JPS6144869A - イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■１発明の背景 技術分野 本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
る血小板凝集抑制剤に関するものである。

本発明によって提供されるイミダゾール誘導体は新規化
合物でありて、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従
って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有
効でおる。ｔた、血小板の凝集がガンの転移にも関与し
ていることが知られておシ、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。

先行技術 メチルイミダゾールにトロがキサフル合成阻害活性が示
され［Ｐｒｏａｔａｇｌａｎｄｌｎｓ＊第１３＠、第６
１１〜６１８頁（１９７７）参照］、その後他のイミダ
ゾール誘導体にもトロンボキサフル合成阻害活性を示。

す抗血栓症剤が見いだされているが、必ずしも満足すべ
き抗血栓症効果を示すものとは云い難い。

■０発明の目的 本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種々合成した
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体に優れた血小板
凝集抑制作用ｔ−有することを見い出し木兄１５＋１を
完成させるに至った。

本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。本発明に係るイミダゾール誘導体は強力な血
小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に起因する疾患即
ち血栓症やガン転移等の予防剤として有用である。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち木兄ｆＪＡは一般式（１）（式中Ｒ１は素原子ｔ
たはメチル基を示し　１２は水素原子またはメチル基を
示し　１５は水素原子またはメトオキシ基を示し、ｍは
トランス配置の二重結合の数であり１ｔたは２ｔ−示し
、ｎはメチレンの数でＴｏｆｉ２．３ｔたは４を示す。

但しＲ２がメチル基の場合はＲ１もメチル基であ（ｐ　
、ＢＳがメトオキシ基の場合はＲ１はメチル基である）
で表わされるイミダゾール誘導体である。また本発明は
、−（式中Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２
は水素原子またはメチル基を示し　Ｂ、Ｓは水素原子ま
たはメ）オキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
の数であシ１また拡２を示し、ｎはメチレンの数であシ
２，３または４を示す。但しＲ２がメチル基の場合はＲ
１もメチル基で６Ｄ、Ｒ’がメトオキシ基の場合はＲ１
はメチル基である）で表わされるイミダゾール誘導体を
含有する血小板凝集抑制剤である。尚、本発明において
血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。

■１発明の詳細な説明 本発明のイミダゾール誘導体は、下記式〇）（式中Ｒ４
、Ｒ５はメチル基またはメトオキシエトオキシメチル基
を示し　Ｒ６は水素原子−またはメトオキシ基を示し、
ｍはトランス配置の二重結合の数であり１または２を示
す。但し　Ｒ６がメチル基の場合はＲ４はメチル基であ
（ｐ　、Ｒ６がメトオキシ基の場合はＲ１はメチル基で
ある）で表わされるカルがン識誘導体あるいはこれらの
反応性誘導体と下記式（２） （式中、勘は２，３ｔた拡４を示す）で表わされるアミ
ン類とを縮合させることにより得られる。

縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例えばジシ
クロへキシルカルがジイミドが好適に用いられる。前記
反応性誘導体としてはカルぎン酸のチアゾリジンチオン
アミド誘導体を挙けることができる。また本発明のイミ
ダゾール誘導体は、前記縮合反応に続いて、前記式値）
において示されるメトオキシエトオキシメチル基を脱離
させることによりて得られる。骸脱離反応は、例えば酢
酸、ノぐジトルエンスルホン酸等の酸を用いることより
行われる。

本発明のイミダゾール誘導体は血小板凝集抑制剤の有効
成分若しくは有効成分の１つとして使用可能で、血小板
凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に脳
血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され、投与量
は一般に成人１日量約３０〜６００１！ｆであシ、必要
によ９１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等がらげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロ。

プのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例お；び試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例Ｉ Ｎ−（β−ブロモエチル）フタルイミド１２７０Ｗ９　
（４，９９８ｍｍｏＬ）とイミダゾール７４７１１９（
１０，９７ｍｍｏＬ　）を乾燥キシレン４０ｍｇに溶解
し、加熱還流下に３時間３０分反応させた。室温まで放
冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−７タリルーβ
−アミノエチル）イミダゾール８４６Ｎ　（３，５０７
ｍｒｏｏＡ）　ｔ−得た。

アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーβ−アミノエチ
ル）イミダゾール１５８２１１ＩＣ６，５５８ｍｍｏｔ
）をエタノール５０−に溶解した溶液に８０％抱水ヒド
ラジン８２１　ｍ’Ｆ　Ｃ１３，１２ｍｎ＋ｏｔ）　′
ｔ−加え加熱還流下に２時間３０分反応させた。放冷後
生じた不溶物を濾去し母液よルエタノールを減圧留去、
乾固させた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、２０−に溶解した溶液に、Ｎ−（３−（３゜４−
ジ（／−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）ｆロペ
ノイル）−２−チオチアシリｙａｏｏｏｑ（６，５５８
ｍｍｏＡ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホ＃ｊ、７　”　）’
１５−に溶解した溶液を加え、６０乃至６４℃で４時間
５０分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、０．７規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで３回抽出、水洗した。

抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、゛溶媒を減
圧留去し、抽出残渣３３２８１１ｆｔ？得た。該残液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム・メタノール（９６二４）溶出画分よシ１−（Ｎ−
（３−（３，４−ジ（β−メトキシエト°キシメトキシ
）フェニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イミ
ダゾール１７３０１９（３，８４９ｍｍｏｔ）を得た。

アルがン雰囲気下、該化合物３５０’９　（０，７７９
ｍｍｏｔ）を８０％酢駿水ｍ＊７ｄＫ？Ｉ解し、加熱還
流下に６時間２０分反応させた。反応混液よシ反応溶媒
を減圧留去し、残渣２８９′ＩＩｆを得た。該残渣をセ
ファデックス（ＬＢ２０）カラムクロマドグ９フイーに
付し、メタノール溶出画分よシ１−　（Ｎ　−（３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル）−β−
７セノエチル）イミダゾール１４６　＊　（０，５３４
ｍｍｏりを得た。アルゴン雰囲気下該化合物９６岬（０
，３５１ｍｍｏｔ）をメタノール３ｄに溶解した溶液に
０．１２規定塩酸６−を添加し室温にて３０分反応させ
た０反応混液よυ反応溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−（
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペノイル）
−β−アミノエチル）イミダゾール塩酸垣１０４　Ｗｑ
（０，３３５ｍｍａＡ　）を得た。このものの分光学的
データは下記式ωの構造を支持する。

１Ｂ−ＮＭＲ（重メタノール）δ：　３．６７（２）１
．　ｂｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．４０　（２Ｂ　、　ｂ
ｔ　、　Ｊ＝５Ｅｚ　）、６．３０　（ＩＨ。

ｄ＝Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．７０〜７．６３　（６Ｈ）、
８．９２（ＩＨ，ｂｓ） 実施例２ ブルゾン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−アミノエチ
ル）イミダゾール２００１１Ｆ（０，８２９ｍｍｏｔ）
をエタノール８ｄに溶解した溶液に、８０’％抱水ヒド
ラジン１０４　Ｗ　（１，６６２ｍｍｏＡ）ｔ−加え、
加熱還流下に２時間４０分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ｄに溶解した溶液にＮ−（５−（３，４−ジ（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　２．４−　ペ
ンタジェノイル）−２−チオチアゾリン４００　ＩＱ　
（０，８２７ｍｍｏＡ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０−に溶解した溶液を加え５０乃至５８℃で２時間
１０分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、０．７規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣４４０η
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム・メタノール（９５：”、＞ｍ出
面１分よυ１−　（Ｎ　−（５−（３，４−ジ（β−メ
トキシエトキシメトキシフェニル）　−２゜４−−（ン
タジエノイル）−β−７′ミノエチル）イミダゾール１
６７η（０，３５１ｍｍｏＡ　）を得た。アルゴン雰囲
気下、該化合物１６５ｆｆ（０，３４７ｍｍｏＡ）ｔ８
０−酢酸水溶液５ｍに溶解し、加熱還流下に５時間３０
分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留去し、
残渣１８２ｍ’Ｐを得た。該残渣をセファデックｘ（Ｌ
Ｈ２０）カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
溶出部より１−（Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−β−アミノ
エチル）イミダゾール６１η（０，２０４ｍｍｏＡ　）
を得た。アルゴン雰囲気下該イし合物６１ｑをメタノー
ル２ｄ４Ｃ溶解した溶液に０．１２規定塩酸２−を添加
し室温にて５０分反応させた。

反応混液より反応溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−（５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）　−２，４−ペンタ
ジェノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール塩酸塩
６７　ｑ（０，２００ｍｍｏＡ）を得た。このものの分
光学的データは下記式（イ）の構造を支持する。

’）ｌ−ＮＭＲ（重メタノール）δ：３．７０（２Ｈ，
ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４０　（２Ｂ　、　ｂｔ　、
　Ｊ＝６Ｈｚ　）、６，０２（ｌ　Ｈ＊　ｄ　ｌＪ　＝
１５　Ｈｚ　）、６．５６〜７．７２（８Ｂ）、９．０
０（Ｉｎ、ｂｓ） 実施例３ アルがン雰囲気下１−（Ｎ−（ａ−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イ
ミダゾール１１１η（０，４０６ｍｍｏｔ）を乾燥ピリ
ジン１．５−に溶解した溶液に無水酢酸１−ｔ−加え室
温にて一夜反応させた。反応混液を減圧乾固させ残渣１
６４〜ｆｔ得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム・メタノール（９７：３）
溶出画分よシ１−（Ｎ〜（３−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イミダ
ゾール１３３ｒＩ９（０，３７０ｍｍｏｔ）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（ロ）の構造を支持す
る。

’）ｌ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：２．２０（６Ｈ，舊
）、３．７２（２Ｈ、ｂｑ　、　Ｊ＝５．５１ｈ　）、
４．２０　（２）１　、　ｂｔ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）
、６．６７（１）１．ｄ、Ｊ　＝１．６Ｈｚ）、７．０
３〜７．９７（７Ｂ） 実施例４ アルコ９／雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーβ−アミノエ
チル）イミダゾール１５０■（０，６２２ｍｍｏＡ　）
をエタノール７ｄに溶解した溶液に、８０％抱水ヒドラ
ゾン７８η（１，２４７ｍｍｏＬ　）を加え、加熱還流
下に２時間３０分反応させた。放冷後、生じた不溶物を
濾去し、母液よジェタノールを減圧留去し、乾固させた
。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８−に
溶解した溶液にＮ−（３−（３−メトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル）プロペノイル）
−２−チオチアゾリン２３８１１ｆ（０−６２１ｔｎｍ
ｏＬ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６−に溶解した
溶液を加え１．６０乃至６５℃で２時間５０分反応させ
た。反応混液工り反応溶媒を減圧留去した後、１規定水
酸化ナトリ’）Ａ水＠ｔ’を加えクロロホルムで３回抽
出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣２７９ηを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール（９７：３）溶出画分よシ１−
（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−（β−メトキシエト
キシメトキシ）フェニル）プロペノイル）−β−アミノ
エチル）イミダゾール１７２Ｅｒ？　（０，４５７＋ｎ
ｍｏｔ）を得た。’ｆ　Ａ／ゴン雰囲気下、該化合物１
５０！（０，３９９ｍｍｏりを８０％酢酸水溶液５−に
溶解し、加熱還流下に２時間３０分反応させた。反応混
液よｐ１反応溶媒を減圧留去し、残液１３８りｔ得た。

該残渣をセファデックス（ＬＨ２０）カラムクロマドグ
シフイーに付し、メタノール溶出部ニジ粗１−（Ｎ−（
３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロペ
ノイル）−β−７ミノエチル）イミダゾール９４岬を得
た。該画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付シ、クロロホルム・メタノール（９：１）溶出画分よ
り１−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イミダゾ
−ｋ　８０　ｍＷ　（０，２７７ｍｒｎｏｔ）を得た。

このものの分光学的データは下記式（至）の構造を支持
する。

ＩＲｙｃＨｏＬｓ　（ｍ−’）：　３５４０．３４５０
，１６６５゜ａｘ １６２０　、１５００ ’）ｌ−ＮＭＲ（１１１ｆメタノール）δ：３．６１（
２）１．ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，り、４
．２２　（２Ｈ，ｂｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．５８〜７．６７（７）
１） 実施例５ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリル〜β−アミノエチ
ル）イミタゾー／Ｉ／１５０Ｗ（０，６２２ｒｎｍｏｔ
）をエタノール７ｍに溶解した溶液に、８０％抱水ヒド
ラジン７８１１９　（１，２４７ｍｍｏｔ）を加え、加
熱還流下に２時間３０分反応させた。放冷後、生じた不
溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８
ｔｎｔに溶解した溶液にＮ−（５−（３−メトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　−２
，４−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリン２５５
ｗｑ（０，６２３ｍｍｏＬ）　ｉＮ　、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６ｄに溶解した溶液を加え、６０乃至６５
℃で３時間１０分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を
減圧留去した蕾、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残
渣２７２■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（９７：
３）溶出画分よシ１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−ペンタジェノイル）−β−アミノエチル）イミダゾ
ール１６５Ｗ（０，４１０ｍｍｏｔ）を得た。アルゴン
雰囲気下、該化合物１４５ｑ（０，３６１ｙｎｍｏＡ）
　ｆ８０％酢酸水溶液５−に溶解し、加熱還流下に２時
間２０分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留
去し、残渣１２９ｑを得た。該残渣をセファデックス（
１，）１２０）カラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール溶出部よシ粗１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−２゜４−ペンタジェノイル
）−β−アミノエチル）イミダゾール８６１１ｆｔ−得
た。骸画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール（９：１）溶出画分よ
シ、ｌ−’（Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）−β−アミ
ノエチル）イミダゾール７３η（０，２３３ｍｎ＋ｏｔ
）を得た。このものの分光学的データは下記式（■）の
構造を支持する。

ＩＲシＣＨＣｌ、ωｗ−’）：３５４０，３４５０，１
６７０゜ａｘ １６２０．１５９５．１５０５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール）δ：　３．５８（２Ｈ，
ｂｔ　、Ｊ＝６１１）、３．８７（３Ｂ、ｓ）、４．１
８（２）１．ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．５０〜実施例６ アルがン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーβ−アミノエチ
ル）イミダゾール２５　ＯＮ　（１，０３６ｍｍｏＡ　
）ｔｘｆｉ／−ル８ｔｄに溶解した溶１％［Ｋ、８（ｌ
抱水ヒドラジク１３０４（２，０８ｍｌ１ｎｏＡ）　′
ｔ−加え、加熱還流下に２時間４０分反応させた。放冷
後、生じた不溶物を濾去し、母液にＮ　−（３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロペノイル）−２−チオチ
アゾリン３２０’ｌｆ（１，０３４ｍｔｎｏｔ）をりｏ
ｏホ／Ｉ／Ａ−メタノール（３：４）混合溶媒３５−に
溶解した溶液を加え、５０乃至５４℃で２時間つづいて
室温で一夜反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留
去した後０．７規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加え
クロロポルムで３＠抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残液３
１８岬を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール（９８：２）
溶出画分よシ１−（Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）プロペノイル）−β−アミノエチル）イミダゾ
ール１５７岬（０，５２１ｍｒｎｏＡ　）を得九。この
ものの分光学的データは下記式船の構造管支持する。

ＩＲｙＣＨＣＬ３　（ｃＲ−’）　：　３４５０　、１
６７０　、１６２５　。

ａｘ １５９５．１５０５ ’Ｂ−ＮＭＲ（Ｘ　ｌ　ｏ　ｏ　＄　ｐｖ　Ａ　）δ：
３．６７（２Ｈ，ｂｔ。

Ｊ＝６Ｂ嶌）、３．８０（３Ｂ、ｓ）、３．８３（３Ｈ
，ａ）、４．１３　（２Ｂ　、　ｂｔ　、　Ｊ　＝、６
Ｈｚ　）、６．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．
７０〜７．３７　（６）１　）、７．５３（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１６Ｈｚ　） 実施例７ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−アミノエチ
ル）イミダゾール２５０ｆｆ（１，０３６ｍｍｏｔ）を
エタノール８−に溶解した溶液に、８０チ抱水ヒドラノ
ン１３０岬（２，０８ｍｒｎｏ／１．）ｔ−加え、加熱
還流下に２時間反応させた。放冷後、生じた不溶物を濾
去し、母液エフエタノールを減圧留去、乾固させた。得
られた残液を水・メタノール（２二３）混合溶媒１０ｆ
ｎｔＫ溶解した溶液にＮ−（，５−（３，４−ジメトキ
シフェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−２−チ
オチアゾリン３４８１１Ｉｇ（１，０３７ｍｍｏｔ）重
クロロホルム・メタノール（１：　１　）　ｍ合ｆｍ媒
１２ｍ１　ＶＣ溶解した溶液を加え、室温で一夜反応さ
せた。

反応混液より反応溶媒を減圧留去した後、０．７規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し、抽出残渣３４５■を得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル
ム・メタノール（９７：３）溶出画分よシ１−（Ｎ−（
５−（３，４−ジメトキシフェニル）　−２，４−−ｅ
ンタジエノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール１
８５■（０，５６５ｍｍｏｔ）　ｆ、得た。このものの
分光学的データは下記式■の構造を支持する。

Ｉ　ｎ　、　ＣＨＣ４ゴ’）：　３４７５，１６７０．
１６１７゜ａｘ １５９５．１５０５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：３．６７（２Ｈ，
ｂｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８７（６Ｂ、ｓ）、４．１５（２Ｈ
，ｂｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９３（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ　＝１
６Ｈｚ　）、６．６０〜７．４３（９Ｂ） 実施例８ アルゴン雰囲気下１−（１’ｌ−フタリル−β−アミ／
エチル）イミダゾール３６２”Ｆ（１，５ｍｍｏｔ）’
ｉエタノール１０−に溶解し、８０％抱水ヒドラジン１
９０１！Ｉｆ（３、ＯｍｍｏＡ　）　ｆ加え、２時間加
熱還流した。

反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去し、母
液を減圧濃縮した。残渣をアルコ９ン雰囲気下１０ｄ１
７）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３−　（
３，４，５−トリメトキシ）フエエルグロペノイルー２
−チオチアゾリン５１０り（１，５ｍｍｏＬ　）を加え
九。これを３時間３０分、６０℃に加熱したのち常潟ま
で放冷した。０，７Ｎ水酸化ナトリウム水溶箪を加え、
クロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮したのち残渣５
５０岬をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール（９８：２）溶出部よシ、１−
（Ｎ−（３−（３゜４．５−）リメトキシフェニル）プ
ロペノイル）−β−アミノエチル）イミダゾール４１１
’１ｆ（１，２４ｍｍｏｔ）を得た。このものの分光学
的データは下記式（ＸＩ）の構造を支持する。

ＩＲｖｃＨＣＬ３　（ｍ−’）　：　３４５０　、１６
７５　、１５８０　。

ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：３．５〜４．０（
２）１）、３．８０（９Ｈ，ｓ）、４．０〜４．２　（
２Ｈ）、６．２０（ＩＨ。

ｄ、、ｙ＝ｘ６ｎｚ）、６．６０（２）１．ｂｓ）、６
．８０　ＣＩｎ。

ｄ　、　Ｊ　＝１６Ｂｙ、　）、６．８〜７．３　Ｃ３
Ｂ　）実施例９ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−アミノエチ
ル）イミダゾール４３４Ｗ（１，８ｒｔｎｏＬ　）　ｔ
”エタノール１０−に溶解し、８０チ抱水ヒドラジン２
２５”ｆ（１，８ｍｍｏＡ）を加え、３時間加熱還流し
た。

反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去後、母
液を減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下１０−の
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液にＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１〇−にＮ−（３−（３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）プロペノイル）−２−チオチアゾリン７４４ｑ
（１，８ｍｒｎｏｔ）を溶解した溶液を加えた。４時間
、６０℃に加熱し、室温まで放冷した後０．７Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水
洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

これを減圧濃縮し得られた残渣ｓｏｏｍｙ’ｉアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール（９８：２）溶出画分よシ１−　（Ｎ−（３−（
３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル）プロペノイル）−β−アミノエテル）
イミダゾール４７６キ（１，２ｍｍｏｔ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物３２９　”ｆ　（０，８１
ｍｍｏｔ）を、８０チ酢酸水溶液１０−に溶解し、２時
間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し、
残渣３００ｑ′ｆＣ−セファデックス（ＬＨ−２０）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残
渣をさらにアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム・メタノール（９：１）溶出部よシ、１−
（Ｎ’−（３−（３，５−ジメトキシ−４−フェニル）
プロペノイル）−β−アミノエチル）イミダゾ−＃　２
０７　ｍｌ　（０，６５ｍｍｏＡ　）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（■）の構造を支持する。

ＩＲνＣＨ０ｔ５（ＣＩｒＬ−’）　：　３５４０　、
３４５５　、１６７０　。

ａｘ １６２５．１５００．１４６０ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：３，５〜３．９（
２Ｂ）、４．０〜４．４（２Ｂ）、３．８９（６Ｈ，ｓ
）、６．２７（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝ｉ　６１１ｚ　）、６．７１（２Ｈ，ｓ）
、７．５３（ＩＨ。

実施例１０ アルゴン雰囲気下、１−（Ｎ−フタリル−β−アミノエ
チル）イミダゾール４３６岬（１，８ｍｍｏＡ　）をエ
タノール１０−に溶解し、８０％抱水ヒドラジン２２６
１１Ｉ？（３，６ｍｍｏＬ）を加え、２時間加熱還流し
た。

反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去した後
、母液を減圧濃縮した該残渣をアルゴン雰囲気下１０−
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−にＮ、−（５−（３
，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−２−
チオチアゾリン７９２ｑ（１，８ｍｍｏＡ　）を溶解し
た溶液を加えた。１時間３０分、８０℃に加熱したのち
室温まで放冷した。０．７Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮
し得られた残渣７８７１１Ｆ′ｔ−アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（９
８：２）溶出画分より１−　（Ｎ−（５−（３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−β−アミノエ
チル）イミダゾール５１０Ｗ（１，１５ｍｍａｔ）　ｋ
得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物３３６■（０，９７ｍｍｏ
ｔ）を８０φ酢酸水溶液１０ｍｇに溶解し、２時間加熱
還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し残渣３０
０■乏セフアデツクス（ＬＩＩ−２０）カラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール留出部の残渣を、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム・メタノール（９８：２）溶出画分より１−（Ｎ−（
５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
　−２，４−ペンタジェノイル）−β−アミノエチル）
イミダゾール１８７Ｗ（０，５４ｍｍｏｔ）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持す
る。

ＩＲ，ν’＃品’５（ｍ−’）：　３５４５＊３４５０
．１６７０゜１６１５．１５００．１４６０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｍりｎｏ＊ルーＡ　）ａ　：　３．５〜
３．９（２Ｂ）、４．０〜４．４（２Ｈ）、３．８２（
６１，６）、６．０〜７．７（９Ｈ） 実施例１１ Ｎ−（γ−グロモプロビル）フタルミド５３６２１１９
（２０，００薗ｏｔ）とイミダゾール２７２３キ（４０
，００ｍｍｏＬ）を乾燥キシレン１６０−に溶解し、加
熱還流下に２時間３０分反応させた。室温まで放冷後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３
回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−７タリルーｒ−ア
ミノプロピル）イミダゾール３４８７ｍ？（１３，６６
ｍｔｎｏｔ）を得た。

アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーγ−アミ）ｆａ
ビｗ）イミダゾ−ｋ　３８３Ｍ９（１，５０ｍｍｏｔ）
をエタノール１０−に溶解した溶液に、８０チ抱水ヒド
ラジ：／　１８８４（３，００ｍｒｎｏｔ）　ｔ−加え
、加熱還流下に２時間３０分反応させた。放冷後、生じ
た不溶物を濾去し、母液工９エタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２−に溶解した溶液にＮ−（３−（３−メトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）プロペ
ノイル）−２−チオチアゾリン６１４！（１，５０ｍｍ
ｏｔ）　ｔ−Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
−に溶解した溶液を加え、６５乃至７０℃で１時間５０
分反応させた。反応混液よυ反応溶媒を減圧留去した後
、１規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えクロロホル
ムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す）　
＋７ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣６０２Ｗ
９を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム・メタノール（９６：４）溶出
画分よ、り１−（Ｎ−（３−（３−メトキシ〜４−（β
−メトキシエトキシメトキシフェニル）プロペノイル）
−γ−アミノノロピル）イミダゾール３８０ｗＩｆ（０
，９８ｍｍｏＬ　）を得た。アルゴン雰囲気下、該化合
物１４８ｍｇ（０，３８ｍｍｏｔ）　ｔ　８０チ酢酸水
溶液１〇−に溶解し、加熱還流下に１時間３０分反応さ
せた。

反応混液より、反応溶媒を減圧留去し、残渣１０２岬を
得た。該残渣をセファデックス（ＬＩ（−２０）カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部よシ粗１
−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロペノイル）−ｒ−アミノプロピル）イミダゾー
ル７２ｑを得た。該両分を中性アルミナカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（９：１
）溶出画分よシ１−（Ｎ−（３−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）プロペノイル）−γ−アミノノロ
ビル）イミダゾール５８■（０，２０ｒｒ＋ｍｏ７　）
を得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＩＶ）
の構造を支持する。

ＩＲν０１”５　Ｃｃｒｎ−”）　：　３５４０　、３
４５０　、１６７０　。

ａｘ １６２５．１５００．１４７０ ’Ｅ−ＮＭＲ（重メタノール）δ：　２．０５　（２Ｈ
、ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１〜３．５　（２）１　）、３゜８
３（３Ｈ，ｓ）、４．０３　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ　）、６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６　Ｈｚ　）、６
．６０〜７．６０（６Ｈ）、７．４０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６）１ｚ） 実施例１２ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−アミノノロ
ビル）イきダゾール３７５■（１，４６９ｍｍｏｔ）倉
エタノール１０−に溶解した溶液に、８０チ抱水ヒドラ
ジン１８４■（２，９４０ｍｍｏ７　）を加え、加熱還
流下に１時間５５分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固させた
。得られた残渣ｉＮ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
艷に溶解した溶液にＮ−（５−（３−メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　−２，４
−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリン６００Ｔｑ
（１，４６５ｍｍｏＡ）をＮ。

Ｎ−ツメチルホルムアミド１０ｄに溶解した溶液を加え
、６０乃至６５℃で３時間３０分反応させた。反応混液
よシ反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶ａｔ加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽
出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、抽出残渣６６７■を得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノー
ル（９８：２）溶出画分よシ１−（Ｎ−（５−（３−メ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）　−２，４−ペンタジェノイル）−γ−アミノプロ
ピル）イミダゾール４０３４（０，９７０ｍｍａｔ）を
得た。アルゴン雰囲気下、該化合物３５０１１９（０，
８４ｍ＋ｎｏＡ　）を８０％酢酸水溶９７ｍ１に溶解し
、加熱還流下に２時間反応させた。反応混液よル、反応
溶媒を減圧留去し、残渣２９２１Ｒｇを得た。該残液を
セファデックス（Ｌ）ｌ−２０）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール溶出部よシ粗１−（Ｎ−（５−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）　−２，４
−ペンタジェノイル）−ｒ−アミノノロピル）イミダゾ
ール１９２岬を得た。該画分を中性アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（９
二１）ｉ出画分よシ１−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）　−２，４−ペンタジェノイ
ル）−γ−アミノグロビル）イミダゾール１６４１１！
ｇ（０，５０ｍｍａｔ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＶ）の構造を支持する。

ＩＲｖｇＷｇｚ３（ｃｍ−’）　：　３５４０　ｒ　３
４５０　＋　１６７０＋１６２０．１５９５．１５００ Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール）δ：　１．９７　（２Ｈ、
ｑｕｉｎｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２３　（２Ｈ＊　ｂｔ　、Ｊ　＝６
　Ｈｚ　）、２．８３（３Ｂ、ｓ）、４．０３　（２Ｈ
、ｂｔ　、　Ｊ−６Ｈｚ　）、５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）、６．１０〜７．６７　（９Ｈ）実施例１
３ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−７ミノノロ
ビル）イミダゾール４４９′１ＩＩＣ１，７６ｍｍｏＬ
　）をエタノール１２−に溶解した溶液に、８０１Ｉｂ
抱水ヒドラジン２２０η（３，５２ｍｍｏｔ）を加え、
加熱還流下に２時間２０分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残液をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０−に溶解した溶液にＮ−（３−（３゜４−ジメトキ
シフェニル）プロペノイル）−２−チオチアゾリン５４
４ＷＩＩＣ１，７６ｍｍｏｔ）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０−に溶解した溶液を加え６０乃至６５℃で
３時１！ｉ４０分反佑式せた。反応混液よル反応溶媒を
減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣５
６２■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール（９７：３）
溶出画分よシ１−（Ｎ−（３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）　７’　ａ−４ノイル）−γ−アミノグロビル
）イミダゾール２６２キ（０，８３ｍｍｏｔ）を得た。

このものの分光学的データ線下記式（至）の構造を支持
する。

ＩＲνε品ｔｓ（ｍ−’）：　３５４０．１６７０，１
６２５゜１５９５．１５０５ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ二２．１）　２　（
２Ｈ、ｑｕｌｎｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３０　（２Ｂ　、　ｑ　、　Ｊ＝６
Ｈｚ　）、３．８２（３Ｈ，ａ）、３．８５（３Ｈ，ｓ
）、４．００　（２Ｂ、　ｂｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３２（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、
６．６０〜７．５０（６Ｂ）、７．５３　（ｉｌｌ　、
　ｄ　、　Ｊ＝＝１６Ｈｚ　）実施例１４ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーｒ−アミ７７’
ｏピル）４ミダゾール４６０１１（１，８ｍｍｏＡ）を
エタノール１０１１Ｉｔに溶解し、８０９６抱水ヒドラ
ジン２３０ｍｇ（３，６ｍｍｏＡ）　’ｅ加え、１時間
加熱還流した。

反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去し母液
全減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下１．Ｏｄノ
Ｎ　−Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０−にＮ−（５−（３，
５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−２−チ
オチアゾリン７９２１１９（１，８ｍｍｏｔ）を溶解し
＊ｍｓｉ、ｔ−加えた。３時間８０℃に加熱し、室温ま
で放冷した。０．７Ｎの水酸化ナトリクム水溶液を加え
り四ロホルムで３回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し得られた
残渣７９２ｗ９をアルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール（９８二２）溶出画分
より１−（Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　−２，４−
−ｅンタジエノイル）−ｒ−アミノゾロビル）イミダゾ
ｋ　５４５ｑ（１，２２ｍｒａｏＬ　）を得た。

ブルゾン雰囲気下、該化合物５０１１１Ｆ（１，１２ｍ
ｍｏｔ）ｔｓｏ％酢酸水溶液１０ｄに溶解し、２時間３
０分加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣３０２ｑをセフアゾ、クス（ＬＨ−２０）カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、付ｔ、ク
ロロホルム・メタノール（９７：３）溶出部より１−（
Ｎ−（５−（３，５−ジフトキーシー４−ヒドロキシフ
ェニル）　−２，４−ペンタジェノイル）−γ−アミノ
グｐビル）イミダゾール１２５■（０，３５ｍｍｏＡ）
を得九〇このものの分光学的データは下記式（蜀の構造
を支持する。、 ＩＲｙ”””ｓ（ｍ’）：３５４５，３４５０．１６６
５゜ａｘ １６１５．１５９０，１５００ ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：　２．０３　（２
Ｈ＊　ｑｕｉｎＬＪ＝７Ｈｒ、）、３−３３　（２Ｈｅ
　ｑ　＊　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）、３．７〜４．２（２Ｂ
）、３．８６（６Ｈ，ＩＩ）、６．０〜７゜６（９Ｂ）
実施例１５ Ｎ−（δ−ブロモブチル）フタルイミド５６４３ｍＱ　
（２０，００ｒｎｍｏｔ）とイミダゾール２７２３Ｗ（
４０，００ｍｍｏＬ　）を乾燥キシレン１６０＊ＪＦｃ
溶解し、カロ熱還流下に２時間３０分反応させた。室温
まで放冷後、飽オロ炭酸水累ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルムで３回抽出水洗した。抽出有機層を無水ｖＬ
醸ナナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（Ｎ−
フタリル−δ−アミノブチル）イミダゾール３８２５ｍ
＆（１４，２０ｍｍｏｔ）　ｔ−得た。

アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーδ−アミノエチ
ル）イミダゾール３９５４　（１，４６７ｍｍｏＬ）を
エタノール１０−に溶解しん溶液に、８０％抱水ヒドラ
ジン１８４■（２，９４０ｍｒｎｏＬ　）を加え、加熱
還流下に１時間３０分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣’ｉＮ　、Ｎ−ツメチルホルムアミド
１０−に溶解した溶液にＮ−（５−（３−メトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル−２，４
−ペンタジェノイル）−２−チオチアゾリン６００４（
１，４６５ｍｍｏｔ）をＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
１０−に溶解した溶液を加え６０乃至６５℃で３時間１
０分反応嘔せた。

反応混液よシ反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣６７８１１ｖを得た。該残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール（９６：４）溶出画分より１−（Ｎ−（
５−（３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイル）＝６−
アミラグチルイミダゾール５０６１１９（１，１７８ｍ
ｍｏＡ）　ｔ−得た。

アルゴン雰囲気下、核化合物４７９ｗＩＩ（１，１１５
ｎＩｍｏｔ）を８０％酢酸水溶液１０−に溶かし、加熱
還流下に２時間反応させた。反応混液よシ、反応６媒を
減圧留５．去し、残渣５０６グを得た。該残渣をセファ
デックス（ＬＢ−２０）カラムクロマトグラフィーに付
し、メタノ１ル溶出部よシ粗１−（Ｎ−（５−（３−／
’　）＋シー４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）−δ−アミノブチル）イミダゾール１５
５岬を得た。該両分を中性アルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール（９二１）溶
出画分よ、９ｌ−（Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）−δ
−アミノブチル）イミダゾール１３５＋ｓｙ　（０，４
０ｍｍｏＬ）を得たＯこＯものの分光学的データは下記
式（Ｘ■）の構造を支持する。

ＩＲ’、：’Ｗ−５（ｃｍ−’）　：　３５４０．３４
５０　、１６５０　。

１６０５．１５７５．１４９５ ’Ｈ−Ｎｌａ　（Ｍ、ｌ’ｌ　／−ル）　ａ　：　１．
３３〜２．００　（４Ｂ　）、３．１５　（２Ｈ、ｂｔ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、３．８７（３Ｂ、ａ）、４．０
５　（２Ｈ、ｂｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、５．９８（１
１’１．ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６１〜７．６７　（９Ｂ’）実施
例１６ アルゴン雰囲気下　１−（Ｎ−７タリルーδ−７ミノブ
チル゛）イミダゾール４８８■（１，８ｍｍｏｔ）ｔ−
エタノール１０−に溶解し、８０チ抱水ヒドラジン２３
０ｑ（３，６ｍｍｏＡ　２．Ｏｅｑ　）を加え、２時間
加熱還流した。反応液全室温まで放冷し、析出した不溶
物を濾去し、母液を減圧＠縮した。該残渣２９１　ＪＷ
をアルコ９ン雰囲気下、１０ｄのＮ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解した浴液に、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５−にＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）　−２，４−
ペンタジェノイル）−２−チオ、チアゾリン７９２岬（
１，８ｍｒｎｏｔ）を溶解した溶液を加えた。２時間、
１００℃に加熱した後室温まで放冷した。０．７Ｎの水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出
水洗した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮し得られた残渣８５０■をアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール（９８：２）溶出画分より、１−（Ｎ−（５−（
３，５−ノメトキシー４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）ンエニ／ｌ／）−２１４−ペンタジェノイル）−
δ−アミノブチル）イミダゾール４９３１’ｆ　（１，
０７ｍｍｏｔ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物３００　Ｑｌ　（０，６５
ｍｍｏｔ）を８゛０％酢酸水溶液１（ｌｄに溶解し、３
時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣３０２ηを七ファデックス（ＬＨ−２０）カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
、更にアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム・メタノールペンタジェノイル）−δ−アミノ
ブチル）イミダゾール８２ｑ（０，２２ｍｍｏＡ　）を
得た。このものの分光学的データは下記式膜）の構造を
支持する。

Ｉ”　　ν＝’ｓ　　（ｃｍ−’）　　二　３５４０　
　、　３４５０　　、　１６６０　　。

１６１５．１５００，１４５５ ’）１−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ二１．２０〜２．
２０　（４Ｈ）、３．３５　（２）ｉ　、　ｑ　、　Ｊ
＝７Ｈｚ　）、３．８５（６Ｅ、ｓ）、３゜８０〜４．
２０（２Ｂ）、５．８０〜７．５０（９Ｈ）試験例 血小板凝集抑制作用 ３．８チクエｙ酸ナトリウム溶＊（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　：　５
Ｘ１０５個７／１ｔＬ）を得る。

該ＰＲＰ　２６８μＬをキュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、試験するイミダゾール誘導体のエタ
ノールＷ！Ｊ液２μｔを加え３分間インキュベートした
後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラー
ゲン溶ｉを加え血小板凝集をボーン（Ｂｏｒｎ　）の比
濁法〔たとえばジャーナル・オツ・７４ジオロジー（Ｊ
、　Ｐｈｙｓｌｏｌ、第１６８巻、第１７８頁。

１９６８年発行〕に記載されている〕で測定した。

アラキドン酸（１００μＭ）、コラーゲン（１０μｇ鷹
）によって誘起される血小板凝集に対する５０チ抑制濃
度をアスピリンを比較例として表１に示す。

試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著名な
抗血小板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本
発明に係るイミダゾール誘導体についても同様な抗血小
板凝集活性を有することが確認された。尚、表中５０％
阻害濃度とは本発明に係るイミダゾール誘導体を導入し
ない場合の血小板の凝集能を１００チとした場合、骸イ
ミダゾール誘導体の導入によシ前記血小板の凝集能を５
０％まで抑制する為に要したイミダゾール誘導体溶液濃
度を意味する。

表１　抗血小板凝集活性 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性）か性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ
値はいずれも４００　塾勺以上でちゃ、高い安全性が確
認され７Ｃ・ ■０発明の効果 本発明によれば新規なイミダゾール誌導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に４１ｕ制す
るので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳
出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。また、Ｉ７
転移には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記
化合物はガン転移予防剤としても使用することができる
。

特肝出鳩人　テルモ株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
   は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾３は水素原子ま
   たはメトオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
   の数であり１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
   ２、３または４を示す。但しＲ＾２がメチル基の場合は
   Ｒ＾１もメチル基であり、Ｒ＾３がメトオキシ基の場合
   はＲ＾１はメチル基である）で表わされるイミダゾール
   誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾２
   は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾３は水素原子ま
   たはメトオキシ基を示し、ｍはトランス配置の二重結合
   の数であり１または２を示し、ｎはメチレンの数であり
   ２、３または４を示す。但しＲ＾２がメチル基の場合は
   Ｒ＾１もメチル基であり、Ｒ＾３がメトオキシ基の場合
   はＲ＾１はメチル基である）で表わされるイミダゾール
   誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。