JPS6163658A - Substituted benzoate ester prodrug derivative of 3-hydroxymorphinanes - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−ヒドロキシモルフィナン類の置換ベンゾ
エートエステルプロドラッグｎ導体、３−ヒドロキシモ
ルフィナン類と適当な薬学的担体とより成る薬学的組成
物、前記プロドラッグを用いた嘩乳動物における痛みの
治療方法またはモルフインなどの麻薬の作用の反転方法
、前記プロドラッグの製造方法、前記プロドラッグの製
造に有用なニド°ロベンゾエート中間体、およびそれら
中間体の製造方法に関する。これらプロト、ラッグは経
口投与用量による３−ヒドロキシモルフィナン類のバイ
オアベイラビリティを高める。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides substituted benzoate ester prodrug n-conductors of 3-hydroxymorphinans, pharmaceutical compositions comprising 3-hydroxymorphinans and a suitable pharmaceutical carrier, A method for treating pain or reversing the effects of narcotics such as morphine in mammals using the method, a method for producing the prodrug, a nidolobenzoate intermediate useful for producing the prodrug, and a method for producing these intermediates. Regarding. These proto-lags increase the bioavailability of 3-hydroxymorphinans at orally administered doses.

従来の技術 １９６８年７月１６日にＰａｃｈｔｅｒお工びＭ＆ｔＱ
ａｌｉ１ａＨに交付された米国特許第１３９３．１９７
号明細書には通常ナルプフィン（ｎａｌｂｕｐｈｌｎｅ
）と呼ばれているＮ−シクロブチルメチル誘導体を含む
Ｎ−置＄−１４−ヒドロギシジヒドロノルそルフィン類
を開示している。これらの化合物は麻酔薬拮抗剤である
と共に鎮痛剤であるという性質を併用する。Conventional technology Pachter machined M&tQ on July 16, 1968
U.S. Patent No. 1393.197 issued to ali1aH
The specification of the issue usually includes nalbuphlne.
) discloses N-substituted $-14-hydroxydihydronorphines, including N-cyclobutylmethyl derivatives called cyclobutylmethyl derivatives. These compounds combine the properties of being both anesthetic antagonists and analgesics.

モルフイン、オ千シモルホン、へイドａモルホンおよび
レポルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）は周知の
強力な麻薬系鎮痛剤であるが、不幸なことにそれらは耽
溺性および／または快意状態発現注がありまた非経腸投
与にエリ乱用されやすい。Morphine, oxymorphone, heid-amorphone, and levorphanol are well-known and powerful narcotic analgesics, but unfortunately they have addictive and/or pleasure-inducing properties and are non-prescription drugs. Easy to abuse due to intestinal administration.

その窒素連子上に各種を換分を有するいくつかの誘導体
を含め３−ヒドロキシモルフィナン環核を有する多ぐの
化合物がこれまでに製造されている。これらの化合物が
鎮痛性を有するのみならず七の一部には麻酔拮抗剤特性
を有するものもあることも見出されている。A number of compounds having a 3-hydroxymorphinan ring nucleus have been prepared to date, including several derivatives having various moieties on the nitrogen linkage. It has been found that these compounds not only have analgesic properties, but some also have anesthetic antagonist properties.

１９６６年５月３１日にＬｅｗｅｎｓｔｅｌｎに交付さ
れた米国特許第３，２５４，０８８号明細書は、通常ナ
ロキソン（ｎａｌＯＸＯｎ６１　）として知られるＮ−
アリル−７，８〜ジヒドロ−１４−ヒドロキシノルモル
フイノンを囲示している。１９６７年７月２５日にＰａ
ｃｈｔｅｒお工びＭａｔｏｓｓｌａｎに交付された本国
特許第４３３２．９５０号明ａＳは、通常ナルトレキン
ン（ｎａｌｔｒｓｘｏｎｅ）として知られるＮ−シクロ
プロピルメチルアナローブを含むＮ−置換−１４−ヒド
ロキＶジヒドロノルモルフィノン類ヲ開示している。こ
れら２つの特許の化合物は麻薬拮抗剤である。U.S. Pat. No. 3,254,088, issued to Lewensteln on May 31, 1966, discloses that N-
Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone is enclosed. On July 25, 1967, Pa.
Patent No. 4332.950 aS, issued to Matosslan, discloses N-substituted-14-hydroxy-V dihydronormorphinone containing N-cyclopropylmethyl analogue, commonly known as naltrxone. The type is disclosed. These two patented compounds are narcotic antagonists.

本発明で採用した麻薬拮抗作用の定義は４ｒｃｈθｒお
よび）ｌａｒｒｉｓがＰｒｏｇｒｓａ、ａ　ｉｎ　Ｄｒ
ｕｇ　Ｒｅａｅａｒｃｈ。The definition of narcotic antagonism adopted in the present invention is that 4rchθr and )larris are Progrsa, a in Dr.
ug Reasearch.

Ｖｏｌ、　８．１９６５．２６１〜３２０頁におけるこ
のトビツクに関する章で述べている定義であり、そこで
は、麻薬拮抗剤は「麻薬の主な薬理作用を反転する顕著
な性質を有する・・・厳密に言えば。Vol. 8.1965, pages 261-320, the definition given in the chapter on this drug, where a narcotic antagonist "has the remarkable property of reversing the main pharmacological action of a narcotic... If you say so.

我々はある物質がモルフインの比較的際立った作用例え
は鎮痛、鎮静、呼吸抑制および縮−作用を反転すること
ができれはその物質は麻薬拮抗剤であると考える。」を
満たす化合物として定義される。We consider a substance to be a narcotic antagonist if it can reverse the relatively prominent effects of morphine, such as analgesia, sedation, respiratory depression, and depressant effects. is defined as a compound that satisfies the following.

１９７３年４月２６日にＺｎｄＯＬａｂａ、工ｎＱ、に
交付された***特許第２．３２４１９！号明細書は式（
式中、Ｒはアリルまたはシクロプロビルメチルであり、
　Ｈｌはベンゾイルまｋは置換ベンゾイルを含みＲ２は
Ｈ４たはＲ１であり、そしてＸは０ま九はケタールであ
る） で表わされる化合物と皮下または筋肉的投与に適した植
物油とより本質的に成る作用持続性で注射可能な麻薬拮
抗剤製剤を開示している。この特許は更に植物油中の製
剤についての麻薬拮抗剤活性の持続時間が対応する水性
製剤エリも長いことを開示している。この特許はま７ｔ
Ｎ−ｆｉ換−７，８−ジヒドロ−１４−ヒドロ千シノル
モルフイノン類を１当麓の酸クロライド（Ｒ５ＣＯＣ１
）と、塩基、例えばアルカリ炭酸塩′１ｔは重炭酸塩の
存在下に、または第３級アミン、例えばピリジンまたは
トリエチルアミンの存在下に反応させることについて開
示している。West German Patent No. 2.32419 issued to ZndOLaba, Engineering nQ, on April 26, 1973! The number specification is the formula (
where R is allyl or cyclopropylmethyl;
(H1 is benzoyl; K is substituted benzoyl; R2 is H4 or R1; and X is a ketal) and consists essentially of a vegetable oil suitable for subcutaneous or intramuscular administration. A long-acting, injectable drug antagonist formulation is disclosed. This patent further discloses that the duration of narcotic antagonist activity for formulations in vegetable oils is also longer for corresponding aqueous formulations. This patent is 7t
N-fi-substituted-7,8-dihydro-14-hydrothousinormorphinone was converted into 1 acid chloride (R5COC1).
) and a base, such as an alkali carbonate, in the presence of bicarbonate, or in the presence of a tertiary amine, such as pyridine or triethylamine.

’Ｖａｎｕｔｌ、　！３ｙｎｔｈｅｓｉａ、　２６６〜
２６　Ｂ　（１９８２）はイサト酸無水物と各種単純ア
ミンお工ひアルコールとを４−ジメチルアミノピリジン
の存在下に反応させてアントラニルアミド類およびアン
トラニレートエステル類を製造することについて開示し
ている。−官能性アルコールお工ヒアミンのみが用いら
れており、その反応に鈑侠イサト酸無水物を用いること
については開示されていない。'Vanutl, ! 3ynthesia, 266~
26 B (1982) discloses the production of anthranilamides and anthranilate esters by reacting isatoic anhydride with various simple amine-derived alcohols in the presence of 4-dimethylaminopyridine. . - Only functional alcohol-containing hyamine is used, and the use of isatoic anhydride in the reaction is not disclosed.

多くの薬物の経口投与は１等用量を非経腸的に投与した
場合に比べ実質的に小さい応答を示すものである。この
強度の低下は、極めて普通には、薬物がｗｌ腸管から大
循環に移行する間に相当な代謝を受けることによるもの
である、例えば経口投与された薬物が循環系に入る前に
通過する肝臓および腸粘膜は酵素的に極めて高活性であ
り、それ故薬物を多くのやり方で代謝しうる。Oral administration of many drugs produces a response that is substantially less than when an equivalent dose is administered parenterally. This decrease in potency is quite commonly due to the drug undergoing significant metabolism during its passage from the intestinal tract to the general circulation, e.g. the liver through which orally administered drugs pass before entering the circulatory system. The intestinal mucosa is highly active enzymatically and therefore can metabolize drugs in many ways.

経口投与された薬物が循環系に入る前に胃腸管系または
肝臓により迅速に代謝されるときはそのバイオアベイラ
ビリティは低い。場合によっては、この問題はその薬物
を別の経路で投与することによって回避しつる。このよ
うな代替経路例としては４孔（プロパナロール）、舌下
にトログリセリン）　１７４は吸入（クロモリンナトリ
ウム）が挙げられる。これらの経路により投与された薬
物は全身循環に到る途上で肝および消化管壁代謝を受け
ることはない。Bioavailability is low when an orally administered drug is rapidly metabolized by the gastrointestinal system or liver before entering the circulation. In some cases, this problem can be avoided by administering the drug by another route. Examples of such alternative routes include 4-hole (propanalol), sublingual troglycerin), and inhalation (cromolyn sodium). Drugs administered by these routes do not undergo hepatic and gastrointestinal wall metabolism on the way to the systemic circulation.

場合によっては、ある檜の経口投与される薬物のプレシ
ステミック（”ｐｒｅａｙａｔｅｍｌｃ）な代謝は冑腸
管・肝代謝を受けやすい分子内の官能基をｖｊ一体化す
ることにより克服することができる。In some cases, the presystemic metabolism of orally administered drugs in certain hinoki cypresses can be overcome by incorporating functional groups within the molecule that are susceptible to intestinal and hepatic metabolism.

この修飾により、その基は、肝臓を通しての吸収過程ま
たは初回通過の間１代謝攻撃から保護される。しかしな
がらその薬物の作用を触火に発揮させるには、そのマス
キング基が究極的に除去されねばならない。この転化は
血中または組繊中で起こりうる。これらのタイプのマス
クされた薬物は通常プロドラッグと呼ばれている。This modification protects the group from metabolic attack during the absorption process or first pass through the liver. However, for the drug to be fully effective, the masking group must ultimately be removed. This conversion can occur in the blood or tissue. These types of masked drugs are commonly called prodrugs.

プロドラッグの望ましい特徴は、それがその２成分に分
所されるまで薬理学的におよび毒物学的に不活性である
ということである。まｔ。A desirable feature of a prodrug is that it is pharmacologically and toxicologically inactive until it is separated into its two components. Yes.

親楽吻を変えるのに用いられる化学基は最終的には体内
に放出されるので比較的無毒性であることが重要である
。It is important that the chemical groups used to modify the proboscis are relatively non-toxic as they will ultimately be released into the body.

プロドラッグ概念の実現可能性を示す多くの例が文献に
存在する。しかしながら、各々の薬ｗｅはそれ単独で考
えられなければならないことはこれら公表され九研究か
ら明らかである。There are many examples in the literature demonstrating the feasibility of the prodrug concept. However, it is clear from these published studies that each drug must be considered in isolation.

どのプロドラッグ構造が特定の薬物に適するかを正確に
子側する方法はない、ある桑吻によく働く誘導体であっ
ても別の薬物にはそのぶりに働かない可能性がある。薬
物の間には吸収、代謝、分布および***に差があるので
プロドラッグの設計について一般化することはできない
。There is no way to predict exactly which prodrug structure is suitable for a particular drug; a derivative that works well for one drug may not work as well for another drug. Differences in absorption, metabolism, distribution, and excretion between drugs do not allow generalizations to be made regarding prodrug design.

前述の３−ヒドロキシモルフィナン類の多くは強力な麻
薬拮抗剤お工び／ま友は鎮痛剤であるが、経口投与する
と相当に冑鴫管お工び／ま几は初回通過式−を受ける九
めバイオアベイラビリティが低下している。前記引用文
献のいずれも、ま友既知文献のいずれも本発明の３−ヒ
ドロキシモルフィナン類の新しい直換ベンゾエートエス
テル、あるいはそれらの３−ヒドロキシモルフィナン類
のプロドラッグとしての望ましさを示唆するものではな
い。Many of the 3-hydroxymorphinans mentioned above are powerful narcotic antagonists and analgesics, but when administered orally, they undergo considerable first-pass treatment. Nine bioavailability has decreased. None of the above-mentioned cited documents and any of Mayu's known documents suggest the desirability of the new direct-converted benzoate esters of the 3-hydroxymorphinans of the present invention, or as prodrugs of these 3-hydroxymorphinans. isn't it.

本発明の概要 本発明により提供されるのは、５−ヒドロキシモルフィ
ナン６１７）［Ｔｈベンゾエートエステル、特に式（１
）および（…） （式中。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides 5-hydroxymorphinan 617)[Th benzoate esters of formula (1
) and (…) (in the formula.

ａは単結合または二重結合であり； Ｒはメチル、アリル、メチルアリル、シクロプロピルメ
チル、またはシクロブチルメチルであり； Ｒ１は水素、ま友はＯＨであり； Ｒ２は水素、ＯＨ，または＝０であり；Ｒ５お工びＲ４
は水素、または−緒になって一〇−を表わし； Ｒ５はｔ−ブチルま友はｎ−プロピルであり；Ｘおよび
Ｙは各ｋ　Ｈ，ＯＲ６、）ＪＨＲ６おＬびＮＲ６Ｒ７か
ら選択されるが、友だしＸまたはＹのうちの少くとも−
７はＯＲ６，ＮＨＲ６ま友はＮＲ６Ｒ７であり； Ｒ６はＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル、ま友はＣ’ＯＲ”であ
り； Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル、またはｃｏｌｄであり；そ
して Ｒ８はＨｌま友はＣ１〜Ｃルアルキルである）で表わさ
れるもの、またはそれらの東学的に許容しうる酸付加塩
である。a is a single bond or a double bond; R is methyl, allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl; R1 is hydrogen, and OH is OH; R2 is hydrogen, OH, or =0 And; R5 work R4
represents hydrogen, or together represents 10-; R5 is t-butyl and n-propyl; , friends X or Y at least -
7 is OR6, NHR6 is NR6R7; R6 is H, C, ~C4 alkyl, and C'OR''; R7 is C1-C4 alkyl, or cold; and R8 is Hl is C1-Crualkyl), or a chemically acceptable acid addition salt thereof.

さらに、鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有
効量の式（１）または式（ｎ）のプロドラッグと適当な
薬学的担体とを含む鎮ｇｉ注ま之は麻薬拮抗性共学的組
成物も提供される。Additionally, a sedative and narcotic antagonistic composition comprising an analgesic-effective amount or a narcotic-antagonistically effective amount of a prodrug of formula (1) or formula (n) and a suitable pharmaceutical carrier may also be used. provided.

さらに鎮痛剤として肩効せまたは麻薬拮抗剤として有効
蓋の式（Ｉ）　ｘたは式（ＩＩ）の化合物な覗孔動物に
投与することエリなる痛みの治療方法またはモルフイン
などの麻薬の作用の反転方法も提供される。In addition, compounds of formula (I) or formula (II) are effective as analgesics or as narcotic antagonists, and can be administered to animals for the treatment of pain or as narcotics such as morphine. An inversion method is also provided.

加エテさらに、３−ヒドロキシモルフィナンを塩基の存
在下または非存在下にアシル化剤と接触させることより
なる式（１）ま友は式（Ｉｔ）のプロドラッグの製造方
法も提供される。Furthermore, there is also provided a method for producing a prodrug of formula (1) or formula (It), which comprises contacting a 3-hydroxymorphinan with an acylating agent in the presence or absence of a base.

さらにまた、（ａ）３−ヒドロキシモルフィナンを触媒
の存在下にニトロベンゾイルクロライドまたはニトロ安
、ロ、査叡と接触させてニトロベンシェードを形成し：
そして（ｂ）そのニトロベンゾエートを水素給加または
還元することよりなる式（１）または式（ｎ）（式中Ｘ
はＮＨＩでありまたＹはＨ１ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７（
式中Ｒ６お工びＲ７は個別的に１０１〜Ｃ４アルキルま
たはＣ０Ｒ８である）から選ばれる）のプロドラッグの
製造方法も提供される。Furthermore, (a) contacting the 3-hydroxymorphinan with nitrobenzoyl chloride or nitrobenzoyl chloride in the presence of a catalyst to form a nitrobenshade:
and (b) hydrogenation or reduction of the nitrobenzoate according to formula (1) or formula (n) (wherein X
is NHI and Y is H1OR6 or NR6R7 (
Also provided are methods for making prodrugs of the formula (wherein R6 and R7 are individually selected from 101-C4 alkyl or C0R8).

式（＋）お工び式（Ｉｔ）のプロドラッグのニトロベン
ゾエート中間体が提供されるが、それら中間体は式 （式中、 ａは単結合または二重結合であり； Ｒ−Ｒ８は前記定義どおりであり；そしてＹｌはＨ１Ｏ
Ｒ６またはＮＲ’　Ｒ７から選ばれる）で表わされる。Provided are nitrobenzoate intermediates of prodrugs of formula (+) and formula (It), which intermediates have the formula (wherein a is a single or double bond; As defined; and Yl is H1O
selected from R6 or NR'R7).

最後に、６−ヒドロキシモルフィナンを触媒の存在下に
ニトロベンゾイルクロライドま九はニトロ安１口、香識
と接触させることエリなる式（ＩＡ）１ｆｔは式（ＩＩ
Ａ）のプロドラッグ中間体の製造方法が提供される。Finally, 6-hydroxymorphinan is contacted with nitrobenzoyl chloride in the presence of a catalyst, 1 nitrobenzoyl chloride, 1 ft of nitrobenzoyl chloride, 1 ft of formula (IA) and 1 ft of formula (II) in the presence of a catalyst.
A method for producing the prodrug intermediate of A) is provided.

本発明の詳細な説明 式（１）お工び式（ＩＩ）の好ましい化合物は２位のＸ
がＯＲ６またはＮＨＲ６でありそして４位のＹがＨまた
はＯＲ６であるもの；あるいはその薬学的に許容しうる
酸付加塩を含む。これらの化合物は経口投与時に高率の
３−ヒドロキシモルフィナンをバイオアベイラブルにす
るので好ましい。Detailed explanation of the present invention Preferred compounds of formula (1) and formula (II) are
is OR6 or NHR6 and Y at position 4 is H or OR6; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. These compounds are preferred because they make a high percentage of 3-hydroxymorphinan bioavailable upon oral administration.

特に好ましいのは： ・カルブフィン−６−アントラニレート塩酸塩（Ｘ＝２
−ＮＨ２・ＨＣｔ、　Ｙ＝Ｈ）・ナルプフィン−３−（
アセナルサリチレート）ＣＸ＝２−ＣＨ５ＣＯ２、Ｙ＝
Ｈ） ・ナルブフイン−３−（Ｎ−メチルアントラニレ　−　
ト）塩　酸ちヨ　（Ｘ＝２−ＮＨＣＨ５・ＨＣｔ、　　
Ｙ＝Ｈ）拳ナルプフイン−３−（２，４−ジメトキシベ
ンゾ　エ　−　ト　）　　　（Ｘ＝２−ＣＨ３０、Ｙ＝
４−ＣＨ３０）・カルブフィン−３−サリチｖ　−）　
（ｘ＝２−ｏＨ，Ｙ＝Ｈ）舎ナルトレキソンー３−アン
トラニレート（Ｘ＝　２−　ＮＨ２、Ｙ＝Ｈ） ・ナロキソンー３−アントラニレート （Ｘ＝２−ＮＨ２、Ｙ＝Ｈ） ・プトル７ア７−　ル（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）　−
３−アントラニレート（Ｘ＝２−ＮＨ２，Ｙ＝Ｈ）・ブ
プレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｂｉｎｅ）　−３
−アントラニレート塩酸塩（ｘ＝２−ＮＨ２・Ｈｃｔ、
Ｙ＝Ｈ）会フフレノルフィン−３−（アセチルサリチレ
ート）（Ｘ＝２−ＣＨ３ＣＯ２、Ｙ：Ｈ） ・ブプレノルフィンー３−サリチレート塩酸塩（ｘ＝２
−ｏＨ，Ｙ＝Ｈ） 次ノ表は重要な３−ヒドロキシモルフィナン類およびそ
れらの式（Ｉ）′お工び（ｎ）の構造との関係を示して
いる。Particularly preferred are: Carbuphine-6-anthranilate hydrochloride (X=2
-NH2・HCt, Y=H)・Nalpfin-3-(
acenalsalicylate) CX=2-CH5CO2, Y=
H) ・Nalbufine-3-(N-methylanthranile-
g) Salt acid (X=2-NHCH5・HCt,
Y=H) Kennalpufin-3-(2,4-dimethoxybenzoate) (X=2-CH30, Y=
4-CH30)・carbuphine-3-saliciv-)
(x=2-oH, Y=H) naltrexone-3-anthranilate (X=2-NH2, Y=H) ・Naloxone-3-anthranilate (X=2-NH2, Y=H) ・Putol 7A7-Ale(butorphanol)-
3-Anthranilate (X=2-NH2, Y=H)・buprenorpbine -3
-Anthranilate hydrochloride (x=2-NH2.Hct,
Y=H) Buprenorphine-3-(acetylsalicylate) (X=2-CH3CO2, Y:H) Buprenorphine-3-salicylate hydrochloride (x=2
-oH, Y=H) The following table shows important 3-hydroxymorphinans and their relationship to the structure of formula (I)'(n).

−丙 −ロ１　　　　　　　　　　。-Hei -B1　　　　　　　　　.

； 「アルキル」という用語は直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルを意味する。the term "alkyl" means straight or branched alkyl;

「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、哺乳動
物に対し鎮痛、麻薬拮抗、ま次は拮抗−鎮痛作用を有す
る式（１）ｔ７ｔは式（Ｉｔ）の化合物のあらゆる非毎
注の薬学的に適し丸環を意味する。かかる埴の製造は医
薬分野の当栗番に周知である。式（１）または式（ｎ）
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は塩酸塩、臭化
水索酸墳、沃化水素酸塩、硫ｍ７！塩、重硫酸鳩、硝緻
埴、クエン酸塩、酒石酸塩、Ｎ酒石酸塩、乳酸塩、燐酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、酢酸塩およびパモエｔｇ！埴に含む。The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to any non-injection of a compound of formula (1) that has analgesic, narcotic antagonistic, or antagonistic-analgesic activity in mammals. means a pharmaceutically suitable round ring. The manufacture of such clay is well known to those skilled in the pharmaceutical field. Formula (1) or formula (n)
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound are hydrochloride, bromide, hydroiodide, and sulfuric acid salts. Salt, bisulfate, nitric acid, citrate, tartrate, N-tartrate, lactate, phosphate, malate, maleate, fumarate, succinate, acetate and pamoet! Included in Hani.

本明細書において、 ナルプフインは（−）−１７−（シクロブチルメチル）
−４，５α−エポキシモルフィナン−３，６α。As used herein, narupufuin is (-)-17-(cyclobutylmethyl)
-4,5α-epoxymorphinan-3,6α.

１４−　トＩＪオールまたはその塩を意味し、ナルトレ
キソンは（−）　−１７−（シクロプロピルメチル）　
−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフ
ィナン−６−オンま几はその塩を意味し。14-ToIJol or its salt, naltrexone is (-)-17-(cyclopropylmethyl)
-4,5α-Epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one or salt thereof.

ナロキソンは（’）　−１７−アリル−４，５α−エポ
キシ−５，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン
またはその塩を意味し。Naloxone means (')-17-allyl-4,5α-epoxy-5,14-dihydroxymorphinan-6-one or a salt thereof.

ブトルファノールは（−）−１７−（シクロブチルメチ
ル）モルフづテン−３，１４−ジオールｔｅはその墳を
意味し。Butorphanol is (-)-17-(cyclobutylmethyl)morphene-3,14-diol te means its mound.

オキシモルホンは（−）−４，５α−エポキシ−３，１
４−ジヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オ
ンまたはその塩をＸ味し。Oxymorphone is (-)-4,5α-epoxy-3,1
4-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-one or its salt tasted X.

モルフインは（−）−７，８−ジデヒドロ−４，５α−
エポキシ−１７−メチルそルフイナンー６，６α−ジオ
ールま几はその塩を意味し。Morphine is (-)-7,8-didehydro-4,5α-
Epoxy-17-methylsulfinane-6,6α-diol makan means its salt.

ヒドロモルホンは（−）−４，５α−エポキシ−３−ヒ
ドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンまたは
その埴を意味し。Hydromorphone means (-)-4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-one or its derivatives.

レポルファノールハ（−１−１７−メチルモルフィナン
−３−オールまたはその塩を意味し、ブプレノルフィン
１ｌ（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−α−（
１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，
１９−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−
メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノー
ルまたはその塩を意味し、 エトルフィンは（−’ｌ−４．５α−エポキシー３−ヒ
ドロギシ−６−メトキシーα、１７−シメチルーα−プ
ロピル−６，１４−エテノそルフィナンー７α（２）−
メタノールまたはその塩を意味する。leporphanol(-1-17-methylmorphinan-3-ol or its salt, buprenorphine 1l(-)-17-(cyclopropylmethyl)-α-(
1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,
19-dihydro-5-hydroxy-6-methoxy-α-
Means methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol or its salt, and etorphine is (-'l-4.5α-epoxy 3-hydroxy-6-methoxyα, 17-dimethyl-α-propyl-6, 14-ethenosolfinan-7α(2)-
Means methanol or its salt.

合　　成 本発明の式（１）または式（Ｉｌ）の化合物は６−ヒド
ロキシそルフイナン化合物を触媒の存在下にアシル化剤
と接触させることにエリ製造されうる。Synthesis Compounds of formula (1) or formula (Il) of the present invention can be prepared by contacting a 6-hydroxysolfinane compound with an acylating agent in the presence of a catalyst.

式（りおよび式（ＩＩ）の化合物を製造するための出発
反応成分として用いられるアシル化剤お工び触媒は知ら
れている、 式（１）お工び式（１１）のプロドラッグの製造方法に
用いられるアシル化剤は置換ベンゾイルハライド、ｔＩ
Ｌ挨安、卯、番数無水物、混合無水物、イサトば無水物
お工びｔ侠安息番数な含む。Acylating agents and catalysts used as starting reaction components for the preparation of compounds of formula (II) and formula (1) are known. The acylating agent used in the process is a substituted benzoyl halide, tI
Including the number anhydride, mixed anhydride, isato, anhydride, and the number of chivalrous rest.

以下に式（１）の化合物について方法Ａ、　Ｂ、　Ｃお
ＬびＤを記述する。しかしながら、これらの方法が式（
…）の化８′吻の製造にも用いうろことは当莱省に明ら
かであろう。Methods A, B, C and D are described below for the compound of formula (1). However, these methods are limited to the formula (
The scales used for the production of the 8′ proboscis of (…) are probably clear to the Ministry of Lai.

不明細書に用いる「方法Ａ」はアシル化剤が置換ベンゾ
イルハライド、置換安息香酸無水物ま次は混傍無水物で
ある式（１）の化合物の製造方法をいう。"Method A" used in the Unspecified Specification refers to a method for producing the compound of formula (1) in which the acylating agent is a substituted benzoyl halide, a substituted benzoic anhydride, or a mixed anhydride.

不明細書に用いる「方法Ｂ」はアシル化剤がイサト酸無
水物である式（１）の化合物の製造方法をいう。"Method B" used in the unclear specification refers to a method for producing the compound of formula (1) in which the acylating agent is isatoic anhydride.

本明細書に用いる「方法Ｃ」はアシル化剤が置換安、密
、香酸である式（１）の化合物の製造方法をいう。As used herein, "Method C" refers to a method for producing a compound of formula (1) in which the acylating agent is a substituted ammonium, aromatic acid.

方法Ａ ＣＩｌｌ）　　　　　Ｕ／） （Ｉｌｌａ）ナルプフイン＝ ＲはＣＨ７◇であり； Ｒ１およびＲ２はＯＨであり； ａは単結合であり； Ｒ５お工びＲ４は一緒になって一〇−を表わす。Method A CIll) U/) (Illa) Narphuin= R is CH7◇; R1 and R2 are OH; a is a single bond; R5 and R4 together represent 10-.

方法Ａは式（■）（式中ＸおよびＹは各々Ｈ１ＯＲ’ま
たはＮＲ’Ｒ７（式中Ｒ６お工びＲ７は各々自〜Ｃ４ア
ルキルま迄）ｊ　Ｃ０Ｒ８でおる）から選択されるが少
くともＸまたはＹめ一方はＯＲ６ま次はＮＲ６Ｒ７であ
る）の化合物を与える。Method A is selected from the formula (■) (wherein X and Y are each H1OR' or NR'R7 (in the formula, R6 to R7 are each from ~C4 alkyl)j C0R8), but at least X or Y, one is OR6, the other is NR6R7).

方法人においては、非プロトン溶媒（例えばメチレンク
ロライド、テトラヒドロフランまたは１．２−ジメトキ
シエタンなど）中、有機塩基（例えばトリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリンま之はピリジンなど）１次は無
機塩基（例えば炭酸ナトリウムなど）の存在下に、式（
２）の３−ヒドロキシモルフィナン化合物をＸおよびＹ
が０Ｈ−ｆｉたはＮＨＲ６でないアシル化剤拍例えば直
換ベンゾイルクロライド、安息香酸無水物ま比は混合無
水ｖｌＪ等と反応させる。反応溶媒中の活性化ベンゾエ
ートの溶液を塩基含有反応溶媒中の３−ヒドロキシモル
フィナン化合物の溶液にＯＣ〜溶媒の沸点の範凹の温度
（一般的には０℃〜室温が好ましい）で添加する。それ
ら反応成分は０．５〜２４時間、一般的には５〜２０時
間接触状態を保たれる。In the process, an organic base (e.g. triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.) in an aprotic solvent (e.g. methylene chloride, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane) is first reacted with an inorganic base (e.g. sodium carbonate, etc.). etc.) in the presence of the expression (
2) 3-hydroxymorphinan compound X and Y
Acylating agents which are not 0H-fi or NHR6, such as direct benzoyl chloride, benzoic anhydride, or the like, are reacted with mixed anhydrides such as VlJ. A solution of the activated benzoate in a reaction solvent is added to a solution of the 3-hydroxymorphinan compound in a base-containing reaction solvent at a temperature ranging from the OC to the boiling point of the solvent (generally preferably from 0°C to room temperature). . The reactants are kept in contact for 0.5 to 24 hours, typically 5 to 20 hours.

方法Ｂ （Ｖ）　　　　　　　　ＣＭ） （■） 方法３は式（Ｉ）（式中Ｘは２−ＮＨＲ７テあル）ノ化
合物を与える。Method B (V) CM) (■) Method 3 provides compounds of formula (I), where X is 2-NHR7teal.

方法Ｂにおいては１式ＱＩＩ）の３−ヒドロキシモルフ
ィナンを双極性非プロトン溶媒１例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＩＦ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭ８０）、　Ｎ−メチルピロリジノン。In method B, the 3-hydroxymorphinan of formula QII) is dissolved in a dipolar aprotic solvent such as N,N-dimethylformamide (DMIF), dimethyl sulfoxide (
DM80), N-methylpyrrolidinone.

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト−アミド（Ｘ）ＭＡＣ）または
トリピロリジノホスフィンオキサイドなどに溶解する。Dissolved in N,N-dimethylacetamide (X)MAC) or tripyrrolidinophosphine oxide, etc.

イサト酸無水ｖＪ（ｖ）を添加後触媒、例えば４−ジメ
チルアミノピリジン（ロ）、４−ピロリジノピリジンま
たは４−ピペリジノビリジンなどを添加する。その溶液
を窒素下に１〜５時間５０゜〜１５０℃で加熱する。After adding isatoic anhydride vJ(v), a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine (b), 4-pyrrolidinopyridine or 4-piperidinoviridine is added. The solution is heated at 50° to 150° C. under nitrogen for 1 to 5 hours.

方法Ｂにおいて　Ｒ７により示される各種の基を有する
式（至）の化合物は対応する置換イサト酸無水物■）か
ら製造される。すなわち、Ｎ−メチルイサト酸無水物を
ナルブフインと反応させると第１表（Ｒ７＝Ｃ）１５）
の実施例１２の化合物が生成する。同様にＮ−アセチル
イサト酸無水物をナルプフインと反応させると第１表（
Ｒ７：ＩＣＨ３）の実施例１４の化合物が得られる。ま
たＮ−ホル方法Ｃ （Ｖｌ） 方法Ｃは式（１）（式中Ｘお工びＹは谷々）１．ＯＲ’
またはＮＲ４Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は谷々Ｃ１く４
アルキルまたはＣ０Ｒ８である）から選ばれるが、ただ
しＸまたはＹの少くとも一方はＯＲ６またはＮＲ４Ｒ７
でちる）の化合物を与える。In method B, compounds of formula (2) with various groups represented by R7 are prepared from the corresponding substituted isatoic anhydrides (2). That is, when N-methylisatoic anhydride is reacted with nalbufine, Table 1 (R7=C) 15)
The compound of Example 12 is produced. Similarly, when N-acetylisatoic anhydride is reacted with narpufin, Table 1 (
The compound of Example 14 of R7:ICH3) is obtained. Also, N-Hol method C (Vl) Method C is expressed by the formula (1) (where X and Y are valleys)1. OR'
or NR4R7 (in the formula, R6 and R7 are Tanyan C1
alkyl or C0R8), with the proviso that at least one of X or Y is OR6 or NR4R7
gives a compound of dechiru).

方法Ｃにおいては、ｔｈｃ換安息香酸（＠（式中Ｘお工
びＹはＯＨまたはＮＨＲ７ではがい）はカップリング剤
、例えばジシクロへキシルカルボジイミドと、触媒、例
えば４−ジメチルアミノピリジン（６）、４−ピロリジ
ノピリジンまたは４−ピペリジノビリジンなどの存在下
に非プロトン溶媒例工ばトルエン、メチレンクロライド
、テトラヒドロフランｔ７ｔは１，２−ジメトキシエタ
ンなどに溶解して反応させる。式佃）の３−ヒドロキシ
モルフィナン化合物を添加しそしてそれら反応成分をＯ
Ｃ〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させる。In method C, thc-converted benzoic acid (wherein In the presence of 4-pyrrolidinopyridine or 4-piperidinoviridine, an aprotic solvent such as toluene, methylene chloride, or tetrahydrofuran is dissolved in 1,2-dimethoxyethane and reacted.3 of formula Tsukuda) - Adding hydroxymorphinan compounds and converting the reactants to O
C ~ React at the boiling point of the solvent for 1 to 24 hours.

式（１）　’）　化合物はまた。（ａ）３−ヒドロキシ
モルフィナン化合物を酸捕獲剤の存在下にニトロベンゾ
イルクロライド化合物またはニトロ安息香酸化合物と接
触させてニトロベンゾエートを形成し；そして（１）そ
のニトロベンジェ−トラ水素添加または還元することに
より製造することもできる。Formula (1)') The compound is also. (a) contacting a 3-hydroxymorphinan compound with a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound in the presence of an acid scavenger to form a nitrobenzoate; and (1) hydrogenating or reducing the nitrobenjetra. It can also be manufactured by

不明ａｖに用いられる「方法Ｄ」の用語は、３−ヒドロ
キシモルフィナン化合物とニトロベンゾイルクロライド
化合物またはニトロ安、密香酸化合物との反応にエリ形
成されるニトロベンゾエートを水素添加する式（１）の
化合物の′！ＪＡ！遣方法をいう。The term "Method D" used for unknown AV refers to formula (1) in which nitrobenzoate formed in the reaction of a 3-hydroxymorphinan compound and a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound is hydrogenated. ′ of the compound of ! JA! Refers to the method of sending.

方法り 方法りは式（１）（式中、ＸはＮＨ２でありセしてＹは
Ｈ１ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７（式中Ｒ６お↓びＲ７は各
々Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ０ＲＢである）から選ば
れる）の化合物を与える。The method is of formula (1), where X is NH2 and Y is selected from H1OR6 or NR6R7 (wherein R6 and R7 are each C1-C4 alkyl or C0RB). give the compound.

方法りにおいては、ａは二重結合である化合物ヲ除１！
３−ヒドロキシモルフィナンニトロベンゾ４−　）ｂを
溶媒１例えばメタノール、エタ／−に−４たは酢酸中あ
るいはアルコールと５〜１０％酢酸との混合物中でアミ
ノベンゾエート類（Ｘ）まで水素添加することができる
。使用触媒はカーボンま几はアルミナ担持５〜１０％ノ
々ラジウム、カーボンまｔはアルミナ担持ロジウム、ま
たはカーボン担持５〜１０％白金でありうる。In the method, compounds in which a is a double bond are excluded from 1!
Hydrogenation of the 3-hydroxymorphinane nitrobenzo 4-) b to the aminobenzoates (X) in a solvent 1 such as methanol, ethyl-4- or acetic acid or in a mixture of alcohol and 5-10% acetic acid. be able to. The catalyst used can be 5-10% radium on alumina on carbon, rhodium on alumina, or 5-10% platinum on carbon.

水素添加は室温で大気圧〜６０ｐθｊの水素下に１〜６
時間行われる。ラネー（Ｒａｎｅｙ’）　ニッケルを触
媒として用いるときは、エリ高い圧力、例えば１００〜
１０００ｐｓｉを室温〜１ｏｏｃの温度で５〜２４時間
用いる。Hydrogenation is carried out at room temperature under atmospheric pressure ~ 60 pθj hydrogen.
Time is done. Raney' When using nickel as a catalyst, high pressures, e.g.
Use 1000 psi at room temperature to 1 ooc for 5 to 24 hours.

ａが二重結合である化合物においては、その二重結合を
還元しないようにするために（接触水素添加以外の）代
替還元オシを用いる必要がおる。そのニトロ基はプロト
ン溶媒例えば水性壌戚中の塩化錫または鉄などの金属を
用いて還元することができる。あるいはまた、ニトロ基
の還元は水素化硼素ナトリウムと触媒としての遷移金属
塩（例えば塩化コバルト（ｌＩ）など）との混合物を用
いて行うことができる。In compounds where a is a double bond, it is necessary to use an alternative reduction (other than catalytic hydrogenation) to avoid reducing the double bond. The nitro group can be reduced using a metal such as tin chloride or iron in a protic solvent such as an aqueous solution. Alternatively, the reduction of the nitro group can be carried out using a mixture of sodium borohydride and a transition metal salt as a catalyst, such as cobalt (lI) chloride.

すべての式（３）の化合物が式（１）の化合物の範朋内
に含まれることは当業者に明らかであろう。It will be apparent to those skilled in the art that all compounds of formula (3) are included within the scope of compounds of formula (1).

方法Ａは３−ヒドロキシモルフィナン頻回）を；トロベ
ンゾイルクロライド化合物と反応させて６−ヒドロキシ
モルフィナンニトロベンゾエート類（ＩＡ）を製造する
のに使用しうる。また。Method A can be used to react 3-hydroxymorphinan nitrobenzoates (IA) with trobenzoyl chloride compounds to produce 6-hydroxymorphinan nitrobenzoates (IA). Also.

方法Ｃは式（２）の３−ヒドロキシモルフィナン化合物
をニトロ安息香酸化合物と反応させてニトロベンゾエー
ト類を失敗させるのに用いることができる。それらニト
ロベンゾエート類の製造に用いられるニトロベンゾイル
クロライドお工びニトロ安息香酸出発反応成分は卸られ
ている。Method C can be used to react the 3-hydroxymorphinan compound of formula (2) with a nitrobenzoic acid compound to fail the nitrobenzoates. The nitrobenzoyl chloride and nitrobenzoic acid starting reaction components used to produce these nitrobenzoates are commercially available.

式（ＩＡ）　ｔｆ＞　３−ヒドロキシモルフィナンニト
ロペンツエート類は式（１）の３−ヒドロキシモルフィ
ナンアミノベンゾエート類の製造用中間体として有用で
ある。Formula (IA) tf> 3-hydroxymorphinan nitropenzoates are useful as intermediates for the production of 3-hydroxymorphinan aminobenzoates of formula (1).

実施例１一方法人 ナルブフィン−３−（アセチルサリチレート）（ｘ＝２
−ｃＨ３８ｏ、　Ｙ：Ｈ） ３５−のメチレンクロライドを含む丸底フラスコに５．
５７ｆ（０，０１モル）のナルブフインを添加し俗解し
た。次に１．１１？（０，０１１モル）のトリエチルア
ミンを添加しそしてその溶液をΩ〜５ＣＩＣ冷却しｆｃ
、２．１８ｆ（０，０１１４−ル）の７−にチルサリチ
ロイルクロライドｄｌｌ）のメチレンクロライド２５ゴ
中の浴液を０〜５℃で窒素下に旅しく攪拌しながら滴加
した。添加完了後、水浴を除きそして反応系を周囲温良
で５時１’ａｌ　Ｎ押した。ＴＬＣ（シリカゲル、３：
１酢酸エチル−ヘキサン）は微量のナルプフインが残る
目的生成物を示した。その反応混合物を１０チ炭敵ナト
リウムで１回、そして水で１回洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、Ｆ逸しそして蒸発させた。残留固体をエーテル
で処理し、濾過しそして風乾して４．６ｆのナルブフイ
ン３−（アセチルサリチレー）　）１ｍ＋＋ｐ、　１６
５〜１６８℃、を得次。ＴＬＣはＲｆα２２に生成物そ
してＲｆ’０．０１および０．０９に不純物を示した。Example 1 On the other hand, the corporation nalbuphine-3-(acetylsalicylate) (x=2
-cH38o, Y:H) 35- to a round bottom flask containing methylene chloride.
57f (0.01 mol) of nalbufine was added and clarified. Next 1.11? (0,011 mol) of triethylamine was added and the solution was cooled to Ω~5CIC fc
, 2.18 f (0,0114 l) of a bath solution of 25 g of methylene chloride of tyrsalicyloyl chloride (dll) was added dropwise under nitrogen at 0-5° C. with vigorous stirring. After the addition was complete, the water bath was removed and the reaction was heated to 1'alN for 5 hours at ambient temperature. TLC (silica gel, 3:
1 ethyl acetate-hexane) gave the desired product with traces of nalpfine remaining. The reaction mixture was washed once with 10% sodium carbonate and once with water, dried over sodium sulfate, stripped of F and evaporated. The residual solid was treated with ether, filtered and air dried to give 4.6 f nalbufine 3-(acetylsalicylyle) 1 m++p, 16
5 to 168°C. TLC showed product at Rfα22 and impurities at Rf'0.01 and 0.09.

この物質を直径５０■、長さ３００閣のカラム９１５〜
２５ミクロンシリカゲルを用いた中圧ＬＣによりｎｔ製
し友。生成物をメチレンクロライドに溶解してカラムに
添加した。７０　＋　３０ヘキサン−アセトン混合物を
用いて浴出することにエリ３．６ｆ（’［表生成’１ｍ
１ｍ、ｐ、１７２〜１７５ｃ、を得友。Column 915 with a diameter of 50 cm and a length of 300 cm
nt manufactured by medium pressure LC using 25 micron silica gel. The product was dissolved in methylene chloride and added to the column. Eri 3.6f ('[table generation'1m
1m, p, 172-175c, got friends.

ＴＬＣハ１つのスポット、ＲｆＯ，２２、を与エタ。分
析ＨＰＬＣは純度〉９９暢を示した。TLC was given one spot, RfO, 22. Analytical HPLC showed purity >99%.

冥施例２一方法Ｂ ナルグフィン−３−アンートラニレート［ｒｇ塩（Ｘ＝
２−ＮＨ２・ＨＣＬ　、　Ｙ＝Ｈ）５０１１ｔの丸底フ
ラスコに５５７ｆ（０，０１モル）のナルブフイン（式
ｎ１ａ）、ｔ９６９（０，０１２モル）のイサト酸無水
＠（■、α１２′？（０，００１モル）の４−ジメチル
アミノピリジンおよび２５ｍのＤＭＦを添加した。次に
その反応混合物を窒素下に油浴中５５〜６０Ｃで５時間
加熱した。そのフラスコな油浴から除き、そして２５Ｗ
１ｔの水を龜加し友。生成物が一密結晶として析出した
。室温で１時間後、生成物を集め、水抗しそして風乾し
た。収量４．２　ｔ　；　ｍｐ　１９９〜２０２℃。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、３：１酢酸エチル−ヘキサン）はＲ
ｆｏ、６に生成物そして０．１６に不純物を示した。Example 2 - Method B Nalgufin-3-anthranilate [rg salt (X=
2-NH2.HCL, Y=H) In a 5011t round bottom flask, 557f (0,01 mol) of nalbufine (formula n1a), t969 (0,012 mol) of isatoic anhydride @ (■, α12'? (0 ,001 mol) of 4-dimethylaminopyridine and 25 m DMF were added. The reaction mixture was then heated at 55-60 C in an oil bath under nitrogen for 5 h. The flask was removed from the oil bath and 25 W
Add 1 ton of water. The product precipitated out as compact crystals. After 1 hour at room temperature, the product was collected, strained and air dried. Yield 4.2 t; mp 199-202°C. T
LC (silica gel, 3:1 ethyl acetate-hexane) is R
Fo, 6 showed product and 0.16 showed impurity.

生成物をメチレンクロライドに溶解しそして木炭処理し
て黄褐色を除い几。メチレンクロライドな蒸留させると
白色結晶が得られ友。酢酸エチルから１回再結晶して４
．Ｏｆのナルグフィン３−アントラニレート、ｍ、ｐ、
２０５〜２０６℃、を得友。ＴＬＣはＲｆα６に生成物
を示した。分析ＨＰＬＣは生成物の純度が９９チである
ことを示しり、ソノ塩基を１０．０−のテトラヒドロフ
ランに溶解しそしてエタノール中のＨＣｌ　２０％ｉ１
ｇｆＬ２、Ｏ２を滴加することによりモノ塩酸塩に転化
した。The product was dissolved in methylene chloride and treated with charcoal to remove the tan color. When methylene chloride is distilled, white crystals are obtained. Recrystallize once from ethyl acetate to obtain 4
．． Of narguphine 3-anthranilate, m, p,
205-206℃. TLC showed product at Rfα6. Analytical HPLC showed that the purity of the product was 99%, and the sonobase was dissolved in 10.0% tetrahydrofuran and 20% i1 HCl in ethanol.
gfL2, converted to the monohydrochloride salt by dropwise addition of O2.

そのモノ塩酸塩は白色結晶として晶析した。それなＦ果
し、エーテル＆＋ＥＬそして風乾した。The monohydrochloride crystallized as white crystals. After that, I used ether & + EL and air dried.

収量４．１　ｆ　；ｍ、ｐ、２５４℃。Yield 4.1 f; m, p, 254°C.

実施例３一方法Ｃ ナルブフイン−３−（４−アセトアミドベンゾエート）
（Ｘ＝４−ＣＨ３ＣＮＨ，Ｙ＝Ｈ） ７５−のメチレンクロライドに１７９　Ｓ’（０，０１
モル）の４−アセトアミド安、−１香ａ！（■）、２．
２７１（０，０１１モル）のジシクロへ中ジルカルボジ
イミドおよび０．２１の４−ジメチルアミノピリジンを
添加し溶解した。次に、五５７ｆ（０，０１モル）のナ
ルブフインを添加しそして反応系を室温で２４時間攪拌
し友。析出したジシクロヘキシル尿素を戸去しそしてＰ
液を蒸発させて油状物を得た、これをＩＱｄの１−プロ
パツールニ溶解しそして晶出させ次。酢酸エチルから再
結晶して３．５９のナルプフィンー３−（４−アセトア
ミドベンゾニー）　）　、ｍ、ｐ、２１２〜２１４０、
を得九〇実施例４一方法Ｄ ナルブフィン−３−（４−アミノベンゾエート）（Ｘ＝
４−ＮＨ２，Ｙ＝Ｈ） ナルブフイン−３−（４−ニトロベンゾエート）をオシ
Ａの手順に従って製造した。ｍ、ｐ、１６１〜１６２Ｃ
（１−プロパツールから）。次に、６ｔのナルフッイン
−３−（４−ニトロベンゾエート）を２００−のエタノ
ールに溶解し、そして１２−の酢酸を添加した。α５ｔ
のカーボン担持１０％パラジウムを添加し、そしてその
混合物をバール（Ｐａｒｒ）シェーカー上で４時間４５
ｐｓ１で水素添加し次。触媒を戸別しそしてｐ液を蒸発
させた。残留油状物を１００ｗｔの水に溶解し、そして
水酸化アンモニウムを用いて塩基性とした。析出し九生
成物をＦ果し、水洗しそして乾燥し友。収量５．０　ｔ
　ｉ　ｍ、ｐ、２１２〜２１４℃０これを酢酸エチル（
１ｆ／１０ｍ溶媒）から再結晶してＳ、Ｂｔのナルフッ
イン−３−（４−アミノベンゾｘ−ト）　、ｍ、ｐ、２
１８〜２１９Ｃ，を得た。Example 3 - Method C Nalbufine-3-(4-acetamidobenzoate)
(X=4-CH3CNH, Y=H) 179 S'(0,01
Mol) of 4-acetamidoben, -1 fragrance a! (■), 2.
271 (0,011 mol) of dicyclo-midylcarbodiimide and 0.21 of 4-dimethylaminopyridine were added and dissolved. Next, 557 f (0.01 mol) of nalbufine was added and the reaction system was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated dicyclohexyl urea was removed and P
The liquid was evaporated to give an oil, which was then dissolved and crystallized as the 1-propane of IQd. Recrystallized from ethyl acetate to give 3.59 narpfin-3-(4-acetamidobenzony)), m, p, 212-2140,
Example 4 - Method D Nalbuphine-3-(4-aminobenzoate) (X=
4-NH2, Y=H) Nalbufine-3-(4-nitrobenzoate) was prepared according to the procedure of Osci A. m, p, 161-162C
(From 1-Property Tools). Next, 6T of nalfluorine-3-(4-nitrobenzoate) was dissolved in 200-mL of ethanol and 12-T of acetic acid was added. α5t
of 10% palladium on carbon was added and the mixture was heated on a Parr shaker for 4 hours.
Hydrogenate with ps1 and then. The catalyst was removed and the p-liquid was evaporated. The residual oil was dissolved in 100 wt water and made basic using ammonium hydroxide. The precipitated product was filtered, washed with water and dried. Yield: 5.0 t
i m, p, 212-214℃0 This was diluted with ethyl acetate (
1f/10m solvent) to obtain S, Bt nalfluorine-3-(4-aminobenzot), m, p, 2
18-219C was obtained.

実施列１２一方法Ｂ ナルフッイン−３−（Ｎ−メチルアントラニレート）（
Ｘ＝２−ＮＨＣＨ３ＨＣＡ　、Ｙ＝Ｈ）７．１４ｆ（０
，０２モル）のナルフッイン、５．５８ｔ（０，０３モ
ル）のＮ−メチルイサト酸無水物、６００ｍ９　（α０
０５モル）の４−ジメチルアミノピリジンのＤＭＦ　Ｓ
　５−中の溶液を油浴中で５５〜６０℃で４時間加熱し
た。３５７！の水を添加した際に晶析した固体を戸別し
、水洗しそして乾燥してα８ｔを得た。これを３０−の
エーテルで磨砕し。Example 12 - Method B Nalfuin-3-(N-methylanthranilate) (
X=2-NHCH3HCA, Y=H)7.14f(0
,02 mol) of nalfluorine, 5.58 t (0.03 mol) of N-methylisatoic anhydride, 600 m9 (α0
05 mol) of 4-dimethylaminopyridine in DMF S
The solution in 5- was heated in an oil bath at 55-60°C for 4 hours. 357! The solid that crystallized upon addition of water was separated, washed with water, and dried to obtain α8t. This was triturated with 30-g of ether.

次いで１−プロパツールから２回再結晶して五６５？（
ｍ、ｐ、１４５〜１４６Ｃ）を得た。その化合物をＴＨ
？に溶解しそしてエーテル中の１当量のＨＣＬガスを添
加することによりモノ虐酸塩に転化した。析出した標題
化合物を戸別し、エーテルで洗いそして乾燥し友。収量
五４ｆ；ｍ、ｐ、２０２℃（泡立ち）。Next, recrystallize twice from 1-proper tool and 565? (
m, p, 145-146C) were obtained. The compound is TH
? Converted to the monosaccharide salt by dissolving in ether and adding 1 equivalent of HCL gas in ether. The precipitated title compound was separated, washed with ether, and dried. Yield: 54f; m, p, 202°C (foaming).

実施例１〜４および１２の化合物、前述の合成手順を用
いて製造された他の化合物、お工びかかる手順によりナ
ルフッインから製造されうる化合物を第１表に示す。Table 1 shows the compounds of Examples 1-4 and 12, other compounds made using the synthetic procedure described above, and compounds that can be made from nalfuin by this procedure.

ペ　　＜ｏ　　　Ｉｆｌ　　ｏ　　　山　　Ｏ〈　　０
　０　　丙　　ＣＪ（ＪＱロ −？＋ｗ＋−−Ｆｖ＋−一　　　−へ　　Ｎ　　ヘ実施
例２３および２４一方法Ｂ ナロキソンー５−アントラニレート ｃ式■（式中Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；　Ｒ’＝ＯＨ；
　ａ　＝単結合；Ｒ２＝０　＋　Ｒ５オｌびＲ４＝＝−
０−ｉ　Ｘ＝２−ＮＨ２＋Ｙ＝−Ｈ）　：１実施例２に
記載の方法Ｂの手順に従りて。Pe <o Ifl o Mountain O< 0
0 CJ (JQ Low?+w+--Fv+-1-to N to Examples 23 and 24-Method B Naloxone-5-Anthranilate c Formula ■ (In the formula, R=CH2CH=CH2; R'=OH;
a = single bond; R2 = 0 + R5 or R4 = = -
0-i

（Ｓ、６２ｆ（α０２モル）のナロキンン、４．９９　
（０，０５モル）のイサトａ１２無水物、ａ６ｔ（ｏ、
Ｏｏ５モ、ｚ）の４−ジメチルアミノピリジンのＤＭＦ
　２０−中の混合物を６００で４時間加熱して８．Ｏｆ
の粗製生成物、　ｍ、ｐ、　１９９〜２０　Ｉ　Ｃ（塩
基）を得た。(S, 62f (α02 mol) of Narokin, 4.99
(0,05 mol) of isato a12 anhydride, a6t (o,
DMF of 4-dimethylaminopyridine of Oo5mo,z)
8. Heat the mixture in 20-600 for 4 hours. Of
The crude product, m, p, 199-20 IC (base) was obtained.

まず酢酸エチル（６，９ｔ１ｍ、ｐ、　２００〜２０１
℃）からそして次にメトキシエタノールからＮ　Ｍ　ａ
　ｌ。First, ethyl acetate (6,9t1m, p, 200-201
°C) and then from methoxyethanol to N Ma
l.

て５．４ｔのすｃＩ：？フン−３−アントラニレートな
得＊ａ　　ｍ、ｐ、　２０６〜２０７　ｃ、、　　ＴＬ
Ｃ（ｖリカゲル、酢酸エチル）はＲｆ＝０．６５に１ス
ポツトとして生成物を示した。その塩基をモノ塩酸塩に
転化しｆｃ後エタノールから丹結晶して５．４９　（ｍ
、ｐ。5.4t scI:? Fun-3-anthranilate *am, p, 206-207 c,, TL
C (v licagel, ethyl acetate) showed the product as one spot at Rf=0.65. The base was converted to monohydrochloride and after fc, it was crystallized from ethanol to give 5.49 (m
, p.

２３３℃、泡立ち）を得た。233° C., bubbling).

実施例２５一方法人 ナロキンン−３−（アセチルサリチレート）塩酸塩〔弐
Ｋ（式中Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；Ｒ１ミ）Ｈ；＆＝単
結台ｉ　Ｒ２＝Ｅ）ｉＲＳ＞ＺびＲ’＝　　Ｏ−’ｉＸ
：２−ＣＨ５ＣＯ２ｉＹ＝Ｈ））実施例１に記載の方法
Ａの手順に従って、１０ミリモルのナロキソンから４．
１２のナロ午ンンー３−（アセチルサリチレート）塩酸
塩１ｍ、ｐ。Example 25 Narokine-3-(acetylsalicylate) hydrochloride [2K (in the formula R=CH2CH=CH2; R1mi)H;&=single bond i R2=E)iRS>Z and R' = O-'iX
:2-CH5CO2iY=H)) From 10 mmol of naloxone to 4.
12 Naron-3-(acetylsalicylate) hydrochloride 1 m, p.

２６２〜２６３℃、を得た。262-263°C was obtained.

実施例２６一方法Ｂ ナルトレキレート３−アント２二レート〔式！（式中Ｒ
＝　ＣＨ２〈ｒ　Ｒ’□Ｈ；　ａ　＝単結合；　Ｒ２＝
ｕ　；Ｒ５および、Ｒ４：　Ｏ−；　Ｘ−２−ＮＨ２ｉ
　Ｙ＝Ｈ）　）実施例２に記載の方法Ｂの手順に従って
、ＤＭＦ　５０１１１中の五４５ｔ（０，０１モル）の
ナルトレキソン、１６３ｒ（０，０１モル〕のイサト酸
無水物。Example 26-Method B Naltrechlate 3-Anto22late [Formula! (In the formula R
= CH2〈r R'□H; a = single bond; R2=
u; R5 and R4: O-; X-2-NH2i
Y=H)) 545t (0.01 mol) of naltrexone, 163r (0.01 mol) of isatoic anhydride in DMF 50111 according to the procedure of Method B as described in Example 2.

［Ｌ２５？（０，００２モル）の４−ジメチルアミノピ
リジンから得られたｔ５ｔのナルトレ中ソンー３−アン
トラニレートを１−プロパツールから（２回）再結晶し
て精製した６ｍ、ｐ、１８１〜１８２℃。[L25? (0,002 mol) of 4-dimethylaminopyridine was purified by recrystallizing son-3-anthranilate in naltre from 1-propanol (twice), p, 181-182°C. .

実施例２７一方法人 ナルトレキソン−３−（アセチルサリチレート）１１！
酸塩〔式Ｉ（式中Ｒ＝ＣＨ２〈；　Ｒ’＋ＯＨ；　ａ　
＝単結合；Ｒ２＝ＯｉＲ’オよびＲ’　＝　−０−＋　
！＝２−ＣＨ３ＣＯ２；Ｙ＝Ｈ）　〕実施例１に記載の
方法Ａの手順に従って、１０ミリモルのナルトレキソン
から３．９１のナルトレキフン−３−フセチルサリチレ
ート塩酸塩。Example 27 Meanwhile, corporate naltrexone-3-(acetylsalicylate) 11!
Acid acid [formula I (in the formula R=CH2〈; R'+OH; a
= single bond; R2 = OiR' and R' = -0-+
! =2-CH3CO2; Y=H) 10 mmol of naltrexone to 3.91 naltrekifun-3-fucetylsalicylate hydrochloride according to the procedure of Method A described in Example 1.

ｍ、ｐ、　２４７〜２４８℃、を得た。m, p, 247-248°C were obtained.

実施例２８一方法Ｂ オキシモルホン−３−アントラニレート〔式■（式中Ｒ
＝ＣＨ５ｉ　Ｒ１＝ＯＨ；　ａ　＝＝単結合：　Ｒ２−
０；　Ｒ５およびＲ’＝　０−；Ｘ＝２−ＮＨ２ｉ　Ｙ
＝Ｈ）　）実施例２に記載の方法Ｂの手＋＋ｍに従って
、１０．０ｔ　（Ｑ、０３３モル）の、ｔ　−？　ｖ　
モｈ　Ｊ？、　ン、　７．０１？（０，０４３モル）の
イサト酸無水物、ｔ２ｔ（０，０１モル）４−ジメチル
アミノピリジンのＤＭＦ５（ｌｄ中の混合物を６０℃で
５時間加熱した。粗製生成物（８，１ｔ）を酢酸エチル
から２回再結晶して７．０５　ｔのオキシモルホン−３
−アントラニレート、ｍ、ｐ。Example 28 - Method B Oxymorphone-3-anthranilate [Formula ■ (wherein R
=CH5i R1=OH; a == single bond: R2-
0; R5 and R'= 0-; X=2-NH2i Y
=H) ) of 10.0 t (Q, 033 mol) according to the procedure of method B described in Example 2, t -? v
Moh J? , N, 7.01? A mixture of isatoic anhydride (0,043 mol), t2t (0,01 mol) 4-dimethylaminopyridine in DMF5 (ld) was heated at 60 °C for 5 h. The crude product (8,1 t) was dissolved in acetic acid. Recrystallized twice from ethyl to give 7.05 t of oxymorphone-3.
-Anthranilate, m, p.

２２５〜２２７℃、を得た。225-227°C was obtained.

実施例２９一方法Ｂ ブトルファノール−３−アントラニレート〔式！（式中
Ｒ＝ＣＨ？◇１１＝ＯＨｉａ：単結合ｒ　Ｒ２＝ＨｉＲ
５およびＲ’＝Ｈｉ　Ｘ＝２−ＮＨ２ｉ　Ｙ＝Ｈ）　）
実施例２に記載の方法Ｂの手順に従って、ＤＭＦ１〇−
中のｔ３９（３，９７ミリモル）のブトルファノール、
０７１？（４，３７ミリモル）のイサト酸無水物、０．
５９＜４．５７ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンを５５Ｃで５時間加熱した。粗製生成物（１，６ｔ、
　ｍ、ｐ、　１６７〜１７１℃）を５−の１−フロパノ
ールから再結晶して１３５’のブトルファノール−３−
アントラニレート、ｍ、ｐ、１７７〜１７９℃、を得た
。ＴＬＣ（アセトン／へ千サン３５：６５）は生成物を
Ｒｆ＝０．４５に単一スポットとして示した。Example 29 - Method B Butorphanol-3-anthranilate [Formula! (In the formula, R=CH?◇11=OHia: single bond r R2=HiR
5 and R'=Hi X=2-NH2i Y=H)
Following the procedure of Method B described in Example 2, DMF10-
butorphanol of t39 (3,97 mmol) in
071? (4,37 mmol) of isatoic anhydride, 0.
59<4.57 mmol) of 4-dimethylaminopyridine was heated at 55C for 5 hours. Crude product (1,6t,
m, p, 167-171°C) from 5-1-furopanol to give 135' butorphanol-3-
Anthranilate, m, p, 177-179°C was obtained. TLC (acetone/hexane 35:65) showed the product as a single spot at Rf=0.45.

実施例２３〜２９の化合物および前述の合成手順を用い
て製造し得た他の化合物を第８表に示す。The compounds of Examples 23-29 and other compounds that could be made using the synthetic procedures described above are shown in Table 8.

ｔｌ　　Φ　の　ａ＋　　の　の 掲　嘲 」　　ツ ｇｌ　　　山　　　＜＜＜ｔ：Ｑ　　　山　　　鴫　　
山ＯＮＯヘ　　エ　　　工　　　０　　０　　　へＩｔ
　　　Ｅ　　　Ｉｆ　　　Ｑ　　　ｏ　　　ｏ　　　Ｉ
ｔ　　　Ｉｔ　　　Ｅｏｌ　　　　　００　　　　０Ｇ
　　　　　Ｏ−ｃ＋　　　　　ＣＩｌ　　　　　ＣＩｌ
　　　　　ＯＱ　　　　　ＣＤ前述の合成手順を用いて
製造し得た式（１１０の化合物を第■表に示す。tl Φ's a+'s posting mockery' Tsugl Yama <<<t:Q Yama Shizuku
Mountain ONO hehe engineering 0 0 it
E If Q o o I
t It Eol 00 0G
O-c+ CIl CIl
OQ CD Compounds of formula (110) that could be prepared using the synthetic procedure described above are shown in Table 2.

第■表 ３７　Ｃ）１２＜］］単結合ヘー１−ブｆし２−ＣＨ３
ＣＯ２Ａ３８　　ＣＨ２＜］］単結合−−１−力鴨２−
ＮＨ２Ｂ３９　ＣＨ４二重結合　−０−−ｎ−プロｅｋ
　２−ＣＨ５Ｃｔ）２　　Ａ４０　　ＣＨ３二重納金　
−り−一丑−プ咄九２−ＮＨ２Ｂ投与剤形 本発明の式（りマたは式（Ｉｔ）の３−ヒドロキシモル
フィナン類のプロドラッグはその活性剤と哺乳動物の体
の当該剤の作用部位との接触を生じる任意の手段により
痛みを治療できる。それらは医薬に関連して利用しうる
あらゆる慣用手段により１個々の鎮痛剤として、あるい
は治療剤と組合せて投与することができる。それらは単
独で投与することができるが、一般的には選択された投
与経路および標準的な製剤実務に基づいて選定され九表
剤用担体と共に投与される。Table 37 C) 12<]] Single bond 1-b 2-CH3
CO2A38 CH2<]]Single bond--1-Chikamo2-
NH2B39 CH4 double bond -0--n-proek
2-CH5Ct)2 A40 CH3 double payment
-R-I-I-P-9-2-NH2B Dosage Form The prodrugs of the 3-hydroxymorphinans of the formula (Rima or Formula (It)) of the present invention are combined with their active agents and the corresponding agents in the mammalian body. They can be administered as individual analgesics or in combination with therapeutic agents by any conventional means available in connection with medicine. Although they can be administered alone, they will generally be administered with a pharmaceutical carrier selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice.

投与量はもちろん、特定の剤の薬力学的性質、およびそ
の投与の方式および后藷；被投薬者の年令、健康状態お
よび体重；症状の性質および程度、並行する治療の種類
、治療頻度および目的とする作用など既知要因によって
変化するでろろう。通常、プロドラッグの日用量は体重
１障あたり約０．１〜５０１１９でありうる、普通１本
発明の比較的強力な化合物を用いるときは、（１１′〜
２０１１９７Ｋ１７日を１日あたり２〜４回分割するが
持続放出形態で投与すれば目的とする作用な得るのに有
効である。The dose, as well as the pharmacodynamic properties of the particular agent and its mode and mode of administration; the age, health, and weight of the recipient; the nature and extent of symptoms, the type of concurrent treatment, the frequency of treatment, and It will probably vary depending on known factors such as the desired effect. Normally, the daily dose of prodrug can be from about 0.1 to 50,119 per body weight, usually 1 when using the more potent compounds of the present invention.
201197K17 days divided into 2 to 4 doses per day is effective in achieving the desired effect when administered in sustained release form.

体内投与に適した投与剤形（組成物）は１単位あたり約
０．５〜５０・Ｏｌｇのプロドラッグを含有する。これ
らの薬学的組成物においては、式（１）または式（ｎ）
のプロドラッグは通常、組成物の全重量に基づき約α５
〜９５重量％の量で存在することになろう。Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain about 0.5-50.Olg of prodrug per unit. In these pharmaceutical compositions, formula (1) or formula (n)
Typically, the prodrug of about α5 is based on the total weight of the composition.
It will be present in an amount of ~95% by weight.

本発明のプロドラッグは固体投与剤形、例えばカプセル
剤、錠剤、および粉末剤、あるいは液体投与剤形、例え
ばエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液として経口
投与されうる。The prodrugs of the invention can be administered orally in solid dosage forms such as capsules, tablets, and powders, or liquid dosage forms such as elixirs, syrups, and suspensions.

セラチンカプセル剤は、式（１）または式（ＴＩ）のプ
ロドラッグおよび粉末担体、例えばラクトース、シュー
クロース、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体
、ステアリン酸マグ木シウム。Seratin capsules contain a prodrug of formula (1) or formula (TI) and a powder carrier such as lactose, sucrose, mannitol, starch, cellulose derivatives, magsium stearate.

ステアリン酸、などを含有する。同様の希釈剤を用いて
圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル
剤のいずれも、長時間にわたって医薬の連続投与を与え
る持続放出品として製造することができる。圧縮錠剤は
、不快臭をマスクしま几その錠剤ン大気から保護するた
めに糖被榎ま次はフィルム被覆でき、あるいは胃腸管内
で選択崩壊させるために、腸溶被覆することができる、 経口投与用液体投与剤形は患者に受は入れやすぐさせる
九めに着色料お工び香味付与料を含有しうる。Contains stearic acid, etc. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide continuous administration of medication over an extended period of time. Compressed tablets can be coated with a film to mask unpleasant odors and protect the tablet from the atmosphere, or can be enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract, for oral administration. Liquid dosage forms can also contain coloring and flavoring agents to make them more readily available to patients.

適当な製剤用担体はこの分野の標準的な参考書でろるＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ
　８ｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ、　Ｓｏｌ著）に記載されてい
る。Suitable pharmaceutical carriers can be found in standard reference books in this field.
emington's pharmaceutical
8 sciences (by A. Sol).

本発明の化合物の投与に適し丸薬学的投与剤形は次のよ
うに例示することができる。Suitable pill dosage forms for administration of the compounds of the invention may be exemplified as follows.

カプセル剤 標準的な２片硬ゼラチンカプセルの各々に７５富９０式
（１）または式（ＩＩ）の粉末プロドラッグ、１５０η
のラクトース、２４ｍｙのタルクお工び６１１ｇのステ
アリン酸マグネシウムを充填することにより多数のエニ
ットカプセル剤を調製する１、軟ゼラチンカプセル剤 式（１）または式（Ｉｌ）のプロドラッグσ）大豆？ｄ
ｌ中の混合物を調製しそして陽性圧排ポンプにエリセラ
テン中に注入して７５冨９のプロドラッグを含有する軟
ゼラチンカプセル剤を形成する。それらカプセル剤を石
油エーテルで仇って乾燥する。Capsules Standard two-piece hard gelatin capsules each contain 75-90 powdered prodrugs of formula (1) or formula (II), 150 η
of lactose, 24 my of talc and 611 g of magnesium stearate. 1. Soft gelatin capsules Prodrug of formula (1) or formula (Il) σ) Soybean? d
The mixture in 1 mL is prepared and injected into Elyceraten into a positive displacement pump to form soft gelatin capsules containing 75 to 9 prodrugs. Dry the capsules with petroleum ether.

錠剤 多像の錠剤を常法にエリ、投与を単位が７５■の式（１
）または式（…）のプロドラッグ、０．２■のコロイド
状二酸化ケイ素、５報のステアリン酸マグネシウム、２
５０１１？の減細結晶性セルロース、１１冨りのコーン
スターチおＬび９Ｂ、８菖９のラクトースを含為する工
うに調製する。口されりのよさを高めまたは吸収を遅ら
せるために適宜の被隘を施してもよい。Tablets with multi-image tablets are prepared in the usual manner, and the dosage is calculated using the formula (1
) or a prodrug of formula (...), 0.2■ colloidal silicon dioxide, 5 reports of magnesium stearate, 2
5011? of reduced crystalline cellulose, 11 parts of cornstarch, 9 parts of cornstarch, 8 parts of lactose and 9 parts of lactose. Appropriate coatings may be applied to enhance palatability or delay absorption.

坐　　　斉１１ ８０チのポリエチレングリコール１０００，１５チのポ
リエチレングリコール４０００，０．１５＝１のメチル
ノモラベン、ｏ、ｏｓｓのプロピルパラベンお工ひ４．
８斧の水の溶融混８ｖＩにプロドラッグを６９あたり７
５翼９σ）−反となる工うに添加する。11 80g polyethylene glycol 1000, 15g polyethylene glycol 4000, 0.15=1 methylnomolaben, o, oss propylparaben 4.
7 per 69 prodrug in 8 vI melted mixture of 8 ax water
5 wing 9σ) - Add to the opposite process.

浴融混合物を生地酸形型に注ぎそして３ｋｔ各３？の生
地に凧形した。それらを凍結して固化し包装する。Pour the bath melt mixture into dough acid molds and 3kt each 3? kite-shaped fabric. They are frozen to solidify and packaged.

ｌｖ！横液剤 水性懸濁液を５−あたり７５ｍｙの微粉砕プロドラッグ
、２０１１９のナトリウムカルボキシメチルセルロース
、５冨９の安息香酸ナトリウム。lv! Aqueous suspension of 5 to 75 my of micronized prodrug, 20119 of sodium carboxymethyl cellulose, 5 to 9 of sodium benzoate.

ｔＱｆのソルビトール溶液（米国局方）および０．０２
５−のバニリンが含まれるように経口用に調製する。Sorbitol solution of tQf (US Pharmacopoeia) and 0.02
It is prepared for oral use to contain 5-vanillin.

注射剤 １重量チの活性成分を塩化すｌ−ＩＪウム注射液（米国
局方ＸＸ）に溶解しそしてその＠液の…を６〜７に調製
することにエリ注射による投与に適し九非経口投与用組
成物をｉ１４製する。その浴液を常法にエリ＃、菌する
。るるいはまた、プロドラッグが水溶液中で安定性がな
いときは、凍結乾燥プロドラッグをバイアルに分注し、
注射前に水で希釈しても工い。Injection: Dissolve 1 weight of the active ingredient in l-Ijium chloride injection (US Pharmacopoeia XX) and prepare the solution to 6-7 to prepare a parenteral drug suitable for administration by injection. A composition for administration is prepared i14. Use the bath solution to disinfect bacteria in the usual manner. Rurui also recommends that when the prodrug is not stable in aqueous solution, the lyophilized prodrug can be dispensed into vials.
It may also be diluted with water before injection.

有用性 試験結果は本発明の式（＋）の新規化合物が経口投与さ
れｔ投与量からの３−ヒドロチシそルフイナン類のバイ
オアベイラビリティを増大させるのに有用でるる。Utility test results demonstrate that the novel compounds of formula (+) of the present invention are useful for increasing the bioavailability of 3-hydrothysulfinanes from orally administered doses.

万　　法 本発明の３−ヒドロキシそルフイナン゛ｉロドラッグの
評価に用いた実験に、ラットおよびヒト血漿中のそれら
の加水分解速度および経口投与量のプロドラッグを投与
されたラットお工び犬の３−ヒドロキシモル”フィテン
のバイオアベイラビリティの測定を含め念。３−ヒドロ
キシモルフィナン濃度は、３−ヒドロ千シモルフイナン
類謬度を電気化学的検出により測定する高速液体クロマ
トグラフィ分析法を用いて測定した、この検出器はフェ
ノール性ヒドロキシル基（３位）に応答し、従ってこの
位置が誘導体化されたプロドラッグは検出しない。血漿
中濃度は溶媒抽出後副足し友。The experiments used to evaluate the 3-hydroxysulfinan irodrugs of the present invention included their hydrolysis rates in rat and human plasma, and 30% of rats and dogs administered oral doses of the prodrugs. 3-Hydroxymorphinan concentration was measured using a high-performance liquid chromatography method that measures 3-hydroxymorphinane compatibility by electrochemical detection. The detector responds to the phenolic hydroxyl group (position 3) and therefore does not detect prodrugs derivatized at this position.Plasma concentrations are ancillary after solvent extraction.

経口３−ヒドロキシモルフィナンバイオアベイラビリテ
ィ ラットおよび犬に３−ヒドロキシモルフィナンを静脈内
および経口投与し、そして式（１）のプロドラッグを経
口投与した、通常、投与薬は投与直前に調製された水溶
液として投与したが、一部の犬にはドラッグまたはプロ
ドラッグを固体として投与した。血漿を集め、そして６
−ヒドロキシモルフィナン濃度の測定まで凍結した。Oral 3-Hydroxymorphinan Bioavailability 3-Hydroxymorphinan was administered intravenously and orally to rats and dogs, and the prodrug of formula (1) was administered orally, usually the administered drug was an aqueous solution prepared immediately before administration. However, some dogs received the drug or prodrug as a solid. Collect plasma and 6
- frozen until determination of hydroxymorphinan concentration.

血漿中３−ヒドロキシモルフィナン濃度経時変化曲線の
下の面積（ＡＵＣ）を各ｔｂ物について計其した。３−
ヒドロキシモルフィナンのバイオアベイラビリティ（Ｆ
）は にぶり評価し友。Ｆは投与量の血漿中への吸収率を表わ
す。相対バイオアベイラビリティ（ＲＢ）は経口投与プ
ロドラッグからの３−ヒドロキシモルフィナンのバイオ
アベイラビリティ（Ｆｐｒｏ）を経口投与ドラッグのバ
イオアベイラビリティ（１？Ｉａｒｕｇ）と比較するこ
とにエリ測定し７Ｉｃ。The area under the plasma 3-hydroxymorphinan concentration time course curve (AUC) was calculated for each tb product. 3-
Bioavailability of hydroxymorphinan (F
) Haniburi evaluation friend. F represents the rate of absorption of the dose into plasma. Relative bioavailability (RB) was determined by comparing the bioavailability of 3-hydroxymorphinan from the orally administered prodrug (Fpro) to the bioavailability of the orally administered drug (1?Iarug).

ｐｒＯ ｄｒｕｇ ナルプフインについての結果 ナルブフイン経ロバイオアベイラビリティおよび血漿中
での試販内プロドラッグ加水分解速度のいずれについて
も、”犬はラットおよび３！ｉよりもヒトに類似してい
た。Results for prO drug Nalbufine Both nalbufine translobar bioavailability and intratrial prodrug hydrolysis rates in plasma were more similar to humans than rats and 3!i.

第■衣は後々な生物種における経ロナルブフィンのバイ
オアベイラビリティ率（彌を示している。ナルブフイン
の経口バイオアベイラビリティでいえば、犬（５，４％
）に被験生物釉の中でヒト（１４優）に最も類似する。Part Ⅲ shows the bioavailability rate of nalbuphine in later biological species.
) is the most similar to humans (14) among the tested biological glazes.

第■表 経ロテルブフィンバイオアベイラビリティラット　　　
２．７±０．４ａ 大　　　　　　　　　　５．４±　α９ｂ猿　　　　　
　　　　　０．９．１６”ヒト１４Ｃ ａ　　２０罵ｇ（ナルプフイン）／に４ｂ　　　４ｑ（
ナルプフイン）／Ｋｆ ”４５１９錠剤または溶液 第７表は様々な生物種からの血漿中の２種のナルブフイ
ンプロドラッグの加水分所半減期を示している。ナルプ
フインーアセチルサリチレート（実施例１）お工びナル
プフインーアントラニレート（実施例２）のいずれにつ
いても犬からの血漿中の半減期はヒト血漿中の半減期に
最も近似している。No. Table meridian roterbuphine bioavailability rat
2.7±0.4a large 5.4± α9b monkey
0.9.16” Human 14C a 20g (Narufuin) / 4b 4q (
Table 7 shows the hydrophilic half-life of two nalbufin prodrugs in plasma from various species. 1) The half-life in dog plasma of all of the products (Example 2) is most similar to the half-life in human plasma.

第７表 血漿中のナルブフインプロドラッグ加水分解半ＴＭ、助
ｔ１／２　（時間） ラット　　　　　α２　　　　　　　　　ｔ５大　　　
　　　　　　２．８　　　　　　　　　１４．６擦　　
　　　　　０．６　　　　　　　　５．３ヒドロ、２４
５．０ 第Ｖ＄−よび７表に示された結果に基づき、プロドラッ
グの評価の際の最も重要な前臨床基準は犬における経口
バイオアベイラビリティである。Table 7 Nalbufin prodrug hydrolysis in plasma half TM, t1/2 (hour) Rat α2 t5 large
2.8 14.6 rub
0.6 5.3 hydro, 24
5.0 Based on the results shown in Section V and Table 7, the most important preclinical criterion when evaluating prodrugs is oral bioavailability in dogs.

多くの本発明の３−ヒドロキシモルフィナン類のプロド
ラッグについての犬における相対バイオアベイラビリテ
ィ（ＲＢ）を第■表に示す。The relative bioavailability (RB) in dogs for many of the 3-hydroxymorphinan prodrugs of the present invention is shown in Table 2.

第■表 ゛　　　プロドラッグとして投与し次ときの３−ヒドロ
キシモルフィナン誘導体の相対バイオアベイラビリティ
１　　　　　　　　　　　　　　　五９４２．７ ８　　　　　　　　　　　　　　　ｔ７１０　　　　　
　　　　　　　　　　７．６１１　　　　　　　　　　
　　　　　５．９２６　　　　　　　　　　　７０．３
４　　（±３０．１）実施例２４についてのバイオアベ
イラビリティ率は５４．２（±６．３）％であった。ナ
ロキソンＨＣ１を経口投与（１０Ｍナロキソン／縁）後
の血漿中ナロキソン濃度は邸１定検出限界に近くそれ自
体で一定していないので相対バイオアベイラビリティは
計算できなかつ皮。Table ⑛ Relative bioavailability of 3-hydroxymorphinan derivatives when administered as prodrugs 1 5942.7 8 t710
7.611
5.926 70.3
4 (±30.1) The bioavailability rate for Example 24 was 54.2 (±6.3)%. Relative bioavailability cannot be calculated because the plasma naloxone concentration after oral administration of naloxone HC1 (10 M naloxone/dose) is close to the constant detection limit and is not constant per se.

不明ａｉ４Ｉにおける「・・・エリ本質的になる」とは
通常の意味、すなわち特定された物質お工び条件がすべ
て本発明の実施に極めて重要ではあるが、特定されてい
ない物質および条件が本発明の利点の実現を妨げない限
り排除されるものではないという意味を有している。In Unspecified ai4I, "...becomes essential" has the usual meaning, that is, all the specified substances and conditions are extremely important to the practice of the invention, but the unspecified substances and conditions are essential. It has the meaning that it cannot be excluded as long as it does not prevent the realization of the advantages of the invention.

特許市願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー 外２名Patent applicant: 2 people other than E.I. du Pont de Nemours & Company

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １）モルフィナン化合物の３−ベンゾエートエステル誘
導体であつて該エステルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ＸおよびＹは各々、Ｈ、ＯＲ＾６、ＮＨＲ＾６、および
ＮＲ＾６Ｒ＾７から選ばれるが、ただしＸまたはＹの少
くとも一方はＯＲ＾６、ＮＨＲ＾６、またはＮＲ＾６Ｒ
＾７であり； Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはＣＯＲ＾
８であり； Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたはＣＯＲ＾８であ
り；そして Ｒ＾８はＨ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）で
表わされる化合物。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）または▲数
式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 ａは単結合、または二重結合であり； Ｒはメチル、アリル、メチルアリル、シ クロプロピルメチル、またはシクロブ チルメチルであり； Ｒ＾１はＨ、またはＯＨであり； Ｒ＾２はＨ、ＯＨ、または＝Ｏであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は水素、または一緒になつて−Ｏ−
−−を表わし； Ｒ＾５はｔ−ブチルまたはｎ−プロピルであり、 ＸおよびＹは各々、Ｈ、ＯＲ＾６、ＮＨＲ＾６およびＮ
Ｒ＾６Ｒ＾７から選ばれるが、ただしＸまたはＹのうち
少くとも一方はＯＲ＾６、ＮＨＲ＾６、またはＮＲ＾６
Ｒ＾７であり； Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはＣＯＲ＾
８であり； Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、またはＣＯＲ＾２で
あり；そして Ｒ＾８はＨ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）で
表わされる特許請求の範囲第１項記載のモルフィナンエ
ステルまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ３）モルフィナン化合物がナルブフィン、ナルトレキソ
ン、ナロキソン、ブトルフアノール、オキシモルホン、
モルフィン、ヒドロモルホン、レボルフアノール、ブプ
レノルフィンおよびエトルフィンよりなる群から選ばれ
る特許請求の範囲第２項記載のモルフィナンエステル。 ４）２位のＸがＯＲ＾６またはＮＨＲ＾６であり、４位
のＹがＨまたはＯＲ＾６である特許請求の範囲第２項記
載のモルフィナンエステルまたはその薬学的に許容しう
る酸付加塩。 ５）ナルブフィン−３−（アセチルサリチレート）であ
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６）ナルブフィン−３−アントラニレート塩酸塩である
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７）ナルブフィン−３−（２，４−ジメトキシベンゾエ
ート）である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８）ナルブフィン−５−サリチレートである特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ９）ナルブフィン−３−（Ｎ−メチルアントラニレート
）塩酸塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）ナルトレキソン−３−アントラニレートである特
許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１）ナロキソン−３−アントラニレートである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 １２）ブトルフアノール−３−アントラニレートである
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １３）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第１項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 １４）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量またはは
麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第２項記載の
化合物とより本質的になる薬学的組成物。 １５）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第５項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 １６）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第４項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 １７）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第５項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 １８）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第６項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 １９）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第７項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 ２０）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第８項記載の化合物とよりなる薬学的組成物。 ２１）適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第９項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 ２２）適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第１０項記載の化合物とより不質的になる
薬学的組成物。 ２５）適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第１１項記載の化合物とより本質的になる
薬学的組成物。 ２４）適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第１２項記載の化合物とより本質的になる
薬学的組成物。 ２５）鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 ２６）鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第２項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 ２７）鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第３項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 ２８）鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第４項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 ２９）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第５項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みを治療する方法。 ３０）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第６項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みの治療方法。 ３１）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第７項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みの治療方法。 ３２）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第８項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物に
おける痛みの治療方法。 ３３）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第１２項記
載の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物
における痛みの治療方法。 ３４）麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第１０
項記載を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物にお
ける麻薬の作用の反転方法。 ３５）麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第１１
項記載の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳
動物における麻薬の作用の反転方法。 ３６）鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第９項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物に
おける痛みの治療方法。 ３７）３−ヒドロキシモルフィナン化合物を場合により
塩基の存在下に、アシル化剤と接触することよりなる特
許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ５８）ＸおよびＹは各々Ｈ、ＯＲ＾６、またはＮＲ＾６
Ｒ＾７（式中Ｒ＾６およびＲ＾７は各々Ｃ＿１〜Ｃ＿４
アルキル、またはＣＯＲ＾８である）から選ばれるが、
ただしＸまたはＹの少くとも一方はＯＲ＾６またはＮＲ
＾６Ｒ＾７であり、アシル化剤が置換ベンゾイルハライ
ド、置換安息香酸無水物または混合無水物である、特許
請求の範囲第３７項記載の方法。 ３９）アシル化剤が置換ベンゾイルハライド、置換安息
香酸無水物または混合無水物であり、そして塩基がトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは
炭酸ナトリウムより選ばれる特許請求の範囲第３８項記
載の方法。 ４０）３−ヒドロキシモルフィナン化合物を非プロトン
溶媒を溶解にする特許請求の範囲第３９項記載の方法。 ４１）Ｘが２−ＮＨＲ６＾であり、アシル化剤がイサト
酸無水物である特許請求の範囲第３７項記載の方法。 ４２）塩基が４−ジメチルアミノピリミジン、４−ピロ
リジノピリジンおよび４−ピペリジノピリジンから選ば
れる触媒である特許請求の範囲第４１項記載の方法。 ４３）３−ヒドロキシモルフィナン化合物を双極性非プ
ロトン溶媒に溶解する特許請求の範囲第４２項記載の方
法。 ４４）アシル化剤が当該剤を３−ヒドロキシモルフィナ
ン化合物と接触させる前にカップリング剤で処理された
置換安息香酸である特許請求の範囲第３７項記載の方法
。 ４５）カップリング剤がカルボジイミドである特許請求
の範囲第４４項記載の方法。 ４６）塩基が４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、または４−ピペリジノピリジンであり、
そして５−ヒドロキシモルフィナン化合物を非プロトン
溶媒に溶解する特許請求の範囲第４５項記載の方法。 ４７）ＸがＮＨ＿２であり、ＹがＨ、ＯＲ＾６またはＮ
Ｒ＾６Ｒ＾７（式中Ｒ＾６およびＲ＾７は各々Ｃ＿１〜
Ｃ＿４アルキルまたはＣＯＲ＾８である）であり、３−
ヒドロキシモルフィナン化合物をニトロベンゾイル化合
物またはニトロ安息香酸であるアシル化剤と接触させて
ニトロベンゾエートを形成し、そしてそのニトロベンゾ
エートをカーボンまたはアルミナ担持パラジウム、カー
ボンまたはアルミナ担持ロジウム、またはカーボン担持
白金である触媒の存在下に水素添加または還元してＸ＝
ＮＨ＿２の化合物を形成する特許請求の範囲第３７項記
載の方法。 ４８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中、 ａは単結合または二重結合であり、 Ｒはメチル、アリル、メチルアリル、シ クロプロピルメチルまたはシクロブチ ルメチルであり； Ｒ＾１はＨ、またはＯＨであり； Ｒ＾２はＨ、ＯＨ、または＝Ｏであり； Ｒ＾３およびＲ＾４は各々Ｈであるかまたは一緒になつ
て−Ｏ−−−を表わし； Ｒ＾５はｔ−ブチル、またはｎ−プロピルであり； Ｙ＾１はＨ、ＯＲ＾６、またはＮＲ＾６Ｒ＾７であり；
Ｒ＾６およびＲ＾７は各々Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ま
たはＣＯＲ＾８であり；そして Ｒ＾８はＨ、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）で
表わされる化合物。 ４９）対応する３−ヒドロキシモルフィナンをニトロベ
ンゾイルクロライド化合物またはニトロ安息香酸化合物
と触媒の存在下接触させることよりなる、特許請求の範
囲第４８項記載の化合物の製造方法。[Claims] 1) A 3-benzoate ester derivative of a morphinan compound, which ester has the formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, X and Y are each H, OR^6, NHR ^6, and NR^6R^7, provided that at least one of X or Y is OR^6, NHR^6, or NR^6R
^7; R^6 is H, C_1-C_4 alkyl, or COR^
8; R^7 is C_1-C_4 alkyl or COR^8; and R^8 is H or C_1-C_4 alkyl). 2) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) (In the formula, a is a single bond or a double bond; R is methyl, is allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl; R^1 is H or OH; R^2 is H, OH, or =O; R^3 and R^4 are hydrogen, Or together -O-
-- represents; R^5 is t-butyl or n-propyl, X and Y are H, OR^6, NHR^6 and N
Selected from R^6R^7, provided that at least one of X or Y is OR^6, NHR^6, or NR^6
R^7; R^6 is H, C_1-C_4 alkyl, or COR^
8; R^7 is C_1-C_4 alkyl, or COR^2; and R^8 is H, or C_1-C_4 alkyl). or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 3) Morfinan compounds include nalbuphine, naltrexone, naloxone, butorphanol, oxymorphone,
The morphinan ester of claim 2 selected from the group consisting of morphine, hydromorphone, levorphanol, buprenorphine and etorphine. 4) The morphinan ester or its pharmaceutically acceptable acid according to claim 2, wherein X at the 2nd position is OR^6 or NHR^6, and Y at the 4th position is H or OR^6. Added salt. 5) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(acetylsalicylate). 6) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-anthranilate hydrochloride. 7) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(2,4-dimethoxybenzoate). 8) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-5-salicylate. 9) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(N-methylanthranilate) hydrochloride. 10) The compound according to claim 2, which is naltrexone-3-anthranilate. 11) The compound according to claim 2, which is naloxone-3-anthranilate. 12) The compound according to claim 2, which is butorphanol-3-anthranilate. 13) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 1. 14) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of the compound according to claim 2. 15) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 5. 16) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 4. 17) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 5. 18) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 6. 19) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 7. 20) A pharmaceutical composition comprising a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of the compound according to claim 8. 21) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 9. 22) A pharmaceutical composition comprising a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of the compound according to claim 10. 25) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 11. 24) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 12. 25) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 1 as a narcotic antagonist. . 26) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 2 as a narcotic antagonist. . 27) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 3 as a narcotic antagonist. . 28) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 4 as an analgesic or an effective amount as a narcotic antagonist. . 29) A method for treating pain in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 5 as an analgesic. 30) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 6 as an analgesic. 31) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 7 as an analgesic. 32) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 8 as an analgesic. 33) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 12 as an analgesic. 34) Claim 10 of an effective amount as a narcotic antagonist
A method for reversing the effects of narcotics in a mammal, which comprises administering to the mammal the substance described in Section 1. 35) Claim 11 of an effective amount as a narcotic antagonist
A method for reversing the effects of narcotics in a mammal, comprising administering to the mammal a compound as described in Section 1. 36) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 9 as an analgesic. 37) A method for producing the compound according to claim 1, which comprises contacting a 3-hydroxymorphinan compound with an acylating agent, optionally in the presence of a base. 58) X and Y are each H, OR^6, or NR^6
R^7 (in the formula, R^6 and R^7 are C_1 to C_4, respectively)
alkyl, or COR^8),
However, at least one of X or Y is OR^6 or NR
38. The method of claim 37, wherein ^6R^7 and the acylating agent is a substituted benzoyl halide, substituted benzoic anhydride or mixed anhydride. 39) The method of claim 38, wherein the acylating agent is a substituted benzoyl halide, substituted benzoic anhydride or mixed anhydride and the base is selected from triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or sodium carbonate. 40) The method according to claim 39, wherein the 3-hydroxymorphinan compound is dissolved in an aprotic solvent. 41) The method according to claim 37, wherein X is 2-NHR6^ and the acylating agent is isatoic anhydride. 42) A method according to claim 41, wherein the base is a catalyst selected from 4-dimethylaminopyrimidine, 4-pyrrolidinopyridine and 4-piperidinopyridine. 43) The method according to claim 42, wherein the 3-hydroxymorphinan compound is dissolved in a dipolar aprotic solvent. 44) The method of claim 37, wherein the acylating agent is a substituted benzoic acid treated with a coupling agent before contacting the agent with the 3-hydroxymorphinan compound. 45) The method according to claim 44, wherein the coupling agent is a carbodiimide. 46) the base is 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, or 4-piperidinopyridine,
The method according to claim 45, wherein the 5-hydroxymorphinan compound is dissolved in an aprotic solvent. 47) X is NH_2 and Y is H, OR^6 or N
R^6R^7 (in the formula, R^6 and R^7 are each C_1~
C_4 alkyl or COR^8), and 3-
A hydroxymorphinan compound is contacted with an acylating agent that is a nitrobenzoyl compound or nitrobenzoic acid to form a nitrobenzoate, and the nitrobenzoate is palladium on carbon or alumina, rhodium on carbon or alumina, or platinum on carbon. Hydrogenation or reduction in the presence of a catalyst to form X=
38. The method of claim 37 for forming a compound of NH_2. 48) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, a is a single bond or double bond, and R is methyl, allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl; R^1 is H, or OH; R^2 is H, OH, or =O; R^3 and R^4 are each H or together - represents O---; R^5 is t-butyl or n-propyl; Y^1 is H, OR^6, or NR^6R^7;
R^6 and R^7 are each C_1-C_4 alkyl, or COR^8; and R^8 is H, or C_1-C_4 alkyl). 49) A method for producing the compound according to claim 48, which comprises contacting the corresponding 3-hydroxymorphinan with a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound in the presence of a catalyst.