JPS6150952B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

この発明は、アミノ−β−ラクタムカルボン、
酸類をアシル化する際の改良法に関する。 より詳しくはこの発明は７−アミノセフアロス
ポラン酸またはその３位置換体をアシル化するに
先だち、不活性有機溶媒中で３価のハロゲン化リ
ン化合物と処理して前記化合物の少なくともカル
ボキシ基を保護する際に、特定の第２アミンを使
用する方法に関する。 この発明の発明者の一人は、先は６−アミノペ
ニシラン酸、または７−アミノセフアロスポラン
酸もしくはその３位置換体の第３アミン塩に３価
のハロゲン化リン化合物を反応させて、該原料物
質のカルボキシ基および／またはアミノ基を保護
してアシル化すると従来のアシル化法に比して
種々の優れた利点があることを見い出した（特開
昭47−38990号明細書、特開昭47−38991号明細書
参照）。しかしこの方法では第３アミン塩を生成
さす際に不活性有機溶媒中でかなり過剰の第３ア
ミンを使用することが必要であり、しかも溶液化
に時間を要するという欠点があつた。 そのため、たとえば７−アミノセフアロスポラ
ン酸またはその３位置換誘導体では二重結合の移
動（△^３→△^２）が一部認められ、さらに使用し
た大過剰の第３アミンの除去に困難を伴うためア
シル化反応後の目的物の抗菌力価、純度、収率の
低下等をきたすのでより改良が望まれていた。 かかる事情のもとにこの発明の発明者らは種々
のアミノ−β−ラクタムカルボン酸の不活性有機
溶媒中での溶液化の条件、および三価のハロゲン
化リンによる官能基の保護について検討した結
果、pKb3.20以下で且つ総炭素数４〜16個で少な
くとも１個の分枝炭素鎖を有する第２アミンを用
いれば極めて良好な結果が得られることを見い出
した。 この知見に基いてなされたこの発明は、公知の
方法に比べて以下に述べるような種々の利点を有
し、セフアロスポリン類の製造法として工業的に
優れたものであると考えられる。 すなわち、 (i) この発明による第２アミンは、少過剰量の使
用のみでアミノ−β−ラクタムカルボン酸類を
有機溶媒へ可溶化さすことができる。 (ii) 特にセフアロスポリン系の原料物質に第２ア
ミンを使用したときは、使用量が少ないことや
０℃程度の低温でも短時間に溶液を得ることが
できるので、溶解の際に二重結合の移動やエピ
メリ化を殆んど伴わない。 (iii) 第２アミンを少過剰しか使用しないため、過
剰分のアミンの除去の必要がなく、そのため除
去工程の省略ならびに除去工程で起りうる目的
物の純度や収率への悪影響がなく経済的であ
る。 (iv) 第２アミンとしては、立体障害のあるカサ高
いものを使用するので、かりに過剰量がアシル
化反応時に存在しても酸ハライドのようなアシ
ル化剤と反応し難く、アシル化剤の浪費が避け
られる。 また (v) この発明では第２アミンを、３価のハロゲン
化リン化合物で原料化合物のカルボキシ基（お
よびアミノ基）を保護する方法に使用するもの
であり、ハロゲン化リン化合物を用いる際の利
点を利用することができ、且つ目的とするセフ
アロスポリンを高純度で高収率で得ることがで
きる。 かくして本発明は一般式（）： （式中、Ｙは水素原子またはメトキシ基のような
アルコキシ基；Ｑは水素原子、ハロゲン原子、メ
チル基、メトキシメチル基、アジドメチル基、低
級アシロキシメチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、あるいは置換基を有するかまたは有しない
複素環チオメチル基を示す。） で表わされるアミノ−β−ラクタムカルボン酸に
不活性有機溶媒中一般式（）： （式中R¹はアルキル基、ハロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルオキシ基、ハロア
ルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル
オキシ基またはジアルキルアミノ基；R²はアル
キル基、ハロアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ
基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハ
ロゲン原子またはR¹と共に環を形成したもの
を； Ｘはハロゲン原子を示す。） で表わされる三価のハロゲン化リンを反応させ、
得られる生成物をアシル化剤で処理してアシルア
ミド化合物を得るに際し、一般式（）の化合物
を不活性有機溶媒に溶解さすためにpKb3.20以下
で且つ総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝
炭素鎖を有する第２アミンを使用することを特徴
とするアシルアミド化合物の製造方法に関する。 上記一般式（）において、記号Ｑ中の複素環
チオメチル基に於ける複素環の代表例としては、
次のものを挙げることができる。 すなわち１・３・４−チアジアゾール−２−イ
ル基、５−メチル−１・３・５−チアジアゾール
−２−イル基、１・２・３−トリアゾール−４−
イル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル
基、３−メチル−１・２・３−トリアゾール−４
−イル基、５−メチル−１・２・４−トリアゾー
ル−３−イル基、４−メチル−１・２・４−トリ
アゾール−３−イル基、４・５−ジメチル−１・
２・４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル
−1H−１・２・３・４−テトラゾール−５−イ
ル基、１・３・４−オキサジアゾール−２−イル
基、５−メチル−１・３・４−オキサジアゾール
−２−イル基、５−メチル−１・２−オキサゾー
ル−４−イル基、５−メチル−１・２−チアゾー
ル−４−イル基などが挙げられる。 また以上に説明したようなアミノ−β−ラクタ
ムカルボン酸誘導体（）の他に、以下に説明す
るこの発明のアミンで有機溶媒に溶解するもの
は、全てこの発明の原料として含まれると理解さ
るべきである。 またこの発明における一般式（）で示される
３価のハロゲン化リン化合物の代表的化合物とし
ては、例えばブチルホスホナスジクロリド、フエ
ニルホスホナスジクロリド、ベンジルホスホナス
ジクロリド、ジブチルホスフイナスクロリド、エ
チルメチルホスフイナスクロリド、ジフエニルホ
スフイナスクロリド、メチルジクロロホスフアイ
ト、エチルジクロロホスフアイト、β−クロロエ
チルジクロロホスフアイト、フエニルジクロロホ
スフアイト、ｐ−クロロフエニルジクロロホスフ
アイト、ジメチルクロロホスフアイト、ビス（β
−クロロエチル）クロロホスフアイト、ジシクロ
ヘキシルクロロホスフアイト、（ジメチルアミ
ノ）ジクロロホスフイン、２−クロロ−１・３・
２−ジオキサホスホラン、２−クロロ−４−メチ
ル−１・３・２−ジオキサホスホラン、２−クロ
ロ−４−クロロメチル−１・３・２−ジオキサホ
スホラン、２−クロロ−４−メトキシメチル−
１・３・２−ジオキサスホスホラン、２−クロロ
−４・５−ジメチルジオキサホスホラン、などが
挙げられる。特にこれらの中で２−クロロ−１・
３・２−ジオキサホスホラン、２−クロロ−４−
メチル−１・３・２−ジオキサホスホラン、２−
クロロ−４−クロロメチル−１・３・２−ジオキ
サホスホラン、２−クロロ−４−メトキシメチル
−１・３・２−ジオキサホスホラン、２−クロロ
−４・５−ジメチルジオキサホスホランなどが好
ましい。 この発明に用いうるアシル化剤となるべき原料
酸は、次の一般式（０）で表わすことができる。 Ｒ−COOH （０） 式中Ｒは有機残基である。 特定の原料酸の一つのクラスは、次の一般式
（）で表わされる。 式中R¹は置換されていてもよいアルキル基、
アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、
シクロアルケニル基、シクロアルキル基、複素環
残基、複素環チオ基、シアノ基またはハロゲノア
ルキルチオ基；R²は水素原子、カルボキシ基も
しくはそれに変換しうる基（たとえばエステル化
されたカルボキシ基、塩にしたカルボキシ基）、
スルホ基もしくはそれに変換しうる基（たとえば
エステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、
アリール基、アリールオキシ基、ホルミルオキシ
基、置換または非置換カルバモイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールカルボニル基、複素環カルボニル基、アミ
ノ基、容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基、アシルアミノ基、ホルミルアミノ基、モノ
（またはジ）アルキルアミノ基またはモノ（また
はジ）アリールアミノ基、アジド基、ハロゲン原
子を意味する。 一般式（）に含まれる更に興味ある原料酸
は、次の一般式（）で表わされる。 R³−CH₂−COOH （） 式中R³はハロゲン原子、トリハロゲノメチル
チオ基、複素環残基、複素環チオ基またはシアノ
基を意味する。 一般式（）に含まれる別の興味のある原料酸
は次の一般式（）で表わされる。 式中R⁴はフエニル基、ヒドロキシ置換フエニ
ル基、ヒドロキシ−アルコキシ置換フエニル基、
ヒドロキシ−アルキル置換フエニル基、ヒドロキ
シ−ハロゲン置換フエニル基、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基で置換されたフエニル
基、複素環残基またはシクロアルケニル基を示
し、R⁵は容易に除去しうる保護基で保護された
アミノ基を意味する。一般式（）の中で、フエ
ニル基上の置換分であるヒドロキシ基、カルボキ
シ基もしくはそれに変換しうる基は３位または４
位に存在するのが好ましい。 さらに特定の原料酸の他のクラスは次の一般式
（）で表わされる。 R⁶−CO−COOH （） 式中R⁶は置換されていてもよいアリール基ま
たは複素環残基を意味する。 また特定の原料酸の他のクラスは次の一般式
（）で表わされる。 R⁷−COOH （） 式中R⁷は３−（ハロゲン置換または非置換フエ
ニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル
基を意味する。 一般式（）〜（）における複素環残基また
は複素環チオ基の複素環とは、２−チエニル、３
−チエニル、テトラゾール−１−イル、ピリジン
−４−イル、フリル基などが好ましい例である。 このようなアシル化剤の原料酸の具体例として
は、例えばフエニル酢酸、α−フエノオキシ酢
酸、α−フエノオキシプロピオン酸、α−フエノ
オキシ酪酸、ジフエノオキシ酢酸、ジフエニル酢
酸、ナフチル酢酸、ナフトオキシ酢酸、α−アミ
ノフエニル酢酸、α−クロロフエニル酢酸、α−
ブロモフエニル酢酸、α−アジドフエニル酢酸、
マンデル酸、α−アシルオキシフエニル酢酸、α
−メチルチオフエニル酢酸、α−エトオキシカル
ボニルフエニル酢酸、α−アリールオキシカルボ
ニルフエニル酢酸、チエニル酢酸、フリル酢酸、
（１・２・４−トリアゾール−３−イル）酢酸、
（1H−１・２・３・４−テトラゾール−１−イ
ル）酢酸、α−オキソフリール酢酸、α−オキソ
チエニル酢酸、α−ヒドロキシチエニル酢酸、α
−ホルミルオキシチエニル酢酸、α−ホルミルオ
キシフエニル酢酸、α−オキシカルボニルフエニ
ル酢酸、α−スルホフエニル酢酸、α−アミノ−
（２・５−シクロヘキサジエン−２−イル）酢
酸、α−クロロメトキシカルボニルアミノ−ｐ−
ヒドロキシジフエニル酢酸、α−Ｎ−（４−オキ
ソ−4H−ピラン−３−イル−カルボニルアミ
ノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α−Ｎ−（４
−オキソ−4H−チオピラン−３−イル−カルボ
ニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α
−Ｎ−（４−オキソ−4H−チオピラン−３−イル
−カルボニルアミノ）−フエニル酢酸、α−Ｎ−
（４−ヒドロキシニコチノイル）−ｐ−ヒドロキシ
フエニル酢酸、α−Ｎ−（４−ヒドロキシニコチ
ノイルアミノ）フエニル酢酸、α−（ホルミルア
ミノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α−ホル
ミルアミノフエニル酢酸、α−ホルミルアミノ−
（２・５−シクロヘキサジエン−２−イル）酢酸
などが挙げられる。 これらの原料酸は、通常混合酸無水物、酸ハラ
イド、酸活性エステル、酸アジド、酸シアニド、
酸活性イミドなどのような反応性誘導性誘導体の
形でアシル化剤として使用される。好ましいアシ
ル化剤としては酸塩化物、混合酸無水物、酸活性
アミドなどが挙げられる。 さらに混合酸無水物としては、例えば置換酢
酸、アルキル炭酸、アリール炭酸、アラルキル炭
酸との混合酸無水物が挙げられる。活性エステル
としては、例えばシアノメチルエステル、置換フ
エニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チ
エニルエステルなどが挙げられる。また酸活性ア
ミドとしては、例えばＮ−アシルサツカリン、Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルア
ミド、Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿
素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどがあげられ
る。 なお容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基における保護基の好適な例としては、１−
Ｎ・Ｎ−ジメチルカルバモイルプロペン−２−イ
ル、１−モルホリノカルボニルプロペン−２−イ
ル、１−メトキシカルボニルプロペン−２−イ
ル、１−エトキシカルボニルプロペン−２−イ
ル、１−アセチル−プロペン−２−イル、２・
２・２−トリクロルエトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、クロロアセチル、ブロモアセ
チル、ホルミルなどが挙げられる。 次いでこの発明に使用されるpKb3.20以下でか
つ総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝炭素
鎖を有する第２アミンは、この発明の基本となる
べき重要なものである。ここで“分枝炭素鎖”と
は、例えばイソプロピル基やシクロヘキシル基に
おける分枝炭素鎖を意味する。このアミンは対称
アミンであつても混成アミンであつてもよい。 その具体例としては、ジイソプロピルアミン、
ジ−sec−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミ
ン、ジ−（３−メチルブチル）アミン、ジ−ｔ−
アミルアミン、ジイソアミルアミン、ジネオペン
チルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、メチル−イソプロピルアミン、メチル
−イソアミルアミン、エチル−イソブチルアミ
ン、エチル−イソアミルアミン、プロピル−イソ
ブチルアミン、プロピル−イソアミルアミン、ブ
チル−イソブチルアミンなどが挙げられる。この
うち特に好ましいものはジシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジ−sec−ブチルア
ミンまたはジオクチルアミンである。 以上のようなアミンの使用量は、アミノ−β−
ラクタムカルボン酸類（）の１モルに対し、
1.05〜３モル、特に1.1〜2.0モルであるのが好ま
しい。化合物（）は、この使用量によつて下記
のような不活性有機溶媒に溶解し、その溶液は３
価のハロゲン化リンとの混合酸無水物の形成およ
び続いて行うアシル化反応の目的を達するに用い
ることができる。ここで若干過剰のアミンが存在
するが、これはアシル化剤の酸受容体として役立
つであろう。 不活性有機溶媒としては、塩化メチレン、塩化
エチレン、塩化プロピレン、塩化トリメチレン、
クロロホルム、テトラクロルエタン、トリクロル
エチレン、テトラクロルエチレン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、クロ
ロルベンゼンなどが挙げられる。これらの有機溶
媒は、例えば塩化メチレンとテトラヒドロフラ
ン、クロロホルムとジオキサンの組合せのような
混合系であつてもよい。またこれらの有機溶媒は
無水にして使用される。 さらに有機溶媒の使用量は、アミノ−β−ラク
タムカルボン酸類（）の種類およびこの発明に
よる前記アミンの種類によつて変るが、通常
（）に対して10〜50倍容量でこの発明の目的を
達することができる。 この発明の反応は通常、アミノ−β−ラクタム
カルボン酸類（）を好ましくは微粉末に粉砕し
て乾燥し、これに前述の如き有機溶媒と所定量の
アミンとを加えて冷時撹拌して溶液として、この
溶液をそのまま３価のハロゲン化リンと反応させ
る。しかしアミノ−β−ラクタムカルボン酸類
（）の種類について、この溶液の溶媒を減圧で
除去し化合物（）とアミンとの塩を形成させ、
所望の有機溶媒に再溶解して使用してもよい。可
溶化は室温、好ましくは０〜20℃より、好ましく
は０〜10℃の温度で行い、反応時間は10〜30分で
ある。このようにして得られた化合物（）の塩
の溶液を室温または氷冷下、好ましくは−20〜30
℃の温度で３価のハロゲン化リン化合物（）を
0.5〜2.5倍モルより好ましくは0.6〜1.5モル、お
よびやや過剰量（1.0モル以上）の酸結合剤を含
む溶液に加えると反応は極めてすみやかに進行し
てゲル状または無色〜淡黄色溶液となる。この発
明での反応時間は30分後でよく、所期の目的を達
成することができる。 一方アシル化剤は、原料のカルボン酸を使用直
前に前記の如き反応性誘導体に導いて作られるこ
とが多い。その際、前記のような有機溶媒を用い
てアシル化剤を調整し、そのままアシル化反応に
用いるのが好都合である。 この発明のアシル化反応は−40〜40℃、好まし
くは−30〜30℃の温度で１〜６時間行われる。 このアシル化反応は、酸結合剤を添加して行う
のが好ましい。その例としてはピリジンおよびそ
の同族体、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンおよびその
同族体、キノリンおよびその同族体などが挙げら
れる。 次いでこれに室温または冷却下で水またはアル
コール類、たとえばメチルアルコール、エチルア
ルコール、プロピルアルコール、ブタノール等を
添加して３価のリン残基を分解させることによつ
て所望の目的物を高収率で得ることができる。 この生成物が例えば保護されたアミノ基を有す
る場合はそれ自体公知の方法で保護基の除去を行
えば、遊離アミノ基を有する化合物に導くことが
できる。また例えば原料のカルボン酸のフエニル
基上の置換分が易分解性のエステル化されたカル
ボキシ基である化合物、カルボン酸の２位の置換
分が易分解性のアシルオキシ基である化合物など
は、当該分野で公知の方法でエステル部分、アシ
部分を除去することができる。 なおセフアロスポリン類の種類によつては、こ
の発明の反応に行つた後、例えば３位の置換反応
に付して有用な化合物とすることができる。 さらにこの発明で得られる目的物は常温により
対応する塩、特に医薬的に受容な塩に導くことが
できる。 以上説明したようなこの発明の方法は、目的物
が高収率で得られ、使用する試剤が比較的で安価
であり、且つ反応後の後処理が簡単であるなどの
利点を有し、工業的に極めて価値ある方法である
と考えらる。 この発明の方法に従つて得ることができる代表
的なセフアロスポリンとしては例えばセフアロチ
ン、セフアゾリン、セフアトリジン、セフアセト
リール、セフアピリン、セフアマンドール、Ｏ−
ホルミル−セフアマンドール、セフロキシム、セ
フラジン、セフアレキシン、セホキチン、セフア
ノン等が挙げられる。 次にこの発明の方法を参考例および実施例によ
つて説明する。 参考例 乾燥した微粉末の７−アミノセフアロスポラン
酸（７−ACA）、７−アミノデアセトキシセフア
ロスポラン酸（７−ADCA）および７−アミノ−
３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾール
−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（７−AMTCA）の各１ミリモルを新
しく精製した塩化メチレン５mlにそれぞれ懸濁
し、代表的な塩化基とマグネテイツクスターラー
で撹拌し、溶解に要した時間を測定した。その結
果を表１に示す。但し、７−ACA、７−ADCA
および７−AMTCAは０℃で行つた。 なお比較対象の塩基としてトリエチルアミンを
使用した。 This invention provides amino-β-lactam carbon,
This invention relates to an improved method for acylating acids. More specifically, the present invention provides that, prior to acylating 7-aminocephalosporanic acid or its 3-substituted product, at least the carboxy group of the compound is protected by treating it with a trivalent phosphorus halide compound in an inert organic solvent. It relates to the use of certain secondary amines in One of the inventors of this invention previously reported that a trivalent phosphorus halide compound was reacted with a tertiary amine salt of 6-aminopenicillanic acid, 7-aminosephalosporanic acid, or its 3-substituted product, and It has been discovered that acylation by protecting the carboxy group and/or amino group of a raw material has various advantages over conventional acylation methods (Japanese Patent Application Laid-Open No. 47-38990, (See specification No. 1983-38991). However, this method has the disadvantage that it is necessary to use a considerable excess of the tertiary amine in an inert organic solvent when producing the tertiary amine salt, and it takes time to form a solution. Therefore, for example, in 7-aminocephalosporanic acid or its 3-substituted derivative, some double bond movement (△ ³ → △ ² ) is observed, and furthermore, it is difficult to remove the large excess of tertiary amine used. This results in a decrease in the antibacterial potency, purity, and yield of the target product after the acylation reaction, and further improvements have been desired. Under these circumstances, the inventors of the present invention investigated the conditions for solutionizing various amino-β-lactam carboxylic acids in inert organic solvents and the protection of functional groups with trivalent phosphorus halides. As a result, it has been found that extremely good results can be obtained by using a secondary amine having a pKb of 3.20 or less, a total number of carbon atoms of 4 to 16, and at least one branched carbon chain. The present invention, which was made based on this knowledge, has various advantages over known methods as described below, and is considered to be industrially superior as a method for producing cephalosporins. That is, (i) the secondary amine according to the present invention can solubilize amino-β-lactam carboxylic acids in organic solvents by using only a small excess amount. (ii) In particular, when secondary amines are used as raw materials for cephalosporins, because the amount used is small and a solution can be obtained in a short time even at a low temperature of about 0°C, double bonds are removed during dissolution. There is almost no movement or epimerization. (iii) Since only a small excess of the secondary amine is used, there is no need to remove the excess amine, which eliminates the removal step and eliminates the negative impact on the purity and yield of the target product that may occur during the removal step, making it economical. It is. (iv) As the secondary amine, a sterically hindered and bulky one is used, so even if an excessive amount is present during the acylation reaction, it is difficult to react with the acylating agent such as an acid halide, and the acylating agent is Waste is avoided. (v) In this invention, the secondary amine is used in a method for protecting the carboxy group (and amino group) of a raw material compound with a trivalent halogenated phosphorus compound, and there are advantages when using a halogenated phosphorus compound. can be utilized, and the desired cephalosporin can be obtained with high purity and high yield. Thus, the present invention is based on the general formula (): (In the formula, Y is a hydrogen atom or an alkoxy group such as a methoxy group; Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxymethyl group, an azidomethyl group, a lower acyloxymethyl group, a carbamoyloxymethyl group, or a substituent. Indicates a heterocyclic thiomethyl group with or without the following formula: (In the formula, R ¹ is an alkyl group, haloalkyl group, aryl group, aralkyl group, alkyloxy group, haloalkyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, or dialkylamino group; R ² is an alkyl group, haloalkyl group, aryl group, A trivalent phosphorus halide represented by an aralkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, or a ring formed with ^R1 ; X represents a halogen atom) react,
When the resulting product is treated with an acylating agent to obtain an acylamide compound, in order to dissolve the compound of general formula () in an inert organic solvent, a compound with a pKb of 3.20 or less and a total carbon number of 4 to 16 and at least 1 The present invention relates to a method for producing an acylamide compound characterized by using a secondary amine having a branched carbon chain. In the above general formula (), representative examples of the heterocycle in the heterocycle thiomethyl group in the symbol Q are:
The following can be mentioned: That is, 1,3,4-thiadiazol-2-yl group, 5-methyl-1,3,5-thiadiazol-2-yl group, 1,2,3-triazol-4-
yl group, 1,2,4-triazol-3-yl group, 3-methyl-1,2,3-triazol-4
-yl group, 5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group, 4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl group, 4,5-dimethyl-1.
2,4-triazol-3-yl group, 1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl group, 1,3,4-oxadiazol-2-yl group, 5-methyl -1,3,4-oxadiazol-2-yl group, 5-methyl-1,2-oxazol-4-yl group, 5-methyl-1,2-thiazol-4-yl group, and the like. In addition to the amino-β-lactam carboxylic acid derivatives () as explained above, it should be understood that all of the amines of the present invention described below that are soluble in organic solvents are included as raw materials of the present invention. It is. Further, as representative compounds of the trivalent phosphorus halide compound represented by the general formula () in this invention, for example, butylphosphonas dichloride, phenylphosphonas dichloride, benzylphosphonas dichloride, dibutylphosphinas chloride, ethylmethylphosphinas dichloride, etc. inas chloride, diphenylphosphinas chloride, methyl dichlorophosphite, ethyl dichlorophosphite, β-chloroethyl dichlorophosphite, phenyl dichlorophosphite, p-chlorophenyl dichlorophosphite, dimethyl chlorophosphite, bis(β
-chloroethyl)chlorophosphite, dicyclohexylchlorophosphite, (dimethylamino)dichlorophosphine, 2-chloro-1.3.
2-Dioxaphosphorane, 2-chloro-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro-4-chloromethyl-1,3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro- 4-methoxymethyl-
Examples include 1,3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro-4,5-dimethyldioxaphosphorane, and the like. In particular, 2-chloro-1.
3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro-4-
Methyl-1,3,2-dioxaphosphorane, 2-
Chloro-4-chloromethyl-1,3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro-4-methoxymethyl-1,3,2-dioxaphosphorane, 2-chloro-4,5-dimethyldioxaphosphorane Orchids are preferred. The raw acid to be the acylating agent that can be used in this invention can be represented by the following general formula (0). R-COOH (0) where R is an organic residue. One class of specific raw acid acids is represented by the following general formula (). In the formula, R ¹ is an optionally substituted alkyl group,
Aryl group, aralkyl group, aryloxy group,
Cycloalkenyl group, cycloalkyl group, heterocyclic residue, heterocyclic thio group, cyano group or halogenoalkylthio group; R ² is a hydrogen atom, a carboxy group or a group convertible thereto (for example, an esterified carboxy group, a salt) carboxy group),
a sulfo group or a group convertible thereto (for example, an esterified sulfo group), an acyloxy group,
Aryl group, aryloxy group, formyloxy group, substituted or unsubstituted carbamoyloxy group, hydroxy group, alkoxy group, alkylthio group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, amino group, protected with an easily removable protecting group means an amino group, an acylamino group, a formylamino group, a mono(or di)alkylamino group, a mono(or di)arylamino group, an azido group, or a halogen atom. A more interesting starting acid included in the general formula () is represented by the following general formula (). R3 ^- _CH2 -COOH () In the formula, ^R3 means a halogen atom, a trihalogenomethylthio group, a heterocyclic residue, a heterocyclic thio group, or a cyano group. Another interesting starting acid included in the general formula () is represented by the following general formula (). In the formula, R ⁴ is a phenyl group, a hydroxy-substituted phenyl group, a hydroxy-alkoxy-substituted phenyl group,
It represents a hydroxy-alkyl-substituted phenyl group, a hydroxy-halogen-substituted phenyl group, a phenyl group substituted with a carboxy group or a group convertible thereto, a heterocyclic residue, or a cycloalkenyl group, and R ⁵ is a protecting group that can be easily removed. means an amino group protected by In the general formula (), the hydroxy group, carboxy group, or a group convertible thereto as a substituent on the phenyl group is at the 3-position or 4-position.
Preferably, it is present in the position. Furthermore, other classes of specific raw acid acids are represented by the following general formula (). R ⁶ —CO—COOH () In the formula, R ⁶ means an optionally substituted aryl group or a heterocyclic residue. Other classes of specific raw acid acids are represented by the following general formula (). R ⁷ —COOH () In the formula, R ⁷ means a 3-(halogen-substituted or unsubstituted phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl group. The heterocycle of the heterocycle residue or heterocycle thio group in general formulas () to () refers to 2-thienyl, 3
Preferred examples include -thienyl, tetrazol-1-yl, pyridin-4-yl, and furyl. Specific examples of raw acids for such acylating agents include phenylacetic acid, α-phenooxyacetic acid, α-phenooxypropionic acid, α-phenooxybutyric acid, diphenooxyacetic acid, diphenylacetic acid, naphthyl acetic acid, naphthoxyacetic acid, α -aminophenyl acetic acid, α-chlorophenylacetic acid, α-
Bromophenyl acetic acid, α-azidophenyl acetic acid,
Mandelic acid, α-acyloxyphenylacetic acid, α
-Methylthiophenyl acetic acid, α-ethoxycarbonyl phenylacetic acid, α-aryloxycarbonyl phenylacetic acid, thienyl acetic acid, furyl acetic acid,
(1,2,4-triazol-3-yl)acetic acid,
(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-yl)acetic acid, α-oxofrylacetic acid, α-oxothienyl acetic acid, α-hydroxythienyl acetic acid, α
-Formyloxythienyl acetic acid, α-formyloxyphenylacetic acid, α-oxycarbonylphenyl acetic acid, α-sulfophenyl acetic acid, α-amino-
(2,5-cyclohexadien-2-yl)acetic acid, α-chloromethoxycarbonylamino-p-
Hydroxydiphenylacetic acid, α-N-(4-oxo-4H-pyran-3-yl-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetic acid, α-N-(4
-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetic acid, α
-N-(4-oxo-4H-thiopyran-3-yl-carbonylamino)-phenylacetic acid, α-N-
(4-hydroxynicotinoyl)-p-hydroxyphenylacetic acid, α-N-(4-hydroxynicotinoylamino)phenylacetic acid, α-(formylamino)-p-hydroxyphenylacetic acid, α-formylaminophenyl Acetic acid, α-formylamino-
Examples include (2,5-cyclohexadien-2-yl)acetic acid. These raw acids are usually mixed acid anhydrides, acid halides, acid activated esters, acid azides, acid cyanides,
They are used as acylating agents in the form of reactive derivatized derivatives such as acid-activated imides and the like. Preferred acylating agents include acid chlorides, mixed acid anhydrides, acid-activated amides, and the like. Furthermore, examples of mixed acid anhydrides include mixed acid anhydrides with substituted acetic acids, alkyl carbonates, aryl carbonates, and aralkyl carbonates. Examples of the active ester include cyanomethyl ester, substituted phenyl ester, substituted benzyl ester, and substituted thienyl ester. Examples of acid-active amides include N-acyl saccharin, N-
-acylimidazole, N-acylbenzoylamide, N.N-dicyclohexyl-N-acylurea, N-acylsulfonamide, and the like. Preferable examples of protecting groups for amino groups protected with easily removable protecting groups include 1-
N・N-dimethylcarbamoylpropen-2-yl, 1-morpholinocarbonylpropen-2-yl, 1-methoxycarbonylpropen-2-yl, 1-ethoxycarbonylpropen-2-yl, 1-acetyl-propen-2-yl Ile, 2・
Examples include 2,2-trichloroethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, chloroacetyl, bromoacetyl, formyl, and the like. Next, the secondary amine used in this invention, which has a pKb of 3.20 or less, has a total carbon number of 4 to 16, and has at least one branched carbon chain, is an important one that should form the basis of this invention. The term "branched carbon chain" as used herein means a branched carbon chain in, for example, an isopropyl group or a cyclohexyl group. The amine may be a symmetrical amine or a hybrid amine. Specific examples include diisopropylamine,
Di-sec-butylamine, di-t-butylamine, di-(3-methylbutyl)amine, di-t-
Amylamine, diisoamylamine, dineopentylamine, dioctylamine, dicyclohexylamine, methyl-isopropylamine, methyl-isoamylamine, ethyl-isobutylamine, ethyl-isoamylamine, propyl-isobutylamine, propyl-isoamylamine, butyl-isobutyl Examples include amines. Among these, particularly preferred are dicyclohexylamine, diisopropylamine, di-sec-butylamine or dioctylamine. The above amount of amine used is amino-β-
For 1 mole of lactam carboxylic acids (),
Preferably it is from 1.05 to 3 mol, especially from 1.1 to 2.0 mol. Compound () is dissolved in the following inert organic solvent depending on the amount used, and the solution is
The formation of a mixed acid anhydride with a divalent phosphorus halide and the subsequent acylation reaction can be used to achieve the objective. There is now a slight excess of amine, which will serve as an acid acceptor for the acylating agent. Inert organic solvents include methylene chloride, ethylene chloride, propylene chloride, trimethylene chloride,
Chloroform, tetrachloroethane, trichlorethylene, tetrachlorethylene, dioxane,
Examples include tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, and chlorobenzene. These organic solvents may be a mixed system, such as a combination of methylene chloride and tetrahydrofuran, or chloroform and dioxane. Further, these organic solvents are used in an anhydrous form. Furthermore, the amount of organic solvent used varies depending on the type of amino-β-lactam carboxylic acid () and the type of the amine according to the present invention, but is usually 10 to 50 times the volume of () to achieve the purpose of the present invention. can be reached. In the reaction of the present invention, amino-β-lactam carboxylic acids () are preferably ground into fine powder and dried, and the above-mentioned organic solvent and a predetermined amount of amine are added thereto and stirred in the cold to form a solution. As such, this solution is directly reacted with trivalent phosphorus halide. However, regarding the type of amino-β-lactam carboxylic acids (), the solvent of this solution is removed under reduced pressure to form a salt between the compound () and the amine.
It may be used after being redissolved in a desired organic solvent. The solubilization is carried out at room temperature, preferably from 0 to 20°C, preferably from 0 to 10°C, and the reaction time is from 10 to 30 minutes. A solution of the salt of the compound () thus obtained is prepared at room temperature or under ice cooling, preferably at -20 to 30%
trivalent phosphorus halide compound () at a temperature of °C.
When added to a solution containing an acid binder of 0.5 to 2.5 times the mole, preferably 0.6 to 1.5 mole, and a slightly excess amount (1.0 mole or more) of the acid binder, the reaction proceeds extremely quickly to form a gel-like or colorless to pale yellow solution. . The reaction time in this invention is only 30 minutes, and the intended purpose can be achieved. On the other hand, acylating agents are often prepared by converting a raw material carboxylic acid into a reactive derivative as described above immediately before use. In this case, it is convenient to prepare the acylating agent using the above-mentioned organic solvent and use it as it is in the acylation reaction. The acylation reaction of this invention is carried out at a temperature of -40 to 40°C, preferably -30 to 30°C, for 1 to 6 hours. This acylation reaction is preferably carried out with the addition of an acid binder. Examples include pyridine and its congeners, N.N-dimethylaniline and its congeners, quinoline and its congeners, and the like. Next, water or alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, butanol, etc. are added to this at room temperature or under cooling to decompose the trivalent phosphorus residue, thereby producing the desired target product in high yield. You can get it at If this product has, for example, a protected amino group, the protecting group can be removed by a method known per se to lead to a compound having a free amino group. In addition, for example, compounds in which the substituent on the phenyl group of the raw material carboxylic acid is an easily decomposable esterified carboxy group, compounds in which the substituent at the 2-position of the carboxylic acid are an easily decomposable acyloxy group, etc. The ester and reed moieties can be removed by methods known in the art. Depending on the type of cephalosporin, after the reaction of the present invention, it can be subjected to, for example, a substitution reaction at the 3-position to form a useful compound. Furthermore, the target product obtained by this invention can be converted into a corresponding salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, at room temperature. The method of the present invention as explained above has advantages such as the target product can be obtained in high yield, the reagents used are relatively inexpensive, and post-reaction post-treatment is simple, and it is suitable for industrial use. This is considered to be an extremely valuable method. Representative cephalosporins obtainable according to the method of this invention include, for example, cephalothin, cefazoline, cefatridine, cefacetril, cefapirin, cefamandole, O-
Examples include formyl-cefamandole, cefuroxime, cefrazine, cephalexin, cefoxitin, and cefanone. Next, the method of the present invention will be explained using reference examples and examples. Reference example Dry fine powder of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA), 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid (7-ADCA) and 7-amino-
3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-
One millimol of each carboxylic acid (7-AMTCA) was suspended in 5 ml of freshly purified methylene chloride, stirred with a typical chloride group and a magnetic stirrer, and the time required for dissolution was measured. The results are shown in Table 1. However, 7-ACA, 7-ADCA
and 7-AMTCA were performed at 0°C. Note that triethylamine was used as a base for comparison.

【表】 実施例 １ ２−クロロ−４−メチル−１・３・２−ジオク
サホスホラン0.62ｇ（4.4ミリモル）を新しく精
製した無水塩化メチレン８mlに溶解し、氷冷下で
Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン0.58ｇ（4.8ミリモ
ル）を加えた。一方、乾燥した微粉末の７−アミ
ノセフアロスポラン酸（純度98％）1.11ｇ（４ミ
リモル）無水塩化メチレン12mlに懸濁し、氷冷
下、ジイソプロピルアミン0.48ｇ（4.8ミリモ
ル）を加え撹拌してほぼ透明溶液とした。次いで
この溶液を前記のホスホラン溶液に撹拌下、０℃
以下に保つように滴下した。約30分間撹拌後α−
チエニルアセチルクロリド0.74ｇ（4.6ミリモ
ル）を含む塩化メチレン５mlの溶液を滴下し、０
℃で30分、次いで徐々に昇温させ20℃で約１時間
反応させた。反応の進行状況は薄層クロマトグラ
フイー（TLC）（酢酸エチル：メタノール：酢酸
＝８：１：１、沃化アジド液を噴霧後加熱、Rf
＝0.5）で追跡した。反応終了後、減圧で溶媒の
大部分を留去し、酢酸エチル20mlを加えて氷水10
ml中に注入し、PH2.0〜2.5に調整しながら約30分
撹拌した。食塩を加え、有機層を分けた。水層は
酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合わせ食塩水
で洗い乾燥した。減圧で約半量に濃縮後、酢酸ナ
トリウム0.33ｇ（４ミリモル）含む濃厚水溶液を
加えて撹拌すると白色結晶が析出した。析出結晶
を集め酢酸エチル、ついでアセトンで洗浄後、乾
燥した。７−（２−チエニルアセタミド）セフア
ロスポラン酸ナトリウム1.61ｇ（収率：97％）を
得た。 含水アセトンから再結晶して精製目的物を1.57
ｇ（収率：94％）得た。UVおよびIRスペクトル
は標品を全く一致した。 上記の反応でジイソプロピルアミン（4.8ミリ
モル）のかわりにジシクロヘキシルアミン（4.8
ミリモル）を用いてもほぼ同様の結果を得た。 実施例 ２ 乾燥した微粉末の７−アミノ−３−（５−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸1.38
ｇ（４ミリモル）を無水塩化メチレン20mlに懸濁
し氷冷下、ジイソプロピルアミン0.53ｇ（5.2ミ
リモル）を加え撹拌して溶液にした。減圧濃縮し
た残渣に氷冷下でＮ・Ｎ−ジメチルアニリン0.34
ｇ（2.8ミリモル）と無水塩化メチレン20mlを加
えて溶液にした。 この溶液に氷冷下で、２−クロロ−４−メチル
−１・３・２−ジオクサホスホラン0.62ｇ（4.4
ミリモル）とＮ・Ｎ−ジメチルアニリン0.24ｇ
（２ミリモル）を無水塩化メチレン７mlに溶かし
た溶接を加えた。約30分間撹拌後、この溶液を−
10℃に冷却し、１−テトラゾリルアセチルクロリ
ド0.64ｇ（4.4ミリモル）を無水塩化メチレン５
mlに溶かした溶液を滴下する。−10〜０℃で30
分、次いで徐々に昇温させて20℃で約１時間反応
させた。反応はTLCで追跡した。反応終了後、
酢酸エチル30mlを加えて氷水10ml中に注入し、PH
2.0〜2.5に調整しながら約30分間撹拌した。次い
で食塩を加え有機層を分けた。水層は酢酸エチル
で数回抽出し、有機層は合わせて食塩水で洗い乾
燥した。溶媒を減圧で約1/3量に濃縮し、酢酸ナ
トリウム0.33ｇ（4.0ミリモル）を含む濃厚水溶
液を加え撹拌すると結晶が析出した。析出結晶を
集め酢酸エチル、ついでアセトンで洗浄した。 ７−（１−テトラゾリルアセタミド）−３−（５
−−メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（セフアゾリン）のナトリウム塩を1.85ｇ得
た。含水アセトンから再結晶して精製目的物を
1.79ｇ（収率：94％）得た。 TLC、IRおよびUVスペクトルは標品と一致し
た。 遊離の酸はmp178℃（分解）であつた。 実施例 ３ 乾燥した微粉末の７−アミノ−デアセトキシ−
セフアロスポラン酸（純度99％）、0.86ｇ（４ミ
リモル）を無水塩化メチレン20mlに懸濁し、氷冷
下でジイソプロピルアミン0.97ｇ（9.6ミリモ
ル）を加え撹拌して溶液にした。これを減圧濃縮
し、得られた残渣に氷冷下でＮ・Ｎ−ジメチルア
ニリン0.34ｇ（2.8ミリモル）と無水塩化メチレ
ン20mlを加え撹拌して溶液にした。これに新しく
蒸溜した２−クロロ−４−メチル−１・３・２−
ジオクサホスラン0.62ｇ（4.4ミリモル）および
Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン0.24ｇ（２ミリモル）
を含む無水塩化メチレン10mlの溶液を加え、氷冷
下で約30分間反応させほぼ透明な溶液とした。こ
の溶液に撹拌下、フエニルアセチルクロリド0.68
ｇ（4.4ミリモル）を含む無水塩化メチレン５ml
の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で約１時
間、次いで徐々に昇温させ20℃で約１時間反応さ
せた。反応の進行状況はTLCで追跡した。反応
終了後、溶媒の減圧で約半量に濃縮し、酢酸エチ
ル25mlを加え、氷水10ml中へ注入した。PHを2.0
以下に調整しながら約30分間撹拌した後、食塩を
加えて有機層を分けた。水層は酢酸エチルで数回
抽出し、合せた有機層を食塩水で洗い乾燥した。
溶媒を減圧濃縮し、残燔をｎ−ヘキサンで処理す
ると粗結晶が得られた。 イソプロピルアルコール＋イソプロピルエーテ
ルから再結晶して７−フエニルアセタミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸1.26ｇ
（収率：95％）を得た。mp191〜193℃（分解）
IR、UVは標品と一致した。 上記の反応で２−クロロ−４−メチル−１・
３・２−ジオクチルホスホラン（4.4ミリモル）
の代りにジメチルクロロホスフアイト（4.4ミリ
モル）、ジフエニルホスフイナスクロリド（4.4ミ
リモル）、２−クロロ−１・３・２−ジオクサホ
スホラン（4.4ミリモル）、メチルジクロロホスフ
アイト（2.3ミリモル）を用い、同様に反応させ
処理すれば、それぞれ収率、91％、87％、93％、
78％で７−フエニルアセタミド−３−メチル−セ
フエム−４−カルボン酸を得た。 実施例 ４ ７−アミノ−デアセトキシ−セフアロスポラン
酸0.86ｇ（４ミリモル）から作つたジイソプロピ
ルアミン塩とＮ・Ｎ−ジメチルアニリン0.24ｇ
（２ミリモル）を氷冷下、無水塩化メチレン30ml
に加え、撹拌して溶液にした。この溶液に氷冷
下、新しく蒸溜した２−クロロ−１・３・２−ジ
オクサホスホラン0.56ｇ（4.4ミリモル）とＮ・
Ｎ−ジメチルアニリン0.34ｇ（2.8ミリモル）を
含む無水塩化メチレン10mlの溶液を撹拌しながら
滴下し、続いて氷冷下で約30分間反応させた。新
しく精製した微粉末のＤ−α−アミノ−フエニル
アセチルクロリド塩酸塩0.91ｇ（4.4ミリモル）
を前記の溶液に一度に加え、０℃で30分間、次い
で徐々に昇温させて20〜30℃で約２時間撹拌する
とほぼ半透明の溶液となつた。TLC（ブタノー
ル：酢酸：水＝４：１：１）で反応を追跡した。
反応終了後、溶媒の大部分を減圧で留去し、氷冷
下でメタノール20mlを加えて30分間、次いで10N
−塩酸を用いてPHを２以下に調整した後、約30分
間撹拌した。反応液は不溶物があれば除きトリエ
チルアミンでPH5.2に調整し、析出した固体を集
め少量のメタノール、次いでアセトンで洗つた。 ７−（Ｄ−α−アミノ−フエニルアセタミド）−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（セ
フアレキシン）の１水和物の粗結晶1.34ｇ（92
％）を得た。 常法によりメタノール中塩酸で溶かし、トリエ
チルアミンで等電点にして精製する。セフアレキ
シンの１水和物1.23ｇ（84％）を得た。TLC、
IR、UVでは標品と一致した。 結晶母液は集めて水20mlを加え、有機溶媒の大
部分を減して留去し、残液は塩酸でPH4.0にした
後、少量のアセトンとキノリン0.15ｇ（1.2ミリ
モル）を加えて氷冷下で撹拌した。析出したキノ
リン付加物は集めて含水アセトン、次いでアセト
ンで洗つた。セフアレキシンのキノリン付加物を
0.23ｇ（収率：12％、１：１付加物として）得
た。合計収率は96％であつた。 実施例 ５ 実施例４における塩化メチレンの代りに新しく
精製した無水クロロホルムを用いた場合や、２−
クロロ−１・３・２−ジオクサホスホランの代り
に２−クロロ−４−メチル−１・３・２−ジオク
サホスホランを用いた場合もほぼ同様な結果が得
られた。 実施例 ６ 実施例４におけるＤ−α−アミノ−フエニルア
セチルクロリド塩酸塩の代りにＤ−α−アミノ−
１・４−シクロヘキサジエニルアセチルクロリド
塩酸塩を用い他は実施例４に従つて反応させ処理
した。 ７−（Ｄ−α−アミノ−１・４−シクロヘキサ
ジエニルアセタミド）−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（セフラジン）を収率81％で
得た。キノリン付加物を収率14％で得、合計収率
は95％であつた。 実施例 ７ ７−アミノ−デアセトキシ−セフアロスポラン
酸0.86ｇ（４ミリモル）から作つたジイソプロピ
ルアミン塩から無水塩化メチレン20mlに氷冷下で
溶解した溶液を、２−クロロ−４−メチル−１・
３・２−ジオクサホスホラン0.62ｇ（4.4ミリモ
ル）およびＮ・Ｎ−ジメチルアニリン0.24（２ミ
リモル）を含む無水塩化メチレン10mlの溶液に０
℃で加え30分間撹拌した。 一方、乾燥した微粉末のＤ−Ｎ−（Ｎ−モルホ
リノ−カルボニル−プロペン−２−イル）−α−
アミノ−フエニル酢酸のナトリウム塩1.25ｇを無
水塩化メチレン20mlに懸濁し、−40℃に冷却した
後、Ｎ−メチルモルホリン２滴を加え、ついでク
ロル炭酸エチル0.48ｇを無水塩化メチレン５mlの
溶液を滴下した。さらに同温度で90分間撹拌して
混合酸無水物を作つた。この溶液に前記で調整し
た溶液を滴下した。−40〜−30℃で２時間、つい
で−30〜−20℃で１時間撹拌しながら反応させ
た。これにトリエチルアミン0.40ｇを含むメタノ
ール20mlを加え、約30分間撹拌した。析出結晶を
集め少量のメタノールで洗つた。中間体をメタノ
ール15mlに懸濁し、氷冷下で6N−塩酸を用いて
PH2.0に調整後、30分間撹拌した。不溶物があれ
ば除き、トリエチルアミンで等電点に調整した。 セフアレキシン１水和物1.14ｇ（収率：78％）
を得た。[Table] Example 1 0.62 g (4.4 mmol) of 2-chloro-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphorane was dissolved in 8 ml of freshly purified anhydrous methylene chloride, and N.N- 0.58 g (4.8 mmol) of dimethylaniline was added. Separately, 1.11 g (4 mmol) of dried fine powder of 7-aminocephalosporanic acid (purity 98%) was suspended in 12 ml of anhydrous methylene chloride, and 0.48 g (4.8 mmol) of diisopropylamine was added and stirred under ice cooling. The solution was almost transparent. This solution was then added to the above phosphorane solution at 0°C with stirring.
Drip to keep below. α- after stirring for about 30 minutes
A solution of 5 ml of methylene chloride containing 0.74 g (4.6 mmol) of thienyl acetyl chloride was added dropwise.
℃ for 30 minutes, then the temperature was gradually raised to 20℃ for about 1 hour. The progress of the reaction was measured by thin layer chromatography (TLC) (ethyl acetate: methanol: acetic acid = 8:1:1, heating after spraying iodized azide solution, Rf
= 0.5). After the reaction, most of the solvent was distilled off under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate was added, and 10 ml of ice water was added.
ml and stirred for about 30 minutes while adjusting the pH to 2.0 to 2.5. Salt was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with brine, and dried. After concentrating to about half the volume under reduced pressure, a concentrated aqueous solution containing 0.33 g (4 mmol) of sodium acetate was added and stirred to precipitate white crystals. The precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, then acetone, and then dried. 1.61 g (yield: 97%) of sodium 7-(2-thienylacetamide)cephalosporanate was obtained. Recrystallize from aqueous acetone to obtain purified target product at 1.57
g (yield: 94%) was obtained. The UV and IR spectra were in perfect agreement with the standard. In the above reaction, dicyclohexylamine (4.8 mmol) was replaced with diisopropylamine (4.8 mmol).
Almost similar results were obtained using 1 mmol). Example 2 7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1.38 in dry fine powder
g (4 mmol) was suspended in 20 ml of anhydrous methylene chloride, and under ice cooling, 0.53 g (5.2 mmol) of diisopropylamine was added and stirred to form a solution. Add 0.34% N/N-dimethylaniline to the residue concentrated under reduced pressure under ice cooling.
g (2.8 mmol) and 20 ml of anhydrous methylene chloride were added to form a solution. Add 0.62 g (4.4
mmol) and 0.24 g of N・N-dimethylaniline
(2 mmol) dissolved in 7 ml of anhydrous methylene chloride was added. After stirring for about 30 minutes, this solution was
Cool to 10°C and add 0.64 g (4.4 mmol) of 1-tetrazolylacetyl chloride to 5 ml of anhydrous methylene chloride.
Drop the solution dissolved in ml. 30 at -10~0℃
minutes, then the temperature was gradually raised to 20°C for about 1 hour. The reaction was followed by TLC. After the reaction is complete,
Add 30 ml of ethyl acetate, pour into 10 ml of ice water, and adjust the pH.
The mixture was stirred for about 30 minutes while adjusting the temperature to 2.0 to 2.5. Then, salt was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with brine, and dried. The solvent was concentrated to about 1/3 volume under reduced pressure, and a concentrated aqueous solution containing 0.33 g (4.0 mmol) of sodium acetate was added and stirred to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected and washed with ethyl acetate and then with acetone. 7-(1-tetrazolylacetamide)-3-(5
--Methyl-1,3,4-thiadiazole-2-
1.85 g of sodium salt of yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (cefazoline) was obtained. Purification target product is recrystallized from aqueous acetone.
1.79g (yield: 94%) was obtained. TLC, IR and UV spectra were consistent with the standard. The free acid had a mp of 178°C (decomposed). Example 3 Dried fine powder of 7-amino-deacetoxy-
Cephalosporanic acid (99% purity), 0.86 g (4 mmol), was suspended in 20 ml of anhydrous methylene chloride, and under ice cooling, 0.97 g (9.6 mmol) of diisopropylamine was added and stirred to form a solution. This was concentrated under reduced pressure, and 0.34 g (2.8 mmol) of N.N-dimethylaniline and 20 ml of anhydrous methylene chloride were added to the resulting residue under ice cooling and stirred to form a solution. Add to this freshly distilled 2-chloro-4-methyl-1,3,2-
Dioxafosrane 0.62 g (4.4 mmol) and N.N-dimethylaniline 0.24 g (2 mmol)
A solution containing 10 ml of anhydrous methylene chloride was added, and the mixture was allowed to react for about 30 minutes under ice cooling to form an almost transparent solution. Add 0.68 phenylacetyl chloride to this solution while stirring.
5 ml of anhydrous methylene chloride containing g (4.4 mmol)
solution was added dropwise. After the dropwise addition was completed, the reaction was carried out at 0°C for about 1 hour, and then the temperature was gradually raised to 20°C for about 1 hour. The progress of the reaction was followed by TLC. After the reaction was completed, the solvent was concentrated to about half its volume under reduced pressure, 25 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was poured into 10 ml of ice water. PH 2.0
After stirring for about 30 minutes while making the following adjustments, salt was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with brine and dried.
The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was treated with n-hexane to obtain crude crystals. Recrystallized from isopropyl alcohol + isopropyl ether to give 7-phenylacetamide-3-
Methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1.26g
(yield: 95%). mp191~193℃ (decomposition)
IR and UV were consistent with the standard. In the above reaction, 2-chloro-4-methyl-1.
3,2-dioctylphosphorane (4.4 mmol)
was replaced with dimethylchlorophosphite (4.4 mmol), diphenylphosphina chloride (4.4 mmol), 2-chloro-1,3,2-dioxaphosphorane (4.4 mmol), and methyldichlorophosphite (2.3 mmol). If used and treated in the same manner, the yields would be 91%, 87%, 93%, respectively.
7-phenylacetamido-3-methyl-cephem-4-carboxylic acid was obtained at 78%. Example 4 Diisopropylamine salt made from 0.86 g (4 mmol) of 7-amino-deacetoxy-cephalosporanic acid and 0.24 g of N.N-dimethylaniline
(2 mmol) in 30 ml of anhydrous methylene chloride under ice cooling.
and stirred to form a solution. Add 0.56 g (4.4 mmol) of freshly distilled 2-chloro-1,3,2-dioxaphosphorane and N.
A solution of 10 ml of anhydrous methylene chloride containing 0.34 g (2.8 mmol) of N-dimethylaniline was added dropwise with stirring, followed by reaction for about 30 minutes under ice cooling. 0.91 g (4.4 mmol) of freshly purified finely powdered D-α-amino-phenylacetyl chloride hydrochloride
was added to the above solution all at once and stirred at 0°C for 30 minutes, then gradually heated to 20-30°C for about 2 hours, resulting in an almost translucent solution. The reaction was followed by TLC (butanol:acetic acid:water=4:1:1).
After the reaction, most of the solvent was distilled off under reduced pressure, and 20 ml of methanol was added under ice cooling for 30 minutes, then 10N
- After adjusting the pH to 2 or less using hydrochloric acid, the mixture was stirred for about 30 minutes. Any insoluble matter was removed from the reaction solution, the pH was adjusted to 5.2 with triethylamine, and the precipitated solid was collected and washed with a small amount of methanol and then with acetone. 7-(D-α-amino-phenylacetamide)-
1.34 g (92
%) was obtained. Dissolve it in methanol with hydrochloric acid and refine it to the isoelectric point with triethylamine using a conventional method. 1.23 g (84%) of cephalexin monohydrate was obtained. TLC,
The IR and UV results matched the standard. The crystal mother liquor was collected, 20 ml of water was added, most of the organic solvent was reduced and distilled off, and the remaining liquid was adjusted to pH 4.0 with hydrochloric acid, then a small amount of acetone and 0.15 g (1.2 mmol) of quinoline were added and placed on ice. The mixture was stirred under cooling. The precipitated quinoline adduct was collected and washed with aqueous acetone and then with acetone. quinoline adduct of cephalexin
0.23 g (yield: 12%, as a 1:1 adduct) was obtained. The total yield was 96%. Example 5 When freshly purified anhydrous chloroform was used instead of methylene chloride in Example 4, and when 2-
Almost similar results were obtained when 2-chloro-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphorane was used instead of chloro-1,3,2-dioxaphosphorane. Example 6 In place of D-α-amino-phenylacetyl chloride hydrochloride in Example 4, D-α-amino-
The reaction was carried out in accordance with Example 4 except that 1,4-cyclohexadienyl acetyl chloride hydrochloride was used. 7-(D-α-amino-1,4-cyclohexadienyl acetamide)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cefrazine) was obtained in a yield of 81%. The quinoline adduct was obtained in a yield of 14%, with a total yield of 95%. Example 7 A solution of diisopropylamine salt prepared from 0.86 g (4 mmol) of 7-amino-deacetoxy-cephalosporanic acid dissolved in 20 ml of anhydrous methylene chloride under ice cooling was added to 2-chloro-4-methyl-1.
0.62 g (4.4 mmol) of 3,2-dioxaphosphorane and 0.24 (2 mmol) of N.N-dimethylaniline in 10 ml of anhydrous methylene chloride.
It was added at ℃ and stirred for 30 minutes. On the other hand, dried fine powder D-N-(N-morpholino-carbonyl-propen-2-yl)-α-
1.25 g of sodium salt of amino-phenylacetic acid was suspended in 20 ml of anhydrous methylene chloride, and after cooling to -40°C, 2 drops of N-methylmorpholine were added, and then a solution of 0.48 g of ethyl chlorocarbonate in 5 ml of anhydrous methylene chloride was added dropwise. did. The mixture was further stirred at the same temperature for 90 minutes to prepare a mixed acid anhydride. The solution prepared above was added dropwise to this solution. The reaction was carried out at -40 to -30°C for 2 hours and then at -30 to -20°C for 1 hour with stirring. To this was added 20 ml of methanol containing 0.40 g of triethylamine, and the mixture was stirred for about 30 minutes. The precipitated crystals were collected and washed with a small amount of methanol. The intermediate was suspended in 15 ml of methanol and diluted with 6N hydrochloric acid under ice cooling.
After adjusting the pH to 2.0, it was stirred for 30 minutes. Any insoluble matter was removed, and the isoelectric point was adjusted with triethylamine. Cephalexin monohydrate 1.14g (yield: 78%)
I got it.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、Ｙは水素原子またはメトキシ基のような
アルコキシ基；Ｑは水素原子、ハロゲン原子、メ
チル基、メトキシメチル基、アジドメチル基、低
級アシロキシメチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、あるいは置換基を有するかまたは有しない
複素環チオメチル基を示す〕 で表わされるアミノ−β−ラクタムカルボン酸に
不活性有機溶媒中一般式（）： （式中R¹はアルキル基、ハロアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルオキシ基、ハロア
ルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル
オキシ基またはジアルキルアミノ基；R²はアル
キル基、ハロアルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ
基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハ
ロゲン原子またはR¹と共に環を形成したもの
を；Ｘはハロゲン原子を示す。） で表わされる三価のハロゲン化リンを反応させ、
得られる生成物をアシル化剤で処理してアシルア
ミド化合物を得るに際し、一般式（）の化合物
を不活性有機溶媒に溶解さすためにpKb3.20以下
で且つ総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝
炭素鎖を有する第２アミンを使用することを特徴
とするアシルアミド化合物の製造方法。 ２ 第２アミンがジイソプロピルアミン、ジ−
sec−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジ
−（３−メチルブチル）アミン、ジ−ｔ−アミル
アミン、ジイソアミルアミン、ジネオペンチルア
ミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、メチル−イソプロピルアミン、メチル−イソ
アミルアミン、エチル−イソブチルアミン、エチ
ル−イソアミルアミン、プロピル−イソブチルア
ミン、プロピル−イソアミルアミンまたはブチル
−イソブチルアミンである特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３ 第２アミンがジシクロヘキシルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジ−sec−ブチルアミンまた
はジオクチルアミンである特許請求の範囲第２項
記載の方法。 ４ アシル化剤が一般式（） 〔式中R¹は置換されていてもよいアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、アリールオキシ基、シ
クロアルケニル基、シクロアルキル基、複素環残
基、複素環チオ基、シアノ基またはハロゲノアル
キルチオ基；R²は水素原子、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基（たとえばエステル化さ
れたカルボキシ基、塩にしたカルボキシ基）、ス
ルホ基もしくはそれに変換しうる基（たとえばエ
ステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、ア
リール基、アリールオキシ基、ホルミルオキシ
基、置換または非置換カルバモイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールカルボニル基、複素環カルボニル基、アミ
ノ基、容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基、アシルアミノ基、ホルミルアミノ基、モノ
（またはジ）アルキルアミノ基またはモノ（また
はジ）アリールアミノ基、アジド基またはハロゲ
ン原子を示す〕 の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。 ５ アシル化剤が一般式（） R³−CH₂−COOH （） （式中、R³はハロゲン原子、トリハロゲノメチル
チオ基、複素環残基、複素環チオ基またはシアノ
基を示す） の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載
の方法。 ６ アシル化剤が一般式（） （式中、R⁴はフエニル基、ヒドロキシ置換フエニ
ル基、ヒドロキシ−アルコキシ置換フエニル基、
ヒドロキシ−アルキル置換フエニル基、ヒドロキ
シ−ハロゲン置換フエニル基、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基で置換されたフエニル
基、複素環残基またはシクロアルケニル基を示
し、R⁵は容易に除去しうる保護基で保護された
アミノ基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載
の方法。 ７ アシル化剤が一般式（） R⁶−CO−COOH （） （式中、R⁶は置換されていてもよいアリール基ま
たは複素環残基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。 ８ アシル化剤が一般式（） R⁷−COOH （） （式中、R⁷は３−（ハロゲン置換または非置換フ
エニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル基を示す。） の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。 ９ 有機溶媒として塩化メチレン、塩化エチレ
ン、塩化プロピレン、塩化トリメチレン、クロロ
ホルム、テトラクロルエタン、トリクロルエチレ
ン、テトラクロルエチレン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、酢酸エチル、アセトニトリル、クロルベン
ゼンまたはそれらの混合溶媒を用いる特許請求の
範囲第１項から第７項までのいずれかに記載の方
法。[Claims] 1 General formula (): [In the formula, Y is a hydrogen atom or an alkoxy group such as a methoxy group; Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxymethyl group, an azidomethyl group, a lower acyloxymethyl group, a carbamoyloxymethyl group, or a substituent. Indicates a heterocyclic thiomethyl group with or without the amino-β-lactam carboxylic acid represented by the general formula () in an inert organic solvent: (In the formula, R ¹ is an alkyl group, haloalkyl group, aryl group, aralkyl group, alkyloxy group, haloalkyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, or dialkylamino group; R ² is an alkyl group, haloalkyl group, aryl group, A trivalent phosphorus halide represented by an aralkyl group, an alkyloxy group, a haloalkyloxy group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, or a ring formed with ^R1 ; X represents a halogen atom) react,
When the resulting product is treated with an acylating agent to obtain an acylamide compound, in order to dissolve the compound of general formula () in an inert organic solvent, a compound with a pKb of 3.20 or less and a total carbon number of 4 to 16 and at least 1 1. A method for producing an acylamide compound, which comprises using a secondary amine having a branched carbon chain. 2 The secondary amine is diisopropylamine, di-
sec-butylamine, di-t-butylamine, di-(3-methylbutyl)amine, di-t-amylamine, diisoamylamine, dineopentylamine, dioctylamine, dicyclohexylamine, methyl-isopropylamine, methyl-isoamylamine, 2. The method of claim 1, wherein ethyl-isobutylamine, ethyl-isoamylamine, propyl-isobutylamine, propyl-isoamylamine or butyl-isobutylamine is used. 3. The method of claim 2, wherein the secondary amine is dicyclohexylamine, diisopropylamine, di-sec-butylamine or dioctylamine. 4 The acylating agent has the general formula () [In the formula, R ¹ is an optionally substituted alkyl group, aryl group, aralkyl group, aryloxy group, cycloalkenyl group, cycloalkyl group, heterocyclic residue, heterocyclic thio group, cyano group or halogenoalkylthio group; R ² is a hydrogen atom, a carboxy group or a group convertible thereto (e.g., an esterified carboxy group, a salted carboxy group), a sulfo group or a group convertible thereto (e.g., an esterified sulfo group), an acyloxy group , aryl group, aryloxy group, formyloxy group, substituted or unsubstituted carbamoyloxy group, hydroxy group, alkoxy group, alkylthio group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, amino group, protected with an easily removable protecting group [representing an amino group, an acylamino group, a formylamino group, a mono(or di)alkylamino group, or a mono(or di)arylamino group, an azide group, or a halogen atom] Claim 1 or the method described in paragraph 2. 5 A reaction in which the acylating agent has the general formula () R ³ -CH ₂ -COOH () (in the formula, R ³ represents a halogen atom, a trihalogenomethylthio group, a heterocyclic residue, a heterocyclic thio group, or a cyano group) The method according to claim 4, which is a sexual derivative. 6 The acylating agent has the general formula () (In the formula, R ⁴ is a phenyl group, a hydroxy-substituted phenyl group, a hydroxy-alkoxy-substituted phenyl group,
It represents a hydroxy-alkyl-substituted phenyl group, a hydroxy-halogen-substituted phenyl group, a phenyl group substituted with a carboxy group or a group convertible thereto, a heterocyclic residue, or a cycloalkenyl group, and R ⁵ is a protecting group that can be easily removed. indicates a protected amino group. ) The method according to claim 4, wherein the method is a reactive derivative of 7. A patent claim in which the acylating agent is a reactive derivative of the general formula () R ⁶ -CO-COOH () (wherein R ⁶ represents an optionally substituted aryl group or heterocyclic residue) The method according to scope 1 or 2. 8 The reactivity of the acylating agent with the general formula () R ⁷ -COOH () (wherein R ⁷ represents a 3-(halogen-substituted or unsubstituted phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl group) The method according to claim 1 or 2, which is a derivative. 9 As an organic solvent, use methylene chloride, ethylene chloride, propylene chloride, trimethylene chloride, chloroform, tetrachloroethane, trichlorethylene, tetrachlorethylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, chlorobenzene, or a mixed solvent thereof. The method according to any one of claims 1 to 7 for use.