JPS6144869A - イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤Info
- Publication number
- JPS6144869A JPS6144869A JP59167608A JP16760884A JPS6144869A JP S6144869 A JPS6144869 A JP S6144869A JP 59167608 A JP59167608 A JP 59167608A JP 16760884 A JP16760884 A JP 16760884A JP S6144869 A JPS6144869 A JP S6144869A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazole
- reduced pressure
- residue
- methoxy
- under reduced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 51
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title abstract description 19
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 16
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 15
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- -1 methoxyethoxymethyl group Chemical group 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 6
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(O)=O YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
■1発明の背景
技術分野
本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを含有す
る血小板凝集抑制剤に関するものである。
る血小板凝集抑制剤に関するものである。
本発明によって提供されるイミダゾール誘導体は新規化
合物でありて、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従
って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有
効でおる。tた、血小板の凝集がガンの転移にも関与し
ていることが知られておシ、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。
合物でありて、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従
って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有
効でおる。tた、血小板の凝集がガンの転移にも関与し
ていることが知られておシ、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。
先行技術
メチルイミダゾールにトロがキサフル合成阻害活性が示
され[Proataglandlns*第13@、第6
11〜618頁(1977)参照]、その後他のイミダ
ゾール誘導体にもトロンボキサフル合成阻害活性を示。
され[Proataglandlns*第13@、第6
11〜618頁(1977)参照]、その後他のイミダ
ゾール誘導体にもトロンボキサフル合成阻害活性を示。
す抗血栓症剤が見いだされているが、必ずしも満足すべ
き抗血栓症効果を示すものとは云い難い。
き抗血栓症効果を示すものとは云い難い。
■0発明の目的
本発明者等は新規なイミダゾール誘導体を種々合成した
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体に優れた血小板
凝集抑制作用t−有することを見い出し木兄15+1を
完成させるに至った。
結果、本発明に係るイミダゾール誘導体に優れた血小板
凝集抑制作用t−有することを見い出し木兄15+1を
完成させるに至った。
本発明は新規なイミダゾール誘導体およびこれを有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。本発明に係るイミダゾール誘導体は強力な血
小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に起因する疾患即
ち血栓症やガン転移等の予防剤として有用である。
分として含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目
的とする。本発明に係るイミダゾール誘導体は強力な血
小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に起因する疾患即
ち血栓症やガン転移等の予防剤として有用である。
本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち木兄fJAは一般式(1)(式中R1は素原子t
たはメチル基を示し 12は水素原子またはメチル基を
示し 15は水素原子またはメトオキシ基を示し、mは
トランス配置の二重結合の数であり1tたは2t−示し
、nはメチレンの数でTofi2.3tたは4を示す。
なわち木兄fJAは一般式(1)(式中R1は素原子t
たはメチル基を示し 12は水素原子またはメチル基を
示し 15は水素原子またはメトオキシ基を示し、mは
トランス配置の二重結合の数であり1tたは2t−示し
、nはメチレンの数でTofi2.3tたは4を示す。
但しR2がメチル基の場合はR1もメチル基であ(p
、BSがメトオキシ基の場合はR1はメチル基である)
で表わされるイミダゾール誘導体である。また本発明は
、−(式中R1は水素原子またはメチル基を示し、R2
は水素原子またはメチル基を示し B、Sは水素原子ま
たはメ)オキシ基を示し、mはトランス配置の二重結合
の数であシ1また拡2を示し、nはメチレンの数であシ
2,3または4を示す。但しR2がメチル基の場合はR
1もメチル基で6D、R’がメトオキシ基の場合はR1
はメチル基である)で表わされるイミダゾール誘導体を
含有する血小板凝集抑制剤である。尚、本発明において
血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。
、BSがメトオキシ基の場合はR1はメチル基である)
で表わされるイミダゾール誘導体である。また本発明は
、−(式中R1は水素原子またはメチル基を示し、R2
は水素原子またはメチル基を示し B、Sは水素原子ま
たはメ)オキシ基を示し、mはトランス配置の二重結合
の数であシ1また拡2を示し、nはメチレンの数であシ
2,3または4を示す。但しR2がメチル基の場合はR
1もメチル基で6D、R’がメトオキシ基の場合はR1
はメチル基である)で表わされるイミダゾール誘導体を
含有する血小板凝集抑制剤である。尚、本発明において
血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。
■1発明の詳細な説明
本発明のイミダゾール誘導体は、下記式〇)(式中R4
、R5はメチル基またはメトオキシエトオキシメチル基
を示し R6は水素原子−またはメトオキシ基を示し、
mはトランス配置の二重結合の数であり1または2を示
す。但し R6がメチル基の場合はR4はメチル基であ
(p 、R6がメトオキシ基の場合はR1はメチル基で
ある)で表わされるカルがン識誘導体あるいはこれらの
反応性誘導体と下記式(2) (式中、勘は2,3tた拡4を示す)で表わされるアミ
ン類とを縮合させることにより得られる。
、R5はメチル基またはメトオキシエトオキシメチル基
を示し R6は水素原子−またはメトオキシ基を示し、
mはトランス配置の二重結合の数であり1または2を示
す。但し R6がメチル基の場合はR4はメチル基であ
(p 、R6がメトオキシ基の場合はR1はメチル基で
ある)で表わされるカルがン識誘導体あるいはこれらの
反応性誘導体と下記式(2) (式中、勘は2,3tた拡4を示す)で表わされるアミ
ン類とを縮合させることにより得られる。
縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例えばジシ
クロへキシルカルがジイミドが好適に用いられる。前記
反応性誘導体としてはカルぎン酸のチアゾリジンチオン
アミド誘導体を挙けることができる。また本発明のイミ
ダゾール誘導体は、前記縮合反応に続いて、前記式値)
において示されるメトオキシエトオキシメチル基を脱離
させることによりて得られる。骸脱離反応は、例えば酢
酸、ノぐジトルエンスルホン酸等の酸を用いることより
行われる。
クロへキシルカルがジイミドが好適に用いられる。前記
反応性誘導体としてはカルぎン酸のチアゾリジンチオン
アミド誘導体を挙けることができる。また本発明のイミ
ダゾール誘導体は、前記縮合反応に続いて、前記式値)
において示されるメトオキシエトオキシメチル基を脱離
させることによりて得られる。骸脱離反応は、例えば酢
酸、ノぐジトルエンスルホン酸等の酸を用いることより
行われる。
本発明のイミダゾール誘導体は血小板凝集抑制剤の有効
成分若しくは有効成分の1つとして使用可能で、血小板
凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に脳
血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され、投与量
は一般に成人1日量約30〜6001!fであシ、必要
によ91〜3回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが、静注も可能である。
成分若しくは有効成分の1つとして使用可能で、血小板
凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、特に脳
血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され、投与量
は一般に成人1日量約30〜6001!fであシ、必要
によ91〜3回に分けて投与するのがよい。投与方法は
投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが、静注も可能である。
本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等がらげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロ。
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等がらげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロ。
プのような液剤とすることもできる。
本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。
することもできる。
次に実施例お;び試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例I
N−(β−ブロモエチル)フタルイミド1270W9
(4,998mmoL)とイミダゾール747119(
10,97mmoL )を乾燥キシレン40mgに溶解
し、加熱還流下に3時間30分反応させた。室温まで放
冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、1−(N−7タリルーβ
−アミノエチル)イミダゾール846N (3,507
mrooA) t−得た。
(4,998mmoL)とイミダゾール747119(
10,97mmoL )を乾燥キシレン40mgに溶解
し、加熱還流下に3時間30分反応させた。室温まで放
冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、1−(N−7タリルーβ
−アミノエチル)イミダゾール846N (3,507
mrooA) t−得た。
アルゴン雰囲気下1−(N−7タリルーβ−アミノエチ
ル)イミダゾール158211IC6,558mmot
)をエタノール50−に溶解した溶液に80%抱水ヒド
ラジン821 m’F C13,12mn+ot) ′
t−加え加熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後
生じた不溶物を濾去し母液よルエタノールを減圧留去、
乾固させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムア
ミド、20−に溶解した溶液に、N−(3−(3゜4−
ジ(/−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)fロペ
ノイル)−2−チオチアシリyaoooq(6,558
mmoA )をN、N−ジメチルホ#j、7 ” )’
15−に溶解した溶液を加え、60乃至64℃で4時間
50分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで3回抽出、水洗した。
ル)イミダゾール158211IC6,558mmot
)をエタノール50−に溶解した溶液に80%抱水ヒド
ラジン821 m’F C13,12mn+ot) ′
t−加え加熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後
生じた不溶物を濾去し母液よルエタノールを減圧留去、
乾固させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムア
ミド、20−に溶解した溶液に、N−(3−(3゜4−
ジ(/−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)fロペ
ノイル)−2−チオチアシリyaoooq(6,558
mmoA )をN、N−ジメチルホ#j、7 ” )’
15−に溶解した溶液を加え、60乃至64℃で4時間
50分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで3回抽出、水洗した。
抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、゛溶媒を減
圧留去し、抽出残渣332811ft?得た。該残液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム・メタノール(96二4)溶出画分よシ1−(N−
(3−(3,4−ジ(β−メトキシエト°キシメトキシ
)フェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミ
ダゾール173019(3,849mmot)を得た。
圧留去し、抽出残渣332811ft?得た。該残液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム・メタノール(96二4)溶出画分よシ1−(N−
(3−(3,4−ジ(β−メトキシエト°キシメトキシ
)フェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミ
ダゾール173019(3,849mmot)を得た。
アルがン雰囲気下、該化合物350’9 (0,779
mmot)を80%酢駿水m*7dK?I解し、加熱還
流下に6時間20分反応させた。反応混液よシ反応溶媒
を減圧留去し、残渣289′IIfを得た。該残渣をセ
ファデックス(LB20)カラムクロマドグ9フイーに
付し、メタノール溶出画分よシ1− (N −(3−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)プロペノイル)−β−
7セノエチル)イミダゾール146 * (0,534
mmoりを得た。アルゴン雰囲気下該化合物96岬(0
,351mmot)をメタノール3dに溶解した溶液に
0.12規定塩酸6−を添加し室温にて30分反応させ
た0反応混液よυ反応溶媒を減圧留去し、1−(N−(
3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロペノイル)
−β−アミノエチル)イミダゾール塩酸垣104 Wq
(0,335mmaA )を得た。このものの分光学的
データは下記式ωの構造を支持する。
mmot)を80%酢駿水m*7dK?I解し、加熱還
流下に6時間20分反応させた。反応混液よシ反応溶媒
を減圧留去し、残渣289′IIfを得た。該残渣をセ
ファデックス(LB20)カラムクロマドグ9フイーに
付し、メタノール溶出画分よシ1− (N −(3−(
3,4−ジヒドロキシフェニル)プロペノイル)−β−
7セノエチル)イミダゾール146 * (0,534
mmoりを得た。アルゴン雰囲気下該化合物96岬(0
,351mmot)をメタノール3dに溶解した溶液に
0.12規定塩酸6−を添加し室温にて30分反応させ
た0反応混液よυ反応溶媒を減圧留去し、1−(N−(
3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロペノイル)
−β−アミノエチル)イミダゾール塩酸垣104 Wq
(0,335mmaA )を得た。このものの分光学的
データは下記式ωの構造を支持する。
1B−NMR(重メタノール)δ: 3.67(2)1
. bt 、J=5Hz)、4.40 (2B 、 b
t 、 J=5Ez )、6.30 (IH。
. bt 、J=5Hz)、4.40 (2B 、 b
t 、 J=5Ez )、6.30 (IH。
d=J=16Hz)、6.70〜7.63 (6H)、
8.92(IH,bs) 実施例2 ブルゾン雰囲気下1−(N−フタリル−β−アミノエチ
ル)イミダゾール20011F(0,829mmot)
をエタノール8dに溶解した溶液に、80’%抱水ヒド
ラジン104 W (1,662mmoA)t−加え、
加熱還流下に2時間40分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド
10dに溶解した溶液にN−(5−(3,4−ジ(β−
メトキシエトキシメトキシ)フェニル) 2.4− ペ
ンタジェノイル)−2−チオチアゾリン400 IQ
(0,827mmoA)をN、N−ジメチルホルムアミ
ド10−に溶解した溶液を加え50乃至58℃で2時間
10分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣440η
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム・メタノール(95:”、>m出
面1分よυ1− (N −(5−(3,4−ジ(β−メ
トキシエトキシメトキシフェニル) −2゜4−−(ン
タジエノイル)−β−7′ミノエチル)イミダゾール1
67η(0,351mmoA )を得た。アルゴン雰囲
気下、該化合物165ff(0,347mmoA)t8
0−酢酸水溶液5mに溶解し、加熱還流下に5時間30
分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留去し、
残渣182m’Pを得た。該残渣をセファデックx(L
H20)カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
溶出部より1−(N−(5−(3,4−ジヒドロキシフ
ェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノ
エチル)イミダゾール61η(0,204mmoA )
を得た。アルゴン雰囲気下該イし合物61qをメタノー
ル2d4C溶解した溶液に0.12規定塩酸2−を添加
し室温にて50分反応させた。
8.92(IH,bs) 実施例2 ブルゾン雰囲気下1−(N−フタリル−β−アミノエチ
ル)イミダゾール20011F(0,829mmot)
をエタノール8dに溶解した溶液に、80’%抱水ヒド
ラジン104 W (1,662mmoA)t−加え、
加熱還流下に2時間40分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド
10dに溶解した溶液にN−(5−(3,4−ジ(β−
メトキシエトキシメトキシ)フェニル) 2.4− ペ
ンタジェノイル)−2−チオチアゾリン400 IQ
(0,827mmoA)をN、N−ジメチルホルムアミ
ド10−に溶解した溶液を加え50乃至58℃で2時間
10分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去し
た後、0.7規定水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣440η
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム・メタノール(95:”、>m出
面1分よυ1− (N −(5−(3,4−ジ(β−メ
トキシエトキシメトキシフェニル) −2゜4−−(ン
タジエノイル)−β−7′ミノエチル)イミダゾール1
67η(0,351mmoA )を得た。アルゴン雰囲
気下、該化合物165ff(0,347mmoA)t8
0−酢酸水溶液5mに溶解し、加熱還流下に5時間30
分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留去し、
残渣182m’Pを得た。該残渣をセファデックx(L
H20)カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
溶出部より1−(N−(5−(3,4−ジヒドロキシフ
ェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノ
エチル)イミダゾール61η(0,204mmoA )
を得た。アルゴン雰囲気下該イし合物61qをメタノー
ル2d4C溶解した溶液に0.12規定塩酸2−を添加
し室温にて50分反応させた。
反応混液より反応溶媒を減圧留去し、1−(N−(5−
(3,4−ジヒドロキシフェニル) −2,4−ペンタ
ジェノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール塩酸塩
67 q(0,200mmoA)を得た。このものの分
光学的データは下記式(イ)の構造を支持する。
(3,4−ジヒドロキシフェニル) −2,4−ペンタ
ジェノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール塩酸塩
67 q(0,200mmoA)を得た。このものの分
光学的データは下記式(イ)の構造を支持する。
’)l−NMR(重メタノール)δ:3.70(2H,
bt、J=6Hz)、4.40 (2B 、 bt 、
J=6Hz )、6,02(l H* d lJ =
15 Hz )、6.56〜7.72(8B)、9.0
0(In、bs) 実施例3 アルがン雰囲気下1−(N−(a−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イ
ミダゾール111η(0,406mmot)を乾燥ピリ
ジン1.5−に溶解した溶液に無水酢酸1−t−加え室
温にて一夜反応させた。反応混液を減圧乾固させ残渣1
64〜ft得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム・メタノール(97:3)
溶出画分よシ1−(N〜(3−(3,4−ジアセトキシ
フェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダ
ゾール133rI9(0,370mmot)を得た。こ
のものの分光学的データは下記式(ロ)の構造を支持す
る。
bt、J=6Hz)、4.40 (2B 、 bt 、
J=6Hz )、6,02(l H* d lJ =
15 Hz )、6.56〜7.72(8B)、9.0
0(In、bs) 実施例3 アルがン雰囲気下1−(N−(a−(3,4−ジヒドロ
キシフェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イ
ミダゾール111η(0,406mmot)を乾燥ピリ
ジン1.5−に溶解した溶液に無水酢酸1−t−加え室
温にて一夜反応させた。反応混液を減圧乾固させ残渣1
64〜ft得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム・メタノール(97:3)
溶出画分よシ1−(N〜(3−(3,4−ジアセトキシ
フェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダ
ゾール133rI9(0,370mmot)を得た。こ
のものの分光学的データは下記式(ロ)の構造を支持す
る。
’)l−NMR(重ピリジン)δ:2.20(6H,舊
)、3.72(2H、bq 、 J=5.51h )、
4.20 (2)1 、 bt 、 J=5.5Hz)
、6.67(1)1.d、J =1.6Hz)、7.0
3〜7.97(7B) 実施例4 アルコ9/雰囲気下1−(N−7タリルーβ−アミノエ
チル)イミダゾール150■(0,622mmoA )
をエタノール7dに溶解した溶液に、80%抱水ヒドラ
ゾン78η(1,247mmoL )を加え、加熱還流
下に2時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶物を
濾去し、母液よジェタノールを減圧留去し、乾固させた
。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド8−に
溶解した溶液にN−(3−(3−メトキシ−4−(β−
メトキシエトキシメトキシ)フェニル)プロペノイル)
−2−チオチアゾリン23811f(0−621tnm
oL)をN、N−ジメチルホルムアミド6−に溶解した
溶液を加え1.60乃至65℃で2時間50分反応させ
た。反応混液工り反応溶媒を減圧留去した後、1規定水
酸化ナトリ’)A水@t’を加えクロロホルムで3回抽
出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す) IJウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣279ηを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール(97:3)溶出画分よシ1−
(N−(3−(3−メトキシ−4−(β−メトキシエト
キシメトキシ)フェニル)プロペノイル)−β−アミノ
エチル)イミダゾール172Er? (0,457+n
mot)を得た。’f A/ゴン雰囲気下、該化合物1
50!(0,399mmoりを80%酢酸水溶液5−に
溶解し、加熱還流下に2時間30分反応させた。反応混
液よp1反応溶媒を減圧留去し、残液138りt得た。
)、3.72(2H、bq 、 J=5.51h )、
4.20 (2)1 、 bt 、 J=5.5Hz)
、6.67(1)1.d、J =1.6Hz)、7.0
3〜7.97(7B) 実施例4 アルコ9/雰囲気下1−(N−7タリルーβ−アミノエ
チル)イミダゾール150■(0,622mmoA )
をエタノール7dに溶解した溶液に、80%抱水ヒドラ
ゾン78η(1,247mmoL )を加え、加熱還流
下に2時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶物を
濾去し、母液よジェタノールを減圧留去し、乾固させた
。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド8−に
溶解した溶液にN−(3−(3−メトキシ−4−(β−
メトキシエトキシメトキシ)フェニル)プロペノイル)
−2−チオチアゾリン23811f(0−621tnm
oL)をN、N−ジメチルホルムアミド6−に溶解した
溶液を加え1.60乃至65℃で2時間50分反応させ
た。反応混液工り反応溶媒を減圧留去した後、1規定水
酸化ナトリ’)A水@t’を加えクロロホルムで3回抽
出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す) IJウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣279ηを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール(97:3)溶出画分よシ1−
(N−(3−(3−メトキシ−4−(β−メトキシエト
キシメトキシ)フェニル)プロペノイル)−β−アミノ
エチル)イミダゾール172Er? (0,457+n
mot)を得た。’f A/ゴン雰囲気下、該化合物1
50!(0,399mmoりを80%酢酸水溶液5−に
溶解し、加熱還流下に2時間30分反応させた。反応混
液よp1反応溶媒を減圧留去し、残液138りt得た。
該残渣をセファデックス(LH20)カラムクロマドグ
シフイーに付し、メタノール溶出部ニジ粗1−(N−(
3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロペ
ノイル)−β−7ミノエチル)イミダゾール94岬を得
た。該画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付シ、クロロホルム・メタノール(9:1)溶出画分よ
り1−(N−(3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフ
ェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
−k 80 mW (0,277mrnot)を得た。
シフイーに付し、メタノール溶出部ニジ粗1−(N−(
3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロペ
ノイル)−β−7ミノエチル)イミダゾール94岬を得
た。該画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付シ、クロロホルム・メタノール(9:1)溶出画分よ
り1−(N−(3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフ
ェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
−k 80 mW (0,277mrnot)を得た。
このものの分光学的データは下記式(至)の構造を支持
する。
する。
IRycHoLs (m−’): 3540.3450
,1665゜ax 1620 、1500 ’)l−NMR(111fメタノール)δ:3.61(
2)1.bt、J=6Hz)、3.83(3H,り、4
.22 (2H,bt 、 J=6Hz)、6.32(
IH,d、J=16Hz)、6.58〜7.67(7)
1) 実施例5 アルゴン雰囲気下1−(N−7タリル〜β−アミノエチ
ル)イミタゾー/I/150W(0,622rnmot
)をエタノール7mに溶解した溶液に、80%抱水ヒド
ラジン78119 (1,247mmot)を加え、加
熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後、生じた不
溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド8
tntに溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2
,4−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン255
wq(0,623mmoL) iN 、 N−ジメチル
ホルムアミド6dに溶解した溶液を加え、60乃至65
℃で3時間10分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を
減圧留去した蕾、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸す) IJウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残
渣272■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(97:
3)溶出画分よシ1−(N−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2,
4−ペンタジェノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
ール165W(0,410mmot)を得た。アルゴン
雰囲気下、該化合物145q(0,361ynmoA)
f80%酢酸水溶液5−に溶解し、加熱還流下に2時
間20分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留
去し、残渣129qを得た。該残渣をセファデックス(
1,)120)カラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール溶出部よシ粗1−(N−(5−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル)−2゜4−ペンタジェノイル
)−β−アミノエチル)イミダゾール8611ft−得
た。骸画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール(9:1)溶出画分よ
シ、l−’(N−(5−(3−メトキシ−4−ヒドロキ
シフェニル)−2,4−ペンタジェノイル)−β−アミ
ノエチル)イミダゾール73η(0,233mn+ot
)を得た。このものの分光学的データは下記式(■)の
構造を支持する。
,1665゜ax 1620 、1500 ’)l−NMR(111fメタノール)δ:3.61(
2)1.bt、J=6Hz)、3.83(3H,り、4
.22 (2H,bt 、 J=6Hz)、6.32(
IH,d、J=16Hz)、6.58〜7.67(7)
1) 実施例5 アルゴン雰囲気下1−(N−7タリル〜β−アミノエチ
ル)イミタゾー/I/150W(0,622rnmot
)をエタノール7mに溶解した溶液に、80%抱水ヒド
ラジン78119 (1,247mmot)を加え、加
熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後、生じた不
溶物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド8
tntに溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2
,4−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン255
wq(0,623mmoL) iN 、 N−ジメチル
ホルムアミド6dに溶解した溶液を加え、60乃至65
℃で3時間10分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を
減圧留去した蕾、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸す) IJウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残
渣272■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(97:
3)溶出画分よシ1−(N−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2,
4−ペンタジェノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
ール165W(0,410mmot)を得た。アルゴン
雰囲気下、該化合物145q(0,361ynmoA)
f80%酢酸水溶液5−に溶解し、加熱還流下に2時
間20分反応させた。反応混液よシ、反応溶媒を減圧留
去し、残渣129qを得た。該残渣をセファデックス(
1,)120)カラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール溶出部よシ粗1−(N−(5−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル)−2゜4−ペンタジェノイル
)−β−アミノエチル)イミダゾール8611ft−得
た。骸画分を中性アルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール(9:1)溶出画分よ
シ、l−’(N−(5−(3−メトキシ−4−ヒドロキ
シフェニル)−2,4−ペンタジェノイル)−β−アミ
ノエチル)イミダゾール73η(0,233mn+ot
)を得た。このものの分光学的データは下記式(■)の
構造を支持する。
IRシCHCl、ωw−’):3540,3450,1
670゜ax 1620.1595.1505 ’H−NMR(重メタノール)δ: 3.58(2H,
bt 、J=611)、3.87(3B、s)、4.1
8(2)1.bt、J=6Hz)、5.98(IH,d
、J=16Hz)、6.50〜実施例6 アルがン雰囲気下1−(N−7タリルーβ−アミノエチ
ル)イミダゾール25 ON (1,036mmoA
)txfi/−ル8tdに溶解した溶1%[K、8(l
抱水ヒドラジク1304(2,08ml1noA) ′
t−加え、加熱還流下に2時間40分反応させた。放冷
後、生じた不溶物を濾去し、母液にN −(3−(3,
4−ジメトキシフェニル)プロペノイル)−2−チオチ
アゾリン320’lf(1,034mtnot)をりo
oホ/I/A−メタノール(3:4)混合溶媒35−に
溶解した溶液を加え、50乃至54℃で2時間つづいて
室温で一夜反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留
去した後0.7規定水酸化す) IJウム水溶液を加え
クロロポルムで3@抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残液3
18岬を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(98:2)
溶出画分よシ1−(N−(3−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
ール157岬(0,521mrnoA )を得九。この
ものの分光学的データは下記式船の構造管支持する。
670゜ax 1620.1595.1505 ’H−NMR(重メタノール)δ: 3.58(2H,
bt 、J=611)、3.87(3B、s)、4.1
8(2)1.bt、J=6Hz)、5.98(IH,d
、J=16Hz)、6.50〜実施例6 アルがン雰囲気下1−(N−7タリルーβ−アミノエチ
ル)イミダゾール25 ON (1,036mmoA
)txfi/−ル8tdに溶解した溶1%[K、8(l
抱水ヒドラジク1304(2,08ml1noA) ′
t−加え、加熱還流下に2時間40分反応させた。放冷
後、生じた不溶物を濾去し、母液にN −(3−(3,
4−ジメトキシフェニル)プロペノイル)−2−チオチ
アゾリン320’lf(1,034mtnot)をりo
oホ/I/A−メタノール(3:4)混合溶媒35−に
溶解した溶液を加え、50乃至54℃で2時間つづいて
室温で一夜反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留
去した後0.7規定水酸化す) IJウム水溶液を加え
クロロポルムで3@抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残液3
18岬を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(98:2)
溶出画分よシ1−(N−(3−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ
ール157岬(0,521mrnoA )を得九。この
ものの分光学的データは下記式船の構造管支持する。
IRyCHCL3 (cR−’) : 3450 、1
670 、1625 。
670 、1625 。
ax
1595.1505
’B−NMR(X l o o $ pv A )δ:
3.67(2H,bt。
3.67(2H,bt。
J=6B嶌)、3.80(3B、s)、3.83(3H
,a)、4.13 (2B 、 bt 、 J =、6
Hz )、6.28(IH,d、J=16Hz)、6.
70〜7.37 (6)1 )、7.53(IH。
,a)、4.13 (2B 、 bt 、 J =、6
Hz )、6.28(IH,d、J=16Hz)、6.
70〜7.37 (6)1 )、7.53(IH。
d 、 J=16Hz )
実施例7
アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−β−アミノエチ
ル)イミダゾール250ff(1,036mmot)を
エタノール8−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒドラノ
ン130岬(2,08mrno/1.)t−加え、加熱
還流下に2時間反応させた。放冷後、生じた不溶物を濾
去し、母液エフエタノールを減圧留去、乾固させた。得
られた残液を水・メタノール(2二3)混合溶媒10f
ntK溶解した溶液にN−(,5−(3,4−ジメトキ
シフェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−チ
オチアゾリン34811Ig(1,037mmot)重
クロロホルム・メタノール(1: 1 ) m合fm媒
12m1 VC溶解した溶液を加え、室温で一夜反応さ
せた。
ル)イミダゾール250ff(1,036mmot)を
エタノール8−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒドラノ
ン130岬(2,08mrno/1.)t−加え、加熱
還流下に2時間反応させた。放冷後、生じた不溶物を濾
去し、母液エフエタノールを減圧留去、乾固させた。得
られた残液を水・メタノール(2二3)混合溶媒10f
ntK溶解した溶液にN−(,5−(3,4−ジメトキ
シフェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−チ
オチアゾリン34811Ig(1,037mmot)重
クロロホルム・メタノール(1: 1 ) m合fm媒
12m1 VC溶解した溶液を加え、室温で一夜反応さ
せた。
反応混液より反応溶媒を減圧留去した後、0.7規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し、抽出残渣345■を得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル
ム・メタノール(97:3)溶出画分よシ1−(N−(
5−(3,4−ジメトキシフェニル) −2,4−−e
ンタジエノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール1
85■(0,565mmot) f、得た。このものの
分光学的データは下記式■の構造を支持する。
酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去し、抽出残渣345■を得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロポル
ム・メタノール(97:3)溶出画分よシ1−(N−(
5−(3,4−ジメトキシフェニル) −2,4−−e
ンタジエノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール1
85■(0,565mmot) f、得た。このものの
分光学的データは下記式■の構造を支持する。
I n 、 CHC4ゴ’): 3475,1670.
1617゜ax 1595.1505 ’H−NMR(重クロロホルム)δ:3.67(2H,
bt。
1617゜ax 1595.1505 ’H−NMR(重クロロホルム)δ:3.67(2H,
bt。
J=6Hz)、3.87(6B、s)、4.15(2H
,bt。
,bt。
J=6Hz)、5.93(1B 、 d 、 J =1
6Hz )、6.60〜7.43(9B) 実施例8 アルゴン雰囲気下1−(1’l−フタリル−β−アミ/
エチル)イミダゾール362”F(1,5mmot)’
iエタノール10−に溶解し、80%抱水ヒドラジン1
901!If(3、OmmoA ) f加え、2時間加
熱還流した。
6Hz )、6.60〜7.43(9B) 実施例8 アルゴン雰囲気下1−(1’l−フタリル−β−アミ/
エチル)イミダゾール362”F(1,5mmot)’
iエタノール10−に溶解し、80%抱水ヒドラジン1
901!If(3、OmmoA ) f加え、2時間加
熱還流した。
反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去し、母
液を減圧濃縮した。残渣をアルコ9ン雰囲気下10d1
7)N、N−ジメチルホルムアミドに溶解し、3− (
3,4,5−トリメトキシ)フエエルグロペノイルー2
−チオチアゾリン510り(1,5mmoL )を加え
九。これを3時間30分、60℃に加熱したのち常潟ま
で放冷した。0,7N水酸化ナトリウム水溶箪を加え、
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸すl−IJウムで乾燥し、減圧濃縮したのち残渣5
50岬をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール(98:2)溶出部よシ、1−
(N−(3−(3゜4.5−)リメトキシフェニル)プ
ロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール411
’1f(1,24mmot)を得た。このものの分光学
的データは下記式(XI)の構造を支持する。
液を減圧濃縮した。残渣をアルコ9ン雰囲気下10d1
7)N、N−ジメチルホルムアミドに溶解し、3− (
3,4,5−トリメトキシ)フエエルグロペノイルー2
−チオチアゾリン510り(1,5mmoL )を加え
九。これを3時間30分、60℃に加熱したのち常潟ま
で放冷した。0,7N水酸化ナトリウム水溶箪を加え、
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸すl−IJウムで乾燥し、減圧濃縮したのち残渣5
50岬をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム・メタノール(98:2)溶出部よシ、1−
(N−(3−(3゜4.5−)リメトキシフェニル)プ
ロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾール411
’1f(1,24mmot)を得た。このものの分光学
的データは下記式(XI)の構造を支持する。
IRvcHCL3 (m−’) : 3450 、16
75 、1580 。
75 、1580 。
ax
’H−NMR(重クロロホルム)δ:3.5〜4.0(
2)1)、3.80(9H,s)、4.0〜4.2 (
2H)、6.20(IH。
2)1)、3.80(9H,s)、4.0〜4.2 (
2H)、6.20(IH。
d、、y=x6nz)、6.60(2)1.bs)、6
.80 CIn。
.80 CIn。
d 、 J =16By、 )、6.8〜7.3 C3
B )実施例9 アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−β−アミノエチ
ル)イミダゾール434W(1,8rtnoL ) t
”エタノール10−に溶解し、80チ抱水ヒドラジン2
25”f(1,8mmoA)を加え、3時間加熱還流し
た。
B )実施例9 アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−β−アミノエチ
ル)イミダゾール434W(1,8rtnoL ) t
”エタノール10−に溶解し、80チ抱水ヒドラジン2
25”f(1,8mmoA)を加え、3時間加熱還流し
た。
反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去後、母
液を減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下10−の
N、N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液にN、N
−ジメチルホルムアミド1〇−にN−(3−(3,5−
ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
ェニル)プロペノイル)−2−チオチアゾリン744q
(1,8mrnot)を溶解した溶液を加えた。4時間
、60℃に加熱し、室温まで放冷した後0.7Nの水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、水
洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
液を減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下10−の
N、N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液にN、N
−ジメチルホルムアミド1〇−にN−(3−(3,5−
ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
ェニル)プロペノイル)−2−チオチアゾリン744q
(1,8mrnot)を溶解した溶液を加えた。4時間
、60℃に加熱し、室温まで放冷した後0.7Nの水酸
化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、水
洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
これを減圧濃縮し得られた残渣soomy’iアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール(98:2)溶出画分よシ1− (N−(3−(
3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フェニル)プロペノイル)−β−アミノエテル)
イミダゾール476キ(1,2mmot)を得た。
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール(98:2)溶出画分よシ1− (N−(3−(
3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フェニル)プロペノイル)−β−アミノエテル)
イミダゾール476キ(1,2mmot)を得た。
アルゴン雰囲気下、該化合物329 ”f (0,81
mmot)を、80チ酢酸水溶液10−に溶解し、2時
間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し、
残渣300q′fC−セファデックス(LH−20)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残
渣をさらにアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム・メタノール(9:1)溶出部よシ、1−
(N’−(3−(3,5−ジメトキシ−4−フェニル)
プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ−# 2
07 ml (0,65mmoA )を得た。このもの
の分光学的データは下記式(■)の構造を支持する。
mmot)を、80チ酢酸水溶液10−に溶解し、2時
間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し、
残渣300q′fC−セファデックス(LH−20)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残
渣をさらにアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム・メタノール(9:1)溶出部よシ、1−
(N’−(3−(3,5−ジメトキシ−4−フェニル)
プロペノイル)−β−アミノエチル)イミダゾ−# 2
07 ml (0,65mmoA )を得た。このもの
の分光学的データは下記式(■)の構造を支持する。
IRνCH0t5(CIrL−’) : 3540 、
3455 、1670 。
3455 、1670 。
ax
1625.1500.1460
’H−NMR(重クロロホルム)δ:3,5〜3.9(
2B)、4.0〜4.4(2B)、3.89(6H,s
)、6.27(IH。
2B)、4.0〜4.4(2B)、3.89(6H,s
)、6.27(IH。
d 、 J=i 611z )、6.71(2H,s)
、7.53(IH。
、7.53(IH。
実施例10
アルゴン雰囲気下、1−(N−フタリル−β−アミノエ
チル)イミダゾール436岬(1,8mmoA )をエ
タノール10−に溶解し、80%抱水ヒドラジン226
11I?(3,6mmoL)を加え、2時間加熱還流し
た。
チル)イミダゾール436岬(1,8mmoA )をエ
タノール10−に溶解し、80%抱水ヒドラジン226
11I?(3,6mmoL)を加え、2時間加熱還流し
た。
反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去した後
、母液を減圧濃縮した該残渣をアルゴン雰囲気下10−
のN、N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、N
、N−ジメチルホルムアミド10−にN、−(5−(3
,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキ
シ)フェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−
チオチアゾリン792q(1,8mmoA )を溶解し
た溶液を加えた。1時間30分、80℃に加熱したのち
室温まで放冷した。0.7Nの水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮
し得られた残渣78711F′t−アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9
8:2)溶出画分より1− (N−(5−(3,5−ジ
メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェ
ニル) −2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノエ
チル)イミダゾール510W(1,15mmat) k
得た。
、母液を減圧濃縮した該残渣をアルゴン雰囲気下10−
のN、N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、N
、N−ジメチルホルムアミド10−にN、−(5−(3
,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキ
シ)フェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−
チオチアゾリン792q(1,8mmoA )を溶解し
た溶液を加えた。1時間30分、80℃に加熱したのち
室温まで放冷した。0.7Nの水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮
し得られた残渣78711F′t−アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9
8:2)溶出画分より1− (N−(5−(3,5−ジ
メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェ
ニル) −2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノエ
チル)イミダゾール510W(1,15mmat) k
得た。
アルゴン雰囲気下、該化合物336■(0,97mmo
t)を80φ酢酸水溶液10mgに溶解し、2時間加熱
還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し残渣30
0■乏セフアデツクス(LII−20)カラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール留出部の残渣を、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム・メタノール(98:2)溶出画分より1−(N−(
5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)
−2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノエチル)
イミダゾール187W(0,54mmot)を得た。こ
のものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持す
る。
t)を80φ酢酸水溶液10mgに溶解し、2時間加熱
還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し残渣30
0■乏セフアデツクス(LII−20)カラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール留出部の残渣を、さらに
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム・メタノール(98:2)溶出画分より1−(N−(
5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)
−2,4−ペンタジェノイル)−β−アミノエチル)
イミダゾール187W(0,54mmot)を得た。こ
のものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持す
る。
IR,ν’#品’5(m−’): 3545*3450
.1670゜1615.1500.1460 ’H−NMR(mりno*ルーA )a : 3.5〜
3.9(2B)、4.0〜4.4(2H)、3.82(
61,6)、6.0〜7.7(9H) 実施例11 N−(γ−グロモプロビル)フタルミド5362119
(20,00薗ot)とイミダゾール2723キ(40
,00mmoL)を乾燥キシレン160−に溶解し、加
熱還流下に2時間30分反応させた。室温まで放冷後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3
回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、1−(N−7タリルーr−ア
ミノプロピル)イミダゾール3487m?(13,66
mtnot)を得た。
.1670゜1615.1500.1460 ’H−NMR(mりno*ルーA )a : 3.5〜
3.9(2B)、4.0〜4.4(2H)、3.82(
61,6)、6.0〜7.7(9H) 実施例11 N−(γ−グロモプロビル)フタルミド5362119
(20,00薗ot)とイミダゾール2723キ(40
,00mmoL)を乾燥キシレン160−に溶解し、加
熱還流下に2時間30分反応させた。室温まで放冷後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3
回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、1−(N−7タリルーr−ア
ミノプロピル)イミダゾール3487m?(13,66
mtnot)を得た。
アルゴン雰囲気下1−(N−7タリルーγ−アミ)fa
ビw)イミダゾ−k 383M9(1,50mmot)
をエタノール10−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒド
ラジ:/ 1884(3,00mrnot) t−加え
、加熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後、生じ
た不溶物を濾去し、母液工9エタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミ
ド2−に溶解した溶液にN−(3−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)プロペ
ノイル)−2−チオチアゾリン614!(1,50mm
ot) t−N 、 N−ジメチルホルムアミド1.5
−に溶解した溶液を加え、65乃至70℃で1時間50
分反応させた。反応混液よυ反応溶媒を減圧留去した後
、1規定水酸化す) IJウム水溶液を加えクロロホル
ムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す)
+7ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣602W
9を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム・メタノール(96:4)溶出
画分よ、り1−(N−(3−(3−メトキシ〜4−(β
−メトキシエトキシメトキシフェニル)プロペノイル)
−γ−アミノノロピル)イミダゾール380wIf(0
,98mmoL )を得た。アルゴン雰囲気下、該化合
物148mg(0,38mmot) t 80チ酢酸水
溶液1〇−に溶解し、加熱還流下に1時間30分反応さ
せた。
ビw)イミダゾ−k 383M9(1,50mmot)
をエタノール10−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒド
ラジ:/ 1884(3,00mrnot) t−加え
、加熱還流下に2時間30分反応させた。放冷後、生じ
た不溶物を濾去し、母液工9エタノールを減圧留去、乾
固させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミ
ド2−に溶解した溶液にN−(3−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)プロペ
ノイル)−2−チオチアゾリン614!(1,50mm
ot) t−N 、 N−ジメチルホルムアミド1.5
−に溶解した溶液を加え、65乃至70℃で1時間50
分反応させた。反応混液よυ反応溶媒を減圧留去した後
、1規定水酸化す) IJウム水溶液を加えクロロホル
ムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸す)
+7ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣602W
9を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム・メタノール(96:4)溶出
画分よ、り1−(N−(3−(3−メトキシ〜4−(β
−メトキシエトキシメトキシフェニル)プロペノイル)
−γ−アミノノロピル)イミダゾール380wIf(0
,98mmoL )を得た。アルゴン雰囲気下、該化合
物148mg(0,38mmot) t 80チ酢酸水
溶液1〇−に溶解し、加熱還流下に1時間30分反応さ
せた。
反応混液より、反応溶媒を減圧留去し、残渣102岬を
得た。該残渣をセファデックス(LI(−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部よシ粗1
−(N−(3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニ
ル)プロペノイル)−r−アミノプロピル)イミダゾー
ル72qを得た。該両分を中性アルミナカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9:1
)溶出画分よシ1−(N−(3−(3−メトキシ−4−
ヒドロキシフェニル)プロペノイル)−γ−アミノノロ
ビル)イミダゾール58■(0,20rr+mo7 )
を得た。このものの分光学的データは下記式(XIV)
の構造を支持する。
得た。該残渣をセファデックス(LI(−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部よシ粗1
−(N−(3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニ
ル)プロペノイル)−r−アミノプロピル)イミダゾー
ル72qを得た。該両分を中性アルミナカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9:1
)溶出画分よシ1−(N−(3−(3−メトキシ−4−
ヒドロキシフェニル)プロペノイル)−γ−アミノノロ
ビル)イミダゾール58■(0,20rr+mo7 )
を得た。このものの分光学的データは下記式(XIV)
の構造を支持する。
IRν01”5 Ccrn−”) : 3540 、3
450 、1670 。
450 、1670 。
ax
1625.1500.1470
’E−NMR(重メタノール)δ: 2.05 (2H
、quint。
、quint。
J=7Hz)、3.1〜3.5 (2)1 )、3゜8
3(3H,s)、4.03 (2H、t 、 J=7H
z )、6.33(IH,d、J=16 Hz )、6
.60〜7.60(6H)、7.40(IH,d。
3(3H,s)、4.03 (2H、t 、 J=7H
z )、6.33(IH,d、J=16 Hz )、6
.60〜7.60(6H)、7.40(IH,d。
J=16)1z)
実施例12
アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−γ−アミノノロ
ビル)イきダゾール375■(1,469mmot)倉
エタノール10−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒドラ
ジン184■(2,940mmo7 )を加え、加熱還
流下に1時間55分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固させた
。得られた残渣iN 、N−ジメチルホルムアミド10
艷に溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4
−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン600Tq
(1,465mmoA)をN。
ビル)イきダゾール375■(1,469mmot)倉
エタノール10−に溶解した溶液に、80チ抱水ヒドラ
ジン184■(2,940mmo7 )を加え、加熱還
流下に1時間55分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固させた
。得られた残渣iN 、N−ジメチルホルムアミド10
艷に溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4
−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン600Tq
(1,465mmoA)をN。
N−ツメチルホルムアミド10dに溶解した溶液を加え
、60乃至65℃で3時間30分反応させた。反応混液
よシ反応溶媒を減圧留去した後、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶at加えクロロホルムで3回抽出、水洗した。抽
出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、抽出残渣667■を得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノー
ル(98:2)溶出画分よシ1−(N−(5−(3−メ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニ
ル) −2,4−ペンタジェノイル)−γ−アミノプロ
ピル)イミダゾール4034(0,970mmat)を
得た。アルゴン雰囲気下、該化合物350119(0,
84m+noA )を80%酢酸水溶97m1に溶解し
、加熱還流下に2時間反応させた。反応混液よル、反応
溶媒を減圧留去し、残渣2921Rgを得た。該残液を
セファデックス(L)l−20)カラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール溶出部よシ粗1−(N−(5−
(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル) −2,4
−ペンタジェノイル)−r−アミノノロピル)イミダゾ
ール192岬を得た。該画分を中性アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9
二1)i出画分よシ1−(N−(5−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル) −2,4−ペンタジェノイ
ル)−γ−アミノグロビル)イミダゾール16411!
g(0,50mmat)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式(XV)の構造を支持する。
、60乃至65℃で3時間30分反応させた。反応混液
よシ反応溶媒を減圧留去した後、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶at加えクロロホルムで3回抽出、水洗した。抽
出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し、抽出残渣667■を得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノー
ル(98:2)溶出画分よシ1−(N−(5−(3−メ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニ
ル) −2,4−ペンタジェノイル)−γ−アミノプロ
ピル)イミダゾール4034(0,970mmat)を
得た。アルゴン雰囲気下、該化合物350119(0,
84m+noA )を80%酢酸水溶97m1に溶解し
、加熱還流下に2時間反応させた。反応混液よル、反応
溶媒を減圧留去し、残渣2921Rgを得た。該残液を
セファデックス(L)l−20)カラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール溶出部よシ粗1−(N−(5−
(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル) −2,4
−ペンタジェノイル)−r−アミノノロピル)イミダゾ
ール192岬を得た。該画分を中性アルミナカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール(9
二1)i出画分よシ1−(N−(5−(3−メトキシ−
4−ヒドロキシフェニル) −2,4−ペンタジェノイ
ル)−γ−アミノグロビル)イミダゾール16411!
g(0,50mmat)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式(XV)の構造を支持する。
IRvgWgz3(cm−’) : 3540 r 3
450 + 1670+1620.1595.1500 H−NMR(重メタノール)δ: 1.97 (2H、
quint。
450 + 1670+1620.1595.1500 H−NMR(重メタノール)δ: 1.97 (2H、
quint。
J=6Hz)、3.23 (2H* bt 、J =6
Hz )、2.83(3B、s)、4.03 (2H
、bt 、 J−6Hz )、5.97(IH,d、J
=16Hz)、6.10〜7.67 (9H)実施例1
3 アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−γ−7ミノノロ
ビル)イミダゾール449′1IIC1,76mmoL
)をエタノール12−に溶解した溶液に、801Ib
抱水ヒドラジン220η(3,52mmot)を加え、
加熱還流下に2時間20分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残液をN、N−ジメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液にN−(3−(3゜4−ジメトキ
シフェニル)プロペノイル)−2−チオチアゾリン54
4WIIC1,76mmot)をN、N−ジメチルホル
ムアミド10−に溶解した溶液を加え60乃至65℃で
3時1!i40分反佑式せた。反応混液よル反応溶媒を
減圧留去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣5
62■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(97:3)
溶出画分よシ1−(N−(3−(3,4−ジメトキシフ
ェニル) 7’ a−4ノイル)−γ−アミノグロビル
)イミダゾール262キ(0,83mmot)を得た。
Hz )、2.83(3B、s)、4.03 (2H
、bt 、 J−6Hz )、5.97(IH,d、J
=16Hz)、6.10〜7.67 (9H)実施例1
3 アルゴン雰囲気下1−(N−フタリル−γ−7ミノノロ
ビル)イミダゾール449′1IIC1,76mmoL
)をエタノール12−に溶解した溶液に、801Ib
抱水ヒドラジン220η(3,52mmot)を加え、
加熱還流下に2時間20分反応させた。放冷後、生じた
不溶物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残液をN、N−ジメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液にN−(3−(3゜4−ジメトキ
シフェニル)プロペノイル)−2−チオチアゾリン54
4WIIC1,76mmot)をN、N−ジメチルホル
ムアミド10−に溶解した溶液を加え60乃至65℃で
3時1!i40分反佑式せた。反応混液よル反応溶媒を
減圧留去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
クロロホルムで3回抽出、水洗した。抽出有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣5
62■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(97:3)
溶出画分よシ1−(N−(3−(3,4−ジメトキシフ
ェニル) 7’ a−4ノイル)−γ−アミノグロビル
)イミダゾール262キ(0,83mmot)を得た。
このものの分光学的データ線下記式(至)の構造を支持
する。
する。
IRνε品ts(m−’): 3540.1670,1
625゜1595.1505 ’H−NMR(重クロロホルム)δ二2.1) 2 (
2H、qulnt。
625゜1595.1505 ’H−NMR(重クロロホルム)δ二2.1) 2 (
2H、qulnt。
J=6Hz)、3.30 (2B 、 q 、 J=6
Hz )、3.82(3H,a)、3.85(3H,s
)、4.00 (2B、 bt。
Hz )、3.82(3H,a)、3.85(3H,s
)、4.00 (2B、 bt。
J=6Hz)、6.32(1B、d、J=16Hz)、
6.60〜7.50(6B)、7.53 (ill 、
d 、 J==16Hz )実施例14 アルゴン雰囲気下1−(N−7タリルーr−アミ77’
oピル)4ミダゾール46011(1,8mmoA)を
エタノール1011Itに溶解し、8096抱水ヒドラ
ジン230mg(3,6mmoA) ’e加え、1時間
加熱還流した。
6.60〜7.50(6B)、7.53 (ill 、
d 、 J==16Hz )実施例14 アルゴン雰囲気下1−(N−7タリルーr−アミ77’
oピル)4ミダゾール46011(1,8mmoA)を
エタノール1011Itに溶解し、8096抱水ヒドラ
ジン230mg(3,6mmoA) ’e加え、1時間
加熱還流した。
反応液を室温まで放冷し、析出した不溶物を濾去し母液
全減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下1.Odノ
N −N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、N
、N−ジメチルホルムアミド10−にN−(5−(3,
5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ
)フェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−チ
オチアゾリン792119(1,8mmot)を溶解し
*msi、t−加えた。3時間80℃に加熱し、室温ま
で放冷した。0.7Nの水酸化ナトリクム水溶液を加え
り四ロホルムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し得られた
残渣792w9をアルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール(98二2)溶出画分
より1−(N−(5−(3,5−ジメトキシ−4−(β
−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4−
−eンタジエノイル)−r−アミノゾロビル)イミダゾ
k 545q(1,22mraoL )を得た。
全減圧濃縮した。該残渣をアルゴン雰囲気下1.Odノ
N −N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、N
、N−ジメチルホルムアミド10−にN−(5−(3,
5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ
)フェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−2−チ
オチアゾリン792119(1,8mmot)を溶解し
*msi、t−加えた。3時間80℃に加熱し、室温ま
で放冷した。0.7Nの水酸化ナトリクム水溶液を加え
り四ロホルムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し得られた
残渣792w9をアルミナカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム・メタノール(98二2)溶出画分
より1−(N−(5−(3,5−ジメトキシ−4−(β
−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4−
−eンタジエノイル)−r−アミノゾロビル)イミダゾ
k 545q(1,22mraoL )を得た。
ブルゾン雰囲気下、該化合物50111F(1,12m
mot)tso%酢酸水溶液10dに溶解し、2時間3
0分加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣302qをセフアゾ、クス(LH−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、付t、ク
ロロホルム・メタノール(97:3)溶出部より1−(
N−(5−(3,5−ジフトキーシー4−ヒドロキシフ
ェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−γ−アミノ
グpビル)イミダゾール125■(0,35mmoA)
を得九〇このものの分光学的データは下記式(蜀の構造
を支持する。、 IRy”””s(m’):3545,3450.166
5゜ax 1615.1590,1500 ’H−NMR(重クロロホルム)δ: 2.03 (2
H* quinLJ=7Hr、)、3−33 (2He
q * J =7 Hz )、3.7〜4.2(2B
)、3.86(6H,II)、6.0〜7゜6(9B)
実施例15 N−(δ−ブロモブチル)フタルイミド5643mQ
(20,00rnmot)とイミダゾール2723W(
40,00mmoL )を乾燥キシレン160*JFc
溶解し、カロ熱還流下に2時間30分反応させた。室温
まで放冷後、飽オロ炭酸水累ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水vL
醸ナナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、1−(N−
フタリル−δ−アミノブチル)イミダゾール3825m
&(14,20mmot) t−得た。
mot)tso%酢酸水溶液10dに溶解し、2時間3
0分加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣302qをセフアゾ、クス(LH−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、付t、ク
ロロホルム・メタノール(97:3)溶出部より1−(
N−(5−(3,5−ジフトキーシー4−ヒドロキシフ
ェニル) −2,4−ペンタジェノイル)−γ−アミノ
グpビル)イミダゾール125■(0,35mmoA)
を得九〇このものの分光学的データは下記式(蜀の構造
を支持する。、 IRy”””s(m’):3545,3450.166
5゜ax 1615.1590,1500 ’H−NMR(重クロロホルム)δ: 2.03 (2
H* quinLJ=7Hr、)、3−33 (2He
q * J =7 Hz )、3.7〜4.2(2B
)、3.86(6H,II)、6.0〜7゜6(9B)
実施例15 N−(δ−ブロモブチル)フタルイミド5643mQ
(20,00rnmot)とイミダゾール2723W(
40,00mmoL )を乾燥キシレン160*JFc
溶解し、カロ熱還流下に2時間30分反応させた。室温
まで放冷後、飽オロ炭酸水累ナトリウム水溶液を加えク
ロロホルムで3回抽出水洗した。抽出有機層を無水vL
醸ナナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去し、1−(N−
フタリル−δ−アミノブチル)イミダゾール3825m
&(14,20mmot) t−得た。
アルゴン雰囲気下1−(N−7タリルーδ−アミノエチ
ル)イミダゾール3954 (1,467mmoL)を
エタノール10−に溶解しん溶液に、80%抱水ヒドラ
ジン184■(2,940mrnoL )を加え、加熱
還流下に1時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣’iN 、N−ツメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル−2,4
−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン6004(
1,465mmot)をN、N−ツメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液を加え60乃至65℃で3時間1
0分反応嘔せた。
ル)イミダゾール3954 (1,467mmoL)を
エタノール10−に溶解しん溶液に、80%抱水ヒドラ
ジン184■(2,940mrnoL )を加え、加熱
還流下に1時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣’iN 、N−ツメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液にN−(5−(3−メトキシ−4
−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル−2,4
−ペンタジェノイル)−2−チオチアゾリン6004(
1,465mmot)をN、N−ツメチルホルムアミド
10−に溶解した溶液を加え60乃至65℃で3時間1
0分反応嘔せた。
反応混液よシ反応溶媒を減圧留去した後、1規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣67811vを得た。該残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール(96:4)溶出画分より1−(N−(
5−(3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フェニル)−2,4−ペンタジェノイル)=6−
アミラグチルイミダゾール506119(1,178m
moA) t−得た。
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで3回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣67811vを得た。該残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール(96:4)溶出画分より1−(N−(
5−(3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フェニル)−2,4−ペンタジェノイル)=6−
アミラグチルイミダゾール506119(1,178m
moA) t−得た。
アルゴン雰囲気下、核化合物479wII(1,115
nImot)を80%酢酸水溶液10−に溶かし、加熱
還流下に2時間反応させた。反応混液よシ、反応6媒を
減圧留5.去し、残渣506グを得た。該残渣をセファ
デックス(LB−20)カラムクロマトグラフィーに付
し、メタノ1ル溶出部よシ粗1−(N−(5−(3−/
’ )+シー4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペン
タジェノイル)−δ−アミノブチル)イミダゾール15
5岬を得た。該両分を中性アルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(9二1)溶
出画分よ、9l−(N−(5−(3−メトキシ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−2,4−ペンタジェノイル)−δ
−アミノブチル)イミダゾール135+sy (0,4
0mmoL)を得たOこOものの分光学的データは下記
式(X■)の構造を支持する。
nImot)を80%酢酸水溶液10−に溶かし、加熱
還流下に2時間反応させた。反応混液よシ、反応6媒を
減圧留5.去し、残渣506グを得た。該残渣をセファ
デックス(LB−20)カラムクロマトグラフィーに付
し、メタノ1ル溶出部よシ粗1−(N−(5−(3−/
’ )+シー4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペン
タジェノイル)−δ−アミノブチル)イミダゾール15
5岬を得た。該両分を中性アルミナカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム・メタノール(9二1)溶
出画分よ、9l−(N−(5−(3−メトキシ−4−ヒ
ドロキシフェニル)−2,4−ペンタジェノイル)−δ
−アミノブチル)イミダゾール135+sy (0,4
0mmoL)を得たOこOものの分光学的データは下記
式(X■)の構造を支持する。
IR’、:’W−5(cm−’) : 3540.34
50 、1650 。
50 、1650 。
1605.1575.1495
’H−Nla (M、l’l /−ル) a : 1.
33〜2.00 (4B )、3.15 (2H、bt
、 J=7Hz )、3.87(3B、a)、4.0
5 (2H、bt 、 J=7Hz )、5.98(1
1’1.d。
33〜2.00 (4B )、3.15 (2H、bt
、 J=7Hz )、3.87(3B、a)、4.0
5 (2H、bt 、 J=7Hz )、5.98(1
1’1.d。
J=15Hz)、6.61〜7.67 (9B’)実施
例16 アルゴン雰囲気下 1−(N−7タリルーδ−7ミノブ
チル゛)イミダゾール488■(1,8mmot)t−
エタノール10−に溶解し、80チ抱水ヒドラジン23
0q(3,6mmoA 2.Oeq )を加え、2時間
加熱還流した。反応液全室温まで放冷し、析出した不溶
物を濾去し、母液を減圧@縮した。該残渣291 JW
をアルコ9ン雰囲気下、10dのN−N−ジメチルホル
ムアミドに溶解した浴液に、N−N−ジメチルホルムア
ミド5−にN−(5−(3,5−ジメトキシ−4−(β
−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4−
ペンタジェノイル)−2−チオ、チアゾリン792岬(
1,8mrnot)を溶解した溶液を加えた。2時間、
100℃に加熱した後室温まで放冷した。0.7Nの水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出
水洗した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮し得られた残渣850■をアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール(98:2)溶出画分より、1−(N−(5−(
3,5−ノメトキシー4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)ンエニ/l/)−214−ペンタジェノイル)−
δ−アミノブチル)イミダゾール4931’f (1,
07mmot)を得た。
例16 アルゴン雰囲気下 1−(N−7タリルーδ−7ミノブ
チル゛)イミダゾール488■(1,8mmot)t−
エタノール10−に溶解し、80チ抱水ヒドラジン23
0q(3,6mmoA 2.Oeq )を加え、2時間
加熱還流した。反応液全室温まで放冷し、析出した不溶
物を濾去し、母液を減圧@縮した。該残渣291 JW
をアルコ9ン雰囲気下、10dのN−N−ジメチルホル
ムアミドに溶解した浴液に、N−N−ジメチルホルムア
ミド5−にN−(5−(3,5−ジメトキシ−4−(β
−メトキシエトキシメトキシ)フェニル) −2,4−
ペンタジェノイル)−2−チオ、チアゾリン792岬(
1,8mrnot)を溶解した溶液を加えた。2時間、
100℃に加熱した後室温まで放冷した。0.7Nの水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出
水洗した。抽出有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮し得られた残渣850■をアルミナ
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタ
ノール(98:2)溶出画分より、1−(N−(5−(
3,5−ノメトキシー4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)ンエニ/l/)−214−ペンタジェノイル)−
δ−アミノブチル)イミダゾール4931’f (1,
07mmot)を得た。
アルゴン雰囲気下、該化合物300 Ql (0,65
mmot)を8゛0%酢酸水溶液1(ldに溶解し、3
時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣302ηを七ファデックス(LH−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
、更にアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム・メタノールペンタジェノイル)−δ−アミノ
ブチル)イミダゾール82q(0,22mmoA )を
得た。このものの分光学的データは下記式膜)の構造を
支持する。
mmot)を8゛0%酢酸水溶液1(ldに溶解し、3
時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、減圧濃縮し
、残渣302ηを七ファデックス(LH−20)カラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール溶出部の残渣を
、更にアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム・メタノールペンタジェノイル)−δ−アミノ
ブチル)イミダゾール82q(0,22mmoA )を
得た。このものの分光学的データは下記式膜)の構造を
支持する。
I” ν=’s (cm−’) 二 3540
、 3450 、 1660 。
、 3450 、 1660 。
1615.1500,1455
’)1−NMR(重クロロホルム)δ二1.20〜2.
20 (4H)、3.35 (2)i 、 q 、 J
=7Hz )、3.85(6E、s)、3゜80〜4.
20(2B)、5.80〜7.50(9H)試験例 血小板凝集抑制作用 3.8チクエy酸ナトリウム溶*(1容)を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より9容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿(PRP : 5
X105個7/1tL)を得る。
20 (4H)、3.35 (2)i 、 q 、 J
=7Hz )、3.85(6E、s)、3゜80〜4.
20(2B)、5.80〜7.50(9H)試験例 血小板凝集抑制作用 3.8チクエy酸ナトリウム溶*(1容)を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より9容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿(PRP : 5
X105個7/1tL)を得る。
該PRP 268μLをキュベツトに入れ、37℃恒温
槽で2分間加温し、試験するイミダゾール誘導体のエタ
ノールW!J液2μtを加え3分間インキュベートした
後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラー
ゲン溶iを加え血小板凝集をボーン(Born )の比
濁法〔たとえばジャーナル・オツ・74ジオロジー(J
、 Physlol、第168巻、第178頁。
槽で2分間加温し、試験するイミダゾール誘導体のエタ
ノールW!J液2μtを加え3分間インキュベートした
後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラー
ゲン溶iを加え血小板凝集をボーン(Born )の比
濁法〔たとえばジャーナル・オツ・74ジオロジー(J
、 Physlol、第168巻、第178頁。
1968年発行〕に記載されている〕で測定した。
アラキドン酸(100μM)、コラーゲン(10μg鷹
)によって誘起される血小板凝集に対する50チ抑制濃
度をアスピリンを比較例として表1に示す。
)によって誘起される血小板凝集に対する50チ抑制濃
度をアスピリンを比較例として表1に示す。
試験の結果、代表例として下記の表1に示す如く著名な
抗血小板凝集活性を見出した。また、表1に示さない本
発明に係るイミダゾール誘導体についても同様な抗血小
板凝集活性を有することが確認された。尚、表中50%
阻害濃度とは本発明に係るイミダゾール誘導体を導入し
ない場合の血小板の凝集能を100チとした場合、骸イ
ミダゾール誘導体の導入によシ前記血小板の凝集能を5
0%まで抑制する為に要したイミダゾール誘導体溶液濃
度を意味する。
抗血小板凝集活性を見出した。また、表1に示さない本
発明に係るイミダゾール誘導体についても同様な抗血小
板凝集活性を有することが確認された。尚、表中50%
阻害濃度とは本発明に係るイミダゾール誘導体を導入し
ない場合の血小板の凝集能を100チとした場合、骸イ
ミダゾール誘導体の導入によシ前記血小板の凝集能を5
0%まで抑制する為に要したイミダゾール誘導体溶液濃
度を意味する。
表1 抗血小板凝集活性
急性毒性
ICR系雄性マウス(5週令)を用いて、経口投与によ
る急性)か性試験を行った。本発明の化合物のLD5o
値はいずれも400 塾勺以上でちゃ、高い安全性が確
認され7C・ ■0発明の効果 本発明によれば新規なイミダゾール誌導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤が提供される。
る急性)か性試験を行った。本発明の化合物のLD5o
値はいずれも400 塾勺以上でちゃ、高い安全性が確
認され7C・ ■0発明の効果 本発明によれば新規なイミダゾール誌導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤が提供される。
本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に41u制す
るので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳
出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。また、I7
転移には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記
化合物はガン転移予防剤としても使用することができる
。
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に41u制す
るので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳
出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。また、I7
転移には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記
化合物はガン転移予防剤としても使用することができる
。
特肝出鳩人 テルモ株式会社
Claims (2)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1は水素原子またはメチル基を示し、R^2
は水素原子またはメチル基を示し、R^3は水素原子ま
たはメトオキシ基を示し、mはトランス配置の二重結合
の数であり1または2を示し、nはメチレンの数であり
2、3または4を示す。但しR^2がメチル基の場合は
R^1もメチル基であり、R^3がメトオキシ基の場合
はR^1はメチル基である)で表わされるイミダゾール
誘導体。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1は水素原子またはメチル基を示し、R^2
は水素原子またはメチル基を示し、R^3は水素原子ま
たはメトオキシ基を示し、mはトランス配置の二重結合
の数であり1または2を示し、nはメチレンの数であり
2、3または4を示す。但しR^2がメチル基の場合は
R^1もメチル基であり、R^3がメトオキシ基の場合
はR^1はメチル基である)で表わされるイミダゾール
誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59167608A JPS6144869A (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59167608A JPS6144869A (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6144869A true JPS6144869A (ja) | 1986-03-04 |
JPH0530832B2 JPH0530832B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=15852929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59167608A Granted JPS6144869A (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6144869A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4786646A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclopropylpropenamides |
US4788206A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pentadieneamides |
EP0298466A2 (en) * | 1987-07-10 | 1989-01-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted alkene carboxylic acid amides and derivatives |
US4927826A (en) * | 1987-07-10 | 1990-05-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Cycloproylpropenamides useful as platelet activing factor (PAF) antagonists |
JP2004161774A (ja) * | 2002-11-14 | 2004-06-10 | Samsung Electronics Co Ltd | 耐光性を有する化合物及びこれを含むインク組成物 |
-
1984
- 1984-08-10 JP JP59167608A patent/JPS6144869A/ja active Granted
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4786646A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclopropylpropenamides |
US4788206A (en) * | 1987-07-10 | 1988-11-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pentadieneamides |
EP0298466A2 (en) * | 1987-07-10 | 1989-01-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted alkene carboxylic acid amides and derivatives |
US4927826A (en) * | 1987-07-10 | 1990-05-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Cycloproylpropenamides useful as platelet activing factor (PAF) antagonists |
JP2004161774A (ja) * | 2002-11-14 | 2004-06-10 | Samsung Electronics Co Ltd | 耐光性を有する化合物及びこれを含むインク組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0530832B2 (ja) | 1993-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2128648C1 (ru) | Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
JP2657760B2 (ja) | 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
McEvoy et al. | 6-(Substituted phenyl)-5-substituted-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. Antihypertensive agents | |
JPS5883691A (ja) | 1′,2′−ジアシル−(6r,s)−5,6,7,8−テトラヒドロ−l−ビオプテリンおよびその製法 | |
JPH07500575A (ja) | ガリウム(3)錯体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
AU653024B2 (en) | Substituted diaminophthalimides and analogues | |
US3338888A (en) | Rifamycin type antibiotic compounds | |
HU176251B (en) | Process for producing 2,4,6-triiodo-benzoic acid derivatives substituted with 2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-alkyl-acetamido group | |
US3689652A (en) | Method of lowering blood pressure in mammals | |
JPS6144869A (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
Delia et al. | Purine N-Oxides. XVII. The Oxidation of Guanine at Position 71 | |
Bagli et al. | Arylation of Quinones by Diazonium Salts: vii. Synthesis And Structure of Some aryl-chloro-p-benzoquinones | |
US6114360A (en) | Pyrrole compounds | |
JP3465827B2 (ja) | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
JPS62270564A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
Ning et al. | Carbon-nitrogen vs nitrogen-nitrogen bond formation in nitrenoid cyclization reactions. Pyrolysis of 3-azido-4-(2-pyridyl) carbostyrils | |
JPS597188A (ja) | チオホルムアミド誘導体およびその製造法 | |
US2508418A (en) | Nu-substituted poly-iodo phthalimides | |
JPS6144870A (ja) | 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
Osner et al. | Pyridazines I. 4‐halo‐5‐hydrazino‐3‐pyridazone and its derivatives | |
FR2612515A1 (fr) | Derives substitues de la benzidine, leur procede de fabrication et leur application dans le domaine therapeutique | |
JPS59199682A (ja) | 2−n−シクロアルキルメチル−3−オキソ−5,6−ジアリ−ルトリアジン誘導体 | |
JPS6025923A (ja) | 5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 | |
Baas et al. | The bromination of 1, 4‐Di‐tert. Butylbenzene: Synthesis of 1, 4‐di‐tert. butyl‐2‐bromobenzene and some tert. butyl‐dibromobenzenes | |
JPS5821634B2 (ja) | シンキイミダゾ (1,2−a)s− トリアジンルイノセイゾウホウホウ |