JPS61289081A - Antiinflammatory analgesic antipyretic compound,manufacture and medicine - Google Patents
Antiinflammatory analgesic antipyretic compound,manufacture and medicineInfo
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- JPS61289081A JPS61289081A JP61091148A JP9114886A JPS61289081A JP S61289081 A JPS61289081 A JP S61289081A JP 61091148 A JP61091148 A JP 61091148A JP 9114886 A JP9114886 A JP 9114886A JP S61289081 A JPS61289081 A JP S61289081A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
（式中、Ａｒは直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子、アリール力ルポニ５ル基、シク
ロアルキル基、クロロベンゾイル基もしくはベンジルメ
チルスルホニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基
、インデン基もしくはインドール基、Ｒは水素原子、メ
チル基またはエチル基をあられす）であられされるイミ
ダゾールのアリールアルカノエート
（ ａｒｙｌａｌｃａｎｏａｔｅ ） 、その製法およ
びそれを含有してなる抗炎症鎮痛下熱剤に関する。Detailed Description of the Invention: (Wherein, Ar is substituted with a straight-chain or branched alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an aryl group, a cycloalkyl group, a chlorobenzoyl group, or a benzylmethylsulfonyl group. arylalkanoate of imidazole (phenyl group, naphthyl group, indene group or indole group, R is a hydrogen atom, methyl group or ethyl group), its production method and anti-inflammatory products containing the same Concerning analgesic and antipyretic agents.
本発明の一般式（１）であられされるイミダゾリウム塩
を製造するときの出発物質である一般式（）：
（式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）であられされる酸
はよく知られた化合物である。これらのうちには２−（
４−インブチルフェニル）プロピオン酸（以下、イブプ
ロフェンという）、（Ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（
以下、イブフェナックという） 、２−（３−ベンゾイ
ルフェニル）プロピオン酸（以下、ケトプロフェンとい
う）、１一（Ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシー
２−メチル−３−インドリル酢酸（以下、インドメタシ
ンという）および他のよく知られた抗炎症薬（たとえば
スリンダクなど）がある。The acid represented by the general formula (): (wherein Ar and R are the same as above) which is the starting material for producing the imidazolium salt represented by the general formula (1) of the present invention is well known. It is a chemical compound. Among these are 2-(
4-Inbutylphenyl)propionic acid (hereinafter referred to as ibuprofen), (P-isobutylphenyl)acetic acid (
(hereinafter referred to as ibufenac), 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid (hereinafter referred to as ketoprofen), 1-(P-chlorobenzoyl)-5-methoxy 2-methyl-3-indolylacetic acid (hereinafter referred to as indomethacin), and There are other well-known anti-inflammatory drugs (such as sulindac).
これらのすべての酸は、すべての非ステロイド抗炎症薬
がそうであるように前者性を伴なって抗炎症、下貼およ
び鎮痛作用を有する（ビースコツト（Ｂ、 ５ｃｏｔｔ
）の「ブリティッシュメディカル ジャーナル １．４
８９．１９７９Ｊ参照）。この前者性作用はまた胃潰瘍
形成をひきおこしうるため、これらの酸の治療学的有用
性の大きな障害となり臨床的な使用が制限される。All these acids have anti-inflammatory, topical and analgesic effects with the former properties as do all non-steroidal anti-inflammatory drugs (B, 5cott).
)'s "British Medical Journal 1.4
89.1979J). This former effect can also cause gastric ulcer formation, which greatly impedes the therapeutic utility of these acids and limits their clinical use.
本発明の一般式（Ｉ）であられされる塩は、驚くべきこ
とに一般式（１１の塩の出発物質となる酸または他の知
られた塩と比較したときに同じ投与量で潰瘍誘発もしく
は胃粘膜毒性現象を伴うことなくはるかに強力な抗炎症
、鎮痛および下熱作用を示し、それゆえ長期間にわたっ
ても一層安全かつ効果的に臨床的に用いることができる
。Surprisingly, the salts of general formula (I) of the present invention do not induce ulceration or It exhibits much stronger anti-inflammatory, analgesic and hypothermic effects without gastric mucosal toxicity phenomena, and therefore can be used clinically more safely and effectively even over a long period of time.
また本発明の化合物ＣＩ）がレセルピンやコルチコステ
ロイドのような薬剤によって動物に生じた潰瘍の数とひ
どさを減じるということもまた見出された。It has also been found that the compound CI) of the invention reduces the number and severity of ulcers caused in animals by drugs such as reserpine and corticosteroids.
本発明はまた、溶媒もしくは２種以上の溶媒の混合物の
存在下でほぼ化学量論比のイミダゾールと対応する酸と
の塩を形成することによる化合物（１）の製法にも関し
、鎖環は自然に結晶化させることによって、鎖環が溶解
しない溶媒を加えて溶液から反応に用いた溶媒を徐々に
取り除くことによって、または反応に用いた溶媒を蒸発
させることによって回収することができる。The invention also relates to a process for the preparation of compound (1) by forming a salt of approximately stoichiometric imidazole and the corresponding acid in the presence of a solvent or a mixture of two or more solvents, wherein the chain ring is It can be recovered by spontaneous crystallization, by gradually removing the solvent used in the reaction from the solution by adding a solvent in which the chain ring does not dissolve, or by evaporating the solvent used in the reaction.
本発明にはまた有効成分として一般式ＣＩ）の化合物を
１種もしくは２種以上含存してなる医薬も含まれる。本
発明の医薬は、とりわけ炎症、痛み、または発熱のタイ
プの病状において経口、非経口、直腸経由または局所投
与用製剤としてヒトおよび／または動物の治療に用いる
ことができる。The present invention also includes pharmaceuticals containing one or more compounds of general formula CI) as active ingredients. The medicament of the invention can be used for the treatment of humans and/or animals as a formulation for oral, parenteral, rectal or topical administration, inter alia in pathologies of the type of inflammation, pain or fever.
本発明の化合物（Ｉ）の毒物学的および薬理学的性質を
調べた。例としてイブプロフェンイミダゾリウム塩（以
下、塩Ａという）、ナプロキセンイミダゾリウム塩（以
下、塩Ｂという）およびケトプロフェンイミダゾリウム
塩（以下、塩Ｃという）について行なった試験を述べる
ことにする。The toxicological and pharmacological properties of compound (I) of the present invention were investigated. As examples, tests conducted on ibuprofen imidazolium salt (hereinafter referred to as salt A), naproxen imidazolium salt (hereinafter referred to as salt B), and ketoprofen imidazolium salt (hereinafter referred to as salt C) will be described.
雌雄両方のラットについて行なった急性毒性試験は、塩
Ａ、塩Ｂおよび塩ＣのＬＤｓｏ値がそれぞれ１２０５ｍ
ｇ ／ ｋｇ 、 ７８０ｍｇ ／ ｋｇおよび９１
５ａ＋ｇ／ｋｇであることを示した。Acute toxicity studies conducted on both male and female rats showed that the LDso values for Salt A, Salt B and Salt C were 1205 m
g/kg, 780mg/kg and 91
5a+g/kg.
塩Ａ１塩Ｂおよび塩Ｃをラットに５０ｍｇ／ｋｇおよび
ｌｏｏｍｇ／ｋｇの投与量で１５週間経口投与して行な
った慢性毒性試験は、正常な発育および正常な血液学的
および血液化学的数値を示した。Chronic toxicity studies conducted with salt A, salt B and salt C administered orally to rats at doses of 50 mg/kg and loomg/kg for 15 weeks showed normal growth and normal hematology and blood chemistry values. Ta.
これらの動物において、胃腸粘膜がイブプロフェン、ナ
プロキセンおよびケトプロフェンの投与に通常伴う潰瘍
または出血を全く示さなかったことは注目すべきである
。It is noteworthy that in these animals the gastrointestinal mucosa did not exhibit any ulceration or bleeding normally associated with administration of ibuprofen, naproxen and ketoprofen.
とくに、ラットにおいてシエイ（Ｓｃｈａｙ ）の方法
にしたがって幽門を結紮したあと、もしくはレセルピン
を投与したあとにイブプロフェン、ナプロキセンまたは
ケトプロフェンを投与すると生じた胃潰瘍形成の数とひ
どさが２〜５倍増加するのに対して、等モル量の塩Ａ１
塩Ｂまたは塩Ｃを投与すると叙上の手順により生じた損
傷の数とひどさが減少することは注目されるべきである
。In particular, administration of ibuprofen, naproxen, or ketoprofen after ligation of the pylorus according to the method of Schay or administration of reserpine in rats increased the number and severity of gastric ulcer formation by 2 to 5 times. On the other hand, equimolar amount of salt A1
It should be noted that administration of Salt B or Salt C reduces the number and severity of lesions produced by the above procedure.
抗炎症作用の測定のためにラットにおいて力ラゲーナン
により誘発された浮腫を、鎮痛作用の測定のためにマウ
スにおいてホットプレートテストを、下熱作用の測定の
ためにラットにおいて酵母により誘発された熱を用いる
ことにより、叙上の３Ｎの酸をそれぞれに対応する塩Ａ
１塩Ｂおよび塩Ｃと等モル量で比較すると塩の方がはる
かに好結果かえられることが示され、このことによって
これらの塩がはるかにすぐれた抗炎症、鎮痛および下熱
作用を有することが証明された。Lagenan-induced edema in rats to measure anti-inflammatory effects, hot plate test in mice to measure analgesic effects, and yeast-induced fever in rats to measure hypothermic effects. By using the above 3N acids, each of the corresponding salts A
Comparison of equimolar amounts with salts B and C shows that the salts have much better results, indicating that these salts have much better anti-inflammatory, analgesic and hypothermic effects. has been proven.
本発明の化合物（１）のヒトに対する有効投与量は５〜
３０■／ｋｇ体重／日である。The effective dosage for humans of the compound (1) of the present invention is 5 to
30■/kg body weight/day.
つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもちろんこれらに限られるものではない。Next, the present invention will be explained in more detail using Examples, but the present invention is of course not limited to these.
実施例１
塩Ａの製造
イブプロフェン１モルを無水アセトン１０００ ｍｌに
溶解させた。この溶液に、無水アセトン５００ｍ１にイ
ミダゾール１．０５モルを溶解させた溶液を加えた。充
分攪拌したのち、減圧下で溶媒を蒸発乾固させた。いく
らか吸湿性の油状の液体がえられ、これはつぎのような
物理化学的および分析的性質を有していた。Example 1 Preparation of Salt A 1 mole of ibuprofen was dissolved in 1000 ml of anhydrous acetone. A solution of 1.05 mol of imidazole dissolved in 500 ml of anhydrous acetone was added to this solution. After thorough stirring, the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. A somewhat hygroscopic oily liquid was obtained, which had the following physicochemical and analytical properties.
元素分析値
計算値（％） ： Ｃ８６，１９Ｈ７，８４Ｎ９．
８５実測値（％） ： Ｃ８８，２５Ｈ７，７９Ｎ９
．４８ＩＲスペクトル
構造にしたがっていた。Calculated elemental analysis value (%): C86, 19H7, 84N9.
85 actual value (%): C88, 25H7, 79N9
．． 48IR spectral structure was followed.
ＮＭＲスペクトル 構造から予想される結果を確認した。NMR spectrum The results expected from the structure were confirmed.
実施例２
イミダゾリウム２−（６−メドキシー２−ナフチル）プ
ロピオネートの製造
２−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸１モ
ルを無水エタノールｌＱＯＱｍｌに溶解させた。Example 2 Preparation of imidazolium 2-(6-medoxy 2-naphthyl) propionate 1 mole of 2-(6-medoxy 2-naphthyl) propionic acid was dissolved in 1 QOQ ml of absolute ethanol.
この溶液に、無水アセトン５００ ｍｌにイミダゾール
１．０５モルを溶解させた溶液を加えた。充分攪拌し５
０℃に約２０分間加熱したのち溶液を冷却し、わずかに
濁るまで石油エーテルをゆっくり加えた。ついで混合物
を冷所に一夜間放置して結晶化させた。結晶として塩か
えられ、これを集めてフィルター紙上で洗浄し乾燥させ
た。融点は １４３〜１４６℃であった。A solution of 1.05 mol of imidazole dissolved in 500 ml of anhydrous acetone was added to this solution. Stir thoroughly 5
After heating to 0° C. for about 20 minutes, the solution was cooled and petroleum ether was added slowly until it became slightly cloudy. The mixture was then left in the cold overnight to crystallize. The salt returned as crystals, which were collected, washed on filter paper, and dried. The melting point was 143-146°C.
元素分析・値
計算値（％） ： Ｃ８８，４４Ｈ８，０８Ｎ９．３
９実測値（％） ：Ｃ８８，３８Ｈ６，２２Ｎ９．３
７１Ｒスペクトル
構造にしたがっていた。Elemental analysis/value calculation value (%): C88, 44H8, 08N9.3
9 Actual value (%): C88, 38H6, 22N9.3
71R spectral structure was followed.
ＮＭＲスペクトル 構造から予想される結果を確認した。NMR spectrum The results expected from the structure were confirmed.
実施例３
イミダゾリウム２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オネートの製造
２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸とイミダ
ゾールとのあいだのモル比を実施例１と同じにし、実施
例１と同様にして半固体で吸湿性の塊をえた。融点は８
２〜８３℃であった。Example 3 Preparation of imidazolium 2-(3-benzoylphenyl)propionate. A solid, hygroscopic mass was obtained. Melting point is 8
The temperature was 2-83°C.
元素分析値
計算値（％） ：Ｃ７０，７９Ｈ５，６３Ｈ８，８９
実測値（％） ：Ｃ７０，８４Ｈ５，８７Ｈ８，７１１
Ｒスペクトル
構造にしたがっていた。Elemental analysis value calculation value (%): C70,79H5,63H8,89
Actual value (%): C70, 84H5, 87H8, 711
The R spectral structure was followed.
ＮＭＲスペクトル 構造から予想される結果を確認した。NMR spectrum The results expected from the structure were confirmed.
実施例４
有効成分としてイミダゾリウム２−（６−メドキシー２
−ナフチル）プロピオネートを含有する錠剤の製造
それぞれ有効成分を３３０１１ｇ含有する錠剤１０００
個を製造した。トウモロコシデンプン８３．５ｇ 。Example 4 Imidazolium 2-(6-medoxy 2) as an active ingredient
- Manufacture of tablets containing (naphthyl) propionate 1000 tablets each containing 33011 g of active ingredient
manufactured. 83.5g corn starch.
微粒（ｌｉｅｒｏｇｒａｎｕｌａｒ ”）セルロース７
５ｇ１および有効成分としてのイミダゾリウム２−（６
−メドキシー２−ナフチル）プロピオネート ３３０ｇ
を微粉末として充分混合した。ついで混合物を混合機（
ｍｉｘｌｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）に移し、無機類を除い
た水中のゼラチンの１０％溶液１００ｇを加え、混合物
を造粒した。そのあと造粒したものを乾燥させ、ふるい
にかけてステアリン酸マグネシウム１．５ｇ−を加えた
。さらに混合したのち、平たいかまたは丸みのあるパン
チを用いて０．５ｇの錠剤を製造した。えられた錠剤は
かくして有効成分としてのイミダゾリウム２−（６−メ
ドキシー２−ナフチル）プロピオネート３３０ｍｇ、微
粒セルロース７５ｍｇ、 ）ウモロコシデンブン８３
．５ｍｇ、ゼラチン１０ ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム １．５ｍｇからなっていた。丸みのある錠剤
は必要に応じてフィルムコーチングした。Lierogranular cellulose 7
5g1 and imidazolium 2-(6
-Medoxy 2-naphthyl) propionate 330g
was thoroughly mixed as a fine powder. Then mix the mixture in a mixer (
100 g of a 10% solution of gelatin in water minus minerals was added and the mixture was granulated. Thereafter, the granulated product was dried, sieved, and 1.5 g of magnesium stearate was added. After further mixing, 0.5 g tablets were made using a flat or round punch. The tablets thus obtained contained 330 mg of imidazolium 2-(6-medoxy-2-naphthyl)propionate as active ingredients, 75 mg of finely divided cellulose, and 83
．． 5 mg, gelatin 10 mg and magnesium stearate 1.5 mg. Rounded tablets were film coated if necessary.
実施例５
有効成分としてイミダゾリウム２−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオネートを含有する半割の製造
つぎのようにして坐剤１０００個を製造した。飽和脂肪
酸のグリセリド１８７０ ｇを７０℃で溶かし、ついで
４０℃に冷却した。゛そのあと有効成分としてのイミダ
ゾリウム２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネー
ト １３０ｇを加えた。混合しステンレスメツシュを通
して濾過したあと、調合物を適当な容器中で適量に分け
た。Example 5 Production of half halves containing imidazolium 2-(3-benzoylphenyl)propionate as the active ingredient 1000 suppositories were produced as follows. 1870 g of saturated fatty acid glyceride was melted at 70°C and then cooled to 40°C. ``Then, 130 g of imidazolium 2-(3-benzoylphenyl) propionate as an active ingredient was added. After mixing and filtering through a stainless steel mesh, the formulation was aliquoted into suitable containers.
５℃に冷却したあと、有効成分１３０＋ｎｇおよび飽和
脂肪酸のグリセリド１８７０ｍｇの組成からなる半割が
えられた。After cooling to 5° C., a half portion was obtained with a composition of 130+ng of active ingredient and 1870 mg of glycerides of saturated fatty acids.
Claims (1)
キシ基、ハロゲン原子、アリールカルボニル基、シクロ
アルキル基、クロロベンゾイル基もしくはベンジルメチ
ルスルホニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、
インデン基もしくはインドール基、Ｒは水素原子、メチ
ル基またはエチル基をあらわす）であらわされるイミダ
ゾリウムアリールアルカノエート。 ２ イミダゾリウム２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオネートである特許請求の範囲第１項記載のイミダ
ゾリウムアリールアルカノエート。 ３ イミダゾリウム２−（６−メトキシ−２−ナフチル
）プロピオネートである特許請求の範囲第１項記載のイ
ミダゾリウムアリールアルカノエート。 ４ イミダゾリウム２−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオネートである特許請求の範囲第１項記載のイミダ
ゾリウムアリールアルカノエート。 ５ イミダゾールと一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒは直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子、アリールカルボニル基、シクロ
アルキル基、クロロベンゾイル基もしくはベンジルメチ
ルスルホニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、
インデン基もしくはインドール基、Ｒは水素原子、メチ
ル基またはエチル基をあらわす）であらわされる酸との
塩を溶媒もしくは２種以上の溶媒の混合物の存在下で形
成させ、該塩を自然に結晶化させことによって、蒸発に
よって、もしくは該塩が溶解しない溶媒を加えることに
よって回収することからなる一般式（ I ）：▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＡｒおよびＲは前記と同じ）であらわされるイ
ミダゾリウムアリールアルカノエートの製法。 ６ 反応が酸とイミダゾールのほぼ化学量論比で行なわ
れる特許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒは直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン原子、アリールカルボニル基、シクロ
アルキル基、クロロベンゾイル基もしくはベンジルメチ
ルスルホニル基で置換されたフェニル基、ナフチル基、
インデン基もしくはインドール基、Ｒは水素原子、メチ
ル基またはエチル基をあらわす）であらわされるイミダ
ゾリウムアリールアルカノエートを有効成分として含有
してなる抗炎症鎮痛下熱剤。 ８ ヒトおよび／または動物の治療に経口、非経口、直
腸経由もしくは局所投与で用いるための固体、半固体も
しくは液体の形態である特許請求の範囲第７項記載の抗
炎症鎮痛下熱剤。[Claims] 1. General formula (I): ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, Ar is a linear or branched alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an arylcarbonyl group, cycloalkyl group, phenyl group substituted with chlorobenzoyl group or benzylmethylsulfonyl group, naphthyl group,
An imidazolium arylalkanoate represented by an indene group or an indole group, R represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. 2. The imidazolium arylalkanoate according to claim 1, which is imidazolium 2-(4-isobutylphenyl)propionate. 3. The imidazolium arylalkanoate according to claim 1, which is imidazolium 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate. 4. The imidazolium arylalkanoate according to claim 1, which is imidazolium 2-(3-benzoylphenyl)propionate. 5 Imidazole and general formula (II): ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (In the formula, Ar is a linear or branched alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an arylcarbonyl group, a cycloalkyl group, Phenyl group substituted with chlorobenzoyl group or benzylmethylsulfonyl group, naphthyl group,
A salt with an acid represented by an indene group or an indole group (R represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group) is formed in the presence of a solvent or a mixture of two or more solvents, and the salt crystallizes spontaneously. General formula (I): ▲ Formula,
There are chemical formulas, tables, etc.▼(I) Method for producing imidazolium arylalkanoate represented by (in the formula, Ar and R are the same as above). 6. The method according to claim 5, wherein the reaction is carried out in a substantially stoichiometric ratio of acid and imidazole. 7 General formula (I): ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, Ar is a linear or branched alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, an arylcarbonyl group, a cycloalkyl group, or a chlorobenzoyl group. or a phenyl group substituted with a benzylmethylsulfonyl group, a naphthyl group,
An anti-inflammatory, analgesic, and hypothermic agent containing as an active ingredient an imidazolium arylalkanoate represented by an indene group or an indole group, and R represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. 8. The anti-inflammatory analgesic and hypopyretic agent according to claim 7, which is in solid, semi-solid or liquid form for oral, parenteral, rectal or local administration in the treatment of humans and/or animals.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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