JPS61280473A

JPS61280473A - ３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS61280473A
Application number: JP61021093A
Authority: JP
Inventors: ルイ　ラフオン
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1985-02-01
Filing date: 1986-01-31
Publication date: 1986-12-11
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: FR2576898A1; JPH0645595B2; EP0192521B1; DK50086A; EP0192521A1; IE58868B1; ATE39248T1; DK50086D0; IE860244L; US4663328A; DE3661415D1; FR2576898B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、新しい工業製品である３−フェニル−テト
ラヒドロピリジン誘導体に関する。この発明はまたこれ
ら新しい化合物の製造方法と治療への利用に関する。

この発明ｌこよる新しい誘導体は以下に示される分子式
１および■の２の１．２．５．６−および１．４．５゜
６−テトラヒドロピリジンのグループｌこ属する。

〔従来の技術〕

Ｎ−メチル−３−フェニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジンは、アール、ブイ、スチーブンス（Ｒ，Ｖ
、　５ｔｅｖｅｎｓ　）らの論文、月刊誌化学界、化学
通信（ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｅ　）　
Ａ　１６　ｒ頁６８２（１９７５）から研究室で興味の
ある物質としで知られ、この化合物（以下、化合物Ａと
いう）は以下のメカニズムＥこよる、フェニルシクロブ
チリミンの環の分子内転位により得られる。

Ｃ６Ｈ５Ｃ６Ｈ５しかしその薬理特性は上記の論文では明らかにされてい
ない。

３−フェニルピリジンの３−フェニルピペリジンへの還
元ついでＮ−アルキル化によるＮ−アルキル−３−フェ
ニルピペリジンの製造方法もニーハックセル（Ｕ、　Ｈ
ａｃｋｓｅ目）らの論文、月刊誌医用化学（Ｍｏｄｉｃ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　２４　、　１４７５−
１４８２（１９８１）から知られているが、上記の還元
反応では３−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジンは導き出されない。

フランス特許第２，４９６，０９９号から、促進あるい
は拮抗ドーパミン作動性特性を示す物質としで報告され
たＮ−アルキル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体が知られて
いる。

アメリカ特許第４，２６３，４３８号の開示によって、
テトラヒドロピリジン核の３−位置のフェニル基が２つ
の置換基を含むＮ−アルキル−及びＮ−ベンジル−３−
フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導
体が、鎮痛剤として有用な３−フェニルピペリジン誘導
体製造の中間化合物として報告されたことが知られてい
る。

またフランス特許第１，４５５，８２５号から、Ｎ−ア
ルキル−４−（ハロゲノフェニル）−１，２，３゜６−
テトラヒドロピリジン誘導体が殺菌物質とし。

で報告されでいるのが知られでいる、この発明ｌこよると、上述の公知技術の製品と構造が異
なり、中枢神経系統（ＣＮＳ）に対して興味ある特性を
示し、鎮静剤として脂管に作用し、有害な舟形化作用の
ない利点を有する新しいＮ−アルキル−３−フェニル−
１，２，５，６−及び／又は１゜４、５．６−テトラヒ
ドロピリジン誘導体が提供される。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明ｌこよる新しい３−フェニル−テトラヒドロピ
リジン誘導体は、（１）分子式％式％（２）のＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，６−及び
１．４．５．６−テトラヒドロピリジン、たゾし、ｋは
Ｃ２−Ｃ４アルキル基及びその混合物、及び（１１）そ
の付加塩類を含むグループから選択されることを特徴とする。

〔作用〕

この発明（こよると、適当なｋのＣ２−０４アルキル基
のうちでは、特ｌこＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ
（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ
（ＣＨ３）３がある。治療の観点からもつとも興味のあ
る化合物はＲがＣＨ２ＣＨ３あるいはＣＨ（ＣＨ３）２
の化合物である。

１付加塩類”という表現は、まず第一に分子式１又は工
の２の遊離塩基を無機あるいは有機酸と反応させでえら
れる酸付加塩を指、そして第二ｆこアンモニウム塩を指
すものと理解される。塩酸、臭化水素酸、酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、こはく酸
、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸
、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスル
フォン酸およびＰ−トルエンスルフォン酸が分子式１又
は■の２の塩基を塩化するためｔこ利用できる酸のなか
でとくｔこ取り上げることができる。ＣＨ３１及びＣＨ
３Ｃｌ　　がアンモニウム塩を作る化合物としでとくｆ
こ取り上げられる。一般ｔこ酸付加塩がアンモニウム塩
よりも望ましい。

以下に与えられる製造方法を考える場合、この発明によ
る各３−フェニル−テトラヒドロピリジン誘導体は、分
子式１の化合物、分子式■の２の化合物、又は両１．２
．５．６−チトラハイドロおよび１、４．５．６−チト
ラハイドロ異性体の混合物である。

現在の知識ｆこ照らして考えると１．２．５．６−チト
ラハイドロ”構造がこの発明による化合物の分子式のな
かで大部分を占めるものと考えられる。便宜上、＠３−
フェニルー１．２．５．６−テトラヒドロピリジン”の
表現が以下単に１．２．５．６−チトラハイドロ構造の
化合物だけでなく、１．４．５．６−チトラハイドロ構
造の化合物および同構造の混合物を指すのは、このよう
な理由からである。

この発明による多数の化合物を以下表１Ｆこまとめであ
るが、これは限定を意味するものではない。

表　　　エこの発明による化合物は古典的な反応メカニズムを応用
しで、それ自体公知の方法１こしたがって製造できる。

こ＼に推奨される方法は分子式（たゾしＫは上述の通り
）のＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリ
ジンを脱水反応させるものである。上記反応は酸性媒質
、ＣＨ３ＣＯ０Ｈ−ＣＨ３Ｃ０Ｘ混合物（たゾし、Ｘは
ハロゲン原子、とくｌこＦ、ＣＩ　またはＢｒで望まし
くはＣＩ　）中で特に有利に実施される。

上記方法を実施する最善の態様は、分子式■のＮ−アル
キル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジンどＣＨ
３ＣＯ０Ｈ−ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（容積比１：１）混合物か
ら成る反応媒質を、上記反応媒質の還流温度で少なくと
も１時間反応させることである。

この発明による化合物は貴重な治療効果を示す。

特ＥこＣＮＳ　　ｔこ対して鎮静剤としで作用する。

この発明ｆこよると、生理学的ｌこ許容される賦形剤と
ともに、有効成分として分子式１（又は工の２）の少な
くとも１つの化合物又はその付加塩類の１つを含む治療
組成物が推奨される。

勿論、このタイプの組成物では、分子式１又は■の２及
びその無毒性塩類からなるグループから選択される有効
成分は、薬理上有効な量としで存在する。

この発明による好ましい化合物は、Ｎ−エチル、Ｎ−イ
ソプロピル−及び、Ｎ−第三ブチル−３−フェニル−１
，２，５，６−テトラ辷ドロピリジン及びこれらの付加
塩類である。薬理上の観点から最も興味のある化合物は
、（１）Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５
，６−テトラ辷ドロピリジンとその無毒性付加塩類、及
び（ＩＩ）　Ｎ−エチル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラ辷ドロピリジンとその無毒性付加塩類である
。

〔実施例〕

この発明のその他の利点および特徴は製造例および薬理
試験結果に関する以下の説明を読めばより明瞭に理解さ
れる。これらデーターは全体として限定を意味するので
はなく、例示として与えられるものである。

製造工！（例１；コードＡ：　ＣＲＬ　　４１　２４４　）別名
　１−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５゜６−
テトラ辷ドロピリジン・ノ１イドロクロライドＮ−イソ
プロピル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン０
．０２モル、酢酸５０−及びアセチルクロライド５０−
の反応混合物が２時間還流温度で加熱された。乾固する
まで蒸発の後、蒸発残留物をアセトンに入れ、形成した
沈澱物を押退した。アセトン・エタノール（１：１）容
積混合物からの再結晶が４９％の収率でＣＲＬ　４１２
４４を与えた。融点（瞬間）＝１６０℃ 製造■ Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５，６−全
合成をこの後の第１図に略示する。

Ｎ−ベンジル−３−ピペリジノン５０ｇ（０，２２２モ
ル）が水ｌこ溶解されｐＨ１１に達するまで、ＮａＯＨ
が添加された。抽出がジエチルエーテルで行なわれ、エ
ーテル相が、水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥、押退された。水
浴で冷却され、窒素雰囲気ｌこ保たれた沖波中へ臭化フ
ェニルマグネシウムのエーテル溶液（３モル、９０ＣＩ
ＩＩ）が注ぎ込まれた。

Ｃａ　Ｈｓ　Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒ　　の添加が終ると、反応
媒質が室温（１５−２０℃）に達するまで放置され、氷
１　ｋｇを除くために）、期待されるハイドロクロライ
ドがＨＣＩを含むエタノールにより沈澱させられた。

アセトン・エタノール（１：１）容積混合物から再結晶
して、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピ
ペリジン８．８ｇ（収率：１３％）カ得られた。

分析　　％Ｃ１−実測　　：１２．０８９６％Ｃ１−理
論　　　１１．７０％Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジ
ン８．８　ｇ　（ｏ、　０２９モル）がメタノール４０
０１ｎｌへ溶解され、無水エタノール薯こ懸濁した触媒
ｐａ／ｃ　（１，６０ｇ　）が添加され、得られた媒体
がＨ２と接触させられた。Ｈ２７００−を吸収後、反応
媒体が押退され、ｒ液が蒸発乾固された。、蒸発残留物
はエーテルを入れ、得られた沈澱物を３−ヒドロキシ−
３−フェニルピペリジン・ハイドロクロライド４．５ｇ
、工程ａ）＋−ｂ）（７）収率：９．５％を得た。融点
（瞬間）＝２４４℃（分解を伴なう）。

分析　　　％Ｃ１−実測　　：１６．８６％％Ｃ１−理
論　　：　１６．６３％３−とドロキシ−３−フェニルピペリジン２８．３ｇ　
（０，１３２モル）、ヨウ化インプロピル２４．７７ｇ
（０，１４６モル）　、Ｃ０３Ｎａ２４６．４　ｇ（０
，４３８モル）及び８２０３００　ｍｌを含む反応媒体
が４時間、還流温度ｌこ保たれた。冷却、エーテル抽出
、水洗浄、エーテル相のＭ　ｇ　Ｓ　０４　による乾燥
、ＭｇＳＯ４の押退後、期待されたハイドロクロライド
がＨＣＩを含むエタノールｌこ添加して得られた漏波か
ら沈澱した。アセトン・エタノール（１：１）容積混合
物から再結晶させて、Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキ
シ−３−フェニルピペリジン・ハイドロクロライド２３
ｇ（収率：６８％）が得られた。

融点（瞬間）＝１９４℃（分解を伴なう）ｄ）　　ＣＲ
Ｌ　　４１　２４４Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
リジン・ハイドロクロライド１０　ｇ　（０゜０３９モ
ル）、ＣＨ３ＣＯ０Ｈ６０ｒｎ！及び、ＣＨ３ＧＯＣＩ
６０ｍｌの混合物が、２時間還流温度に加熱された。

蒸発乾固の後、蒸発残留物をアセトンｌこ入れ、沈澱物
が捕集された。アセトン・エタノール１：１容積混合物
から再結晶させてＣＲＬ　　５ｇ　（収率：５４％）を
得た。融点（瞬間）＝１６０℃製造■ 造（例２）製造■の工程ｄ）　ｌこ示された手順ｔこ従がい、また
Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペ
リジン・ハイドロクロライドをＮ−第三ブチル−３−ヒ
ドロキシ−３−フェニルピペリジン・ハイドロクロライ
ドに置き換えて、Ｎ−第三ブチル−３−フェニル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン・ハイドロクロライ
ドが得られた。

製造■ （例６；コード朧ＣＲＬ　　４１　１２４）Ｎ−エチル
−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン・ハイドロ
クロライド８．４　ｇ　（０，０３４８モル）がＣＨ３
ＣＯ０Ｈ５０−に溶解された。ＣＨ３ＣＯＣ１５０ｒｎ
ｌが添加され、得られた混合物が２時間（ＣａＣ１□　
とともｌこ）還流温度に加熱された。蒸発乾固シてエチ
ルアセテートＩこ入れ、得られた沈澱物が漏逸された。

アセトン・エタノール１：１容積混合物から再結晶化さ
せて、ＣＲＬ　４１１２４４ｇ（収率：５１％）が得ら
れた。融点（瞬間）＝１８０℃ この発明Ｆこよる望ましい化合物である実施例１（ＣＲ
Ｌ　４１　２４４）　　及び実施例６（ＣＲＬ４１１２
４）の製品で実施された試験の結果が下記ｆこまとめら
れでいる。これらの試験では、特記しない限りｐＨ５（
ＣＲＬ　４１　２４４）およびｐＨ５（ＣＲＬ４１　１
２４）　　の蒸溜水溶液として、雄ハツカネズミｌこは
２０ｍ／／ｋｇ、雄ラットにはｓｙ／ｋｇの量で腹腔内
注射された。

Ａ、ＣＲＬ　４１　２４４（実施例Ｉ）ｆこ関する試験
１、毒性雄ハツカネズミｆこ対するＬＤ−５Ｑの腹腔内注射Ｅこ
よる投与は約９０■／ｋｇ程度）、ＬＤ−０（最大非致
死量）は３０■／ｋｇ程度である。

および投与から１５分、３０分、１時間、２時間、３時
間および２４時間後ｌこ観察した。ハツカネズミでつぎ
の投与量で観察が行なわれた。

０．１２５■／ｋｇ：０．５時間ハイポサーミア（体温
低下）（最高：０．９℃低下）０．５Ｉｎ９／ｋｇ　：　　　投与後０．２５時間、鎮
静作用（２／６動物１こ対して）投与後０．２５時間、発汗減少（２／６）および恐怖反
応（３／６　）１時間以上ハイポサーミア（最高２１．９℃低下）２〜／ｋｇ：　　−約１時間鎮静作用 −発汗減少（０，１５時間目ｔこ）及び恐怖反応（１時
間）一１時間以上ハイポサーミア（最高：１．７℃低下）及び８■／ｋｇ　：　　−約１時間鎮静作用−恐怖反応減退
（約１時間）及び接触反応性減退（約１時間）一〇、５時間、中程度の瞳孔散大一１時間呼吸困難 ■、直腸温度に対する作用ハツカネズミ（投与量ごとに６動物）の直腸温度が、腹
腔内注射ルートでＣＲＬ　４１　２４４　投与後３時間
中、３０分ごとに測定された。０．０３２１１９／ｋｇ
の投与から、ＣＲＬ　　４１２４４はハイポサーミアを
誘発してこれが０．５〜１時間の間で最高強度ｌこ達し
、２時間持続した。Ｏｌｓ　ｍｙ／　ｋｇの投与で最高
の効果が観察される。

アポモルヒネ１又は１６ｍｇ／ｋｇの皮下注射の半時間
前ｆこ、６ハツカネズミのグループが腹腔内注射による
投与でＣＲＬ　　４１　２４４を摂取８り７ｋｇの投与
量でＣＲＬ　　４１　２４４は、アポモルヒネ１こより
誘発される立直り行動やステレオタイピーｌこ変化を与
えることな（、アポモルヒネｌこより誘発されるハイポ
サーミアに拮抗すること、またより少量の投与量（ｏ、
　１２　ｓ　ｍｙ／　ｋｇ　、　０．５！／ｋｇおよび
２ｍ９／ｋｇ　）　でＣＲＬ　４１２４４　は７ポモ）
ＬｔヒネＩこより誘発されるハイポサーミアを強めるこ
とが認められた。

２°）ラットでＣＲＬ　　４１　２４４がアボモ／Ｌ／　ヒネ０．５１
Ｗ／ｋｇの皮下注射の半時間前ｌこ６匹のラットのグル
ープに腹腔内注射により投与された。ＣＲＬ　４１　２
４４はラットにアポモルヒネで誘発されるステレオタイ
ピーｆこ変化を与えないことが認められた。

アンフェタミン（２■／ｋｇ）がＣＲ４１２４４の腹腔
的投与から半時間後に６匹のラットのグループに腹腔内
注射された。４〜／ｋｇの投与量でＣＲＬ４１　２４４
がアンフェタミンにより誘発されるステレオタイピーを
中程度に減退させることが認められた。

■、レセルピンとの相互作用レセルピン２．５ｒ１１９／ｋｇの腹腔内注射から４時
間後に、１２ハツカネズミのグループが体温および下垂
症ｌこ対する製品の作用を調査する目的でＣＲＬ　　４
１０２１の腹腔的投与を受けた。ＣＲＬ　４１２４４　
はレセルピンで誘発されるノ）イボサーミアおよび下垂
症に変化を与えないことが認められた。

オキソトレモリンｏ、５ｒＩ１９／ｋｇの腹腔内注射の
半時間前ｌこ、ＣＲＬ　　４１　２４４が５　／Ｘツカ
ネズミのグループｌこ腹腔的投与される。

するＣＲＬ　４１　０２１はオキソトレモリンにより誘
発される体温低下に変化を与えない。

２°）震え１こ対する作用オキソトレモリン（こよる震えの強度は２および８■／
ｋｇの投与量でＣＲＬ　４１０２１／こよりわずかｌこ
弱められる。

３°）末梢コリン作動性現象（こ対する作用ＣＲＬ　４
１　２４４　　はオキソトレモリンｌこより誘発される
末梢コリン作動性刺激徴候をはっきりとは変化させない
。

ＣＲＬ　４１２４４　　の腹腔内注射ｌこよる投与から
半時間後に、１０ハツカネズミのグループで実験された
。ＣＲＬ　４１２４４が、罰を与える過程の回数を適度
なものｆこ減少せしめること、主たる運動能の減退を引
き起さないこと、及び電気ショックｌこよるけいれんと
致死的な効果に変化を与えないことが認められた。

ＩＸ、自発行動Ｉこ対する作用ＣＲＬ　４１２４４の腹腔内注射Ｉこよる投与から半時
間後に、ハツカネズミ（投与量ごとに１２匹、対照動物
２４匹）をアクチＩ−タ　に入れ、運動性を３０分間記
録した。０．０３２■／ｋｇ　　の投与量からＣＲＬ　
４１２４４が運動性低下を惹き起すことが認められた。

最高強度の作用が迅速Ｉこ得られ（ｏ、２５ｍ９／ｋｇ
）、この作用はより多量の投与量（０，２５ｍ！ｉｌ／
ｋｇと８ｍ９／ｋｇの間）で運動能減少を５０％のレベ
ルに維持する。

Ｘ、グループ間攻貧性１こ対する作用不透明な仕切りで区切られたケージの２つの半区画内に
３週間とどめた後、３ハツカネズミのグループがＣＲＬ
　４１２４４の腹腔内注射Ｅこよる投与を受ける。半時
間後１こ仕切りを取り外して、同じケージからの２つの
グループを一緒ｔこ合わせで、１０分内的こ発生する攻
撃動作の回数を観察する。

０．２５り／ｋｇの投与から、ＣＲＬ　４１２４４が攻
ダ動作回数を著しく減少させるのが認められた。

この効果は最高テスト投与量（２〜／　ｋｇ　）　　で
消失するようである。

ｌこ対する作用１’）囲いｌこ対する馴れｔこより減退する運動性１８
時間アクチメーター内ｌこ留めた後、ノ１ツカネズミ（
投与量ごとｌこ６匹、１２対照動物）ｌこＣＵＲＬ　４
１２４４が腹腔内注射ｔこより投与された。

ハツカネズミは直ちＦこ各囲いｔこ戻され、１時間経過
後に運動性が３０分間記録された。ＣＲ，Ｌ　４１２４
４は囲い１こ馴れたハツカネズミの運動神経作用を回復
させないことが観察された。

ＣＲＬ４１２４４の腹腔内注射ｔこよる投与から半時間
後１こ、ハッカネズミ（投与量ごと１こ１Ｇ匹、２０対
照動物）　）コ９０秒間６００ｍｍＨｇ（即ち約８×１
０パスカル）の激しい低圧の低酸素症を起す圧力減少を
与え、４５秒間吸引を解放し、次ｌこアクチメーター（
こ戻して、１０分間運動性を記録した。０．１２５〜／
ｋｇの投与量から、減圧された囲いに短時間放置されて
運動性が低下したハッカネズミの運動神経回復をＣＲＬ
　４１２４４が減退せしめるのが観察された。

１０ハツカネズミのグループが、ガラミントリイオドエ
チレート（基準麻痺剤’）３２ｍ９７ｋｇ　の腹腔内注
射１こよる投与の半時間前１こＣＲＬ　４１２４４の腹
腔内注射Ｉこよる投与を受ける。

０、１２５〜／ｋｇの投与量からＣＲＬ４１２４４が麻
痺剤Ｉこより惹き起される窒息性無酸素症に続き発生す
るけし）れん、死亡１こいたる時間をいちじるしく増加
せしめるのが観察された。

ＸＩＩ　　バルビタル七の相互作用ＣＲＬ　４１２４４の腹腔内注射Ｉこよる投与から半時
間後ｆこ、１０ハツカネズミのグループがバルビツルの
腹腔内注射（２２０η／ｋｇ）　　を受ける。

ＣＲＬ４１２４４はバルビツルｔこより誘発される睡眠
持続時間を変化させないことが認められた。

時間後ｉこ、６雄ハツカネズミのグループが６Ｇの高さ
まで水を満たしたビーカーζこ入れられる。浸漬ｌこ続
いて２分目と６分目の間の動かなくなった時間の合計が
観察された。ｘ６ｍｇ／ｋｇの投与で、ＣＲＬ４１２４
４　　は不動期間又は、いわゆる“絶望”の期間を変化
させないことが確証された。

ＸＴＶ、結論上記の神経薬理試験の結果は、ＣＲＬ　４１２４４が鎮
静剤であることを示している。

実施された臨床テストでは、成年者ｌこ対する経口各日
投与量がＣＲＬ　４１２４４１　ｍＬｉおよび６■の範
囲内であることが結論付けられる。特１こ一日当り２〜
３錠あるいはゼラチンカプセル（それぞれＣＲＬ４１２
４４　１〜２〜を含む）の経口投与で臨。

床試験中よい結果か得られた。

ＣＲＬ　４１２４４１こついて明らかＩこされた記録を
利用して得られた結果を示す。

工、毒性腹腔内注射で投与した雄ノ・ツカネズミｌこ対し、Ｃ：
ＲＬ　４１１２４は約５０ｍ９／ｋｇ程度のＬＤ−０と
約６０η／ｋｇ程度のＬＤ−３０（動物３０％ｌこ対す
る致死量）を示す。

■、綜合的行動と反応性ハツカネズミで下記投与器で得られた観察は；ｏ、２５
ｍ９／ｋｇ　　一対照動物に比較して行動および反応性
の目立った変化なし。

１ｍグ／ｋｇ　　　−投与後１時間鎮静作用−１時間ハ
イポサーミア（最高：ｌ ℃低下：投与３０分後）４グ／ｋｇ　　−約１時間鎮静一投与後０，５時間ポリプロニア一投与後０．５時間瞳孔散大１６■／ｋｇ　　　−３時間鎮静一１時間ポリプノイアーピロイレクションー接触に対する反応性および筋肉緊張の減少一投与後０．５時間、中程度の瞳孔散大一２時間持続するハイポサーミア（１，３℃低下、投与０．５時間後） ■、アポモルヒネとの相互作用１°）ハッカネズミで１　ｒｎ９／　ｋｇ　、　４＋９／ｋｇ　　および１６
＃ｌＩＦ／ｋｇの投与量でＣＲＬ４１１２４が、立直り
行動やステレオタイピーに変化を与えることなく、アポ
モルヒネｔこより誘発されるハイポサーミアに拮抗する
ことが認められた。

２０）ラットでＣＲＬ　４１１２４はアポモルヒネで誘発されるステレ
オタイピーに変化を与えない。

ＣＲＬ４１１２４はアンフェタミンにより誘発されるス
テレオタイプ行動に変化を与えない。

■、レセルピンとの相互作用ＣＲＬ　４１１２４はレセルピンｆこより誘発されるハ
イポサーミアを変化させないが、レセルピン誘発下垂症
を中程度減少せしめる（１６Ｉｒ９／ｋｇ　の投与量で
）ことが観察された。

単独で使用するとハイポサーミアを呈するＣＲＬ４１１
２４　　が、４および１６１ｒＩ９／ｋｇの投与量で、
オキソトレモリンにより誘発されるハイポサーミアに拮
抗することが見出された。

ＣＲＬ　４１１２４は（１）震えに影響を与えず（１１
）オキソトレモリンにより惹き起される末梢コリン作動
性刺激徴候に変化を与えないように思われる。

ヨツクに対する作用ＣＲＬ　４１１２４は罰を与える経過回数を増加させな
い。また運動能の減退を惹き起さず、けいれん作用を変
化させないが、高い投与量（１６ＦＩＩ９／ｋｇ　）で
は−気ショックの致命的作用を増加させる。

０．０１ｍｇ／ｋｇ　の投与量からＣＲＬ４１１２４は
ハツカネズミの自発行動の減退を惹き起す。

ＣＲＬ　４１１２４　（０，０６およびｏ、２５ｍ９／
ｋｇの投与量で）が攻？回数の減少を惹き起すことが観
察された。

ＣＲＬ　４１１２４は囲いに馴れたハツカネズミの運動
機能を回復させない。

０．２５〜／ｋｇの投与量から、減圧した囲いｌこ短期
量大れて運動性が抑圧されたハッカネズミの運動機能回
復の減退を惹き起す。

ＣＲＬ　４１１２４は麻痺剤Ｉこより惹き起された窒息
性無酸素症に続いて発生するけいれん、死亡所。

要時間を変化させない。

ＣＲＬ　４１　ｉ２＋バルビタルｌこより誘発された睡
眠を持続させない。

ＣＲＬ　４１１２４は強制浸漬されたハツカネズミの不
動期間を変化させない。

Ｘ■、結論上記テストはＣＲＬ　４１１２４が鎮静剤として作用し
、ＣＮＳ　　抗抑うつ効果を呈することを指摘しでいる
。

Ｃ１比較試験妊娠前に体重が各々約２９００　ｇ　　のパーガンディ
雌つサギで奇形発生調査を実施した。パーガンディ種の
ウサギは淡黄茶色の毛を有し、一般にその雌は一腹で２
−１０匹の子を生む。

妊娠１日目（即ち、雄ウサギを雌のケージｌこ入れた日
）１こパーガンディ雌つサギが投与量およびテストされ
る製品別ｌこ１組１０匹Ｉこ分けられ、１組１５匹を対
照とした。酸ウサギは、妊娠後５日目から１８８日目で
、腹式胃栄養法でテストしようとする製品を毎日Ｏ（対
照動物）、１及び５ｍＬｉ／ｋｇ投与を受けた。

（１）（ｉ）胎児ｌこ少なくとも１つの胎児奇形を呈す
る雌ウサギ数（ＩＩ）１つ以上の奇形を呈する胎児の総数を数えるた
め妊娠後２８８日目こ帝王切開が実施された。得られた
結果が下記の表Ｉ［１こ示されでいる。

表はこの発明ｌこよる化合物がスチーブンス（Ｓｔｅｖ
ｅｎら、Ｅこより明らかにされた比較製品（Ａ）の有害
な奇形発生作用を呈さないことを示している。

表　　　　　■

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明（こよるＮ−イソプロピル−３−フェ
ニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン・ハイド
ロクロライドの合成過程を示す図である。特許出願人　ラボラドワール　エル　ラフオン同　代理
人　鎌　　　１）　　文　　　−手続補正書（１ｍえ。昭和６１年　４月１４日２、発明の名称３−フェニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法３、補正をする者事件との関係　特許出願人氏名（名称）　ラボラドワール　エル　ラフオン５゜昭和　　　　　年　　　　　月　　　　　日　　（発送
日）６、補正により増加する発明の数゛′７．補正の対象明細書８、補正の内容別紙の通り補　　正　　の　　内　　容１゜　「特許請求の範囲」を別紙の通り補正します。 ″ＩＩＩＲ細書第５頁第７行目「ＭｏｄｉｃａｌＪ　　
を−！ｄｉｃａｌＪ　　と補正します。第８頁第１０〜１１行目「又は両１．２．５．６−テト
ラハイドロおよび１．４．５．６−チトラノ１イドロ異
性体の・・・」を「又は１．２．５．６−テトラヒドロ
および１．４．５．６−テトラヒドロ異性体の両力の・
・・」と補正します。第８頁第１２〜１３行目、１６〜１７行目および１７〜
１８行目の「テトラハイドロ」をトラヒドロ」と補正し
ます。第８頁第１８行目「両構造」を「両方の構と補正します
。６、同第１６頁第１３行目「・・・フェニル・・・」を
「・・・フェニル・・・」と補正します。Ｌ　同第２６頁第２行目「ＣＲＬ　４１２４４１キ」を
「ＣＲＬ　４１２４４．　ｔ　ｒｑ　Ｊと補正します。ａ　同第２７頁第３行目「ポリプロニア」を「多呼吸」
と補正します。９、　同第２７頁第６行目［ポリプノイア」を「多呼吸
」と補正します。特許請求の範囲（１）　　（１）（ｉ）分子式たゾし、ＲはＣ２−Ｃ，アルキル基およびその混合物お
よび、（１１）　　その付加塩類をふくむグループから選択されたことを特徴とする３−
フェニルテトラヒドロピリジン誘導体。（２）ＲがＣＨ２ＣＨ３，ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣ（
ＣＨ３）　ｓを表わすことを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の３−フェニルテトラヒドロピリジン誘導
体。（３）Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５゜
６−テトラヒドロピリジン及びその付加塩類。（４）Ｎ−エチル−３−フェニル−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン及びその付加塩類。（５）　　生理的に許容される賦形剤ととも（こ、特許
請求の範囲第１項（こ記載の分子式Ｉ又は■の２の化合
物又はその無毒性付加塩類の１つを薬理上有効な量含む
ことを特徴とする治療組成物。（６）Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５゜
６−テトラヒドロピリジン、Ｎ−エチル−３−フェニル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及ヒその無毒
性付加塩類を含むグループから選択された化自物を薬理
上有効な量含むことを特徴とする特許請求の範囲第５項
に記載の治療組成物。（７）　　分子式タソし、ｋはＣ２−Ｃ４アルキル基のＮ−アルキル−３
−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン誘導体を、反応
媒体の還流温度で少なくとも１時間、ＣＨ３ＣＯ０Ｈ−
ＣＨ３Ｃ０Ｘ　の混合物、たゾしＸはＦ。ＣＩ又はＢｒ、　　により脱水反応させることから成る
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の分子式
■またはＩの２の製造方法。（８）脱水手段がＣＩ−（３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯ０Ｈ
（１：　１　’）の容積比の混合物であることを特徴と
する特許請求の範囲第７項に記載の製造方法。（９）興奮治療の必要な患者に、特許請求の範囲第１項
に記載の分子式■のＮ−アルキル−３−フェニル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン、特許請求の範囲第
１項（こ記載の分子式■の２のＮ−アルキル−３−フェ
ニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン及びその
無毒性付加塩類を含むグループから選択される鎮静化合
物を鎮静に有効な量投与することから成ることを特徴と
する興奮治療方法。手続補正書（ヵ刻昭和６１　年　７　月　３８２、発明の名称３、補正をする者事件との関係　特許出願人氏名（名称）　　ラボラドワール　エル　ラフオン５、
補正命令の日付昭和　６１　年　　６月　２４日　（発送日）６、補正
により増加する発明の数補　　正　　の　　内　　容１、　明細書の第１頁３〜・４行目の発明の名称を「３
−フェニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造
方法」と補正します。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ｉ）分子式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（ I の２）たゞし、ＲはＣ＿２−Ｃ＿４アルキル基およびその混合
物および、（ｉｉ）その付加塩類をふくむグループから選択されたことを特徴とする３−
フェニルテトラヒドロピリジン誘導体。
（２）ＲがＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、
又はＣ（ＣＨ＿３）＿３を表わすことを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の３−フェニルテトラヒドロピ
リジン誘導体。
（３）Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン及びその付加塩類。
（４）Ｎ−エチル−３−フェニル−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン及びその付加塩類。
（５）生理的に許容される賦形剤とともに、特許請求の
範囲第１項に記載の分子式 I 又は I の２の化合物又は
その無毒性付加塩類の１つを薬理上有効な量含むことを
特徴とする治療組成物。
（６）Ｎ−イソプロピル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、Ｎ−エチル−３−フェニル
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及びその無毒
性付加塩類を含むグループから選択された化合物を薬理
上有効な量含むことを特徴とする特許請求の範囲第５項
に記載の治療組成物。
（７）分子式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）たゞし、ＲはＣ＿２−Ｃ＿４アルキル基のＮ−アルキル
−３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン誘導体を、
反応媒体の還流温度で少なくとも１時間、ＣＨ＿３ＣＯ
ＯＨ−ＣＨ＿３ＣＯＸの混合物、たゞしＸはＦ、Ｃｌ又
はＢｒ、により脱水反応させることから成ることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の分子式 I または
I の２の製造方法。
（８）脱水手段がＣＨ＿３ＣＯＯＨ−ＣＨ＿３ＣＯＣｌ
（１：１）の容積比の混合物であることを特徴とする特
許請求の範囲第７項に記載の製造方法。
（９）興奮治療の必要な患者に、特許請求の範囲第１項
に記載の分子式 I のＮ−アルキル−３−フェニル−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン、特許請求の範囲
第１項に記載の分子式 I の２のＮ−アルキル−３−フ
ェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン及びそ
の無毒性付加塩類を含むグループから選択される鎮静化
合物を鎮静に有効な量投与することから成ることを特徴
とする興奮治療方法。