JPS61500845A - ８，１０―ジデアザミノプテリン及び抗白血病剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ、ｉｏ−ジブアブミノグチリン 政府の認可に関する言及 本明細書に記載されている発明は、「デ・ナショナル−インス′チテーート・第 １＠ヘルス（ｔｈｅ　Ｎａｔ１ｏｎａｌＩｓｉａｉｉｔｔｒｔ自ｏｆ　Ｉｉ＠ａ ｌｔｈ　）　’Ｊの認可の下での研究の過程でなされた。

技術分野 本発明は、プテリン化学及びＩン治療の分野にある。

特に１本発明は、　ｒ、ｉｏ−ジブアブミノプテリン及びそのＩＱ−アルキル類 似体並びに抗新生物剤（ａａｔｌｕ＠ｅ−ｐｌｍｓｔｌｓ　ｓｇ・ｒａｔ）とし てのそれらの使用に関する。

背景技術 アＺノプテリン及び七〇Ｎ−１０−メチル誘導体でちゃメＦトレキ七−トは、強 力な抗新生物剤として長い間認められている。メトトレキ七−）は、臨床的に有 用な抗ｆ／薬として約３０年間受は入れられている。

それらの系は、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＰＲ）を阻害する抗代謝物質である 。それらは、新生物の組織及び正常な宿主組織の両方に影響を及ぼす。

「ゾエイ・アイ・デグロー（Ｊａｌ＊Ｄ＠Ｇｒ声り及びエフ１１エム・シロトナ ク（Ｆ　ａ　Ｍ　＃　５ｉｒｏｔ＋ｓａｋ　）　、“カンサー・ト　リ　−　ト 　メ　ン　ト　・　リ　イー　ツ　（Ｃａｎ＠＠ｒ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＲ＠ｐ ｏｒｔｓ　）　’、乙ｊ　、　１０！ｆｉ７ｃ　／り７ｔ）」、ｌり７ｒ年ｌ７ 月コ２日付英５特許第八ｊ３≠、２３！ｒ号及びｌり７り年り月１７日出顯の米 国出Ｈ嬉７Ｊ、り１３号には５．１Ｏ−−ｒアゾミノグチリンがマウスにおゆる 実駈的腫穿においてアミノグチリン及びメトトレキセートよシも効能がらる抗腫 瘍活性を示した、ことが報告されている。

＠ＶＣ，１０−ｆ”アゾミノグチリンが比較的広い活性スペクトル、腫郷組組へ の比較的良好な浸透、並び忙腫瘍組織対正常組織に関する比較的好ましい分配／ ぜラメータと運動パラメータを有することが見出された。上記の米国特許出ＨＫ ゛はまた、１０−デアデミノグテリンの抗腫瘍効果及び活性スペクトルが、１０ 位の炭素原子において短い鎖長のアルキル基を導入することによシ高められた、 ことが教示されている。

葉酸のグチリジン珍の改変もまた研究されている。

ｒ−ｒアザ集散の合成及びアンチ葉酸活性がジエイ・アイ・デグロ−（Ｊ、１． Ｄ＠Ｇｒｍｖ）、アール・エル・キスリクク（Ｒ，Ｌ、Ｋ１５ｌｌｕｋ　）、ブ イΦガクモント（Ｙ。

Ｇａｕｍｏｎｕ　）及びシー・エムφパウ（Ｃ，Ｍ、Ｂａｔｌｇｈ　）によって 「ジエイ・メト・ケ（ＪＹ・ｄ　Ｃｈ・）、（ｌり７−≠）。

デ系トはジエイーアイ・デグロー（Ｊ　＊　Ｉ　ａ　Ｄ＠Ｇｒａｖ　）、アール ・エル・キスリウク（Ｒ，Ｌ、に１ｓｌｌｔ１ｋ　）、ブイ・エッチ・ブラウン （Ｖ　ａ　Ｈ＠　ＢｒｏＷｎ　）及びブイ・ガラそリジンズ（Ｃｈｅｍ　Ｂｌｏ ｌ　Ｐｔ＊ｒｉｄｉｎｅｍ　）、（／り７り）、乙。

２２りＪＫ報告されている。これらの化合物は両方とも、活性的なアンチ葉酸で あったが、有意的にはＤＨＦＲに影響を及ぼさなかった。「エイ・スリニパサン （Ａ　＠　５ｒｉｎ１マａｓｉｎ　）及びエイ・ディー・プルーム（ムｓＤ＊Ｂ ｒｏｏｍ　）　、−ジェイ・オルグ・ケム（Ｊ　Ｏｒｇデミノグテリン及びｒ− デアデメトトレキセートの製造が報告されているが、それらの化合物の生物学的 活性は報告されていない。

最近、ｒ、ｉｏ−ジブアブミノグチリンが生物学的活性を示した、ことが開示さ れた（「ゾエイ・アイ・ｒグミ−（Ｊ　ｍ　Ｉ　ｍ　Ｄ＠Ｇｒａｖ　）等、’　 シｘ４　ａ　ヘｆ　ａ　＊　ケム（Ｊ　Ｒ＠ｔ＠ｒｅ　Ｃｈ＠ｎ　）　二、（ｌ り１２）ｌタ　、／ｊ１７Ｊ＞Ｊ／りｒ−年り月にス；ツドランドで催された後 期の「プテリジン及び葉酸類似体に関する国際シンポジウム（Ｉｎｔ＠ｒ＋ｘａ ｔｌｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｔｕｍ　ｏｎ　Ｐｔ＊ｒｉｄｌｎｓ　ａｎｄＦｏｌ ｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ａｎａｌｏｇｓ　・）　Ｊにて、ｎ−プロビル類似体の製造が 開示された。ＩＯ−メチル−♂、１０−ゾデアデミノグテリン及び１０−エチル −？、ＩＯ−ゾｒ７デミノグテリンが非置換類似体及びｎ−プロぜル類似体と比 べて驚くべき程効能のある抗新生物活性を有する、ことが今般見出された。

本発明の開示 本発明の化合物は、式゛ 〔式中、Ｒはメチル又はエチルでらる］のらｌＯ−ジブアブミノグチリン及しそ れらの製薬的に該化合物を含有する抗新生物組！ｉｔ物は、製薬的に許に対して ガン処置が、治療的有効量のかかる組成物を典塁的には非紐口的単位投与貴形態 で該動物に投与することにより行われる。

本発明の実施Ｖ様 これらの化合物の製薬的に許容な塩には、酸性カ、［及びカルぎキシレート塩が ちる０これらの塩は、それらが無毒でありかつそのベース化合物に機能的に同等 である点で＠製薬的に許容１である。酸付加塩は、メチル又はエチル？、１０− ジデアデミノプテリンの遊陥ＮＨ２基の７個又はそれ以上を適切な酸と反応させ ることＫよ多形成される。適当な酸くは、無機酸例えば塩化水素数、臭化水素酸 、硝酸、（Ｆｃ酸又はリン酸、有機カルダン酸例工ばグリー−ル酸、ヒドロキシ マレイン翫、リン：Ｉ＃酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−７＋チルオキ シ安・息香酸、ニコチン酸及びイソニコチン酸、並びに８ｍスルホン酸例えばメ タンスルポン酸、エタンスルホン酸、λ−ヒドロキシェタンスルホン酸、　・− ｐ−トルエンスルホン版又はナフタレン−２−スルホン酸がある。

カルがキシレート塩は、メチル又はエチル乙ｌｏ−ゾデ・アゾミノグチリンの退 廃カルゴキシル基の７個又はそれ以上を適当な塩基と反応着せることにょ多形成 される。適当な塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（水酸 化カリウム、水散化カルシウム、水＆化マグネシウム）及び対応する炭翫塩、並 びに窒素塩基例えはアンそニア及びアルキルアミン（例えは、トリメチルアミン 及びトリメチルアミン）がある。

本発明の化合物は、次の６路によシ合成され得る：上記に示された反応機構が、 ｌｏ−エチル誘導体の合＃：に用いられ、説明されている。

！／工程において、フルキル冨−ダイド（２）がボそテレフタレートエステル（ １）と反応される。通常のホモテリフタレートエステルのいずれも用いられ得、 アルキル化の際の中間体アニオンが、極性の非プロトン溶媒例えばＤＭＦ又はＴ ＴＩＦ苧で適当な塩基例えばアルカリの水素、化物、水酸化物又はアルコキシド により発生せしめられる。その反応は散で和らけられ（クエンチング）。

ルキル化するのに用いられる。（３）の酸部の通常のエステルはいずれも用いら れ得、アルカリの水素化物、アルコキシ、ド、水酸化物及び当業者にとって自明 な他の塩基によシアチオンが発生せしめられ得る。適当な極性の非プロトン溶媒 例えばジメチルホルムア（Ｐが用いられる。そのようにして得られた１０−カル がキシレート化合物（５）が２メチルスルホキシ、ド又はヘキサメチルリンアミ ド溶媒中でアルカリ金属のハｒｘｆン化物又はシアン化物で処理されてＩＯ−カ ルがキシレートエステルの！裂を起とし、次いでＩＯ−カルーントは脱カルゲキ シル化されて２．ｔＡ−ノアミノブチロイン酸中間体（６，）を生じる。そのｆ 口上スにとって有用な温度範囲は、１００°〜２００”Ｃ好ましくは約／７０” 〜／１０℃である。ブチロ、イン酸化合物（句は次いで、ゾエチルＬ−グルメメ ート（７）と結合される。（６）のカルＩキシレート部の活性化は、インブチル クロッホーメート及びトリエチルアミンの存在下で発生されるような混合無水物 を経てａＸされる。他の有機塩基とともに他のりＷロホーメートエステルが、こ の目的に造しよう。そのようにして得られたプテロイルダル！メートジエステル （８）は水性アルー一ル媒質好ましくは水性２−メトキシエタノール中アルカリ の水ト化物又は炭酸塩での本発明の！、１０−ジデアデミノデテリンの生理学約 性質は、メトトレキセートと同様である。従って、それらは、メトトレキセート と内務：な具合に抗新生物斎、としての使用のために処方され得る。かかる処方 物は、劇薬的、に許容な液状担体例えば鉱油又は塩水（ｓａｌｌｍ・）中に溶解 ないしは懸濁されたｒ、ｔｏ−ジブアザミノブチリン、あるいは裏薬的に許容な 固体担体例えばメルク。

マグネシクムステアレート、スターチ、及び糖と混合れる場合の用語″ａ薬的に 許容な１は、該担体がＮＩＢで一般に不活性でらシ、活性成分の機能に悪影響を 及ぼさないことを意味する。担体という用語には、製薬処方技術において時に希 釈剤又は補Ｅクルと呼ばれる物質が含まれる。ｒ、ｉｏ−ジブアザミノブチリン は主Ｋ。

静脈内又は皮下内投与のためｋそれらのナトリウム塩の水溶液とし文月いられよ う。

投与量及び投与養生法は、処理されゐ新生物、投与態様、連座動物種、及び被投 与体の重量に左右されよう。投与量は典型的には、約０．／〜に００Ｍ９７Ｂの 範囲であろう。処置は典型的Ｋ、新生物が鎮静するまで毎日なされよう。鎮静中 の維持処ｆｆｉ［は典梨的Ｔｌｃは、間欠的基本で々されよう。

本化合物は、非経口的に（例えば、静脈内に、動脈内に、腹ト腔内に、筋−内Ｋ 、七キＸイ内に、皮下内に）あるいはＬ口約に投与され得る。それらは、白血后 、リンパ店及び固体腫瘍例え灯絨毛膜ガン膣、胞状奇胎、脈絡腺腫デストルエン ス（ｃｈｏｒｌｏａｄｓｎｏｍａｄａａｔｒｕｓｎａ　）　、急性リン／４琢性 白血病、ｉ症回状腫（ｍｙｅｏｓｉ＊　ｆｕｎｇｏｌｄｅｓ　）　、ニスチオダ ン肉＆（＠ａｔｅ−ｏｇ＊ｎｌｅ　ｓａｃｒｏｍａ　）、リン・々肉腫、並びに 他の非ホソキンリンＡ腫、胞部脛痔、気管支系ガン庫（Ｊｏｎｃｈｏ−ｇｅｎｌ ｃ　ｃａｒｅｌｎｏｚａｉ　）、ｆＫ巣の摩瘍、及びパーキットリン／＃腫を処 置するのに効果がある。それらは、クロラムバシル（ｅｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ 　）の如き他の薬とともに投与され得る。局部に集中している新生物を処置する ために局部的に投与される場合、７オリニン酸の如き中和ｆ’＋　（ｅｏｔｉｎ ｔｅｒｍｇ＠ｎｔａ　）が、ｒ、１０−ジブアブミノプテリンの全身的な活性を 中和するために全身的に与えられ祷る。

？、１０−ジデアデきノグテリンは、抗代謝物質と呼ばれる抗新生物剤の群１ｃ ある。メトトレキセートと同様に、それらはＤＨＦＲＫ　Ｌりかシと結合し、° その酵素がジヒドロ′＃酸塩のテトラヒドロ葉酸塩への変換を活性化するのを防 ぐ。この経路のしゃ断によシＤＮム合成が阻害され、それＫよって悪性の靴胞の 再生が阻害される。従って、本明ｆ８Ｉ警に用いられている用語１治療的有効ｉ ＃１は、患者に投与する一合に新生物の生長を阻害するｉＣ本発明の化合物のｌ ＆又はコー以上の量）を意味する。かくして１本発明の化合物は、治療上メトト レキセートと同様Ｋ　′！ｙ２にするが、メトトレキセートと比べて高い抗腫瘍 効力及び活性・スペクトルを有するＯ 次の例で例示する： ／ｊゴの乾線テト２ヒドロフラン甲のゾメチルホモテレフタレー）　（４１−、 ／　Ａ　Ｐ　、　２０ミリモル）の溶液を、んされた混合物に０℃にて７６分か けて滴下しつつ添加した。３０分後、均質な黄色翫濁液が形成した。次いで、ヨ ウ化メチル（２，７２？、２２ミリ七ル）を３分かけて添加し、生じた混合物を ３０分間かくはんした。該混合物を２ｄのｊＯチ酢酸で急冷（クエンチンその物 質をシリカグル上でエーテル−ヘキサン（／：り）Ｋよる溶層でクロマドグ２フ イーに付して、７ｊ％　Ｏｉ”Ａ　’ｋ　ｍ　ｔ　得ｆｔ　：　！Ｑ／’＠　ｊ 　−２−２ＣＭ”　）　＊　ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）／、ｊＯ（ｊＨ，ｄ、ＣＨ３ ）、Ｊ、Ａｊ（３Ｈ，ａ、ＯＣＲ，）、ｊ、り３（ｊ　Ｈｓ　ｍ　ｅ　０ＣＲｓ ベンゾエート）。

メトキシ−１０７メチクー、　！、１０−ジデスデ濁液及び２４！ｄの乾燥ＤＭ Ｆのかくはんされた混合物に０℃にて、第１工程で製造されたジメチルα−メ、 チ２クホモテレ７タレー）４．４Ｊ’？（２り、２ミリモル）をゆつ〈シ添加し た。３０分後、その黄色溶液を一４！Ｏ０にン中シーＩＯ−メチルー１ｏ−カル がメトキシ−ｔ、、ｔ。

−ジｆアデグテロエートを得た：％／＠３りｊ　（Ｍ“）；ＮＭＲ（ｄ、−Ｄシ （Ｓｏ）／ＪＯＣＪＨ，ｓ、Ｃ町）、Ｊ、ｊ”ｊ（／１１゜ａ、ｃ−タＨ）、ｊ Ｊり（Ｊ　Ｈ、ｓ　、　０ＣＩ（３、）　、　Ｊ−７２（／ｕ、ａ。

Ｃ−タＨ）、ｊ、？６　（ｊ　Ｈ−ｔベンゾエートＯＣＨ，）　、　７．３２（ ２ｘ、　ａ　、Ｊ’　ｍＪ’−Ｈ）　ｅ　７．Ｙｔ　Ｃ２ｙｘ　、　ａ　、２’ 　、ｔ’−Ｈ＞。

分析　Ｃｚ２１ｔｔｔ’ｓｏ４”ｊ。

計算ｔｊＬ　Ｃ３Ｉ、ｌ、Ｂ！、４／、Ｎ／ｌ、、り１１１定値Ｃ！ｔ、ｌＩ− 、’ＢＪ：ＪＯ，Ｎ／７．０７．２コミリモル）及び′ム０１．ＰＣ２ム７ｉリ モル）のＮ−ＣＭ　ヲｊ　Ｏｄ　ＣＤＤＭａ　Ｏ中、／７３〜／ＩＯ’にてＮ２ 下で２．３時間かくはんした。その暗色混合物を冷却し、−七して溶媒を真空下 で除去した。残渣を４ｔよｄの水中に溶脂し、その溶液をＦ途し、そしてＦ液を ＨＯＡａで酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄しそして乾燥して、２．２　Ｊ ’　Ｐ　（りｔＳ＞の≠−アミノーｘｉ−ｒｙ＊シー１０−メチル−ｔ、ｉｏ− ジデアデプテロイン酸を得た：　ＴＱ／’＠Ｊ　２　Ｊ　（Ｍ”）　：　ＮＭＲ ’（ｄ、−ＤＭＳＯ）／、、２ｊ（ｊＨ，ｄ、ＣＩ（、）　。

３．０６（ＪＲ，ｍ’、ターＣＨｚ　）　＊　ｊ　−ｊ　ｏ（／　Ｈ、ｍ　、　 ／　０−■）。

７、．２７（／Ｊｄ、７−Ｈ）ｅ７．ＪりＣＩＨ，ｍ、Ｉ−Ｈ，！’、Ｊ”Ｈ５ ，７，ｌ２Ｃ２Ｈ，ｄ、２’、ｊ’−Ｈ）。

第３工程で製造されたジアミノ−７ｏ−メチルブチロイン酸２，３♂ｔ　＜　７ ．３ミリモル）％　トリエチルアミン２．０３ＭＩＣ１弘、７ミリ七ル）及び乾 燥ＤＭＦお−の混合物を、／・り１（／弘、７ミリモル）のインプチルククロホ ーメートで滴下しつつ処理した。その混合物を室温にて１時間かくはんし、そし て３Ｊ２ｆ（／≠、７ミリモル）のジエチルＬ−グルタメート−・ＨＣｌ塩、２ ．０３ＭＩＣ／弘、７ミリモル）のトリエチルアミン及び／ｆゴのＤＭＦの混合 物を添加した。その浪合町を周囲＠反にて２≠時間かくはんし、そして溶媒をＸ 臣下で除去した。残渣をｊＯｄの飽和ＮａＨＣＯ３とＪ”ＯＭｌのＣＨＣｌ、と の間で分配させ、次いでＣＨＣｌ、で２回追加的に抽呂した。ＣＨＣｌ、抽出物 を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、そして蒸発させた。その粗製物質をｌ１０Ｐの７ リカｒル上でＣＨＣｌ３による初期溶離でクロマトグラフィーに付し１次いで生 成物をＭ・ＯＨ／ＣＨＣｌ、　（２，ｊ　：り７．よ）で−ジブアブミノグチリ ンジエチルエステルを黄色のガムとして得た：　ｒｗ’＊　Ｊ　ＯＪ’　（Ｍ” ）　；ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）／−ＪｊＣＯＮＨＣＨ，７，，２〜７．４ｌ−（４ １−１１，ｍ、ｊ’−１１，ｊ’Ｈ，７−ＨｅノーＨ）、７Ｊ（ＪＨ，ａ、Ｊ− Ｈ，４’−Ｈ）。

阪≠工程で製造された１０−メチル−ｇ、１０−ジブアブミノグチリンジエチル エステル０．１Ａ３ｆが６．３ｄのコーメトキシエタノール中に溶解した溶液を 弘、３ｍｔの／　Ｎ　−ＮａＯＨで処理した。その溶液を周囲温度に３時間維持 し、そして３３ｄの１’１２０で希釈した。その溶液をＨＯＡ　ｃで酸性に１て 生成物を沈殿させた。２≠時間冷蔵した後、沈殿物を集め、Ｎ２０で洗浄し、そ して乾燥して０．２乙！ｔ＜７０チ）のＩＯ−メチル−乙ＩＯ−ノデアデミノプ テリンを淡黄色の微結晶性固体として得た：テトラトリメチルシリル訪導体とし てＶ・７≠Ｏ（Ｍ＋）。

ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えて例／ｆ）第７エ程の処理操作を用いて 、７２チの収率でジメチルα−エテルホモテレフタレートが得られた：　ｒａ／ ＊　２３６　：ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ’）０．り（Ｊ　）Ｅ　ｓ　ｔ　ｓ　ＣＨｓ 　）　＊　２−０　（Ｊ　Ｈｅ　ｍ　ａｃｍ２ｃｍ、）　、ｊｊ（ｉ、ｍ、ｃａ ｃ２ｕ５＞３．７０Ｃ３ｍ、　ｓ　。

ＱＣ町）、３．り０（ＪＨ，ｓ　、ベンゾニー）　ＱＣ）！、　’）。

例１ｏ第２工程の処理操作及び、この例め嬉／工程の生成物を用いて、７弘チの 収率で≠−アミノー≠−デツキシーｉｏ−カール−メトキシ−１ｏ−エチル−ｆ 、１０−ジデアザプテロインにジメチルエステルが得られた：１￥’＠　ＩＡ　 ＯＰＣＭ”）　：　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）（７，７３（３に、　＊　。

ＣＭ、）　、２．ｊＯ（２Ｈ，ｍ、０Ｍ２ＣＨ３）　、Ｊ、ｔ７Ｃ！！１．ｍ、 ターＣＨ，、Ｃ００ＣＨ，’）　、　Ｊ、り０（３Ｈ，ｓ、ベンゾニー１−　Ｑ Ｃ）Ｉ、　）。

例１の纂３工租の処理操作及びこの例の第２工程の生成物を用いて、弘−アミノ −≠、−テンキシー１０−エチル−ｒ、１０−ジブアブミノグチリン酸が得られ 、分析試料は０Ｍ８０からの再結晶によって得た。

ＣＩ！１”ｌ？Ｎ５０２としての計算値：’　Ｃ４１Ａ、／、Ｈｊ、ｔＪｒ、Ｎ ２０．ｊｒ撫１．定値：　ＣｊＪ、７　、Ｈｊ、７ｒ　、Ｎ２０ＪυＶ吸収：、 、２Ｊｊｕ、＃麿３ｊ、Ｊ７４ｔ；ｊ４（Ｊ　！ＩＦ１．　ｇ　−ｊ、／　Ｊ　 ｌｆｉ例１の第≠工程の処理操作及びこの例の菓３工程の生成物を用いて、３４ を−の収率でＩＯ−エチル−♂、１０−ジｒアデミノプテリンゾエチルエステル を得、た：１！Ｖ’＠　ｊ　２λ（虻）。

前工程のＩＯ−エチル−ｔ、１０−ゾデアザミノプテリンジエチルエズテルを力 ｌ′の第３工程の条件下でた水分解しＣ，Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，−／　、ｘ　Ｊ ”　Ｈ，Ｏとして１Ｏ−ｚｆルー！、１０−ジデアデｆノプテリンを得九〇計算 ｆｉ：ＣＪ”ｊ、Ｊ　、　Ｆｌ！Ｊ７　、　Ｎ／７．コ測定値：Ｃ（乙、乙、■ ！、ヂ／、Ｎ／７．０ｔｒｖ吸収極大値：　２３１ｒｎｒｎ、Ｒ−３７，４３２ ；３’ＡＪｍｍ、ａ−！、、２２♂。

ジメチルホモテレフタレート七アルキル化して、７弘チの収率で油としてα−プ ロピル生成物が得られた＝４／・Ｊ　ｊ　Ｏ（ｂｉ”）；　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３ 　）０．り／（ＪＨ，ｔ、ＣＭｓ）。

／−２６（−２ＩＩｅ’　１！’　ａ　−”２Ｃ）”３３　＃　／　−７ｊ　〜 ２−０６　（−２Ｈ、ｍ　＃−ＣＨ２Ｃ２１１５）　、　！、Ａ２　（／Ｈ、ｔ 、　−ｃ、Ｈ−Ｃ，Ｈ，）　、ｊａ乙２ジメチルα−プロピルホモテレフタレー トをプロ七メチル化合物と反応させた以外は１例／の第２工程に記載の処理操作 を行った。ダ！チの収率で黄色の固体トシてジエステル生成物が得られた：φ≠ ２３（Ｍ“）；ＮＭＰ、（ｄ４−ＤＭＳＯ）０．７２（ｊＨ，ｔ　、ＣＭ、）、 ／、ＯＪＣλＨ９ｍ　、−ＣＨ２Ｃｌ（、）、ムタ−２（−２Ｈ＊　ｍ　＋　− ＣＨ２Ｃ−ＣＯＯＭ＠）Ｊ−ｊ７（ｊ　Ｈ、ｓ　、　Ｃ００ＣＨ５）　ｅ　Ｊ　 ｊ　Ｊ　（ｊ　Ｅ　＋　！”ｌ　ｔターＨ）、Ｊ、？！（ＪＲ，ｍ、ベンゾエー トＣ００Ｃ′Ｈ３）。

この例の第２工程のジメチルエステル”ｃ　ｆｉＩＪ／の第３工程のようにして 脱カルざキシル化してｔ／％の収率で黄色固体としてＩＯ−プロピル生反物を得 た：Ｖ・３！／　（Ｍ”）　：ＮＭＲ（ｄ’　−ＤＭＳＯ）Ｏ，了２（ＪＨ，ｔ 、ｃｍ、）。

Ｊ−／　（ＪＨ、ｍ　、ターＣＨ２）−３Ｊ（／Ｈ，ｍ、１Ｏ−Ｈ）。

７．２０Ｃ／Ｈ，ａ、７−Ｈ）、７．３／（／Ｈ，ａ、ｔ−Ｈ）、７．Ｊ４（Ｊ Ｈ，ａ　、Ｊ’　、ｊ’−Ｈ）　、７．７５’（２Ｈ，ａ　、ｚ、Ａ’−！ｉ） 。

ブチロイン翫を例／の第≠工程に記載の態様でノエチルＬ−グルタメートと縮合 させた。３ｔチ収率で粗製エステルが得られた：　ＴＬＣ（ＣｌＩＣ−１−ｓ　 −Ｍ＠ＯＨ＊り：ｌ）Ｒ，ｏ−１ｌ−ｏ　：　ｔｒｖ’・ｊＪＡ（Ｍ”）。この エステぶを例／の第！工程のようにしてケン化してよ３−の収率で生成物ＩＯ− グ闘ビルー乙１０−ジデアデミノデテリンを得た；テトラトリメチルシリル縫４ 体に対してＶ・７６ｇ（Ｍ＋）。

臭化ｎ−アミルを用いて例／の第１工程のようにしてジメチルホモテレフタレー トをアルキル化して、シリカゲル上でのクロマトグツフィー後油として７２−の 収率でα−７ミル生ｖ、七を得た：　Ｖ響２７１（Ｍ“）；Ｎ５１ｎ　（ＣＤＣ ４，）　０．ざ４’（ＪＨ＊ｔｔＣ）！ｓ）、／、、２Ｊ’（Ａｎ、ｍ。

３、乙ＯＣ／Ｈ，ｔ　、　−ＣＨ−Ｃ３Ｈ１１）　、ｊ、６乙（ｊ　Ｈ、ｓ　ｅ 　０ＣＨ３）Ｃ３、りｉ＜３’ａ、畠、ベンゾエートｏｃ町）。

ジメチルα−７ミルーホモテレフタレートをプロ七メチル化合物と反応させたこ と以外は１例１の第２工程に記載の処理操作を行った。λターの収率で黄色固体 として生成物が得られた：ｒＩｖ／・≠よ／　ＣＭ”）　：　ＮＭＲ（ｄ’−り ＭＢＯ）０．７／（ＪＨ，ｔ、Ｃ１！、）、Ｑ、？ｓ　〜ｉ、３ｏ＜ｔ’ｍ。

”　ｍ　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）　ｅ　／　−’？　ｊ　（２Ｂ　ｍ　ｍ　ｅ 　−Ｃ−−Ｃ−ＣＣ）ＯＣＨｓ　）Ｊ　−ｊ　７　（ｊ　Ｈ＊　ｍ　ｅ　Ｃ０ｏ ＣＨ５）　ｅ　ｊ　−６Ｊ　（Ｊ　Ｈ＊　ｍ　ｅターＫＬ３、ざｊ（ＪＩｉ、ｓ 、ベンゾニー）　ＣＯＯＣＨ３）。

ジメチルエステルを例１ｏ第３工程のようにして脱力ルゴキシル化して、！？− の収率で黄色固体とじてｉｏ−アミル生成物を得た＝ｗ／曹３７り（Ｍ＋）。

第３工程のブチロイン服を例／に記載の態様でジエチルＬ−グルタメートとカッ プリングさせた。粗製エステルが得られ、そしてシリカゲル上でクロマトグツフ ィーく付し、／り：ｌの１０ロホルムーメタノールによシ溶社した：　ｒｙ’＊ 　ｊ　Ａ弘（Ｍ＋）。この精＆したエステルを例／のようにケン化して、１０− の収率で生成物ｌ０−７ミルー乙１０−ジブアブすノプテリンを得た：テトラト リメチルシリル紡導体に対するＶ−７２６（ｒ）。

例！ 抗新生物剤としての本発明の化合物の効果は、それらを！、　−１ｘｉｏｊｌ− ズζ白血病検定に付すととくよシ冥証され得る。この検定は、と）を処置するた めＯ抗折る標準的な検定である。この検定は、ディ・ジエイ・ａｑツｆンノ７　 （Ｄ、Ｊ、Ｈｕ％ｃｈｉｍｓｏｎ　）ｖ−ｒイ・シー０ロビンソ７　（Ｄ　ａ　 Ｃ＊　Ｒｏｂｌｎｓｏｎ　）、ディ・マーチン（Ｄ。

！ｉｌ１ｍｒｔｔｈ！Ｉ）、オー中エルーイツテンンｙ（０，Ｌ、Ｉｔｔ＠ｍ− ５ｏｎ　）及びデイレンペルグ（Ｄｉｌｌ＊ｎｂａｒｇ　）　ＩＩＣよシ、れて いる。該検定は、処置した動物及び未処置の対照（両者とも、Ｌ−／２１０白血 病細胞でｇ桑させる。）において平均寿命（ｍ＠ｄｌａｍ　ｌｉｆ＠５ｐａｎ　 ）の増大にりいた溶液。マウス／１！！ｉ当たりｉｏ’＠の腫瘍細胞を移植した 後の日から出発してｔ日おきにノ日当たり１回、−＃ｒ計ｊ回、マクスに注射す る。いくつかのｒ、ｉｃ−ジブアブミノブチリン類似体く対するこの検定のに果 は次のＪｒ、１０”）ｆ７”ｊ’ｉ／デテリｙ　Ｏ，７！　＋／Ｊ’タ　ｔｕｏ 。

ＭＴＸ　／！　＋／１１７ 対照　−− マウスの寿命が本発明の化合物の投与によってかなり増大され九こと、奎びにこ れらの化合物が非アルキル化類似体及び１に−７’ロｔｓｔ９似体と比較して驚 くべき活性を有すること、が上記の結果から明らかである。

ＩＬＳチのｒ−夕は対数値の比較を表ｖし、そしてチでのＩＬＳの相違がわずか であるように見えても、細胞毒活性の相違は大きい。かくして、上記に示されて いるように、新生物細胞の数の低減に関し、エチル誘導体は非置換化合物の４Ａ θ倍効果があシ、ｎ−プロビル誘導体の７００倍効果がある。即ち、例えば、Ｉ Ｏ−エチル京似体での処置後の残存細胞の数は、上記のそれらの類似体での処置 後の残存に胞の数のそれぞれφＯ及び／／１００にすぎない。上記の検定法及び 検定の決定法は、エフ・エム呻シャベル（Ｆ、Ｍ、５ｃｈａｂ＠１　）によす、 「シンポジウム・オンープロリ７エレーションφアンド−スプレッド・オツ・ネ オグラスチック争セルズ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　６！ｌ　ｉ’ｒｏｌｉｆ＊ｒａ ｔｌｏｎ　ａｎｄ　Ｓｐｒ＠ａｄ　ｏｆＮ＠ｏｐｌａｍｔｌａ　Ｃ＠ｌ１ｍ　） 　、エムーｒイーブン〆−ソン（Ｍ。

Ｄ　、　Ａ！１１１・ｙｔｏｎ　）　＃チューマー・インスチチェート（Ｔｕｍ ｏｒ　Ｉｎ５ｔｌｔｕｔ＊　）、ヒエ−ストア　（ＴＸｏｕｍ＊ｏｎ）、テキサ ス（Ｔ噛３Ｃ＆Ｓ　）　（／り４Ｆ）、餌３７り頁以下」に記載されている。

有枳化学合成、製薬処方、ガン治療及び／又は関連分野の当業者にとって明らか であるところの１本発明を集施するための上述の態様の変更は本請求の範囲内に あると意図されている。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはメチル又はエチルである〕の化合物及びそれらの製薬的に許容な塩 。
2. ２．製薬的に許容な塩がナトリウム塩である、請求の範囲第１項の化合物。
3. ３．１０−メチル−８，１０−ジデアザミノプテリン。
4. ４．１０−エチル−８，１０−ジデアザミノブテリン。
5. ５．製薬的に許容な担体とともに、治療的有効量の請求の範囲第１項の化合物又 はその塩を含んでなる抗新生物組成物。
6. ６．治療的有効量の請求の範囲第１項の化合物又はその塩を生きている動物に投 与することからなる、生きている動物における新生物の生長を抑制する方法。