JPS6137778A - Cardenolide derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A cardenolide derivative shown by the formula I [R<1> is -NHR<3> is hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, phenyl, etc.), or alkoxycarbonyl; R<2> is -NHR<4> (R<4> is hydroxyalkyl, alkyl, alkanoyl, etc., R<1> and R<2> are bonded to form -NR<3>C(C= 0)-, or -(O=)-NR<4>; R<5> is H]. EXAMPLE:2-( 2-Methoxyethyl )amino-14-hydroxyl-2,4-seco-3-nor-5beta,14beta-card-20(22)- enolido-4-carboxylic acid methyl ester. USE:A cardiac. Having increasing action on contraction of heart muscle, namely, positive inotropic action. PREPARATION:For example, a compound shown by the formula II (one of R<1>' and R<2>' is CHO, and the other is alkoxycarbonyl) is reacted with an amine shown by the formula III (R<4>' is part of R<4>), to give a compound shown by the formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルデノライド誘導体に関する。[Detailed description of the invention] Industrial applications The present invention relates to cardenolide derivatives.

発明の開示 本発明のカルデノライド誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（Ｉｌで表わされる。Disclosure of the Invention The cardenolide derivative of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is represented by the following general formula (Il).

〔式中ＩＬ１は−ＮＨＢＩ基（Ｒ息はヒドロキシ低級ア
ルキル基、置換基として低級アルコキシ基を１〜ｇ個有
する低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級
アルキルアミ〕低級アルキル基、低級アルキルチオ低級
アルキル基、置換基としてモルホリノ基もしくは１−ピ
ロリジニル基を有する低級アルキル基、フェニル環上に
置換基として水酸基を有することのあるフェニル基又は
ピリジン環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるピリジル基を示す）又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す。Ｖは−ＮＨＲ４基（Ｒ４は　ヒドロキ
シ低級アルキル基、置換基として低級アルコキシ基を１
〜２個有する低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、置換基として
モルホリノ基もしくは１−ピロリジニル基を有する低級
アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキ
ル基又は置換基としてフェノキシ基を有することのある
低級アルカノイル基を示す）又は低級アルコキシカルボ
ニル基を示す。但し、Ｒ１が−ＮＨＲｊ’基を示す場＆
　ニｇ＊　Ｒ”は低級アルコキシカルボニル基を示すも
のとし、またＢｌが低級アルコキシカルボニル基を示す
場合にはＲ３は−ＮＨＲ４基を示すものとする。またＢ
ｌ及びＢｊは互いに結合して−ＮＲ”０４又は−〇−Ｎ
Ｒ’唱（Ｒ”及び凰４は前記に同じ）を示■ してもよい。Ｒ６は水素原子を示す。更にＲ１及びＲ１
が互いに結合して−ＮＲ”−０−基を示す場合、■ Ｒ’　Ｊ−Ｒ”　トカ互イ４Ｃ結ｏ　シテ−ＮＨ−（Ｏ
ＨＩ　）ｇ−基を示すこともできる。〕 本明細書において、ヒドロキシ低級アルキル基としては
、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシエチル、８−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基であるヒドロキシアルキル基を例示
できる。[In the formula, IL1 is a -NHBI group (R breath is a hydroxy lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to g of lower alkoxy groups as a substituent, a carboxy lower alkyl group, a lower alkylami) lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group , a lower alkyl group having a morpholino group or a 1-pyrrolidinyl group as a substituent, a phenyl group that may have a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring, or a pyridyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent on the pyridine ring. ) or lower alkoxycarbonyl group. V is -NHR4 group (R4 is hydroxy lower alkyl group, 1 lower alkoxy group as a substituent)
A lower alkyl group having ~2, a carboxy lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a lower alkyl group having a morpholino group or 1-pyrrolidinyl group as a substituent, a lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, or a phenoxy group as a substituent. ) or a lower alkoxycarbonyl group. However, when R1 represents a -NHRj' group &
nig* R'' shall represent a lower alkoxycarbonyl group, and when Bl represents a lower alkoxycarbonyl group, R3 shall represent an -NHR4 group.
l and Bj are combined with each other to form -NR"04 or -〇-N
R'(R" and 凰4 are the same as above) may be indicated. R6 indicates a hydrogen atom. Furthermore, R1 and R1
When bonding with each other to show -NR"-0- group, ■ R'J-R"
HI) can also represent a g-group. ] In this specification, the hydroxy lower alkyl group includes alkyl moieties such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 8-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl group, etc. An example of the hydroxyalkyl group is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

置換基として低級アルコキシ基を１〜２個有する低級ア
ルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチ
ル、ペンチルオキシメチル。Examples of lower alkyl groups having 1 to 2 lower alkoxy groups as substituents include methoxymethyl, methoxyethyl,
Ethoxymethyl, propoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl.

ヘキシルオキシメチル、２−メトキシエチル、１−エト
キシエチル、８−プロポキシプロビル、４−ｎ−ブトキ
シブチル、５−ペンチルオキシペンチル、６−へキシル
オキシヘキシル、ジメトキシメチル、２．２−ジメトキ
シエチル、２．２−ジメトキシエチル、８．８−ジメト
キシプロピル、８．４−ジメトキシブチル、４．４−ジ
ェトキシブチル、２−ニトキシー２−メトキシエチル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を置
換基として１〜２個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例２示できる。Hexyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 8-propoxypropyl, 4-n-butoxybutyl, 5-pentyloxypentyl, 6-hexyloxyhexyl, dimethoxymethyl, 2.2-dimethoxyethyl, Straight chain or branched carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms such as 2.2-dimethoxyethyl, 8.8-dimethoxypropyl, 8.4-dimethoxybutyl, 4.4-jethoxybutyl, 2-nitoxy-2-methoxyethyl groups, etc. Examples 2 include straight chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and having 1 to 2 chain alkoxy groups as substituents.

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエ手ルー８−
カルボ率ジプロピル、４−カルボキシブチル、５−カル
ボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル基等のアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
であるカルボキシアルキル基を例示できる。Examples of the carboxy lower alkyl group include carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 1-carboxyethyl, 8-
Examples include carboxyalkyl groups in which the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as carboxy dipropyl, 4-carboxybutyl, 5-carboxypentyl, and 6-carboxyhexyl groups.

低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、エチルア
ミノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチ
ル、ｔ−ブチルアミノメチル、ベンチルア文ツメチル、
ヘキシルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ｌ−
エチルアミノエチル、８−プロピルアミノプロピル、４
−ブチルアミノブチル、５−ペンチルアミノペンチル、
６−ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、２
−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノエチル、
８−ジプロピルアミノプロビル、４−ジーｎ−ブチルア
ｔノブチル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブ
チル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）エチル
、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルアミノ置換
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示でき
る。Examples of the lower alkylamino lower alkyl group include ethylaminoethyl, ethylaminoethyl, propylaminomethyl, t-butylaminomethyl, benzylaminomethyl,
hexylaminomethyl, 2-ethylaminoethyl, l-
Ethylaminoethyl, 8-propylaminopropyl, 4
-butylaminobutyl, 5-pentylaminopentyl,
6-hexylaminomethyl, dimethylaminoethyl, 2
-dimethylaminoethyl, 1-dimethylaminoethyl,
8-dipropylaminopropyl, 4-di-n-butylaminobutyl, 4-(N-methyl-N-ethylamino)butyl, 2-(N-methyl-N-propylamino)ethyl, 6-(N- Examples include straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1-6 carbon atoms substituted with a straight-chain or branched alkylamino group having 1-6 carbon atoms, such as methyl-N-butylamino)hexyl group.

低級アルキルチオ低級アルキル基としては、メチルチオ
メチル、エチルチ：オメチル、プロピルチオメチル、ｔ
−ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシルチ
オメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチ
ル、８−メチルチオプロピル、８−プロピルチオプロピ
ル、４−ｎ−ブチルチオブチル、６−ペンチルチオペン
チル、６−ヘキシルチオメチル基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキルチオ置換災素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を例示できる。Lower alkylthio lower alkyl groups include methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, t
-Butylthiomethyl, pentylthiomethyl, hexylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 1-methylthioethyl, 8-methylthiopropyl, 8-propylthiopropyl, 4-n-butylthiobutyl, 6-pentylthiopentyl, 6- Examples include straight chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as hexylthiomethyl group and the like.

そルホリノ基もしくはｌ−ピロリジニル基を置換基とし
て有する低級アルキル基としては、モルホリノメチル、
２−モルホリノエチル、１−モルホリノエチル、Ｂ−−
Ｓルホリノプロビル、４−モルホリノブチル、５−４ル
ホリノペンチル、６−モルホリノヘキシル、（１−ピロ
リジニル）メチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、
１−（１−ピロリジニル）エチル、８−（１−ピロリジ
ニル）プロピル、４−（１−ピロリジニル）ブチル、５
−（１−ピロリジニル）ペンチル、６−（１−ピロリジ
ニル）ヘキシル基等のモルホリノ基もしくは１−ピロリ
ジニル基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。Examples of the lower alkyl group having a sulfolino group or l-pyrrolidinyl group as a substituent include morpholinomethyl,
2-morpholinoethyl, 1-morpholinoethyl, B--
S sulfolinoprovir, 4-morpholinobutyl, 5-4 sulfolinopentyl, 6-morpholinohexyl, (1-pyrrolidinyl)methyl, 2-(1-pyrrolidinyl)ethyl,
1-(1-pyrrolidinyl)ethyl, 8-(1-pyrrolidinyl)propyl, 4-(1-pyrrolidinyl)butyl, 5
-(1-pyrrolidinyl)pentyl, 6-(1-pyrrolidinyl)hexyl and other morpholino groups or 1-pyrrolidinyl groups as a substituent, linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms can be exemplified.

フェニル環上に置換基として水酸基を有することのある
フェニル基としては、フェニル、２−１８−又は４−ヒ
ドロキシフェニル基等を例示できる。Examples of the phenyl group which may have a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring include phenyl, 2-18- or 4-hydroxyphenyl group.

ピリジン環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるピリジル基としては、ピリジル％２−１８−
又は４−メトキシピリジル、２−１８−又は４−エトキ
シピリジル、２　＋、　８−又Ｉ！４−プロポキシピリ
ジル、２−ブトキシピリジル。The pyridyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent on the pyridine ring includes pyridyl%2-18-
or 4-methoxypyridyl, 2-18- or 4-ethoxypyridyl, 2 +, 8- or I! 4-propoxypyridyl, 2-butoxypyridyl.

８−ペンチルオキシピリジル、４−へキシルオキシピリ
ジル基等のピリジン環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有することのあるピリ
ジル基を例示できる。Examples include pyridyl groups that may have a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent on the pyridine ring, such as 8-pentyloxypyridyl and 4-hexyloxypyridyl groups.

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。Examples of lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, impropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, ter
t-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl,
Examples include linear or branched alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as hexyloxycarbonyl.

低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基としては
、メトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）
メチル、（ｌ−メトキシエトキシ）メチル、（８−メト
キシプロポキシ）メチル、（４−メトキシブトキシ）メ
チル、（５−メトキシペンチルオキシ）メチル、（６−
メトキシへキシルオキシ）メチル、　２−（メトキシメ
トキシ）エチル、１−（２−メトキシエトキシ）エチル
、８−（１−メトキシエトキシ）プロピル、４−（８−
メトキシプロポキシ）ブトキシ、５−（４−メトキシブ
トキシ）ペンチル、６−（５−メトキシペンチルオキシ
）ヘキシル、エトキシメトキシメチル、（２−プロポキ
シエトキシ）メチル、２−（１−ブトキシメトキシ）エ
チル、４−（８−ペンチルオキシプロポキシ）ブトキシ
、（２−へキシルオキシエトキシ）メチル基等のアルコ
キシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基であるアルコキシアルコキシ置換炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。Lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl groups include methoxymethoxymethyl, (2-methoxyethoxy)
Methyl, (l-methoxyethoxy)methyl, (8-methoxypropoxy)methyl, (4-methoxybutoxy)methyl, (5-methoxypentyloxy)methyl, (6-
Methoxyhexyloxy)methyl, 2-(methoxymethoxy)ethyl, 1-(2-methoxyethoxy)ethyl, 8-(1-methoxyethoxy)propyl, 4-(8-
Methoxypropoxy)butoxy, 5-(4-methoxybutoxy)pentyl, 6-(5-methoxypentyloxy)hexyl, ethoxymethoxymethyl, (2-propoxyethoxy)methyl, 2-(1-butoxymethoxy)ethyl, 4- Alkoxyalkoxy substituted with a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety such as (8-pentyloxypropoxy)butoxy or (2-hexyloxyethoxy)methyl group with 1 to 6 carbon atoms Examples include straight chain or branched alkyl groups.

置換基としてフェノキシ基を有することのある低級アル
カノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、インブチリル、ペンタノイル、’　、、
ｔｅｒｔ−ブチリル、ヘキサノイル、フェノキシア七チ
ル、２−フェノキシプロピオニル、８−フェノキシプロ
ピオニル、４−フェノキシブチリル、５−フェノキシペ
ンタノイル、６−フニノキシヘキサノイル基等の置換基
と−してフェノキシ基を有することのある炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。Examples of lower alkanoyl groups that may have a phenoxy group as a substituent include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, imbutyryl, pentanoyl, ',
Phenoxy as a substituent such as tert-butyryl, hexanoyl, phenoxyhexanoyl, 2-phenoxypropionyl, 8-phenoxypropionyl, 4-phenoxybutyryl, 5-phenoxypentanoyl, 6-phynoxyhexanoyl, etc. 1 to 6 carbon atoms, which may have a group
Examples include straight chain or branched chain alkanoyl groups.

本発明の化合物は、心筋収縮力を増加させる作用（陽性
変力作用）を有し１例えばうつ血性心不全等の心疾患の
治療のための強心剤として有用である。本発明の化合物
は心拍数にはほとんど影響を及ぼすことはない。また従
来からのジキタリス等め強心剤は、安全域が狭いことも
あり、ジキタリス中毒、期外収縮、房室ブロック等の心
電図異常及び胃腸系や神経系に対する副作用が認められ
たが、本発明化合物は従来のジキタリス等の強心剤と比
較して上記副作用が極めて弱いという特徴を有している
。The compounds of the present invention have the effect of increasing myocardial contractility (positive inotropic effect) and are useful as cardiotonic agents for the treatment of heart diseases such as congestive heart failure. The compounds of the invention have little effect on heart rate. In addition, conventional cardiotonic agents such as digitalis have a narrow safety margin, and electrocardiogram abnormalities such as digitalis toxicity, premature contractions, and atrioventricular block, and side effects on the gastrointestinal system and nervous system have been observed. It has the characteristic that the side effects mentioned above are extremely weak compared to conventional cardiotonic agents such as digitalis.

本発明の化合物は、例えば下記反応行程式−１の方法に
より製造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in Reaction Scheme-1 below.

〔反応行程式−１〕 （ｎ） （Ｉａ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）〔
Ｒ１′及びＲ２′は、一方が一０ＩｉＯ基を、他方が低
級アルコキシカルボニル基を示す。[Reaction scheme-1] (n) (Ia) (Ib) [
One of R1' and R2' represents a 10IiO group, and the other represents a lower alkoxycarbonyl group.

Ｂｆ及びＲ／は、Ｒ１＃が−ＮＩＩＩＩＩＬｇ基を、Ｒ
１が低級７゛ルコキシカ′ルボニル基を示すか、又はＲ
ｆＩが低級アルコキシカルボニル基を、Ｒ／が−ＮＨＲ
４’示す。Ｒ６及びＲ８は前記に同じ。Ｖ′は置換基と
してフェノキシ基を有することのある低級アシカッイル
基以外の３４基を示す。〕 一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（１１）のアミン類の
反応は、還元的アミノ化反応と呼ばれ１例えば不活性溶
媒中、還元剤の存在下作用させることにより行なわれる
。ここで不活性溶媒としては、水、メタノール、エタノ
ール、プロパツール等のアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ｌ、２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類等又はこれらの混
合溶媒等を例示できる。Bf and R/ are R1# -NIIIILg group, R
1 represents a lower 7'alkoxycarbonyl group, or R
fI is a lower alkoxycarbonyl group, R/ is -NHR
4' Show. R6 and R8 are the same as above. V' represents 34 groups other than a lower acykyl group which may have a phenoxy group as a substituent. ] The reaction between the compound of general formula (II) and the amine of general formula (11) is called a reductive amination reaction, and is carried out, for example, in an inert solvent in the presence of a reducing agent. Examples of inert solvents include water, alcohols such as methanol, ethanol, and propatool, ethers such as tetrahydrofuran, l,2-dimethoxyethane, diethylene glycol, and dimethyl ether, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. or a mixed solvent thereof.

還元剤としては、ソジウムシアノボロハイドライド、水
素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等のホウ素化合物、水
素化アルミニウムリチウム等を例　　　　−示できる。Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, boron compounds such as diborane, and lithium aluminum hydride.

上記一般式（１）のアミン類の使用量としては、化合物
（ｎ）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等そ
ルー６倍そル量程度とするのがよ＜゛、又上記還元剤の
使用量としては、化合物（ＩＩ）に対して通常等モル〜
８倍モル量とするのがよい。該反応は通常Ｏ℃〜１００
℃好ましくは室温〜６０℃程度にて行なわれ、一般に８
０分〜１５時間程度で反応は終了する。斯くして一般式
（Ｉａ）の化合物が収得できる。The amount of the amine of the general formula (1) to be used is usually at least equimolar, preferably about 6 times the molar amount of the reducing agent. The amount used is usually equimolar to compound (II).
It is preferable to use 8 times the molar amount. The reaction is usually carried out at 0°C to 100°C.
It is preferably carried out at room temperature to about 60°C, and generally 8°C.
The reaction is completed in about 0 minutes to 15 hours. In this way, a compound of general formula (Ia) can be obtained.

ホウ素化合物を用いる場合には、酢酸等の酸を加えるこ
とにより反応が有利に進行する。When using a boron compound, the reaction proceeds advantageously by adding an acid such as acetic acid.

水素化アル電ニウムリチウムを用いる場合には、溶媒と
してテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類
を使用するのがよい。When using lithium alkenium hydride, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane,
Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether are preferably used.

また、上記還元的アミノ化反応は、適当な溶媒中、接触
還元触媒の存在下反応させることによっても行なうこと
ができる。ここで、便用される溶媒としては、例えば水
、メタノール、エタノール、インプロパツール等の低級
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、酢酸等を使用できる。接触還元触媒としては
、ラネーニッケル、白金、酸化白金、パラジウム−炭素
、パラジウム−黒等を例示できる。触媒の使用量として
は、一般式（ＩＩ）の化合物に対して通常約０．２〜０
．５倍重量程度の範囲である。該反応は、温度が通常０
℃〜２００℃、好ましくはＯ℃〜１５０℃付近、水素圧
が通常１〜８０　ａｔｍの条件にて。The reductive amination reaction can also be carried out in an appropriate solvent in the presence of a catalytic reduction catalyst. Here, examples of solvents that can be used include water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and impropatol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, acetic acid, and the like. Examples of the catalytic reduction catalyst include Raney nickel, platinum, platinum oxide, palladium-carbon, and palladium-black. The amount of the catalyst to be used is usually about 0.2 to 0 relative to the compound of general formula (II).
．． The range is about 5 times the weight. The reaction is usually carried out at a temperature of 0.
°C to 200 °C, preferably around 0 °C to 150 °C, under conditions where the hydrogen pressure is usually 1 to 80 atm.

通常０．５〜１０時間で終了する。It usually ends in 0.5 to 10 hours.

還元アミノ化反応の反応条件下で一般式（Ｉａ）の化合
物が環化されて一般式（Ｉｂ）の化合物が得られる場合
もあるが、一般には一般式（Ｉａ）の化合物を閉環させ
て一般式（Ｉｂ）の化合物が製造される。この反応は、
不活性溶媒中通常５０〜２００℃程度、好ましくは１０
０℃〜１６０℃程度に化合物（Ｉａ）を通常１〜１０時
間程度加熱することにより行なわれる。ここで用いられ
る不活性溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソー
ル等の芳香族炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア友
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド、ジメチルスルホキシド等又はこれらの混合
溶媒等を例示できる。Although there are cases where the compound of general formula (Ia) is cyclized under the reaction conditions of the reductive amination reaction to obtain the compound of general formula (Ib), generally the compound of general formula (Ia) is ring-closed to obtain the compound of general formula (Ib). A compound of formula (Ib) is prepared. This reaction is
Usually about 50 to 200°C, preferably 10°C in an inert solvent.
This is usually carried out by heating compound (Ia) to about 0°C to 160°C for about 1 to 10 hours. Examples of the inert solvent used here include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and anisole, N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide, etc. Examples include mixed solvents.

また、適当な溶媒中、酸の存在下に閉環させることもで
きる。ここで使用される溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパツール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ピリジン
等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される酸
としては、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸、
トリアルキルアルミニウム、三弗化ホウ素、三臭化ホウ
素、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫等のルイス酸を例示でき
る。酸の使用量としては、一般式（Ｉａ）の化合物に対
して、通常触媒量、好ましくは０．０１〜等モル量倍使
用するのがよい。Further, ring closure can also be carried out in a suitable solvent in the presence of an acid. Solvents used here include alcohols such as methanol, ethanol and propatool, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Examples include hydrogen, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, pyridine, and mixed solvents thereof. Examples of acids used include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and acetic acid;
Examples include Lewis acids such as trialkyl aluminum, boron trifluoride, boron tribromide, zinc chloride, iron chloride, and tin chloride. The amount of acid to be used is usually a catalytic amount, preferably 0.01 to equimolar amount to the compound of general formula (Ia).

反応は、通常室温〜１５θ℃、好ましくは室温〜１００
℃にて、通常０．６〜６時間程度で終了する。The reaction is usually carried out at room temperature to 15θ°C, preferably room temperature to 100°C.
The process is normally completed in about 0.6 to 6 hours at ℃.

〔反応行程式−２〕 （ｍＶ）　　　　　　　　　　　（ＩＣ）（ＢＳは前記
に同じ。Ｃは基−Ｎｕ−０−又は基■ −０−ＮＲ４−を示す。（Ｒ８′はフェニル環上に置換
基としてヒドロキシ基を有することのある〕エニル基以
外のＢＳを示す。Ｒ４は前記に同じ。〕一般式（ｆｆ）
の化合物を一般式（ＩＣ）の化合物に導く反応は、適当
な溶媒中塩基性化合物の存在下ニ一般式Ｒ３′ｘ又４１
Ｒ４Ｘ　（Ｒ”’及ヒＲ４１［ＩＥＫ同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）で表わされるハロゲン化物と反応させ
ることにより行なわれる。[Reaction scheme-2] (mV) (IC) (BS is the same as above. C represents a group -Nu-0- or a group -0-NR4-. (R8' is a substituent on the phenyl ring) Indicates a BS other than an enyl group which may have a hydroxy group. R4 is the same as above. General formula (ff)
The reaction leading to the compound of general formula (IC) is carried out in the presence of a basic compound in a suitable solvent.
This is carried out by reacting with a halide represented by R4X (R"' and R41 [IEK same; X represents a halogen atom).

ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、インプロパツール等の低級アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリア之ド、アセトン、アセトニトリル等の
極性溶剤又はそれらの混合溶媒等を使用できる。塩基性
化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、トリエチルア
ミン、トリプロピルア電ン、ピリジン、キノリン等の第
三級アミン類等を使用することができる。該反応は、通
常０〜１６０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行
なわれ。Examples of the solvent used here include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and lower alcohols such as methanol, ethanol, and impropatol. , dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric trioxide, acetone, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. Examples of basic compounds include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium bicarbonate, and sodium amide, and tertiary amines such as triethylamine, tripropylaion, pyridine, and quinoline. can be used. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 160°C, preferably around room temperature to 100°C.

１〜２４時間程度にて反応は終了する。The reaction is completed in about 1 to 24 hours.

一般式（ＩＩ）の化合物に対する王妃ハロゲン化物の使
用量は、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モル量使用するのがよい。上記反応においては、
１５−クラウン−５，１２−クラウン−４，１８−クラ
ウン−６等のクラウンエーテル類を加えることにより反
応は有利に進行する。The amount of queen halide to be used with respect to the compound of general formula (II) is usually at least equimolar, preferably equimolar -1
, it is preferable to use 5 times the molar amount. In the above reaction,
The reaction proceeds advantageously by adding crown ethers such as 15-crown-5,12-crown-4,18-crown-6.

斯くして得られる目的化合物は１通常の単離手段、例え
ば再結晶、溶媒抽出方法、高速液体クロマトグラフィー
等のカラムクロマトグラフィー、蒸留等の手段により反
応混合物から容易に単離、精製できる。The target compound thus obtained can be easily isolated and purified from the reaction mixture by conventional isolation methods such as recrystallization, solvent extraction, column chromatography such as high performance liquid chromatography, and distillation.

一般式（ｎ）の化合物及び一般式（１ｖ）の化合物は新
規化合物であり、例えば下記反応行程式−８又は４に示
す方法により得ることができる。The compound of general formula (n) and the compound of general formula (1v) are new compounds, and can be obtained, for example, by the method shown in reaction scheme-8 or 4 below.

〔反応行程式−８〕 （マ）　　　　　　　　　　　　　（ｉｌｌ）よ１ （マ■） Ｒ６は前記に同じ。Ｒ１″及びＲ１″は、一方が水酸基
を、他方は一〇〇〇Ｒ６基を示す。Ｒ６は低級アルキル
基を示す。Ｒｉ″及び／は、一方がアミノ基を、他方が
０ＯＯＲ６基（Ｒ６は前記に同じ）を示す。〕 式（マ）で表わされるジギトキシゲニンに過酸を反応さ
せて一般式（マｌ）の化合物を得るに当っては、ジギト
キシゲニンを適当な不活性溶媒に溶解し、次にこの溶液
に有機過酸を添加し、有機過酸による反応を行なわせれ
ばよい。有機溶媒としては、麩理すべき化合物及び有機
過酸を溶解し得るものであれば特に限定なく広く使用で
きる。その具体例としては、例えばクロロホルム、二塩
化メチレン、四塩化炭素、トリクロルエチレン等のハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族灰化水
素等を例示することができる。また有機過酸としても特
に限定なく広く使用でき、例えば過安息香酸、メタクロ
ロ過安息香酸、メタニトロ過安息香酸、パラニトロ過安
息香酸、８，６−ジニトロ過安息香酸等の過安息香酸類
等を例示することができる。有機過酸の使用量としては
、ジギトキシゲニンに対して有機過酸を１〜８倍モル量
、好ましくは１．２〜１．５倍モル量使用するのがよい
。[Reaction Scheme-8] (Ma) (ill) yo1 (Ma) R6 is the same as above. One of R1'' and R1'' represents a hydroxyl group, and the other represents a 1000R6 group. R6 represents a lower alkyl group. One of Ri'' and/or represents an amino group and the other represents an 0OOR6 group (R6 is the same as above). Digitoxygenin represented by formula (M) is reacted with peracid to form a compound of general formula (M). To obtain digitoxygenin, dissolve digitoxygenin in a suitable inert solvent, and then add an organic peracid to this solution to carry out the reaction with the organic peracid. Any material that can dissolve the compound and organic peracid can be used without particular limitation.Specific examples include chloroform, methylene dichloride, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as trichlorethylene, benzene, toluene, etc. Examples include aromatic hydrogen ash, etc. Organic peracids can also be widely used without particular limitation, such as perbenzoic acid, metachloroperbenzoic acid, metanitroperbenzoic acid, p-nitroperbenzoic acid, 8,6 Examples include perbenzoic acids such as -dinitroperbenzoic acid.The amount of organic peracid to be used is 1 to 8 times the molar amount of organic peracid to digitoxigenin, preferably 1.2 to 1. It is preferable to use 5 times the molar amount.

有機過酸をそのまま添加してもよいし、予め溶媒に溶解
したものを添加してもよい。ここで用いられる溶媒とし
ては、上記した有機溶媒と同一のものを挙げることがで
きる。上記酸化反応は通常室温〜溶媒の還流温度下、好
ましくは６０〜７０’Ｃにて好適に進行し、一般に２０
分〜２４時間で酸化反応は完結する。斯くして一般式（
マＩ）の化合物が製造される。The organic peracid may be added as it is, or may be added dissolved in a solvent in advance. As the solvent used here, the same organic solvents as mentioned above can be mentioned. The above oxidation reaction normally proceeds suitably at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably at 60 to 70'C, and generally at 20°C.
The oxidation reaction is completed in minutes to 24 hours. Thus, the general formula (
The compound of I) is prepared.

一般式（マＩ）の化合物のアルコーリシスは、塩基性触
媒又は酸触媒の存在下無溶媒又は不活性溶媒中にて一般
式（マＩ）の化合物に一般式Ｂ”ＯＨ（式、中Ｒ６は前
記に同じ。）で表わされるアルコールを反応させること
により行なわれる。用いられる塩基性触媒としては炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機
塩基性化合物あるいはトリエチルア文ン、ピリジン、ピ
コリン、ジエチルア尤ン、ジプロピルアミン、コリジン
等の有機塩基等を例示でき、酸触媒としては塩酸、硫酸
等の無機酸、三弗化酢酸、トリフルオロメタンスルホン
酸等の有機酸を例示できる。斯かる触媒の使用量として
は、化合物（マＩ）１モルに対して通常０．１〜１モル
程度とするのがよい、また不活性溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、メチルエーテル、エ
チルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル等が例示できる。上記アルコールの使用
量としては、特に制限されず広い範囲内から適宜選択す
ることができるが、無溶媒下に上記反応を行う場合には
、アルコールを化合物（マＩ）に対して少なくとも等モ
ル量程度、通常は過剰量使用するのがよく、また不活性
溶媒中にて上記反応を行う場合には、アルコールを化合
物（ＴＩ）に対して少なくとも等モル量程度、通常は８
〜１０倍そル量使用するのがよい。この反応の反応温度
は、通常室温〜１００℃の範囲内とするのがよい。斯く
して一般式（マ■）の化合物が製造される。Alcoholysis of the compound of the general formula (MaI) is carried out by adding the compound of the general formula (MaI) to the compound of the general formula B''OH (formula, in which R6 is the same as above.) The basic catalyst used is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, etc. Examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, diethylamine, dipropylamine, and collidine. Examples of acid catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid. The amount of such a catalyst to be used is usually about 0.1 to 1 mol per 1 mol of the compound (MaI), and examples of the inert solvent include benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as methyl ether and ethyl ether, dimethyl sulfoxide,
Examples include acetonitrile. The amount of the alcohol to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but when the above reaction is carried out without a solvent, the amount of alcohol to be used is at least equimolar to the compound (MaI). When carrying out the above reaction in an inert solvent, the alcohol should be used in at least an equimolar amount relative to the compound (TI), usually in an excess amount.
It is best to use ~10 times that amount. The reaction temperature for this reaction is usually within the range of room temperature to 100°C. In this way, a compound of general formula (ma) is produced.

一般式（マ■）で表わされる化合物に不活性溶媒中酸化
剤を通常Ｏ〜１００℃、好ましくは１５〜６０℃程度の
温度範囲で作用させると一般式（ＩＩ）の化合物が得ら
れる。酸化剤としては、従来公知のものを広く使用でき
、具体的には重クロム酸カリウム、重クロム酸ナトリウ
ム、重クロム酸ピリジン、ピリジニウムクロロクロメイ
ト等のクロム酸化合物、過マンガン酸カリウム、二酸化
マンガン等のマンガン酸化物、臭素等を例示できる。酸
化剤の使用量としては、通常化合物（マＩＩ）１ツルに
対して１〜２モルとするのがよい。また不活性溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエー
テル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類を
例示することができる。When the compound represented by the general formula (ma) is treated with an oxidizing agent in an inert solvent at a temperature usually from 0 to 100°C, preferably from about 15 to 60°C, a compound of the general formula (II) is obtained. As the oxidizing agent, a wide variety of conventionally known oxidizing agents can be used, including chromic acid compounds such as potassium dichromate, sodium dichromate, pyridine dichromate, pyridinium chlorochromate, potassium permanganate, and manganese dioxide. Examples include manganese oxides such as, bromine, etc. The amount of the oxidizing agent to be used is usually 1 to 2 mol per 1 mol of the compound (Ma II). Examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and esters such as ethyl acetate and methyl acetate.

一般式（ＩＩ）の化合物から一般式（マ■）の化合物を
得る反応は、一般式（ＩＩ）の化合物に不活性溶媒中ア
ンモニウム塩及び還元剤を作用させることにより行なわ
れる。該反応は、前記反応行程式−１の化合物（ｎ）と
化合物（Ｉ）との還元的アミノ化反応と同様の反応条件
下に行ない得る。The reaction for obtaining the compound of general formula (Ma) from the compound of general formula (II) is carried out by reacting the compound of general formula (II) with an ammonium salt and a reducing agent in an inert solvent. This reaction can be carried out under the same reaction conditions as the reductive amination reaction between compound (n) and compound (I) in Reaction Scheme-1.

一般式（マｌ１ｌ）の化合物を閉環させて一般式（Ｗ）
の化合物を得る反応は、前記反応行程式−１の一般式（
Ｉａ）の化合物の閉環反応と同様の反応条件下に行ない
得る。General formula (W) is obtained by ring-closing the compound of general formula (M11).
The reaction to obtain the compound is carried out by the general formula (
It can be carried out under similar reaction conditions to the ring closure reaction of compound Ia).

反応行程式−４ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶａ）ＣＸ
）　　　　　　　　　　　　　（ｌＶｂ）式（Ｈａ）で
表わされる本発明の化合物は式（■）で表わされる化合
物のベックマン転位反応にへより製造され、また式（ｆ
ｆｂ）で表わされる本発明の化合物は式（ｘ）で表わさ
れる化合物のベックマン転位反応により製造される。出
発原料として用いられる式（ＩＩ）及び式ＣＸ’）で表
わされる化合物は。Reaction scheme-4 (IX) (IVa)CX
) (lVb) The compound of the present invention represented by the formula (Ha) is produced by Beckmann rearrangement reaction of the compound represented by the formula (■), and the compound represented by the formula (f
The compound of the present invention represented by fb) is produced by Beckmann rearrangement reaction of the compound represented by formula (x). The compounds represented by formula (II) and formula CX') used as starting materials are:

いずれも公知の化合物である。該ベックマン転位反応を
実施するに際しては、上記式（ＩＤ又は式（１）で表わ
される化合物の１４位の水酸基を脱離させることのない
緩和な方法である限り種々の方法を採用できる。より具
体的には、この反応は、適当な溶媒中５反応温度０〜１
００℃、好ましくは室温〜５０℃の湿度条件下に好適に
進行し、該反応は一般に１０分〜６時間程度で完結する
。上記反応は酸性触媒又は塩基性触媒の存在下に行なう
ことができ、またより好ましくは化合物（ＩＮ）又は化
合物（１）のオキシムの水酸基と反応して脱離基を形成
する試薬を加えることにより温和な反応条件下に行なう
こともできる。塩基性触媒としてはアルミナ等の金属酸
化物、コリジン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等のＭ８ａア
ミン類が例示できる。酸性触媒としては硫酸、三弗化酢
酸、五酸化リン、蟻酸、メタンスルホン酸等の酸が例示
できる。脱離基を形成する試薬としては２−メシチレン
スルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−アセドアミ
ドスルホニルクロライド、エタンス・ルホニルクロライ
ド等の芳香族又は脂肪族ノ１ライド類を例示でき、この
反応に通常の塩基性化合物を加え脱ハロゲン化水素剤と
することにより好ましい反応性が得られる。溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族膨化
水素、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等の塩化物、ピリジン、トリエチルアミン、ピコ
リン等の第８級アミン類が挙げられる。All are known compounds. When carrying out the Beckmann rearrangement reaction, various methods can be employed as long as they are gentle methods that do not eliminate the hydroxyl group at the 14-position of the compound represented by the above formula (ID or formula (1). More specifically. Typically, this reaction is carried out in a suitable solvent at a reaction temperature of 0 to 1.
The reaction proceeds suitably under humid conditions of 00°C, preferably room temperature to 50°C, and the reaction is generally completed in about 10 minutes to 6 hours. The above reaction can be carried out in the presence of an acidic catalyst or a basic catalyst, and more preferably by adding a reagent that reacts with the hydroxyl group of the oxime of compound (IN) or compound (1) to form a leaving group. It can also be carried out under mild reaction conditions. Examples of the basic catalyst include metal oxides such as alumina, and M8a amines such as collidine, lutidine, N,N-diethylaniline, triethylamine, pyridine, and picoline. Examples of acidic catalysts include acids such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid, phosphorus pentoxide, formic acid, and methanesulfonic acid. As a reagent for forming a leaving group, aromatic or aliphatic nitrides such as 2-mesitylenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-acedoamidesulfonyl chloride, ethanes sulfonyl chloride are used. For example, preferable reactivity can be obtained by adding a common basic compound to this reaction to form a dehydrohalogenating agent. Examples of solvents include aromatic expanded hydrogens such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, chlorides such as chloroform, methylene chloride, and carbon tetrachloride, and 8-class compounds such as pyridine, triethylamine, and picoline. Examples include amines.

上記触媒又はスルホニルハライド類の式（ＩＩ）又は弐
〇）の化合物に対する使用量としては、特に制限されず
広い範囲内から適宜選択できるが１通常過剰量、好まし
くは等モル量〜８倍モル量とするのがよい。The amount of the catalyst or sulfonyl halide to be used relative to the compound of formula (II) or 20) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but is usually an excess amount, preferably an equimolar amount to 8 times the molar amount. It is better to

斯くして得られた一般式（ＩＩ）の化合物を、前記反応
行程式−１の出発原料として用いて、本発明化合物を製
造する。The compound of the general formula (II) thus obtained is used as a starting material in the reaction scheme-1 to produce the compound of the present invention.

一般式（Ｉ）の本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤１表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、製剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として・この分野で公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツ
ール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
溶液、カルボキシメチル権ルロース、セラック、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、Ｎ４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤
、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤１例えば糖衣錠、ゼ
ラチン被包症、腸溶破錠、フィルムコーティング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に
成形するに際しては、−担体として従来公知のものを広
く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナランカンナン等の崩壊剤等が例示できる。The compound of the present invention of general formula (I) is usually used in the form of a common pharmaceutical preparation. The formulation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose.
Typical examples include tablets, emulsions, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, preparations, and injections (liquids,
suspending agents, etc.). When forming into a tablet, a wide variety of carriers known in this field can be used, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose,
Excipients such as urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, water, ethanol, propatool, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl sulfurose, shellac, methyl cellulose, phosphoric acid Disintegration of binders such as potassium and polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, etc. agent, sucrose, stearin,
Cocoa butter, disintegration inhibitors such as hydrogenated oil, absorption enhancers such as N quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin, starch, starch, lactose,
Examples include adsorbents such as kaolin, bentonite, and colloidal silicic acid, and lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol. Furthermore, the tablets can be made into conventionally coated tablets as required, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into an emulsion, a wide variety of conventionally known carriers can be used, such as excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, and talc, powdered gum arabic, powdered tragacanth, Examples include binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminarancannan.

量刑の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール
、カカオ脂、高級アル：ｌ−ル、高ａアルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げること
ができる。注射剤として調製される場合には、液剤及び
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際し
ては、希釈剤としてこの分野において慣用されているも
のをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化インステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。When molding into the form of a sentence, a wide range of conventionally known carriers can be used, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of high alpha alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, etc. I can do it. When prepared as injections, solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when forming these solutions, emulsions, and suspensions, this agent is used as a diluent. All those commonly used in the field can be used, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated instearyl alcohol, polyoxylated instearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like.

な怠、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。In this case, sufficient amounts of table salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution should be added to the pharmaceutical preparation, such as colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, etc., and other pharmaceutical agents as required. It may also be included in the formulation.

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（Ｉ）の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％、好ましくは１
〜８０重量％である。The amount of the compound of general formula (I) to be contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1% by weight in the pharmaceutical preparation.
~80% by weight.

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。量刑の場合には直腸内投与される。There are no particular restrictions on the method of administering the above pharmaceutical preparations, and the administration method is determined depending on the various preparation forms, age, sex and other conditions of the patient, and the severity of the patient. For example, tablets, emulsions, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally. In the case of injections, it may be used alone or with glucose,
It is administered intravenously in a mixture with a normal replacement fluid such as an amino acid, and if necessary, it is administered alone intramuscularly, subcutaneously, subcutaneously, or intraperitoneally. For sentencing, it is administered rectally.

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（Ｉ）の化合物の量は１日当り体
重ＩＫｇ当り約ｏ、ｏｏｉ〜１ｍｙとするのがよい。ま
た、投与単位形態中に有効成分を０．０１〜２５ｍ１含
有せしめるのがよい。The dosage of the cardiotonic agent of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age, sex and other conditions of the patient, the severity of the disease, etc., but the amount of the compound of general formula (I), which is the active ingredient, is usually determined per I kg of body weight per day. It is preferable to set it to about o, ooi to 1 my. Further, it is preferable that the dosage unit form contains 0.01 to 25 ml of the active ingredient.

参考例、実施例、薬理試験及び製剤側 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を挙げる。Reference examples, examples, pharmacological tests and formulations Reference examples, examples, pharmacological tests, and formulation examples are listed below.

参考例１ ジギトキシゲニンラクトン体の合成 ジギトキシゲニン１．１０．ｐの無水クロロホルム１５
ｍ１！溶液に、メタクロロ過安息香酸ｔ、ｏｏＩＩを加
え、還流下に２４時間撹拌した。反応液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣１．２４１ｉを得た。こ
のものをシリカゲル１００１ｉ上酢酸エチル−クロロホ
ルム溶媒系を展開溶媒として順次酢酸エチル濃度を高め
つつクロマトグラフィーに付した。７０９６酢酸エチル
−クロロホルム溶出部より、融点２２５〜２８５℃のラ
クトン体の混合物９４６ｍ、？（８８，０％）を得た。Reference Example 1 Synthesis of Digitoxigenin Lactone Digitoxigenin 1.10. p anhydrous chloroform 15
m1! Metachloroperbenzoic acid t,ooII was added to the solution and stirred under reflux for 24 hours. The reaction solution was washed successively with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a residue 1.241i. This product was subjected to chromatography on silica gel 1001i using an ethyl acetate-chloroform solvent system as a developing solvent while increasing the ethyl acetate concentration sequentially. From the 7096 ethyl acetate-chloroform eluate, 946m, a mixture of lactones with a melting point of 225-285°C, was obtained. (88.0%) was obtained.

この混合物はムーホモー２ａ−オキサー１４−ヒドロキ
シ−５β、１４β−カルドー２０　（２２）−エフライ
ド−８−オン（以下師金物（ム襲いう）とＡ−ホモ−８
ａ−オキサ−１４−ヒドロキシ−５β。This mixture contains Muhomo 2a-oxer 14-hydroxy-5β, 14β-kaldo 20 (22)-ephride-8-one (hereinafter referred to as Muhomo) and A-homo-8
a-oxa-14-hydroxy-5β.

１４β−カルドー２０　（２ｇ）−エフライド−８−オ
ン（以下「化合物（Ｂ）」という）とがそれぞれ約１：
ｌの割合からなるものである。14β-caldo20 (2g)-ephride-8-one (hereinafter referred to as "compound (B)") and about 1:
It consists of a ratio of l.

（マｂ） ジギトキシゲニンラクトン体の混合物 融点＝２２５〜２８５℃ １　Ｒ（ＫＢ　ｒ　、ｃｇ−１）　： ８５０Ｇ、２９７５，２９００，１７９０゜１７４５．
１７ｉ９５．１６２５．１４５５゜１８１０．１２９５
．１１９０，１１６５゜１１８Ｇ　、１０７０．１０８
５゜ Ｕｌλｍａｘ、Ｍｅａｎ）： ｎｍｃｔａｌ　＆）＝２１８．０（４，１６）。(Mb) Mixture of digitoxigenin lactone melting point = 225-285°C 1 R (KB r , cg-1): 850G, 2975, 2900, 1790° 1745.
17i95.1625.1455゜1810.1295
．． 1190,1165°118G, 1070.108
5°Ulλmax, Mean): nmctal &) = 218.0 (4, 16).

参考例２ 参考例１で得た化合物（ム）と化合物（Ｂ）とのラクト
ン混合物８．７８１　（２２，ｓ　ｍｍｏｌ）をメタノ
ール７００ｍ１！に溶かして無水炭酸カリウム１．５６
ＩＣ１１，８ｍｍｏｌ）　　を加えて室温下に８０分間
撹拌した。水冷下に５９６塩酸にて中和し、メタノール
を減圧留去した。残渣を酢酸エチル２Ｉ！に溶かし水洗
機溶媒を留去して無色結晶性粉末９．８５１Ｉを得た。Reference Example 2 8.781 (22, s mmol) of the lactone mixture of Compound (M) and Compound (B) obtained in Reference Example 1 was added to 700 ml of methanol! Dissolved in anhydrous potassium carbonate 1.56
IC11.8 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. The mixture was neutralized with 596 hydrochloric acid while cooling with water, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate 2I! The solution was dissolved in a water washer and the solvent was distilled off to obtain colorless crystalline powder 9.851I.

この無色結晶性粉末を酢酸エチル８００　ｍｌ！に溶解
し分別結晶法により４．１４−ジヒドロキシ−２，４−
セコ−８−ツルー５β、１４β−カルドー２０Ｃ２２）
−エフライド−２−カルボン酸メチルエステル（以下「
化合物（Ｃ）」という）の粗結晶を得た。Pour this colorless crystalline powder into 800 ml of ethyl acetate! 4,14-dihydroxy-2,4-
Seco-8-True 5β, 14β-Kaldo 20C22)
-Ephrid-2-carboxylic acid methyl ester (hereinafter "
Crude crystals of compound (C) were obtained.

この粗結晶を酢酸エチル−メタノール−石油エーテルよ
り再結晶して、化合物（０）を１１．６５ＪＦ得た。The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-methanol-petroleum ether to obtain 11.65JF of compound (0).

次いで分別結晶法に怠ける残りの母液を減圧にて溶媒を
留去し残渣をカラムクロマトグラフィー（φ４．Ｊ１ｖ
Ｘ８０ｃｍ、溶出液としてジクロルメタン：アセトニト
リル寓４：１）に付し、２．１４−ジヒドロキシ−２，
４−セコ−８−ツルー６β。Next, the solvent of the remaining mother liquor that was left behind in the fractional crystallization method was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (φ4.J1v
x80cm, dichloromethane:acetonitrile (4:1) as eluent, 2,14-dihydroxy-2,
4-seco-8-true 6β.

１４β−カルドー２０Ｃ２２’）−エフライド−４−カ
ルボン酸メチルエステル（以下「化合物（Ｄ）」という
）を８．８１得た。更に展開液をジクロルメタンニア々
トニトリル−２：１に変えて展開し化合物（Ｄ）　０．
７７　、ｆを得た。8.81 of 14β-caldo-20C22')-efrid-4-carboxylic acid methyl ester (hereinafter referred to as "compound (D)") was obtained. Further, the developing solution was changed to dichloromethane/tonitrile-2:1 and the compound (D) was developed.
77, obtained f.

化合物Ｃの物性 融点　１９４〜１９６℃。Physical properties of compound C Melting point: 194-196°C.

ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ″″ｌ）： ８４！０．２９８５，２８７０．１８００゜１７８０．
１７０５，１６１０．１４８０゜１８８０．１８１０．
１！５０．１２２０　。IR (KBr, m″″l): 84!0.2985,2870.1800°1780.
1705, 1610.1480゜1880.1810.
1!50.1220.

１１８Ｇ、１１６０．１０２０，９６０゜ＮＭＢ（ＤＭ
８０−（１１，４００ＭＨｚ　、δ）　：ｏ、７７（８
Ｈ，ｓ、１８１８−０Ｈ，０，８６（８Ｈ＝　８　＃　
　１９−　ＯＨｓ　）、１！、２１（ＩＩＩ、ｄｔ、Ｊ
！１１．４，４．４．！一旦ａ）。118G, 1160.1020,960°NMB (DM
80-(11,400MHz, δ): o, 77(8
H, s, 1818-0H, 0,86 (8H = 8 #
19-OHs), 1! , 21 (III, dt, J
! 11.4, 4.4. ! Once a).

２．８４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１１．４．４４．！−Ｈｂ
）、 ２、’１２ＣＩＨ，ｍ、１７−Ｈ）。2.84 (IH, dt, J=11.4.44.!-Hb
), 2, '12CIH, m, 17-H).

８．４０（！、Ｅ、ｍ、４Ｈ）、 ８．５８（８に、８．００％ｍ）。8.40 (!, E, m, 4H), 8.58 (8, 8.00% m).

４．０９（ＩＨ，８，１４−０Ｒ）、 ４ｇ７（ｉｎ、ｔ、Ｊ冨４．９．４−ＯＩＩ）、４．８
８（１１１１，ｄｄ、Ｊ−１８，７，！、０．２１−Ｈ
＆）、 ４．９７（Ｉｎ、ｄｄ、Ｊ−１８，７，！、０．２ｌ−
Ｈｂ）、 ６．９１ＣＬＨ，２２−Ｈ）。4.09 (IH, 8, 14-0R), 4g7 (in, t, J depth 4.9.4-OII), 4.8
8 (1111, dd, J-18, 7,!, 0.21-H
&), 4.97 (In, dd, J-18,7,!, 0.2l-
Hb), 6.91CLH, 22-H).

Ｍ＆魯畠　（ｍ／ｅ）： ４２０（Ｍ”）、４０２，８８８．８７０゜８５２．８
１５，２９７，２８５．！６９゜２８５．２１７，１９
９，１８７，１７１゜１６８（１００％）、１５９，１
４５，１８１゜１１９．１０５．９１．７９，６７．５
５゜４１゜ 化合物（Ｄ）の物性 融点　１８０〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｌＩ″″１）： ８４４０．８４００．８００Ｇ　、５ｏ７ｓ　。M & Luba (m/e): 420 (M”), 402,888.870°852.8
15,297,285. ! 69°285.217,19
9,187,171°168 (100%), 159,1
45,181゜119.105.91.79,67.5
5°41° Physical properties of compound (D) Melting point 180-182°C IR (KBr, clI″″1): 8440.8400.800G, 5o7s.

２９００．１７９Ｇ、１７７５．１７５５゜１？４０．
１７００．１６８０．１６２０、．１４！ｓＯ，１８８
０，１８０５，１１！００゜１１５０．１０７０．１０
４０．１０２０゜９４０．８９０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄＢ　、４００Ｍｌ１ｌ［ｚ、δ）
：０．７６（８Ｈ，ａ、１８−０Ｈｓ）、０．９５（８
Ｈ，ａ　、１９−０Ｈａ）、１．２９（ＩＨ，ｍ、１−
Ｈａ）、 １．５４（ｉｎ、ｆｆｌ、１−Ｈｂ）、Ｌ７ｇ（ｉｎ、
ｍ、６−Ｉｔ）、 １８８（２Ｈ，ｍ、４−ＩＩ）、 ｊＬ７２（ＩＩＩ、ｆｆｌ、１７−Ｈ）％ｓ、４ａ（ｇ
ｎ、ｍ、ｇ−Ｈ）、 ８．５９（８Ｈ，ｓ　、ＯＣＨｍ）。2900.179G, 1775.1755°1?40.
1700.1680.1620,. 14! sO, 188
0,1805,11!00°1150.1070.10
40.1020°940.890O NMR (DM80-dB, 400Ml1l[z, δ)
: 0.76 (8H, a, 18-0Hs), 0.95 (8
H,a, 19-0Ha), 1.29(IH,m, 1-
Ha), 1.54 (in, ffl, 1-Hb), L7g (in,
m, 6-It), 188 (2H, m, 4-II), jL72 (III, ffl, 17-H)%s, 4a (g
n, m, g-H), 8.59 (8H, s, OCHm).

４．０９（ｉｎ、８．１４−０Ｈ）、 ４２５（ＩＩ［、ｔ、２−ＯＲ，Ｊ鴛４．９）。4.09 (in, 8.14-0H), 425 (II[, t, 2-OR, J 雛4.9).

４．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ寓１８．７．！、０．２ｌ−
ＩＩａ）、 ４．９７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，７，１，０，２ｌ−
ＩＩｂ） ５．９１　（ｌＨ，ｍｌ　、２２−Ｈ）。4.88 (IH, dd, J 18.7.!, 0.2l-
IIa), 4.97 (IH, dd, J-18,7,1,0,2l-
IIb) 5.91 (lH, ml, 22-H).

Ｍａｍｓ　（ｍ／ｅ’）： ４２０（Ｍ”）、４０１８８８，２９１゜２７８．２８
５，２１７．！０７．１９４１１９．１１１．１０７−
．９８，７９．６？。Mams (m/e'): 420 (M"), 401888, 291°278.28
5,217. ! 07.194119.111.107-
．． 98, 79.6? .

５６．４１゜ （ａ）”　−＋８８．１’（（！　−０，４２、０ＨＣ
Ｉｓ）。56.41゜(a)"-+88.1'((! -0,42,0HC
Is).

参考例８ 化合物（０）　４２０　ｍＩＩをピリジニウム・クロロ
クロメート（以下ＰＯＯと略す）　８２８　ｍｌを無水
塩化メチレン８０ｍ１！に懸濁した溶液に加え、アルゴ
ン気流中、室温にて１．５時間撹拌した。不溶物を枦取
して除１Ｆ液を留去して暗褐色カラメル状物４７０　ｍ
Ｊを得、水晶をシリカゲル１２Ｉを用いてカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。Reference Example 8 Compound (0) 420 mII was mixed with 828 ml of pyridinium chlorochromate (hereinafter abbreviated as POO) and 80 ml of anhydrous methylene chloride! The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours in an argon atmosphere. The insoluble matter was removed, the 1F liquid was distilled off, and 470 m of dark brown caramel-like material was obtained.
J was obtained, and the crystals were purified by column chromatography using silica gel 12I.

塩化メチレン−アセトニトリル（１２％）で溶出し、２
−オキソ−１４−ヒドロキシ−２，４−セコ−８−ツル
ー５β、１４β−カルドー２０　（２２）−エフライド
−４−カルボン酸メチルエステルの無色結晶８４０　ｍ
Ｉｉを得た。塩化メチレン−エーテルより再結晶させて
無色針状晶を得た。Elute with methylene chloride-acetonitrile (12%),
Colorless crystals of -oxo-14-hydroxy-2,4-seco-8-true 5β, 14β-caldo 20 (22)-efrid-4-carboxylic acid methyl ester 840 m
I got Ii. Recrystallization from methylene chloride-ether gave colorless needles.

Ｍａｍｓ　（ｍ／ｅ）： ４１８’０（”）、４００，８８６゜ 工Ｒ（ＫＢｒ、Ｃｌ１ｌ−１）。Mams (m/e): 418’0(”), 400,886° Engineering R (KBr, Cl1l-1).

８５５０　．１７８５．１７５０　．１７２０（８ｈ）
。8550. 1785.1750. 1720 (8h)
.

１７１９．１６１Ｂ。1719.161B.

ＮＭＲ（ＯＤＯ／１　　、　　δ）： ０．８８（８Ｈ，ｓ）、 １．２９（８Ｈ，ｇ）、 ２．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝１５．０．２．ｉ）、Ｌ
４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，０）、 ２．４５　（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ＝１５．０　、２．１　
）、２．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１５，０，２，１）、
８．６５（８Ｈ，８）、 ４．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８．０，１．５）、４．
９７（１旦、　ｄｄ、　Ｊ＝　１８．０　、　１．５　
）、５．８７（ＩＨ，ｔ　　、Ｊ＝１．５）％９．８８
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．１）。NMR (ODO/1, δ): 0.88 (8H, s), 1.29 (8H, g), 2.20 (IH, dd, J, = 15.0.2.i), L
42 (IH, dd, J-5, 0), 2.45 (IH, dd, J=15.0, 2.1
), 2.48 (IH, dd, J-15,0,2,1),
8.65 (8H, 8), 4.80 (IH, dd, J=18.0, 1.5), 4.
97 (Once, dd, J= 18.0, 1.5
), 5.87 (IH, t , J = 1.5)% 9.88
(IH, dd, J=8.7, 2.1).

（ａ）”　ｍ　＋　１４．１°（０−０，６６、ｃｕｅ
ｌ！ａ）ａ参考例４ 化合物（Ｄ）　４２０　ｍｌ！及びＦＯＯ８２Ｊｌ１ｍ
Ｊｒを参考例８と同様に反応処理して、４−オキソ−１
４−ヒドロキシ−２，４−セコ−８−ツルー６β。(a)” m + 14.1° (0-0,66, cue
l! a)a Reference Example 4 Compound (D) 420 ml! and FOO82Jl1m
Jr was reacted in the same manner as in Reference Example 8 to obtain 4-oxo-1
4-Hydroxy-2,4-seco-8-true 6β.

１４β−カルドー２０　（２２）−エフライド−２−カ
ルボン酸メチルエステルの焦色針状品８１０ｍＩｉを得
た。810 mIi of dark colored needles of 14β-caldo20(22)-efrid-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.

融点　１６５〜１６７℃。Melting point: 165-167°C.

Ｍａ　８　Ｓ　（ｍ／　ｅ　）　： ４１８（Ｍ”）、４００，８９０，８８６゜ＩＲ（ＫＢ
ｒ　、ｅｍ−”）： ８５００．１７９０．１７８０．１６２０゜ＮＭＲ（Ｃ
ＤＯ７ｊ　、δ）： ０．８８（８Ｈ，８）、 １．００（８Ｈ，ｓ）、 ２．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，７，５，９）、８．６
８（８Ｈ，ｓ）、 ４．８０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝１８．１，１．９）、４
．９６（１）Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝１８．１．１．９）、５．
８６（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−１，９）、９．７６（ＩＩ［、
ｄ、Ｊ−８，２）。Ma 8 S (m/e): 418 (M”), 400,890,886゜IR (KB
r, em-”): 8500.1790.1780.1620°NMR (C
DO7j, δ): 0.88 (8H, 8), 1.00 (8H, s), 2.87 (IH, dd, J-9, 7, 5, 9), 8.6
8 (8H, s), 4.80 (III, dd, J=18.1, 1.9), 4
．． 96(1)I, dd, J=18.1.1.9), 5.
86 (IH,t, J-1,9), 9.76 (II[,
d, J-8, 2).

参考例５ （Ｅ）　−１４−ヒドロキシ−８−オキシイミノ−５β
、１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド（式Ｃ
ＩＸ）の化合物）８７１ｍｙ、　　トｖ工ｆｈｙミン０
．１８２ｍ１！及び２−メシチレンスルホニルクロライ
ド２４１　ｍ、９を乾燥塩化メチレン５ｍｌ！中０℃で
８０分間、次いで室温で８０分間撹拌した。反応混合物
を塩化メチレン−飽和食塩水（２：１）８０ｍＪに添加
し、有機層を分離した。有機層をＮａ、ＳＯ４上で乾燥
、留去して油状物質を得た。この油状物質をアルミナ１
０１に吸着させ、メタノールｓｏｍｚで溶出した。メタ
ノールを留マドグラフィーに付し、塩化メチレン−アセ
トンにて溶出して式（Ｗ　ａ）の化合物を無色結晶とし
て８００ｍＩｉ得た。該結晶を塩化メチレン−酢酸エチ
ルで再結晶したものの融点は２５２〜２６５℃であった
。Reference example 5 (E) -14-hydroxy-8-oximino-5β
, 14β-caldo20 (22)-enolide (formula C
Compound of IX)) 871my, tovtechfhymin0
．． 182m1! and 2-mesitylenesulfonyl chloride 241 m, 9 in 5 ml of dry methylene chloride! The mixture was stirred at medium temperature for 80 minutes at 0°C and then at room temperature for 80 minutes. The reaction mixture was added to 80 mJ of methylene chloride-saturated brine (2:1), and the organic layer was separated. The organic layer was dried over Na, SO4 and evaporated to give an oil. This oily substance is mixed with alumina 1
01 and eluted with methanol somz. Methanol was subjected to distillation mudgraphy and eluted with methylene chloride-acetone to obtain 800 ml of the compound of formula (Wa) as colorless crystals. The crystals were recrystallized from methylene chloride-ethyl acetate and had a melting point of 252-265°C.

ＮＭＲ（ＯＤＯＪａ）：　０．８８ｇ　（８Ｈ、＠）、
ｏ、９９７（８ｕ、ｓ）、２．２１（ＩＨ，ｄｄ。NMR (ODOJa): 0.88g (8H, @),
o, 997 (8u, s), 2.21 (IH, dd.

Ｊｌ５．１，８．６）、２．５５　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ
　１５．１　。Jl5.1, 8.6), 2.55 (I H, dd, J
15.1.

１１．１）、２．７５（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ４．９゜７
．８，０．８）、２．７８（１１１１［、ｍ）、８．７
８（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊｌ４．９，１０．５，８．８）、
４．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ７．８．１．４）、４．９
７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ７．８．１．４）、６．８８（Ｉ
Ｋ。11.1), 2.75 (IH, ddd, Jl4.9°7
．． 8,0.8), 2.78(1111[,m),8.7
8 (IH, ddd, Jl4.9, 10.5, 8.8),
4.80 (IH, dd, Jl7.8.1.4), 4.9
7 (IH, dd, Jl7.8.1.4), 6.88 (I
K.

８）、５．９８（ＩＨ，Ｊｌ） Ｍａｓｓ　；　ｍ／ｅ、　８８７　（Ｍ　　）、８６９
．２９０．２７７．２６２，２８４．２２０，２０６．
１９８．１７８．１６５．１４７．１８４．１２２−１
１２−１０５−　Ｑｌ−ＡＫ−６？−６６．４１（０！
畠”　８１１　Ｎ　Ｏ４としての計算値８８７．２４０
９） ＩＲ（ＫＢｒ）：８５０ｇ、８２ｏ７．８１ｏ２．１７
９９．１７２７．１６７４，１６４２．１６１７．１４
６５．１４ｏ２．１８４０゜１２６５．１１６２．１１
８４．１ｏ６４．１０２４．８９７，７８０，６９０．
６４５参考例６ （ｚ）　−１４−ヒドロキシ−８−オキシイミノ−５β
、１４β−カルドー２　Ｇ　（！２）−エノライド（式
（１）の化合物’）　８７１　Ｕ、ｐを用いる以外は実
施例１と同様に処理して、式（Ｗ　ｂ）の化合物を無色
結晶として８１０ｍＩｉ得た。該結晶を塩化メチレン−
メタノールで再結晶したものの融点は２７０℃（分解）
であった。8), 5.98 (IH, Jl) Mass; m/e, 887 (M), 869
．． 290.277.262, 284.220, 206.
198.178.165.147.184.122-1
12-105- Ql-AK-6? -66.41 (0!
Calculated value as 811 N O4 887.240
9) IR (KBr): 850g, 82o7.81o2.17
99.1727.1674, 1642.1617.14
65.14o2.1840°1265.1162.11
84.1o64.1024.897,780,690.
645 Reference Example 6 (z) -14-hydroxy-8-oximino-5β
, 14β-caldo2 G (!2)-enolide (compound of formula (1)') 871 The compound of formula (W b) was obtained as colorless crystals by the same treatment as in Example 1 except that U and p were used. 810 mIi was obtained. The crystals are diluted with methylene chloride.
The melting point of recrystallized with methanol is 270℃ (decomposition)
Met.

ＮＭＲ（ＯＤＯＩ！ｓ）　：　０．８８８　（８Ｈ、８
’）、１．００（８Ｈ，１，！！、０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
ｌＢ、１）、！！、７９（Ｉｎ、ｍ）、２．９８ＣＩＨ
。NMR (ODOI!s): 0.888 (8H, 8
'), 1.00 (8H, 1,!!, 06 (IH, d, J
lB, 1),! ! , 79 (In, m), 2.98 CIH
.

ｄｄ、ＪｌＢ、１．１１．６）、８．０８（ＩＨ，ｄｄ
ｄ。dd, JlB, 1.11.6), 8.08 (IH, dd
d.

Ｊ１４．８，７．５．５．２）、８．２８（ＩＩＩ、ｄ
ｄｄ。J14.8, 7.5.5.2), 8.28 (III, d
dd.

Ｊ１４．８．９．２．５．４）、４．８０（ＩＨ，ｄｄ
。J14.8.9.2.5.4), 4.80 (IH, dd
.

ＪｌＢ、４．１．６）、４．９８　（ＩＨ、ｄｄ、Ｊｌ
Ｂ、４゜１．６）、５．８８（ＩＨ，ｓ） Ｍａｓｓ；ｍ／ｅ、８ｇ？（Ｍ　　）、８６９．２９ｏ
。JlB, 4.1.6), 4.98 (IH, dd, Jl
B, 4°1.6), 5.88 (IH, s) Mass; m/e, 8g? (M), 869.29o
.

２７７．２６２，８８４（１００）、２２ｏ１２０６．
１９８．１７８．１６５．１４７．１２２．１０５．９
１．８５．６７．５５．４１　（ＯｓｓＨａｓＮＯ４と
しての計算値８８７゜ｘＲ（ｘｎｒ）；ａｓｓ２．８８
５２．１７９７．１７８４．１６２２．１４９７．１４
６２．１４５２．１８８２．１８５９．１８４２．１２
５９．１１９２．１１８２．１ｏ２９．８９７．８５９
，７８０，６４５ 実施例１ ２−オキソ−１４−ヒドロキシ−２，４−セコ−８−ツ
ルー５β、１４β−カルドー２０　（２２）　−エフラ
イド−４−カルボン酸メチルエステル２２０ｍ１ｉ及び
２−メトキシエチルアミン１９０ｍ、ｐ　　を５　ｍｌ
！（Ｄメタノールに溶解し、０．０８６ｍ１！　の酢酸
を加えた後、ソジウムシアノボロハイドライド（ＮａＢ
ＨｓＯＮ）　６０　ｒＱをメタノ−＆８ｍｌ！　ＩＣ溶
解し、滴下する。室温で一夜撹拌する。その後メタノー
ルを減圧留去し、得られた残渣に水１５ｍ１！を加え、
酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を硫酸す）ＩＪ
ウムで乾燥後、減圧留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール
含有クロロホルム）にて精製して、１４２ｍ１ｉの２−
（２−メトキシエチル）アミノ−１４−ヒドロキシ−２
，４−セコ−８−ツルー５β、１４β−カルドー２　Ｇ
　（２２）　−エフライド−４−カルボン酸メチルエス
テルを得る。277.262,884(100), 22o1206.
198.178.165.147.122.105.9
1.85.67.55.41 (calculated value as OssHasNO4 887°xR (xnr); ass2.88
52.1797.1784.1622.1497.14
62.1452.1882.1859.1842.12
59.1192.1182.1o29.897.859
, 780,645 Example 1 2-oxo-14-hydroxy-2,4-seco-8-true 5β, 14β-caldo 20 (22) -Efride-4-carboxylic acid methyl ester 220m1i and 2-methoxyethylamine 190m, 5 ml of p
! Sodium cyanoborohydride (NaB
HsON) 60 rQ with methanol & 8ml! Dissolve IC and add dropwise. Stir overnight at room temperature. After that, methanol was distilled off under reduced pressure, and 15 ml of water was added to the resulting residue! Add
Extract with ethyl acetate. ethyl acetate layer with sulfuric acid) IJ
After drying with aluminum, evaporate under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform containing 5% methanol) to obtain 142 m1i of 2-
(2-methoxyethyl)amino-14-hydroxy-2
,4-seco-8-true5β,14β-kaldo2 G
(22) -Ephrid-4-carboxylic acid methyl ester is obtained.

無色粉末状 ｍｐ、１６７−１６９℃ 工Ｒ（ＫＢｒ）：　　８５０８．１８００．１７５０　
。Colorless powder mp, 167-169℃ Engineering R (KBr): 8508.1800.1750
.

１７２８．１６８０ｃｍ−１ Ｍａ８ｓ（ｍ７ｅ）；　４１８　（Ｍ”）、４４５．４
１５’＊４００．８８８，２８５，１９４，１１７ＮＭ
Ｒ（ＯＤＯ／ＩＩ）δ；０．８７（８，８Ｈ）１１．０
２（８，８Ｈ）、！、８９（２Ｈ，ｍ）。1728.1680cm-1 Ma8s (m7e); 418 (M”), 445.4
15'*400.888,285,194,117NM
R (ODO/II) δ; 0.87 (8,8H) 11.0
2(8,8H),! , 89 (2H, m).

２．６５（ｔｄ、Ｊ−１ｔｓｎｚ、ｔｓｎｚ）。2.65 (td, J-1tsnz, tsnz).

２．７１　（ｔｄ　、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ　、　４．９
Ｈｚ　）　。2.71 (td, J=11.6Hz, 4.9
Hz).

１７７（ｍ、ＩＨ）、２．８８（２Ｈ，ｔｄ　、Ｊ＝５
．ＩＨ２，１，ＩＨｚ）、８．８６（８，８Ｈ）。177 (m, IH), 2.88 (2H, td, J=5
．． IH2,1,IHz), 8.86 (8,8H).

８．５２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１）、８．６７（８１１
１゜１１）、４．７９（ＩＨ，ｄａ、Ｊ−１８，１Ｈｚ
　。8.52 (2H, t, J = 5.1), 8.67 (811
1°11), 4.79 (IH, da, J-18, 1Hz
.

１．６Ｈ２）、４．９７　（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ−１８，１
ｍ。1.6H2), 4.97 (IH, dd, J-18,1
m.

１．６Ｈ２）、５．８７（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１，６Ｈｚ）
、実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。1.6H2), 5.87 (IH, t, J-1,6Hz)
Using appropriate starting materials in the same manner as in Example 1, the following compounds are obtained.

実施例１６ ２−（２−メトキシエチル）アミノ−１４−ヒドロキシ
−２，４−セコ−８−ツルー５β、１４β−カルドー２
０　（２２）−エフライド−４−゛カルボン酸メチルエ
ステル４４０　ｍＪをアニソール−ジメチルホルムアミ
ド（４：１）混合溶媒４ｍｌに溶解し、１４５〜１５５
℃にて４時間加熱撹拌する。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：１５％アセトニトリル含有ジクロロメタン）にて精製
する。Example 16 2-(2-methoxyethyl)amino-14-hydroxy-2,4-seco-8-true 5β,14β-caldo 2
0 (22)-Efride-4-'carboxylic acid methyl ester (440 mJ) was dissolved in 4 ml of anisole-dimethylformamide (4:1) mixed solvent, and 145-155
Heat and stir at ℃ for 4 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane containing 15% acetonitrile).

６酸エチル−ジエチルエーテルより再結晶して、２ｔｏ
ｍＩＩのＡ−ホモ−８−（２−メトキシエチル）−８−
アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−５β、１４β
−カルドーｚ　ｏ　（２２）−エノライドを得る。Recrystallized from ethyl hexate-diethyl ether to give 2to
mII A-homo-8-(2-methoxyethyl)-8-
Aza-8a-oxo-14-hydroxy-5β, 14β
-Caldozo(22)-enolide is obtained.

無色針状晶 ｍｐ、１７５−１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　８４２５．１７９０．１７５０
．１６１８　ｅｒＩＬ−” Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　　４４６　（Ｍ　　）、４８０
（Ｍ　　−１５）、４１８．４００． ８７２、８５４．２６　Ｏ ＮＭＲ（ＯＤＣ／３）：　δ０．８８（８Ｈ，８）、０
．９６（８Ｈ，ｓ）、　　２．ｏ９ｃ　１１（ｄ　、　
Ｊ＝１４．２Ｈｚ　）、２．７８（ＩＨ，ｍ）、８．０
４（１：ＥＩ。Colorless needle crystals mp, 175-176°C IR (KBr): 8425.1790.1750
．． 1618 erIL-” Mass (m/e): 446 (M), 480
(M-15), 418.400. 872, 854.26 O NMR (ODC/3): δ0.88 (8H, 8), 0
．． 96 (8H, s), 2. o9c 11(d,
J=14.2Hz), 2.78 (IH, m), 8.0
4 (1:EI.

ｄｄ　、Ｊ＝　１４．２Ｈｚ　、ＩＬＯＨｚ）、８．１
４（ＩＩＩ、ｄｄ。dd, J=14.2Hz, ILOHz), 8.1
4 (III, dd.

Ｊ＝　１５．５Ｈｚ　　、　７．８Ｈｚ　）、８．８２
（８Ｈ，８）、８．４８ （ｍ、４Ｈ）、８．５８（ＩＨ。J = 15.5Hz, 7.8Hz), 8.82
(8H, 8), 8.48 (m, 4H), 8.58 (IH.

ｄｄ、　Ｊ＝１５．５ＩＩｚ　　、　７．８ＩＩＺ　）
、４．８０（Ｉｎ、ｄｄ。dd, J=15.5IIz, 7.8IIZ)
, 4.80 (In, dd.

Ｊ＝　１８．ＩＥ［Ｚ　　、　　ｔ、ａｕｚ　　）、４
．９９（ｌｌｌｉ、ｄｄ、Ｊヤ １８、ＩＫ！　　、　　１．８Ｈｚ　）、５．８７（ｌ
Ｈ，ｔ　　、Ｊ＝１．８ Ｈ２） 実施例１６と同様にして、適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。J=18. IE [Z, t, auz), 4
．． 99 (lli, dd, Jya18, IK!, 1.8Hz), 5.87 (l
H, t , J = 1.8 H2) In the same manner as in Example 16, using appropriate starting materials, the following compound is obtained.

実施例４６ ２−　Ｃ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコア電
メノー４−ヒドロキシ−２，４−セコ−８−ツルー６β
、１４β−カルドーｓ　ｏ　Ｃ２２）−エフライド−４
−カルボン酸メチルエステル４００ｍＪｉを乾燥塩化メ
′チレン２０ｆｎ／に溶解し、１９％トリメチルアルミ
ニウムのｎ−ヘキサン溶液１．４１ｍ／を滴下する。そ
の後アルゴン気流下、１６時間加熱撹拌する。反応終了
後、反応液に塩化メチレン２０ｍ１！を加え、水冷下に
０．６Ｎ塩酸加え、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水で
アルカリ性とし、塩化メチレン層を分取する。水層をさ
らに塩化メチレン層で抽出し、先の塩化メチレン層に加
え、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
−得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液２１０％メタノール含有クロロホルム）にて精
製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、
１６４ｍ、９のムーーホそ−８−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル）エチル〕−８−アザー８ａ−オキソ−１４−ヒド
ロキシ−５β、１４β−カルドー２　Ｇ　（２２）−メ
ノライドを得る。Example 46 2-C2-(N,N-dimethylamino)ethyl coamenor 4-hydroxy-2,4-seco-8-true 6β
, 14β-kaldo so C22)-ephride-4
- 400 mJi of carboxylic acid methyl ester is dissolved in 20 mJi of dry methylene chloride, and 1.41 mJi of a 19% trimethylaluminum solution in n-hexane is added dropwise. Thereafter, the mixture was heated and stirred for 16 hours under an argon stream. After the reaction is complete, add 20ml of methylene chloride to the reaction solution! was added, 0.6N hydrochloric acid was added while cooling with water, the mixture was then made alkaline with saturated sodium bicarbonate water, and the methylene chloride layer was separated. The aqueous layer is further extracted with a methylene chloride layer, added to the methylene chloride layer, and dried over magnesium sulfate. Remove the solvent under reduced pressure,
- The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform containing 210% methanol), recrystallized from methanol-diethyl ether,
164m,9 muhoso-8-[2-(N,N-dimethyl)ethyl]-8-aza-oxo-14-hydroxy-5β,14β-caldo2G(22)-menolide is obtained.

ｍｌ）、１９Ｂ−１９５℃ 無色プリズム状品 工Ｒ（ＫＢｒ）：８８７０．１７７６．１７４５．１６
８Ｇ６１１−” Ｍａ　Ｓ　８　（ｍｌＺ　）　：　４５　Ｂ　（Ｍ”）
、４１８，８８９゜８４８．８０５，２６０．７１゜ ＮＭＲ（ＯＤＯ／８）：　０．８８　（８Ｈ、Ｇ　）、
０．９７（８ｎ、ａ）、１０８（ＩＩＩＩ、ｄ、Ｊ冨１
４．７Ｈ２）、！、２９（６１１１，Ｉｓ）、ＩＬ４４
（２ｕ、ｍ）、２．７９（ＩＨ，ｍ）、８．０４〜８．
０５　（ｌＬ＝ｍ）、８．８５（ＩＨ，ｄｔ。ml), 19B-195℃ Colorless prismatic product R (KBr): 8870.1776.1745.16
8G611-” Ma S 8 (mlZ): 45 B (M”)
, 418,889°848.805,260.71°NMR (ODO/8): 0.88 (8H, G),
0.97 (8n, a), 108 (III, d, J 1
4.7H2),! , 29 (6111, Is), IL44
(2u, m), 2.79 (IH, m), 8.04-8.
05 (IL=m), 8.85 (IH, dt.

Ｊ＝１４．Ｏｎｚ、７．０Ｈｚ）、８．５４（ＩＨａ　
ｄ　、　Ｊ　−１ｓ、ｘｎｚ　、　１　ｏ、ｏｎｚ　）
、８．６２　（、ｌｊｊ、　ｄ　ｔ　、　Ｊ＝　１４．
０Ｈｚ　、　７．９Ｈｚ）、４．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１８．ＯＩｌ［Ｚ。J=14. Onz, 7.0Hz), 8.54 (IHa
d, J-1s, xnz, 1o, onz)
, 8.62 (, ljj, d t , J= 14.
0Hz, 7.9Hz), 4.80(IH, dd, J
=18. OIl[Z.

１．５Ｈｚ　）％４．９８　（、ＩＪＩ、　ｄ　ｄ　、
　Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１．５Ｈｊ）、５．８７（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝１．５Ｈり 実施例４６と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例１６〜１８．２０〜４６の化合物を得る。1.5Hz)%4.98 (, IJI, dd,
J=18.0Hz, 1.5Hj), 5.87(IH,
t, J=1.5H In the same manner as in Example 46 using appropriate starting materials, the compounds of Examples 16 to 18 and 20 to 46 are obtained.

実施例４７ ２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕Ｔミノー
１４−ヒドロキシ−２，４−セコｌ−８−ツルー６β、
１４β−カルドー２０　（ｇ２）−エフライド−４−カ
ルボン酸メチルエステル６９０　ｍ、９を塩化メチレン
５０ｍ１！とピリジン８ｍ／に溶解り、、１９％トリメ
チルアルミニウムｎ−ヘキサン溶液２．４Ｈｚを加え、
アルゴン気流下８時間加熱還流する。以下実施例４６と
同様に処理精製し、メタノール−ジエチルエーテルより
再結晶シて、４５０　ｍＪのＡ−ホ％−８−［２−（ピ
ロリジン−１−イル）エチル〕−８−アザー８ａ−オキ
ソ−１４−ヒドロキシ−５β、１４β−カルドー２゜（
２２）−メノライドを得る。Example 47 2-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]T minnow 14-hydroxy-2,4-seco l-8-true 6β,
14β-Caldo 20 (g2)-Efride-4-carboxylic acid methyl ester 690 m, 9 in methylene chloride 50 ml! and pyridine (8 m/m), add 19% trimethylaluminum n-hexane solution at 2.4 Hz,
Heat to reflux for 8 hours under an argon stream. Thereafter, treatment and purification were carried out in the same manner as in Example 46, and recrystallization was performed from methanol-diethyl ether to give 450 mJ of A-ho%-8-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-8-aza-8a-oxo. -14-hydroxy-5β, 14β-caldo 2゜(
22) - Obtain the menolide.

ｍｐ、２２０−２２Ｌ５℃ 無色針状晶 ＩＲ（ＫＢｒ）：８４５０．２９６０．２８８Ｇ。mp, 220-22L5℃ colorless needle crystals IR(KBr):8450.2960.288G.

１７９０．１７４Ｇ、１６２０ ゜−１ Ｂ（ａ　ｓ　６　（ｍｌｚ）　：　４６７．４１２．８
９６、ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：０．７８（８Ｈ，
Ｓ）、０．９１（３Ｈ，８）、１．５８（ＩＨ，ｍ）、
１．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ富１４．６１１Ｚ）、２．７５
（目Ｌｄｄ　、　Ｊ＝９．５］１１１Ｚ　、　５．０Ｈ
ｚ）、８．０４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．５ＥＺ、７．
８Ｈｚ）、８．１５（ＩＩＩＩ、ｔ、Ｊ”１４．６Ｈ２
）、８．６０（１］１１１．ｄｄ。1790.174G, 1620 °-1 B (as 6 (mlz): 467.412.8
96, NMR (DM80-d6) δ: 0.78 (8H,
S), 0.91 (3H, 8), 1.58 (IH, m),
1.84 (IH, d, J wealth 14.611Z), 2.75
(Ldd, J=9.5]111Z, 5.0H
z), 8.04 (IH, dd, J=15.5EZ, 7.
8Hz), 8.15 (III, t, J”14.6H2
), 8.60(1]111.dd.

Ｊ＝　１５．６Ｈｚ　、　１１．１１ｉＺ　）、８．８
１（ＩＨ，ｄｔ、Ｊｘ１８．７Ｈｚ、６．９Ｈ２）、４
．１４（ＩＨ，ｓ）、４．８９（ＩＩＩ、ｄｄ。J = 15.6Hz, 11.11iZ), 8.8
1 (IH, dt, Jx18.7Hz, 6.9H2), 4
．． 14 (IH, s), 4.89 (III, dd.

Ｊ−１８，１Ｈｚ　、　１．８Ｈｚ　）、４．９７（Ｉ
Ｈ。J-18,1Hz, 1.8Hz), 4.97(I
H.

ｄｄ　、Ｊ＝−１８，ＩＨｚ　、１．８Ｈｚ）、　５．
９２（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１，８ＲＺ） 実施例４７と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例１６〜２０．２２〜４５の化合物を得る。dd, J=-18, IHz, 1.8Hz), 5.
92 (IH, t, J-1,8RZ) Using appropriate starting materials in the same manner as in Example 47, the compounds of Examples 16 to 20 and 22 to 45 are obtained.

実施例４８ ２−オキソ−１４−ヒドロキシ−２，４−セコ−８−ツ
ルー６β、１４β−カルドー２０　（１）　−エフライ
ド−４−カルボン酸メチルエステル７２０ｍ１．エチレ
ンジアミン８１０ｆｆｌｊＩ及び酢酸０．８ｍｌ！をメ
タノール６エノに溶解し、ソジウムシアノボロハイドラ
イド２８０　ｍＪＦを加え、室温にて１８時間撹拌する
。反応終了後、反応液に飽和食塩水１０ｍ／を加え、ク
ロロホルムにて抽出する。Example 48 2-Oxo-14-hydroxy-2,4-seco-8-true 6β,14β-caldo 20 (1) -Efride-4-carboxylic acid methyl ester 720ml. 810ffljI of ethylenediamine and 0.8ml of acetic acid! was dissolved in methanol 6eno, added with 280 mJF of sodium cyanoborohydride, and stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction is completed, 10 m/ml of saturated brine is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with chloroform.

クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液＝２０％メタノール含有クロロホルム）に
て精製し、酢酸エチルより再結晶して、２６５ｍＪのＡ
−ホモ−２，８−（１−アザプロパノ）−８−アザ−８
ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−５β、１４β−カルド
ー２０（２２）−エノライドを得る。この化合物の構造
式を下記に示す。After drying the chloroform layer with sodium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent = chloroform containing 20% methanol) and recrystallized from ethyl acetate to give 265 mJ of A.
-Homo-2,8-(1-azapropano)-8-aza-8
a-oxo-14-hydroxy-5β,14β-caldo 20(22)-enolide is obtained. The structural formula of this compound is shown below.

ｍｐ、８００℃以上 無色針状晶 工Ｒ（ＫＢｒ）：８４００．２９６０．１７８０．１７
５０．１６００ｃｍ−１ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：　４２８　（Ｍ＋）、４１０，８
８５゜８５８．８４１ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ）δ：０．７８（８Ｈ，Ｓ）、
０．９９（８Ｈ，！Ｉ）、１．４４（ＩＨ，ｄｄ。mp, 800°C or higher Colorless acicular crystal R (KBr): 8400.2960.1780.17
50.1600cm-1 Mass (m/z): 428 (M+), 410,8
85°858.841 NMR (DM80-da) δ: 0.78 (8H,S),
0.99 (8H,!I), 1.44 (IH, dd.

Ｊ＝　１４．８Ｈｚ　、　９．８Ｈｚ　）、１．８６（
ＩＩＩ。J = 14.8Hz, 9.8Hz), 1.86(
III.

ｄ　、　Ｊ−１４，８Ｈ１）、１．９６（１］１１［。d, J-14, 8H1), 1.96(1]11[.

ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈ２）、Ｌ８４ＣＩＨ。d, J=17.2H2), L84CIH.

ｄ　ｄ　、　Ｊ＝　１７．２ｕｚ　、　１１．８Ｈｚ　
）、８．０５（ＩＨ，ｍ）、８．１５（ＩＨ。d d , J = 17.2uz, 11.8Hz
), 8.05 (IH, m), 8.15 (IH.

ｄｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、７．４Ｈｚ）、８．２５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．８ＩＩＩＺ。dd, J=10.8Hz, 7.4Hz), 8.25(I
H, dd, J=10.8IIIZ.

７、４　Ｈｚ　）、４．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．８１
１１Ｚ）、　　　４．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，２
Ｈｚ　　、　　１．５Ｈ２）、４．９６（ＩＩＩ。7,4 Hz), 4.21 (IH, d, J=9.81
11Z), 4.88 (IH, dd, J-18, 2
Hz, 1.5H2), 4.96 (III.

ｄｄ　、、Ｊ＝１８．２Ｈｚ　　、１．５Ｈｚ）。dd,, J=18.2Hz, 1.5Hz).

５．９１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）実施例４９ ５０％水素化ナトリウム１７ｍＪＦを乾燥ジメチルホル
ムアミド０．６　ｍ　ｔに懸濁し、ムーホモー８−オキ
ソー８ａ−アザ−１４−ヒドロキシ−５β。5.91 (IH, t, J=1.5 Hz) Example 49 17 m JF of 50% sodium hydride was suspended in 0.6 m t of dry dimethylformamide to give muhomo8-oxo8a-aza-14-hydroxy-5β.

１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド１００ｍ
ＩＩのジメチルホルムア文ド２ｍ／溶液を加える。14β-kaldo 20 (22)-enolide 100m
Add 2 m/solution of dimethylformamide II.

室温下に８０分間撹拌後、１５−クラウン−６１０ｍ、
９とメトキシメチルクロライド６２μｔを加え、室温下
１２峙間撹拌する。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出する。After stirring at room temperature for 80 minutes, 15-crown-610m,
9 and 62 μt of methoxymethyl chloride were added, and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. After the reaction is complete, the reaction solution is poured into ice water and extracted with ethyl acetate.

硫酸ナトリウムで乾燥、つづいて溶媒を留去する。Dry over sodium sulfate, then evaporate the solvent.

残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展
開液：塩化メチレン：アセトン＝５０：５０）にて精製
して、９０ｍｐのムーホモ−８ａ−（メトキシメチル）
−８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキシ−５β、
１４β−カルドー２Ｇ（２２）−エノライドを得る。The residue was purified by preparative thin layer chromatography (silica gel, developing solution: methylene chloride: acetone = 50:50) to obtain 90 mp muhomo-8a-(methoxymethyl).
-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-5β,
14β-kaldo 2G(22)-enolide is obtained.

ｍｐ、８４−８７℃ 無色結晶 ＩＲ（ＫＢｒ）：８４６Ｇ、１７８５．１７４Ｂ、１６
４０傭−１ Ｍａ　ｓ　ａ　（ｍ／ｚ　）　：　４８１　（Ｍ”）Ｎ
ＩＢ（ＯＤＣｉＩ！ａ）δ：０．８９（８Ｈ，８）、０
．９９（８Ｈ，ｓ）、！！、６６（ＩＩ［、ｄｄ。mp, 84-87℃ Colorless crystal IR (KBr): 846G, 1785.174B, 16
40 yen-1 Ma s a (m/z): 481 (M”)N
IB (ODCiI!a) δ: 0.89 (8H, 8), 0
．． 99(8H,s),! ! , 66 (II[, dd.

Ｊ−１＆２Ｈ２，１４，８Ｈｚ）、２．７８（ＩＨ，、
ｍ）、２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１５，７Ｈｚ）、８．
２９ＣＢＨ，ｓ）％８．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．
８Ｈｚ。J-1 & 2H2, 14, 8Hz), 2.78 (IH,,
m), 2.98 (IH, d, J-15, 7Hz), 8.
29CBH,s)%8.89(IH,dd,J=10.
8Hz.

１６．７Ｈｚ）、４．８７（１：Ｅｌ、ｄ、Ｊ−９，７
Ｈｚ）、４．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，４Ｈｚ　、　
１８．１Ｈｚ　）、４．８８（ＩＥ。16.7Hz), 4.87 (1:El,d,J-9,7
Hz), 4.80 (IH, dd, J-1, 4Hz,
18.1Hz), 4.88 (IE.

ｄ、Ｊ、＝９．７Ｈ２）、４．９７（ＩＩＥＩ。d, J, = 9.7H2), 4.97 (IIEI.

ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１８．１Ｈｚ）、５．８９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ−１，４Ｈｚ）、び以下の化合物を得る。dd, J=1.4Hz, 18.1Hz), 5.89(I
H, t, J-1,4Hz) and the following compounds are obtained.

く薬理試験〉 血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜１２Ｋｆｔ＋の雑種成犬にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を８０　ｍ１Ａｔｔの用量で静脈内投与
し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００　
Ｕ／３１の容量で静脈内投与後説血致死させ、心臓を摘
出する。標本は主に乳頭筋および心室中隔からなり、前
中隔動脈に挿入したカニユーレより、供血式から導かれ
た血液で１０　Ｏｎ１ｍＨ＃の定圧で潅流される。供血
穴は体重１４〜８０即で予めベンドパルビタール・ナト
リウム塩８０ｒ＃／ｉｆの静脈内投与により麻酔され、
ヘパリン・ナトリウムＪＪｉ［１０００Ｕ／９が静脈内
投与されている。双極電極を用い、閾値の１．５倍の電
圧（０，５〜８Ｖ）、５ｍ８８Ｃの刺激幅、毎分１２０
回の刺激頗度の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静
止張力は１．６１で、乳頭筋の発生張力は力変位交換器
を介して測定する。前中隔動脈の血流量は電磁流置針を
用いて測定する。発生張力および血流量の記録はインク
畜舎記録計上に記録した。この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（ムｍ、Ｊ、ｐｈｇａｉｏ１
．第２１８巻、第１４５９〜１４６ｇ頁、１９７０年、
Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉ　ｅ　−ｄｅｂｅｒｇ”　１
！ムｃｈｉｅｖｅｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
。Pharmacological Test> Blood Perfusion Extracted Papillary Muscle Specimen An adult mongrel dog weighing 8 to 12 Kft+ is anesthetized by intravenously administering bendoparbital sodium salt at a dose of 80 ml Att. Heparin sodium salt 1000
After intravenous administration at a volume of U/31, the animals were sacrificed by bleeding and the hearts were removed. The specimen consists mainly of papillary muscles and the ventricular septum, and is perfused with blood drawn from a blood donor system at a constant pressure of 10 mH# through a cannula inserted into the anterior septal artery. The blood donor hole was anesthetized in advance by intravenous administration of bendoparbital sodium salt 80 r#/if at a body weight of 14 to 80, and
Heparin sodium JJi [1000 U/9 is administered intravenously. Using bipolar electrodes, voltage 1.5 times the threshold (0,5-8 V), stimulation width of 5 m88 C, 120 m/min
Stimulate the papillary muscles with a square wave with a stimulation intensity of 3 times. The resting tension of the papillary muscles is 1.61, and the generated tension of the papillary muscles is measured via a force displacement exchanger. The blood flow in the anterior septal artery is measured using an electromagnetic flow needle. Records of developed tension and blood flow were recorded on an ink pen recorder. The details of this method have already been reported by Endo and Hashimoto (Mm, J, phgaio1
．． Volume 218, pages 1459-146g, 1970,
Naunyn-8chmi e-deberg” 1
! Chieves of Pharmacology
.

第２７８巻、第１８５〜１５０頁、１９７８年：心房筋
標本）。供試化合物は１０〜８０μｌの容量で４秒間で
動脈内投与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の
発生張力に対する％変化として表わした。Volume 278, pages 185-150, 1978: Atrial muscle specimen). The test compound was intra-arterially administered in a volume of 10-80 μl over 4 seconds. The inotropic effect of the test compound was expressed as a % change in the tension generated before drug administration.

用いた供試化合物は、下記の通りである。The test compounds used are as follows.

供試化合物ぬ β、１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド。Test compound β,14β-caldo20(22)-enolide.

（２２）−エノライド。(22)-enolide.

５β、１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド。5β,14β-caldo20(22)-enolide.

４、　ムーホモ−８−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）エチ
ルツー８−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−６
β、１４β−カルドー２　Ｇ　（２２）　−エノライド
。　。4. Muhomo-8-(2-(N,N-dimethyl)ethyl-8-aza-8a-oxo-14-hydroxy-6
β,14β-kaldo2G(22)-enolide. .

６、ムーホモ−８−（２−（ビロシジンーｌ−イル）エ
チルツー８−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−
５β、１４β−カルドー２０（２２）−エノライド。6. Muhomo-8-(2-(virocidin-l-yl)ethyl-8-aza-8a-oxo-14-hydroxy-
5β,14β-caldo20(22)-enolide.

６、　ムーホモ−８−〔２−カルボキシエチルクー８−
アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−６β、１４β
−カルドー２　Ｇ　（２２）−エノライド＼カリウム塩
。6. Muhomo-8-[2-carboxyethyl-8-
Aza-8a-oxo-14-hydroxy-6β, 14β
-Caldo2G (22)-enolide\potassium salt.

７、　ムーホモ−８−（８−（そルホリンーｌ−イル）
エチルクー８−アザ−８ａ−オキンー１４−ヒドロキシ
−６β、１４β−カルドー２０（２２）−エノライド。7. Muhomo-8-(8-(solphorin-l-yl)
Ethylcou 8-aza-8a-okine-14-hydroxy-6β,14β-caldo 20(22)-enolide.

８、　ムーホモ−８−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−８
−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−６β、１４
β−カルドー２０　（２２）−エノライド。8. Muhomo-8-(p-hydroxyphenyl)-8
-aza-8a-oxo-14-hydroxy-6β,14
β-Kaldo20 (22)-enolide.

９、　ムーホモ−８−（８−メチルチオプロピル）−８
−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−６β、１４
β−カルドー２０　（＋２）−エノライド。9. Muhomo-8-(8-methylthiopropyl)-8
-aza-8a-oxo-14-hydroxy-6β,14
β-kaldo20 (+2)-enolide.

１０、　　ムーホ４−８−（６−メドキシビリジンー１
−イル）−８−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ
−５β、１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド
。10. Muho 4-8-(6-medoxyviridine-1
-yl)-8-aza-8a-oxo-14-hydroxy-5β,14β-caldo20 (22)-enolide.

１１、　　ムーホモ−２，８−（１−アザプロパノ）−
８−アザ−８ａ−オキソ−１４−ヒドロキシ−６β、１
４β−カルドー２０　（２２）−エノライド。11. Muhomo-2,8-(1-azapropano)-
8-aza-8a-oxo-14-hydroxy-6β,1
4β-kaldo20(22)-enolide.

１２、　　ムーホーｖニー８ａ−（２−Ｃモｎｔホリン
−１−イル）エチルツー８−オキソ−８ａ−アザ−１４
−ヒドロキシ−５ｇ、１４β−カルドー２０　（２ｇ）
−エノライド。12. Muhovnie8a-(2-Cmontholin-1-yl)ethyltwo-8-oxo-8a-aza-14
-Hydroxy-5g, 14β-caldo 20 (2g)
-Enolide.

１８、ムーホモ−８＆−（２−ヒドロキシエチル）−８
−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキシ−６β、１４
β−カルドー２０　（２ｇ）−エノライ　ド。18, Muhomo-8&-(2-hydroxyethyl)-8
-oxo-8a-aza-14-hydroxy-6β,14
β-Kaldo 20 (2g)-enolide.

１４、Ａ−ホモ−Ｂ　ａ　−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
）エチルツー８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキ
シ−５β、１４β−カルドー２０　（２２）エノライド
。14, A-homo-B a -(2-(N,N-dimethyl)ethyl-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-5β,14β-caldo20 (22) Enolide.

１６、ムーホモ−〇ａ−（２−（ピロリジン−１−イル
）エチルツー８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキ
シ−５β、１４β−カルドー２０　（２２）−エノライ
ド。16. Muhomo-○a-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-5β,14β-caldo20 (22)-enolide.

１６、　　ムーホモ−８ａ−（８−（−＋−ルホリンー
１−イル）プロピル〕−８−オキソー８λ−アザーー１
４−ヒドロキシ−５β、１４β−カルドー２　Ｇ　（２
２）−エノライド。16, muhomo-8a-(8-(-+-luforin-1-yl)propyl]-8-oxo8λ-other-1
4-hydroxy-5β,14β-caldo 2G (2
2)-Enolide.

１７、　　ムーホモ−８Ｂ　−（２，２−ジメトキシエ
チル）−８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキシ−
５β、１４β−カルドー２　Ｇ　（２２）−エノライド
。17, Muhomo-8B-(2,2-dimethoxyethyl)-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-
5β,14β-kaldo2G(22)-enolide.

１８、　　ムーホモ−８ａ−（メトキシメチル）−８−
メチルツー８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキシ
−５β・１４β−カルドー２０　（２２）−エノライド
。18, muhomo-8a-(methoxymethyl)-8-
Methyl-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-5β·14β-caldo20 (22)-enolide.

２０、　　ムーホモ−８ａ　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−８−オキソ−８ａ−アザ−１４−ヒドロキ
シ−５β、１４β−カルドー２０　（２２）　−エノラ
イド。20, muhomo-8a-(N,N-dimethylaminomethyl)-8-oxo-8a-aza-14-hydroxy-5β,14β-caldo20(22)-enolide.

２１、ムーホモー８ａ−アセチルー８−オキソ−８ａ−
アザ−１４−ヒドロキシ−５β、１４β−カルドー２　
ｏ　（２２）−エノライド。21, Muhomo 8a-acetyl-8-oxo-8a-
Aza-14-hydroxy-5β, 14β-caldo2
o (22)-enolide.

結果を第１表に示す。The results are shown in Table 1.

第１表 製剤例　ｌ 実施例８７の化合物　　　　　　　０．０２５ｍＩＩデ
ンプン　　　　　　　　　　　１８２ｍ！ｉマグネシウ
ムステアレート１８ｆｆ１．９計　　　　　　　　　　
　　　　　　約２００　ｍＪＩ常法により１錠中、上記
組成物の錠剤を製造した。Table 1 Formulation Example l Compound of Example 87 0.025mII Starch 182m! i Magnesium stearate 18ff1.9 total
Tablets of the above composition were prepared in one tablet using a conventional method at approximately 200 mJI.

製剤例　２ 実施例１８の化合物　　　　　　　０．２　Ｉｓ　ｍＪ
デンプン　　　　　　　　　　　１８０　ｍ、ｐマグネ
シウムステアレート　　　２０　ｍＪｌｌ−計　　　　
　　　　　　　約２００　ｍ１１常法により１錠中、上
記組成物の錠剤を製造した。Formulation Example 2 Compound of Example 18 0.2 Is mJ
Starch 180 m, p-magnesium stearate 20 mJll-meter
Approximately 200 ml of tablets of the above composition were prepared in one tablet by a conventional method.

製剤例　Ｂ 実施例１９の化合物　　　　　　１２．５　ｍＩｉポリ
エチレングリコール　　　　　ｏ、　ａ　ｇ（分子！：
４０００） 塩化、ナトリウム　　　　　　　　　　０．９１ポリオ
キシエチレンソルビタン モノオレエート　　　　　　　　　　０．４１メタ重亜
硫酸ナトリウム　　　　　０．１　、Ｆメチル−パラベ
ン　　　　　　　　０．１８　、ｆプロピル−パラベン
　　　　　　　０．０２ＪＦ注射用蒸溜水　　　　　　
　　　　ｉ　ｏ　ｏ　ｍｌ！上記パラベン類、メタ重亜
硫酸ナトリウム右よび塩化ナトリウムを撹拌しながら８
０℃で蒸溜水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、これに本発明化合物、ポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを順
次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸溜水を加えて最終
の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅
菌濾過することにより滅菌して１　ｍｌ！ずつアンプル
に分注し注射剤を調製する。Formulation Example B Compound of Example 19 12.5 mIi polyethylene glycol o, a g (molecules!:
4000) Sodium chloride 0.91 Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.41 Sodium metabisulfite 0.1, F Methyl-paraben 0.18, f Propyl-paraben 0.02 JF Distilled water for injection
i o o ml! Add the above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride while stirring.
Dissolve in distilled water at 0°C. The obtained solution was cooled to 40°C, the compound of the present invention, polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate were sequentially dissolved therein, and then distilled water for injection was added to the solution to adjust the final volume. , 1 ml, sterilized by sterile filtration using a suitable filter paper! Dispense each into ampoules to prepare injections.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は−ＮＨＲ＾３基（Ｒ＾２はヒドロキシ低
級アルキル基、置換基として低級アルコキシ基を１〜２
個有する低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルキルチオ
低級アルキル基、置換基としてモルホリノ基もしくは１
−ピロリジニル基を有する低級アルキル基、フェニル環
上に置換基として水酸基を有することのあるフェニル基
又はピリジン環上に置換基として低級アルコキシ基を有
することのあるピリジル基を示す）又は低級アルコキシ
カルボニル基を示す。Ｒ＾２は−ＮＨＲ＾４基（Ｒ＾４
はヒドロキシ低級アルキル基、置換基として低級アルコ
キシ基を１〜２個有する低級アルキル基、カルボキシ低
級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、置
換基としてモルホリノ基もしくは１−ピロリジニル基を
有する低級アルキル基、低級 アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基又は置換基と
してフェノキシ基を有することのある低級アルカノイル
基を示す）又は低級アルコキシカルボニル基を示す。但
し、Ｒ＾１が−ＮＨＲ＾３基を示す場合にはＲ＾２は低
級アルコキシカルボニル基を示すものとし、またＲ＾１
が低級アルコキシカルボニル基を示す場合にはＲ＾２は
−ＮＨＲ＾４基を示すものとする。またＲ＾１及びＲ＾
２は互いに結合して▲数式、化学式、表等があります▼
基又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＾３及
びＲ＾４は前記に同じ）を示してもよい。Ｒ＾５は水素
原子を示す。更にＲ＾１及びＲ＾２が互いに結合して▲
数式、化学式、表等があります▼基を示す場合、Ｒ＾５
とｎ３とが互いに結合して−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−
基を示すこともできる。〕で表わされるカルデノライド
誘導体。(1) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.
lower alkyl group, carboxy lower alkyl group,
Lower alkylamino lower alkyl group, lower alkylthio lower alkyl group, morpholino group or 1 as a substituent
- a lower alkyl group having a pyrrolidinyl group, a phenyl group that may have a hydroxyl group as a substituent on the phenyl ring, or a pyridyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent on the pyridine ring), or a lower alkoxycarbonyl group shows. R^2 is -NHR^4 group (R^4
is a hydroxy lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 2 lower alkoxy groups as a substituent, a carboxy lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a lower alkyl group having a morpholino group or 1-pyrrolidinyl group as a substituent, (lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkyl group, lower alkanoyl group that may have a phenoxy group as a substituent), or lower alkoxycarbonyl group. However, when R^1 represents a -NHR^3 group, R^2 shall represent a lower alkoxycarbonyl group, and R^1
When represents a lower alkoxycarbonyl group, R^2 shall represent a -NHR^4 group. Also R^1 and R^
2 are combined with each other ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼
It may also represent a group or a ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ group (R^3 and R^4 are the same as above). R^5 represents a hydrogen atom. Furthermore, R^1 and R^2 combine with each other and ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼When indicating a group, R^5
and n3 combine with each other to form -NH-(CH_2)_2-
It can also indicate a group. ] A cardenolide derivative represented by