JPS6165848A - Novel compound, manufacture and medicinal composition - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はべ／ズ１ミダゾール類、その製法、それらを含
む製薬組成物及び種々の障害の治療におけるそれらの用
途に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to be/z-1 midazoles, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of various disorders.

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be solved by conventional technology and invention]

成るアラキドノ酸代謝物質がヒトに有害な作用を及ぼす
ことは知られている。例えば酸のリボ酸化を経て生成さ
れる生成物例えばロイコトリエンは喘息及び他のアレル
ギー疾患の生成及び病理と同じく神経痛及び炎症の病理
に関係がある。従って７クロオキシゲナーゼ酵素に弱い
抑制作用を有する一方５−リポキクゲナーゼを選択的に
抑制しうる化合物は胃の保護的グミスタブランデ１ノ又
は気管支拡張シクロオキ７ゲナーゼ生成物例えばグロス
タシクリンに尉して殆んど抑制作用を有しない一方炎症
及び気管支収縮メゾイエイタ−の形成を防とすることに
より有用である。It is known that arachidonoic acid metabolites, which consist of arachidonoic acid, exert harmful effects on humans. For example, products produced via riboxidation of acids, such as leukotrienes, are implicated in the production and pathology of neuralgia and inflammation, as well as in the production and pathology of asthma and other allergic diseases. Therefore, compounds capable of selectively inhibiting 5-lipoxygenase while having a weak inhibitory effect on the 7-cyclooxygenase enzyme have little to no effect next to gastroprotective gummy brand compounds or bronchodilating cyclooxygenase products such as glostacycline. While it does not have a depressant effect, it is useful by preventing inflammation and the formation of bronchoconstrictor mesoiators.

さらにリポキジゲナーゼ経路の生成物は胃腸粘膜の統合
性に逆に影響しよう。リポキシゲナーゼ活性の抑制は細
胞保護グロスタグランデイン生成特にグロスタンクリン
及びＰＧＥ、の刺激に導かれよう。この抑制はそれ故胃
腸粘膜の統合性の保持又は確立に用いられる。Furthermore, products of the lipoxydigenase pathway may adversely affect the integrity of the gastrointestinal mucosa. Inhibition of lipoxygenase activity may lead to stimulation of cytoprotective glostagrandin production, particularly glostaculin and PGE. This inhibition is therefore used to preserve or establish the integrity of the gastrointestinal mucosa.

本発明者らは成るベンズイミダゾール類が５−リポキシ
ゲナーゼ酵素を抑制することを見い出しそして従って本
発明は４位にエーテル化又はニスアル化されていてもよ
いヒドロキシ基及び親油性基（後者は有利には２位にあ
る）を含むベンズイミダゾールを提供する。The inventors have found that benzimidazoles inhibit the 5-lipoxygenase enzyme and the present invention therefore provides a hydroxy group which may be etherified or nisalated in the 4-position and a lipophilic group (the latter advantageously being 2nd place)).

本発明の化合物は炎症条件例えばりウマチ及び神経痛の
治療；気管支喘息、鼻炎、枯草熱及びアレルギー性湿疹
の治療及び予防；そして胃腸の統合性の損失に関する障
害例えば消化性潰瘍、粘膜、びらん及びらん性胃炎の治
療に用いられる。The compounds of the invention are useful for the treatment of inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis and neuralgia; for the treatment and prevention of bronchial asthma, rhinitis, hay fever and allergic eczema; and for disorders related to loss of gastrointestinal integrity such as peptic ulcers, mucous membranes, sores and sores. Used to treat gastritis.

米国％許ｇ　２６６３７１２号、ＤＥ−０８ｆｓ１９２
１９１１号及びジエ−−シー　−工、ｘ、（Ｊ、Ｏ，ａ
）（１９５６）５６９は成るベンズイミダゾール類を開
示しているが、これらの文献のどれにも開示された化合
物のどれも製薬上の用途を有する可能性を同等教示して
いない。これらの化合物の成るものはジエー・ファーム
−アンド・ファーマコル（Ｊ　、Ｐｈａｒｍ　。US Permit No. 2663712, DE-08fs192
No. 1911 and G.C., x, (J, O, a
) (1956) 569 discloses benzimidazoles consisting of, but none of these documents equally teaches that any of the compounds disclosed may have pharmaceutical uses. These compounds consist of J.Pharm.

ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）　、　　ｌ　９５６．
８　、６６１〜５に開示されておりそして見られるべき
抗菌性活性を有しないと報告されていた。and Pharmacol), l 956.
8, 661-5 and was reported to have no appreciable antibacterial activity.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

一層特に、本発明は一般式（１） （式中Ｒ１’は水素又は低級アルキル基を表わし、几２
は水素、低級アルキル基又は−ＣＲ８を表わし、Ｒ３は
水素、低級アルキル基又は−ＯＲ，８を表わし、８番は
水素又は低級アルキル基を表わし、几６は水素又は低級
アルキル基を表わし、Ｒ６は水素、低級アルキル、置換
又は未置換のアリール基又は−０００Ｒ１”を表わし、
Ｂ’ｒは水素、ハロゲン又は低級アルキルを表わし、 几６は低級アルキル又は置換又は未置換の炭素環アリー
ル基を表わし、 ＦＬ＋５は水素又は低級アルキルを表わしセしてｎは０
〜８であってｎはＲ６が低級アルキルを表わすとき０で
ある） の化合物又はその塩又は溶媒和物例えば水オロ物を活性
の治療物質として提供する。More particularly, the present invention relates to the general formula (1) (wherein R1' represents hydrogen or a lower alkyl group,
represents hydrogen, a lower alkyl group or -CR8, R3 represents hydrogen, a lower alkyl group or -OR,8, No. 8 represents hydrogen or a lower alkyl group, 几6 represents hydrogen or a lower alkyl group, R6 represents hydrogen, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl group, or -000R1'',
B'r represents hydrogen, halogen or lower alkyl, 几6 represents lower alkyl or a substituted or unsubstituted carbocyclic aryl group, FL+5 represents hydrogen or lower alkyl, and n is 0
~8 and n is 0 when R6 represents lower alkyl) or a salt or solvate thereof, such as a hydrate, as an active therapeutic substance.

アルキル又はアルコキシ基に関して本明細書で用いられ
るとき用語「低級」は基が６個以内の炭ｌ！ＡＩＪＸ子
好ましくは４４ｒＩＡ以内の炭素原子を含むこと全意味
する。アルキルノ書は直鎖又は枝分れ鎖でよくそして例
えばメチル、エチル、ｎ−グロピル、１ノグロピル、ｎ
−グチル、１ツブチル又は三級ブチルであろう。The term "lower" as used herein in reference to an alkyl or alkoxy group means that the group has up to 6 carbon atoms! AIJX preferably means containing up to 44 carbon atoms. The alkyl group may be straight chain or branched and for example methyl, ethyl, n-glopyru, 1-glopyru, n
-butyl, 1-butyl or tertiary-butyl.

式（１）においてシンボル はＲ３が１ミダゾ一ル項の窒素原子の何れかに結合して
よいことを意味しそしてＢａが水素原子を表わすとき互
変異性が存在し、両方の互変異性体は本発明の範囲内に
含まれる。Ｒ１が水素ｔ−表わさないとき２種の化合物
はベンゼン環の置換基の無対称のため異りそして両方の
化合物は本発明の範囲内に含まれる。In formula (1), the symbol means that R3 may be bonded to any of the nitrogen atoms of the midazole term, and when Ba represents a hydrogen atom, tautomerism exists, and both tautomers are included within the scope of the present invention. When R1 does not represent hydrogen t-, the two compounds differ due to the asymmetry of the substituents on the benzene ring and both compounds are included within the scope of this invention.

Ｒ１が低級アルキル基を表わすときそれは有利にはメチ
ルでめる。几２及びＲ３の両者が水素をしてそれらの何
れかへ↓Ｂ、ａを表わすとき凡８がメチルを表わすのが
有利でるる。８番及びＲ，５０両者が水素を表わすのが
好ましくそれらの何れかが低級アルキルを表わすときメ
チルが有利である。When R1 represents a lower alkyl group it is preferably methyl. When both R2 and R3 are hydrogen and either of them represents B, a, it is advantageous for R3 to represent methyl. Preferably, both number 8 and R,50 represent hydrogen, and when either of them represents lower alkyl, methyl is preferred.

８番及び几１が異るとき立体異性が生じそして本発明が
個々にそして混合物ですべての異性体を提供することは
理解されよう。It will be appreciated that stereoisomerism occurs when numbers 8 and 1 differ and the present invention provides all isomers individually and in mixtures.

几６又はＢａがアリールを表わすとき基は炭素環基であ
り好適には Ｒ１” （これが好ましい）又は であろう。式中それぞれのＲ＋’　、　Ｒ１”、几１凰
は独立して水素、とドａキ７、低級アルコキシ例えばメ
トキシ、低級アルキル例えばメチル又はハロゲン好まし
くけ塩素又は臭素、トリフルオロメチル、ニトリル、ニ
トロ、アミノ、ＮＢｔｚＢｕ　（式中Ｒ＋”及びＲ”は
独立し、て水素又は低級アルキルである）、（式中Ｒ１
”４は低級アルキル又はアリールである）で６るか又は
几１及びＲ’Ｏは結合し一緒になってメチレンジオキシ
又はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表わす。When 几6 or Ba represents aryl, the group is a carbocyclic group, preferably R1'' (which is preferred) or. 7, lower alkoxy such as methoxy, lower alkyl such as methyl or halogen, preferably chlorine or bromine, trifluoromethyl, nitrile, nitro, amino, NBtzBu (wherein R+" and R" are independently hydrogen or lower alkyl ), (wherein R1
(4 is lower alkyl or aryl) or 1 and R'O are combined and together represent methylenedioxy or C1-C4 alkylene.

置換ナフチル基の場合直換基又はそれぞれの置換基（も
し２個以上存在するならば）ｒｉ独立して結合環又は非
結合環の回れかの上にあるだろう。In the case of substituted naphthyl groups the direct substituents or each substituent (if more than one is present) ri may be independently on either the bonded or non-bonded ring.

又Ｒ６は複素環アリール基好適には （式中几９及びＰ−１゜は前記の定義を有する）を表わ
すだろう。R6 will also preferably represent a heterocyclic aryl group in which 几9 and P-1° have the above definitions.

几６がイミダシル又はピリジルを表わすときそれは有利
にはｌ−１ミダゾル又は８−又は４−ピリジルを表わす
。When 6 represents imidasyl or pyridyl, it preferably represents 1-1 midazole or 8- or 4-pyridyl.

ＢａがＣ！０ＯＲ１６を表わすとき有利にはＲ４及びＢ
ｇは水素を表わす。Ba is C! When representing 0OR16, advantageously R4 and B
g represents hydrogen.

凡７がハａゲ／を表わすとき塩素が好ましくそれがアル
キル基を表わすとき三級グチルが好ましい。When 7 represents bald, chlorine is preferred, and when it represents an alkyl group, tertiary butyl is preferred.

式（１）の化合物の中で式（ＩＩ） 几８ （式中ＦＬ”は低級アルキル特にナチル基を表わし８丁
は水素又は低級アルキル特に三級グチル基を堀わしＲ６
はアリール基特にメトキシ又はメチルによりモノ−，ジ
ー又はトリー置換フェニルを表わしセしてｎは０〜５特
に１である）の好ましい群の化合物がある。Among the compounds of formula (1), formula (II) 几8 (in the formula, FL" represents lower alkyl, especially a natyl group, and 8 represents hydrogen or lower alkyl, especially a tertiary butyl group, R6
is a mono-, di- or tri-substituted phenyl by an aryl group, especially methoxy or methyl, and n is from 0 to 5, especially 1).

本発明はさらに一般式（至） ８轟 （式中ａ２及びＲ１が水素又は低級アルキルを表わし、
几６が水素、低級アルキル又は炭素環アリールを表わし
、Ｒ＋７がＨ又はアルキルを表わしそしてｎ　＝　０で
るる化合物では几１は水素を表わさずそして几１　、　
Ｒ１！　、　Ｒ’及びＲ７が水素又はメチルを表わしセ
してｎ　＝　０である化合物においてＲ１は水素又は４
１１ｉ以内の炭素原子を有するアルキル基を表わさない
という条件で１（，１，几＝１几１．Ｒ番、几６．几・
、Ｒ〕、几６及び几１６は式（１）について規定した通
りである）の化合物又はその塩又は溶媒和物を提供する
。The present invention further relates to the general formula (to) 8 (wherein a2 and R1 represent hydrogen or lower alkyl,
In compounds where 几6 represents hydrogen, lower alkyl or carbocyclic aryl, R+7 represents H or alkyl and n = 0, 几1 does not represent hydrogen and 几1,
R1! , R' and R7 represent hydrogen or methyl, and in the compound where n = 0, R1 is hydrogen or 4
1(,1,几=1几1.R number,几6.几・
, R], 几6 and 几16 are as defined for formula (1)) or a salt or solvate thereof.

上述の置換基内の好ましい置換基は式（１）及び式（Ｉ
Ｉ）に関して示された通りでちる。Ｒ１が水素を表わす
とき式（Ｉ）に存在するのと対応して互変異性が存在す
ることは理解されよう。Preferred substituents within the above-mentioned substituents are those of formula (1) and formula (I
As indicated for I). It will be understood that tautomerism exists correspondingly as exists in formula (I) when R1 represents hydrogen.

本発明は又ヒト又は動物の体の治療に用いられる一般式
（１）の生理学上耐えられる化合物又はその生理学上耐
えられる塩又は溶媒和物を提供する。The present invention also provides physiologically acceptable compounds of general formula (1) or physiologically acceptable salts or solvates thereof for use in the treatment of the human or animal body.

本発明は父製薬上許容しうる担体と混合又は結合した一
般式（１）の生理学上耐えられる化合物又はその生理学
上耐えられる塩又は溶媒和物よりなる製薬製剤を提供す
る。The present invention provides pharmaceutical formulations comprising a physiologically acceptable compound of general formula (1) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof mixed or combined with a parent pharmaceutically acceptable carrier.

好ましくは本発明の製薬製剤は医療上又は獣医上の領域
において用いられるようにした形又は単位投与の形であ
る。例えばこれらの製剤は前述の障害の治療又は予防の
剤として用いられる印刷又は帯かれた能書を有するパッ
クの形であろう。Preferably, the pharmaceutical formulations of the invention are in the form or unit dosage form intended for use in the medical or veterinary field. For example, these preparations may be in the form of a pack with a printed or wrapped insert for use as an agent for the treatment or prevention of the aforementioned disorders.

本発明の製剤の好適な投与量の範囲は化合物毎に変りそ
して治療される条件に依存しよう。又それは特に吸収性
の能力の関係及び選択された投与の態様に依存しよう。Suitable dosage ranges for the formulations of this invention will vary from compound to compound and will depend on the condition being treated. It will also depend inter alia on the absorption capacity relationship and the chosen mode of administration.

本発明の化合物又は製剤は任意の経路による投与用に処
方され好ましい経路は治療が要求される障害に依存しそ
して好ましくは単位投与型又はヒトの患者が単一の投与
で自分に投与する型である。The compounds or formulations of the invention are formulated for administration by any route, the preferred route depending on the disorder for which treatment is sought and preferably in unit dose form or in a form that the human patient administers to himself in a single dose. be.

有利には製剤は経口、肛門内、局所、非経口−静脈内又
は筋肉内の投与又は呼吸器管内に適している。製剤は活
性成分の徐放を行うようにデザインされよう。Advantageously, the formulations are suitable for oral, rectal, topical, parenteral-intravenous or intramuscular administration or intrarespiratory tract administration. The formulation may be designed to provide sustained release of the active ingredient.

製剤は例えば錠剤、カプセル、パンク、バイアル、粉末
、顆粒、トローチ、再生しうる粉末、又は液剤例えば溶
液又は懸濁液又は廃剤の形であろう。呼吸器官及び局所
の投与に特に適している製剤は下記に一層詳細に述べら
れる。The formulation may be in the form of, for example, a tablet, capsule, puncture, vial, powder, granule, troche, reproducible powder, or liquid, such as a solution or suspension, or a waste tablet. Formulations particularly suitable for respiratory and topical administration are described in more detail below.

製剤、例えば経口投与用に適したものは従来用いられて
いる助剤例えば結合剤例えば７０ツグ、アラビアゴム、
ゼラテ／、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピ
ロリドン；賦形剤例えば乳糖、しよ塘、とうもろこしで
ん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリ７ン；打
錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤例
えばでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉
グリコラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容し
うる固型剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含
んでもよい。Preparations, e.g. those suitable for oral administration, may contain conventional auxiliaries such as binders such as 70g, gum arabic,
Gelate/, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; excipients such as lactose, cornstarch, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycol; tableting lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone , sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose; or a pharmaceutically acceptable solid agent such as sodium lauryl sulfate.

固体の製剤は混合、充填、打錠などの従来性われている
方法により得られよう。混合操作を繰返して多量の賦形
剤を用いるこれらの製剤中に活性、成分を分配させる。Solid formulations may be obtained by conventional methods such as mixing, filling, tabletting, etc. Repeated mixing operations distribute the active ingredients in these formulations using large quantities of excipients.

製剤が錠剤、粉末又はトローチの形のとき固体の製薬組
成物を処方するのに適した任意の担体が用いられその例
は２ナアリン酸マグネシウム、でん粉、グリコース、乳
糖、しよ糖、米粉及びチョークである。錠剤は普通の製
薬法で周知の方法に従って被覆され特に腸溶性コーディ
ングにより被覆されよう。When the preparation is in the form of a tablet, powder or troche, any carrier suitable for formulating solid pharmaceutical compositions may be used, examples of which include magnesium 2-naalate, starch, glycose, lactose, sugar sugar, rice flour and chalk. It is. The tablets may be coated according to methods well known in ordinary pharmaceutical practice, particularly with an enteric coating.

液体としての経口投与用の製剤は例えばエマルジョン、
フロノグ又はエリキシルの形であるか又は匣用前に水又
は他の適当な媒体により再生される乾燥生成物として提
供されよう。この液剤は従来用いられている添加物例え
ば懸濁剤例えばソルビトール、７０ング、メチルセルロ
ース、ゼラチン、ヒドロキンエチルセルロース、カルボ
キンメチルセルロース、スアアリン酸アルミニクムゲル
、水素化食用脂肪：乳化剤例えばし／チン、モノオン１
ン酸ノルビタン、又はアラビアゴム：　水ａ又は非水性
媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留ココナ
ツツ油、油状ニスアル例えばグリセリンのニスアル、グ
ロピレ／グリコール又ハエチルアルコール、グリセリン
、水又は普通の塩水；保存剤例えばミメチル又はグミピ
ルｐ−ヒドロ午ジベンゾエート又はノルビン酸：そして
もし所望ならば従来用いられている香料又は着色剤を含
んでもよい。Preparations for oral administration as liquids include, for example, emulsions,
It may be provided in the form of a flonog or elixir or as a dry product which is reconstituted with water or other suitable medium before packaging. This solution may be prepared by adding conventionally used additives such as suspending agents such as sorbitol, methyl cellulose, gelatin, hydroquine ethyl cellulose, carboquine methyl cellulose, aluminum suarate gel, hydrogenated edible fats, emulsifiers such as salt/tin, monoion, etc. 1
norbitane acid, or gum arabic: water a or non-aqueous media (including edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oily nisals, eg glycerin nisals, glopyre/glycols or ethyl alcohol, glycerin, water or ordinary saline; preservatives such as mimethyl or gummy pyl p-hydro-dibenzoate or norbic acid; and, if desired, conventional flavoring or coloring agents.

非経口投与として液体の型は化合物及び滅菌媒体を用い
て製造されそして用いられる濃度に応じて媒体中に懸濁
又は溶解されよう。溶液の製造に当って化合物は注射用
の水に溶解され滅ｍ濾過されそして適当なバイアル又は
アンプルに充填されそして密封されよう。有利には助剤
例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒体中に溶解さ
れうる。For parenteral administration, liquid forms are prepared using the compound and a sterile vehicle and, depending on the concentration used, either suspended or dissolved in the vehicle. To prepare solutions, the compound may be dissolved in water for injection, sterile filtered, filled into a suitable vial or ampoule, and sealed. Advantageously, auxiliary agents such as local anesthetics, preservatives and buffers can be dissolved in the vehicle.

安定性を増すために組成物はバイアルに入れられた後に
凍結されそして水を真空下除去する。非経口懸濁液は実
質的に同様なやり方で製造されるが化合物は溶解される
代りに媒体中に懸濁されそして滅菌は濾過により達成さ
れない。化合物は滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレ
ンに曝されることによりｔｃ菌されよう。有利には表面
活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均一な分
散を助ける。To increase stability, the composition is frozen after being placed in a vial and the water is removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, but the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved, and sterilization is not accomplished by filtration. The compound may be sterilized by exposure to ethylene oxide before being suspended in a sterile medium. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to aid in uniform distribution of the compound.

呼吸器官への投与Ｋ特に適した製剤は列えばかぎ薬、ニ
ー−ゾル、かぎ薬用溶液又は吸入用微粉末（それ単独又
は不活性担体例えば乳糖との組合せ）を含む。この場合
活性化合物の粒子は好適には５０ミクａ７以下好ましく
は１０ミクロン以下の直径を有する。Particularly suitable formulations for administration to the respiratory tract include, among others, drug drugs, needle solutions, drug solutions or fine powders for inhalation (alone or in combination with inert carriers such as lactose). In this case, the particles of active compound suitably have a diameter of less than 50 microns, preferably less than 10 microns.

局所投与では製剤は又局所適用用の軟膏、クリーム　ロ
ーション、ケル、ニーａ　７’ル又ｔｌＥ膚べ１ントと
して提供されよう。For topical administration, the formulations may also be presented as ointments, creams, lotions, gels, gels, or skin creams for topical application.

アＶルギー性の障害の治療又は予防に用いられる丸めに
前述の処方において好適な投与単位は０．０１〜５００
ｑの活性成分、一層好適には１〜５００η（経口経路を
経る用途）、０．０１〜ｔＯ１１ｑ（吸入を経る）を含
み、後者が好ましい。化合物の有効投与量は用いられる
特定の化合物、患者の状態そして投与の頻度及び経路に
低存するが一般に患者の体重のｌＫｆ当りｏ　、００１
　ｗｙ／日〜１００ｑ／日　の範囲である。Suitable dosage units in the aforementioned formulations for use in the treatment or prevention of allergic disorders are 0.01 to 500.
q of active ingredient, more preferably 1 to 500 η (for applications via the oral route), 0.01 to tO 11 q (via inhalation), the latter being preferred. The effective dosage of a compound will vary depending on the particular compound used, the condition of the patient, and the frequency and route of administration, but will generally be approximately 1,000 kg/Kf of patient body weight.
The range is from wy/day to 100q/day.

適当であれば少量の他の抗喘息剤及び気管支拡張剤例え
ば交感神経作用アミン例えば１ソグレナリン、１ソエタ
リン、サルブタモール、フェニルエフリン及びエフェド
リン；キサンチン誘導体側ｔＪ−１’ナオフ１リン及び
アミノフィリン及びコルテコスアロイド例えばプレドニ
ゾロン及び副腎刺激剤例えばＡＯＴＨが含まれよう。If appropriate, small amounts of other anti-asthmatic agents and bronchodilators such as sympathomimetic amines such as 1-sogrenalin, 1-soetalin, salbutamol, phenylephrine and ephedrine; such as prednisolone and adrenal stimulants such as AOTH.

炎症疾患の治療に用いるには本発明の製剤は好ましくは
経口投与用に適した形例えば錠剤又はカプセル又は再生
しうる粉末を含むパンクであろう。For use in the treatment of inflammatory diseases, the formulations of the invention will preferably be in a form suitable for oral administration, such as tablets or capsules or punctures containing reconstituted powders.

単位投与は一般に２０−１０００キを含みそして好まし
くは３０〜５００ｙｌｉ特に５０，１００，１５０，２
００゜２５０．３００，８５０，４００，４５０又はＳ
ＯＯ岬を含むだろう。製剤は１日１回以上例えば毎日２
．８又は４回投与されそして７０に９の成人に対する毎
日の全投与量は普通１００〜ａｏｏｏｑの範囲であるっ
又単位投与は２〜２０１１１Ｐの活性成分を含みそして
もし所望ならば複数で投与されて前述の毎日の投与計を
与える。A unit dose generally contains 20-1000 kg and preferably 30-500 yli especially 50,100,150,2
00°250.300,850,400,450 or S
It will include Cape OO. The preparation should be administered at least once a day, e.g. 2 times a day.
．． It is administered in 8 or 4 doses and the total daily dose for an adult of 70 to 9 years usually ranges from 100 to 200 ml of active ingredient, or a unit dose contains from 2 to 20 111 P of active ingredient and can be administered in multiple doses if desired. Give the daily dosing meter as described above.

胃腸の統合性の損失に関する障害の治療のためには単位
投与は普通１〜２０００〜例えば５〜１０００■の活性
成分を含むだろう。単位投与は普通１日歩くとも１回例
えば１．２．３．４．５又は６回投与されて１日当りの
全投与量は普通０．１〜３０キ／Ｋｙ体重／日例えば７
０に７の成人に対して７〜２０００キ／日の範囲内でろ
ろう。For the treatment of disorders related to loss of gastrointestinal integrity, a unit dose will normally contain from 1 to 2000 to, for example, 5 to 1000 μ of active ingredient. Unit doses are usually administered once per day, e.g., 1, 2, 3, 4, 5 or 6 times, and the total daily dose is usually 0.1 to 30 kg/Ky body weight/day, e.g. 7
For adults between 0 and 7, it will be in the range of 7-2000 kg/day.

前述のすべての障害の治療には組成物は投与の方法に応
じ０．１重量％〜９９重ｆチ好ましくは１０〜６０重量
％の活性成分を含むだろう。For the treatment of all the aforementioned disorders, the compositions will contain from 0.1% to 99% by weight of active ingredient, preferably from 10 to 60% by weight, depending on the method of administration.

本発明は又ヒト又は動物の体に式（１）の生理学上耐え
られる化合物又はその生理４学上耐えられる塩を投与す
ることよりなる治療方法を提供する。The present invention also provides a method of treatment comprising administering to the human or animal body a physiologically acceptable compound of formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof.

本発明は又弐（ＩＶ） Ｉ３−２凰 （式中Ｒ”は水素又は低級アルキル基又はそれに転換し
うる基又は原子を表わし、几２２は水素又は低級アルキ
ル基又はそｎＫ転換しうる基又は原子を表わし、一つの
几２ｓは水素を茨わして他の几２ｓは水素又は低級アル
キル基又はそれに転換しうる基又は原子を表わしそして
Ｒ”は水素、ハロゲン又はアルキル又はそれに転換しう
る基又は原子を表わす） の化合物を式（ト） Ｒ，２６００Ｒ２８（Ｖ） 〔式中几！６は−（Ｃ凡４Ｒ５）ｎ−几・又はそれに転
換しうる＆（式中凡４．ＦＬ５及びＲ６及びｎはそれぞ
れ式（Ｉ）及び式（Ｊｌ）に関して前記で与えられた定
義を有する）を表わしセして凡２８は脱離基又は水素を
表わす〕 の化＠物を反応させて式（６） の化合１勿を形成しそしてもし必要ならばベンズイミダ
ゾール核の窒素原子及び／又は４−酸素原子を式１１　
　の基によりアシル化又はアルキル化しそＯＲ” してもし必要ならば保護基を除去して式（１）又は式製
造する方法全提供する。The present invention also provides 2 (IV) represents an atom, one 2s represents hydrogen, the other 2s represents hydrogen or a lower alkyl group, or a group or atom convertible thereto, and R'' represents hydrogen, halogen, alkyl, or a group convertible thereto, or Representing an atom) is a compound of formula (g) R,2600R28(V) [formula 几! 6 is -(C4R5)n-几・ or can be converted into & (wherein 4.FL5 and R6 and n have the definitions given above for formula (I) and formula (Jl), respectively) and 28 represents a leaving group or hydrogen] are reacted to form the compound 1 of formula (6) and, if necessary, the nitrogen atom of the benzimidazole nucleus and/or 4 -oxygen atom with formula 11
Acylated or alkylated with a group of "OR", formula (1) or a method for preparing the formula (1) with the removal of protecting groups, if necessary, is provided.

好ましくはこの基又Ｖｉ溶媒オロ物は製薬上許容しうる
ものである。しかし製薬上許容されない塩又は溶媒、ｆ
１］吻は製薬上許容しうる塩又は化合物それ自体の製造
の中間体として有用でろろう。Preferably the group or Vi solvent is pharmaceutically acceptable. However, pharmaceutically unacceptable salts or solvents, f
1] The proboscis may be useful as an intermediate in the manufacture of pharmaceutically acceptable salts or the compound itself.

本発明は文武Ｇ／ＩＤ 几２Ｉ （式中Ｒ”ｌ、　Ｒ＋”及び肥１及びＲ１”は式荀に関
して前記で与えられた定義を有する） の化合物を還元しそしてもし所望ならば又はもし必要な
らば保護基を除去して式（財）の化合物を形成すること
により式荀の化合物を得る式（Ｉ）又は式（υの化合物
を製造する方法を提供する。The present invention reduces the compound of Wenmu G/ID 几2I (wherein R"l, R+" and EI1 and R1" have the definitions given above for the formula Xun) and, if desired or if necessary, Then, a method for producing a compound of formula (I) or formula (υ) is provided in which a compound of formula (X) is obtained by removing the protecting group to form a compound of formula (T).

几２３基がアルキルＲ４基わす式幡の化合物はこのＲ”
基が０Ｒ２２基に対してメタ位にあるとき例えばメタ位
でニトロ化し、ニトロ基を還元し、アミ７基を七）アル
キル化しそしてオルト位をニトロ化することにより製造
されようつ アルキルＲ４基がＱ）＄２２基に対してオルトにある化
合物は例えばオルト、メタジニトロ化合′＃を式几”Ｎ
Ｈ，のアミンにより処理して選択的にオルトニトロ基を
置換することＫより製造されよう。The compound of Shikihata where 几23 groups are alkyl R4 groups is this R''
When the group is in the meta position relative to the 0R22 group, an alkyl R4 group is produced, for example, by nitration in the meta position, reduction of the nitro group, alkylation of the amine group and nitration in the ortho position. Q) A compound that is ortho to the $22 group is, for example, an ortho, metadinitro compound '# with the formula "N
may be prepared from K by treatment with an amine of H, to selectively replace the orthonitro group.

式（→の化合物の還元は従来性われている化学的方法又
は好ましくは触媒的方法により行われよう。Reduction of compounds of formula (→) may be carried out by conventional chemical methods or preferably by catalytic methods.

例えば木炭上のパラジウム又はラネーニッケルを用いる
接触的還元は好都合には従来用いられている水素化溶媒
例えば低級ｒルカノール例えばエタノール中で行ｆフれ
る。Ｒ１”が水素を炎わすときそれば１ｆｌＪえばアセ
ト／中のハロゲン化ベンジル／に２００．／ＫＩ又ｔｄ
　Ｎ　ａ　Ｉ系に一１／ＪＩｌｌスルコト＜ヨり導入さ
れるベンジル４により又はアセトン中のＣＨｌＩ　／に
、００．により導入されるメチル基により保護されよう
。Catalytic reduction using, for example, palladium or Raney nickel on charcoal is conveniently carried out in conventionally used hydrogenation solvents such as lower r-alkanols such as ethanol. When R1'' flames hydrogen, then 1flJ is 200./KI or td for acetate/benzyl halide/
00.00 by benzyl 4 introduced into the N a I system or by CH1I / in acetone. will be protected by the methyl group introduced by

式（ＶｌＢの化合物を還元しそしてもし所望又は必要な
らば保ｄ基を除去することによる製法から得られるにせ
よ又は曲のやり方で得られるにせよ式（Ｖ）の化合物の
式（ロ）の化合物の反応は好ましくは式（ト）Ｒ１６Ｃ
ｏＲ１２８（ｖ） （式中几２ａは脱離基を表わす） の化合・物との加熱により行われる。例えば化合物はｆ
ｉＲ”ｏｏＯＨの混合無水物及びハロホルマートエステ
ルを含む酸、酸塩化物、酸無水物であろう。Compounds of formula (B) of formula (V), whether obtained by a process of preparation by reducing the compound of formula The reaction of the compound is preferably of the formula (g)R16C
This is carried out by heating with a compound of oR128(v) (in the formula, 2a represents a leaving group). For example, the compound f
iR"ooOH acids, acid chlorides, acid anhydrides, including mixed anhydrides and haloformate esters.

酸触媒則えば１（ＣＩの存在は必要であろう。As an acid catalyst, the presence of 1 (CI may be necessary).

式關 ＲＪ”ａｃＨｏ　　　　　　　　　　　　幡の化合物は
几２６がアリール基のときアルク・ホルシュ（Ａｒｚ、
Ｆｏｒｓｃｈ、）　１９６７　、１７　＋　５５の条件
下で式（ロ）の化合物と反応しよう。ベンズ１ミダノ゛
−ル合成の他の一般に適用されうる方法がケム・レプズ
（Ｏｈｅｍ　Ｒｅｖｓ）１９７４．７４（ａ）、７２９
に記載されている。The compound with the formula RJ"acHo is an aryl group,
Forsch, ) 1967, 17 + 55. Another generally applicable method for the synthesis of benz-1 midanol is described in Ohem Revs 1974.74(a), 729.
It is described in.

基を除去する又は触媒として例えばバラジクム／木炭を
用いる接触的水素化を行ってべ／ジル基を除去するそれ
自体周回の方法により行われよう。This may be carried out in a circular manner per se by removing the group or carrying out a catalytic hydrogenation using eg Baladicum/charcoal as a catalyst to remove the be/zyl group.

本発明はさらに式（１）の１種の化合物が式（Ｉ）の曲
の化合物へ転換される方法を提供する。The present invention further provides a method by which one compound of formula (1) is converted into a compound of formula (I).

本発明は特に几１がＨを表わす式（１）の化合物を適当
なアシル化剤により処理することよりなる几。The present invention particularly relates to a compound obtained by treating a compound of formula (1) in which 1 represents H with a suitable acylating agent.

が　１１　　を表わす式（Ｉ）の化合物を製造する方法
をＯＲ，＆ 提供する。もしＲ２が水素を表わすときそれはベンジル
基によるシロく望ましくは反応中保護される。Provided is a method for preparing a compound of formula (I) in which 11 represents OR, &. If R2 represents hydrogen, it is preferably protected during the reaction by a benzyl group.

有利には反応は適当なアシルハロゲン化物好ましくは塩
化物を用いそして例えば媒体としてトリエチルアミン及
びクロロホルムを用い塩基性条件下で行われる。Advantageously, the reaction is carried out using a suitable acyl halide, preferably chloride, and under basic conditions using, for example, triethylamine and chloroform as medium.

本発明はさらに几２が水素ｔ−表わす式（１）の化合物
を例えばトリフルオロ酢酸媒体中でベンズイミダゾール
核のＮ原子のアシル化を予防又は抑制する粂件ドでアシ
ル化しそして分子中の他の反応性基が必要ならば保護基
によりグコックされていることにより式（Ｉ）の化合物
のエステルを製造する方法を提供する。アシル化は好ま
しくは弐　八、の基を２位の酸素原子へ結合させる。The present invention further provides for acylating the compound of formula (1) in which 2 is hydrogen t- with a dihydrogen which prevents or suppresses the acylation of the N atom of the benzimidazole nucleus in a trifluoroacetic acid medium, and A method is provided for preparing esters of compounds of formula (I) in which the reactive group of the compound is optionally protected by a protecting group. Acylation preferably involves bonding the group No. 8 to the oxygen atom at the 2-position.

凡７が水素以外の式（１）の化合物はそれ自体周回の方
法により製造されよう。列えばＲ７がハロゲン例えば臭
素又は塩素を表わす化合、吻はもし所望ならばアルキル ールを２位でハロゲン化し欠に５及び６位をニドａ化し
フェノール性水素は必要な段階で保護されることにより
製造されよう。同深なやり方が８，？がアルキル法を一
茨わすとき用いられ、次の弐聞のジアミノ前小物への還
元仇び式（１）のベンズ１ミダゾールへのその転換は前
述のσ口く行われよう。Compounds of formula (1) where 7 is other than hydrogen may themselves be prepared by a circular process. For example, in a compound in which R7 represents a halogen such as bromine or chlorine, the proboscis can be formed by halogenating the alkyrule at the 2-position if desired, optionally converting the 5- and 6-positions to nido-a, and protecting the phenolic hydrogen at the necessary stage. It will be manufactured. There are 8 similar ways? will be used in one modification of the alkyl process, and the subsequent reduction to the diamino precursor and its conversion to the benz1 midazole of formula (1) will be carried out as described above.

５−置換ベンズイミダゾールそして１個のＲ＋”！が水
素を茂わ畜ない式（Ｖ’ｌ＋の化合物の製造の反応は説
明のために下記に示される。几１　、　Ｒ＋”ｌ，　Ｒ
１”及び几２６はそれぞれ式（■）（又は式［相］）、
ＩＶ．Ｍ及びＶに関して前記で与えられた定義を有しＲ
′は好ましくはメチルである。成る中間体はｆｒ規であ
りそして本発明は又これらの化合物そしてその製造法を
提供する。The reactions for the preparation of compounds of the formula (V'l+) in which 5-substituted benzimidazole and one R+"! contain hydrogen are shown below for illustration. 几1, R+"l, R
1” and 几26 are respectively formula (■) (or formula [phase]),
IV. R with the definitions given above for M and V
' is preferably methyl. The intermediates comprising these compounds are standard and the present invention also provides these compounds and methods for their preparation.

特に本発明は式■ ル１ （式中几１は式（１）について規定した通りであり、几
８はベンジル又はメシル又は式（１）について規定した
Ｒ１でありＲｙは水素、Ｎｏ，父はＮｉ（。In particular, the present invention is based on the formula 1 (where 1 is as defined for formula (1), 8 is benzyl or mesyl, or R1 as defined for formula (1), Ry is hydrogen, No, and father is Ni(.

でありそして几２はＮＯ，父はＮＨ，でありそしてＲ７
は三級グチルである） の新規な中間体を提供する。and 几2 is NO, father is NH, and R7
is a tertiary butyl).

Ｌ）Ｈ ＊　ジエ”　ｆ−７１１／（７ネツト（Ｊ、Ｆ、Ｂｕｎ
ｎｅｔｔ　）及び７−ル・１−　’ザーラー　（Ｒ，Ｅ
、Ｚａｈｌｅｒ）。L)H*Jie” f-711/(7net(J,F,Bun
net) and 7-R, 1-' Zahler (R,E
, Zahler).

［ケム、ｖブ（Ｃｅｍ、　Ｒｅｖ）　Ｊ　１９５１．旦
、３５４７−　＃　＊　（−１１？−クウエル（几、Ｊ
Ｍａｒｋｗｅｌｌ）。[Cem, Rev J 1951. Dan, 3547-# * (-11?-Quell (几, J
Markwell).

［ケＡ−：Ｉ７ミユ：ｙ　（Ｏｈｅｍ、　Ｏｏｍｍｕｎ
）Ｊ　１９７９゜４２８参照。[Ke A-:I7 Miyu:y (Ohem, Oommun
) J 1979°428.

本発明は又有利には式（ＩＶ）の化合物と式（ｖ）の化
合物とを反応させる（式船の化合物は好ましくは式■の
化合物のニトロ基をアミン基へ還元することにより調造
され７’ｃ）ことにより式（１）の生理学上耐えられる
化合物を農遠しそＩ−でもし所望ならば保、ｉ８基を除
去しそしてもし必要ならばその生理学上耐えられる塩を
形成しそして生理学−ヒ耐えられる化合物又は塩と製薬
上許容しうる助剤と混合することよりなる式（１）の化
合物の製薬製剤を製造する方法を提供する。The present invention is also advantageously prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (v) (the compound of formula (IV) is preferably prepared by reducing the nitro group of the compound of formula (IV) to an amine group). 7'c) The physiologically tolerable compound of formula (1) can be isolated by removing the i8 group, if desired, and forming a physiologically tolerable salt thereof if desired. - Provides a method for preparing a pharmaceutical formulation of a compound of formula (1), which comprises mixing a tolerable compound or salt with a pharmaceutically acceptable auxiliary agent.

〔実施例〕〔Example〕

下記の参考例は本発明の化合物の中間体の製造を説明す
る。下記の実施例は本発明を説明する。The reference examples below illustrate the preparation of intermediates for compounds of the invention. The following examples illustrate the invention.

参考例１ ４−ペンジルオキノー２，３−ジニトロトルエン ４−メチル−２，３−ジニトロフェノール〔エム・エフ
・ダノズクエル（Ｍ　、Ｆ　、　Ｄａｄｓｗｅｌ　１　
）及びジ工−Ｑケンナー（Ｊ、Ｋｅｎｎｅｒ　）　「ジ
エー・ケＡ−ノナ、（Ｊ、Ｏｈｅｍ、８ｏｃ、）　Ｊ　
５８０（１９２７））（１２，Ｏｆ）、無水炭酸カリウ
ム（１５Ｆ）、沃化カリウム（０，ｌｊ’）、塩化ベン
ジル（２５ｆ）のアセトン（Ａ、Ｒ，１５０ｄ）中の混
合物を１８時間還流下加熱攪拌した。混合物を冷却し、
濾過しそしてＦ液を減圧下蒸発乾固しれ残渣をクロロホ
ルム（４００ｄ）Ｋ移しそして水洗１−乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）　Ｌ濾過し減圧下蒸発して半分にした。ペンタ７
（１５ｏｉ）を加えて表題化合＊ｔ６．２２（９８％）
融点１１６〜１１８℃を得た。Reference Example 1 4-Penzyloquino 2,3-dinitrotoluene 4-methyl-2,3-dinitrophenol [M, F, Dadswel 1
) and J.K. Kenner (J.K.A.N.O., (J.Ohem, 8oc.) J.
580 (1927)) (12, Of), anhydrous potassium carbonate (15F), potassium iodide (0, lj'), benzyl chloride (25f) in acetone (A, R, 150d) under reflux for 18 hours. The mixture was heated and stirred. Cool the mixture;
Filter and evaporate solution F to dryness under reduced pressure, transfer the residue to chloroform (400 d) and wash with water 1-dry (Na2S
O4) was filtered and evaporated to half under reduced pressure. Penta 7
Add (15oi) to the title compound*t6.22 (98%)
A melting point of 116-118°C was obtained.

参考例２ ２．３−ジｙミノー４−ベンジルオキ／トルエンエタノ
ール中の４−ベンジルオキシ−２，３−ジ＝　トａ　ト
ルエ：ｙ　（７？）及０’ラネー・ニッケル（３ｑ）を
水素の吸収が止むまで（３時間）室温常圧に水素化した
。無色の溶を夜を濾過（セラ１ト）し入圧Ｆ蒸発乾固し
て不安定な油（５？）として表題！ヒ合→勿が得られそ
れを直ちに次の段階に用いた。Reference Example 2 2.3-diyminor 4-benzyloxy/toluene 4-benzyloxy-2,3-di-a toluene:y (7?) and 0' Raney nickel (3q) in hydrogen Hydrogenation was carried out at room temperature and normal pressure until absorption ceased (3 hours). The colorless solution was filtered overnight (Cera 1) and evaporated to dryness under pressure F to form an unstable oil (5?) Title! Hiai → Nazu was obtained and used immediately in the next step.

参考例３ ２−ベンジル−４−ベンジルオキシ−メチルベンズイミ
ダゾール Ｚ、ａ−ジアミノ−４−ベンジルオキ７トルエン（５？
）及びフェニル酢ｒ１１（ｚａｒ）の混合物を１時間１
２０℃で加熱した。混合物を冷却しクロロホルムに溶解
しそして１０チ炭酸ナトリツム溶液により洗い次に水洗
し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそして減圧下蒸発乾固した
。残渣を酢酸エチル・ヘキサンにより再結晶して表題化
合＊　（４，４ｆ）融点１９８〜２００℃を得た。Reference Example 3 2-benzyl-4-benzyloxy-methylbenzimidazole Z, a-diamino-4-benzylox7toluene (5?
) and phenyl vinegar r11 (zar) for 1 hour.
Heated at 20°C. The mixture was cooled, dissolved in chloroform and washed with 10 sodium dicarbonate solution, then water, dried (Na2SO4) and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate/hexane to obtain the title compound* (4,4f), melting point 198-200°C.

分析１直：　０ｚｔＨｔ。Ｎ、０として０，８０．４５
　；）（，６，１５：Ｎ、８．５５％。Analysis 1st shift: 0ztHt. N, 0 as 0,80.45
;)(,6,15:N, 8.55%.

実測値：　ｃ、ｓｏ、ａｓ９　Ｉ（，６，０５：　Ｎ、
ＩＬ４５％。Actual value: c, so, as9 I(,6,05: N,
IL45%.

参考例４ ２−フェネチル−４−ペンジルオキンー７−メチルベン
ズイミダゾール 実施例８と同様にして製造した。Reference Example 4 2-Phenethyl-4-penzyloquine-7-methylbenzimidazole Produced in the same manner as in Example 8.

融点２０８〜４℃（エタノール）。Melting point 208-4°C (ethanol).

参考例５ ４−ベンジルオキシ−７−メチル−２−フェニルベンズ
イミダゾール キクレ／（７５ｍ）中の２．３−ジアミノ−４−べ／）
ルオキ７トルエｙ（５，Ｏｆ）及Ｃ）’ベンズアルデヒ
ド（５，５２Ｆ、　　２モル当量）の混合物を３時間還
流下加熱し次に室温で１８時間放置した。得られた結晶
性生成物を濾過しエーテルにより洗いそしてエタノール
により゛再結晶して表題化合物（４，１３？　）融点２
２１〜２２４℃を得た。Reference example 5 4-benzyloxy-7-methyl-2-phenylbenzimidazole 2,3-diamino-4-be/) in (75m)
A mixture of toluene (5,Of) and C)'benzaldehyde (5,52F, 2 molar equivalents) was heated under reflux for 3 hours and then left at room temperature for 18 hours. The crystalline product obtained was filtered, washed with ether and recrystallized from ethanol to give the title compound (4,13?), mp 2.
21-224°C was obtained.

分析値二〇！ＩＨＩ８Ｎ、０　　として０，８０，２５
＊ｉ（，５，７５：Ｎ、８．９％ 実測値：　０，８０．１５；　１（，５，６０：　Ｎ、
８．８’１６：　　、　　：参考例６ ２−ｎ−７’口ビル−４−ベンジルオキシ−７−メチル
ベンズイミダゾール 実施例５と同様にして製造した。Analysis value 20! IHI8N, 0 as 0,80,25
*i(,5,75:N,8.9% Actual value: 0,80.15; 1(,5,60:N,
8.8'16: , :Reference Example 6 2-n-7'biru-4-benzyloxy-7-methylbenzimidazole Produced in the same manner as in Example 5.

融点１９２〜１９４℃（エタノール・酢酸エチル）分析
値：Ｃ１５Ｈ１ｏＮ２０として０．７７．１１：　）（
，７，１９；Ｎ、９，９９チ。Melting point 192-194℃ (ethanol/ethyl acetate) Analysis value: 0.77.11 as C15H1oN20: ) (
,7,19;N,9,99chi.

実測値：　０，７６．８５；　Ｈ，７，１９：　Ｎ、９
，９１チ。Actual value: 0,76.85; H, 7,19: N, 9
, 91chi.

参考列７ ２−（４’−メトキシベンジル）−４−ベンジルオキシ
−７−メチルベンズイミダゾール実施例５と同様にして
製造した。Reference row 7 2-(4'-methoxybenzyl)-4-benzyloxy-7-methylbenzimidazole Produced in the same manner as in Example 5.

融点１８１〜１８３℃（酢酸エチル） 分析ＩＩＩ　：　０ｔｓＨｚ＊Ｎｚ０ｔとしてＣ，７７
，０７；　Ｈ，６，１９；Ｎ、７．３２％。Melting point 181-183°C (ethyl acetate) Analysis III: C, 77 as 0tsHz*Nz0t
, 07; H, 6, 19; N, 7.32%.

実測値：　０，７７．２２：　ｄ、６，２６；　Ｎ、７
．８１％。Actual value: 0,77.22: d, 6,26; N, 7
．． 81%.

参考例８ ２−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−三級フチルトルエン
ーＯ−メシレート ｅ 塩化メシル（１４７２）を０℃でピリジン（５００ｄ）
中の３−三級プチル−４−ヒトミキシトルエン（２００
ｆ）の溶液を０．５時間かけて滴下した。Reference Example 8 2-Nitro-4-hydroxy-5-tertiary phthyltoluene-O-mesylate e Mesyl chloride (1472) was dissolved in pyridine (500d) at 0°C.
3-tertiary butyl-4-human mixitoluene (200
The solution f) was added dropwise over 0.5 hours.

溶液を１時間１０℃で攪拌し次にさらに３時間室温で攪
拌した。それを過剰の５Ｎ−塩酸へ注ぎそしてジクロロ
メタンにより抽出し友。有機層を５Ｎ塩酸及び水により
洗いそして乾燥（Ｎ３１ＳＯ４）シた。The solution was stirred for 1 hour at 10°C and then for an additional 3 hours at room temperature. It was poured into excess 5N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with 5N hydrochloric acid and water and dried (N31SO4).

減圧下蒸発乾固して徂８−三級グチルー４−ヒドロキ７
トルエン一〇−メシレート（２５０ｆ　）が得られそれ
を＃硫酸（７ｓｏ−）に溶解しそして０℃に冷却した。Evaporate to dryness under reduced pressure to obtain 8-tertiary butyl-4-hydroxy 7.
Toluene 10-mesylate (250f) was obtained which was dissolved in #sulfuric acid (7so-) and cooled to 0°C.

濃硝酸（９３ｆ）及び濃硝酸（１７５ｒｎｔ）の混合物
を温度ｔ−Ｏ℃に保ちつつ１時間にわたって滴下した。A mixture of concentrated nitric acid (93f) and concentrated nitric acid (175rnt) was added dropwise over 1 hour while maintaining the temperature at t-O<0>C.

溶液を氷に注ぎそして得られた固体を集め水洗しそして
風乾して次の段階にとり充分純粋な表題化合物（２６０
Ｆ）融点６９〜７８℃を得た。一部をりｃ１ｃＩホルム
よシ再結晶した。融点９１〜９２℃。The solution was poured onto ice and the resulting solid was collected, washed with water and air dried to give the title compound (260
F) A melting point of 69-78°C was obtained. A portion was recrystallized in c1cI form. Melting point: 91-92°C.

分析値：　Ｏ＋　！Ｈ１？　ＮＯｓ　Ｓとして０，５０
．１６：　＋（，５，９６；Ｎ、４．３７鏝。Analysis value: O+! H1? 0,50 as NOs S
．． 16: +(,5,96;N,4.37 trowel.

実測値：　０，４’）、９８：　ｄ、５，９８；　Ｎ、
４．８５％。Actual value: 0,4'), 98: d, 5,98; N,
4.85%.

参考例８からの徂生成物（２６０ｒ　）を６０〜７０℃
で水（８００ｒｎｔ）中の水酸化ナトリウム（１８（１
）の溶液とともＫすべての固体が溶解する迄（１，５時
間）ＰＬ拌した。ｃＧ液を戸遇しそして過剰の氷及び５
Ｎ塩酸に注いだ。混合物をジクロロメタンにより抽出し
そして有機層を水洗しそして乾燥（Ｎａ、Ｓｏ、、）　
した。減圧上蒸発乾固して次の工程に用いて充分に純粋
な表題化合物（１４０７）を得た。The product from Reference Example 8 (260r) was heated at 60-70°C.
Sodium hydroxide (18(1) in water (800rnt) at
) was stirred until all the solids were dissolved (1.5 hours). Administer cG fluid and remove excess ice and
Poured into N-hydrochloric acid. The mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was washed with water and dried (Na, So,...)
did. Evaporation to dryness under reduced pressure afforded the title compound (1407) which was sufficiently pure for the next step.

一部をジクロロメタン・ペンタンより再結晶シた。融点
９６〜９８℃。A portion was recrystallized from dichloromethane/pentane. Melting point: 96-98°C.

分析ＩＩＥ　：　０ＩＩＨ１５ＮＯ３として０，６；３
，４：　Ｈ，７，２３：Ｎ、６．６９チ。Analysis IIE: 0IIH15NO3 as 0,6;3
,4:H,7,23:N,6.69ch.

実測値：　０．６；（，２２：　Ｈ，７，２；　Ｎ、６
．６９　。Actual value: 0.6; (, 22: H, 7, 2; N, 6
．． 69.

参考例１Ｏ ２，３−ジニトロ−４−ヒ三級ブチルトルエンプチルト
ルエン 酢酸（１５−）中の発煙硝酸（ｔｏ、ｏｚｙ）の溶液を
温度を１８〜２０℃に保ちつつ酢酸（６０ｄ）中の参考
例９からの粗生成＄（８５ｆ）の溶液に１５分かけて滴
下した。さらに１０分後溶液を氷に注ぎそして得られた
固体を集めそして水洗した。それをジクロロメタンに溶
解し水洗しそして乾燥（ＮａｚＳＯａ　）　シた。生成
物をジクロロメタンによシ溶離するシリカゲル６０（２
５０ｆ　）のカラムクロマトグラフィにより精製した。Reference Example 1O A solution of fuming nitric acid (to,ozy) in 2,3-dinitro-4-hi-tertiarybutyltoluenebutyltolueneacetic acid (15-) was dissolved in acetic acid (60d) while keeping the temperature at 18-20°C. It was added dropwise to a solution of the crude product (85f) from Reference Example 9 over 15 minutes. After another 10 minutes the solution was poured onto ice and the resulting solid was collected and washed with water. It was dissolved in dichloromethane, washed with water and dried (NazSOa). The product was eluted with dichloromethane on silica gel 60 (2
5Of) was purified by column chromatography.

ジクロロメタン・ペンタンによシ再結晶して表題化合物
（２５Ｆ）融点Ｉｔ）４〜１０５℃を得た。Recrystallization from dichloromethane/pentane gave the title compound (25F), melting point It) 4-105°C.

分析１ｉＥ　：　０１１Ｈ１４Ｎ！０５として０，５１
．９７：　ｆ（，５，５５；Ｎ、１１．０２チ。Analysis 1iE: 011H14N! 05 as 0,51
．． 97: f(, 5, 55; N, 11.02 chi.

実測値：　０，５１．８８；　ｆ（，５，Ｇ２；　Ｎ、
１１．００％　。Actual value: 0,51.88; f(,5,G2; N,
11.00%.

参考例１１ ２．８−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−三級ブチルト
ルエン エタノール（３５０＋ｎｔ）中の２．３−ジニ）Ｉｌｆ
ｆ−４−ヒドロキシ−５−三級ブチルトルエン（参考例
１０）（７，５９）の溶液を水素の吸収が止むまで１０
チパラジウム・炭素（２，５Ｆ　）上でＭ＠潜圧で水素
化した。溶液を窒素Ｆで戸遇しそして減圧上蒸発乾固し
て不安定な表題化合物融点１２９〜１３６℃が得られそ
れを直ちに次の反応に用いた。Reference Example 11 2.8-Diamino-4-hydroxy-5-tert-butyltoluene (2,3-dini)Ilf in ethanol (350+nt)
A solution of f-4-hydroxy-5-tertiary butyltoluene (Reference Example 10) (7,59) was heated for 10 minutes until hydrogen absorption stopped.
Hydrogenated over tipalladium on carbon (2,5F) at M@latent pressure. The solution was flushed with nitrogen F and evaporated to dryness under reduced pressure to give the unstable title compound, mp 129-136°C, which was immediately used in the next reaction.

参考例１２ ０−ベンジル−２，３−ジニトロフェノールＢｚ アセトン（２５（ｌｄ）中の２，３−ジニトロフェノ−
Ａ／　（ｘ　−−／＜　：／トリｙ　（Ａ、Ｂａｎｔｌ
ｉｎ）　［ペリヒテ（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）　Ｊ　１１，
２１０４（１３７８）参照］ＣＩ０．Ｏｆ）、無水炭酸
カリウム（１１，Ｏｆ）及び塩化ベンジル（８，２２Ｆ
　）の混合物を８時間還流Ｆ加熱し　　。Reference Example 12 0-Benzyl-2,3-dinitrophenol Bz 2,3-dinitrophenol in acetone (25(ld))
A/ (x −-/< :/triy (A, Bantl
in) [Berichte J 11,
2104 (1378)] CI0. Of), anhydrous potassium carbonate (11,Of) and benzyl chloride (8,22F)
) was heated at reflux F for 8 hours.

た。溶液を戸遇しそしてｐ液を減圧上蒸発乾固した。Ta. The solution was poured and the p-liquid was evaporated to dryness under reduced pressure.

残ｉｔ−クロロホルム・ヘキサンにより再結晶して表題
化合物（１４，２Ｆ　）融点１００〜１０１℃を得た。The residue was recrystallized from it-chloroform/hexane to obtain the title compound (14,2F), melting point 100-101°C.

実施例１ ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミ
ダゾール エタノール（４００ｍｅ）中の２−ベンジル−４−ベン
ジルオキシ−メチルベンズイミダゾール（ａ、ｏｒ）の
溶液及び１０％パラジクム・炭素（１，５Ｆ）を水素の
吸収が止むまで室温常圧で水素化した。Example 1 2-Benzyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole A solution of 2-benzyl-4-benzyloxy-methylbenzimidazole (a, or) in ethanol (400 me) and 10% palladium on carbon (1, 5F) was hydrogenated at room temperature and normal pressure until hydrogen absorption stopped.

混合物を濾過（セラ１ト）しそしてＰ液を減圧上蒸発乾
固しそしてエタノール・エーテルにより再結晶して表題
化合物（１，８５Ｓ’　）融点２０４〜２０５℃を得だ
。The mixture was filtered (Cerato) and the P solution was evaporated to dryness under reduced pressure and recrystallized from ethanol-ether to give the title compound (1,85S') mp 204-205°C.

分析値：Ｃ’＋＋ｓＨ＋４ＨｔＯとして０，７５．６：
　ｄ、５．９：Ｎ、１１．７５％。Analysis value: 0.75.6 as C'++sH+4HtO:
d, 5.9:N, 11.75%.

実測値：　０，７５．８５：　Ｈ，５，８５；　Ｎ、１
１，７チ。Actual value: 0,75.85: H, 5,85; N, 1
1.7 chi.

δ（（ＣＤｉ）ｔｓｏ）　　　２．４（３ｄ、ｓ）４．
２（２Ｈ，ｓ） ６．４５　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝８）（Ｚ　）６．７５
　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）７．３（５Ｈ，ｍ） ９．６（ＬＨ，ｂｒ、ｓ） 実施例２ ２−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−７−メチ
ルベンズイミダゾール ２．３−ジアミノ−４−メトキシトルエン〔エタノール
中の１０％バラジツム・炭素（２，５ｔ）上の４−メト
キク−２，Ｅｌ−ジニトロトルエン（７，ｓｒ）の水素
化によ＃）製造〕及び４−クロロフェニル酢酸（２１）
の混合物を窒素下４．５時間１３０−１５０℃で加熱し
た。混合物を冷却し、クロロホルムに溶解し１０％炭酸
ナトリウム溶液により洗い次に水洗し乾燥（Ｎａ、５ｏ
４）　Ｌそして減圧上蒸発乾固した。生成物ヲクロロホ
ルム・ペンタンにより再結晶して表題化合物（５，７５
Ｆ　）融点１９５〜１９７℃を得た。δ((CDi)tso) 2.4(3d,s)4.
2 (2H, s) 6.45 (LH, d, J=8) (Z) 6.75
(LH, d, J=8Hz) 7.3 (5H, m) 9.6 (LH, br, s) Example 2 2-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-7-methylbenzimidazole2. 3-Diamino-4-methoxytoluene [prepared by hydrogenation of 4-methoxy-2,El-dinitrotoluene (7,sr) over 10% Balazitum carbon (2,5t) in ethanol] and 4 -chlorophenylacetic acid (21)
The mixture was heated at 130-150° C. for 4.5 hours under nitrogen. The mixture was cooled, dissolved in chloroform, washed with 10% sodium carbonate solution, then water and dried (Na, 5o
4) L and evaporated to dryness under reduced pressure. The product was recrystallized from chloroform/pentane to give the title compound (5,75
F) A melting point of 195-197°C was obtained.

分析値”＊ｓＨ＋５ＯＮｔ　Ｏｆ　　として０，６７．
００：　ｋ（，５，２５；Ｎ、９．７５：　Ｃ１，１２
，８５チ。Analysis value "*sH+5ONtOf" is 0.67.
00: k(,5,25;N,9.75: C1,12
, 85 chi.

実測値；　０，６７．０５；　Ｈ，５，３０；　Ｎ、９
．８５：　Ｏｆ、１２．６０％実施例８ ２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メ
チルベンズイミダゾール臭化水素ｄ［窒素ドの４８％水
性臭化水素酸（４００ｄ）中の２−（４−クロロベンジ
ル）−４−メトキシ−７−メチルベンズイミダゾール（
４，Ｏｒ　）の懸濁液を５時間１８０℃で加熱し次に減
圧上蒸発乾固した。残ｉｔエタノール・エーテルにより
再結晶して表題化合物（３，９５−Ｐ　）融点２７５〜
２７７℃を得た。Actual value; 0,67.05; H, 5,30; N, 9
．． 85: Of, 12.60% Example 8 2-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole hydrogen bromide d [2 in 48% aqueous hydrobromic acid (400 d) of nitrogen -(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-7-methylbenzimidazole (
The suspension of 4,Or) was heated at 180° C. for 5 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The remaining residue was recrystallized from ethanol/ether to give the title compound (3,95-P), melting point 275~
277°C was obtained.

分析値：　Ｃ，、Ｈ，。０ＮｔＯ１、ＨＢ　ｒ　、とし
て０．５０．９５；）（，４，０：　Ｎ、７．９チ 実測値：　０，５０．６０：　Ｈ，ａ、９；　Ｎ、？、
８チ実施例１に記載されだのと同様なやり方で遊離塩基
を製造した後下記の化合物をエタノール・ニーナル中の
遊離塩基の溶液にエーテル性塩化水素を添加することに
よシ製造した。Analysis value: C,,H,. 0NtO1, HB r , 0.50.95;) (,4,0: N, 7.9chi Actual value: 0,50.60: H,a,9; N,?,
8 After preparing the free base in a manner similar to that described in Example 1, the following compounds were prepared by adding ethereal hydrogen chloride to a solution of the free base in ethanolic.

実施例４ ２−７エネチルー４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイ
ミダゾール塩酸塩 融点２３８〜４０℃ 分析値：　０ＩｓＨ□Ｎ、０Ｈｏｔとして０．６６　、
５５　：）（，５，９８Ｓ　Ｎ、９．７０チ 実測値：　Ｃ，６６，７１：　）（，５，９６：　Ｎ、
９．６７チ実施例５ ２−フェニル−４−ヒドロキシ−メチルベンズイミダゾ
ール塩酸塩 融点２５２〜６℃（分解） 分析値：　０．４１（、，０Ｎ２ｔ（０１としてＣ，６
４，５：　Ｅ（，５，００；Ｎ、１０，７５：　　Ｃ１
，１３，６０％実測直：Ｃ１６４，２；　ｔ（９４、８
５Ｓ　Ｎ、１０．５５　；　Ｏｆ　、ｉａ　、　５５’
％同様なやり方でＦ記の化合物を製造した。Example 4 2-7enethyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole hydrochloride Melting point 238-40°C Analysis value: 0IsH□N, 0.66 as 0Hot,
55:) (,5,98S N, 9.70ch Actual value: C, 66,71: ) (,5,96: N,
9.67 Example 5 2-phenyl-4-hydroxy-methylbenzimidazole hydrochloride Melting point 252-6°C (decomposition) Analysis value: 0.41(,,0N2t(01 as C,6
4,5: E(,5,00; N, 10,75: C1
, 13,60% actual measurement: C164,2; t(94,8
5SN, 10.55; Of, ia, 55'
% Compound F was prepared in a similar manner.

実施例６ ２−（ピリド−３−イル）メチル−４−ヒトａキク−７
−メチルベンズイミダゾ−ル 融点２６４〜２６８℃（メタノール／酢峨エチル／エー
テル） 分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏとして０，７０，２８：
　Ｈ，５，４８：ｔ’（，１７，５６チ 実剣宵：　（ｊ；７０Ｊ３；　ｔ（＋５，６２；　Ｎ、
１７．２８％。Example 6 2-(pyrid-3-yl)methyl-4-human akiku-7
-Methylbenzimidazole Melting point 264-268°C (methanol/ethyl acetate/ether) Analysis value: 0,70,28 as C,, H,, N, O:
H, 5, 48: t'(, 17, 56 Chimi Kenyoi: (j; 70 J3; t (+5, 62; N,
17.28%.

実施−１７ ２−（す７チー２−イルメチル）−４−ヒドロキ７−メ
チルベンズイミダゾール塩Ｍ塩ＨＨ 融点　〉２８０℃（分Ｓ） 分析値：Ｃ１゜Ｈ，、）（ｔＯ、）（Ｃ！ｌとして０，
７０．２５：ｉ（，５，２８；　　Ｎ、８．６ａ：　　
Ｃ１，１０，９２％。Implementation-17 2-(S7-2-ylmethyl)-4-hydroxy7-methylbenzimidazole salt M salt HH Melting point >280°C (min S) Analysis value: C1°H,,)(tO,)(C! 0 as l,
70.25:i(,5,28;N,8.6a:
C1, 10, 92%.

実測値：　０，７０，４１；　ｇ、５．３１：　Ｎ、８
．５９；　Ｃ１，１１，０４％。Actual value: 0,70,41; g, 5.31: N, 8
．． 59; C1, 11, 04%.

実施例８ ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−三ｅ７’チル−７
−メチルベンズづミダゾール ２．３−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−三級ブチルト
ルエン（参考例ｔｔ）（ｚ、ａ−ジニトロ−４−ヒドロ
キシ−５−三級ブチルトルエン１２ｆから製造）及びフ
ェニル酢酸（ａｏｒ）の混合物を窒素下１２０〜１３０
℃で１時間加熱した。反応生成物をクロロホルムにより
抽出し１０％炭酸ナトリウムにより洗い水洗し乾燥（Ｎ
３１ＳＯ４）　した。クロロホルム溶液を威圧上蒸発乾
固しクロロホルム・酢酸エチル・ペンタ／により再結晶
して表題化合物（９，ｉ）融点２２６〜２２８℃を得た
。Example 8 2-benzyl-4-hydroxy-5-3e7'thyl-7
-Methylbenzumidazole 2.3-diamino-4-hydroxy-5-tertiary-butyltoluene (Reference Example tt) (manufactured from z, a-dinitro-4-hydroxy-5-tertiary-butyltoluene 12f) and phenylacetic acid ( aor) mixture under nitrogen at 120-130
Heated at ℃ for 1 hour. The reaction product was extracted with chloroform, washed with 10% sodium carbonate, washed with water, and dried (N
31SO4). The chloroform solution was evaporated to dryness under pressure and recrystallized from chloroform/ethyl acetate/penta/ to give the title compound (9,i), melting point 226-228°C.

分析値：Ｃ□Ｈ，、Ｎ、Ｏとして０，７７．５２；　Ｈ
，７，５８；Ｎ、９．５２％。Analysis value: 0.77.52 as C□H,, N, O; H
, 7,58; N, 9.52%.

実測値：　０，７？、３１；　Ｈ，７，６４：　Ｎ、９
．７６儂。Actual value: 0,7? , 31; H, 7, 64: N, 9
．． 76 me.

実施列（９ａ）及び（９ｂ） ５−三級プチル−４−ヒドロキ７−２−（４’−メチル
ベンジル）−７−メチルベンズイミダゾール（９ａ）及
び塩酸塩（９ｂ） 実施例９ｂＨＯ１ 表題化合物（９ａ）を実施例８に類似のやり方で製造し
た。融点２６９〜２７０℃（エタノール／エーテル）。Examples (9a) and (9b) 5-tertiary butyl-4-hydroxy7-2-(4'-methylbenzyl)-7-methylbenzimidazole (9a) and hydrochloride (9b) Example 9bHO1 Title compound ( 9a) was prepared in a similar manner to Example 8. Melting point 269-270°C (ethanol/ether).

遊離塩基（９ａ）をエタノール性塩化水素により処理し
て塩酸塩を得た（実施例９ｂ）。融点２３２〜２８５℃
（エタノール／エーテル）。Treatment of the free base (9a) with ethanolic hydrogen chloride gave the hydrochloride salt (Example 9b). Melting point 232-285℃
(ethanol/ether).

分析値二〇、。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，１（Ｏｆとして０，６６
．５６：ｆ（，６，９８；　Ｎ、？、７６：　Ｃ１，９
，３２％。Analysis value 20. H,,N,O,1(Of 0,66
．． 56:f(,6,98; N,?,76:C1,9
,32%.

実測値：　０，６６．５８：　Ｈ，７，０６：　Ｎ、？
、７９；　０１，１０，００チ。Actual value: 0,66.58: H, 7,06: N,?
, 79; 01,10,00chi.

実施例１０ ２−（４’−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−７−
メチルベンズイミダゾール 本化合物を実施例１に類似な方法により製造した。Example 10 2-(4'-methylbenzyl)-4-hydroxy-7-
Methylbenzimidazole This compound was prepared in a manner similar to Example 1.

融点２１７〜８℃。Melting point 217-8°C.

分析値：　Ｏ，、Ｈ，、Ｎ、０としてＣ１乃、８１５；
　ｌ（，６ＪＯ；Ｎ、１１．０４％。Analysis value: O,, H,, N, C1 as 0, 815;
l(,6JO;N, 11.04%.

実測値：　０，７５．２５：　ｄ、＋）、３７．　Ｎ、
１１．０６チ。Actual value: 0,75.25: d, +), 37. N,
11.06 chi.

下記の化合物は実施例４に類１以なやり方で製造された
。The following compounds were prepared in a manner similar to Example 4.

実施例１１ ２−　ｎ−プロビル−４−ヒドロキフーフーメヂルベン
ズイミダゾール塩酸塩 融点２０４〜２０６℃（エタノール／酢酸エチル／エー
テル）。Example 11 2-n-probyl-4-hydroxyfufumedylbenzimidazole hydrochloride Melting point 204-206°C (ethanol/ethyl acetate/ether).

分析値：　Ｏ，、Ｈ，、Ｎ、０１）（Ｃ１ｌとして０．
５８．２７：１（，６，６６：　Ｎ、１２Ｊ５；　０１
，１５，６３チ。Analysis value: O,, H,, N, 01) (0.0 as C1l)
58.27:1(,6,66:N,12J5;01
, 15, 63 chi.

実測値：０，５８．２５　；　ｔ（，６，９７；Ｎ、１
２　、　ａｏ　；　３１　、１５．７９％。Actual value: 0,58.25; t(,6,97;N,1
2, ao; 31, 15.79%.

実施例１２ ２−（４′−メトキシベンジル）−４−ヒドロキｙ−７
−メｆルベンズ１ミダノ°−ル４！塩融点２２８〜２２
９℃（エタノール／水）。Example 12 2-(4'-methoxybenzyl)-4-hydroxyy-7
-Melbenz 1 Midanol 4! Salt melting point 228-22
9°C (ethanol/water).

分析値’　Ｏ＋ｓＨ＋ａＮｔ　Ｏｘ　、ＨＯＩ　　とし
て０，６３，０５：Ｈ，５，６２；　Ｎ、９．ｔ９；　
Ｃ１，ｔｔ、６３チ。Analysis value 'O+sH+aNt Ox, 0,63,05 as HOI: H, 5,62; N, 9. t9;
C1,tt,63chi.

実測値：　０，６２，９５；　ｌ（，５，８８；　Ｎ、
９，０８：　Ｃ！１，１１．６８％。Actual value: 0,62,95; l(,5,88; N,
9,08: C! 1,11.68%.

実施例１８ ２−（３’　−ト’Ｊフルオロメチルベンジル）−４−
とドａキシ−７−メチルベンズイミダゾール塩酸塩 融点　〉２８０℃（分解） 分析値：Ｃ□Ｈ，ｌＦ、Ｎ、００）（０１として０．５
４　、８０　；）（，３，６８；　Ｎ、８．５２；　０
１，１０．７９％。Example 18 2-(3'-t'Jfluoromethylbenzyl)-4-
and d-axy-7-methylbenzimidazole hydrochloride Melting point 〉280℃ (decomposition) Analysis value: C□H, IF, N, 00) (0.5 as 01
4,80;)(,3,68;N,8.52;0
1,10.79%.

実測値：　０，５４，５８；　）Ｉ、３．６２：　Ｎ、
８，４５；　０１，１０．５０％。Actual value: 0,54,58; ) I, 3.62: N,
8,45; 01,10.50%.

実施例１４　　− ２−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル）−４−
ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾール塩酸塩 融点１７５〜１９４℃。Example 14-2-(4'-N,N-dimethylaminobenzyl)-4-
Hydroxy-7-methylbenzimidazole hydrochloride melting point 175-194°C.

分析１直：　Ｃ！＋？Ｈ＋＠Ｎ＊０ｊ（０１として０．
６３．２６：ｄ、５．９７；　Ｎ、ｔ３，８１；　Ｃ１
，ｕ、６７チ。Analysis 1st shift: C! +? H+@N*0j (0.
63.26:d, 5.97; N, t3,81; C1
, u, 67 chi.

実測＋ｉｆ　：　０，６８．２５；　＋−１，５，９９
：　ｌマ、１３，４０：　０１，１１．６チ。Actual measurement +if: 0,68.25; +-1,5,99
: lma, 13,40: 01,11.6chi.

実施列１５ ２−（ナフチ−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩融点２６２〜８℃。Row 15 2-(naphth-1-ylmethyl)-4-hydroxy-methylbenzimidazole hydrochloride mp 262-8°C.

分析１１ｉ１　：　ＣｎＨ＋１１Ｎ１０　、）（Ｏｌと
して０，７０．２６；）（，５，２８；　Ｎ、８．６２
３；　０１，１０．９２％。Analysis 11i1: CnH+11N10, ) (0,70.26 as Ol;) (,5,28; N, 8.62
3; 01,10.92%.

実測１直：　０，７０　、ｄ６　：　Ｈ２Ｓ、ｄ２　：
　Ｎ、　８　、５７　；　Ｃ１，１１，４９％。Actual measurement 1st shift: 0.70, d6: H2S, d2:
N, 8, 57; C1, 11, 49%.

実施例１６ ２−ベンジル−４−ヒドロキシベンズイミダゾール エタノール（ａｏｏｄ）中の０−ベンジル−２，３−ジ
ニトロフェノール（参考例１２）（４゜５？）の溶液を
水素の吸収が止む迄大気圧でラネーニッケル（２ｔ）上
で水素化した。溶液全戸遇しそして減圧上蒸発乾固して
不安定なＯ−ベンジル−２，８−ジアミノフェノールが
得られそれを直ちに３時間１４０−１５０℃でフェニル
酢酸（２０？）により加熱した。生成物を３時間還流下
５Ｎ塩酸（７０ｍ／）とともに加熱しそして１０％炭酸
ナトリウムにより中和した。γ見合・吻をクロａ、ホル
ムにより抽出しそして有機層を１０％炭酸ナトリウム、
水により洗い乾燥（Ｎａｇ　８０４）　した。回収した
生成物を酢酸エチル・クロロホルム（１：１９）により
溶離するシリカゲル６０（２５０Ｆ）のりａマドグラフ
ィにかけて表題化合＄１Ｊ（１，６２）融点１７２〜１
７４℃（エタノール／ニーアル）を得た。Example 16 2-Benzyl-4-hydroxybenzimidazole A solution of 0-benzyl-2,3-dinitrophenol (Reference Example 12) (4°5?) in ethanol (aood) was heated to atmospheric pressure until hydrogen absorption ceased. Hydrogenated over Raney nickel (2t). The entire solution was stirred and evaporated to dryness under reduced pressure to give unstable O-benzyl-2,8-diaminophenol, which was immediately heated with phenylacetic acid (20?) at 140-150 DEG C. for 3 hours. The product was heated under reflux for 3 hours with 5N hydrochloric acid (70m/) and neutralized with 10% sodium carbonate. The γ-miai and proboscis were extracted with chlora and form, and the organic layer was extracted with 10% sodium carbonate,
Washed with water and dried (Nag 804). The recovered product was purified by atomography on silica gel 60 (250F) eluting with ethyl acetate-chloroform (1:19) to give the title compound $1J (1,62), mp 172-1.
74°C (ethanol/neal) was obtained.

分析１直：　０１４ル、Ｎ２０として０，７４．９８；
　Ｌ４，５Ｊ９１Ｎ、１２．４９係。Analysis 1st shift: 014 le, 0.74.98 as N20;
L4,5J91N, 12.49 person.

実測Ｈｉ　：　ｃ、７５．ａ９：　Ｈ，５，３６；　Ｎ
、ｔ２．６％　。Actual Hi: c, 75. a9: H, 5, 36; N
, t2.6%.

同様にして下記の化合物を製造した。The following compounds were produced in the same manner.

実施例１７ ２−（４’−メトギシベ／ジル）−４−ヒドロキノベン
ズ１ミダゾール塩酸塩 ８点１９４〜１９６℃（メタノール／ニーデル）。Example 17 8 points of 2-(4′-methogishib/zyl)-4-hydroquinobenz 1 midazole hydrochloride 194-196°C (methanol/needle).

Ｎ、９．６０％。N, 9.60%.

実測値：　０，６１．９１；　１１５，２５；　Ｎ、９
．５８−１６゜実施例１８ ６−（４−ヒドロキシ−７−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−１ル）−ヘキサン酸塩酸塩水、！ａ物（ａ：ａ
：Ｂ 実施例１９ エチル６−（４−ヒドロキ７−７−メチルーベンズイミ
ダゾール−２−イル）−へキテノエート塩酸塩 実施例１８の化合＊　（１，９５Ｆ　）を窒素ドロ。５
時＋ｆＪ］　５滴の濃塩酸を含む乾燥エタノール（ＬＯ
Ｏｄ）中で還流下加熱しそして次に減圧ド蒸発乾固した
。Actual value: 0,61.91; 115,25; N, 9
．． 58-16° Example 18 6-(4-Hydroxy-7-methyl-benzimidazole-2-1)-hexanoic acid hydrochloride water! a thing (a: a
:B Example 19 Ethyl 6-(4-hydroxy7-7-methyl-benzimidazol-2-yl)-hextenoate hydrochloride Compound of Example 18* (1,95F) was purified with nitrogen. 5
+fJ] Dry ethanol containing 5 drops of concentrated hydrochloric acid (LO
(Od) and then evaporated to dryness under reduced pressure.

生成＃全エタノール／ニーナルにより再結晶して表題化
合物（１，９９Ｆ）融点１４４〜１４６℃を得た。Product #Recrystallized from total ethanol/ninal to obtain the title compound (1,99F) melting point 144-146°C.

分析値二〇＋６ＨｚｚＮ２０．　、　ｇｅ　ｔとして０
．５８．８：Ｈ，７，０９；　Ｎ、８，５７；　Ｃ１，
１０，８４％。Analysis value 20+6HzN20. , get 0 as
．． 58.8: H, 7,09; N, 8,57; C1,
10.84%.

実開ｊ１直　：　　０，５８，５９；　　ｉ（、？、０
０；　　Ｎ、８，３：　　０１，１０．９７チ。Actual j1 shift: 0,58,59; i(,?,0
0; N, 8,3: 01,10.97chi.

同様にして下記の化合物を得た。The following compound was obtained in the same manner.

実施例２０ エチル５−（４−ヒドロキシ−７−メチル−ベンズ１ミ
グゾール−２−イル）ベタノエート融点１８３〜１３５
℃（ニーアル） 分析１直：Ｃ＋５）（ｔｏＮ２０３としてＣ，６５，２
０；　ｆ（，７ＪＯ：ＩＮ、１０．１５％。Example 20 Ethyl 5-(4-hydroxy-7-methyl-benz 1migsol-2-yl)betanoate melting point 183-135
°C (Near) Analysis 1st shift: C+5) (C as toN203, 65,2
0; f(,7JO:IN, 10.15%.

実測値：　０，６４．９５；　Ｈ，７，１３：　Ｎ、９
．９６％。Actual value: 0,64.95; H, 7, 13: N, 9
．． 96%.

実施例２１ ５−（４−とドロキ７−７−メチルーベンズイミダゾー
ル−２−イル）−ペンタン酸塩酸塩半水分物 融点１３６〜１９１℃（水） 分析値：Ｃ口ＨＩｇＮｔＯ，、）（Ｃ１，０，５）（ｔ
Ｏとして０．５Ｂ、１３：、）（，６，１７；　Ｎ、９
．５３％。Example 21 5-(4- and doloki7-7-methyl-benzimidazol-2-yl)-pentanoic acid hydrochloride hemihydrate melting point 136-191°C (water) Analysis value: C HIgNtO,,) (C1 ,0,5)(t
0.5B as O, 13:,)(,6,17; N,9
．． 53%.

実画１１直　：　　０，５８．５６；　　ｋ（，５，７
９；　　Ｎ、９．４６％。Actual picture 11 shifts: 0,58.56; k(,5,7
9; N, 9.46%.

下記の化合物を実施例４に類似のやり方で製造した。The following compounds were prepared in a similar manner to Example 4.

実施例２２ ２−（２’−フリル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベ
ンズイミダゾール塩酸塩：エタノール（２：ｌ） ０Ｈ 融点２５６〜８℃（分解）（エタノール／エーテル）分
析値二ｃ、２＋−ｘ、ＯＮ、ｏ、　、　Ｉ（Ｏｌ　：０
．５０ｔＨ４０として０．５６．２９：　ｌ（，５，１
２；　Ｎ、１０，１０；　　０１．１４，０６チ。Example 22 2-(2′-furyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole hydrochloride: Ethanol (2:l) 0H Melting point 256-8°C (decomposition) (ethanol/ether) Analysis value 2c, 2+ -x, ON, o, , I (Ol:0
．． 0.56.29 as 50tH40: l(,5,1
2; N, 10,10; 01.14,06 Chi.

実測１直：　０，５５，９５：　Ｈ，４，９０；　Ｎ、
９．９１；　Ｏｆ、１３，８８％。Actual measurement 1st shift: 0,55,95: H, 4,90; N,
9.91; Of, 13,88%.

実施列２８ ２（チエンー２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−７−
メチルベンズイミダゾール塩酸塩８点２０６〜８℃（エ
タノール／エーテル）分析ｌＫ、：　Ｃ１３Ｈ，、Ｎ、
Ｏ８，１（ＣＩ　　としてＣａ、５５，６１：ｄ、４．
６７：　Ｎ、９．９８：　Ｓ、１１，４２：　Ｃａ１，
１２．６Ｈ％。Example row 28 2(thien-2-ylmethyl)-4-hydroxy-7-
Methylbenzimidazole hydrochloride 8 points 206~8℃ (ethanol/ether) analysis lK: C13H,,N,
O8,1 (Ca as CI, 55,61:d, 4.
67: N, 9.98: S, 11,42: Ca1,
12.6H%.

実測値：　０，５６．２２：　）（＋４，７７；　Ｎ、
９，７２：　Ｓ、１１．０３；Ｏｆ、１２，６３チ。Actual value: 0,56.22: ) (+4,77; N,
9,72: S, 11.03; Of, 12,63 Chi.

実施例２４ ２−（４′−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７
−メチルベンズイミダゾール塩酸塩８点２２７〜９℃（
エタノール／エーテル）分析値：　ＯＩ’ｔＨＩｓＮｔ
Ｏｔ　、ＨＯｌ　としてＯ，＋３４．０５：）（，６，
０１；　Ｎ、８，７９；　Ｃａ１，１１．１２％。Example 24 2-(4'-methoxybenzyl)-4-hydroxy-7
-Methylbenzimidazole hydrochloride 8 points 227~9℃ (
Ethanol/ether) Analysis value: OI'tHIsNt
Ot, HOl as O,+34.05:)(,6,
01; N, 8,79; Ca1, 11.12%.

実測値：　０，６３，９８；　ｆ（，５，９６：　Ｎ、
８，６２；　Ｃａｌ、１０．９１％。Actual value: 0,63,98; f(,5,96: N,
8,62; Cal, 10.91%.

実施例２５ ２−（８’、４’、５’−トリメトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−メチルベンズイミダゾールｅｅ 融点２５０〜１℃（分解）（エタノール／エーテル）分
析値：Ｃ鵞６Ｈ１゜Ｎ、０番、ＨＯＩ　　として０，５
９．２６：ｆ（，５，８０；　　Ｎ、７，６８；　　Ｃ
１，９，７２チ。Example 25 2-(8',4',5'-trimethoxybenzyl)-4
-Hydroxy-methylbenzimidazoleee Melting point: 250-1°C (decomposition) (ethanol/ether) Analysis value: C-6H1°N, No. 0, 0.5 as HOI
9.26:f(,5,80;N,7,68;C
1, 9, 72 chi.

実測値二〇、５９．０６；　Ｈ，５，９６：　Ｎ、７．
６５；　０１．９，９６チ。Actual measurement value 20, 59.06; H, 5, 96: N, 7.
65; 01.9, 96th.

実施例２６ ２−（１，４’−ジメトキ７ベンジル）−４−ヒドロキ
シ−７−メチルベンズイミダゾール塩酸塩８点２６４〜
５℃（分解）（エタノール／エーテル）分析値：　０ｔ
ｔＨ＋５ＮｔＯｓ　、　Ｈｏ　１とし−（０，６０，９
８；Ｌ５，７２；　Ｎ、８Ｊ７；　３１、ｔｏ、ｓ９％
　。Example 26 2-(1,4'-dimethoxy7benzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole hydrochloride 8 points 264~
5℃ (decomposition) (ethanol/ether) Analysis value: 0t
tH+5NtOs, Ho 1 and -(0,60,9
8; L5, 72; N, 8J7; 31, to, s9%
.

実測値：　０，６０．６９；　ｌ（，５，７１：Ｎ、８
，２３；　０１，１０．７８％。Actual value: 0,60.69; l(,5,71:N,8
, 23; 01, 10.78%.

実施例２７ ２−（３’−メトΦジベンジル）−４−ヒドロキン−７
−メチルベンズイミダゾール塩酸塩：エタノール 融点２８９〜２４１℃（エタノール／エーテル）分析値
：　Ｃ１６）（１ｇＮ、ｏ、　、ＨＯＩ　、０ｔＨｓＯ
として０，６１，６２；）（，６，６１；　Ｎ、７．９
９％。Example 27 2-(3'-methΦdibenzyl)-4-hydroquine-7
-Methylbenzimidazole hydrochloride: Ethanol melting point 289-241°C (ethanol/ether) Analysis value: C16) (1gN, o, , HOI, 0tHsO
as 0,61,62;)(,6,61; N,7.9
9%.

実測値：　０．６１．９１：　Ｈ，６，７０：　Ｎ、８
．０２％。Actual value: 0.61.91: H, 6, 70: N, 8
．． 02%.

実施例２８ ２−（４’−，７’トキシフエニル）−４−ヒドロキ７
−メチルベンズイミダゾール塩酸塩；エタノール ｅ 融点２８３〜５℃（エタノール／エーテル）分析値：　
Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、０．　］ＣＩ　、Ｏ，Ｈ６０としてＣ
，６０，４４；）（，６，５６；　Ｎ、８．２９：　Ｃ
１，１０，５０％。Example 28 2-(4'-,7'toxyphenyl)-4-hydroxy 7
-Methylbenzimidazole hydrochloride; Ethanol e Melting point 283-5°C (ethanol/ether) Analysis value:
C,,Hl,N,0. ]CI, O, C as H60
,60,44;)(,6,56;N,8.29:C
1, 10, 50%.

実測１直：　Ｃ，６０，４６；　Ｈ，６，２１；　Ｎ、
８，３１：　０１，１０．２６係。Actual measurement 1st shift: C, 60, 46; H, 6, 21; N,
8, 31: 01, 10.26 section.

実施例２９ ２−（２’−メトキノベンジル）−４−とドａキシ−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩融点２４４〜２４５℃（
エタノール）分析 値：　Ｏ，、ｉ（、、Ｎ、０．　、Ｅ（ＯｌとしてＣ，
６ＪＯ５：）（，５，６２：Ｎ、９．１９チ。Example 29 2-(2'-Methoquinobenzyl)-4- and doxy-methylbenzimidazole hydrochloride, melting point 244-245°C (
Ethanol) Analysis value: O,,i(,,N,0.,E(C as Ol,
6JO5:)(,5,62:N,9.19ch.

実測値：　０，６；３．０２；　）（，５，５６；　Ｎ
、９．２４チ。Actual value: 0,6; 3.02; )(,5,56; N
, 9.24ch.

実施例８０ ２−（４’−とドロキシベンジル）−４−ヒドロキシ−
７−メチルベンズイミダゾール塩酸塩融点２７３〜５℃
（酢酸エチル） 分析値二Ｃ□Ｈ，，Ｎ、　Ｏ，、ｄｃｌ　　として０，
６１，９６；ｆ（，５，２０；　Ｎ、９．６４％。Example 80 2-(4'-and droxybenzyl)-4-hydroxy-
7-Methylbenzimidazole hydrochloride Melting point 273-5℃
(Ethyl acetate) Analysis value 2C□H,,N, O,,dcl 0,
61,96; f(,5,20; N, 9.64%.

実測値：　０，６１．７１：　ｌ（，５，４０：　Ｎ、
９．３６係。Actual value: 0,61.71: l(,5,40: N,
9.36 section.

下記の化合物を同様な方法により製造する。The following compounds are prepared in a similar manner.

実施例８１ ２−（１−フェニルエチル）−４−ヒドロキシ−７−メ
チルベンズイミダゾール 実施例３２ ２−（チエン−２−イル）−４−ヒドロキシ−７−メチ
ルベンズイミダゾール 実施例８８ ２−（イミダゾール−１−イル）メチル−４−ヒドロキ
シ−７−メチルベンズイミダゾール　　　　一実施例８
４ ２−ベンジル−３−アセチル−４−ヒドロキシ−７−メ
チルベンズイミダゾール及びｌ−アセテルー２−ベンジ
ル−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾール。Example 81 2-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole Example 32 2-(thien-2-yl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole Example 88 2-(imidazole -1-yl)methyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole Example 8
4 2-Benzyl-3-acetyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole and l-acetel-2-benzyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole.

実施例３５ ２−ベンジル−４−ヒドロキ７−５−りａロー７−メチ
ルベンズイミダゾール 実施例３６ ２−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキフー５−三級ブチル−
７−メチルベンズ・「ミダゾール実施例３７ ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−三ｇブチルーベン
ズイミダゾール 実施例３８ ２−ベンジル−３−アセチル−４−ヒドロキシ−５−り
ａロベンズイミダゾール及び１−アセチｋ　−２−ヘン
シル−４−ヒドロキシ−５−クロロベンズ１ミダゾール 〔効果〕 本発明の代表的化合物の薬理学上の活性は下記の方法を
用いて求められた。Example 35 2-benzyl-4-hydroxy-7-5-ri-7-methylbenzimidazole Example 36 2-n-hexyl-4-hydroxyfu-5-tert-butyl-
7-Methylbenz-midazoleExample 37 2-benzyl-4-hydroxy-5-3gbutyl-benzimidazoleExample 38 2-benzyl-3-acetyl-4-hydroxy-5-lya lobenzimidazole and 1- Acetyl k-2-hensyl-4-hydroxy-5-chlorobenz1 midazole [Effect] The pharmacological activity of representative compounds of the present invention was determined using the following method.

方法人 ラットのアジュバント関節炎モデル このテストはニューボールド（Ｎｅｗｂｏｕｌｄ）　［
ブリティ、ジエー、ファー？　コ／ｌ／　（Ｂ　ｒ　ｉ
　ｔ　、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏ１１月１９６；３．　
２１．　１２７〜１３６　により記載されている通りで
ある。Method: Adjuvant Arthritis Model in Human Rats This test is based on the Newbold [
Buriti, Gee, Fur? ko/l/ (B r i
t, J, Pharmaco November 196;3.
21. 127-136.

それはラットのアジュバント関節炎モデルの関節炎の進
展を抑制することによシ示される抗リューマチ活性を示
すのに用いられる。It is used to demonstrate anti-rheumatic activity demonstrated by suppressing the progression of arthritis in an adjuvant arthritis model in rats.

実施例１の化合物は２５１ｑ／Ｋｆ（ｉ、ｐ、）の濃度
で活性である。The compound of Example 1 is active at a concentration of 251q/Kf (i,p,).

方法Ｂ ＲＢＬ−１５−リポキシゲナーゼ・スクリーン５−リポ
キシゲナーゼ酵素をジャクシンク（Ｊａｋｓａｈｉｋ　
）　（７）方法〔ヒー・ニー・ジャクシンク。Method B RBL-15-Lipoxygenase Screen 5-Lipoxygenase enzyme was added to Jaksahik
) (7) Method [Hee Ni Jaksink.

イー・エフ・サン（ｇ、Ｆ、Ｓｕｎ　）　、エルｅエム
串す−（Ｌ、Ｍ、Ｌｅｅ　）　及０’エム・エム・スタ
インホフ（Ｍ９Ｍ、５ｔｅｉｎｈｏｆｆ）　、　１９８
０　ｒバイオケム・バイオフィシ−ｖ　ス−ニア　ム（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。E.F. Sun (g, F, Sun), L.M. (L, M, Lee) and 0' M. Steinhoff (M9M, 5steinhoff), 198
0 r Biochem Biophysics v Suniam (
Biochem, Biophys, Res.

Ｏｏｍｍ、）Ｊ　　９５．　１０３）によりＲ，ＢＬ−
ＬＭ胞からのｔｏ、ｏｏｏｒ−ヒＵ液として実速した。Oomm, )J 95. 103), R, BL-
The to, ooor-human fluid from LM cells was used as a real solution.

１０，０００ｆ上澄液をホモゲナイズ緩衝ＵＫより希釈
して１．５〜２．５ＸＩＯ″ｍ胞／　ｍｔの当量としそ
して０ａＣ１，につぃて２ｍＭとした。０．５−の部分
を次にチューブに入れそして２分間所望の濃度でエタノ
ール中の化合物又は５μｔのエタノールにより２９℃で
インキュベートした。次にＣ１１４）アラキドン酸を緩
衝液に加えてインキュベーシヨン毎に最終濃度６．３μ
Ｍ及び０．２μＣ１としそして反応を２分間２９℃で続
けた。反応を１−のアセトンの添加により終了させそし
て氷により冷却し、次に０．５−の水冷生理食塩水及び
１０μｔの２Ｎぎ酸を加えそして混合物を２×２−のク
ロロホルムにより抽出した。The 10,000f supernatant was diluted from homogenization buffer UK to the equivalent of 1.5-2.5XIO"m cells/mt and 2mM for 0aCl. The 0.5-portion was then diluted into tubes. and incubated at 29°C for 2 minutes with desired concentrations of compounds in ethanol or 5 μt of ethanol.C114) Arachidonic acid was then added to the buffer to a final concentration of 6.3 μt for each incubation.
M and 0.2 μC1 and the reaction continued for 2 minutes at 29°C. The reaction was terminated by the addition of 1-l acetone and cooled with ice, then 0.5-l water-cold saline and 10 μt 2N formic acid were added and the mixture was extracted with 2 x 2-chloroform.

抽出物をクロマトグラフ１による分析迄−２０℃でＮ、
下貯蔵した。活性を５−ｆ（ＥＴＥ及び５，１２−ジＨ
Ｅ’ｒＥに見い出される全放射能のチとして測定し、抑
制ヲコントロールインキュベートに対する化合物処理イ
ンキュベートのこれら２種の合計の形成の減少として計
算した。The extract was stored in N at -20°C until analysis by Chromatograph 1.
I stored it under storage. The activity was determined by 5-f (ETE and 5,12-diH
The total radioactivity found in E'rE was measured as the decrease in the total formation of these two species in compound-treated versus control incubations.

このテストはは乳−ＩＩｈ物のＲ，ＢＬ−１細胞のない
５−リポキシゲナーゼ定量の５−リポキシゲナーゼ酵素
の抑制を示すのに用いられる。This test is used to demonstrate the inhibition of 5-lipoxygenase enzyme in milk-IIh R,BL-1 cells without quantification of 5-lipoxygenase.

５ｐＭＩｌｋ度で実施例１の化合物による抑制チは７８
　、ｔ　（１）＜０．００１　）であり、一方０．５μ
Ｍ！ｌ：度で抑制チは３６　、ｏ（ｐ（ｏ、ｏｘ）であ
った。The inhibition rate by the compound of Example 1 at 5 pMIlk degree was 78
, t (1)<0.001), while 0.5μ
M! The inhibition rate was 36, o(p(o, ox)).

方法Ｃ ラットにおけるカラギーニン誘発胸膜炎単球蓄積のこの
モデルはアール・バインガ−（Ｒ，Ｖｉｎｅｇａｒ）　
、ジｘ　−−ｚ７　＠　）　ａ　り（Ｊ、Ｆ。Method C This model of carrageenin-induced pleuritic monocyte accumulation in rats was developed by R. Vinegar.
, ji x -- z7 @ ) a ri (J, F.

Ｔｒｕａｘ　）　、　ジｚ−ｅエルーセｋ　７　（Ｊ　
、Ｌ、５ｅｌｐｈ）及びエフ拳ニー・ベルカー（Ｆ、Ａ
、ｖｏｅｌｋｅｒ）（ｒ７エデレーシヨンｅグａシーデ
ィンゲス（ＦｅｄｅｒａＬｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ）　４Ｌ　２５８８〜２５９５．　１９３２’ｌの
方法に基く。Truax), Z-E Eluce K7 (J
, L, 5elph) and Fkennie Belker (F, A
, Voelker) (R7 Edition) (FederaLion Proceedin)
gs) 4L 2588-2595. Based on the method of 1932'l.

０．２−の生理食塩水中の入−カラギーニン〔ビスカリ
ｙ　（Ｖｉｓｃａｒｉｎ　）４０２）の２．Ｏ１溶液を
麻酔したラット（約１７５〜２００　ｆ体重）に胸肉に
注射した。化合物をカラギーニン前１時間そしてカラギ
ーニン後２４及び４８時間（投与した。カラギーニン注
射後７２時間に４．０−のＥＤＴＡ溶液（１００−の０
．９　％生理食塩水及び３２５岬のフェノールレッドに
生理食塩水を加えてＩｔとした）を動物を殺した後胸肉
に注射し滲出液を膜を通して注射針により除いた。滲出
液の容積を注射されたフェノールレッドの希釈により計
算し分光測光（５６０ｎｍ）的に求めそして細胞含量を
ＤＮＡ定量〔ユニ・カーステン（Ｕ、Ｋａｒｓｔｅｎ　
）及びニーーボーレンベルガー（Ａ、Ｗｏｌ　ｌｅｎｂ
ｅｒｇｅｒ　）　［７ナル・ハイオケム（Ａｎａｌ　、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ月７７、４６４〜４７０．１９７７　
］により測定した。0.2 of carrageenin (Viscarin 402) in physiological saline. O1 solution was injected into the breast of anesthetized rats (approximately 175-200 f body weight). Compounds were administered 1 hour before carrageenin and 24 and 48 hours after carrageenin.
．． 9% saline and 325 cape phenol red (saline was added to make It) was injected into the breast meat after the animals were sacrificed, and the exudate was removed through the membrane with a syringe needle. The volume of exudate was calculated by dilution of the injected phenol red, determined spectrophotometrically (560 nm) and the cell content was determined by DNA quantification [Karsten, U.
) and Niebohlenberger (A, Wollenb
erger) [7 Anal Hyokem (Anal,
Biochem Mon 77, 464-470.1977
].

このテストはラットのカラギーニン誘発胸膜炎に対する
抗炎症活性を示すのに用いられる。This test is used to demonstrate anti-inflammatory activity against carrageenin-induced pleurisy in rats.

実施例１０の化合物は２５１！ｖ／Ｋｑ（［）、０．）
で、実施例１２の化合物は２５η／に４（ｐ、ｏ、）で
そして実施例１８の化合物は１２■／Ｋｑ（ｉ、ｐ、）
で活性であった。The compound of Example 10 is 251! v/Kq([), 0. )
So, the compound of Example 12 has 25η/4(p,o,) and the compound of Example 18 has 12■/Kq(i,p,)
It was active in

方法Ｄ ラットの受動腹膜アテフイラギシ−（ＰＰＡ）方法はロ
ス（几ＯＳＳ　）ら〔ジャネントーダブリュー・ロス・
エッチ・スミス（Ｈ１８ｍｉｔｈ　）　及０バーバラ・
ニー１スバ１サー（Ｂａｒｂａｒａ　Ａ、　５ｐｉｃｅ
ｒ）口ンクリーズド・パスキュラー・パーミアビリナイ
、デユアリング、パッシングφペリトニアル、ア本フィ
ラキシスφ１ンーザ・ラント（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｖ
ａｓｃｕｌａｒ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｄｕｒｉ
ｎｇ　ｐａｓｓｉｖｅｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ａｎａｐ
ｈｙｌａｘｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒ３１）　　「（７ト
・アルと・アレルギー・アプル・インタｙ　（Ｉｎｔ。Method D: Passive peritoneal atherosclerosis (PPA) method in rats was developed by Ross et al.
Etch Smith (H18mith) and 0 Barbara
Knee 1 Suba 1 Sir (Barbara A, 5pice
r) Increased v.
ascular permeability duri
ng passiveperitoneal anap
hylaxis in the r31) ``(7t al and allergy apple int y (Int.

Ａｒｃｈ、Ａｌｌｅｒｇｙ　Ａｐｐｌ、Ｉｎｎｕｍ、）
Ｊ一旦、　　２２６．１９７６３により先に記述された
のと実質的に同様である。Arch, Allergy Appl, Innum,)
226.19763.

動物 ２２５〜２７５？のチャールスｅリバー噛スグラーグ・
ダウレイ種のオスのラット及び３００〜？００　ｒのダ
ンギン・ハートレイ棟のオスの白色モルモフトを用いた
。Animals 225-275? charles e river bite graug
Dawley male rats and 300~? A male white guinea fowl from the Dungin Hartley building of 00 r was used.

抗血清 ２２５〜２７５ｖのチャールスｍ　ＩＪバー・スグラー
グ・ダウレイ種のオスのラットに０．５−のボーデテラ
・ペルチュシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓ
ｓｉｓ）ワクチン（４Ｘ１０”個／コ；バロース・ウェ
ルカム、ロンドン）又はａ収されたペルチュシス（ｐｅ
ｒｔｕｓｓｉｓ　）ワクチン（水酸化アルミニウムによ
る４　Ａ、ｕ、　　以上のビー・ペルチュシス抗原：ザ
・リスク−〇インステイーチュートーエルスフリー。Antiserum 225-275v of Charles m IJ Bar Sgrag Dawley male rats were tested with 0.5- of Bordetella pertussis.
sis) vaccine (4X10”/co; Burroughs Wellcome, London) or harvested perthusis (pe
rtussis) Vaccine (4 A, u, or more B. pertussis antigens with aluminum hydroxide: The Risk-〇Institute Tutor Else Free.

イングランド）の何れかの膜腔内注射及び等仮性生理食
塩水２−及び不完全フｃ１インドのアジュバント３ｄ中
の卵白アルブミンにワトリ卯白アルブミン；結晶化及び
凍結乾燥化；グレートｖ１ノグマ、ロンドン）ｉｏｏ■
のエマルジョン（１，５ゴ当の皮下注射をした。ラット
にエーテル麻酔上心臓穿刺を１８日目に行って採血し血
液を集め血清を分離し一２００℃で貯蔵しそして使用前
に１回だけ融解した。血清はラットに７２時間受動皮膚
アナフィラキシ−活性を生じさせてｌ：６４の希釈とし
それは４時間５６℃の加熱によシ１以ド：２の希釈に低
下した。(England) intramembrane injection and ovalbumin in pseudosaline 2- and incomplete adjuvant 3d; crystallization and lyophilization; Great v1 Nogma, London) ioo■
An emulsion (1.5 doses) was injected subcutaneously.The rats were anesthetized with ether and underwent cardiac puncture on the 18th day to collect blood, separate the serum, store it at -200°C, and use it only once before use. The serum produced passive cutaneous anaphylactic activity in rats for 72 hours at a dilution of 1:64, which was reduced to a dilution of 1:2 by heating at 56 DEG C. for 4 hours.

受動腹膜アナフイラキ７＝ ラットに等仮性生理食塩水中のラット抗血清のｌ：５希
釈２−の腹腔内注射をした。２時間後等張性生理食塩水
中のボンタミン・スカイ・ブルー（レイモンドーエー・
ラム、ロンドン）の５１６液０．３−を静脈内注射をし
、次に１ｒｎｔの生理食塩水中のテスト化合物の腹腔内
注射をしくコントロールのラットは１ゴ当の生理食塩水
を受けた）、次に２．５公債５０　Ｐ　ｆ／−のヘパリ
ン及び０，４キ／−の卵白アルブミンを含む５ゴのタイ
ロツド（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液の腹腔内注射をした。化合
物の濃度は腹腔内に注射された液体６−中のものとされ
た。注射後正確に５分経ってからラットを気絶させ出血
させそしてそれらの腹腔内の液体をそれらの腹腔を開い
てろう斗を通して水中のポリカーボネートチューブに入
れることにより集めた。上宜液ｔｌ−５分間１５０２で
遠心分離することにより細胞残渣から分離しそして明ら
かに血液により汚染されているサンプルを染料、ヒスタ
ミン及び５Ｒ８−Ａの測定のために捨てた。少くとも５
匹のラットの群をそれぞれの投与量の化合物について用
いそして処理は無差別に行った。Passive peritoneal anaphylaxis 7 = Rats were given an intraperitoneal injection of a 2-1:5 dilution of rat antiserum in isomorphic saline. After 2 hours Bontamine Sky Blue (Raymond A.
Control rats received an intravenous injection of 0.3-ml of 516 solution (Lam, London) followed by an intraperitoneal injection of the test compound in 1 rnt of saline (control rats received 1 rnt of saline), This was followed by an intraperitoneal injection of Tyrode's solution containing 2.5 kg/- of heparin and 0.4 kg/- of ovalbumin. Concentrations of compounds were taken as those in fluid 6- injected intraperitoneally. Exactly 5 minutes after the injection, the rats were stunned and bled and their intraperitoneal fluid was collected by opening their abdominal cavity and passing it through a funnel into a submerged polycarbonate tube. The supernatant was separated from cell debris by centrifugation at 1502 for 5 min and the sample obviously contaminated with blood was discarded for determination of dye, histamine and 5R8-A. at least 5
Groups of 1 rat were used for each dose of compound and treatments were randomized.

腹腔内液体の定量 集めた腹腔内の液体を直ちに０℃に冷却しそして遠心分
離し次に上ｅ液を５分間沸騰水浴に置きそしてＳ几Ｓ−
Ａの定量まで一２０℃に凍結して貯蔵した。Determination of intraperitoneal fluid The collected intraperitoneal fluid was immediately cooled to 0 °C and centrifuged, then the supernatant fluid was placed in a boiling water bath for 5 minutes and poured into a boiling water bath.
The samples were frozen and stored at -20°C until quantification of A.

５Ｒ８−Ａ定量 ＳＲ，８−Ａをアトロピン（５Ｘ１０−１Ｍ）及びマレ
イン酸メヒラミン（１０−’Ｍ）（ヒスタミンレスポン
スを除くため）の存在下単離されたモルモットの回腸標
品について定量した〔ダブリュー・イー・ブａ７クレハ
ースト（Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔ）、　　ｒザーリリ
ーズ・オプ・ヒスタミン・アンド・フォーメーション・
オブ・ア・スロー・リアクチ１ング・丈ブスタンス・（
ＳＲ，５−Ａ）・デユアリング・アナフ１ラクテイノク
ーショ７り（Ｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆｈｉｓｔａ
ｍｉａｌ　ａｎｄ　ｆｏｒｍ３１ｉｏｎ　ｏｆ　ｓｌｏ
ｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ　（５Ｒ８−
Ａ）　ｄｕｒｉｎｇ　ａｎａｐｈｙｌ３１ｉｃ　５ｈｏ
ｃｋ）Ｊ［リュー・フィシオル−０７ド（Ｊ、　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、。5R8-A QuantificationSR,8-A was quantified on isolated guinea pig ileum preparations in the presence of atropine (5X10-1M) and mehyramine maleate (10-'M) (to eliminate histamine responses) [Double・Brocklehurst
Of A Slow Reacti ng Length Bustance (
SR, 5-A) ・The release ofhista
mial and form31ion of slo
w reacting substances (5R8-
A) during anaphyl31ic 5ho
ck) J
siol,.

ＬＯ咬）Ｊ　１５１．４１６．１害参照〕。受動的に感
受されそして注射されたラットからの集めた腹腔内液体
を遠心分離し、０．５−ずつ−２０℃で貯蔵しそして５
Ｒ８−Ａ標準品として用い、セして１ゴ当、９１０単位
を含むものとして任意に名付けた。未卸のものの濃度は
ＳＲ８−Ａサンプルにより一まとめにした。用いられた
濃度でテストされた化合物は定量に差支えなかった。LO bite) J 151.416.1 Harm]. The collected intraperitoneal fluid from passively sensed and injected rats was centrifuged, stored at -20 °C in 0.5- and 5-
It was used as a standard R8-A product and was arbitrarily named as containing 910 units. The concentrations of unreleased samples were grouped together based on the SR8-A sample. Compounds tested at the concentrations used were quantifiable.

結果 このテストで得られた結果は下記の表に示されそしてこ
の生体内系において５Ｒ８−Ａの数量を抑制するための
実施例１２．２５及び２６の化合物の能力を立証した。Results The results obtained in this test are shown in the table below and demonstrate the ability of the compounds of Examples 12.25 and 26 to suppress the amount of 5R8-A in this in vivo system.

すべての化合物は最終濃度２×１０−’Ｍで与えられた
。All compounds were given at a final concentration of 2 x 10'M.

これらのテストの全部において毒性は全く認められなか
つｔｏIn all of these tests no toxicity was found and to

Claims (62)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾
２は水素、低級アルキル基又は▲数式、化学式、表等が
あります▼を表わし、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル基又は▲数式、化学式、表
等があります▼を表わし、 Ｒ＾４は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５は水
素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾６は水素、低級ア
ルキル基、置換又は未置換のアリール基又は−ＣＯＯＲ
＾１＾５を表わし、 Ｒ＾７は水素、ハロゲン又は低級アルキルを表わし、 Ｒ＾８は低級アルキル又は置換又は未置換の炭素環式ア
リール基を表わし、 Ｒ＾１＾５は水素又は低級アルキルを表わしそしてｎは
０〜８であつてｎはＲ＾６が低級アルキルを表わすとき
０である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物及び
製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。(1) General formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents hydrogen or a lower alkyl group, and R^
2 represents hydrogen, a lower alkyl group, or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, R^3 represents hydrogen, lower alkyl groups, or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, and R^4 represents hydrogen or Represents a lower alkyl group, R^5 represents hydrogen or a lower alkyl group, R^6 represents hydrogen, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or -COOR
^1^5 represents hydrogen, R^7 represents hydrogen, halogen or lower alkyl, R^8 represents lower alkyl or a substituted or unsubstituted carbocyclic aryl group, R^1^5 represents hydrogen or lower alkyl and n is 0 to 8 and n is 0 when R^6 represents lower alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. （２）単位投与型の特許請求の範囲第（１）項記載の組
成物。(2) The composition according to claim (1) in unit dosage form. （３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾２及びＲ＾３が水素又は低級アルキルを表わ
しＲ＾６が水素、低級アルキル又は炭素環アリールを表
わしＲ＾７がＨ又はアルキルを表わしそしてｎ＝０であ
る化合物ではＲ＾１は水素を表わさずそしてＲ＾１、Ｒ
＾２、Ｒ＾６及びＲ＾７が水素又はメチルを表わしそし
てｎ＝０である化合物においてＲ＾３は水素又は４個以
内の炭素原子を有するアルキル基を表わさないという条
件で、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾１＾５は特許請求の範囲第
（１）項の式（ I ）について規定した通りである） の化合物又はその塩又は溶媒和物。(3) General formula (III) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (III) (In the formula, R^2 and R^3 represent hydrogen or lower alkyl, and R^6 represents hydrogen, lower alkyl, or carbocyclic aryl. and R^7 represents H or alkyl and n=0, R^1 does not represent hydrogen and R^1, R
R^1 with the proviso that in compounds where ^2, R^6 and R^7 represent hydrogen or methyl and n = 0, R^3 does not represent hydrogen or an alkyl group having up to 4 carbon atoms. , R^2, R^3, R^4, R^5, R^
6, R^7, R^8 and R^1^5 are as defined for formula (I) in claim (1)) or a salt or solvate thereof. （４）Ｒ＾５又はＲ＾８が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ を表わすか又はＲ＾６が ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、そして式中それぞれのＲ＾９、Ｒ＾１＾０、
Ｒ＾１＾１が独立して水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トリル、ニトロ、アミノ、ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３（式
中Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は独立して水素又は低級ア
ルキルである）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＾１＾４、▲
数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
表等があります▼（式中Ｒ＾１＾４は低級アルキル又は
アリールである）を表わすか、又はＲ＾９及びＲ＾１＾
０は結合して一緒になつてメチレンジオキシ又はＣ＿３
〜Ｃ＿４アルキレンを表わす特許請求の範囲第（３）項
記載の化合物。(4) R^5 or R^8 represents ▲ There is a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or ▲ There is a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ Or R^6 represents ▲ There is a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ , and in the formula, each R^9, R^1^0,
R^1^1 is independently hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, nitrile, nitro, amino, NR^1^2R^1^3 (in the formula R^1^2 and R ^1^3 is independently hydrogen or lower alkyl), -COOH, -COOR^1^4, ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ or ▲ mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ (in the formula, R^1^4 is lower alkyl or aryl), or R^9 and R^1^
0 is combined with methylenedioxy or C_3
A compound according to claim (3) representing -C_4 alkylene. （５）Ｒ＾２がメチル基又はＣＯＲ＾■（式中Ｒ＾■が
メチル基である）である特許請求の範囲第（３）又は（
４）項記載の化合物。(5) Claim No. (3) or (
4) Compound described in section 4). （６）Ｒ＾４及びＲ＾５が水素原子である特許請求の範
囲第（３）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。(6) The compound according to any one of claims (3) to (5), wherein R^4 and R^5 are hydrogen atoms. （７）化合物が一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１が低級アルキル基を表わし、Ｒ＾７が水素
又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾■がアリール基を表
わしそしてｎが０〜５である） の化合物又はその塩又は溶媒和物である特許請求の範囲
第（３）項記載の化合物。(7) The compound has the general formula (II) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) (In the formula, R^1 represents a lower alkyl group, R^7 represents hydrogen or a lower alkyl group, and R^ (3) represents an aryl group and n is 0 to 5), or a salt or solvate thereof. （８）Ｒ＾７が水素又は三級ブチル基である特許請求の
範囲第（３）〜（７）項の何れか一つの項記載の化合物
。(8) The compound according to any one of claims (3) to (7), wherein R^7 is hydrogen or a tertiary butyl group. （９）Ｒ＾６がメトキシ又はメチル基によりモノ−、ジ
−又はトリ−置換されたフェニル基である特許請求の範
囲第（３）〜（８）項の何れか一つの項記載の化合物。(9) The compound according to any one of claims (3) to (8), wherein R^6 is a phenyl group mono-, di- or tri-substituted with a methoxy or methyl group. （１０）ｎ＝１である特許請求の範囲第（９）項記載の
化合物。(10) The compound according to claim (9), wherein n=1. （１１）Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第（３
）〜（１０）項の何れか一つの項記載の化合物。(11) Claim No. 3 in which R^1 is a methyl group
) to (10). （１２）化合物が２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−
メチルベンズイミダゾールである特許請求の範囲第（３
）項記載の化合物。(12) The compound is 2-benzyl-4-hydroxy-7-
Claim No. 3 which is methylbenzimidazole
) Compounds described in section 2. （１３）化合物が２−（４−クロロベンジル）−４−メ
トキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請求
の範囲第（３）項記載の化合物。(13) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(4-chlorobenzyl)-4-methoxy-7-methylbenzimidazole. （１４）化合物が２−（４−クロロベンジル）−４−ヒ
ドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(14) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （１５）化合物が２−フェネチル−４−ヒドロキシ−７
−メチルベンズイミダゾールである特許請求の範囲第（
３）項記載の化合物。(15) The compound is 2-phenethyl-4-hydroxy-7
- methylbenzimidazole (
Compound described in section 3). （１６）化合物が２−フェニル−４−ヒドロキシ−７−
メチルベンズイミダゾールである特許請求の範囲第（３
）項記載の化合物。(16) The compound is 2-phenyl-4-hydroxy-7-
Claim No. 3 which is methylbenzimidazole
) Compounds described in section 2. （１７）化合物が２−（ビリド−３−イル）メチル−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(17) The compound is 2-(pyrid-3-yl)methyl-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （１８）化合物が２−（ナフチ−２−イルメチル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(18) The compound is 2-(naphth-2-ylmethyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （１９）化合物が２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−
三級−ブチル−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(19) The compound is 2-benzyl-4-hydroxy-5-
The compound according to claim (3), which is tertiary-butyl-7-methylbenzimidazole. （２０）化合物が５−三級−ブチル−４−ヒドロキシ−
２−（４′−メトキシベンジル）−７−メチルベンズイ
ミダゾールである特許請求の範囲第（３）項記載の化合
物。(20) The compound is 5-tertiary-butyl-4-hydroxy-
The compound according to claim (3), which is 2-(4'-methoxybenzyl)-7-methylbenzimidazole. （２１）化合物が２−（４′−メチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許
請求の範囲第（３）項記載の化合物。(21) The compound is 2-(4'-methylbenzyl)-4-
The compound according to claim (3), which is hydroxy-7-methylbenzimidazole. （２２）化合物が２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−
７−メチルベンズイミダゾールである特許請求の範囲第
（３）項記載の化合物。(22) The compound is 2-n-propyl-4-hydroxy-
The compound according to claim (3), which is 7-methylbenzimidazole. （２３）化合物が２−（４′−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(23) The compound is 2-(4'-methoxybenzyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （２４）化合物が２−（３′−トリフルオロメチルベン
ジル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾー
ルである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(24) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(3'-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （２５）化合物が２−（４′−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダ
ゾールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。(25) The compound according to claim (1), wherein the compound is 2-(4'-N,N-dimethylaminobenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （２６）化合物が２−（ナフチル−１−イルメチル）−
４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである
特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(26) The compound is 2-(naphthyl-1-ylmethyl)-
The compound according to claim (3), which is 4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （２７）化合物が２−ベンジル−４−ヒドロキシベンズ
イミダゾールである特許請求の範囲第（３）項記載の化
合物。(27) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-benzyl-4-hydroxybenzimidazole. （２８）化合物が２−（４′−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシベンズイミダゾールである特許請求の範囲
第（３）項記載の化合物。(28) The compound is 2-(4'-methoxybenzyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxybenzimidazole. （２９）化合物が６−（４−ヒドロキシ−７−メチル−
ベンズイミダゾール−２−イル）−ヘキサン酸である特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(29) The compound is 6-(4-hydroxy-7-methyl-
The compound according to claim (3), which is benzimidazol-2-yl)-hexanoic acid. （３０）化合物がエチル６−（４−ヒドロキシ−７−メ
チル−ベンズイミダゾール−２−イル）−ヘキサノエー
トである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(30) The compound according to claim (3), wherein the compound is ethyl 6-(4-hydroxy-7-methyl-benzimidazol-2-yl)-hexanoate. （３１）化合物がエチル５−（４−ヒドロキシ−７−メ
チル−ベンズイミダゾール−２−イル）−ペンタノエー
トである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(31) The compound according to claim (3), wherein the compound is ethyl 5-(4-hydroxy-7-methyl-benzimidazol-2-yl)-pentanoate. （３２）化合物が５−（４−ヒドロキシ−７−メチル−
ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸である特許
請求の範囲第（３）項記載の化合物。(32) The compound is 5-(4-hydroxy-7-methyl-
The compound according to claim (3), which is benzimidazol-2-yl)pentanoic acid. （３３）化合物が２−（２′−フリル）−４−ヒドロキ
シ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請求の範
囲第（３）項記載の化合物。(33) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(2'-furyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３４）化合物が２−（チエン−２−イルメチル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(34) The compound is 2-(thien-2-ylmethyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３５）化合物が２−（４′−エトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。(35) The compound is 2-(4'-ethoxybenzyl)-4
The compound according to claim (1), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３６）化合物が２−（３′，４′，５′−トリメトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミ
ダゾールである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物
。(36) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３７）化合物が２−（３′，４′−ジメトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾール
である特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(37) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(3',4'-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３８）化合物が２−（３′−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(38) The compound is 2-(3'-methoxybenzyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （３９）化合物が２−（４′−メトキシフェニル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(39) The compound is 2-(4'-methoxyphenyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４０）化合物が２−（２′−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特
許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(40) The compound is 2-(2'-methoxybenzyl)-4
The compound according to claim (3), which is -hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４１）化合物が２−（４′−ヒドロキシベンジル）−
４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。(41) The compound is 2-(4'-hydroxybenzyl)-
The compound according to claim (1), which is 4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４２）化合物が２−（１−フェニルエチル）−４−ヒ
ドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(42) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４３）化合物が２−（チエン−２−イル）−４−ヒド
ロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請求
の範囲第（３）項記載の化合物。(43) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(thien-2-yl)-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４４）化合物が２−（イミダゾール−１−イル）メチ
ル−４−ヒドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールで
ある特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(44) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-(imidazol-1-yl)methyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４５）化合物が２−ベンジル−３−アセチル−４−ヒ
ドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(45) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-benzyl-3-acetyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４６）化合物が１−アセチル−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(46) The compound according to claim (3), wherein the compound is 1-acetyl-2-benzyl-4-hydroxy-7-methylbenzimidazole. （４７）化合物が２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−
クロロ−７−メチルベンズイミダゾールである特許請求
の範囲第（３）項記載の化合物。(47) The compound is 2-benzyl-4-hydroxy-5-
The compound according to claim (3), which is chloro-7-methylbenzimidazole. （４８）化合物が２−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
５−三級−ブチル−７−メチルベンズイミダゾールであ
る特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。(48) The compound is 2-n-hexyl-4-hydroxy-
The compound according to claim (3), which is 5-tertiary-butyl-7-methylbenzimidazole. （４９）化合物が２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−
三級−ブチル−ベンズイミダゾールである特許請求の範
囲第（３）項記載の化合物。(49) The compound is 2-benzyl-4-hydroxy-5-
The compound according to claim (3), which is tertiary-butyl-benzimidazole. （５０）化合物が２−ベンジル−３−アセチル−４−ヒ
ドロキシ−５−クロロベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(50) The compound according to claim (3), wherein the compound is 2-benzyl-3-acetyl-4-hydroxy-5-chlorobenzimidazole. （５１）化合物が１−アセチル−２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−５−クロロベンズイミダゾールである特許請
求の範囲第（３）項記載の化合物。(51) The compound according to claim (3), wherein the compound is 1-acetyl-2-benzyl-4-hydroxy-5-chlorobenzimidazole. （５２）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＾１は式 I について規定した通りであり、Ｒ
＾ｘはベンジル又はメシル又は式 I について規定した
Ｒ＾２であり、Ｒ＾ｙは水素、ＮＯ＿２又はＮＨ＿２で
あり、Ｒ＾ｚはＮＯ＿２又はＮＨ＿２であり、Ｒ＾７は
三級ブチルである） の化合物。(52) Formula (IX) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(IX) (In the formula, R^1 is as specified for Formula I, and R
^x is benzyl or mesyl or R^2 as defined for formula I, R^y is hydrogen, NO_2 or NH_2, R^z is NO_2 or NH_2, and R^7 is tertiary butyl) compound. （５３）化合物が２−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−三
級ブチルトルエン−０−メシレートである特許請求の範
囲第（５２）項記載の化合物。(53) The compound according to claim (52), wherein the compound is 2-nitro-4-hydroxy-5-tertiary-butyltoluene-0-mesylate. （５４）化合物が２−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−三
級ブチルトルエンである特許請求の範囲第（５２）項記
載の化合物。(54) The compound according to claim (52), wherein the compound is 2-nitro-4-hydroxy-5-tertiary butyltoluene. （５５）化合物が２，３−ジニトロ−４−ヒドロキシ−
５−三級ブチルトルエンである特許請求の範囲第（５２
）項記載の化合物。(55) The compound is 2,3-dinitro-4-hydroxy-
Claim No. 52 which is 5-tertiary butyltoluene
) Compounds described in section 2. （５６）化合物が２，３−ジアミノ−４−ヒドロキシ−
５−三級ブチルトルエンである特許請求の範囲第（５２
）項記載の化合物。(56) The compound is 2,3-diamino-4-hydroxy-
Claim No. 52 which is 5-tertiary butyltoluene
) Compounds described in section 2. （５７）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾２＾１は水素又は低級アルキル基又はそれに
転換しうる基又は原子を表わし、Ｒ＾２＾２は水素又は
低級アルキル基又はそれに転換しうる基又は原子を表わ
し、一つのＲ＾２＾３は水素を表わしそして他のＲ＾２
＾３は水素又は低級アルキル基又はそれに転換しうる基
又は原子を表わし、そしてＲ＾２＾７は水素、ハロゲン
又はアルキル又はそれに転換しうる基又は原子を表わす
） の化合物を式（Ｖ） Ｒ＾２＾６ＣＯＲ＾２＾８（Ｖ） 〔式中Ｒ＾２＾６は−（ＣＲ＾４Ｒ＾５）ｎ−Ｒ＾６又
はそれに転換しうる基（式中Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
及びｎはそれぞれ式IIIに関して特許請求の範囲第（１
）項に規定した定義を有する）を表わし、Ｒ＾２＾５は
脱離基又は水素を表わす〕の化合物と反応させて式（V
I）VI ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼（VI） の化合物を形成し、そしてもし必要ならばベンズイミダ
ゾール核の窒素原子及び／又は４−酸素原子を式▲数式
、化学式、表等があります▼の基によりアシル化するか
又はアルキル化しそしてもし必要ならば保護基を除去し
、そしてもし必要ならば塩又は溶媒和物を形成する特許
請求の範囲第（３）項記載の化合物を製造する方法。(57) Formula (IV) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) (In the formula, R^2^1 represents hydrogen or a lower alkyl group, or a group or atom convertible thereto, and R^2^2 represents hydrogen or a lower alkyl group or a group or atom convertible thereto, one R^2^3 represents hydrogen and the other R^2
^3 represents hydrogen or a lower alkyl group, or a group or atom convertible thereto, and R^2^7 represents hydrogen, halogen, or alkyl, or a group or atom convertible thereto) A compound of the formula (V) R ^2^6COR^2^8 (V) [In the formula, R^2^6 is -(CR^4R^5)n-R^6 or a group convertible thereto (in the formula, R^4, R^5 and R^6
and n are each defined in claim 1 with respect to formula III.
), R^2^5 represents a leaving group or hydrogen] to form a compound of the formula (V
I) VI ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (VI) and, if necessary, the nitrogen atom and/or 4-oxygen of the benzimidazole nucleus. A claim in which an atom is acylated or alkylated with a group of formula ▲ which may be a mathematical formula, chemical formula, table etc. ▼ and if necessary removing the protecting group and if necessary forming a salt or solvate. A method for producing a compound according to scope item (3). （５８）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼（VII） 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２＾２及びＲ＾２＾３及びＲ＾
２＾７は式IVに関して前記で与えられた定義を有する） の化合物を還元し、そしてもし所望又は必要ならば保護
基を除去して式（IV）の化合物を形成することにより式
IVの化合物を得る特許請求の範囲第（５７）項記載の方
法。(58) Formula (VII) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (VII) or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, R^2^1, R^2^2 and R^2^3 and R^
2^7 has the definition given above for formula IV) and, if desired or necessary, removing the protecting groups to form a compound of formula (IV).
A method according to claim (57) for obtaining a compound of IV. （５９）式（VII）の化合物の還元が従来用いられてい
る水素化溶媒中の接触的還元により行われる特許請求の
範囲第（５８）項記載の方法。(59) The method according to claim (58), wherein the reduction of the compound of formula (VII) is carried out by catalytic reduction in a conventionally used hydrogenation solvent. （６０）式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応
が酸、酸塩化物、酸無水物、酸Ｒ＾２＾８ＣＯＯＨの混
合無水物及びハロホルメートエステルである式（Ｖ）の
化合物との加熱により行われる特許請求の範囲第（５７
）〜（５９）項の何れか一つの項記載の方法。(60) The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) is an acid, an acid chloride, an acid anhydride, a mixed anhydride of acid R^2^8COOH and a haloformate ester of formula ) Claim No. (57)
) to (59). （６１）活性な治療物質として用いられる４位にエステ
ル化又はエーテル化されていてもよいヒドロキシ基及び
親油性基を有する特許請求の範囲第（３）項記載のベン
ズイミダゾール。(61) The benzimidazole according to claim (3), which has a hydroxyl group which may be esterified or etherified and a lipophilic group in the 4-position, which is used as an active therapeutic substance. （６２）親油性基が２位にある特許請求の範囲第（６１
）項記載の化合物。(62) Claim No. (61) in which the lipophilic group is at the 2-position
) Compounds described in section 2.