JPS6178720A - Percutaneous drug - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経皮薬剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｔ　ｍｅｄｉ
ｃａｍ−ｇｎｔｓ）に関−シ１、・特にニコランジ＃　
ｉ　ｎ１ｃｏｒａｎｄｉ　ｌ　）即ち＃−（２−ヒドロ
キシエチル）ニコチンアごドナイトレートエステルを含
有する薬剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a transdermal drug.
cam-gnts) related to Sea 1, especially Nicolanji#
i n1corandil ) or #-(2-hydroxyethyl)nicotine agondonitrate ester.

ニコランジルは著るしい抗アンギナ性を有し、従って心
臓欠陥、心筋梗塞又は肺水腫（ｐｗＬｍｏｎ−αｒ１１
　ｏｅｄｇｍａ　）の処置に用いることができる。Nicorandil has significant anti-anginal properties and is therefore associated with cardiac defects, myocardial infarction or pulmonary edema (pwLmon-αr11
oedgma).

比較的低投薬量において活性のめるニコランジ／Ｉ／け
、最大の効果を得るために有機体中へ漸次放出されるこ
とを必要とする。一般に、これらの薬剤は経口的又は舌
下的（投与することのできる錠剤形で使用されている。Nicolanzi/I/K, which is active at relatively low dosages, requires gradual release into the organism for maximum effect. Generally, these drugs are used in tablet form, which can be administered orally or sublingually.

この形態で用いろ場合、薬剤は、あるものの場合には１
時間以下という比較的短い作用期間しか有さない。連続
的な処置は正確に決められた間隔で薬剤をとることを必
要とするが、均一な作用を得ることはできない。ここに
１数時間、更には数日間に達するある限られた期間に亘
って出来ろ限り一定の効果を与えろためには、活性成分
を連続的に且つ調節して有機体へ放出することを可能に
する通常のガレヌス形態を有することが特に重要である
。When used in this form, the drug may, in some cases,
It has a relatively short duration of action of less than an hour. Continuous treatment requires taking the drug at precisely determined intervals, but does not provide a uniform effect. In order to produce an effect that is as constant as possible over a limited period of time, which can extend to several hours or even days, it is possible to release the active ingredient into the organism continuously and in a controlled manner. It is especially important to have a normal galenic morphology.

投薬量が容易に監視でき且つ活性成分を均一な具合に有
機体中へ放出する経皮的吸収で機能する組成物を用いる
ことは公知で６６゜そのようなガレヌス形態は活性成分
の投与を容易にする。それは胃腸管を通過することなし
に全身の循環系へ直接式ることができ、第１の通過効果
（ｆｉｒｓｔ−ｐａｔｈ　ａｆｆｅｃｔ　）を回避しう
る。It is known to use compositions that function by transdermal absorption, in which the dosage can be easily monitored and the active ingredient is released uniformly into the organism.66 Such galenic forms facilitate the administration of the active ingredient. Make it. It can be entered directly into the systemic circulatory system without passing through the gastrointestinal tract, avoiding first-path effects.

これに関する種々の系は、例えば米国特許第３゜７９７
、４９４号及び第４．３３　＆　２４３号、ヨーロッパ
特許第１浅６０６号及び仏画特許第２．４９７゜４５７
号に記述されているが、それらは使用に際しての技術的
難点を含むか、或いは皮膚が調節膜として機能するので
患者の敏感性に依存する結果を与える。Various systems in this regard are described, for example, in U.S. Pat. No. 3.797.
, 494 and 4.33 & 243, European Patent No. 1 Asa 606 and French Painting Patent No. 2.497°457.
However, they either involve technical difficulties in their use or give results that are dependent on the sensitivity of the patient since the skin acts as a regulating membrane.

今回、可変しうる親水性で活性成分の放出の動力学を調
節する均一な膜により、上述の微孔性膜°　が有利に代
替できるということが発見された。これは本発明の目的
である。It has now been discovered that the microporous membranes described above can be advantageously replaced by homogeneous membranes with variable hydrophilicity that control the kinetics of active ingredient release. This is the purpose of the invention.

本発明の新規な経皮形態は、成分の性質によシ、そして
微孔性膜を用いない方法で活性成分の放出の動力学を調
節する可能性により公知の系と異なる。The novel transdermal form of the present invention differs from known systems by the nature of the ingredients and by the possibility of adjusting the kinetics of active ingredient release in a manner that does not involve microporous membranes.

新規な経皮薬剤においては、活性成分を結晶形で及び／
又は好ましくは溶解形で、必要ならば非イオン性乳化剤
を含む均一な弾性マトリックス中に分散せしめる。混合
物の親水性特性を変えることによって、活性成分の放出
速度を規定し且つ調節することが可能である。In new transdermal drugs, the active ingredient is present in crystalline form and/or
or preferably in dissolved form, dispersed in a homogeneous elastic matrix containing, if necessary, a nonionic emulsifier. By varying the hydrophilic properties of the mixture, it is possible to define and control the release rate of the active ingredient.

シーケンスの１つ或いはグラフト鎖の１つがマトリック
スと不適応性であり且つ低表面エネルギー　（３０ｔｔ
ｒｇ／ｃｄ以下又はそれに同等）を有するランダム又は
グラフト共重合体を混合物に添加することも更に可能で
ある。これらのシーケンス又はグラフト鎖は表面におけ
る共重合体の濃度を高め、そして放出を補助的に調節し
得、且つ放出の０次動力学の達成に好都合である均一な
膜を形成せしめる。これらの化合物は例えばポリジメチ
ルシロキサンに基づくランダム又はグラフト共重合体で
ある。One of the sequences or one of the grafted chains is incompatible with the matrix and has a low surface energy (30tt
It is further possible to add to the mixture random or graft copolymers with a copolymer of 0.25 g/cd or less or equivalent). These sequences or grafted chains increase the concentration of copolymer at the surface and form a homogeneous film that can assist in regulating release and favors achieving zero-order kinetics of release. These compounds are, for example, random or graft copolymers based on polydimethylsiloxane.

本発明の外皮薬剤を提供するために、水に不溶でらるが
水と混和してもよい且つ親水性特性を変えることのでき
る熱可逆性で架橋されてないフィルムを形成する重合体
を用いることは特に有利である。これらの重合体から得
られるフィルムは、水（液体又は水蒸気形）の存在下に
膨潤し、膨潤の程度はマトリックス、添加剤及び活性成
分の親水性−親油性バランスによって調節することがで
きる。To provide the skin agents of the invention, thermoreversible, non-crosslinked film-forming polymers are used which are insoluble in water but may be miscible with water and whose hydrophilic properties can be altered. This is particularly advantageous. Films obtained from these polymers swell in the presence of water (liquid or steam form) and the degree of swelling can be controlled by the hydrophilic-lipophilic balance of the matrix, additives and active ingredients.

更に特に、ポリウレタン−ポリオキシエチレングリコー
ル（ｐＯＥＧ）−ポリオキシプロピレンｆ　ＩＪコール
（ＰＯＰＧ）共重合体はこの目的に極めて適当である。More particularly, polyurethane-polyoxyethylene glycol (pOEG)-polyoxypropylene f IJ col (POPG) copolymers are highly suitable for this purpose.

ポリエーテル又はポリエステル、例えばポリテトラメチ
レンダリコール、ポリカプロラクタム又はポリアジペー
トに基づくポリウレタン、例えばｐｇｌｌｇｔｈａｎｅ
、　Ｅｓｔａｎｅ又はＱｕｉｎｎの商品名で市販されて
いる生成物を用いることも有利である。他の熱可逆性の
弾性体、例えばボリアばド、ポリエステル、ポリエーテ
ル又はポリオレフィンも使用できる。Polyurethanes based on polyethers or polyesters, such as polytetramethylene dalycol, polycaprolactam or polyadipates, such as pgllgthane
It is also advantageous to use the products commercially available under the trade names Estane, Estane or Quinn. Other thermoreversible elastomers can also be used, such as polyamides, polyesters, polyethers or polyolefins.

一般に、重合体の親水性（又は疎水性）特性は、次の方
法に従い、有湿雰囲気中での膨潤の程度によって決定で
きる：最初に秤量した試料を少くとも一晩、約２０℃の
温度で飽和水蒸気の算器気中に置く。膨潤した試料の重
量から水利の程度を計算する。これに重合体の親水性に
直接関係する。In general, the hydrophilic (or hydrophobic) properties of a polymer can be determined by the degree of swelling in a humid atmosphere according to the following method: an initially weighed sample is heated at least overnight at a temperature of about 20°C. Place the calculator in a saturated steam atmosphere. Calculate the degree of irrigation from the weight of the swollen sample. This is directly related to the hydrophilicity of the polymer.

例えばポリウレタン−ＰＯＥＧ−ＰＯＰＧ共重合体の場
合、その親水性特性ｈｐｏＥｃ、−ｐｏｐｃの比の関数
である。この場合、共重合体は、ＰＯＥＧ−ＰＯＰＧ比
が１より大きい時に親水性であり、ｐＯＥＧ−ＰＯＰＧ
比が１より小さい時に疎水性である。この親水性又は疎
水性特性が多かれ少なかれ上述の比の正確な値に依存す
ることは明らかである。For example, in the case of polyurethane-POEG-POPG copolymers, it is a function of the ratio of their hydrophilic properties hpoEc, -popc. In this case, the copolymer is hydrophilic when the POEG-POPG ratio is greater than 1;
When the ratio is less than 1, it is hydrophobic. It is clear that this hydrophilic or hydrophobic character depends to a greater or lesser extent on the exact values of the above-mentioned ratios.

活性成分の重合体マトリックス中への分散は、重合体マ
トリックスと及び活性成分と適合する非イオン性乳化剤
を用いて行なわれる。これらの乳化剤は一般に化粧品に
おいて及び製薬において、クリーム、ミルク又は軟こう
に対する成分として或いはグル化剤又は分散剤として或
いは坐薬九対する賦形剤として使用されるものである。Dispersion of the active ingredient into the polymer matrix is carried out using nonionic emulsifiers that are compatible with the polymer matrix and with the active ingredient. These emulsifiers are commonly used in cosmetics and in medicine as ingredients for creams, milks or ointments or as gluing agents or dispersants or as excipients for suppositories.

グリコール重合体又はグリセロール重合体に基づくこれ
らの非イオン性乳化剤は、一般にエチレンオキサイドの
、脂肪酸又は脂肪族アルコール、ソルビタンエステル、
遊離のヒドロキクル基をもつトリグリセリド、ポリエチ
レングリコールモノグリセリド又はポリグリセロールエ
ステルとの重縮合物である。使用しうろこの種の非イオ
ン性乳化剤は、特に例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｓ社にエ
リ製造され且つ市販されている製品、例えばステアリン
ｐｌｕｒＯ１（ポリグリセロールノンルミトステアレー
ト）、イソステアリンｐｌｕｒｏｌ　（ポリグリセロー
ルイソステアレート）、Ｓｕｃｒｏａｓｔｇｒ　ＷＥ　
１５　（ｘクロースモノノンルミテート）、Ｌａｂｒａ
ｆｉＬ　Ｃ５２７３５又ｔ−Ｅｌ　９４４Ｃ５（ｙ１ｅ
リオキシエチレンオレイルグリセリド）、Ｔｒａｎｓｃ
ｕｔｏｔ　ｌジエチレングリコールモノエチルエーテル
）又６　Ｌａｂｒａｓｏｔ　ｆポリオキシエチレンＣ８
〜”１０グリセリド）を含む。These nonionic emulsifiers based on glycol or glycerol polymers are generally ethylene oxide, fatty acids or fatty alcohols, sorbitan esters,
It is a polycondensate with triglycerides, polyethylene glycol monoglycerides, or polyglycerol esters having free hydroxyl groups. Nonionic emulsifiers of the scale type used are, in particular, the products manufactured and marketed by Gattefoss, such as stearin plurO1 (polyglycerol nonlumitostearate), isostearin plurol (polyglycerol isostearate), Sucroastgr WE
15 (x Claus Monononlumitate), Labra
fiL C52735 or t-El 944C5 (y1e
lyoxyethylene oleyl glyceride), Transc
utot l diethylene glycol monoethyl ether) or 6 Labrasot f polyoxyethylene C8
~”10 glycerides).

これらの非イオン性乳化剤は経皮投与に対する賦形剤と
しても使用できろ。These nonionic emulsifiers may also be used as excipients for transdermal administration.

これらの非イオン性乳化剤はその親水性／親油性バラン
ス（ＨＬＥ）において及びその融点において本質的に異
なる。These nonionic emulsifiers differ essentially in their hydrophilic/lipophilic balance (HLE) and in their melting points.

活性成分の放出の動力学は、Ｓ、Ｂｏｒｏｄｋｉｎ及び
Ｅ、Ｆ、Ｔｕｃｋｅｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、。The kinetics of active ingredient release is described in S. Borodkin and E. F. Tucker, J. Pharm, Sci.

６４　（８１１２ｇ　９〜９４（１９７５）の方法に従
い、液体中（浸さ６光支持体に付着しであるフィルムか
らおる容量の液体中に蓄積する放出化合物の量を時間の
関数として測定することによって決定することができる
。活性成分は、用いる重合体及び添加剤の性質に本質的
に依存するが、更に他の機作、例えばそれが結晶な・ら
ば活性成分の溶解速度或いはマトリックスの膨潤、の関
数としてでもあるような速度でマトリックス中を拡散す
る。64 (8112g 9-94 (1975)), by measuring the amount of released compound that accumulates in a volume of liquid as a function of time from a film that is immersed in the liquid and adhered to the optical support. The active ingredient may depend essentially on the nature of the polymer and additives used, but may also be affected by other mechanisms, such as the rate of dissolution of the active ingredient or swelling of the matrix if it is crystalline. Diffuses through the matrix at a rate that is also a function.

Ｆｔｃｋの流側によると、蓄積する放出成分の時間の関
数としての量は次のように表現することができる： この式において、 Ｑは単位表面積車りに蓄積する分離した生成物の量（岬
／ｃｄ）ｔ−表わし； Ａは単位容量当りの、重合体マトリックス中の生成物量
（η／ＣＣ）を表わし； Ｃ８及びｃｐは生成物の、液体及びマトリックス中への
溶解度を表わし；そして Ｄは生成物のマトリックス中における拡散係数を表わす
。According to the flow side of Ftck, the amount of emitted component that accumulates as a function of time can be expressed as: In this equation, Q is the amount of separated product that accumulates per unit surface area (cape /cd) t-representation; A represents the amount of product in the polymer matrix per unit volume (η/CC); C8 and cp represent the solubility of the product in the liquid and matrix; and D It represents the diffusion coefficient of the product in the matrix.

この関数は直線で表わされ、その勾配（ｋｒ）は活性成
分の初期放出速度に比例する。This function is represented by a straight line, the slope of which (kr) is proportional to the initial release rate of the active ingredient.

種々の変数の、ｋｒの値に及ぼす影響を検討することに
より、所望の効果に適した経皮薬剤の組成を決定するこ
とができる。By examining the effects of various variables on the value of kr, the composition of a transdermal drug suitable for the desired effect can be determined.

活性成分の放出の動力学を改良するために、表面に移動
して均一な膜を形成する疎水性化合物をボリクレタ／−
ＰＯＩ！Ｇ−ＰＯＰＧマトリックスに添加することは特
に有利である。ポリジメチルクロキサン−ポリオキクエ
チレングリコール共重合体を用いることは特に有利であ
る。この場合、ポリジメチルシロキサンのブロックは疎
水性であシ且つ表面に移動して均一な膜を形成し、一方
ポリオキシエチレングリコールのブロック崖はマトリッ
クスとの適合性を提供する。In order to improve the kinetics of release of the active ingredient, hydrophobic compounds that migrate to the surface and form a homogeneous film are added to the volicleta/-
POI! Addition to the G-POPG matrix is particularly advantageous. It is particularly advantageous to use polydimethylcloxane-polyoxyethylene glycol copolymers. In this case, the blocks of polydimethylsiloxane are hydrophobic and migrate to the surface to form a uniform film, while the block cliffs of polyoxyethylene glycol provide compatibility with the matrix.

本発明によれば、新規な経皮薬剤は、活性成分及び非イ
オン性乳化剤を限定された量で、弾性共重合体及び有機
溶媒例えばジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン
、ジオキサン又はメチルイソブチルケトンの混合物に添
加することによって得ることができる。次いでこの混合
物を減圧下でのの制御された支持体例えばシリコーン塗
布紙の上に注ぐ。得られたフィルムを減圧下に乾燥し、
特に高沸点の溶媒を用いる場合すべての溶媒を除去する
。According to the invention, a novel transdermal medicament comprises adding the active ingredient and a nonionic emulsifier in limited amounts to a mixture of an elastic copolymer and an organic solvent such as dimethylformamide, methyl ethyl ketone, dioxane or methyl isobutyl ketone. You can get it by doing this. This mixture is then poured onto a controlled support, such as silicone coated paper, under reduced pressure. The obtained film was dried under reduced pressure,
Remove all solvents, especially if high boiling point solvents are used.

共重合体及び有機溶媒の混合物は、弾性共重合体及び関
連する場合には疎水性共重合体を、一般にコロジオンの
形の均一な混合物が得られるように５０℃以上の温度で
、ジメチルホルムアミドの如き有機溶媒中において攪拌
することによって製造される。一般に得られる混合物は
共重合体又は共重合体混合物を５〜３０］ｉ景％で含有
する。The mixture of copolymer and organic solvent is prepared by combining the elastomeric copolymer and, where relevant, the hydrophobic copolymer, in dimethylformamide at a temperature above 50°C so as to obtain a homogeneous mixture, generally in the form of a collodion. It is produced by stirring in an organic solvent such as The mixtures obtained generally contain from 5 to 30% of the copolymer or copolymer mixture.

活性成分及び非イオン性乳化剤の混合物は、非イオン性
乳化剤を添加した適当な有機溶媒例えばアルコール又は
エチルエーテル中の活性成分の溶液から製造される。活
性成分及び非イオン性の、所望の割合での混合物は、必
要ならば減圧下に溶媒を蒸発させることによって得られ
る。Mixtures of active ingredient and nonionic emulsifier are prepared from a solution of the active ingredient in a suitable organic solvent, such as alcohol or ethyl ether, with the addition of a nonionic emulsifier. A mixture of active ingredient and nonionic in the desired proportions is obtained by evaporating the solvent, if necessary under reduced pressure.

例えば、用いる重合体に基づいてニコランジル５〜２０
重量％、非イオン性乳化剤５〜３０重量％及び適当なら
ば疎水性添加剤１〜３０重量％を含有するボリクレタン
に基づくフィルムを製造することが有利である。For example, nicorandil 5-20 based on the polymer used
It is advantageous to produce films based on polycrethane containing 5% to 30% by weight of nonionic emulsifiers and, if appropriate, 1 to 30% by weight of hydrophobic additives.

本発明による経皮薬剤の使用に対して、このように製造
されるフィルムは皮膚とできる限り完全に接触せしめる
ことが必要である。この目的のために、均一な膜の性質
を有していてもよい接着剤、例えばシリコーン接着剤を
、適当な触媒の存在下に架橋させることによってフィル
ムの表面に適用することができる。For the use of transdermal medicaments according to the invention, it is necessary that the films produced in this way come into contact with the skin as completely as possible. For this purpose, adhesives, which may have homogeneous membrane properties, such as silicone adhesives, can be applied to the surface of the film by crosslinking in the presence of suitable catalysts.

他の接着剤（例えば米国特許第３，７９７，４９４号に
記述されているものも使用できる。適当ならば接着剤は
活性成分を含んでいてよい。また接着剤は塗布によシ又
は転写によシ適用することができる。Other adhesives (such as those described in U.S. Pat. No. 3,797,494) may also be used. If appropriate, the adhesive may contain active ingredients. The adhesive may also be suitable for application or transfer. It can be applied well.

更に活性成分を含有するフィルムは、皮膚と液中 触しない表面が、活性成分の放出に不透過性であシ、更
に皮膚上での機能（ｄｇυｉｃｅ　）を維持するのに役
立ちうる材料で被覆されていてもよい。Furthermore, the film containing the active ingredient may be coated with a material on which the skin-free surface is impermeable to the release of the active ingredient and may further serve to maintain its function on the skin (dgυice). You can leave it there.

次の実施例は本発明を例示する。The following examples illustrate the invention.

実施例　１ ラプラゾＡ／（Ｌａｂｒａｓｏｌ　）（５００ｙ）及び
ニコランジル（ｓｏｏｌｎＶ）を、メチルエチルケトン
（８２％）及びＥａｔａｎｅ　　５７０２　（１，７％
）からなるコロジオン（ａ、ａＮ）に溶解した。Example 1 Labrasol A/(Labrasol) (500y) and nicorandil (soolnV) were combined with methyl ethyl ketone (82%) and Eatane 5702 (1.7%).
) was dissolved in collodion (a, aN) consisting of

均一にしだ後、透明で無色のコロジオンが得られた。こ
の組成は次の通りであった： メチルエチルケトン　　　　　　　　　７３．１％Ｅｓ
ｔａｎｅ　　５７０２重合体　　　　　　１６．１％ニ
コランジル　　　　　　　　　　　　　５．４％Ｌａｂ
ｒａｓｏｌ　（親水性乳化剤）５，４％このコロジオン
をフィルムの形でシリコーン箪布紙上にキャストした。After homogenization, a transparent and colorless collodion was obtained. The composition was as follows: Methyl ethyl ketone 73.1% Es
tane 5702 polymer 16.1% nicorandil 5.4% Lab
rasol (hydrophilic emulsifier) 5.4% This collodion was cast in the form of a film onto silicone cloth paper.

この初期の厚さは０．８罷であった。メチルエチルケト
ンを６５℃で３時間、減圧（１００顛ＨＱ：１３ｋｐα
）下に蒸発させた。This initial thickness was 0.8 lines. Methyl ethyl ketone was heated at 65°C for 3 hours under reduced pressure (100 pieces HQ: 13 kpα
) was evaporated down.

この結果ニコランジル２０％を含有する乾燥し九均−で
透明なフィルムを得、これから直径４５鶴の円板を切シ
取った。As a result, a dry, transparent film containing 20% nicorandil was obtained, from which a 45-diameter disc was cut.

放出の動力、学を水性媒体中で決定し、放出されたニコ
ランジルを紫外分光法によシ２６１慎で評価した。フィ
ルム中に元々存在するニコランジルの７５％が７時間後
に放出された。The kinetics of release were determined in aqueous media and the released nicorandil was evaluated by ultraviolet spectroscopy. 75% of the nicorandil originally present in the film was released after 7 hours.

実施例　２ Ｌａｂｒａｓｏｌの代シにＬａｂｒａ９ニー１　１９４
４Ｃ５を用いる以外実施例１の方法に従った。Example 2 Labra9 knee 1 194 instead of Labrasol
The method of Example 1 was followed except using 4C5.

次の如き組成の均一で透明なコロジオンが得られた：。A homogeneous and transparent collodion was obtained with the following composition:.

メチルエチルケトン　　　　　　　　　７＆１％Ｅｓｔ
ａｎｅ　　５７０２重合体　　　　　　１６．１％ニコ
ランジル　　　　　　　　　　　　　５．４％このコロ
ジオンから実施例１に記述した条件下にフィルムを製造
した。放出の動力学を水性媒体中で決定した。フィルム
中に元々存在するニコランジルの５０％が９４時間後に
放出された。Methyl ethyl ketone 7 & 1% Est
ane 5702 polymer 16.1% nicorandil 5.4% A film was prepared from this collodion under the conditions described in Example 1. Release kinetics were determined in aqueous media. 50% of the nicorandil originally present in the film was released after 94 hours.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、ニコランジルを結晶形態で又は溶解された形態で、
水に不溶である架橋されてない、フィルム形成性の均一
な熱可逆性弾性重合体中に、分散させて含んでなる経皮
薬剤。 ２、均一な熱可逆性重合体がポリウレタン−ポリエチレ
ングリコール−ポリオキシプロピレングリコール共重合
体、ポリエーテル又はポリテトラメチレングリコールの
ポリエステル、ポリカプロラクトン又はポリアジペート
に基づくポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポ
リエーテル或いはポリオレフィンである特許請求の範囲
第１項記載の薬剤。 ３、非イオン性乳化剤をさらに含有する特許請求の範囲
第１又は２項記載の薬剤。 ４、非イオン性乳化剤がエチレンオキシドと脂肪酸又は
脂肪族アルコールとの重縮合物、ソルビタンエステル、
遊離のヒドロキシル基を有するトリグリセリド、ポリプ
ロピレングリコールモノグリセリド、或いはポリグリセ
ロールエステルである特許請求の範囲第３項記載の薬剤
。 ５、非イオン性乳化剤がポリグリセロールパルミトステ
アレート、ポリグリセロールイソステアレート、スクロ
ースモノパルミテート、ポリオキシメチレンオレイルグ
リセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
又はエチレンオキシドとＣ＿８〜Ｃ＿１＿０グリセリド
の重縮合物である特許請求の範囲第３項記載の薬剤。 ６、表面に移動して、活性成分の放出を補助的に調節せ
しめる均一な膜を形成する疎水性シーケンスを含む共重
合体をさらに含有する特許請求の範囲第１〜５項のいず
れかに記載の薬剤。 ７、疎水性共重合体がポリジメチルシロキサンポリオキ
シエチレングリコール共重合体である特許請求の範囲第
６項記載の薬剤。 ８、用いる弾性体マトリックスに基づいて１０〜２０重
量％のニコランジル及び１０〜２０重量％の非イオン性
乳化剤を含有する特許請求の範囲第１〜７項のいずれか
に記載の薬剤。 ９、用いる重合体マトリックスに基づいて５〜２０重量
％のニコランジル、５〜３０重量％の非イオン性乳化剤
及び１〜３０重量％の疎水性共重合体を含有する特許請
求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の薬剤。 １０、接着剤によつて被覆された特許請求の範囲第１〜
９項のいずれかに記載の薬剤。 １１、弾性共重合体に、適当ならば有機溶媒中で、エコ
ランジルと非イオン性乳化剤の限定された割合の混合物
を添加し、得られた混合物を適当ならば溶媒の部分的な
蒸発後に支持体上に注ぎ、得られたフィルムを乾燥して
すべての溶媒を除去し、そして適当ならば薬剤を接着剤
で被覆する、ことを含んでなる特許請求の範囲第１〜１
０項のいずれかに記載の経皮薬剤を製造する方法。 １２、ニコランジル及び非イオン性乳化剤の、限定され
た割合の乳化剤を、適当ならば有機溶媒中の、弾性共重
合体及び疎水性共重合体の混合物に添加する、ことを含
んでなる特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、単位投薬形で包装された特許請求の範囲第１〜１
０項のいずれかに記載の経皮薬剤。[Claims] 1. Nicorandil in crystalline form or in dissolved form;
A transdermal drug comprising a non-crosslinked, film-forming, homogeneous thermoreversible elastic polymer dispersed in water. 2. The homogeneous thermoreversible polymer is a polyurethane-polyethylene glycol-polyoxypropylene glycol copolymer, polyether or polyester of polytetramethylene glycol, polyurethane, polyamide, polyester, polyether or polyolefin based on polycaprolactone or polyadipate. The drug according to claim 1. 3. The drug according to claim 1 or 2, further comprising a nonionic emulsifier. 4. The nonionic emulsifier is a polycondensate of ethylene oxide and fatty acid or aliphatic alcohol, sorbitan ester,
The drug according to claim 3, which is a triglyceride, polypropylene glycol monoglyceride, or polyglycerol ester having a free hydroxyl group. 5. The nonionic emulsifier is polyglycerol palmitostearate, polyglycerol isostearate, sucrose monopalmitate, polyoxymethylene oleyl glyceride, diethylene glycol monoethyl ether,
The drug according to claim 3, which is a polycondensate of ethylene oxide and C_8 to C_1_0 glyceride. 6. According to any one of claims 1 to 5, further comprising a copolymer containing a hydrophobic sequence that migrates to the surface to form a uniform film that assists in controlling the release of the active ingredient. drug. 7. The drug according to claim 6, wherein the hydrophobic copolymer is a polydimethylsiloxane polyoxyethylene glycol copolymer. 8. The drug according to any one of claims 1 to 7, containing 10 to 20% by weight of nicorandil and 10 to 20% by weight of a nonionic emulsifier, based on the elastomeric matrix used. 9. Claims 1 to 7 containing 5 to 20% by weight of nicorandil, 5 to 30% by weight of a nonionic emulsifier and 1 to 30% by weight of a hydrophobic copolymer, based on the polymer matrix used. Drugs listed in any of the sections. 10. Claims 1 to 1 covered with adhesive
The drug according to any of Item 9. 11. To the elastomeric copolymer is added a mixture of ecolandil and a nonionic emulsifier in a limited proportion, if appropriate in an organic solvent, and the resulting mixture is applied to the support, if appropriate after partial evaporation of the solvent. and drying the resulting film to remove all solvent and, if appropriate, coating the drug with an adhesive.
A method for producing the transdermal drug according to any one of Item 0. 12. Adding a limited proportion of an emulsifier of nicorandil and a nonionic emulsifier to a mixture of an elastic copolymer and a hydrophobic copolymer, if appropriate in an organic solvent. The method according to scope item 11. 13. Claims 1-1 packaged in unit dosage form
The transdermal drug according to any of item 0.