル２４．１ 、Ｆ （０，１４３モル）、２−クロル
ニコチン酸２２．６ｇ（０，１４３モル）、アセトニト
リル１５０プおよび水６０ｄ（２層系）の混合物に攪拌
下にアセトニトリル９０Ｋｌ！中のジシクロへキシル力
ルボジイミ）”３３ｐ （０，１６モル）の溶液金４回
で添加した。２回目を添加したのち温度を約２５℃に制
御するために水浴が必要となった。添加終了後、混合物
を２５時間放置し、２−クロルニコチン酸１０ｇを反応
混合物に添加した。混合物を１時間放置し、アセトニト
リル２００ゴ中のジシクロへキシルカルボジイミド１１
５ｇの＃液を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し
た。濃塩酸を添加し、過剰のカルボジイミドを尿素に変
換するために反応混合物をｐＨ２となした。
−ル２４．１ 、Ｆ （０，１４３モル）、２−クロル
ニコチン酸２２．６ｇ（０，１４３モル）、アセトニト
リル１５０プおよび水６０ｄ（２層系）の混合物に攪拌
下にアセトニトリル９０Ｋｌ！中のジシクロへキシル力
ルボジイミ）”３３ｐ （０，１６モル）の溶液金４回
で添加した。２回目を添加したのち温度を約２５℃に制
御するために水浴が必要となった。添加終了後、混合物
を２５時間放置し、２−クロルニコチン酸１０ｇを反応
混合物に添加した。混合物を１時間放置し、アセトニト
リル２００ゴ中のジシクロへキシルカルボジイミド１１
５ｇの＃液を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し
た。濃塩酸を添加し、過剰のカルボジイミドを尿素に変
換するために反応混合物をｐＨ２となした。
生成した白色固体を戸去し、水性アセトニトリルですす
いだ。Ｆ液および洗液を蒸発させてペーストとなし、こ
れを塩化メチレンと炭酸カリウム溶液の間で分配した。
いだ。Ｆ液および洗液を蒸発させてペーストとなし、こ
れを塩化メチレンと炭酸カリウム溶液の間で分配した。
水相を塩化メチレンでさらに２回抽出した。塩化メチレ
ン溶液を塩化す トリウム溶液で逆洗浄し、無水硫酸す
ｌ−リウムで乾燥させ、蒸発させて油５６．９を得た。
ン溶液を塩化す トリウム溶液で逆洗浄し、無水硫酸す
ｌ−リウムで乾燥させ、蒸発させて油５６．９を得た。
この油をシリカゲル２５０９上でメタノールによシ溶離
するクロマトグラフィー処理して、主として表題の化合
物を含有する淡褐色の油２６．９７ｇを得た。
するクロマトグラフィー処理して、主として表題の化合
物を含有する淡褐色の油２６．９７ｇを得た。
製造３ ａ ％−ｃ
製造２の方法に従って、ただし１−ジメチルアミノ−３
−メチルアミノ−２−プロパツールの代わりに下記のも
の ４−ジメチルアミノ−１−メチルアミノ−２−メタノー
ル、 ４−ジエチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ブタノー
ル および ４−（ピロリジン−１−イル）メチルアミノ−２−ブタ
ノール を用いて下記のものを得た。
−メチルアミノ−２−プロパツールの代わりに下記のも
の ４−ジメチルアミノ−１−メチルアミノ−２−メタノー
ル、 ４−ジエチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ブタノー
ル および ４−（ピロリジン−１−イル）メチルアミノ−２−ブタ
ノール を用いて下記のものを得た。
３わ ２−クロル−Ｑ−（４−（ジメチルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル−３−ピリジシカ、
ルポキシアミド１． ３ｂ）２−クロル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル）−、Ｎ−メチル−３−ピリジンカ
ルボキシアミド、および、 ３ｃ〕２−クロル−Ｎ−（’４−（ピロリジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシブチルツーＮ−メチル−３−ピリ
ジンカルボキシアミド。
−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル−３−ピリジシカ、
ルポキシアミド１． ３ｂ）２−クロル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）−２
−ヒドロキシブチル）−、Ｎ−メチル−３−ピリジンカ
ルボキシアミド、および、 ３ｃ〕２−クロル−Ｎ−（’４−（ピロリジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシブチルツーＮ−メチル−３−ピリ
ジンカルボキシアミド。
製造４
乾燥テトラヒドロフラン５０ｄ中の１−アミノ−４−（
ジメチルアミノ）−２−ブタノール１３．２、ｌｉ！
（０，１モル）の浴液に、テトラヒドロ７ラン７５ｒｔ
ｔｌ中の３５％水素化カリウム２５９ （０，２２モル
）の浴液を攪拌しながら滴加した。混合物を１０分間攪
拌したのち、２−クロル−３−ピリジンカルボン酸１５
．７ ｇ（０，１モル）を約１ｇずつ１０分間にわたっ
て添加し、添加のほぼ半ばで冷却し、温度を室温から６
０℃にまで下げた。混合物を一夜攪拌したのち、これを
回転蒸発器で減圧下に濃縮した。残渣を水とイソプロピ
ルエーテルの間で分配した。木屑を回転蒸発器で減圧下
に讃縮し、表題の化合物を得た。
ジメチルアミノ）−２−ブタノール１３．２、ｌｉ！
（０，１モル）の浴液に、テトラヒドロ７ラン７５ｒｔ
ｔｌ中の３５％水素化カリウム２５９ （０，２２モル
）の浴液を攪拌しながら滴加した。混合物を１０分間攪
拌したのち、２−クロル−３−ピリジンカルボン酸１５
．７ ｇ（０，１モル）を約１ｇずつ１０分間にわたっ
て添加し、添加のほぼ半ばで冷却し、温度を室温から６
０℃にまで下げた。混合物を一夜攪拌したのち、これを
回転蒸発器で減圧下に濃縮した。残渣を水とイソプロピ
ルエーテルの間で分配した。木屑を回転蒸発器で減圧下
に讃縮し、表題の化合物を得た。
製造５
ム塩
型造４の方法に従って、ただし４−（ジメチルアミノ）
−１−メチルアミノ−２−ブタノールを１−アミノ−４
−ジメチルアミノ−２−ブタノールの代わりに用いて表
題の化合物を得た。
−１−メチルアミノ−２−ブタノールを１−アミノ−４
−ジメチルアミノ−２−ブタノールの代わりに用いて表
題の化合物を得た。
製造６ａおよびｂ
製造４の方法に従って、ただし１−アミノ−４−（ジメ
チルアミノ）−２−ブタノールの代わシに１−メチルア
ミノ−４−（ジエチルアミノ）−２−ブタノールおよび
１−メチルアミノ−４−（ピロリジン−１−イル）−２
−ブタノールを用いて、下記の化合物金得た。
チルアミノ）−２−ブタノールの代わシに１−メチルア
ミノ−４−（ジエチルアミノ）−２−ブタノールおよび
１−メチルアミノ−４−（ピロリジン−１−イル）−２
−ブタノールを用いて、下記の化合物金得た。
ａ）２−（２−（１−メチルアミノ−４−ジエチルアミ
ノ−２−ブチルオキシ）Ｊ−３−ピリジンカルボン酸カ
リウム塩 お工び ｂ）２−（２−’（１−メチルアミノ−４−（ピロリジ
ン−］−イル）−２−ブチルオキシクー３−ピリジンカ
ルボ／敞カリウム塩。
ノ−２−ブチルオキシ）Ｊ−３−ピリジンカルボン酸カ
リウム塩 お工び ｂ）２−（２−’（１−メチルアミノ−４−（ピロリジ
ン−］−イル）−２−ブチルオキシクー３−ピリジンカ
ルボ／敞カリウム塩。
実施例１
トルエン２００ ｒｕｇ中の２−クロル−Ｎ−（３−（
ジメチルアミン）−２−ヒドロキシプロピルツーＮ−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミド（製造２で得たも
の） ２６．９７．９ （０，０９９モル）の浸液を加
熱して約４０ ｒｕｇの留出液を除去し、次いでディー
ンースターク トラップ下に０．５時間還流した。水素
化ナトリウム（鉱油中５０チ懸濁液）１５ｇ（０，３モ
ル）をこの溶液に室温で少量ずつ添加した。次いで混合
物を２０分間加熱還流した。インプロパツールおよびセ
ライトを添加し、得られた混合物を濾過した。涙液をイ
ンプロピルアルコール中の塩化水素溶液で酸性化した。
ジメチルアミン）−２−ヒドロキシプロピルツーＮ−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミド（製造２で得たも
の） ２６．９７．９ （０，０９９モル）の浸液を加
熱して約４０ ｒｕｇの留出液を除去し、次いでディー
ンースターク トラップ下に０．５時間還流した。水素
化ナトリウム（鉱油中５０チ懸濁液）１５ｇ（０，３モ
ル）をこの溶液に室温で少量ずつ添加した。次いで混合
物を２０分間加熱還流した。インプロパツールおよびセ
ライトを添加し、得られた混合物を濾過した。涙液をイ
ンプロピルアルコール中の塩化水素溶液で酸性化した。
白色沈殿を戸数し、イソプロピルアルコール−イソプロ
ピルエーテル混合物ですすぎ、吸湿を防ぐために窒素雰
囲気下で乾燥させた。この第１回分の量は１１ｇであっ
た。第２および第３回分の結晶が得られた。これら３回
分の結晶を合わせて水に溶解した。溶液を過剰の炭酸カ
リウムで塩基性となし、塩化メチレンで３回抽出した。
ピルエーテル混合物ですすぎ、吸湿を防ぐために窒素雰
囲気下で乾燥させた。この第１回分の量は１１ｇであっ
た。第２および第３回分の結晶が得られた。これら３回
分の結晶を合わせて水に溶解した。溶液を過剰の炭酸カ
リウムで塩基性となし、塩化メチレンで３回抽出した。
塩化メーチレン浴液を飽和塩化ナトリウム溶液で逆洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾
過し、蒸発させて、褐色の油８．８夕を得た。褐色の油
１９．９の試料をメタノールに溶解し、蒸気浴上で保温
した。フマル酸０．９４．＠’に添加し、溶液を小容積
になるまで濃縮した。アセトンを添加してフマル酸塩全
沈殿させ、これを次いでメタノールおよびアセトンによ
シ再結晶して白色固体１．４ｇを得た。融点１５０〜１
５１℃。
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾
過し、蒸発させて、褐色の油８．８夕を得た。褐色の油
１９．９の試料をメタノールに溶解し、蒸気浴上で保温
した。フマル酸０．９４．＠’に添加し、溶液を小容積
になるまで濃縮した。アセトンを添加してフマル酸塩全
沈殿させ、これを次いでメタノールおよびアセトンによ
シ再結晶して白色固体１．４ｇを得た。融点１５０〜１
５１℃。
再結晶した固体の分析値は下記のとおシであった。゛
計算値（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３０６）： Ｃ，５４，７０；
Ｈ，６，０２； Ｎ、１１．９６実測値
： Ｃ，５４，６９； Ｈ，６０７； Ｎ、１１．８
８実施例２ テトラヒビロアラン５０ｄ中の４−ジメチルアミノ−１
−メチルアミノ−２−ブタノール３０Ｉ（０，２１モル
）の溶液を、テトラヒドロフラン１００Ｗｔｌ！甲の３
５％水素化カリウム（鉱油中）２９．１０．２５モル）
の懸濁液に室温で満願した。
Ｈ，６，０２； Ｎ、１１．９６実測値
： Ｃ，５４，６９； Ｈ，６０７； Ｎ、１１．８
８実施例２ テトラヒビロアラン５０ｄ中の４−ジメチルアミノ−１
−メチルアミノ−２−ブタノール３０Ｉ（０，２１モル
）の溶液を、テトラヒドロフラン１００Ｗｔｌ！甲の３
５％水素化カリウム（鉱油中）２９．１０．２５モル）
の懸濁液に室温で満願した。
得られた混濁液を徐々に（１５分間）テトラヒドロフラ
ン４００ｉＪ中の３−カルボキシエチル−４−クロルキ
ノリン５０ ｇ（０，２１モル）の懸濁液に攪拌下に添
加した。混合物を一夜攪拌し、濾過した。Ｆ液を濃縮し
、残渣を希塩酸とクロロホルムの間で分配した。酸層を
クロロホルムでさらに２回抽出した。酸層全水酸化ナト
リウムで塩基性となし、クロロホルムで３回抽出した。
ン４００ｉＪ中の３−カルボキシエチル−４−クロルキ
ノリン５０ ｇ（０，２１モル）の懸濁液に攪拌下に添
加した。混合物を一夜攪拌し、濾過した。Ｆ液を濃縮し
、残渣を希塩酸とクロロホルムの間で分配した。酸層を
クロロホルムでさらに２回抽出した。酸層全水酸化ナト
リウムで塩基性となし、クロロホルムで３回抽出した。
最後３回のクロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。残渣をテトラヒドロ７ラン２００
ｉＪに溶解し、鉱油中の６０％水素化ナトリウム３．４
．９ ｔ−添加した。混合物を１５時間加熱還流し、冷
却し、水で処理した。混合物をクロロホルムと希塩酸の
間で分配した。酸層を水酸化ナトリウムで塩基性となし
、クロロホルムで抽出した。
乾燥させ、濃縮した。残渣をテトラヒドロ７ラン２００
ｉＪに溶解し、鉱油中の６０％水素化ナトリウム３．４
．９ ｔ−添加した。混合物を１５時間加熱還流し、冷
却し、水で処理した。混合物をクロロホルムと希塩酸の
間で分配した。酸層を水酸化ナトリウムで塩基性となし
、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムを
用い、９７％エタノール−３％トリエチルアミンで溶離
するＨＰＬＣクロマトグラフィー処理した。溶剤を蒸発
させた際の生成物である表題化合物の遊離塩基は６ｇ（
１０％）であった。遊離塩基の試料１．５１をエタノー
ル１０＋＋、ｅ中のシュウ酸０，５ｇで処理した。得ら
れた結晶は２ｇであった。融点２１４〜２１８℃。
用い、９７％エタノール−３％トリエチルアミンで溶離
するＨＰＬＣクロマトグラフィー処理した。溶剤を蒸発
させた際の生成物である表題化合物の遊離塩基は６ｇ（
１０％）であった。遊離塩基の試料１．５１をエタノー
ル１０＋＋、ｅ中のシュウ酸０，５ｇで処理した。得ら
れた結晶は２ｇであった。融点２１４〜２１８℃。
元素分析：
計算値（Ｃｌ３Ｆ（２３Ｎ３０６）：Ｃ，５８，６０；
Ｈ，５，９５； Ｎ、ｔｏ−７９笑測値
：Ｃ，５８，４６； Ｈ，６，１０； Ｎ、Ｌ
ｏ、７５実施例３ 製造１で得た２−クロル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ
）−２−ヒビロキシブチル〕−３−ピリジンカルボキシ
アミド塩酸＠８１（０，０２６モル）をクロロホルムと
希水酸化ナトリウムの間で分配することによυ遊１ｇＦ
Ｋ基に変えた。遊離塩基を含むクロロホルム層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、（侵５縮して、残渣を得た。これ
を乾燥ベンゼン８０−に溶解し、さらにベンゼンの留去
により乾燥させ友。残渣（乾燥した遊離塩基）′ｆｃ・
【燥テトラヒドロフラン２０罰に溶解した。この溶液を
乾燥テトラヒビロン２フ８０ｍ１？中の水素化カリウム
（鉱油中３５％）８．３ｇ（α０５２モル）の懸濁液に
攪拌下に添加した。混合物を還流下に４時間撹拌し、冷
却した。
Ｈ，５，９５； Ｎ、ｔｏ−７９笑測値
：Ｃ，５８，４６； Ｈ，６，１０； Ｎ、Ｌ
ｏ、７５実施例３ 製造１で得た２−クロル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ
）−２−ヒビロキシブチル〕−３−ピリジンカルボキシ
アミド塩酸＠８１（０，０２６モル）をクロロホルムと
希水酸化ナトリウムの間で分配することによυ遊１ｇＦ
Ｋ基に変えた。遊離塩基を含むクロロホルム層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、（侵５縮して、残渣を得た。これ
を乾燥ベンゼン８０−に溶解し、さらにベンゼンの留去
により乾燥させ友。残渣（乾燥した遊離塩基）′ｆｃ・
【燥テトラヒドロフラン２０罰に溶解した。この溶液を
乾燥テトラヒビロン２フ８０ｍ１？中の水素化カリウム
（鉱油中３５％）８．３ｇ（α０５２モル）の懸濁液に
攪拌下に添加した。混合物を還流下に４時間撹拌し、冷
却した。
インプロピルアルコールｔＯｒｔｌ！を添加した。浴液
をイソプロピルエーテルと希塩Ｊの間で分配した。
をイソプロピルエーテルと希塩Ｊの間で分配した。
酸層を水酸化ナトリウムで塩基性となし、クロロホルム
で４回抽出した。クロロホルム佃出液を合わせて濃縮し
、残ｆｆｆ、をＨＰＬＣクロマトグラフィー処理した（
シリカゲル；９０％エタノール−１０％ ） ＩＪエチ
ルアミン）。表題の化合物の遊離塩基を含む両分を濃縮
した。残渣（遊離塩基）１．３ｐをインプロピルアルコ
ール２５ｄ中の７マル酸０．７ｇと反応させてフマル酸
塩１−２１ｔ３チ）１＆：得た。融点１６０〜１６４℃
。
で４回抽出した。クロロホルム佃出液を合わせて濃縮し
、残ｆｆｆ、をＨＰＬＣクロマトグラフィー処理した（
シリカゲル；９０％エタノール−１０％ ） ＩＪエチ
ルアミン）。表題の化合物の遊離塩基を含む両分を濃縮
した。残渣（遊離塩基）１．３ｐをインプロピルアルコ
ール２５ｄ中の７マル酸０．７ｇと反応させてフマル酸
塩１−２１ｔ３チ）１＆：得た。融点１６０〜１６４℃
。
元素分析：
計算値（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３０６）： Ｃ，５４，６９；
Ｈ，６，０２； Ｎ、ｔｔ、９６実測値
： Ｃ，５４２９； Ｈ，６，０２； Ｎ、１１．５４
実施例４ ピリジン５０ ｒＪ中の２−（２−（：）メチルアミノ
）エチル〕−Ｚ３−ジヒドロピリド（ａｚ−ｆ）〔Ｌ４
〕−オキサゼピ：／−５−（４Ｈ）−オンの浴液に五硫
化リンｓ、 ｔ ！ （ｏ、 ０２３モル）を添加した
。反応は発熱性であった。温度が降下した時点で混合物
を７０℃に３．５時間加熱した。混合物を放冷し、次い
でこれを氷の添加により冷却しながら希水酸化ナトリウ
ム浴液とクロロホルムの間で分配した。水層をクロロホ
ルムでさＣ，に３回抽出した。クロロホルム抽出液を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣
をエタノール４０ｄに溶解し、エーテル性塩化水素で酸
性化した。得られた結晶性基金９５％エタノールから再
結晶し、１．４１ （ｔ ９％）を得た。融点１７２〜
１７５℃。
Ｈ，６，０２； Ｎ、ｔｔ、９６実測値
： Ｃ，５４２９； Ｈ，６，０２； Ｎ、１１．５４
実施例４ ピリジン５０ ｒＪ中の２−（２−（：）メチルアミノ
）エチル〕−Ｚ３−ジヒドロピリド（ａｚ−ｆ）〔Ｌ４
〕−オキサゼピ：／−５−（４Ｈ）−オンの浴液に五硫
化リンｓ、 ｔ ！ （ｏ、 ０２３モル）を添加した
。反応は発熱性であった。温度が降下した時点で混合物
を７０℃に３．５時間加熱した。混合物を放冷し、次い
でこれを氷の添加により冷却しながら希水酸化ナトリウ
ム浴液とクロロホルムの間で分配した。水層をクロロホ
ルムでさＣ，に３回抽出した。クロロホルム抽出液を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣
をエタノール４０ｄに溶解し、エーテル性塩化水素で酸
性化した。得られた結晶性基金９５％エタノールから再
結晶し、１．４１ （ｔ ９％）を得た。融点１７２〜
１７５℃。
元素分析：
計算値（Ｃｔ２Ｈ２ｘＮａＳ：）２（Ｊ２） ：Ｃ，４
１Ｌ１０； ｆ（、ａｔｓ； Ｎ、１２．２８実測値
：Ｃ，４Ｚ６６； Ｈ，５，７４；
Ｎ、１２．３４実施例５ トルエン５０ｄ中の２−〔（ジメチルアミノ）メチルク
ー２３−ジヒドロ−４−メチルピリド０（ａ２−ｆ）（
Ｌ４）オキサゼピン−５（４Ｈ）−オンの浴液に４４−
ビス（４−メトキシフェニル）−Ｌ３，２．４−クチア
ジホスホエタン−４４−ジスルフイ）” ４．９ ｇを
添加した。反応混合物音２時間還流した。製炭酸カリウ
ム溶液を添加し、これにより分離して３層系すなわちト
ルエン層、水層およびゴム質層が得られた。トルエン層
および水層のみが目的とする表題化合物の遊離塩基を含
有していた。各層を分離し、ダム質層を廃棄した。水層
を塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出αヲ
砲和塩化す） ＩＪウム谷液で洗浄したのちトルエン層
と会わせた。この有機浴液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ几のち蒸発させて油５．２５ ｇを得た。この油（
表題化什物の遊離塩基）全メタノールに浴解し、この溶
液に７マル酸２．４５Ｆを添加した。混合物全攪拌しな
がら加熱し、イソプロピルアルコールを混濁点まで添加
し、混合物ｔ＝ −夜攪拌した。黄色粉末２． ＋３５
ｇを得た。これをメタノールから再結晶した。融点１
７８〜１７９℃。
１Ｌ１０； ｆ（、ａｔｓ； Ｎ、１２．２８実測値
：Ｃ，４Ｚ６６； Ｈ，５，７４；
Ｎ、１２．３４実施例５ トルエン５０ｄ中の２−〔（ジメチルアミノ）メチルク
ー２３−ジヒドロ−４−メチルピリド０（ａ２−ｆ）（
Ｌ４）オキサゼピン−５（４Ｈ）−オンの浴液に４４−
ビス（４−メトキシフェニル）−Ｌ３，２．４−クチア
ジホスホエタン−４４−ジスルフイ）” ４．９ ｇを
添加した。反応混合物音２時間還流した。製炭酸カリウ
ム溶液を添加し、これにより分離して３層系すなわちト
ルエン層、水層およびゴム質層が得られた。トルエン層
および水層のみが目的とする表題化合物の遊離塩基を含
有していた。各層を分離し、ダム質層を廃棄した。水層
を塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出αヲ
砲和塩化す） ＩＪウム谷液で洗浄したのちトルエン層
と会わせた。この有機浴液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ几のち蒸発させて油５．２５ ｇを得た。この油（
表題化什物の遊離塩基）全メタノールに浴解し、この溶
液に７マル酸２．４５Ｆを添加した。混合物全攪拌しな
がら加熱し、イソプロピルアルコールを混濁点まで添加
し、混合物ｔ＝ −夜攪拌した。黄色粉末２． ＋３５
ｇを得た。これをメタノールから再結晶した。融点１
７８〜１７９℃。
元素分析：
計算値（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３０３Ｓ） ： Ｃ，５４，３
５； Ｈ，６，１９； Ｎ、１３．５８実測値
： Ｃ，５４２１； Ｈ，６２０； Ｎ、１３５
３英施例６ テトラヒドロ７ラン１５０ｍＪ中の水素化カリウム１９
．４ｇ（油中３５％、０．１７２モル）の懸濁液に、４
−ジメチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ブタノ−＃
Ｉ Ｚｌ （０，０８６モ＃）を急速に満願した。１０
分後に３−カルボキシエチル−４−クロルキノリン２０
’ｊ （０，０８６モル）を粉末落下ろうとから３０
分間にわたって添加した。
５； Ｈ，６，１９； Ｎ、１３．５８実測値
： Ｃ，５４２１； Ｈ，６２０； Ｎ、１３５
３英施例６ テトラヒドロ７ラン１５０ｍＪ中の水素化カリウム１９
．４ｇ（油中３５％、０．１７２モル）の懸濁液に、４
−ジメチルアミノ−１−メチルアミノ−２−ブタノ−＃
Ｉ Ｚｌ （０，０８６モ＃）を急速に満願した。１０
分後に３−カルボキシエチル−４−クロルキノリン２０
’ｊ （０，０８６モル）を粉末落下ろうとから３０
分間にわたって添加した。
混合物を室温で一夜攪拌した。約５０ＷＬｅの水ｆｒ、
添加して反応を停止させ、混合物をイソプロピルエーテ
ルと水の間で分配した。水層をイソプロピルエーテル７
０ｄずつで２回、再佃出し之。次いで水層をクロロホル
ムで１５時間、連続抽出した。
添加して反応を停止させ、混合物をイソプロピルエーテ
ルと水の間で分配した。水層をイソプロピルエーテル７
０ｄずつで２回、再佃出し之。次いで水層をクロロホル
ムで１５時間、連続抽出した。
クロロホルム層を採取し、濾過し、８０℃、３０正にお
ける回転蒸発によりａ縮し之。粗製物質（１８ｇ）ｔ−
１固定相としてシリカゲル、溶離剤トシて３％トリエチ
ルアミン／エタノールを用いるＨＰＬＣにより精製した
。シリカ上で酢酸エチル、メタノールおよび濃アンモニ
ア水（それぞれ７：２：１容量部）を用いて同様な薄層
クロマトグラフ（ＴＬｃ〕 を有する画分を蒸発させ
て、生成物約４．５Ｎ１ｓ、６％）を得た。シリカ上で
同一の溶剤混合物を用いた最終生成物のＴＬＣは実施例
２で製造したものと同一化合物の遊離塩基と一致し之。
ける回転蒸発によりａ縮し之。粗製物質（１８ｇ）ｔ−
１固定相としてシリカゲル、溶離剤トシて３％トリエチ
ルアミン／エタノールを用いるＨＰＬＣにより精製した
。シリカ上で酢酸エチル、メタノールおよび濃アンモニ
ア水（それぞれ７：２：１容量部）を用いて同様な薄層
クロマトグラフ（ＴＬｃ〕 を有する画分を蒸発させ
て、生成物約４．５Ｎ１ｓ、６％）を得た。シリカ上で
同一の溶剤混合物を用いた最終生成物のＴＬＣは実施例
２で製造したものと同一化合物の遊離塩基と一致し之。
Ｃ，工、質量スはクトルはＭ＋Ｈ３Ｏ０を示した。
シュウ酸塩も実施例２で得たものと一致した。
実施例７
−オン
１犠化メチレン４０ Ｍｌ中の製造４で得た２−〔２−
〔１−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−ノチルオキシ
〕−３−ピリジンカルボン酸カリウム塩０．０１モルの
俗−夜）て、トリエチルアミン０．０１２モルおよびフ
ェニル−ｉ：Ｊ −フェニルホスホル−／ Ｑ ｈ”ク
ロリデート００２モルを蚕刀口し、俗ｔＬ−を室温で一
夜攪拌した。得られた溶ＰＪＬｆ：希塩酸で佃出し友。
〔１−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−ノチルオキシ
〕−３−ピリジンカルボン酸カリウム塩０．０１モルの
俗−夜）て、トリエチルアミン０．０１２モルおよびフ
ェニル−ｉ：Ｊ −フェニルホスホル−／ Ｑ ｈ”ク
ロリデート００２モルを蚕刀口し、俗ｔＬ−を室温で一
夜攪拌した。得られた溶ＰＪＬｆ：希塩酸で佃出し友。
酸層を分離し、水酸化ナトリウムで塩基性となし、クロ
ロホルムで連続２４時間抽出した。抽出ａｔ蒸発させて
表題の化合物を得た。これはＮＭＲにより、既知の試料
と比較して遊、・准塙基の生成物であることが示された
。
ロホルムで連続２４時間抽出した。抽出ａｔ蒸発させて
表題の化合物を得た。これはＮＭＲにより、既知の試料
と比較して遊、・准塙基の生成物であることが示された
。
表 １
ベンズ ０−Ｃｋｉ３ＨＪ（０Ｍ３）２ヘ
ン−Ｘ Ｏ−０Ｍ３Ｍ −ｔ（（Ｃ
Ｈ３）２ベンズ Ｑ−Ｃ１ｉ２φ
ａ−ｍｕベー、ｘス５−ａｎ３ｕ −ｔＢｃ
Ｆｉ３）２ナフト（２３−ｆ、］ Ｑ −
０Ｍ３ Ｍ Ｊ（０Ｍ３）、。
ン−Ｘ Ｏ−０Ｍ３Ｍ −ｔ（（Ｃ
Ｈ３）２ベンズ Ｑ−Ｃ１ｉ２φ
ａ−ｍｕベー、ｘス５−ａｎ３ｕ −ｔＢｃ
Ｆｉ３）２ナフト（２３−ｆ、］ Ｑ −
０Ｍ３ Ｍ Ｊ（０Ｍ３）、。
ピリド［Ｊ２−ｆ） （Ｊ −ＣＦｉ３
Ｒ４（Ｃｔｉ３）２ピリド（３２
−ｆ Ｊ ５−ＣＨ３Ｆｉ −Ｎ （ＣＭ
３ ） ２）ｎ−２ −（ｃｔ−＋２）２− ｈｃ６ フマル酸塩 ＣＩ ’ｒｉｃｌ シュウ酸塩 １．５７マル酸塩 フマル酸塩、０．５エタノール ７マル酸塩 表１（続） ＡＬＹＩＵ−２４３１〔３，’ ｓ−ｃｇ−ベンズ Ｓ −ＣＨ３ＭＢ−Ｃ
ｌ−ベンズ ｏ −ＣＨ３Ｃ７−Ｂｒ−ベ
ンズ Ｏ−ｃｋｉ ａ Ｈナ
フトＬＺＩ−ｆＪ Ｏ−Ｃｔｉ３
Ｍピリド〔夷３−ｆ〕０−Ｃｉ１３ｋｉ ピリド〔３４−ｆＪ Ｏ−ｃ〕ｉａ
Ｈピリド４（’２３−ｆ） Ｏ−Ｃ
：Ｍ３ Ｍピリド［３−ｆ）
Ｓ −Ｃ１−１３Ｈビリ ドし３
２−ｆ） Ｓ −Ｃｔｉ３
ｋ−１ナツト’ｔ、Ｚ３−ｆ）
５−Ｕｔｉ、（Ｆｉ７．９ジヨードベ／ズ
ｕ −ＣＨ３Ｃ７−Ｕｌ−ベンズ ｏ
’−ＣＭ３ ａピリド〔具−ｆ、］
Ｕ−ＣＩ（３１４ピリド〔λ２−ｆ〕
Ｓ −０Ｍ３ Ｆｉ７−Ｃ６−ベン
ズ ５−ｃｔｉ３ｕナフト（２１−ｆＪ
Ｓ −ＣＨ３ｄピリド［１４−ｆＪ Ｓ
−ｃ〕ｌ ＭＢ ピリド（２，３−ｆ） Ｓ −Ｃ１−
ｉａ Ｍ７−ＯＣＦｉ３−ベ
ンズ ｏ −ａＨ３Ｍ７−Ｂｒ−ベンズ
Ｓ −ＣＨ３Ｈベンズ ａ
−Ｃ＝Ｍ１１ Ｍベンズ
０−０６１（５Ｈベンス Ｏ−Ｃ
ｔｉ（ｃ〕ｉａ）ｚ Ｆ１ベンズ
Ｑ ４−Ｃ６−Ｃ６Ｍ４ＵＨ２−Ｈｚ
−（ａＨ）ｎ−塩 −ｔ（（Ｃｄ３）２−（Ｃｔｉ２）２− ＲＣＩ−Ｎ
（Ｃｔｉ３）２ シ千つ酸塩
−Ｌｉ（Ｃｔｉ３） ２ シュ
ウ酸塩Ｊ’（０Ｍ３Ｊ２ シュ
ウ酸塩−Ｍ（Ｃ１−１，）２− ７ｆｆル１１！虫−Ｎ
（ＣｔｉＪ）２７ｆｆ＃（ｆＬＡ −Ｎ（０Ｍ３） ２ ７マル酸塩−
１ＱｃＭ３）２１．５ｋＨ；ｅ ４（０２ｔｉｓ）２ｚ 。
Ｒ４（Ｃｔｉ３）２ピリド（３２
−ｆ Ｊ ５−ＣＨ３Ｆｉ −Ｎ （ＣＭ
３ ） ２）ｎ−２ −（ｃｔ−＋２）２− ｈｃ６ フマル酸塩 ＣＩ ’ｒｉｃｌ シュウ酸塩 １．５７マル酸塩 フマル酸塩、０．５エタノール ７マル酸塩 表１（続） ＡＬＹＩＵ−２４３１〔３，’ ｓ−ｃｇ−ベンズ Ｓ −ＣＨ３ＭＢ−Ｃ
ｌ−ベンズ ｏ −ＣＨ３Ｃ７−Ｂｒ−ベ
ンズ Ｏ−ｃｋｉ ａ Ｈナ
フトＬＺＩ−ｆＪ Ｏ−Ｃｔｉ３
Ｍピリド〔夷３−ｆ〕０−Ｃｉ１３ｋｉ ピリド〔３４−ｆＪ Ｏ−ｃ〕ｉａ
Ｈピリド４（’２３−ｆ） Ｏ−Ｃ
：Ｍ３ Ｍピリド［３−ｆ）
Ｓ −Ｃ１−１３Ｈビリ ドし３
２−ｆ） Ｓ −Ｃｔｉ３
ｋ−１ナツト’ｔ、Ｚ３−ｆ）
５−Ｕｔｉ、（Ｆｉ７．９ジヨードベ／ズ
ｕ −ＣＨ３Ｃ７−Ｕｌ−ベンズ ｏ
’−ＣＭ３ ａピリド〔具−ｆ、］
Ｕ−ＣＩ（３１４ピリド〔λ２−ｆ〕
Ｓ −０Ｍ３ Ｆｉ７−Ｃ６−ベン
ズ ５−ｃｔｉ３ｕナフト（２１−ｆＪ
Ｓ −ＣＨ３ｄピリド［１４−ｆＪ Ｓ
−ｃ〕ｌ ＭＢ ピリド（２，３−ｆ） Ｓ −Ｃ１−
ｉａ Ｍ７−ＯＣＦｉ３−ベ
ンズ ｏ −ａＨ３Ｍ７−Ｂｒ−ベンズ
Ｓ −ＣＨ３Ｈベンズ ａ
−Ｃ＝Ｍ１１ Ｍベンズ
０−０６１（５Ｈベンス Ｏ−Ｃ
ｔｉ（ｃ〕ｉａ）ｚ Ｆ１ベンズ
Ｑ ４−Ｃ６−Ｃ６Ｍ４ＵＨ２−Ｈｚ
−（ａＨ）ｎ−塩 −ｔ（（Ｃｄ３）２−（Ｃｔｉ２）２− ＲＣＩ−Ｎ
（Ｃｔｉ３）２ シ千つ酸塩
−Ｌｉ（Ｃｔｉ３） ２ シュ
ウ酸塩Ｊ’（０Ｍ３Ｊ２ シュ
ウ酸塩−Ｍ（Ｃ１−１，）２− ７ｆｆル１１！虫−Ｎ
（ＣｔｉＪ）２７ｆｆ＃（ｆＬＡ −Ｎ（０Ｍ３） ２ ７マル酸塩−
１ＱｃＭ３）２１．５ｋＨ；ｅ ４（０２ｔｉｓ）２ｚ 。
−Ｎ（Ｃｄ３）２ ’／ユ〕
ｍｋ’ｊＡ、 ｌ／２８２（Ｊ−Ｎ（Ｃｔｉ３）２− −Ｎ（Ｃｔｉ３）２ シュウ酸
塩−４Ｊ（Ｃｔｉ３）２−Ｃｔｉ２− −ＩＮ（ＣＨ３）２ −（Ｃｔｉ２）２− メ
ｆオダイドＮ（ＣＭａ）２
シュウｒｌｌｋＭ ｌ／２ Ｈ２Ｏ−Ｒ（Ｃｆ１３
） ２ ’ｔ ｔｉ Ｃ１３−Ｎ（
（じＣ３）２ フマル酸塩４
（ｃ〕ｉａ）２ フマル酸塩
Ｊ（Ｃｔｉ３）２ ’／ユｆｙ
酸ｊｍ−ｌ／２ Ｃ２゜−Ｍ （Ｃ１（３） ２
シュウ６１ｉ塩ｋｉ２０−ｔＪ
（Ｕｌ３） ２ シュウ酸虫−
射（Ｃｄ３）２ シュウ酸塩−Ｎ
（ｃ〕ｉａ）２ シュウ酸聰−
丙（ＣＨ３）２ シュウ酸喝表
１（絖） Ａｔ”ｌ ｏ ２ Ｂ ＲＲ４ばンズ
０ ４−Ｃｋ［３−Ｃ６Ｈ４Ｃｋｉ２
− ｋｌ（ンズ ０ λ５−
（ＯＣＨ３）２−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）ｉベンズ
１．、ｌ ３−Ｃ１ｔ’３−Ｃ６）１４ｃ〕ｉ
、、−）１ベンズ ０ ４−Ｎ４−Ｎ０
２−Ｃ６ｔｉ４ＣｋｌヒＩＪド［−３２−ｂ］ Ｑ
−Ｃ６ｉｉ、１１：１ピリドＬ３’２−ｆ、Ｉ Ｏ
−Ｃ２Ｈ５ｋｌビリ ド（Ｈ２−ｆＪ Ｏ−ＣＭ（
ＣＨ３）２ ＨビｌＪ）’Ｌｌ−ｆ
） ０ ４−Ｃ４−Ｃｅ−Ｃ６ｋｉ４Ｃｆｉヒ
１７ドＬａ２−ｒＪ Ｕ ４−ｃｔｉ３−ｃ５
ｈ、ｃｔｉ２− ｉｉピリドし３２−ｆ）
Ｏａ−ｏｃＨ３−ｃ６ｔｔ４ｃａ２− Ｅ
ｌピリド’［Ｈ２−ｆ） ０ ３−Ｃ１ｔ”ａ
−Ｃ６Ｒ４ｅｉｉ２− ｔｉピリドＬ ３２−
ｒ ） ０ ４−ＮＯ２−Ｃ６Ｍ４ＣＨ２−ｈ
Ｉベベン ０−Ｃ１（３１−１ベンズ
ｏ−ＣＨ３Ｈ ベンズ ｏ−ｃｉ−ｉ３ｕヘンｙ＝’
、 Ｏ−ＣＨ３、ｋｉピリド°（
３４−ｆ） ｔＪ −ｃ〕１３
Ｍピリド（Ｈ４−ｆｊ
Ｓ −ＣＨ３ＨピリドＣｇｚ−ｔ３ ａ
−ａｍ３ Ｈピリドゞし３
２−ｆ 〕 Ｕ −０Ｍ３
Ｈビ’Ｊトｊ（Ｈ２−ｆＪ
Ｏ−０Ｍ３
Ｈピリド（３２−ｆ） Ｏ−（Ｊ３′
ｆｉｚ −（ＣＪｎ
−塩 −Ｎ（Ｃ１−１３ン２ −（”’２）２−
シュウ酸ち―。
ｍｋ’ｊＡ、 ｌ／２８２（Ｊ−Ｎ（Ｃｔｉ３）２− −Ｎ（Ｃｔｉ３）２ シュウ酸
塩−４Ｊ（Ｃｔｉ３）２−Ｃｔｉ２− −ＩＮ（ＣＨ３）２ −（Ｃｔｉ２）２− メ
ｆオダイドＮ（ＣＭａ）２
シュウｒｌｌｋＭ ｌ／２ Ｈ２Ｏ−Ｒ（Ｃｆ１３
） ２ ’ｔ ｔｉ Ｃ１３−Ｎ（
（じＣ３）２ フマル酸塩４
（ｃ〕ｉａ）２ フマル酸塩
Ｊ（Ｃｔｉ３）２ ’／ユｆｙ
酸ｊｍ−ｌ／２ Ｃ２゜−Ｍ （Ｃ１（３） ２
シュウ６１ｉ塩ｋｉ２０−ｔＪ
（Ｕｌ３） ２ シュウ酸虫−
射（Ｃｄ３）２ シュウ酸塩−Ｎ
（ｃ〕ｉａ）２ シュウ酸聰−
丙（ＣＨ３）２ シュウ酸喝表
１（絖） Ａｔ”ｌ ｏ ２ Ｂ ＲＲ４ばンズ
０ ４−Ｃｋ［３−Ｃ６Ｈ４Ｃｋｉ２
− ｋｌ（ンズ ０ λ５−
（ＯＣＨ３）２−Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）ｉベンズ
１．、ｌ ３−Ｃ１ｔ’３−Ｃ６）１４ｃ〕ｉ
、、−）１ベンズ ０ ４−Ｎ４−Ｎ０
２−Ｃ６ｔｉ４ＣｋｌヒＩＪド［−３２−ｂ］ Ｑ
−Ｃ６ｉｉ、１１：１ピリドＬ３’２−ｆ、Ｉ Ｏ
−Ｃ２Ｈ５ｋｌビリ ド（Ｈ２−ｆＪ Ｏ−ＣＭ（
ＣＨ３）２ ＨビｌＪ）’Ｌｌ−ｆ
） ０ ４−Ｃ４−Ｃｅ−Ｃ６ｋｉ４Ｃｆｉヒ
１７ドＬａ２−ｒＪ Ｕ ４−ｃｔｉ３−ｃ５
ｈ、ｃｔｉ２− ｉｉピリドし３２−ｆ）
Ｏａ−ｏｃＨ３−ｃ６ｔｔ４ｃａ２− Ｅ
ｌピリド’［Ｈ２−ｆ） ０ ３−Ｃ１ｔ”ａ
−Ｃ６Ｒ４ｅｉｉ２− ｔｉピリドＬ ３２−
ｒ ） ０ ４−ＮＯ２−Ｃ６Ｍ４ＣＨ２−ｈ
Ｉベベン ０−Ｃ１（３１−１ベンズ
ｏ−ＣＨ３Ｈ ベンズ ｏ−ｃｉ−ｉ３ｕヘンｙ＝’
、 Ｏ−ＣＨ３、ｋｉピリド°（
３４−ｆ） ｔＪ −ｃ〕１３
Ｍピリド（Ｈ４−ｆｊ
Ｓ −ＣＨ３ＨピリドＣｇｚ−ｔ３ ａ
−ａｍ３ Ｈピリドゞし３
２−ｆ 〕 Ｕ −０Ｍ３
Ｈビ’Ｊトｊ（Ｈ２−ｆＪ
Ｏ−０Ｍ３
Ｈピリド（３２−ｆ） Ｏ−（Ｊ３′
ｆｉｚ −（ＣＪｎ
−塩 −Ｎ（Ｃ１−１３ン２ −（”’２）２−
シュウ酸ち―。
−Ｎ（ｃ〕ｉρ２ シュウ酸塩
−Ｎ（ＣＨ３）２１ シュウ酸塩−Ｎ（ＣＩ＝
１３）２ シュウ酸塩−Ｎ（
０Ｍ３）２ ７マル酸塩−Ｎ（Ｃ
ｆｉ３）２ フマル酸塩−Ｎ
（０Ｍ３）２ フマル酸塩−
Ｎ（０Ｍ３）２ フマル酸塩＋
ｃＪ （ＣＨ３） ２ フ
マル酸塩−１４（０Ｍ３） ２
フマル酸塩−Ｎ（０Ｍ３）２
７−ｒルｅ１１頃−Ｎ （ＯＨ３ン２
７マル酸塩１−ピロリジニル
７７“酸塩１−ピペリジニル
７７′酸塩ｌ−ピペラジニル
７−ｆｌ″酸塩ｆ−） −Ｎ Ｏ−（ＣＨ２）２− ’−ウ酸塩す
マレイン酸塩１−ピロリ
ジニル ２−７マル酸塩−Ｎ
（ｎ−ブチル）２ マレイン酸
塩−Ｎ（０２Ｒｓ）２
シ１つ酸塩衣１（絖） ピリド（３２−ｆ） ０−ｃｔｔ３ｋｉピリド（
３２−ｆ） Ｏ−ＣＨ３ＨピリドＩＪ２−ｆ）’
Ｏ−ＣＨ３Ｈピリド１〔ス２−ｆ）
０ −Ｃｔｉ３ ｋ（ピリド（
Ｈ２−ｆＪ 、ａ −ＣＨ３ＨビＩＪ）’（Ｈ２
−ｆ） Ｑ −ＣＨ３−Ｈビリ）’（３２−
ｆ） ＩＪ −０Ｍ３ １
−ｉピリド（３，２−ｆＪ Ｏ−Ｃ２Ｍ、
ｌ−１ピリド（３２−ｆ） ０ −Ｃ
２Ｈ５Ｈピリド（、Ｈ２−ｆ） ５−ｃ〕１３）
１ピリドＣ＆２−ｆ’３ Ｓ −０Ｍ３
Ｈピリド（Ｈ２−ｆ ） Ｓ−”ａ
Ｈピリド（Ｈ２−ｆＪ Ｓ −ＣＨ３
Ｈピリド（３２−ｆ） Ｓ −Ｃｆｌａ
Ｍｚ −（６ｕ）ｎ−塩 １−ピペリジニル −（Ｃｋｉ２ ） ｚ−
シュウ酸塩−Ｎ（ＣＨａ）（ベンジル）
マレイン酸塩２塩−Ｎ（０Ｍ３）−Ｃ６Ｈ
５− −Ｎ（ｃ〕１３）２ シ
ュウ酸塩ｌ−ピロリジニル
シュウ酸塩−Ｎ（ｎ−ブチル）２
シ１つ酸塩−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２
シュウ酸塩１−ピロリジニル
シュウ酸塩−Ｌｌｌ
八 １．５シュウ酸
塩＼グ 表１（呪） ピリドい２−ｆ） Ｓ −Ｃｆｉ３
−ＣＨ３−Ｎ（ＣＨ３）２ビｌＪ）’［２−ｆ）
Ｓ −ＣＲ３Ｈ−ＮＣＣＭＪ）２６−Ｃｇ−
ビｌＪ）’（４，３−ｆ）Ｓ −ｃ〕１２
Ｈ−Ｎ（（Ｊ３）ｚ６− （Ｎ （ｃ〕ｉ
３ ） ２３−ピリド Ｏ−０Ｍ３）１ −
Ｎ（Ｃ１−１３）２（４３−ｆ） −（６Ｈ）ｒ、−頃 ｋｉｃｌ Ｃｇ シュウ酸塩 −（ＣＲ２）２−７マル酸塩・Ｑ、５ １−１２０（Ｃ
ｔｉｚ）ｚ−７マル酸塩・イノプロピルアルコール・ｋ
ｉ２０−（ｃＨ２）２− ｏ、５フマル酸塩−（Ｃ１
４２）２−．１．５７マル酸塩表１（続） Ａ ！Ｙｌ。−２Ｂ ＲＲ’ ピリド（３２−ｆ） ０−ｃ〕ｉ３ｋｌピリ
ド””ｆ） Ｓ −Ｃ１−１３
Ｍピリド（３２−ｆ） Ｑ −ＣＨ
３Ｈヒ〕 ）’ｌ：３２− ｆ ） （Ｊ
−ＣＨ３Ｈピリド〔ム２−ｆ） ５
−ＣＩ−１３１−１ピリド（３２−ｆ）
○ −Ｃ１−１３ＭＨ３ ｚ −（Ｃｈ）ｎ−塩 −”Ｘ）’ −ＣＣＨｚ）ｚ−２，０７？
ル１１！ｌ［−Ｎ（ＣＨａン２−Ｃｉ−１２−７マル酸
塩−ｆ（（０Ｍ３．＋２−Ｃ１１２−０，５７マル酸塩
＝（Ｃ１′１ａ）ｚ −（ＣＨ２）２−Ｂ（Ｃ
ｔｉ３）２ −（ＣＭｚ）ｚ−７ユウ酸塩−Ｎ（
０Ｍ３）２−（Ｃｈｆ２）２− ＦｉｃｌＪ（ｃ〕
ｉ３ン２ −（ＣＨ２）２− シュウ酸塩
Ｊ（Ｃ１：１３）２−（（Ｊ２）２− ｋ’ｒｃｌ
−ＭＣＣＨ３） ２ − （ＣｔＬｚ ） ２−
””１ Ｒ頃−ｎ（ｃｍ３ン。 −
（ＣＨ２）２− ｈｃｉｔ資１ （暁）
−Ｎ（ＣＨ３）２１ シュウ酸塩−Ｎ（ＣＩ＝
１３）２ シュウ酸塩−Ｎ（
０Ｍ３）２ ７マル酸塩−Ｎ（Ｃ
ｆｉ３）２ フマル酸塩−Ｎ
（０Ｍ３）２ フマル酸塩−
Ｎ（０Ｍ３）２ フマル酸塩＋
ｃＪ （ＣＨ３） ２ フ
マル酸塩−１４（０Ｍ３） ２
フマル酸塩−Ｎ（０Ｍ３）２
７−ｒルｅ１１頃−Ｎ （ＯＨ３ン２
７マル酸塩１−ピロリジニル
７７“酸塩１−ピペリジニル
７７′酸塩ｌ−ピペラジニル
７−ｆｌ″酸塩ｆ−） −Ｎ Ｏ−（ＣＨ２）２− ’−ウ酸塩す
マレイン酸塩１−ピロリ
ジニル ２−７マル酸塩−Ｎ
（ｎ−ブチル）２ マレイン酸
塩−Ｎ（０２Ｒｓ）２
シ１つ酸塩衣１（絖） ピリド（３２−ｆ） ０−ｃｔｔ３ｋｉピリド（
３２−ｆ） Ｏ−ＣＨ３ＨピリドＩＪ２−ｆ）’
Ｏ−ＣＨ３Ｈピリド１〔ス２−ｆ）
０ −Ｃｔｉ３ ｋ（ピリド（
Ｈ２−ｆＪ 、ａ −ＣＨ３ＨビＩＪ）’（Ｈ２
−ｆ） Ｑ −ＣＨ３−Ｈビリ）’（３２−
ｆ） ＩＪ −０Ｍ３ １
−ｉピリド（３，２−ｆＪ Ｏ−Ｃ２Ｍ、
ｌ−１ピリド（３２−ｆ） ０ −Ｃ
２Ｈ５Ｈピリド（、Ｈ２−ｆ） ５−ｃ〕１３）
１ピリドＣ＆２−ｆ’３ Ｓ −０Ｍ３
Ｈピリド（Ｈ２−ｆ ） Ｓ−”ａ
Ｈピリド（Ｈ２−ｆＪ Ｓ −ＣＨ３
Ｈピリド（３２−ｆ） Ｓ −Ｃｆｌａ
Ｍｚ −（６ｕ）ｎ−塩 １−ピペリジニル −（Ｃｋｉ２ ） ｚ−
シュウ酸塩−Ｎ（ＣＨａ）（ベンジル）
マレイン酸塩２塩−Ｎ（０Ｍ３）−Ｃ６Ｈ
５− −Ｎ（ｃ〕１３）２ シ
ュウ酸塩ｌ−ピロリジニル
シュウ酸塩−Ｎ（ｎ−ブチル）２
シ１つ酸塩−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２
シュウ酸塩１−ピロリジニル
シュウ酸塩−Ｌｌｌ
八 １．５シュウ酸
塩＼グ 表１（呪） ピリドい２−ｆ） Ｓ −Ｃｆｉ３
−ＣＨ３−Ｎ（ＣＨ３）２ビｌＪ）’［２−ｆ）
Ｓ −ＣＲ３Ｈ−ＮＣＣＭＪ）２６−Ｃｇ−
ビｌＪ）’（４，３−ｆ）Ｓ −ｃ〕１２
Ｈ−Ｎ（（Ｊ３）ｚ６− （Ｎ （ｃ〕ｉ
３ ） ２３−ピリド Ｏ−０Ｍ３）１ −
Ｎ（Ｃ１−１３）２（４３−ｆ） −（６Ｈ）ｒ、−頃 ｋｉｃｌ Ｃｇ シュウ酸塩 −（ＣＲ２）２−７マル酸塩・Ｑ、５ １−１２０（Ｃ
ｔｉｚ）ｚ−７マル酸塩・イノプロピルアルコール・ｋ
ｉ２０−（ｃＨ２）２− ｏ、５フマル酸塩−（Ｃ１
４２）２−．１．５７マル酸塩表１（続） Ａ ！Ｙｌ。−２Ｂ ＲＲ’ ピリド（３２−ｆ） ０−ｃ〕ｉ３ｋｌピリ
ド””ｆ） Ｓ −Ｃ１−１３
Ｍピリド（３２−ｆ） Ｑ −ＣＨ
３Ｈヒ〕 ）’ｌ：３２− ｆ ） （Ｊ
−ＣＨ３Ｈピリド〔ム２−ｆ） ５
−ＣＩ−１３１−１ピリド（３２−ｆ）
○ −Ｃ１−１３ＭＨ３ ｚ −（Ｃｈ）ｎ−塩 −”Ｘ）’ −ＣＣＨｚ）ｚ−２，０７？
ル１１！ｌ［−Ｎ（ＣＨａン２−Ｃｉ−１２−７マル酸
塩−ｆ（（０Ｍ３．＋２−Ｃ１１２−０，５７マル酸塩
＝（Ｃ１′１ａ）ｚ −（ＣＨ２）２−Ｂ（Ｃ
ｔｉ３）２ −（ＣＭｚ）ｚ−７ユウ酸塩−Ｎ（
０Ｍ３）２−（Ｃｈｆ２）２− ＦｉｃｌＪ（ｃ〕
ｉ３ン２ −（ＣＨ２）２− シュウ酸塩
Ｊ（Ｃ１：１３）２−（（Ｊ２）２− ｋ’ｒｃｌ
−ＭＣＣＨ３） ２ − （ＣｔＬｚ ） ２−
””１ Ｒ頃−ｎ（ｃｍ３ン。 −
（ＣＨ２）２− ｈｃｉｔ資１ （暁）
Claims (11)
- （１）次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはその炭素原子のうち２個がオキサゼピン部分
と共有される、ベンゼン、ナフタリン、キノリンまたは
ピリジンよりなる群から選ばれる芳香環を表わし、これ
らの環はいずれもハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基また
はトリフルオルメチル基よりなる群から選ばれるＹ基１
個または２個により置換されていてもよく； Ｂは酸素原子またはイオウ原子から選ばれ；Ｒは水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル
−低級アルキル基よりなる群から選ばれ、ここでフェニ
ルはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ニトロ基またはトリフルオルメチル基から選ばれる基
１個または２個により置換されていてもよく； ｎは１、２または３であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子または低級アルキル基（
Ｃ１〜５）から選ばれ； Ｚは−ＮＲ＾１Ｒ＾２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基
、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル基または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル基よりなる群から選ばれ； Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、シクロアルキル
基およびフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ば
れ、ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオルメチル基ま
たはシアノ基から選ばれる基１個または２個により置換
されていてもよく、あるいはＲ＾１およびＲ＾２は隣接
する窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル基、１−
ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジン−１−イ
ル基、２−メチルピロリジン−１−イル基、１−ピペリ
ジニル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、４−〔ビ
ス（４−フルオルフェニル）メチル〕ピペリジン−１−
イル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４
−置換ピペラジン−１−イル基、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル基、２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル基または１Ｈ−ピロール−１−
イル基よりなる群から選ばれる複素環残基を形成しても
よい） の化合物およびそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩
の製法であって、 工程１）次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはベンゼン、ナフタリン、ピリジンまたはキノ
リンから選ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれ
もハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基またはトルフルオル
メチル基から選ばれるＹ基１個または２個により置換さ
れていてもよく、Ｒ＾３は水素原子、アルカリ金属また
はエステル化基から選ばれる） の芳香族化合物を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚ、Ｒ、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは先きに定義さ
れたものであり、Ｒ＾６は水素原子またはアミン保護基
である）のアルカノールアミン化合物と、下記の条件ａ
）またはｂ）の一方を用いて反応させ、すなわち ａ）第１に上記アルカノールアミンまたは保護されもし
くは保護されない第２アミン官能基をもつ上記アルカノ
ールアミンを強いアルカリ金属系非求核性塩基と反応さ
せ、第２にこの反応生成物を上記芳香族化合物と反応さ
せ、第二アミン官能基の保護基が存在する場合にはこれ
を除去して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５および
ｎは前記の意味を有する）の化合物となすか；あるいは ｂ）Ｒ＾３が水素又はアルカリ金属イオンである上記芳
香族化合物を脱水剤または縮合剤の存在下で上記アルカ
ノールアミンと反応させて次式▲数式、化学式、表等が
あります▼ （式中Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前記の意
味を有する）の化合物となし； 工程２）工程１で製造した化合物を環化して次▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中Ａ、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前記
の意味を有する）の化合物となし； 工程３）所望により工程２で製造した化合物を硫化剤と
反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは前記
の意味を有する）の化合物となす 工程からなる方法。 - （２）製造された化合物が２−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−２，３−ジヒドロ−４−メチルピリド〔３，２
−ｂ〕〔１，４〕オキサゼピン−５（４Ｈ）−オンまた
はその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、特許請求
の範囲第１項に記載の方法。 - （３）製造された化合物が２−〔２−（ジメチルアミノ
）エチル〕−２，３−ジヒドロ−４−メチル１，４−オ
キサゼピノ〔６，７−ｃ〕キノリン−５（４Ｈ）−オン
またはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、特許
請求の範囲第１項に記載の方法。 - （４）製造された化合物が２−〔２−（ジメチルアミノ
）エチル〕−２，３−ジヒドロピリド〔３，２−ｆ〕−
１，４−オキサゼピン−５（４Ｈ）−オンまたはその薬
剤学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第
１項に記載の方法。 - （５）製造された化合物が２−〔２−（ジメチルアミノ
）エチル〕−２，３−ジヒドロピリド〔３，２−ｆ〕−
１，４−オキサゼピン−５（４Ｈ）−チオンまたはその
薬剤学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲
第１項に記載の方法。 - （６）製造された化合物が２−〔（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−４−メチルピリド〔３，２
−ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５（４Ｈ）−チオンま
たはその薬剤学的に受容できる酸付加塩である、特許請
求の範囲第１項に記載の方法。 - （７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはベンゼン、ナフタリン、ピリジンまたはキノ
リンから選ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれ
もハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基またはトリフルオル
メチル基から選ばれるＹ基１個または２個により置換さ
れていてもよく；Ｒは水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基またはフェニル−低級アルキル基よりなる
群から選ばれ、ここでフェニルはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはトリフル
オルメチル基から選ばれる基１個または２個により置換
されていてもよく； ｎは１、２または３であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子または低級アルキル基（
Ｃ１〜５）から選ばれ； Ｚは−ＮＲ＾１Ｒ＾２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基
、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル基または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ−ル−２−イル基よりなる群から選ばれ； Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、シクロアルキル
基およびフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ば
れ、ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオルメチル基ま
たはシアノ基から選ばれる基１個または２個により置換
されていてもよく、ぁるいはＲ＾１およびＲ＾２は隣接
する窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル基、１−
ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジン−１−イ
ル基、２−メチルピロリジン−１−イル基、１−ピペリ
ジニル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、４−〔ビ
ス（４−フルオルフェニル）メチル〕ピペリジン−１−
イル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４
−置換ピペラジン−１−イル基、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル基、２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル基、または１Ｈ−ピロール−１
−イル基よりなる群から選ばれる複素環残基を形成して
もよい）を有する群から選ばれる化合物およびそれらの
酸付加塩。 - （８）２−〔２−（１−アミノ−４−ジメチルアミノ−
２−ブチルオキシ）〕−３−ピリジンカルボン酸または
そのアルカリ金属塩である、特許請求の範囲第７項に記
載の化合物。 - （９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはベンゼン、ナフタリン、ピリジンまたはキノ
リンから選ばれる芳香環を表わし、これらの環はいずれ
もハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基またはトリフルオル
メチル基から選ばれるＹ基１個または２個により置換さ
れていてもよく；Ｘはハロゲン原子であり； Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基また
はフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ばれ、こ
こでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオルメチル基から
選ばれる基１個または２個により置換されていてもよく
； ｎは１、２または３であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は水素原子または低級アルキル基（
Ｃ１〜５）から選ばれ； Ｚは−ＮＲ＾１Ｒ＾２、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基
、１Ｈ−ィミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル基または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル基よりなる群から選ばれ； Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、シクロアルキル
基およびフェニル−低級アルキル基よりなる群から選ば
れ、ここでフェニルはハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオルメチル基ま
たはシアノ基から選ばれる基１個または２個により置換
されでいてもよく、あるいはＲ＾１およびＲ＾２は隣接
する窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル基、１−
ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジン−１−イ
ル基、２−メチルピロリジン−１−イル基、１−ピペリ
ジニル基、４−置換ピペリジン−１−イル基、４−〔ビ
ス（４−フルオルフェニル）メチル〕ピペリジン−１−
イル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４
−置換ピペラジン−１−イル基、１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−１−イル基、２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル基または１Ｈ−ピロール−１−
イル基よりなる群から選ばれる複素環残基を形成しても
よい）を有する群から選ばれる化合物、およびそれらの
酸付加塩。 - （１０）２−クロル−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−
２−ヒドロキシブチル〕−３−ピリジンカルボキシアミ
ドまたはその酸付加塩である、特許請求の範囲第８項に
記載の化合物。 - （１１）２−クロル−Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−Ｎ−メチル−３−ピリジン
カルボキシアミドまたはその酸付加塩である、特許請求
の範囲第８項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US652017 | 1984-09-19 | ||
| US06/652,017 US4610819A (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178789A true JPS6178789A (ja) | 1986-04-22 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60207713A Pending JPS6178789A (ja) | 1984-09-19 | 1985-09-19 | 芳香族１，４‐オキサゼピノンおよび‐チオンの製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0175570A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6178789A (ja) |
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| AU (2) | AU586440B2 (ja) |
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| EP0107930B1 (en) * | 1982-09-30 | 1990-11-28 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine |
| ZA836994B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof |
-
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- 1984-09-19 US US06/652,017 patent/US4610819A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-27 ZA ZA856527A patent/ZA856527B/xx unknown
- 1985-08-28 IL IL76243A patent/IL76243A/xx unknown
- 1985-08-30 IN IN680/MAS/85A patent/IN162290B/en unknown
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