JPS6133152A - Renin inhibitive compound - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はり−ニンを阻害する新規有機化合物、この化合
物の製法、この方法に使われる合成中間体およびこの化
合物による高血圧治療法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel organic compound that inhibits aurinin, a method for producing this compound, a synthetic intermediate used in this method, and a method for treating hypertension using this compound.

リーニンは主として労系球体装置とよばれる腎臓の特殊
部分に合成貯蔵される蛋白質分解酵素である。３種のち
がった生理学的状態：（α）腎臓自体に入る又は自体内
の血圧減少、（ｂ）体内の血液量の減少又は（Ｃ）　　
腎臓末梢細管内のナトリウム濃度低下が循還中へのり−
ニン放出をおこす。Linin is a proteolytic enzyme that is mainly synthesized and stored in a special part of the kidney called the glomerular apparatus. Three different physiological conditions: (α) a decrease in blood pressure into or within the kidney itself, (b) a decrease in blood volume in the body, or (C)
Decrease in sodium concentration in renal peripheral tubules leads to circulation.
Causes nin release.

リーニンが腎臓から血液中に放出されるとり一ニンーア
ンギオテンシン系が活性化され血管収縮およびナトリウ
ムの保存がおこり共に血圧増加となる。リーニンは循還
している蛋白質、アンギオテンシノーゲンに働らきアン
ギオテンシンＩ（ＡＩ）とよばれる断片を出す。ＡＩ自
体は僅かによりい薬理学的活性金もつが、第２酵素、ア
ンギオテンシン転化酵累（ＡＣＥ）によって更に裂開後
活性分子アンギオテン７ンＩＩ（、ＩＩＩ）金生晟する
。ＡＩの主薬理学的効果は血管収縮と副腎皮質の刺戟を
こよりナトリウム保持をおコスホルモン、アルドステロ
ンの放出である。Ａ■はアミノペプチダーゼζこよって
裂開されてアンギオテンシン■（ＡＩ［［）を生成する
。ＡＩＩ［はＡｌに比べ血管収縮活性は弱いがアルドス
テロン放出のより強い誘発剤である。When linin is released from the kidneys into the blood, the linin-angiotensin system is activated, causing vasoconstriction and sodium conservation, both of which lead to an increase in blood pressure. Renin acts on the circulating protein angiotensinogen to release a fragment called angiotensin I (AI). AI itself has slightly more pharmacological activity, but after further cleavage by a second enzyme, angiotensin converter enzyme (ACE), it converts into the active molecule angiotensin II (and III). The main pharmacological effects of AI are vasoconstriction and stimulation of the adrenal cortex, leading to sodium retention and release of the cohormone aldosterone. A■ is thus cleaved by aminopeptidase ζ to produce angiotensin ■ (AI[[). AII[ has a weaker vasoconstrictor activity than Al, but is a stronger inducer of aldosterone release.

リーニン阻害剤は高血圧調節剤としてまたリーニン過剰
による高血圧症同定の診断剤として求められている。Renin inhibitors are required as hypertension regulators and as diagnostic agents for identifying hypertension caused by excess renin.

この目標を考えてリーニンーアンギオテンシン系は従来
ＡＣＥ抑制剤と調整され又は扱われている。しかしＡＣ
ＥはアンギオテンシンＩＣＡＩ）以外の種々の基質、特
に痛み、“漏れ易い”細管、プロスタグランジン放出お
よび種々の行動的および神経学的作用の様な好ましくな
い副作用をおこ丁キニンに働らく。更にＡＣＥ抑制はＡ
Ｉの蓄積となる。ＡｌがＡｌｌよりもずっと小さな血管
収縮活性をもつが、その存在はＡ［合成閉塞の低血圧症
性効果を無効ｉこする。With this goal in mind, the leaning-angiotensin system has traditionally been formulated or treated as an ACE inhibitor. But A.C.
E acts on various substrates other than angiotensin (ICAI), particularly undesirable side effects such as pain, "leaky" tubules, prostaglandin release, and various behavioral and neurological effects. Furthermore, ACE suppression is A
It becomes an accumulation of I. Although Al has a much smaller vasoconstrictor activity than All, its presence negates the hypotensive effects of synthetic occlusion.

ＡＩの様なリー二ン−アンギオテンシン系暑こおける他
の目標のサララシンの様な化合物による抑制はＡＭ活性
を阻止するが、そこなわれないままで多分Ａ［の高血圧
性効果を向上させる。Inhibition of other targets in the linin-angiotensin system, such as AI, with compounds such as saralasin, blocks AM activity, but remains intact, possibly enhancing the hypertensive effects of A.

他方でリーニンがその基質への作用から阻害される時生
ずる副作用は知られていない。かくて相当の研究努力が
リーニンの便利な阻害剤開発のため行なわれている。過
去の研究はり−ニン抗体、イブスタチン、燐脂質および
テトラペプチドおよびオクタペプチドからトリデカペプ
チドまでの様な基質同族体に向けられていた。これらの
阻害剤はす−ニン生成阻止（こおける弱い活性又はリー
ニンのみ阻害する弱い特異性の両方を示している。しか
しＢｏｇｅＴらはスタチン含有被プデドは効力および特
殊リーニン阻害活性をもつと報告している。（Ｎａｔｕ
ｒｅ　＋　３０３巻、８１，１９８３）、更に５ｚｅｌ
ｋｅらは非イブチド結合をもつポリイプチド同族体を記
載している。（Ｎａｔｕｒｅ　、　２９９巻、５５５　
。On the other hand, the side effects that occur when linin is inhibited from acting on its substrates are unknown. Thus, considerable research efforts are being undertaken to develop convenient inhibitors of renin. Past research has been directed at substrate congeners such as rinin antibodies, ibustatin, phospholipids and tetrapeptides and octapeptides to tridecapeptides. These inhibitors have shown both weak activity in inhibiting leanin production or weak specificity in inhibiting only leanin. However, Boge et al. (Natu
re + vol. 303, 81, 1983), and 5zel
ke et al. describe polypeptide congeners with non-butide linkages. (Nature, vol. 299, 555
.

１９８２）これは効力あるリーニン阻害をおこしまたこ
の酵素に対する高度の特異性を示している。(1982) which produces potent renin inhibition and shows a high degree of specificity for this enzyme.

本発明ｌこよれば式（Ｉ）： （式中ＡはＮ−保護基を表わし、ルは０又は１を表わし
、Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ，低級アルキル又はアリ
ールを表わ臥但しＡがＮ−保護基である場合ＢはＮＨで
ありまたｎが０の場合Ｂは水素、ヒドロキシ、低級アル
キル又はアリールアルキルであり；Ｒ１，Ｘ、およびＲ
５は低級アルキル又は親水性、親油性又は芳香族アミノ
酸側鎖であり同種でも異種でもよ＜；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７
、Ｒ８およびＲｏは水素又は低級アルキルであり、同種
でも異種でもよく：ＸはＮＨ，０１Ｓ、Ｓｏ又はＳＯ，
であり：かつＲ６は低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル又
はＮ−保護基であり、但しＸがＨＥの場合Ｒ６はＮ−保
護基である。）で示されるリーニン阻害化合物が提供さ
れる。According to the present invention, formula (I): (wherein A represents an N-protecting group, R represents 0 or 1, and B represents hydrogen, hydroxy, NH, lower alkyl or aryl, provided that A is When N-protecting group, B is NH and when n is 0, B is hydrogen, hydroxy, lower alkyl or arylalkyl; R1, X, and R
5 is a lower alkyl or hydrophilic, lipophilic or aromatic amino acid side chain, which may be the same or different. R2, R4, R7
, R8 and Ro are hydrogen or lower alkyl, and may be the same or different: X is NH, 01S, So or SO,
and R6 is lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, or an N-protecting group, provided that when X is HE, R6 is an N-protecting group. ) is provided.

好ましい化合物はＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ９
が水素であり、Ｒ１がベンジル、α−又はβ−ナフチル
メチルであり、かつＲ５がインブチル又はシクロヘキシ
ルメチルである場合である。最も好ましい化合物はＲ１
がイミダゾール−４−イル−メチルであり、ＸがＳ、Ｓ
Ｏ，又はＯでありかつＲ１がシクロヘキシルメチルであ
る場合である。Preferred compounds are R2, R4, R7, R11 and R9
is hydrogen, R1 is benzyl, α- or β-naphthylmethyl and R5 is inbutyl or cyclohexylmethyl. The most preferred compound is R1
is imidazol-4-yl-methyl, and X is S, S
O, or O and R1 is cyclohexylmethyl.

本発明のカイラルＣＣｈｉｒａｌ）中心は“Ｒ“又はＳ
”配置のいづれかをもつが、”Ｓ°配装をもっことが好
ましい。The center of the chiral CC of the present invention is “R” or S
``S° configuration,'' preferably the S° configuration.

本明細書で使う”Ｎ−保護基”とは合成法中好壕しくな
い反応に対してＮ−末端を保護する又は最終化合物への
エクソペプチダーゼの攻げきを防ぐ又は最終化合物の溶
解度ヲ増すための基をいい、スルフォニル、アシル、ア
セチル、ヒバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルＣＥｏｃ）、カルボペンジルオキシヵ
ルホニル又ハヘンゾイル基又はそれ自体同様に保護され
うるＬ−又はＤ−アミノアシル残基金含むがこれｉこ限
定するものではない。As used herein, "N-protecting group" is used to protect the N-terminus against unfavorable reactions during synthetic procedures, to prevent exopeptidase attack on the final compound, or to increase the solubility of the final compound. sulfonyl, acyl, acetyl, hivaloyl, t-butylacetyl, t-butyloxycarbonyl (CEoc), carbopenzyloxycarbonyl or hachenzoyl group, or L- or D-aminoacyl which itself can be similarly protected. This includes, but is not limited to, remaining funds.

本明細書で使う”低級アルキル“とは炭素原子１乃至６
をもつ直鎖又は分岐鎖アルキル基をいい、メチル、エチ
ル、ループロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イン
−ブチ／ｌ／、　　ｓｅ　ｔ　−７’ｆル、２−メチル
ヘキシル、ルーペンチル、１−メチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、２−メチルインチル、２，２−ジメチ
ルプロピル、ルーヘキシル等ヲ含むがこれらｉこ限定す
るものではない。As used herein, "lower alkyl" refers to 1 to 6 carbon atoms.
A straight or branched alkyl group having the following: methyl, ethyl, lepropyl, isopropyl, n-butyl, in-butyl/l/, set-7'fl, 2-methylhexyl, leupentyl, 1 -Methylbutyl, 2,2-
Examples include, but are not limited to, dimethylbutyl, 2-methylinthyl, 2,2-dimethylpropyl, and ruhexyl.

本明細書で使う“シクロアルキル”とは脂環状残基金い
い、シクロヘキシルとシクロぜブチルを含むがこれらに
限定するものではない。As used herein, "cycloalkyl" refers to alicyclic radicals including, but not limited to, cyclohexyl and cyclozebutyl.

本明細書で使う“シクロアルキルアルキル”とはアルキ
ル基ｌこ結合した脂環状残基をいい、シクロヘキシルメ
チルとシクロペンチルメチルを含むがこれらに限定する
ものではない。As used herein, "cycloalkylalkyl" refers to an alicyclic residue bonded to an alkyl group, and includes, but is not limited to, cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl.

不明ｉｓで使う“アリール”とは非置換又は置換芳香族
環ヲいい、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェ
ニル、ナフチル２よびヘテロアリールを含むが、これら
に限定するものではない。The term "aryl" as used in is refers to an unsubstituted or substituted aromatic ring, including, but not limited to, phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl, naphthyl, and heteroaryl.

本明細書でいう”アリールアルキル”とはアルキル基に
付加している非置換又は置換芳香族環をいい、ベンジル
、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよび
アルコキシベンジルを含むがこれらに限定するものでは
ない。As used herein, "arylalkyl" refers to an unsubstituted or substituted aromatic ring attached to an alkyl group, including, but not limited to, benzyl, α- and β-naphthylmethyl, halopencyl, and alkoxybenzyl. It's not a thing.

本明細書で使う一親油性又は芳香族アミノ酸側鎖１とは
脂質に親和力をもつ又は芳香族環をもつアミノ酸側鎖を
いい、インブチル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチへベン
ジル、イミダソール−４−イル−メチル、ｐ−ヒドロキ
シベンジル、α−およびβ−ナフチルメチル、（ピラゾ
リル）メチル、（チアゾイル）メチルおよびシクロヘキ
シルメチルを含むがこれりこ限定するものではない。本
明細書で使う“親水性アミノ酸側鎖”とは水に親和力を
もつアミノ酸側鎖をいい、セリン、トレオニン、アロト
レオニン、ホモセリン、システィン、オルニチン、アル
ギニンおよびグルタミンを含むがこれらに限定するもの
ではない。本明細書および特許請求の範囲の両方中のア
ミノ酸側鎖Ｅこついての一般例は蛋白質中に自然にある
かどうかおよびＤ−とＬ−型の両方についての例として
とられている。As used herein, monolipophilic or aromatic amino acid side chain 1 refers to an amino acid side chain that has an affinity for lipids or has an aromatic ring, such as inbutyl, isopropyl, 5ec-butybenzyl, imidasol-4-yl- Examples include, but are not limited to, methyl, p-hydroxybenzyl, alpha- and beta-naphthylmethyl, (pyrazolyl)methyl, (thiazoyl)methyl and cyclohexylmethyl. As used herein, "hydrophilic amino acid side chain" refers to an amino acid side chain that has an affinity for water, including, but not limited to, serine, threonine, allothreonine, homoserine, cysteine, ornithine, arginine, and glutamine. do not have. General examples of amino acid side chains, both in the specification and in the claims, are taken as examples for whether they occur naturally in proteins and for both the D- and L-forms.

本明細書中に使われる　Ａ１１ａ”、−Ｈ４ｓ−、−Ｌ
ａｗ”。A11a", -H4s-, -L as used herein
aw”.

オヨび”Ｐｈｇ”は各々アラニン、ヒスチジン、ロイク
ンおよびフェニルアラニンを示す。"Phg" indicates alanine, histidine, leucine and phenylalanine, respectively.

次の実施例は本発明の新規化合物の製法を示すに役立つ
であろう。The following examples will serve to demonstrate how to make the novel compounds of this invention.

実施例１゜ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルへ
キス−１−エン 無水テトラヒドロフラン２００Ｍ１中に４チルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイド１　（Ｌ９７　ｇ（３０，
７０ミリモル）の懸濁液を一７８℃（ドライアイス／ア
セトン浴）においてアルゴン雰囲気のもとで攪拌しなが
ら５分間にわたり算−ブチルリチウム（１，５５Ｍへキ
サン液１９．８ｍ）を摘入した。１０分後−７８℃浴を
０℃浴に変え３０分たつとオレンジ色溶液となったので
再び一７８℃に冷した。次いで溶液を排管によって無水
テトラヒドロフラン３０ゴ中にＥｏｃ−ｏイタナル６．
００　ｇ（２７，９１ミリモル）の−７８℃撹拌溶液奢
こ３０分にわたり加えた。混合物を３時間にわたり室温
にあたためた復水１５０ゴを加えた。ヘキサン４Ｘ　１
００ａ／で抽出しえた有機相を併せ塩溶液１００ｄで洗
いＮα、ＳＯ，で乾燥し濃縮して粗３−１−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−５−メチルへキス−１−エン６．
５ｇＱえた。Example 1 3-t-Butyloxycarbonylamino-5-methylhex-1-ene 4-tyltrifhenylphosphonium bromide 1 (L97 g (30,
Butyllithium (19.8 ml of 1,55 M hexane solution) was extracted from a suspension of 70 mmol) at -78° C. (dry ice/acetone bath) for 5 minutes with stirring under an argon atmosphere. . After 10 minutes, the -78°C bath was changed to a 0°C bath, and after 30 minutes, the solution became orange, so it was cooled to -78°C again. The solution was then poured into anhydrous tetrahydrofuran by draining 6.
00 g (27.91 mmol) of the -78 DEG C. stirred solution was added over 30 minutes. 150 g of condensate was added to warm the mixture to room temperature over a period of 3 hours. Hexane 4X 1
The organic phases extracted with 00a/ were combined, washed with 100d of salt solution, dried over Na, SO, and concentrated to give crude 3-1-butyloxycarbonylamino-5-methylhex-1-ene6.
I got 5gQ.

エーテル／ヘキサン（１／９）ｔ−用いてクロマトグラ
フ法によって３−１−ブチルオキシカルボニル−アミノ
−５−メチルへキス−１−エン３７１ｇ（６０％）ヲえ
た。質量スペクトル：Ｅｌ、Ｍ＋−５７＝１５６　；　
Ｃ１，（Ｍ±ωｆ＝２１４゜ 実施例２゜ ジクロロメタン２０ＷＪ中に３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−５−メチルへキス−１−エン０．４３．
９　（２，０ミリモル）の撹拌溶液にｍ−クロ口過安息
香’ｆｆＣＭＣＰＢ４８０％ＭＣＰＢＡ１．５１ｇ、７
．０ミリモル）を加えた。６８時間後反応混合物を０℃
に冷却し撹拌しながら０℃１０％Ｎａ２　！１０ｓ液５
ｄを加えた。１５分後面合物を戸遇しジクロロメタンで
抽出した。併せた有機相ｔ−０℃ｌＯ％Ｎ％Ｓ０゜６ｍ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯｇ　２Ｘ６ｍ＞よび水５ばて順次洗
った。371 g (60%) of 3-1-butyloxycarbonyl-amino-5-methylhex-1-ene were obtained by chromatography using ether/hexane (1/9). Mass spectrum: El, M+-57=156;
C1, (M±ωf=214° Example 2° 3-t-Butyloxycarbonylamino-5-methylhex-1-ene in 20 WJ of dichloromethane 0.43.
9 (2.0 mmol) of m-chlorinated perbenzoin'ff CMCPB480% MCPBA 1.51 g, 7
．． 0 mmol) was added. After 68 hours, the reaction mixture was heated to 0°C.
Cool to 0°C and 10% Na2 while stirring! 10s liquid 5
Added d. After 15 minutes, the mixture was washed and extracted with dichloromethane. Combined organic phase t-0℃1O%N%S0゜6m
2×6 m of saturated NaHCOg and 5 ml of water.

ＭｆＳＯ，で乾かし濾過し蒸発して粗３−１−ブチルオ
キ７カルボニルアミノー５−メチル−１，２−オクンヘ
キサン０．４２Ｎをえた。８４０！５０１１上クロマト
グラフ法（ヘキサン／エーテル、３／１）により純３−
１−プチルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，
２−オクソヘキサン０−２７　ｇ　（５９％）ｔ−えた
。゛・質量スペクトル：　ｈｒ＋＝ｚｚ９゜実施例３゜ メタノール８．７ｄ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２０
０■（０，８７ミリー１＝−Ｐ）の撹拌溶液にシクロヘ
キシルメルカプタン１０２＃（０，８７ミリモル）とト
リエチルアミン８８ｒｔｌ（０，８７ミリモル）を加え
た。えた溶液を２時間還流させた後蒸発させ残渣を４０
　ｒｎ　Ｓ　ｓｏ、　　１５　ＪｉＦ上クロりトグラフ
法（７／３、ヘキサン／エーテル）により３−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシルメルカ
プト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン２８１４（
９４％）ｔ−えた。質量スペクトル：　Ｍ＋＝ａ　４５
゜分析計算値：Ｃ，６２−６：Ｈ，１０，２：Ｎ、４．
０゜測定値：　ｃ、６ｚ、ｔａ：Ｈ，１ｏ、４：ｙ、３
．９゜ヘキサン 実施例３の方法を用いたが、シクロヘキシルメルカプタ
／を３−フェニルプロピルメルカプタンで置換し望む化
合物をえた。（収率９３％）質量スペクトル：　Ｍ＋＝
３８１゜分析計算値：　Ｃ、６６，１；ｆｆ、　９．３
　；Ｎ、　３．７　。Drying over MfSO, filtration and evaporation afforded 0.42N of crude 3-1-butylox7carbonylamino-5-methyl-1,2-ocunhexane. Pure 3- by chromatography on 840!5011 (hexane/ether, 3/1)
1-butyloxycarbonylamino-5-methyl-1,
0-27 g (59%) of 2-oxohexane was obtained.゛・Mass spectrum: hr+=zz9゜Example 3゜3-t-Butyloxycarbonyl-amino-5-methyl-1,2-oxohexane 20 in 8.7 d of methanol
Cyclohexyl mercaptan 102# (0.87 mmol) and triethylamine 88 rtl (0.87 mmol) were added to a stirred solution of 0.1 mmol (0.87 mmol 1=-P). The resulting solution was refluxed for 2 hours and then evaporated to a residue of 40%
rnSso, 3-t-butyloxycarbonylamino-1-cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methylhexane 2814 (
94%) t-got. Mass spectrum: M+=a 45
° Analysis calculation value: C, 62-6: H, 10, 2: N, 4.
0° Measured value: c, 6z, ta: H, 1o, 4: y, 3
．． 9°Hexane The method of Example 3 was used, but the cyclohexyl mercapta/ was replaced with 3-phenylpropyl mercaptan to give the desired compound. (Yield 93%) Mass spectrum: M+=
381° analysis calculation value: C, 66,1; ff, 9.3
;N, 3.7.

測定値：　Ｃ、６６，３；Ｈ，９，４：Ｎ、　３．６　
。Measured value: C, 66,3; H, 9,4: N, 3.6
.

実施例５゜ 実施例３の方法を用いたが、シクロヘキシルメルカプタ
ンをフェニルメルカプタンで置換して望む化合物をえた
。Example 5 The method of Example 3 was used, but the cyclohexyl mercaptan was replaced with phenyl mercaptan to yield the desired compound.

（収率９３％）質量スペクトル：　Ｍ＋＝３３９゜実施
例６゜ 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタ／
をβ−ナフチルメルカプタンで置換し望む化合物をえた
。(Yield 93%) Mass spectrum: M+ = 339° Example 6° The method of Example 3 was used but cyclohexyl mercapta/
was substituted with β-naphthyl mercaptan to obtain the desired compound.

収率６５％、質量スペクトル：　ｈｒ＋＝　ａ　−８９
゜実施例７゜ 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタン
をベンジルメルカプタンで置換し望む化合物をえた。収
率５７％、ｊ：１１量スペクトル：　Ｍ＋＝３５３゜実
施例８゜ １−ｐ−ブロモフェニルメルカプト−３−ｔ−ブチルオ
キン 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタン
をｐ−ブロモフェニルメルカプタンで置換し望む化合物
をえた。収率７１％。質量スペクトル：Ｍ＋＝４１８゜
実施例９゜ メタノール８．７ｄ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２００
■（ｏ、ｓ　７ミリモル）の撹拌溶液にフェノール９０
＃（Ｑ９６ミリモル）とトリエチルアミン９７１９（０
，９６ミリモル）を加えた。溶液を４′４時間還流させ
た後蒸発し残渣を４０ｍ５ｉｏ、２５　ｇ上りｏマドグ
ラフ法（７／３、ヘキサン／エーテル）によって処理し
純３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−フェノキシヘキサン７１１ｖ（
２５％）をえた。質量ス（クトル：Ｍ＋＝３２３゜ メタノール１０ｍ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２００■
（０，８７ミリモル）の撹拌溶液にアニリン７９μＪ（
０，８７ミリモルつを加えた。溶液を約２０時間還流さ
せた後蒸発してえた残渣をＳｉへ上クロマトグラフ法（
３／２、ヘキサン／エーテル）で処理し３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
−１−フェニルアミノヘキサン１４０〜（５０％）をえ
た。質量スペクトル：Ｍ十＝３２２゜ 実施例１１゜ メタノール中に実施例３の生成化合物（約０．２５ミリ
モル）の撹拌溶液にメタノール性ＨＣＩＣ約０．７５Ｍ
１０ｍｇ）を加え８−１２時間開俵媒を蒸発して望む化
合物をえた。Yield 65%, mass spectrum: hr+=a-89
Example 7 The method of Example 3 was used but the cyclohexyl mercaptan was replaced with benzyl mercaptan to give the desired compound. Yield 57%, j: 11 quantity Spectrum: M+ = 353゜Example 8゜1-p-bromophenylmercapto-3-t-butyl oxene The method of Example 3 was used, but cyclohexylmercaptan was replaced with p-bromophenylmercaptan. The desired compound was obtained by substitution. Yield 71%. Mass spectrum: M+ = 418° Example 9 3-t-butyloxycarbonylamino-5-methyl-1,2-oxohexane 200° in 8.7 d methanol
■ Phenol 90 in a stirred solution of (o, s 7 mmol)
# (Q96 mmol) and triethylamine 9719 (0
, 96 mmol) was added. The solution was refluxed for 4'4 hours, then evaporated and the residue was treated by the Madograph method (7/3, hexane/ether) to give pure 3-tert-butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5- Methyl-1-phenoxyhexane 711v (
25%). Mass (cuttle: M+ = 323° 200 μm of 3-t-butyloxycarbonylamino-5-methyl-1,2-oxohexane in 10 m methanol
(0.87 mmol) in a stirred solution of aniline (79 μJ) (
0.87 mmol was added. After the solution was refluxed for about 20 hours, the residue obtained by evaporation was chromatographed on Si (
3/2, hexane/ether) to yield 140~(50%) of 3-t-butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methyl-1-phenylaminohexane. Mass spectrum: M = 322° Example 11° About 0.75 M methanolic HCIC in a stirred solution of the product compound of Example 3 (about 0.25 mmol) in methanol
10 mg) was added and the opening medium was evaporated for 8-12 hours to yield the desired compound.

これは精製せず使用した。This was used without purification.

実施例１２゜ 実施例１１の方法を用い実施例４の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Example 12 Using the method of Example 11 and using the product compound of Example 4, the desired compound was obtained.

メルカプトヘキサン塩酸塩 実施例１１の方法を用い実施例５の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Mercaptohexane Hydrochloride Using the method of Example 11 and the product compound of Example 5, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例６の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 6, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例７の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 7, the desired compound was obtained.

ドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 実施例１１の方法を用い実施例８の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Droxy-5-methylhexane hydrochloride Using the method of Example 11 and the product compound of Example 8, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例９の生成化合物を使って
望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 9, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用いて実施例１０の生成化合物を使
って望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 10, the desired compound was obtained.

ｍ−遍し ３−　ミノ−−シ　ロへ　シル　ル　　　−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサンのＢｏｃ−Ｈ６ｓアミド乾燥
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中にＢｏｃ−Ｈ６ｓ−ＯＨ
７２１１＋９（０，２８ミリモル）の懸濁液を一２３℃
で撹拌しながら乾燥ジメチルホルムアミド２ゴ中Ｅこ３
−アミノ−１−シクロヘキシルメルカプト−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩（９８ｒｎｇ、０．２
８ミリモルの３−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−
１−シクロへキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサンかう実施例１１の方法を用いて生成した
）とＮ−メチルモルフォリン２９〜（０，２８ミリモル
）の溶液を加えた。次いでヒドロキシベンゾトリアゾル
（ＨＯＥＴ、５９ダ、０．４３ミリモル）とＮ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，５９〜
、０．２８ミＩＪモル）を加えた。２時間混合合物を室
温にあたためた。２２時間後混合物を戸遇し蒸発しエテ
ルアセチイト１８ｄと飽和ＮｒｔＥＣへ液６１司に配分
した。層を分は有機相を塩溶液５プで洗いＨａ、Ｓ　Ｏ
，で乾かし濾過蒸発しえた固体を５ｉＯＩ上クロマトグ
ラフ法（９／１．ジクロロメタン／メタノール）で処理
し望む化合物８６ｄ（６３％）をえた。質量スペクトル
：　（Ｍ十Ｈ）＋＝４８３゜実施例１９の方法によった
が、３−アミノ−１−シクロヘキフルメルカブトー２−
ヒト日キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩の代りに３−ア
ミノ−２−ヒドロキク−５−メチル−１−（Ｊ−フェニ
ルプロピルメルカプト）ヘキサン塩酸塩を使って望む化
合物を収率６２％でえた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ
）＋＝５１９゜ 」ｉ−施−夛Ｌ」す・ 」−１主ムムニｌ久と」乏とム９ヴエニＬ≦」見キジー
５−メチルヘキサンのＲｏｃ−Ｐｈｇ−Ｈ４ｓアミド実
施例１９の生成化合物を実施例１１−１８に用いた方法
によりメタノール性ＨＣＩＩと処理して対応する脱保護
されたＨＣＩＩ塩全えてこれを精製せずｉこ下記のとお
り使用した。Boc-H6s-OH in 3-ml of dry dimethylformamide
A suspension of 7211+9 (0.28 mmol) was heated to -23°C.
Dry dimethylformamide while stirring with
-Amino-1-cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-methylhexane hydrochloride (98 rng, 0.2
8 mmol of 3-1-butyloxycarbonylamino-
1-Cyclohexylmercapto-2-hydroxy-5-
A solution of methylhexane (prepared using the method of Example 11) and N-methylmorpholine 29 (0.28 mmol) was added. Then hydroxybenzotriazole (HOET, 59 Da, 0.43 mmol) and N,N
'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 59~
, 0.28 mmol) was added. The mixture was allowed to warm to room temperature for 2 hours. After 22 hours, the mixture was evaporated and partitioned into ethyl acetate 18d and saturated NrtEC. Separate the layers and wash the organic phase with a salt solution for 5 minutes.
, filtered and evaporated solid was chromatographed on 5iOI (9/1. dichloromethane/methanol) to yield the desired compound 86d (63%). Mass spectrum: (M+H)+=483° According to the method of Example 19, 3-amino-1-cyclohekiflumerkabuto 2-
The desired compound was obtained in 62% yield by using 3-amino-2-hydroxy-5-methyl-1-(J-phenylpropylmercapto)hexane hydrochloride in place of human xy-5-methylhexane hydrochloride. Mass spectrum: (M+H
) + = 519 ゜ 」」 − − 夛 夛 夛 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ム 主 ム 主 主 ・ 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 主 見 見 見 見 」」 」」 」」 」見」 」」 The compound was treated with methanolic HCII by the method used in Examples 11-18 and the corresponding deprotected HCII salt was used without purification as described below.

無水テトラヒドロフラン３Ｎ中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１
９，２＃（０，０７２５ミリモル）の−１２℃溶液を攪
拌しなからＮ−メチルモル７オリン８．０μ／（０，０
７２５ミリモル）を摘入した後インブチルクロロフォー
メート９．４ｐｌ（０，０７２５ミリモル）を加えた。Boc-Phe-OH1 in anhydrous tetrahydrofuran 3N
A -12°C solution of 9,2 # (0,0725 mmol) was stirred and N-methyl mol 7 olein 8.0 μ/(0,0
After removing 725 mmol), 9.4 pl (0.0725 mmol) of inbutyl chloroformate was added.

３分後Ｎ−メチルモルフォリン１６．０μ７（０，１４
５ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン２−中の上
記ＥＣＣ基塩一１２℃溶液を３０秒にわたり扉えた。１
５分後混合物を室温にあたため３時開俵溶媒を蒸発した
。残渣はエチルアセティ）２０ａＪと飽和ＮａＨＣＯ，
液６ｄとに配分した。層分離し有機層を塩溶液５ｄで洗
いＮａＪ１０４で乾かし蒸発した。え−た固体をＥｌｉ
Ｏ。After 3 minutes, N-methylmorpholine 16.0 μ7 (0,14
A solution of the above ECC base salt in anhydrous tetrahydrofuran containing 5 mmol) at 12 DEG C. was heated for 30 seconds. 1
After 5 minutes, the mixture was warmed to room temperature and the solvent was evaporated. The residue is 20 aJ of ethyl acetate) and saturated NaHCO,
The solution was distributed between 6d and 6d. The layers were separated and the organic layer was washed with 5 d of salt solution, dried over NaJ104 and evaporated. Eli
O.

上クロマトグラフ法（９／１．ジクロロメタン／メタノ
ール）で処理して望む化合物１１■（収率２４％）をえ
た。Treatment by upper chromatography (9/1. dichloromethane/methanol) afforded the desired compound 11 (yield 24%).

質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋＝６３０゜アミド 実施例２１の方法を用い実施例１９の代りに実施例２０
の生成化合物を使って望む化合物をえた。収率１８％、
質量ス（クトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６゜実施例２３
゜ 実施例１３の方法を用いて３−１−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−１−フェニ
ルメルカプトヘキサン（０，６１０ミリモル）から３−
アミノ−２４）’ｏ４シー５−メチルー１−フェニルメ
ルカプトヘキサン塩酸塩をつくった後これを水２５ｄ１
塩溶液４ｄとエーテル１０１１７とに配分した。層を分
は水相ｆ２ＭＮａＯＨでｐＨ８とした後クロロホルム４
×７ばて袖山した。Mass spectrum: CM+H)+=630° amide Using the method of Example 21 and replacing Example 19 with Example 20
The desired compound was obtained using the produced compound. Yield 18%,
Mass vector: (M+H)+=666° Example 23
゜3-1-Butyloxycarbonylamino-2-hydroxy-5-methyl-1-phenylmercaptohexane (0,610 mmol) using the method of Example 13
After preparing amino-24)'o4-5-methyl-1-phenylmercaptohexane hydrochloride, add 25 d1 of water to
Partitioned between 4d of salt solution and 10117% of ether. The aqueous phase was brought to pH 8 with 2M NaOH and then chloroform was added.
×7 I went to Sodeyama.

Ｎａ１１Ｓ（ｈ’Ｔ！動ル蒸発して対応する遊離塩基（
Ｍ＋＝２３９）９１１１ｇ（６２％）をえた。これは精
製せず次ｆこ使用した。Na11S (h'T!) evaporates to form the corresponding free base (
M+=239) 9111 g (62%) was obtained. This was used next time without purification.

ジメチルホルムアミド中の上記遊離塩基溶液を無水ジメ
チルホルムアミド５１中にＢｏｇ−Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ−Ｏ
Ｈ１５３＃（０，３８ミリモル）の−２３℃溶液に撹拌
しながら加えた。次いでヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）と次にジクロロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）′を加えた。The above free base solution in dimethylformamide was dissolved in anhydrous dimethylformamide 51
Added to a -23°C solution of H153# (0.38 mmol) with stirring. Then hydroxybenzotriazole (HOBT) and then dichlorohexylcarbodiimide (
DCC)' was added.

２．５時間混合合物を室温にあたため更に１６時間後混
合物を炉遇し蒸発し残渣をエチルアセティ）２０ｍと飽
和ＮａＨＣＯＢ　８ｄｆこ配分した。有機相を飽和Ｎａ
ＨＣ０，８ｇ（と塩溶液８ばて洗った。Ｎａ２ＳＯ４で
乾かし蒸発しえた白色固体をｌ１ｉ０２上グロマトグラ
フ法（９５１５，ジクロロメタン／メタノール）で処理
し望む化合物１８０４（７５％）をえた。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｊｎ　　＝６２４゜アミド 無水テトラヒドロフラン３−中にＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌ
ａ−ＯＨ４’１．８η（Ｑ１４２ミリモル）の−１２℃
溶液を撹拌しなからＮ−メチルモルフォリン１５，６μ
Ｊ（０，１４２ミリモル）とインブチルクロロフォーメ
ート１８．４ｐＪ（０，１４２ミリモル）を順次加えた
。３分後にＮ−メチルモルフォリン（０，１４２ミリタ
ル）を含む無水テトラヒドロフラン２−中に実施例１２
の生成化合物（０，１４２ミリモル）の−１２℃溶液を
加えた。１０分後に混合物を室温にあたため更に２時間
後溶媒を蒸発しえた残渣をエチルアセチイト２０ｒｕｌ
と飽和ＮａＨＣＯ３５ｄｆこ配分した。有機相を０．０
１　Ｍ　Ｈ，ＰＯ４３Ｎ１７と塩溶液５ゴで順次洗った
。　。The mixture was allowed to warm to room temperature for 2.5 hours, and after a further 16 hours the mixture was evaporated in an oven and the residue was partitioned between 20 ml of ethyl acetate and 8 df of saturated NaHCOB. Saturate the organic phase with Na
The white solid, which was washed with 0.8 g of HC (and 8 g of salt solution) and which could be dried and evaporated with Na2SO4, was chromatographed on l1i02 (9515, dichloromethane/methanol) to give the desired compound 1804 (75%). Mass spectrum: (M+Jn = 624° Boc-Phe-Al in amide anhydrous tetrahydrofuran 3-
-12℃ of a-OH4'1.8η (Q142 mmol)
Without stirring the solution, add 15.6μ of N-methylmorpholine.
J (0,142 mmol) and 18.4 pJ (0,142 mmol) of inbutyl chloroformate were added sequentially. Example 12 in anhydrous tetrahydrofuran 2 containing N-methylmorpholine (0,142 ml) after 3 minutes.
A -12° C. solution of the product compound (0,142 mmol) was added. After 10 minutes, the mixture was warmed to room temperature and after another 2 hours, the solvent was evaporated and the residue was mixed with 20 ru of ethyl acetate.
and 5 df of saturated NaHCO were distributed. organic phase to 0.0
Washed sequentially with 1M H, PO43N17 and 5 portions of salt solution. .

Ｎａ２ＳＯ２で乾かし蒸発して望む化合物７９■（９３
％）をえた。質量ス（クトル：　ＣＭ＋Ｈ）十＝６００
゜分析計算値：Ｃ，６６，１；Ｈ，８，２：Ｎ、７．０
゜測定値：　Ｃ、６５，９；ｆ、　８．４　；Ｎ、　６
，９　。Dry with Na2SO2 and evaporate to obtain the desired compound 79■ (93
%) was obtained. Mass (cuttle: CM + H) + = 600
° Analysis calculation value: C, 66, 1; H, 8, 2: N, 7.0
° Measured value: C, 65,9; f, 8.4; N, 6
,9.

実施例２４の方法を用い実施例１３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）”
＝５５８゜ Ｃ，Ｈ，Ｎ３０．Ｓ　’−Ｈ，Ｏに対する分析値：計算
値：Ｃ，６２，６：ｆｆ、７．９；Ｎ、７．３゜測定値
：　Ｃ、６２，６；Ｊ７．７．７　：Ｎ、　７．０　。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 13, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (M+H)”
=558°C, H, N30. Analytical value for S'-H,O: Calculated value: C, 62,6: ff, 7.9; N, 7.3° Measured value: C, 62,6; J7.7.7: N, 7. 0.

実施例２４の方法を用い実施例１６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。ＮＭＥ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ
５、ｐｐ扉）：０．９（２ｄ、６Ｎ）、１．３５（ｄ、
３ｆｆ）、１．２−１．７　（ｍ、３ｆ）、１．４　（
ｓ　、　９Ｂ）、２．８−３．２Ｃｍ。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 16, the desired compound was obtained. NME (300MH2, CDCl
5, pp door): 0.9 (2d, 6N), 1.35 (d,
3ff), 1.2-1.7 (m, 3f), 1.4 (
s, 9B), 2.8-3.2Cm.

５Ｈ）、３．５５−３．７　Ｃｍ、　ＩＨ）、４．０５
　（ｒｎ、　ｉＨ）、４．２　４．４（ｍ、２Ｈ）、４
．９　Ｃｄ　、　ＸＨ）、６．３−６．５Ｃ２ｄ　、２
Ｈ）、７．１５−７．４５　（扉、９Ｈ）。5H), 3.55-3.7 Cm, IH), 4.05
(rn, iH), 4.2 4.4 (m, 2H), 4
．． 9Cd, XH), 6.3-6.5C2d, 2
H), 7.15-7.45 (door, 9H).

実施例２４の方法を用い実施例１４の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５、ｐｐｍ）：　０．９　（ｄ　、　６Ｈ）、１．３
５（ｄ、３ｆｆ）、１．２−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．
４（ｔ、９Ｈ）、２．９−３．３　（ｍ、、　５Ｊ７）
、３．６−３．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、４．Ｉ　Ｃｍ
、ＩＨ）、４．２５−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．ｌ（
ｄ、ｘＢ）、６．４（ｄ、２Ｈ）、７．２Ｃｒｎ、２Ｈ
）、７−３　（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ＦＩＬ。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 14, the desired compound was obtained. NMR (300MHz, CDC
l5, ppm): 0.9 (d, 6H), 1.3
5 (d, 3ff), 1.2-1.7 (m, 3H), 1.
4 (t, 9H), 2.9-3.3 (m,, 5J7)
, 3.6-3.8 (m, IH), 4. I Cm
, IH), 4.25-4.45 (m, 2H), 4. l(
d, xB), 6.4 (d, 2H), 7.2Crn, 2H
), 7-3 (m, 3H), 7.95 (FIL.

３Ｈ）、７．８　（ｍ、４Ｈ）。3H), 7.8 (m, 4H).

実施例２４の方法を用い実施例１５の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”
＝５７２゜ Ｃ，ＩＨ４，Ｎ３０．Ｓ　−ＨＨ，Ｏに対する分析値：
計算値：　Ｃ、６４，Ｉ　；Ｈ，８，０：Ｎ、　７．２
　。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 15, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (M+H)”
=572°C, IH4, N30. Analysis value for S-HH,O:
Calculated value: C, 64, I; H, 8, 0:N, 7.2
.

測定値：　Ｃ、６４，１：Ｈ，７，９；Ｎ、　７．５　
。Measured value: C, 64,1: H, 7,9; N, 7.5
.

実施例２４の方法を用い実施例１１の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量ス（クトル：　（Ｍ＋ｌ＋＝
５６４゜ 実施例２４の方法を用い実施例１７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：ＣＭ十Ｈ）＋−
５４２゜ Ｃ−−Ｎ、０６・イ烏Ｏの分析値： 計算値：Ｃ，６５，４；Ｈ，８，０；７１／、７．６゜
測定値：ｃ、６５．６；Ｈ，８，１；＃、７．６゜実施
例２４の方法を用い実施例１２よりも実施例ＩＦ３の生
成化合物（ジヒドロクロライドであった）を使いＮ−メ
チルモルフォリン１当量よりもむしろ２当量を用いて望
む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋＝５
４１゜Ｃ，ｏＨ４４Ｎ、Ｏ，−Ｎ３（ＨｔＯの分析値：
計算値：Ｃ，６５，５；Ｈ，８，２；Ｎ、１０．２゜測
定値：Ｃ，６５，６：Ｈ，８，１；Ｎ、１０．０゜実施
例２５の方法を用いＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨの代
りにＢｏｃ−ｐｈｇ−Ｔｙｒ−ＯＨの一１２℃撹拌溶液
を使って望む化合物をえた。ｘｈｔＥｃ３００ＭＨちＣ
ＤＣＩＩ、、ｐ勝）：（Ｌ９（ｙｎ、６＃）、１．２−
１．５　（ｒｎ、　３Ｈ）、’　１．３５　（ｓ。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 11, the desired compound was obtained. Mass S(ctor: (M+l+=
564° Using the method of Example 24 and the product compound of Example 17, the desired compound was obtained. Mass spectrum: CM+H)+-
542° C--N, 06・Ikarasu O analysis value: Calculated value: C, 65,4; H, 8,0; 71/, 7.6° Measured value: c, 65.6; H, 8 , 1; #, 7.6° using the method of Example 24, using the product compound of Example IF3 (which was a dihydrochloride) rather than Example 12, and using 2 equivalents of N-methylmorpholine rather than 1 equivalent. I obtained the desired compound. Mass spectrum: CM+H)+=5
41°C, oH44N, O, -N3 (Analysis value of HtO:
Calculated value: C, 65,5; H, 8,2; N, 10.2° Measured value: C, 65,6: H, 8,1; N, 10.0° Boc using the method of Example 25 The desired compound was obtained by using a 12°C stirred solution of Boc-phg-Tyr-OH in place of -Phe-Ala-OH. xhtEc300MHchiC
DCII,, p win): (L9(yn, 6#), 1.2-
1.5 (rn, 3H),' 1.35 (s.

９Ｈ）、２．５−３．３　Ｃｍ、　６Ｈ）、ａ、　４−
　ａ、　６　（ｔｒＬｔ　ＩＨ）、４．０（ｍ、ＩＨ）
、４．２５　（ｒｌＬ、　Ｉｆｆ）、４．５５（ｒｌＬ
、１Ｈ）、４．９　（ｍ、ＩＨ）、５．６−（ｂｒ　　
ｓ、　　Ｉｆｆ）、６．１−’６．４　Ｃｂｒ　ｒｎ、
２Ｋ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、７
．１−７−４　Ｃｒｒｉ、　１０Ｈ）。9H), 2.5-3.3 Cm, 6H), a, 4-
a, 6 (trLt IH), 4.0 (m, IH)
, 4.25 (rlL, Iff), 4.55 (rlL
, 1H), 4.9 (m, IH), 5.6-(br
s, If), 6.1-'6.4 Cbr rn,
2K), 6.7 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 7
．． 1-7-4 Cri, 10H).

実施例２５の方法を用いＢｏｃ−Ｐｈｇ−Ａｌａ−ＯＨ
の代りにＢｏｃ−Ｐｈａ−Ｐｈｅ−ＯＨの一１２℃撹拌
溶液を使って望む化合物をえた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
％ＣＤＣ１＊　、　ｐｐｍ）：０．９　（２ｄ　、　６
Ｈ）、１．２−１．７　（ｍ、　、　３Ｈ）、１．３（
８゜９Ｈ）、２．５−３．３　（ｍ、、　７Ｈ）、３．
５（ｍ、ＩＨ）、４．０（ｍ、１７ｆ）、４．２５　（
ｍ、ＩＨ）、４．６　（ｍ、、ＩＨ）４、．９　（ｂｒ
　ｍ、　　１８　）、６．２　（ｂｒ　　ｄ　、　１７
７）、６．３（ｂｒｄ、ＩＨ）、７．０−７．４　（ｒ
ｎ、　１５Ｈ）。Boc-Phg-Ala-OH using the method of Example 25
The desired compound was obtained by using a 12°C stirred solution of Boc-Pha-Phe-OH instead. NMR (300MHz
%CDC1*, ppm): 0.9 (2d, 6
H), 1.2-1.7 (m, , 3H), 1.3(
8°9H), 2.5-3.3 (m, 7H), 3.
5 (m, IH), 4.0 (m, 17f), 4.25 (
m, IH), 4.6 (m,, IH)4,. 9 (br
m, 18), 6.2 (br d, 17
7), 6.3 (brd, IH), 7.0-7.4 (r
n, 15H).

−エン 実施例１の方法を用いたがＢｏＣ−ロイシナルをＢＯＣ
−フェニルアラナルで置換して望む化合物をえた。質量
ス４クトル：Ｍ＋＝２４７゜ 実施例１の方法を用いたがＢｏＣ−ロイシナルをＢｏｃ
−ジシクロヘキシルアラナルで置換して望む化合物をえ
た。質量スペクトル：（Ｍ＋ｌ　　−２５４゜実施例２
の方法を用い実施例３４の生成化合物を使って望む化合
物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）＋−２６４゜
実施例２の方法を用い実施例３５の生成化合物を使って
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ａｆ＋ｆｆ）
＋＝２７０゜実施例３の方法を用い実施例３６の生成化
合物を使って望む化合物をえた。質量スペクトル：　（
Ｍ十Ｂ）＋−３ｓｏ。-en The method of Example 1 was used but BoC-leucinal was added to BOC.
-Substitution with phenylalanal gave the desired compound. Mass scale: M+ = 247° The method of Example 1 was used, but BoC-leucinal was replaced by Boc
Substitution with -dicyclohexylalanal gave the desired compound. Mass spectrum: (M+l -254° Example 2
The desired compound was obtained using the product compound of Example 34 using the method of . Mass spectrum: CM+H)+-264° Using the method of Example 2 and the product compound of Example 35, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (Af+ff)
+=270° Using the method of Example 3 and the product compound of Example 36, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (
M1B)+-3so.

三２ 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキフルメルカブタンをインプロピルメルカ
プタンで置換して望む化合物をえた。質量スペクトル：
（Ｍ−４−Ｈ）＋＝ａ４６゜ ２二 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使って
望む化合物をえた。質量スペクトル：Ｊ／”＝３８５゜
−冬に一 実施例４０の生成化合物をジクロロメタン中で２．５当
量の３−クロロイルオキ７安息香醗と処理しクロマトグ
ラフ法により望む化合物をえた。質量スペクトル：　（
Ｍ＋ｆｆ）十＝４１８゜ 実施例３の生成化合物をジクロロメタン中で１．０５当
量−の３−クロロ４ルオキシ安息香酸と処理しクロマト
グラフ法によって望む化合物をえた。質量スペクトル：
Ｍ十＝３６１゜ 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキシルメルカプタンをアリルメルカプタン
で置換し望む化合物をえた。32 Using the method of Example 3 and the product compound of Example 37, but substituting inpropyl mercaptan for cyclohekiflumercaptan, the desired compound was obtained. Mass spectrum:
(M-4-H)+=a46°22 Using the method of Example 3 and the product compound of Example 37, the desired compound was obtained. Mass spectrum: J/'' = 385° - In winter, the product compound of Example 40 was treated with 2.5 equivalents of 3-chloroyloxi-7benzoic acid in dichloromethane and the desired compound was obtained by chromatography. Mass spectrum: (
M+ff) 0=418° The product compound of Example 3 was treated with 1.05 equivalents of 3-chloro4-oxybenzoic acid in dichloromethane to give the desired compound by chromatography. Mass spectrum:
M0 = 361° Using the method of Example 3 and using the product compound of Example 37, but substituting allyl mercaptan for cyclohexyl mercaptan, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例３８の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 38, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例３９の生成化合物を使っ
て望む化合１１７をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 39, the desired compound 117 was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例４０の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 40, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例４１の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 41, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例４２の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 42, the desired compound was obtained.

実施例１１の方法を用い実施例４３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 43, the desired compound was obtained.

実施例２３の方法を用い実施例４４の生成化合物を使っ
たが、遊離塩基をアミン塩酸塩と１当量のＮ−メチルモ
ルフォリンで置換して望む化合物ケえた。質量スペクト
ル：ＣＭ十Ｈ）＋＝６６４゜ ３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１
一実施例５０の方法を用い実施例４５の生成化合物を使
って望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋ｌ＋
＝６３０゜ ド 実施例５０の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）十
＝６７０゜ 」プ　　−　−ヒ°ロ　シ　タン　ＢＯＣ−−Ｎα−Ｈ
４ｓアミド 実施例５０の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
たがＨｏｅ−Ｐｈε−ＩｒｉｓをＥｏｃ−β−す７チル
アラニンーＨｉｓで置換し望む化合物をえた。質量スペ
クトル：（Ｍ十Ｈ）十ニア２０゜ ミド 実施例５０の方法を用い実施例４７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 23 and the product compound of Example 44, the desired compound was obtained by replacing the free base with the amine hydrochloride and 1 equivalent of N-methylmorpholine. Mass spectrum: CM+H)+=664°3-amino-4-cyclohexyl-2-hydroxy-1
Using the method of Example 50 and the product compound of Example 45, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (M+l+
=630° Using the method of Example 50 and the product compound of Example 46, the desired compound was obtained. Mass spectrum: CM0H)0 = 670゜'' BOC--Nα-H
4s Amide Using the method of Example 50 and using the product compound of Example 46, but substituting Hoe-Phε-Iris with Eoc-β-7-tylalanine-His, the desired compound was obtained. Mass spectrum: (M+H)+20° Mid. Using the method of Example 50 and the product compound of Example 47, the desired compound was obtained.

実施例２４の方法を用い実施例４８の生成化合物を使つ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：、Ｍ＋＝５７９
゜実施例２４の方法を用い実施例４９の生成化合物を使
って望む化合物をえた。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 48, the desired compound was obtained. Mass spectrum:, M+=579
The desired compound was obtained using the method of Example 24 and the product compound of Example 49.

乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０！を中にトシル
−ＬｇｗＣＴｓ−Ｌａｗ）　３−００１　（１０，５ミ
リモル）の−７８℃撹拌浴液にエーテル９１．３９Ｍメ
チルリチウム溶液２３．０１加えた。混合物を室温にあ
たため１時間後これを０℃のＩＭＨｃ１５５―中に注入
した。エーテルで抽出し併せた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ
，と塩溶液で洗い乾かし蒸発して望む化合物２．３９１
！（８０％）をえた。質量スペクトル＝（Ｍ＋Ｈ）＋＝
２８４゜ 乾燥ＴＨＦ７ｄ中ζこ実施例５７の生成化合物１．０　
、ｆ　（３，５ミリモル）の−７８℃溶液に３当景のｔ
−ブトキシメチルリチウＡ　（Ｅ、Ｊ、ＣｏｒｅｙとＴ
、Ｍ、ＡＩＣｋｒ　ｚｄｇｇ　＋ＴｇｔｒａＡｇｄ−ｒ
ｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３１６５（１９８３））Ｑ加えた
。混合物を室温に４時間あたためた後水中に注入した。Dry tetrahydrofuran (THF) 60! To a -78°C stirred bath solution of Tosyl-LgwCTs-Law) 3-001 (10.5 mmol) was added 23.0 l of a 91.39 M methyllithium solution in ether. The mixture was warmed to room temperature for 1 hour and then poured into IMHc155 at 0°C. Extract with ether and combine the extracts with saturated NaHCO
, and a salt solution, dry and evaporate to obtain the desired compound 2.391
! (80%). Mass spectrum = (M+H)+=
284° in dry THF 7d Product compound of Example 57 1.0
, f (3,5 mmol) in a -78 °C solution of 3 t
-butoxymethyllithium A (E, J., Corey and T.
,M,AICkr zdgg +TgtraAgd-r
onLetters, 3165 (1983)) Q was added. The mixture was warmed to room temperature for 4 hours and then poured into water.

０．ＩＭＥ、ＰＯ，で酸性としエーテルに抽出し塩溶液
で洗い乾かし蒸発して望む化合物１．１　ｇ（８５％）
ｔ−えた。質量スペクトル：Ｍ＋＝３７１゜ 」」」虹」Ｉ−娶り ３−アミノ−１−−４−ブチルオキシ−２，５−ジメチ
ル−２−ヒドロキシヘキサン 液体ＮＨ，ＢＣＤｔ中に実施例５８の生成化合物０．４
０ｇ（１，１ミリモル）の溶液を撹拌しながらナトリウ
ム０．２５ｇ（１１ミリモル）ｔ−加えた。５時間後溶
媒を蒸発し残渣をベンゼン４０ｄ１エタノール１０ｍと
水３０ｄ間に配分した。層を分は水相をエーテルで抽出
した。有機層を併せ乾かし蒸発して望む化合物０．１９
ｇ（７９％）をえた。質量ス（クトル：Ｍ＋−２１７゜ 実施例２３の方法を用い実施例５９の生成化合物を使用
して望む化合物をえた。0. Acidified with IME, PO, extracted into ether, washed with salt solution, dried and evaporated to give 1.1 g (85%) of the desired compound.
T-gotta. Mass spectrum: M+ = 371° "Rainbow" I-3-amino-1--4-butyloxy-2,5-dimethyl-2-hydroxyhexane Product compound of Example 58 in liquid NH, BCDt 0 .4
0.25 g (11 mmol) of sodium was added to the solution with stirring. After 5 hours the solvent was evaporated and the residue was partitioned between 40 d of benzene, 10 ml of ethanol and 30 d of water. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ether. Combine the organic layers, dry and evaporate to give the desired compound 0.19
g (79%). Mass vector: M+ -217° Using the method of Example 23 and the product compound of Example 59, the desired compound was obtained.

実施例６１゜ ＋−ｔ−ブチルオキシアミノ−２，６−ジメチルヘプト
−２−二ン 実施例１の方法を用いたがメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイドをイソプロピルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドで置換して望む化合物をえた。Example 61゜+-t-Butyloxyamino-2,6-dimethylhept-2-dyne Using the method of Example 1 but replacing methyltriphenylphosphonium bromide with isopropyltriphenylphosphonium bromide, the desired compound was obtained. .

実施例１１の方法を用いて実施例６１の生成化合物を使
用し望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 61, the desired compound was obtained.

実施例２４の方法を用いて実施例６２の生成化合物を使
用して望む化合物をえた。Using the method of Example 24 and the product compound of Example 62, the desired compound was obtained.

実施例６４゜ ４−アミノ−２，６−シメチルー２．３−オクソヘブタ
ンのＥｏｃ−Ｐｈｇ−Ａｌαアミド 実施例２の方法を用い実施例６３の生成化合物を使用し
て望む化合物をえた。Example 64 Eoc-Phg-Alα Amide of 4-Amino-2,6-dimethyl-2,3-oxohbutane Using the method of Example 2 and the product compound of Example 63, the desired compound was obtained.

実施例３の方法を用い実施例６４の生成化合物を使った
がシクロヘキシルメルカプタンをインブチルメルカプタ
ンで置換して望む化合物をえた。Using the method of Example 3 and using the product compound of Example 64, but substituting inbutyl mercaptan for cyclohexyl mercaptan, the desired compound was obtained.

ＴＨＦ’１５１１１中のリチウムアルミニウムハイドラ
イド（１，ＡＨ，４’ミ！Ｊモル）の懸濁液全撹拌しな
から実施例４０の生成化合物（１ミリモル）溶液を加え
た。混合物を１夜還流させ冷却し水０．１６１Ｊと３Ｍ
　ＮａＯＨＯ，５０ｔｐｌで順次冷し濾過し乾かし蒸発
して望む化合物をえた。収率５９％。A suspension of lithium aluminum hydride (1,AH, 4'mi!J mol) in THF'15111 was thoroughly stirred before a solution of the product compound of Example 40 (1 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight, cooled and added with 0.161 J of water and 3M
Cooling with 50 tpl of NaOHO, filtration, drying and evaporation afforded the desired compound. Yield 59%.

ｍｍ８アミド 実施例２３の方法を用い実施例６０の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。mm8 Amide Using the method of Example 23 and the product compound of Example 60, the desired compound was obtained.

Ｎ（α）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（π）−ベ
ンジルオキ７メチルーＬ−ヒスチジン（Ｔ、Ｂｒｏｗｎ
Ｊ、Ｈ。N(α)-t-butyloxycarbonyl-N(π)-benzylox7methyl-L-histidine (T, Brown
J.H.

Ｊｏｎｇｓ　ｅＪ　、Ｄ、ＲｉｃｈｃＬデｄｓ　、Ｊ、
Ｃｈｍｒｎ、！ｌｏＣ，，Ｐ’ａｒｋｉｎ　　　　−Ｔ
ｒａｓａＪ、１゛５５３（１８８２）：］をＪ＝Ｒ，Ｍ
ｃＤｅｒｒｎｏｔｔとＮ、Ｌ、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ〔Ｃａ
ｎ、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、、１９１５（１９７３））の一般
法によってメチル化して望む化合物をえた。Jongs eJ, D, RichcL de ds, J,
Chmrn,! loC,,P'arkin-T
rasaJ, 1゛553 (1882):] J=R,M
cDerrnott and N.L. Benoiton [Ca.
The desired compound was obtained by methylation according to the general method of N. J. Chern, 1915 (1973)).

実施例１９の方法を用い実施例４６の生成化合物を使用
したが、Ｂｏｃ−Ｈ４ｓを実施例６Ｂの生成化合物で置
換して望む化合物をえた。Using the method of Example 19 and using the product compound of Example 46, the Boc-H4s was replaced with the product compound of Example 6B to yield the desired compound.

ルーシーヒス　ジンアミド 実施例６９の生成化合物１００ｒＲ９を無水メタノール
中のＩＭ無水ＨＣ４にとかしＰｄ黒３０〜と共に３気圧
Ｈ２で８時間水素添加した。枦遇し蒸発して望む化合物
５６１ｎｇｔえた。これは精製せずに更に使用した。Lucy Hiss Dinamide Example 69 product compound 100rR9 was dissolved in IM anhydrous HC4 in anhydrous methanol and hydrogenated with Pd Black 30~ at 3 atmospheres H2 for 8 hours. As luck would have it, 561 ngt of the desired compound was obtained by evaporation. This was used further without purification.

実施例２１の方法を用い実施例７０の生成化合物と２当
量のＮ−メチルモルフォリンを使って望む化合物をえた
。Using the method of Example 21 and the product compound of Example 70 and 2 equivalents of N-methylmorpholine, the desired compound was obtained.

実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキシルメルカプタンをシクロヘキシルメチ
ルメルカプタンに変えて望む化合物をえた。収率８４％
。Using the method of Example 3 and using the product compound of Example 37, the cyclohexyl mercaptan was changed to cyclohexyl methyl mercaptan to yield the desired compound. Yield 84%
.

実施例１１の方法を用い実施例７２の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 72, the desired compound was obtained.

Ｈ４ｓアミド 実施例５０の方法を用い実施例７３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。H4s Amide Using the method of Example 50 and the product compound of Example 73, the desired compound was obtained.

」」≦に例−１４ −　ジ“−−ｔ−プ　ルオキシカルボニルアミノー２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン メタノール１０１ｔｌｄＰｌこ実施例２の生成化合物（
１，θミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（２，４ミ
リモル）および塩化アンモニウム（１，８ミリモル）と
共に２時間還流させた。溶媒を蒸発し残渣を熱クロロホ
ルムで数回抽出した。”≦Example-14-Di“--t-Proxycarbonylamino-2-
Hydroxy-5-methylhexanemethanol 101tldPl The product compound of Example 2 (
A solution of 1,0 mmol) was refluxed for 2 hours with sodium azide (2,4 mmol) and ammonium chloride (1,8 mmol). The solvent was evaporated and the residue was extracted several times with hot chloroform.

抽出液をテ過蒸発し残渣をＳｉｎ、上クロマトグラフ法
で処理Ｑヘキサンーエーテル混合液で溶離して望む化合
物をえた。収率７６％、融点５０〜５２℃。The extract was perevaporated and the residue was chromatographed on a Sin-Sin column, eluting with a hexane-ether mixture to give the desired compound. Yield 76%, melting point 50-52°C.

ＣＨＣｌｓを會むメタノールＩことかした実施例７５の
生成化合物４００１ｎｇを１０％Ｐｄ／ｃ　４　Ｑｑと
共に３気圧水素で水素添加した。濾過し蒸発して望む化
合物３０．５１ｎｇをえた。4001 ng of the product compound of Example 75 in methanol I with CHCls was hydrogenated with 10% Pd/c 4 Qq at 3 atmospheres of hydrogen. Filtration and evaporation yielded 30.51 ng of the desired compound.

」」二施−例−１Ｌ ３−ｔ−ブチルオキ７カルボニルアミノー２−ヒドロキ
シクロロホルム１０ｍ中ｆこ実施例７６の生成化合物（
１，０ミリモル）とトリエチルアミン（２，０ミリモル
）のＯ℃溶液齋こＣＨＣｌ５２ｍ７＋中にインヴアレリ
ルクロライド（１，０ミリモル）を加えた。３時間後浴
液を１０％くえん酸、飽和ＮａＨＣＯ，液および塩溶液
で順次洗った。乾かし蒸発して望む化合物をえた。''2-Example-1L 3-t-Butylox7carbonylamino-2-hydroxychloroform in 10ml of the product compound of Example 76 (
Invaleryl chloride (1.0 mmol) was added to an O°C solution of 1.0 mmol) and triethylamine (2.0 mmol) in 52 ml of CHCl. After 3 hours, the bath was washed sequentially with 10% citric acid, saturated NaHCO, and salt solution. Drying and evaporation gave the desired compound.

実施例１１の方法を用い実施例７７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。Using the method of Example 11 and the product compound of Example 77, the desired compound was obtained.

７４粘 Ｕ二Ｉ且ノー　−ヒドロキシ−１−インヴアレリルアミ
ノ　−５−メチルヘキサンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓア
ミド実施例５０の方法を用い実施例７８の生成化合物を
使って望む化合物をえた。Boc-Phe-His Amide of 74 Viscous U2I and No-Hydroxy-1-Invalerylamino-5-Methylhexane Using the method of Example 50 and the product compound of Example 78, the desired compound was obtained.

実施例８０゜ 実施例１９の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）十
＝５２３゜ ＣｔｔＨａ！ｋＯ４ｓ　ｌ’ｃＮスルｆ＋析値：計算ｊ
Ｋ：ｃ、６２．０４：Ｈ，８，８７：Ｎ、１０．７２゜
測定値：Ｃ’、６１．７２；Ｈ，９，２６；Ｎ、１０．
５９゜ルカ　　−２−ヒドロキシブタンのＤｂａ−Ｈｉ
ｓアミド実施例８０の化合物を実施例１１の方法によっ
て保護基除去した。Ｎ−メチルモルフォリン１当量ヲ含
む乾燥ジメチルホルムアミド中のこの物質の溶液全実施
例２３の方法を用いて２，２−ジベンジル酢酸（Ｄｂａ
−０Ｈ）と結合させて望む化合物をえた。質量スぜクト
ル：Ｍ＋、、、６４４゜ド 実施例８１の方法を用いＤｂａ−ＯＨの代りにｔ−ブチ
ルアセチル−Ｐｈｅ　（Ｔｂｔｙ　Ｐｈｅ）を使用して
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（ｆ−１４）十
＝６６８゜シル−−ヒ　°ワキシー１−　ソＡ三どとろ
Δ杢三芭！！実施例４１の方法を用い実施例３９の生成
化合物を使用して望む化合物をえた。質量スペクトル：
　（Ａｆ＋ｌ＋＝Ｃ１，Ｈ３ｇＨ□、Ｈに対する分析値
：計算値：Ｃ，５７，２６；Ｈ，９，３４；７１／、３
．７１゜測定値：Ｃ，５７，１３；Ｈ，９，５７；Ｎ、
３．６０゜実施例１９の方法を用い実施例８３の生成化
合物を使用して望む化合物をえた。質量スペクトル：Ｍ
＋＝５１４゜）　ロピルスルホニルプタン　Ｂｏ　ｃ　
−Ｈ４ｔｔアミド笑実施８２の方法を用い３−アミノ−
４−７クロヘキシルー１−シクロヘキシルメルカプト−
２−ヒドロブタンのＢｏ　ｃ　−Ｈｉ　ｓアミドの代り
ｆこ実施例８４の生成化合物を使用して望む化合物をえ
た。質量ス４クトル：　（Ｍ十Ｈ）＋＝６６０゜ Ｃ３６Ｈ，Ｎ７Ｓ−３ＡＨ２０に対する分析値：計算値
：Ｃ，６０，８２：Ｈ，７，９４：Ｎ、９．８５゜測定
値：Ｃ，６０，７０：Ｈ，８，２１；Ｎ、９．６３゜実
施例８１の方法により実施例８４の生成化合物を用いて
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ−ｆ−Ｈ）
＋＝６３７゜ １１ｍ１ｔ程・ ３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−７クロヘキシル
メ実施例８１の方法によったが、２，２−ジベンジル酢
酸を３−フェニルプロピオンＷ！（Ｐｐ−ＯＨ）で置換
して望む化合物をえた。Example 80° Using the method of Example 19 and the product compound of Example 46, the desired compound was obtained. Mass spectrum: CM+H)+=523°CttHa! kO4s l'cNsulf+analytical value: Calculation j
K: c, 62.04: H, 8, 87: N, 10.72° Measured value: C', 61.72; H, 9, 26; N, 10.
59゜Luca-2-hydroxybutane Dba-Hi
The protecting group was removed from the compound of s amide Example 80 by the method of Example 11. A solution of this material in dry dimethylformamide containing 1 equivalent of N-methylmorpholine was prepared using the method of Example 23.
-0H) to give the desired compound. Mass spectrum: M+, 644° The desired compound was obtained using the method of Example 81 and using t-butylacetyl-Phe (Tbty Phe) in place of Dba-OH. Mass spectrum: (f-14) 10 = 668゜Sil--Hi ° Waxy 1- SoA three doro Δ杢三芭! ! Using the method of Example 41 and the product compound of Example 39, the desired compound was obtained. Mass spectrum:
(Analysis value for Af+l+=C1, H3gH□, H: Calculated value: C, 57, 26; H, 9, 34; 71/, 3
．． 71° Measured value: C, 57, 13; H, 9, 57; N,
3.60° Using the method of Example 19 and the product compound of Example 83, the desired compound was obtained. Mass spectrum: M
+=514゜) Lopylsulfonylbutane Boc
-H4tt amide 3-amino-
4-7 Chlohexyl-1-cyclohexylmercapto-
The product compound of Example 84 was used in place of the Boc-His amide of 2-hydrobutane to give the desired compound. Mass scale: (M + H) + = 660° C36H, Analysis value for N7S-3AH20: Calculated value: C, 60, 82: H, 7, 94: N, 9.85° Measured value: C, 60 ,70:H,8,21;N,9.63° The desired compound was obtained using the method of Example 81 and the product compound of Example 84. Mass spectrum: (M-f-H)
+=637° 11 ml t 3-amino-4-cyclohexyl-1-7 chlorohexylmethod According to the method of Example 81, 2,2-dibenzyl acetic acid was replaced with 3-phenylpropion W! Substitution with (Pp-OH) gave the desired compound.

実施例８１の方法によったが、２，２−ジベンジル酢酸
をＬ−３−フェニル乳酸（Ｐ）−ＯＨ）で置換して望む
化合物をえた。The method of Example 81 was followed, but replacing 2,2-dibenzyl acetic acid with L-3-phenyllactic acid (P)-OH) to yield the desired compound.

実施例８１の方法を用いたが、２，２−ジベンジル酢酸
を２（８）−メチクー３−フェニルプロピオン酸ＣＭｐ
ｐ−ＯＲ）で置換して望む化合物をえた。The method of Example 81 was used, but 2,2-dibenzyl acetic acid was replaced with 2(8)-methicu-3-phenylpropionic acid CMp.
p-OR) to give the desired compound.

実施例８３の生成化合物を実施例１１によりメタノール
性ＨＣ！と処理して対応する脱保護されたＭＣＩ塩とし
、それを更に精製することなく下記に使用した。The product compound of Example 83 was converted to methanolic HC! according to Example 11. to give the corresponding deprotected MCI salt, which was used below without further purification.

新しく乾かしたジクロロメタ７１Ｍｌ中にＢｏｃ−８ｔ
ｒｒ−ＯＨ６０１ｎｇ（０，０２９１ミリモル）の−２
３℃溶液を攪拌しながら順次Ｎ−メチルモルフォリン３
３μノ（０，０２９１ミリモル）とイソブチルクロロフ
ォーメート３８μｊ（０，０３０５ミリモル）を加えた
。Boc-8t in 71 ml of freshly dried dichloromethane
-2 of rr-OH601 ng (0,0291 mmol)
N-Methylmorpholine 3 was added sequentially while stirring the solution at 3°C.
3 μj (0.0291 mmol) and 38 μj (0.0305 mmol) of isobutyl chloroformate were added.

５分波ヒドロキシベンゾトリアゾール１０７１９　（０
，０７９５ミシモル）を一度に加え０℃で１５分間撹拌
した後再び一２３℃ζこ冷した。上記ＨＣＩＩ塩とＮ−
メチルモルフォリン３３μＪ（０，０３０５ミリモル）
をジクロロメタンｌｄ中の懸濁液として加えた。反応混
合物を一２３℃で１時間、室温で２時間撹拌しエチルア
セテートと飽和ＮａＨＣＯ，間に配分した。層を分は有
機相をｌＯ％ＭＣＩと塩溶液で順次洗いＮα、５Ｏ４Ｔ
：乾かし真空濃縮した。えたフィルムをクロマトグラフ
法で処理し首題化合物３２ダ（収率２６％）をえた。質
量スイクトル：　（Ｍ十Ｈ）十＝４６５゜実施例２１に
より実施例９０の脱保護されたＨＣＩＩ塩を用いて望む
化合物をえた。質量スイクトル、Ｍ＋＝６１１゜ＣｗＨ
ｕＮｓｏａｓに対する分析計算値：ｃ、ｓｓ、ｃ＋ｏ：
Ｈ。5-minute wave hydroxybenzotriazole 10719 (0
. The above HCII salt and N-
Methylmorpholine 33 μJ (0,0305 mmol)
was added as a suspension in dichloromethane ld. The reaction mixture was stirred at -23° C. for 1 hour and at room temperature for 2 hours and partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO. Wash the organic phase sequentially with 10% MCI and salt solutions for 1 min.Nα, 5O4T
: Dry and concentrate in vacuo. The resulting film was chromatographically processed to give the title compound 32 da (yield 26%). Mass quictor: (M+H)+=465° According to Example 21, the desired compound was obtained using the deprotected HCII salt of Example 90. Mass quictor, M+=611°CwH
Analysis calculation values for uNsoas: c, ss, c+o:
H.

８．０７；７１／、６．８７゜測定値：Ｃ，５８，８６
；Ｈ，８，３４：Ｎ　、　６．５３゜ 本発明の化合物は無機又は有機酸から誘導された塩の形
で使用できる。これらの塩には次のものがある：アセテ
ート、アジ４−ト、アルギネート、アスパルテート、ベ
ンゾエート、ベンゼンスルホネート、パイサルフェート
、ブチレート、シトレート、カンフオレート、カンフオ
ースルホネート、シクロインタンプロピオネート、ジグ
ルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルフォネ
ート、フマレート、グルコヘプタノエート、゛グリセロ
ホスフェート、ヘミ　　。8.07; 71/, 6.87° Measured value: C, 58, 86
;H,8,34:N,6.53° The compounds of the invention can be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. These salts include: acetate, azide, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, pisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclointanpropionate, digluconate, dodecyl. Sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemi.

サルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ヒドロ
クロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレ
エート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネ
ート、ニコチネート、オキザレート、パモエー）、ｄり
ｆネ−）、バーサルフェート、３−フェニルプロピオネ
ート、ピクレ−ト、ピバレート、プロピオネート、サク
シネート、タートレート、チオシアネート、トシレート
およびウンデカノエート。または塩基性窒素含有基はメ
チル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロ
マイドおよびアイオダイドの様な低級アルキルハライド
：ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルサルフ
ェートの様なジアルキルサルフェート：デシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイ
ドｐよびアイオぞ°イドの様な長鎖ハライド：ベンジル
とフェネチルブロマイドの様なアラルキルハライドの様
な化合物で第４級化できる。水浴性又は油溶性又は分散
性生成物かえられる。Sulfate, heptonate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide,
2-Hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, pamoate), difney), versalphate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate , tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. or basic nitrogen-containing groups: lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and cyamyl sulfate; decyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride; Long chain halides such as bromide and iodine can be quaternized with compounds such as aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromide. Water-bathable or oil-soluble or dispersible products can be used.

本発明の新規化合物は患者のリーニンと関連した高血圧
治療に優秀な活性と特異性をもつ。本発明化合物の人の
腎臓リーニン阻害能力は選ばれた化合物を種々の濃度で
酸蛋白質分解活性がなく人の腎臓リーニンとまた人のり
一ニン基質（アンジオテンシノーゲン）と３７℃、　ｐ
Ｈ６，ＯｆＣおいて反応させて試験管内で証明できる。The novel compounds of the present invention have excellent activity and specificity in the treatment of linin-related hypertension in patients. The ability of the compounds of the present invention to inhibit human kidney renin was demonstrated by testing the selected compounds at various concentrations with human kidney renin without acid proteolytic activity and with human renin substrate (angiotensinogen) at 37°C, p.
It can be demonstrated in vitro by reacting in H6, OfC.

培養の終りに生成されたアンジオテンシン■の量は放射
線免疫試験で測定されリーニン阻害パーセントが計算さ
れる。上記の方法によって試験した場合本発明の化合物
は表！に示すとおり高度の酵素阻害を示す。The amount of angiotensin ■ produced at the end of the culture is determined by radioimmunoassay and the percent renin inhibition is calculated. Compounds of the invention when tested by the method described above are shown in Table 1! As shown in Figure 2, it exhibits a high degree of enzyme inhibition.

単−又は分割薬量で患者に投与する１日合計薬量は例え
ば１日体重峠当９０．００１乃至１０■、普通０．０１
乃至１■である。服用単位組成物は１日薬量とするため
この様な量又はその約数を含めばよい。The total daily dose administered to the patient in single or divided doses is, for example, 90.001 to 10 kg/day, usually 0.01 kg/day.
〜1■. Dosage unit compositions may contain such amounts or submultiples thereof to provide the daily dose.

単一服用形をつくるため担体物質と混合できる活性成分
量は治療される患者および特定投与法によって変る。The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the patient being treated and the particular mode of administration.

法、***割合、混合薬剤および治療をうけている特定病
気の軽重の様な種々の要素によるのである。It depends on a variety of factors, such as method, excretion rate, drug combination, and severity of the particular disease being treated.

本発明の化合物は普通の製薬上許容される無毒担体、補
助剤および望む賦形剤を含む服用単位調合物の形で経口
、非経口でまた吸入スプレーによりまた直腸ζこ又は局
所に投与できる。ここでいう非経口とは皮下、静脈内、
筋肉内、膓骨内注射法をいう。The compounds of this invention can be administered orally, parenterally and by inhalation spray and rectally or topically in the form of dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and desired excipients. Parenteral means subcutaneous, intravenous,
Intramuscular or intrafibular injection method.

注射用組成物、例えば無段注射用水性又は油性懸濁液は
適当な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて知られた方法
によって調合できる。無菌注射用組成物はまた無毒の非
経口的稀釈剤又は溶媒中、例えば１，３−ブタンジオー
ル中の溶液の様な無菌注射用溶液又は懸濁液でもよい。Injectable compositions, such as continuous injectable aqueous or oily suspensions, may be formulated according to known methods using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable composition may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenteral diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol.

使用できる賦形剤および溶媒には水Ｊｌｉｎｇｅｒｆ）
溶液および等張力塩化ナトリウム溶液がある。また無菌
不揮発油は溶媒又は懸濁用媒質として普通債われる。こ
の目的に合成モノ−又はジ−グリセリドを含む種々の不
揮発油が使用できる。またオレフィン酸の様な脂肪酸が
注射用組成物に使われる。Possible excipients and solvents include water (Jlingerf)
solution and isotonic sodium chloride solution. Sterile, fixed oils are also commonly used as a solvent or suspending medium. A variety of fixed oils may be employed for this purpose including synthetic mono- or di-glycerides. Fatty acids, such as olefinic acids, also find use in injectable compositions.

この薬剤の直腸投与用生薬は薬剤を通常温度では固体で
あるが直腸温度で液体でありしたがって直腸内でとけて
薬剤が出るココナツツバターやポリエチレングリコール
の様な適当な非刺戟性賦形剤と混合して製造できる。Herbal preparations for rectal administration of this drug contain the drug in a suitable non-irritating excipient such as coconut butter or polyethylene glycol, which is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperatures and therefore dissolves in the rectum to release the drug. Can be manufactured by mixing.

経口投与用固体服用形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および粒状がある。この固体服用形では活性化合物は蔗
糖、乳糖又は澱粉の様な少なくもｌ不活性稀釈剤と混合
できる。Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In this solid dosage form, the active compound can be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.

この服用形は通常そうである様に不活性稀釈剤以外の追
加物質、例えばステアリン酸マグネシウムの様な滑剤も
含む。The dosage forms usually also contain additional substances other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate.

カプセル、錠剤およびピルの場合服用形はまた緩衝剤も
含む。更に錠剤およびピルは腸で分解される膜をつけて
製造できる。In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form also contains a buffering agent. Additionally, tablets and pills can be manufactured with membranes that are broken down in the intestines.

経口投与用液体服用形ｆこは水の様なこの分野で普通債
われる不活性稀釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤がある。こ
の様な組成物はまた湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、
調味料および香料の様な補助剤を含んでもよい。Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. Such compositions may also contain wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents,
Adjuvants such as seasonings and flavors may also be included.

上記記述は本発明を単に例証するもので本発明を記述化
金物に限定するものではない。この技術分野の知識ある
者には明白である弥正法や変更法は特許請求の範囲に定
義した本発明の範囲と特性内ζこあるものと考えている
のである。The above description is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the invention to the hardware described. Modifications and alterations which are obvious to those skilled in the art are intended to be within the scope and nature of the invention as defined in the claims.

表　　１Table 1

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡはＮ−保護基を表わし；ｎは０又は１を表わし
；Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ、低級アルキル又はアリ
ールアルキルを表わす；但しＡがＮ−保護基であればＢ
はＮＨでありまたｎが０であればＢは水素、ヒドロキシ
、低級アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ＿１、
Ｒ＿３およびＲ＿５は低級アルキル又は親水性、親油性
又は芳香族アミノ酸側鎖を表わし同種でも異種でもよく
；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は水素
又は低級アルキルを表わし同種でも異種でもよく；Ｘは
ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２を表わし；かつＲ＿６
は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル又はＮ−保護基を表
わすが、但しＸがＮＨであるときＲ＿６はＮ−保護基が
よい）で示されることを特徴とするリーニン阻害化合物
。 ２、Ｒ＿１とＲ＿５が低級アルキル又は親油性又は芳香
族アミノ酸側鎖でありかつＲ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ
＿８およびＲ＿９が水素である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がベンジル又はα−又はβ−ナフチルである
特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿３がメチル又はイミダゾール−４−イル−メチ
ルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、Ｒ＿５がイソブチル又はシクロヘキシルメチルであ
る特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６、ＸがＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ＿２である特許請求の
範囲第３項に記載の化合物。 ７、Ｒ＿６がシクロヘキシル又はイソプロピルである特
許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８、ＸがＳであり、Ｒ＿１がベンジルであり、Ｒ＿３が
イミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿５がシク
ロヘキシルメチル又はベンジルでありかつＲ＿６がイソ
プロピル又はシクロヘキシルである特許請求の範囲第３
項に記載の化合物。 ９、ＸがＳであり、Ｒ＿１がβ−ナフチルであり、Ｒ＿
３がイミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿５が
シクロヘキシルメチル、ベンジル又はイソブチルであり
、かつＲ＿６がシクロヘキシルである特許請求の範囲第
３項に記載の化合物。 １０、ＸがＳＯ＿２であり、Ｒ＿１がベンジルであり、
Ｒ＿３がイミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿
５がシクロヘキシルメチルでありかつＲ＿６がシクロヘ
キシル又はイソプロピルである特許請求の範囲第３項に
記載の化合物。[Claims] 1. Formulas: ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, A represents an N-protecting group; n represents 0 or 1; B represents hydrogen, hydroxy, NH, lower alkyl or arylalkyl; provided that if A is an N-protecting group, B
is NH and if n is 0, B is hydrogen, hydroxy, lower alkyl or arylalkyl; R_1,
R_3 and R_5 represent lower alkyl or hydrophilic, lipophilic or aromatic amino acid side chains and may be the same or different; R_2, R_4, R_7, R_8 and R_9 represent hydrogen or lower alkyl and may be the same or different; represents NH, O, S, SO or SO_2; and R_6
represents lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, or an N-protecting group, provided that when X is NH, R_6 is preferably an N-protecting group. Compound. 2, R_1 and R_5 are lower alkyl or lipophilic or aromatic amino acid side chains, and R_2, R_4, R_7, R
A compound according to claim 1, wherein_8 and R_9 are hydrogen. 3. The compound according to claim 2, wherein R_1 is benzyl or α- or β-naphthyl. 4. The compound according to claim 3, wherein R_3 is methyl or imidazol-4-yl-methyl. 5. The compound according to claim 3, wherein R_5 is isobutyl or cyclohexylmethyl. 6. The compound according to claim 3, wherein X is NH, O, S, or SO_2. 7. The compound according to claim 3, wherein R_6 is cyclohexyl or isopropyl. 8. Claim 3 in which X is S, R_1 is benzyl, R_3 is imidazol-4-yl-methyl, R_5 is cyclohexylmethyl or benzyl, and R_6 is isopropyl or cyclohexyl.
Compounds described in Section. 9, X is S, R_1 is β-naphthyl, R_
4. A compound according to claim 3, wherein 3 is imidazol-4-yl-methyl, R_5 is cyclohexylmethyl, benzyl or isobutyl and R_6 is cyclohexyl. 10, X is SO_2, R_1 is benzyl,
R_3 is imidazol-4-yl-methyl, R_
4. A compound according to claim 3, wherein 5 is cyclohexylmethyl and R_6 is cyclohexyl or isopropyl.