JPS6174637A - Fatty emulsifying agent with amino acid - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To maintain the stability with time of emulsion particles by containing basic amino such as the basic amino acid derivatives in which the amino group of basic amino acid has been acrylated and a fat-contg. emulsifying agent to manufacture an emulsifying agent. CONSTITUTION:In case of contg. basic amino acid as the amino acid component, the basic amino acid derivatives in which the amino group of the above- mentioned basic amino acid has been acylated are used and a fatty emulsifying agent blended with amino acid is manufactured from these and an emulsifying agent contg. fat. As the above-mentioned basic amino acid derivatives in which amino group has been acylated, N-alpha-acetyl-L-arginene, N-alpha-acetyl-L-histidine and N-alpha-acetyl-L-lysine or the like are a representative compd. Furthermore not only the monoacylated derivatives but also the diacylated derivatives can be used.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分計 本発明はアミノ酸配合脂肪乳剤、特に塩基性アミノ酸を
配合した脂肪乳剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Industrial Application The present invention relates to a fat emulsion containing amino acids, particularly a fat emulsion containing basic amino acids.

従来例の構成とその間顧点 従来アミノ酸を脂肪乳剤と配合すると、中性アミノ酸お
よび酸性アミノ酸は脂肪乳剤と配合でき、安定な乳剤を
形成することができる。しかしながら、塩基性アミノ酸
を配合した場合、乳剤中で負に帯電している脂肪分散質
粒子が、正に帯電する塩基性アミノ酸によって不安定化
され、その結果脂肪粒子の凝集や合一を生じ、乳剤を不
安定にし、沈殿を生ぜしめるため、アミノ酸と脂肪乳剤
との混合もしくは配合を不可能にしている。アミノ酸に
は中性、酸性および塩基性アミノ酸があり、これらは栄
養的にも重要な成分であり、注射液として使用されてお
り、特に必須アミノ酸は重要な成分であることは知られ
ており、これらは通常混合使用されているが、静脈注射
液として使用する場合、上述した如き脂肪粒子の凝集は
避けなければならぬことは明らかである。Structure of the conventional example and its considerations When conventional amino acids are blended with a fat emulsion, neutral amino acids and acidic amino acids can be blended with the fat emulsion to form a stable emulsion. However, when basic amino acids are blended, the negatively charged fat dispersoid particles in the emulsion are destabilized by the positively charged basic amino acids, resulting in aggregation and coalescence of the fat particles. It makes it impossible to mix or blend amino acids with fat emulsions because it destabilizes the emulsion and causes precipitation. Amino acids include neutral, acidic, and basic amino acids, which are nutritionally important components and are used as injections, and it is known that essential amino acids are particularly important components. Although these are commonly used in combination, it is clear that when used as an intravenous solution, aggregation of fat particles as described above must be avoided.

発明の目的 本発明はアミノ酸、特に塩基性アミノ酸を配合した脂肪
乳剤において、上述した如き脂肪分散質粒子の凝集を生
ぜしめぬ安定したアミノ酸配合脂肪乳剤を提供すること
にある。また本発は上述したアミノ酸配合脂肪乳剤から
なる注射液を提供することにある。OBJECTS OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a stable fat emulsion containing amino acids, particularly basic amino acids, which does not cause aggregation of fat dispersoid particles as described above. Another object of the present invention is to provide an injection comprising the above-mentioned amino acid-containing fat emulsion.

発明の構成 本発明はアミノ酸および脂肪を含有する乳剤において、
アミノ酸成分として塩基性アミノ酸を含有する場合、」
−記塩基性アミノ酸のアミン基をアシル化した塩基性ア
ミノ酸誘導体を使用したアミノ酸配合脂肪乳剤である。Structure of the Invention The present invention provides an emulsion containing an amino acid and a fat.
When containing basic amino acids as amino acid components,
- This is an amino acid-containing fat emulsion using a basic amino acid derivative obtained by acylating the amine group of the basic amino acid.

本発明者等は市販の脂肪乳剤と各種アミノ酸とを混合し
た場合、上述した如く塩基性アミノ酸、例えばＬ−アル
ギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩およびＬ−リジン
塩酸塩の１種または２種以上を加えると、脂肪の凝集を
生ずることから、これら塩基性アミノ酸のアミノ基をア
シル化し、Ｎ−アシル−アミノ酸誘導体として混合すれ
ば、脂肪分散質の凝集を生ぜず、安定したアミノ酸配合
脂肪乳剤となしうることを見出し本発明を完成した。When the present inventors mix a commercially available fat emulsion with various amino acids, as described above, one or more of basic amino acids, such as L-arginine hydrochloride, L-histidine hydrochloride, and L-lysine hydrochloride. If the amino groups of these basic amino acids are acylated and mixed as N-acyl-amino acid derivatives, a stable amino acid-containing fat emulsion can be obtained without causing aggregation of the fat dispersoid. They discovered what could be done and completed the present invention.

更に本発明の詳細な説明すると、Ｎ−α−アセチル−Ｌ
−アルギニン、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−ヒスチジンまた
はＮ−α−アセチルジンの１％（’Ｗ／ｖ）水溶液と、
市販の１０％脂肪乳剤ｙを１：１（ｖ／ｖ）の割合で混
和し、２０±０１°Ｃの恒温室で１４日間保存して外観
を肉眼判定し、走査顕微鏡により脂肪粒子の粒度分布、
表面張力および電気泳動測定装置レーザーシステム５０
０を用いてのゼータ−電位を測定したところ、上記のア
セチル化アミノ酸は脂肪分散質粒子を不安定化せず、粒
子の凝集もしくは合一を生ぜしめず、粒度分布、表面張
力およびゼータ−電位も混和直後と殆んど同一で変化せ
ず安定であることを見出した。これに対し、Ｌ−アルギ
ニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩またはＬ−リジン塩
酸塩を混合した場合には、脂肪分散質の凝集もしくは合
一をかなり生ずることが判った。これらの結果を下記第
１表に示す。To further explain the present invention in detail, N-α-acetyl-L
- a 1% ('W/v) aqueous solution of arginine, N-α-acetyl-L-histidine or N-α-acetyldine;
A commercially available 10% fat emulsion y was mixed at a ratio of 1:1 (v/v), stored in a constant temperature room at 20 ± 01°C for 14 days, and the appearance was evaluated with the naked eye, and the particle size distribution of fat particles was determined using a scanning microscope. ,
Surface tension and electrophoresis measuring device laser system 50
The acetylated amino acids did not destabilize the fat dispersoid particles, did not cause particle aggregation or coalescence, and the zeta potential was measured using 0. It was also found that the composition was almost the same as that immediately after mixing, and was stable without any change. On the other hand, it has been found that when L-arginine hydrochloride, L-histidine hydrochloride or L-lysine hydrochloride is mixed, aggregation or coalescence of the fat dispersoids occurs considerably. These results are shown in Table 1 below.

表中、−は無し、十は有りを示す。In the table, - indicates absent and 10 indicates present.

上記第１表のデータから、塩基性アミノ酸の１種以上を
含有する各種アミノ酸を脂肪乳剤と混合し、アミノ酸配
合脂肪乳剤とするとき、上記塩基性アミノ酸をアシル化
して乳剤中で正に帯電しないようにすればよいことが判
る。From the data in Table 1 above, when various amino acids containing one or more basic amino acids are mixed with a fat emulsion to form an amino acid-containing fat emulsion, the basic amino acids are acylated and do not become positively charged in the emulsion. It turns out that you should do this.

本発明で使用するアミノ基をアシル化した塩基性アミノ
酸誘導体としては、上述したＮ−α−アセチル−Ｌ−ア
ルギニン、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−ヒスチジンおよびＮ
−α−アセチル−Ｌ−リジンが代表的なものであるが、
上記アシル化は必ずしもモノアシル化誘導体のみならず
ジアシル化誘導体も使用できる。アシル基としてはアセ
チル基が代表的なもので好ましいが他のアシル化剤例え
ば無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水マ
レイン酸等でアシル化したものも使用しうる。The basic amino acid derivatives having an acylated amino group used in the present invention include the above-mentioned N-α-acetyl-L-arginine, N-α-acetyl-L-histidine and N-α-acetyl-L-histidine.
-α-acetyl-L-lysine is a typical example,
For the above acylation, not only monoacylated derivatives but also diacylated derivatives can be used. As the acyl group, an acetyl group is typical and preferred, but those acylated with other acylating agents such as propionic anhydride, butyric anhydride, succinic anhydride, maleic anhydride, etc. can also be used.

本発明のアミノ酸配合脂肪乳剤においては上述したアミ
ノ基をアシル化した塩基性アミノ酸誘導体の外に、他の
通常のアミノ酸成分も含有させることができる。かかる
アミノ酸としてはＬ−インロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−トリプトファン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、１−
一フェニルアラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−アスパラギ
ン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン
、Ｌ−システィン、Ｌ−シスチン、Ｌ−セリン、Ｌ−チ
ロシン等、通常のアミノ酸製剤に使用されるアミノ酸が
ある。The amino acid-containing fat emulsion of the present invention may contain other conventional amino acid components in addition to the above-mentioned basic amino acid derivatives having acylated amino groups. Such amino acids include L-inleucine, L-leucine, L-
-Tryptophan, L-threonine, L-valine, 1-
Amino acids used in common amino acid preparations such as mono-phenylalanine, L-methionine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-alanine, L-proline, L-cystine, L-cystine, L-serine, L-tyrosine, etc. There is.

本発明で使用する脂肪としては大豆油、サフラワー油等
、通常脂肪乳剤に使用しうる脂肪の何れでもよい。脂肪
は予め脂肪乳剤としたものを使用するのが好ましい。The fat used in the present invention may be any fat that can be commonly used in fat emulsions, such as soybean oil and safflower oil. It is preferable to use a fat that has been made into a fat emulsion in advance.

その他事発明によるアミノ酸配合脂肪乳剤には所望によ
り乳化剤として精製卵黄レシチン脂質、精製大豆リン脂
質を含有させることができる。Other Matter The amino acid-containing fat emulsion according to the present invention may contain purified egg yolk lecithin lipid or purified soybean phospholipid as an emulsifier, if desired.

本発明によるアミノ酸配合脂肪乳剤を製造するに当って
は、従来からの脂肪乳剤の製造法に従って行なうことが
できる。脂肪の種類および配合量は個々に任意に決定す
ることができる。The amino acid-containing fat emulsion according to the present invention can be produced according to conventional fat emulsion production methods. The type and amount of fat to be added can be determined individually.

また本発明によるアミノ基をアシル化した塩基性アミノ
酸誘導体およびその他のアミノ酸の配合割合は通常のア
ミノ酸配合製剤に用いる任意の割合でよく特に限定され
ない。またこれらアミノ酸の全量の乳剤中への配合量は
通常１〜１５％（Ｗ／ｖ）にするのが好ましく、これも
通常のアミノ酸製剤に用いられる量を使用することがで
きる。なお必要ならばＭ硫酸水素ナトリウム等の如き、
注射剤に使用される池の添加剤を使用しうることは勿論
である。Further, the mixing ratio of the basic amino acid derivative having an acylated amino group according to the present invention and other amino acids may be any ratio used in ordinary amino acid combination preparations and is not particularly limited. The total amount of these amino acids in the emulsion is preferably 1 to 15% (W/v), and the amount used in ordinary amino acid preparations can also be used. In addition, if necessary, such as M sodium hydrogen sulfate, etc.
Of course, additives used in injections can also be used.

本発明によるアミノ酸配合脂肪乳剤を作るに当っては予
め作った脂肪乳剤、例えば市販の１０％脂肪乳剤である
イントラファツト（大五栄養化学社製商品名）、インド
ラリボス（ミドリ十字社製西品名）またはインドラリピ
ッド（大塚製薬社製商品名）に、別に必要アミノ酸を配
合した水溶液と混合し、ＩＪＩＩ圧噴射型ホモジナイザ
ーまたは超音波ホモジナイザー等で均質乳化させるとよ
い。In preparing the amino acid-containing fat emulsion according to the present invention, pre-prepared fat emulsions are used, such as Intrafat (trade name, manufactured by Daigo Nutrient Chemical Co., Ltd.), which is a commercially available 10% fat emulsion, and Indrarivos (trade name, manufactured by Midori Juji Co., Ltd.). (product name) or Indoralipid (product name, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) is mixed with an aqueous solution containing the necessary amino acids separately, and the mixture is preferably homogeneously emulsified using an IJII pressure injection homogenizer, an ultrasonic homogenizer, or the like.

実施例の説明 −以下に実施例を挙げて本発明を説明する。Description of examples - The present invention will be explained below with reference to Examples.

実施例　Ｉ Ｌ−イソロイシン　　　　　　　　　　９６００■ＴＪ
−ロイシン　　　　　　　　　　　　１０９００　ｍｒ
工」−メチオニン　　　　　　　　　　　９６００１’
１ｆＬ−フェニルアラニン　　　　　　　　６４００”
ｌ！７ＴＪ　−）レオニン　　　　　　　　　　　６４
００〜Ｌ−トリプトファン　　　　　　　　　３２００
■Ｌ−バリン　　　　　　　　　　　９６００ｒｎＩｉ
アミノ酢酸　　　　　　　　　　　　　　１４９０ｒｎ
ｇＮ−α−アセチル−Ｌ−アルギニン　１００００■Ｎ
−α−アセチル−Ｌ−ヒスチジン　　５０００Ｔ＃９Ｎ
−Ｑ’−７セチ／ｌｚ　−Ｌ−リプ７　　　１４４００
ｍｇ亜疏酸水素ナトリウム　　　　　　　　　１００■
上記アミノ酸に、蒸留水を加えて加熱溶解し、冷却後、
水酸化ナトリウムでｐＨを６８としたのち、蒸留水で全
はを１０００ｍ／とする。これを濾過後、別に調製した
１０％大豆油乳剤とｌ：１（ｖ／ｖ）で混和し、２００
　ｍｌの６肖−ｒバイアルに分注し、窒素置換したのち
密封し、１１０’？１０分間滅菌を行い、アミノ酸配合
脂肪乳剤を得る。Example I L-isoleucine 9600■TJ
-Leucine 10900 mr
-Methionine 96001'
1fL-phenylalanine 6400”
l! 7TJ-) leonine 64
00~L-Tryptophan 3200
■L-valine 9600rnIi
Aminoacetic acid 1490rn
gN-α-acetyl-L-arginine 10000■N
-α-acetyl-L-histidine 5000T#9N
-Q'-7 Sechi/lz -L-Rip7 14400
mg Sodium hydrogen sulfite 100■
Distilled water is added to the above amino acid, dissolved by heating, and after cooling,
After adjusting the pH to 68 with sodium hydroxide, the total pH was adjusted to 1000 m/m with distilled water. After filtering this, it was mixed with a separately prepared 10% soybean oil emulsion at a ratio of 1:1 (v/v).
Dispense into a 6-ml vial, replace with nitrogen, seal, and 110'? Sterilize for 10 minutes to obtain an amino acid-containing fat emulsion.

本注射液のエマルション粒子の凝集−合一（肉眼判定）
、粒度分布および表面張力の経時変化を第２表に示す。Aggregation and coalescence of emulsion particles of this injection solution (judgment with the naked eye)
Table 2 shows the changes in particle size distribution and surface tension over time.

−は、凝集・合一を認めないことを示す。- indicates that aggregation/coalescence is not recognized.

箒２表 実施例　２ Ｌ−イソロイシン　　　　　　　　　　８４５０■Ｌ−
ロイシン　　　　　　　　　　　　１１７５０〜Ｌ−メ
チオニン　　　　　　　　　　　５４００ηＬ−フェニ
ルアラニン　　　　　　　　１２８００ｍｇＬ−トレオ
ニン　　　　　　　　　　　　５９６０■Ｌ−）リプド
ア７７　　　　　　　　　２１８０ｍ９Ｌ−バリン　　
　　　　　　　　　８６５０〜Ｌ−アスパラギン酸　　
　　　　　　　６０００ｒＮｉＬ−グルタミン酸　　　
　　　　　　　　　１８００ηＬ−アラニン　　　　　
　　　　　　　　４８００■Ｌ−シスｆ７　　　　　　
　　　　　　　２４０ｍＹアミノ酢酸　　　　　　　　
　　　　　１８２５０ｍｆ！■ノープロリン　　　　　
　　　　　　　　　２４００ｍ９Ｌ−セリン　　　　　
　　　　　　２４００■Ｌ−チロシン　　　　　　　　
　　　　　　６００ηＮ−α−アセチル−Ｌ−アルギニ
ン　１２０００〜Ｎ−（ｒ−７セチルーＬ−ヒスチジ７
　　６０００Ｔｎ９Ｎ　−ＣＩ　−７セｆルー　ＴＪ　
−！Ｊジゾ　　　１０３１０３２Ｏ亜流酸水素ナトリウ
ム　　　　　　　　　　３５０■」−記アミノ酸に、蒸
留水を加えて溶解し、水酸化ナトリウムまたは乳酸でｐ
Ｈ５，２としたのち、蒸留水で全量を１０００　ｍｌと
する。これを１濾過後、別に調製した１０％大豆油乳剤
と１：１（ｖ　／　ｖ−）で混和し、マントン−ガラリ
ン型ホモジナイザーを用いて１段目１００に、／ｃｄ、
合計圧４５０Ｋｇ／ｃ４の加圧下で８回通過させ均質に
乳化する。本品を２００ｄの硝子バイアルに分注し、窒
素置換したのち密封し１１００．１０分間滅菌を行い、
アミノ酸１合脂肪乳剤をうる。Broom 2 Table Example 2 L-isoleucine 8450■L-
Leucine 11750~L-methionine 5400ηL-phenylalanine 12800mgL-threonine 5960■L-) Lipdoor 77 2180m9L-valine
8650~L-aspartic acid
6000rNiL-glutamic acid
1800ηL-alanine
4800■L-cis f7
240mY aminoacetic acid
18250mf! ■No proline
2400m9L-Serine
2400■L-Tyrosine
600ηN-α-acetyl-L-arginine 12000~N-(r-7 cetyl-L-histidi7
6000Tn9N -CI-7Self TJ
-! J Dizo 1031032O Sodium Hydrogensulfite 350■ - Add distilled water to dissolve the amino acid listed above, and dissolve it in sodium hydroxide or lactic acid.
After adjusting to H5.2, the total volume is made up to 1000 ml with distilled water. After 1 filtration, this was mixed with a separately prepared 10% soybean oil emulsion at a ratio of 1:1 (v/v-), and using a Manton-Gallin type homogenizer, the first stage was 100/cd.
It is passed through 8 times under a total pressure of 450 kg/c4 to homogeneously emulsify. Dispense this product into a 200d glass vial, replace it with nitrogen, seal it, and sterilize it for 10 minutes.
Obtain an amino acid-1 fatty acid emulsion.

本注射液のエマルション粒子の凝集・合一（肉眼判定）
、粒子分布および表面張力の経時変化を第３表に示す。Aggregation and coalescence of emulsion particles of this injection solution (judgment with the naked eye)
Table 3 shows the changes in particle distribution and surface tension over time.

−は、凝集・合一を認めないことを示す。- indicates that aggregation/coalescence is not recognized.

第３表 実施例１の処方中１０％大豆油乳剤を、２０％大豆油乳
剤に代えた以外は、実施例１と同様に処理して、アミノ
酸配合脂肪乳剤をうる。Table 3: An amino acid-containing fat emulsion was obtained in the same manner as in Example 1, except that the 10% soybean oil emulsion in the formulation of Example 1 was replaced with a 20% soybean oil emulsion.

比較例 実施例１および２のＮ−α−アセチル−Ｌ−アルギニン
、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−α−アセチ
ル−Ｌ−リジンに代えて、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−
ヒスチジン塩酸塩、：Ｉ、　−ＩＪリジン酸塩を用い、
以下実施例１および２と同様に処理してアミノ酸配合脂
肪乳剤を製し、これを対照として、実施例１および２と
同様に凝集・合一、粒度分布、表面張力を測定し、その
結果を第４表に示した。士は、凝集・合一を認めること
を示す。−は、凝集・合一を認めないことを示す。Comparative Example In place of N-α-acetyl-L-arginine, N-α-acetyl-L-histidine, and N-α-acetyl-L-lysine in Examples 1 and 2, L-arginine hydrochloride, L-
using histidine hydrochloride, :I, -IJ lysinate,
Thereafter, an amino acid-containing fat emulsion was prepared in the same manner as in Examples 1 and 2. Using this as a control, aggregation/coalescence, particle size distribution, and surface tension were measured in the same manner as in Examples 1 and 2. It is shown in Table 4. indicates that cohesion/unification is recognized. - indicates that aggregation/coalescence is not recognized.

第４表 らかなように、本発明のアミノ酸配合脂肪乳剤は、経時
的にエマルション粒子が凝集・合一を生成しない安定な
ものであることがわかった。As is clear from Table 4, the amino acid-containing fat emulsion of the present invention was found to be stable, with no aggregation or coalescence of the emulsion particles occurring over time.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、アミノ酸および脂肪を含有する乳剤において、アミ
ノ酸成分として塩基性アミノ酸を含有する場合、上記塩
基性アミノ酸のアミノ基をアシル化した塩基性アミノ酸
誘導体を使用することを特徴とするアミノ酸配合脂肪乳
剤。 ２、アシル化した塩基性アミノ酸誘導体がＮ−α−アセ
チル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−α−アセチル−Ｌ−ヒスチ
ジンおよびＮ−α−アセチル−Ｌ−リジンからなる群か
ら選択した１種または２種以上である特許請求の範囲第
１項記載のアミノ酸配合脂肪乳剤。[Claims] 1. When an emulsion containing an amino acid and a fat contains a basic amino acid as an amino acid component, a basic amino acid derivative obtained by acylating the amino group of the basic amino acid is used. A fat emulsion containing amino acids. 2. One or two acylated basic amino acid derivatives selected from the group consisting of N-α-acetyl-L-arginine, N-α-acetyl-L-histidine, and N-α-acetyl-L-lysine. The amino acid-containing fat emulsion according to claim 1, which is as follows.