JPS61271290A - 5,6−エポキシ−7−オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体 - Google Patents
5,6−エポキシ−7−オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体Info
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- JPS61271290A JPS61271290A JP61117118A JP11711886A JPS61271290A JP S61271290 A JPS61271290 A JP S61271290A JP 61117118 A JP61117118 A JP 61117118A JP 11711886 A JP11711886 A JP 11711886A JP S61271290 A JPS61271290 A JP S61271290A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は5.6−エポキシ−7−オキサビシクロへブタ
ン置換プロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、例え
ば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤であるオキサプ
ロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。 本発明に係る新規化合物は下記式〔工〕で示され、その
全ての立体異性体を包含する。 〔式中、mは1〜5、Aは−CH=CH−または(CH
2)2、KはH11個アルキル、アルカリ金属またはポ
リヒドロキシルアミン、および艮 は低級アルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキルまたは低級アルケニルである〕 また本発明は、上記本発明化合物〔工〕の製造に用いる
中間体も包含するものであり、これらの中間体は下記式
ClAlおよびCIB)で示される。 および 前記と同意義〕 本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。 語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチルペンチル
、オクチル、2,2゜4−トリメチルペンチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖
異性体、並びにこれらの基のハロ置換基(例えばF、B
r、Clもしくは■)もしくはCF3、アルコキシ置換
基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロ
アリール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシク
ロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ
置換基、ニトロ置換基、アミノ置換基、シアノ置換基、
チオール置換基またはアルキルチオ置換基を有するもの
が挙げられる。 語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基、アリール基、1また
は2個のヒドロキシ基、1または2個のアルキルアミノ
基、1または2個のアミン基、1または2個のニトロ基
、1または2個のシアン基、1または2個のチオール基
または1または2個のアルキルチオ基で置換されてよい
)が挙げられる。 語句「アリール」またはrArJとは、環部に6〜10
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基として1または2個の低級アルキル
、1または2個のハロゲ7(Cl、BrまたはF)、ア
リール、1または2個の低級アルコキシ、1または2個
のヒドロキシ、1または2個のアルキルアミノ、1また
は2個のアミノ、1または2個のニトロ、lまたは2個
のシアノ、1または2個のチオールまたは1または2個
のアルキルチオ基であってよい〕が挙げられる。 語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基で
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
。 語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノ
ルマル鎖に2〜12個、好ましくは2〜6個の炭素およ
び1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し
、例えばエチニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2
−ブテニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル、2−へ
キセニル、3−へキセニル、2−へブテニル、3−へブ
テニル、4−へフチニル、3−4クチニル、3−ノネニ
ル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル
等が挙げられる。 i句r低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。 語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。 語句「ポリヒドロキシルアミン」とは、グルカミン塩、
トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等を指称する
。 「(CH2)m」としては、ノルマル鎖に1〜5個の炭
素を有する直鎖または分枝鎖が包含され、これらは1個
もしくはそれ以上の低級アルキルまたはハロで置換され
ていてもよい。(CH2)mの具体例としては、CH2
、CR2CR2、(CR2)a、(CH2)4、本発明
化合物〔工〕にあって、Aが−CH=C)l−1および
mが2または4、艮がHlおよびR1が低級アルキル、
アリール(フェニルなど)もしくはアラルキル(ベンジ
ルなど)、またはベンジル−1−メチルもしくはシクロ
アルキル(シクロヘキシルなど)である化合物が好まし
い。 本発明に係る各種化合物〔工〕は、以下に示す概要に従
って製造することができる。本発明化合物〔工〕の製造
法は、以下の通りである。 先ず、出発物質の化合物〔■〕は、以下の手順で製造さ
れてよい。 式: 0 のジオン、すなわち、7−オキサビシクロC2,2゜1
〕−5−ヘプテン−2,3−ジカルボン酸無水物[Be
r、 62 、554 (1929年)、Ann 、
460 *98 (1928年)参照〕を、たとえばテ
トラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンなどの不活
性し、式: のジオールを形成する。ジオールCBIを上記不活性有
機溶媒に溶解し、これをテトラヒドロフラン、トルエン
、ベンゼンまたはキシレンなどの溶媒の存在下でホスゲ
ンと反応させるクロロホルミル化反応に付し、式: ノアルコールを形成する。アルコール〔C〕ヲ塩化メチ
レン、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒に溶解し、次いでピリジン、トリエチルアミン
、N、N−ジメチルアミノピリジンまたはジアザビシク
ロウンデカン(DBU)などの有機塩基と約−78〜+
25℃の低温で反応させて、式: の環状カーボネートを形成する。次いで環状カーボネー
ト〔D〕をエタノール、n−プロパツール、インプロパ
ツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ
プタツール、オクタツール、ノネノールまたはデカノー
ルなどの炭素数1〜12のアルカノール(アルキル−0
H)(その各種異性体の全てを含む、好ましくはイソプ
ロピルアルコール)と、〔D〕:アルカノールのモル比
が約1:10〜1:100の範囲内となるように反応さ
せる加アルコール分解に付し、式: (アルキルは前記と同様、1〜12個の炭素を含有) のヒドロキシカーボネート(これ自体、新規化合物)を
形成する。 その後、ヒドロキシカーボネート〔E〕(塩化メチレン
、およびピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルア
ミノピリジンなどの塩基性溶媒に溶解)を塩化トシルま
たはメタンスルホニルクロリド(塩化メシル)およびト
リフルオロメタンスルホン酸無水物などの他の保護剤と
反応させるトシル化反応(または他の保護反応)に付し
、式:のトシレートまたは他の保護された化合物を形成
する。次いでトシレート〔F〕をジメチルスルホキシド
などの不活性溶媒に溶解し、これをアルゴン雰囲気など
の不活性雰囲気中、Na CNまたはKCNなどのシア
ン化アルカリ金属と、〔F〕ニジアン化物のモル比が約
1=1〜10:1の範囲内となるように、約80〜13
0℃の高温で反応させるシアン化反応に付し、式: のシアノカーボネート(これ自体、新規化合物)を形成
する。 シアノカーボネート〔G〕をメタノールまたはエタノー
ルなどのアルコールに溶解し、低温にて炭酸カリウムな
どの水性炭酸アルカリ金属で処理して、式: のシアノ−アルコールを形成し、これをテトラヒドロピ
ラニルエーテル形成反応に付す。すなわち、シアンアル
コール〔H〕を塩化メチレンまたはエーテルなどの不活
性有機溶媒および触媒量のp−)ルエンスルホン酸の存
在下、約0〜10℃の低温でジヒドロピランと反応させ
て、式: のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。 次いで、化合物〔J〕の塩化メチレンまたは他の適当な
溶媒の溶液を低温にてm−クロロパーオキシ安息香酸で
処理するエポキシド形成反応に付し、式: のエポキシニトリル(これ自体、新規化合物)を形成す
る。 本発明化合物〔工〕は、出発物資として上記化合物CI
Dを用い、以下に示す反応工程に従って形成することが
できる。 〔工〕 上記反応工程から明らかなように、化合物CIOをトル
エンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在
下、水素化ジイソブチル・アルミニウム(DIBAL)
で約−70〜−85℃の低温にて処理し、式: のエポキシアルデヒド(これ自体、新規化合物)を形成
することにより、本発明化合物を形成することができる
。 次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のエポ
キシアルデヒド〔■〕を、テトラヒドロフラン中の式: %式% の乾燥カルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドをトルエン中のカリウム・
ン置換プロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、例え
ば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤であるオキサプ
ロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。 本発明に係る新規化合物は下記式〔工〕で示され、その
全ての立体異性体を包含する。 〔式中、mは1〜5、Aは−CH=CH−または(CH
2)2、KはH11個アルキル、アルカリ金属またはポ
リヒドロキシルアミン、および艮 は低級アルキル、ア
リール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキルまたは低級アルケニルである〕 また本発明は、上記本発明化合物〔工〕の製造に用いる
中間体も包含するものであり、これらの中間体は下記式
ClAlおよびCIB)で示される。 および 前記と同意義〕 本明細書において、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。 語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、4.4−ジメチルペンチル
、オクチル、2,2゜4−トリメチルペンチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖
異性体、並びにこれらの基のハロ置換基(例えばF、B
r、Clもしくは■)もしくはCF3、アルコキシ置換
基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロ
アリール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシク
ロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ
置換基、ニトロ置換基、アミノ置換基、シアノ置換基、
チオール置換基またはアルキルチオ置換基を有するもの
が挙げられる。 語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基、アリール基、1また
は2個のヒドロキシ基、1または2個のアルキルアミノ
基、1または2個のアミン基、1または2個のニトロ基
、1または2個のシアン基、1または2個のチオール基
または1または2個のアルキルチオ基で置換されてよい
)が挙げられる。 語句「アリール」またはrArJとは、環部に6〜10
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基として1または2個の低級アルキル
、1または2個のハロゲ7(Cl、BrまたはF)、ア
リール、1または2個の低級アルコキシ、1または2個
のヒドロキシ、1または2個のアルキルアミノ、1また
は2個のアミノ、1または2個のニトロ、lまたは2個
のシアノ、1または2個のチオールまたは1または2個
のアルキルチオ基であってよい〕が挙げられる。 語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基で
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
。 語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノ
ルマル鎖に2〜12個、好ましくは2〜6個の炭素およ
び1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し
、例えばエチニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2
−ブテニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル、2−へ
キセニル、3−へキセニル、2−へブテニル、3−へブ
テニル、4−へフチニル、3−4クチニル、3−ノネニ
ル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル
等が挙げられる。 i句r低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。 語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。 語句「ポリヒドロキシルアミン」とは、グルカミン塩、
トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等を指称する
。 「(CH2)m」としては、ノルマル鎖に1〜5個の炭
素を有する直鎖または分枝鎖が包含され、これらは1個
もしくはそれ以上の低級アルキルまたはハロで置換され
ていてもよい。(CH2)mの具体例としては、CH2
、CR2CR2、(CR2)a、(CH2)4、本発明
化合物〔工〕にあって、Aが−CH=C)l−1および
mが2または4、艮がHlおよびR1が低級アルキル、
アリール(フェニルなど)もしくはアラルキル(ベンジ
ルなど)、またはベンジル−1−メチルもしくはシクロ
アルキル(シクロヘキシルなど)である化合物が好まし
い。 本発明に係る各種化合物〔工〕は、以下に示す概要に従
って製造することができる。本発明化合物〔工〕の製造
法は、以下の通りである。 先ず、出発物質の化合物〔■〕は、以下の手順で製造さ
れてよい。 式: 0 のジオン、すなわち、7−オキサビシクロC2,2゜1
〕−5−ヘプテン−2,3−ジカルボン酸無水物[Be
r、 62 、554 (1929年)、Ann 、
460 *98 (1928年)参照〕を、たとえばテ
トラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンなどの不活
性し、式: のジオールを形成する。ジオールCBIを上記不活性有
機溶媒に溶解し、これをテトラヒドロフラン、トルエン
、ベンゼンまたはキシレンなどの溶媒の存在下でホスゲ
ンと反応させるクロロホルミル化反応に付し、式: ノアルコールを形成する。アルコール〔C〕ヲ塩化メチ
レン、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒に溶解し、次いでピリジン、トリエチルアミン
、N、N−ジメチルアミノピリジンまたはジアザビシク
ロウンデカン(DBU)などの有機塩基と約−78〜+
25℃の低温で反応させて、式: の環状カーボネートを形成する。次いで環状カーボネー
ト〔D〕をエタノール、n−プロパツール、インプロパ
ツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ
プタツール、オクタツール、ノネノールまたはデカノー
ルなどの炭素数1〜12のアルカノール(アルキル−0
H)(その各種異性体の全てを含む、好ましくはイソプ
ロピルアルコール)と、〔D〕:アルカノールのモル比
が約1:10〜1:100の範囲内となるように反応さ
せる加アルコール分解に付し、式: (アルキルは前記と同様、1〜12個の炭素を含有) のヒドロキシカーボネート(これ自体、新規化合物)を
形成する。 その後、ヒドロキシカーボネート〔E〕(塩化メチレン
、およびピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルア
ミノピリジンなどの塩基性溶媒に溶解)を塩化トシルま
たはメタンスルホニルクロリド(塩化メシル)およびト
リフルオロメタンスルホン酸無水物などの他の保護剤と
反応させるトシル化反応(または他の保護反応)に付し
、式:のトシレートまたは他の保護された化合物を形成
する。次いでトシレート〔F〕をジメチルスルホキシド
などの不活性溶媒に溶解し、これをアルゴン雰囲気など
の不活性雰囲気中、Na CNまたはKCNなどのシア
ン化アルカリ金属と、〔F〕ニジアン化物のモル比が約
1=1〜10:1の範囲内となるように、約80〜13
0℃の高温で反応させるシアン化反応に付し、式: のシアノカーボネート(これ自体、新規化合物)を形成
する。 シアノカーボネート〔G〕をメタノールまたはエタノー
ルなどのアルコールに溶解し、低温にて炭酸カリウムな
どの水性炭酸アルカリ金属で処理して、式: のシアノ−アルコールを形成し、これをテトラヒドロピ
ラニルエーテル形成反応に付す。すなわち、シアンアル
コール〔H〕を塩化メチレンまたはエーテルなどの不活
性有機溶媒および触媒量のp−)ルエンスルホン酸の存
在下、約0〜10℃の低温でジヒドロピランと反応させ
て、式: のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。 次いで、化合物〔J〕の塩化メチレンまたは他の適当な
溶媒の溶液を低温にてm−クロロパーオキシ安息香酸で
処理するエポキシド形成反応に付し、式: のエポキシニトリル(これ自体、新規化合物)を形成す
る。 本発明化合物〔工〕は、出発物資として上記化合物CI
Dを用い、以下に示す反応工程に従って形成することが
できる。 〔工〕 上記反応工程から明らかなように、化合物CIOをトル
エンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存在
下、水素化ジイソブチル・アルミニウム(DIBAL)
で約−70〜−85℃の低温にて処理し、式: のエポキシアルデヒド(これ自体、新規化合物)を形成
することにより、本発明化合物を形成することができる
。 次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のエポ
キシアルデヒド〔■〕を、テトラヒドロフラン中の式: %式% の乾燥カルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドをトルエン中のカリウム・
【−アミレートと混合
することにより形成される懸濁液と低温で反応させ、次
いで反応生成物をエーテル性ジアゾアルカンで処理して
、式: (kは低級アルキル) のエステル(これも新規化合物)を形成する。 化合物CCV)をメタノールに溶解し、次いでHC。 などの強酸、アンバーライト(Amberlyst )
樹脂または酢酸で処理して加水分解を行い、式:(kは
低級アルキル) のアルコール(これも新規化合物)を形成する。 ヒドロキシメチル基を有するエポキシエステル〔V〕を
用い、これをたとえば、酸化クロム/ピリジンと反応さ
せるコリンズ(coffins )酸化に付し、式: (Rは低級アルキル) −のエポキシアルデヒド(これも新規化合物)を形成す
る。 アルデヒド〔■〕を無水臭化リチウムおよび塩化メチレ
ンまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒の存在下
、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DB
u )などの塩基性条件で、式二〇 〇 で示されるようなジアルコキシホスホネートと、〔VD
=〔L〕ノモル比が約1:1〜0.5:1の範囲内とな
るように反応させて、式: (Rは低級アルキル) のエポキシ化合物(これも新規化合物)を形成する。 次いで化合物〔■〕を上記2種の方法で還元し、式: %式%)) の本発明化合物、または式: (Rは低級アルキル) の本発明化合物を形成することができる。 本発明化合物〔工〕にあって、式: %式%) の化合物は、以下の手順で製造することができる。 すなわち、エステル〔■〕または〔■〕をテトラヒドロ
フラン、メタノールまたはジメトキシエタン−水などの
不活性溶媒の存在下、水酸化す) IJウムまたは水酸
化リチウムなどの強塩基で処理して加水分解し、対応す
るアルカリ金属塩を形成し、次いでこれをHC7などの
強酸で処理して、本発明の酸化合物を形成する。 本発明化合物は、式〔■〕の星印で示される7つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。 本発明化合物〔工〕の各種立体異性形状(即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すよろに、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。 かかる立体異性体の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。 (シス−エンド) (シス−エキソ) (トランス) 品 (トランス) 上記式において、波線(2)は式[Ia:l〜CIdl
の各化合物のヒドロキシル基がR(β)またはS(α)
のいずれかであることを示す。 本発明化合物のそれぞれにおいて核は、便宜上、本発明
化合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳血
栓症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を
抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を伴う気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化
合物は、選択性トロンボキサンA2レセプター拮抗剤お
よびシンセターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病
(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する。 また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵に
おいて、テオフリンやパラベリンなどの環状AMPホス
ホジェステラーゼ(i’DE)抑制剤と組合せて使用す
ることもできる。 本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種(例えば、ヒト、ネコ、イヌ等)に、約1
〜100■/ K9、好ましくは約1〜50■/にり、
特に好ましくは約2〜25〜/ K5+の用量範囲の有
効量で経口または非経口投与することができ、これらは
1日1回または2〜4回に分けて投与される。 また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約0.1〜10■/ K9の量で1日1回または2〜4
回に分けて局所に投与することができる。 式〔Iaの本発明化合物の1種または混合物の単位用量
当たり、約5〜500〜を含有する剤形(例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明化合物の1部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。他に特別な指示がない限り、全ての
温度単位は℃で示す。 実施例1 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
メチルエステルの製造ニーA、 7−オキサビシクロ
(2,2,13−5−へブテン−2,3−ジメタツール 氷水浴で冷却した、200m1の新蒸留THF中の6.
84gの水素化リチウム・アルミニウム(180ミIJ
モル)の暦濁液に、150m1の乾燥THF中の20g
の7−オキサビシクロ(2,2,1〕−5−へブテン−
2,3−ジカルボン酸無水物(120ミリモル)の溶液
を1時間にわたって滴下する。滴下後冷却浴を取外し、
反応混合物を室温で24時間攪拌する。次に反応混合物
を氷水浴で冷却し、新たに調製した飽和硫酸ナトリウム
溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を分解する。 全ての無機塩が白色粒状固体で沈殿するまで、添加を続
ける。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、押退
する。残渣を塩化メチレンで完全に洗う。残渣を500
−の10%アセトニトリル/酢酸エチルに溶かし、30
分攪拌し、最後に押退する。コンバインした沖液を減圧
下で濃縮する。 粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
す。50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチル、
最後に10%メタノール/酢酸エチルで溶離して、17
.25gの標記ジオールを無色粘稠油状物で得る。 8.7−オキサビシクロ(2,2,13−5−へブテン
−2,3−ジメタツール・カーボネート氷水浴で冷却し
た、200rnlの新蒸留THF中の16.73gの上
記Aジオール(107,4ミリモル)の溶液に、ホスゲ
ンの12,5重量%トルエン溶液90mj(112,5
ミリモル)を4S分にわたって滴下する。反応混合物を
更に15分攪拌し、これにアルゴンを吹込んで、反応中
に形成する過剰のホスゲンぢよび塩化水素を除去する。 次に反応混合物を減圧下で濃縮する。粗モノクロロホル
メートを250−の塩化メチレンに溶解し、ドライアイ
ス/アセトン浴で一50℃にて冷却する。 50fnlの塩化メチレン中の25.nlのピリジンの
溶液を20分にわたって滴下する。滴下すると、直ちに
白色沈殿物が形成する。反応混合物を一50℃で更に3
0分放置し、次いで冷却浴を取外し、反応混合物を水で
完全に洗う。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、押退し、r液を減圧下で濃縮する。粗残渣を
エーテルでトリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した
標記カーボネートを戸数する。15.25gの白色結晶
標記カーボネートを得る。 C92−ヒドロキシメチル−3−インプロピルオキシカ
ルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2,2,
IJヘプテン 200−のインプロピルアルコール中の15.25gの
上記B環状カーボネート(83,8ミリモル)の懸濁液
に、攪拌しながら1gのp−+−ルエンスルホン酸を加
える。反応混合物を8時間加熱還流し、次いで冷却し、
減圧下で蒸留してインプロパツールを除去する。粗残渣
を塩化メチレンに溶解し、重炭酸ナトvウム水溶液で洗
う。水性層を塩化メチレンで数回抽出する。コンバイン
した塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して、22.53gの標記インプロ
ピルオキシカーボネートを粘稠油状物で得る。 D、2−p−トルエンスルホニルオキシメチル−3−イ
ンプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサ
ビシクロ(2,2,IJヘプテン100−のピリジン中
の22.53gの上記Cイソプロピルオキシカーボネー
ト(84ミリモル)の溶液に、攪拌しなから0〜5℃で
19.2gのP−トルエンスルホニルクロリド(101
ミリモル)を加える。反応混合物を室温で24時間攪拌
し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、飽和m酸銅溶液
、最後に水で完全に洗う。コンバインした水性層を20
01T4部の塩化メチレンで2回抽出する。 コンバインした塩化メチレン抽出物を無水硫酸棲マグネ
シウム上で乾燥し、最後に減圧下で濃縮する。粗残渣を
エーテルでトリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した
標記トシレート(28,3g)を沖取する。母液を濃縮
し、シリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付しく
溶離剤:15〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、別途5
.2gの結晶標記トシレートを得る。 E、2−シアノメチル−3−インプロピルオキシカルボ
ニルオキシメチル−7−オキサビシクロ〔2,2,13
ヘプテン 50m1の乾燥ジメチルスルホキシド中の5.3gの上
記Dトシレート(12,99ミリモル)の溶液に、攪拌
しながら1.28gのシアン化ナトリウム粉末(26ミ
IJモル)を加える。反応混合物をオイルバス(浴温9
0〜95℃)に設置し、2時間加熱する。次に冷却し、
200dのエーテルで希釈する。反応混合物を水で完全
に洗う。コンバインした水性抽出物を150rnlのエ
ーテルで2回抽出する。エーテル層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲ
ルカラムにでクロマトグラフィーに付す。25〜50%
酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、2,58gの標記シ
アノ−カーボネートを得る。 F、 2−シアノメチル−3−ヒドロキシメチル−7
−オキサビシクロC2,2,I)ヘフテン氷水浴で冷却
した、25−の水および75m1ののメタノール中の1
gの炭酸カリウムの溶液に、攪拌しながら104のメタ
ノール中の2.58gの上記Eシアノーカーボネート(
9,8ミリモル)の溶液を加える。15分後冷浴を取外
し、反応混合物を室温で更に6時間静置せしめ、次いで
IN−塩酸水溶液で酸性化する。メタノールのほとんど
を減圧下で留去する。残渣を塩化ナトリウムで飽和にし
た後、塩化メチレンで完全に(12回)抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、25〜50%酢酸エチル/
ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して1.23gの標
記シアンアルコールを得る。 G62−シアノメチル−3−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプテン 20jnlの乾燥塩化メチレン中の1.23gの上記F
シアノーアルコール(7,36ミリモル)の溶液を、8
00rnlのジヒドロピラン(8,89ミリモル)およ
び触媒量のP−トルエンスルホン酸で0〜5℃にて処理
する。4時間後反応混合物を工入チルで希釈し、重炭酸
すl−IJウム水溶液で洗う。水性層をエーテルで2回
再抽出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、20〜2
5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.61gの標
記テトラヒドロビラニルエーテルヲ得ル。 H,5,6−エポキシ−2−シアンメチル−3−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2
,2,1]ヘプテン 20m/の乾燥塩化メチレン中の1.61gの上記Gシ
アノエーテル(6,4ミ’Jモル)の溶液を、0〜5℃
にで80%純m−クロロパーオキシ安息香酸1.66
g (9,6ミリモル)で処理する。2.3分後冷却浴
を取外し、反応混合物を室温で6時間静置せしめる。反
応混合物をエーテルで希釈し、メター重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液を加えて、過剰の過酸を分解する。30分攪拌
後宵機層を分離し、水性層を塩化メチレンで2回抽出す
る。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムにお
けるクロマトグラフィー(溶離剤:25〜67%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製しで、1.57gの標記エポキ
シドを得る。 J、5.6−エポキシ−2−ホルミルメチル−3−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ〔
2,2,1〕ヘプテン ドライアイス/アセトン浴中−78℃で冷却シた、25
−のトルエン中の上記Hエポキ〕−ニトリル(1,s7
g、5.88ミリモル)の溶液に、攪拌しながら水素化
ジイソブチルアルミニウムの25重量%トルエン溶液6
.8m/(〜12ミリモル)を5分にわたって滴下する
。−78℃で4時間後、1+7L/の氷酢酸を滴下して
過剰の水素化物を分解する。冷却浴を取外し、反応混合
物に攪拌下20gのシリカゲルを加えた後、1.5−の
水を滴下する。 30分攪拌を続け、次いで反応混合物を濾過し、残った
シリカゲルをTHF、5%アセトニトリル/酢酸エチル
、最後にアセトンで連続しで洗う。 コンバインした涙液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。 50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離
しで、1.16gの標記エポキシアルデヒドを得、これ
を−20℃で静置して晶出せしめる。 K、〔1α、2β(5Z)、3β、4α、5α。 6α]−7−[5,6−エポキシ−3−(テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2
,IJヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 氷水浴で冷却した、50−の新蒸留THF中の5.77
gの新たに乾燥したカルボキシブチルトリフェニルホス
ホニウムプロミド(13,03ミリモル)の懸濁液を、
K−t−アミレートの1.5Mトルエン溶液12i(1
9,2ミリモル)で滴下処理する。黄/オレンジ色懸濁
液を0℃で30分、最後に室温で1時間攪拌し、次いで
一20℃に冷却し、10iの乾燥THF中の2.33g
の上記Jエポキシアルデヒド(8,69ミリモル)の溶
液を数分にわたって滴下する。イリド溶液の一瞬の変色
が見られる。反応混合物を一20℃で2時間攪拌し、0
℃に温ため、15分放置した後、氷酢酸を加える。反応
混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。エーテル抽出物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗う。コンバインし
た水性抽出物をエーテル(2回)で洗う。水性層をIN
−塩酸でPH2に注意深く酸性化する。これをエーテル
、次いで塩化メチレンで抽出する。コンバインしたエー
テルおよび塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣を75−のエー
テルで希釈し、氷水浴で冷却し、ジアゾメタンエーテル
溶液を消色するまで滴下する。30分後反応混合物にア
ルゴンを吹込み、過剰のジアゾメタンを除去する。これ
を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラ
フィーに付す。 15〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離しで、1.2
7gの標記5Z−エステル(望ましくない10〜15%
の5E−エステル混入)を得る。 t、(1a、2β(5Z)、3β、4ct、5α。 6α]−7−(5,6−エポキシ−3−ヒドロキシメチ
ル−7−オキサビシクロ[:2.2.IJヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル30rnlのメ
タノール中の1.27gの上記にテトラヒドロピラニル
エーテル(3,46ミリモル)の溶液に、攪拌しながら
250 mgの乾燥したアンバーライト−15粉末を加
える。室温で6時間後反応混合物をエーテルで希釈し、
無水硫酸マグネシウムを加える。これを濾過し、残留固
体をエーテルで完全に洗う。コンバインした有機抽出物
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する
。粗践渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに
付し、50〜75%酢酸エチル/ヘキサンテ溶離シて8
92m9の標記アルコールエステルを得る。 M、〔1α、2β(5Z)、3β、4α、5α。 6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸メチルエステル 20−の乾燥塩化メチレン中の325〜のクロロクロム
酸ピリジニウムおよび325■のセライトの懸濁液に、
攪拌しながら2rnlの塩化メチレン中の211■の上
記しアルコールエステル(0,75ミリモル)の溶液を
加える。室温で4時間後反応混合物を10(7のエーテ
ルで希釈し、フロリジルパッドで押退する。フロリジル
をエーテルおよび酢酸エチルで数回洗う。コンバインし
た有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで減圧下で濃縮して174m9の標記アルデヒ
ドを得る。 N、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
3ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 5−の乾燥塩化メチレン中の901n9の乾燥臭化リチ
ウムの懸濁液に、攪拌しながら140μjのトリエチル
アミン、次いで1rnlの塩化メチレン中の222■の
ジメチル−(2−オキソヘプチル)ホスホネート(1ミ
リモル)の溶液を加える。室温で15分攪拌後、3ml
の塩化メチレン中の174mgの上記Mアルデヒド(0
,62ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を一夜攪拌
し、これをエーテルで希釈し、水で洗う。水性層をエー
テル(2回)で抽出する。コンバインしたエーテル抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
る。粗油状残渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラフ
ィーに付し、15〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
して175ηの標記エノンを得る。 0、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)、4α
、5α、6α〕−7−[5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル(ファスト移動異性体) および P、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘフテン酸メチ
ルエステル(スロー移動異性体) それぞれ5−のメタノールおよびTHF中の170〜の
上記Nエノン(0,4Sミリモル)の溶液に、攪拌しな
がら170〜の塩化セリウム水和物を加える。室温で1
0分後、均質溶液をドライアイス/アセトン浴で一50
℃に冷却し、20m9のホウ水素化ナトリウム固体(0
,5ミリモル)を加える。反応混合物を一50℃で1時
間攪拌し、これを塩化アンモニウム水溶液で処理する、
冷却浴を取外し、反応混合物をエーテルで希釈する。 有機層を分離し、水性層をエーテルおよび塩化メチレン
で連続して再抽出する。コンバインした有機抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル
カラムでのクロマトグラフィーおよび30〜50%酢酸
エチル/ヘキサンの溶離で精製を行い、130■の標記
ファスト移動アルコールエピマーおよび40m9のスロ
ー移動異性体を得る。 実施例2 〔1α、2β(5Z)、3β(lE、35)。 4α、5α、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
(ファスト移動異性体)の製造ニー5−の蒸留THF中
の130■の実施例1のファスト移動アルコールエピマ
ー(0,35ミリモル)の溶液を、2rnlのIN−水
酸化リチウム水溶液で処理する。室温でβ時間後、反応
混合物をエーテルで希釈し、1N−塩酸水溶液を加えて
pH1に酸性化する。エーテル層を分離し、水性層を塩
化メチレン(2回)で抽出する。コンバインした有機抽
出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
して120■の粗酸(多分、10〜15%の5E−異性
体を混入)を得る。シリカゲルカラでのクロマトグラフ
ィーおよび2〜3%メ△ タノール/塩化メチレンの溶離により、80m9の純標
記酸を得る。 元素分析(C2□H3□05 として)計算値:C6
9,20、H8,85 実測値:C69,24、H8,84 実施例3 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)。 4α、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(
3−ヒトaキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
(スロー移動異性体)の製造−一3mlの蒸留THF中
の407Wの〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S
)、4α、5α、6α、]−7−[:5.6−エポキシ
−3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル(スロー移動アルコールエピマ
ー、実施例IPの記載に準じ製造、0.11ミリモル)
の溶液に、攪拌しながら1−のIN−水酸化リチウム水
溶液を加える。室温で8時間後、反応混合物をエーテル
で希釈し、IN−塩酸水溶液でpH1に酸性化する。有
機層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、次いで減圧濃縮して33〜の標記酸を油伏物で得る。 元素分析(C2□H3□0.・0.96H20として)
計算値:C66,06、H8,95 実測値:C66,06、H8,47 実施例4 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,35)。 4α、5α、6α]−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサピシクO[2,2,IJヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸(ファスト移動異性体)の製造ニ
ー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α〕−7−C5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−3−シクロヘキシル−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプ
テン酸メチルエステル5−の塩化メチレン中の135η
の乾燥臭化リチウムの懸濁液に、攪拌しながら200μ
jのトリエチルアミン、次いで2.nlの塩化メチレン
中の350■の2−オキソ−シクロヘキシル(ジメチル
)ホスホネート(1,5ミリモル)の溶液を加える。室
温で15分攪拌後、3−の塩化メチレン中の220〜の
〔1α、2β(5Z)、3β(IE。 3S)、4α、5α、6α)−7−〔5,6−エポキシ
−3−ホルミルーフーオキサビシクロ[2,2゜1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(実
施例IMの記載に準じ製造)の溶液を滴下する。反応混
合物を室温で3時間攪拌し、これをエーテルで希釈し、
水洗する。水性層をエーテル(2回)で抽出する。コン
バインしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムに
てクロマトグラフィー精製(溶離剤:10〜30%酢酸
エチル/ヘキサン)を行い、235rn9の所望標記エ
ノンを得る。 B、 〔1α 、2β(5Z)、3β(1E,3S)、
4ct、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−
(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニ
ル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(ファスト移動
異性体) および C0〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)、4α
、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−
シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,1jへ−f’トー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(スロー移動異性
体) それぞれ5TnlのメタノールおよびTHF中の235
1ngの上記Az77 (0,61ミリモル)の溶液に
、攪拌しながら235mVの塩化セリウム(III)水
和物を加える。室温で10分攪拌後、反応混合物を一5
0℃に冷却し、25〜のホウ水素化ナトリウム固体(0
,66ミリモル)を加える。−50℃で1時間後、反応
混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を抑える
。これを室温に温ため、エーテルで希釈する。有機層を
分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コンバイン
した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、30〜67%酢酸エチル/へ牛サ
ンで溶離して、175myの標記Bファスト移動アルコ
ールエピマーおよび35■の標記Cスロー移動アルコー
ルエピマーヲ得る。 実施例5 〔1α、2β(5Z)、3β(iE、35)。 4ct、5α、6α〕−715,6−エボキ〕−3−(
3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサビシクロ(2,2,I J ヘプト−2
−イルクー5−ヘプテン酸(ファスト移動異性体)の製
造ニー 5dの乾燥THF中の175ηの実施例4Bアルコール
−エステル(ファスト移動異性体)の溶液を、2rnl
のIN−水酸化リチウム水溶液で処理する。反応混合物
を室温で8時間攪拌し、これを1N−塩酸水溶液で酸性
化する。次いで、エーテルで希釈し、有機層を分離する
。水性層を塩化メチレンで2回抽出する。コンバインし
た有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮して163■の徂酸を得る。シリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーおよび3〜5%メタノール/塩
化メチレンの溶離により、110111gの標記酸を得
る。 元素分析(C2゜H3□05として) 計算値:C70,18、H8,57 実測値:C70,03、H8,59 実施例6 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)。 4ct、5α、6α〕−7−[:5.6−エボキ〕−3
−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2
−イル〕−5−ヘプテンrR(スロー移動異性体)の製
造ニー 3fnlの蒸留THF中の351ngの実施例4Cスロ
ー移動アルコールエピマー(0,09ミリモル)ノ溶液
に、攪拌しながら14のIN−水酸化リチウム水溶液を
加える。室温で8時間後、反応混合物をエーテルで希釈
し、IN−塩酸水溶液でpH7に酸性化する。有機層を
分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コンバイン
した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最
後に減圧下で濃縮して281nyの標記酸を得る。 元素分析(C2□I]3゜05・0.27 H20とし
て)計算値:C69,28、H8,60 実測値:C69,28、H8,71 実施例7 (1α、1(5Z)、3β(1E,3R,4S)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−オ
キサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(l E 、 3 R
。 4S)、4α、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ
−(3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ペンテニル
)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−イ
ル33−5−ヘプテン酸メチルエステル 5rn1の乾燥塩化メチレン中の90mgの無水臭化リ
チウム(1ミリモル)の懸濁液に、攪拌しながら140
μlのトリエチルアミン(1ミリモル)を加える。次い
で、256m9の(+)ジメチル(2−オl−ソー3−
メチルー3−フェニル)フロビルホスホネートを滴下す
る。室温で15分後、3−の塩化メチレン中の実施例I
Mの5,6−ニキソエボキシアルデヒド(170m9,
0.62ミリモル)の溶液をゆっくり加える。反応混合
物を室温で一夜攪拌し、これをエーテルで希釈し、水洗
する。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、押退し、減
圧下で濃縮する。粗油法残渣をシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフィーに付し、15〜30%酢酸エチル/ヘ
キサンで溶離しで!77mgの標記エノンを得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R。 4S)、4α、5α、6α〕−7−(5,6−エボキシ
−3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニ
ル)−7−オキサビシクロ[: 2.2. I Jヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル 5rnlの乾燥メタノールおよび5−の蒸留THF中の
177〜の上記Aエノンの溶液に、攪拌しながら175
1119の塩化セリウム(III)水和物を加える。 室温で10分後、均質溶液をドライアイス/アセトン浴
で一50℃に冷却し、攪拌下20〜のホウ水素化すI−
IJウム固体を加える。−50℃で1時間後、反応混合
物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を抑え、室温
に温ため、エーテルで希釈する。有機層を分離し、水性
層をエーテルで2回、塩化メチレンで2回抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムに
でクロマトグラフィーに付し、20〜5ON酢酸エチル
/ヘキサンで溶離して133キの標記アルコールエステ
ルを油状物で得る。 実施例8 〔1α、2β(,5Z)、3β(1E,3R,4S)、
4α、5α、6αJ−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸の製造ニー5m/の蒸留THF中の13
3■の実施例7アルコールエステル(0,32ミリモル
)の溶液ヲ、2゛dのIN−水酸化リチウム水溶液で処
理する。反応混合物を室温で16時間攪拌し、これにI
N−塩酸水溶液を加えてpH1に注意深く酸性化する。 次いでエーテルで希釈し、有機層を分離する。水性層を
塩化メチレン(2回)で抽出する。コンバインした有機
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮して124 m9の粗酸(〜15%のび一側鎖オレフ
イン異性体を混入)を得る。 シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーおよび1〜3
%メタノール/塩化メチレンの溶離により、51ηの標
記酸を油状物で得る。 元素分析(C24H3oO5として) 計算値:C72,33、H7,59 実測値:C72,32、H7,57 実施例9 [α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、ea)−7−1:5,6−エポキシ−3−
(3−1〕クキ〕−3−フェニル−1−フ’ロペニル)
−7−オキサビシクロ[2,2゜1〕ヘフト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニー(+)ジメチル(2−オ
キソ−3−メチル−3−フェニル)プロピルホスホネー
トの代わりにジメチル(2−オキソ−2−フェニル)エ
チルホスホネートを用いる以外は、実施例7および8と
同様にして標記化合物を得る。 実施例10 〔1α、2β(5Z)、3β(lE、3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテニル)−7−
オキサビシクロC2,2,13ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−4−フェニル)ブチルホスホネートを用いる以外
は、実施例7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例11 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6αE−7−C5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,13ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、(lL:t、2β(5Z)、3β(IE)、4α、
5α、6α〕−7−(5,6−エポキシ−3−(3−オ
キソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸メチルエステル 3−の乾燥塩化メチレン中の135 mgの無水臭化リ
チウム(1,56::リモル)の懸濁液に、攪拌しなが
ら198μjのトリエチルアミン(1,42ミリモル)
を加える。次いで、1mlの塩化メチレン中の386m
gのジメチル(2−オキソ−4−)エニル)ブチルホス
ホネート(1,51ミリモル)を滴下する。室温で30
分後、3rnlの塩化メチレン中の実施例IMの5,6
−ニキソーエポキシアルデヒド(200η、0.7ミ’
Jモル)の溶液を滴下する。反応混合物を室温で一夜攪
拌し、これをエーテルで希釈し、水洗する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗
残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し
、40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して208■の標
記エノンを得る。 B、(lct、2β(5Z)、3β(1E,38)、4
暎、5α、6α)−7−C5,6−エポキシ−3−(3
−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル1rnlのメタノールおよ
び1−の塩化メチレン中の208■の上記Aエノン(0
,5ミリモル)の溶液に、攪拌しながら124qの塩化
セリウム水和物を加える。室温で10分後、均質溶液を
一50℃に冷却し、19岬のホウ水素化ナトリウム固体
(0,5ミIJモル)を加える。反応混合物を一50℃
で3時間静置せしめ、これを塩化アンモニウム水溶液で
処理する。冷却浴を取外し、反応混合物をエーテルで希
釈する。有機層を分離し、水性層をエーテルおよび塩化
メチレンで連続して抽出する。コンバインした有機抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗残
渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラフィーに付し、
40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して114”IFの
標記ファスト移動アルコールエピマーおよび40m9の
スロー移動異性体を得る。 実施例11A (lα、2β(5Z)、3/9(1E,3S)。 4ct、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−
(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−
7−オキサビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルク
ー5−ヘプテン酸の製造ニー1mlのTHFおよび1m
lのIN−水性水酸化リチウム中の114■の実施例1
1エステル(0,27ミリモル)の溶液を、25℃で2
時間攪拌する。 反応混合物を濃縮し、次いでシュウ酸溶液でpH3に酸
性化する。これをエーテル(3回)で抽出する。コンバ
インしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して100■の粗油代物を得る。分
取シリカゲルプレートにて精製(溶離剤:10%塩化メ
チレン溶液)を行い、37〜の標記酸を得る。 元素分析(C24H3o05として) 計算値:C72,33、H7,59 実測値:Cニア2.10、H7,59 実施例12 〔1α、2β(5Z)、3β(I E 、 3 S )
’ 。 4Ct、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−
(3−ヒドロキシ−4−シクロペンチル−1−ブテニル
)−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸の製造ニー(+)ジメチル(2−
オキソ−3−メチル−3−フェニル)プロピルホスホネ
ートの代わりにジメチル(2−オキソ−3−シクロペン
チル)プロピルホスホネートを用いる以外は、実施例7
および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例13 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1,5−へキザジエニル)−7−オキ
サビシクロ[2,2,13ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−4−ペンテニル)ホスホネートを用いる以外は、
実施例7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例14 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,35)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−1−ノネニル)−7−オキサビシクロ
[:2.2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−オクチル)ホスホネートを用いる以外は、実施例
7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例15 (ld 、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−ブチル)ホスホネートを用いる以外は、実施例7
および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例16 〔1α、2β(5Z)、3β(3R,4S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸の製造ニーA、〔1α 、2β(5Z)
、3β(3R,4S)、4α、5α、6α)−7−(5
,6−エボキ〕−3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1〕
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの
製造ニー 0〜5℃で冷却した、12−の乾燥THF中の686■
の精製した臭化銅(4,8ミlJモル)の懸濁液に、攪
拌しながらレッド−A/ (水素化ビス(2−メトキ
シエトキシ)アルミニウム・ナトリウム〕の3.5Mト
ルエン溶液1.35rnlを滴下する。 溶液を0〜5℃で30分攪拌し、これを−78℃に冷却
し、2rnlのn−ブタノール(18ミリモル)を急速
に加えた後、4−の乾燥THF中の672■の実施例7
Aエノン(2ミリモル)の溶液を加える。−78℃で1
0分後、反応混合物を一20℃に温ため、更に1時間放
置する。反応混合物に70rnlの水を加えて反応を抑
え、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテル
(3回)で抽出する。エーテル抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、渥過し、沖液を減圧下で濃縮する、
675ηの所望標記ケトンを得る。 2−のメタノールおよび2rnlの乾燥THF中の上記
ケトン338■(1ミリモル)の溶液に、攪拌しながら
400彎の塩化セリウム(III)水和物(1ミリモル
)を加える。室温で10分攪拌後、反応混合物を一50
℃に冷却し、反応混合物に38■のホウ水素化ナトリウ
ム固体(〜1ミリモル)を加える。反応混合物を一50
℃で4S分攪拌し、これに5−のアセトンを加えて、過
剰のホウ水素化物を分解する。混合物を一50℃で更に
5分攪拌する。冷却浴を取外し、反応混合物を蒸発乾固
する。粗残渣をエーテルで希釈し、IN−塩酸水溶液で
洗う。エーテル抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、減
圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、30〜50%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離して所望標記アルコールを得る。 B、〔1α、企β(5Z)、3β(3R,4S)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキ
サビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸 実施例7アルコールエステルの代わりに上記Aアルコー
ルエステルを用いる以外は、実施例8と同様にして標記
化合物を得る。 実施例17 〔1α、2β(5Z)・、3β(3S)、4α。 5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−ヒ
ドロキシ−3−フェニル−1−プロピル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5−ヘプ
テン酸の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる
以外は、実施例16.7および8と同様にして標記化合
物を得る。 実施例18 (ld 、2β(5Z)、3β(3S)、4d 15α
、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−ヒドロ
キシ−4−フェニル−1−ブチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用
いる以外は、実施例16.7および8と同様にして標記
化合物を得る。 実施例19 〔1α、2β(5Z)、3β(3S)、4α。 5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−ヒ
ドロキシ−3−シクロヘキシル−1−プロピル)−7−
オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸の製造: 2−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへキシルカ
ルボン酸を用いる以外は、実施例16.7および8と同
様にして標記化合物を得る。 実施例20〜29 カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミドの
代わりに下記表工の欄工に示す化合物を用い、 (+)
ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニル)プ
ロピルホスホネートの代わりに欄■に示す化合物を用い
る以外は、実施例7および8(Aは−CH=CH−)
および実施例16(Aは(CH2)2)と同様にしで
、欄■に示す本発明化合物を得る。 欄工 欄■ 実施例 20、 2 C
H321,306′H5 22、C6H3c)(2 26,4C2H5 欄■ 田=cti 2 °′l3(C)′l2)
23C6H5 印=0′l3C6H5°(2 α=CH−IC2H5 表 1 m R1(R,=Hま
たはアルキル) !9. 3
CH3CH2−CH−CH+欄■ A m R’ (R1−Hまたはアルキル) (CH2)2 3 CH3a(2−CH=CH
−実施例30 〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α。 5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−〔3−ヒ
ドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−7
’ロペニル]−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−〔3−オキン
ー”3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−7”ロペ
ニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.11ヘプト−2
−イル−5−ヘプテン酸メチルエステル 3−の乾燥塩化メチレン中の1351719の臭化リチ
ウム(1,56ミリモル、2.2当量)のスラリーに2
5℃で、11nlの塩化メチレンおよび198−のトリ
エチルアミン(1,42ミリモル、2.01当量)中の
293ηのジメチル(2−(1−メチルシクロヘキシル
))−2−オキソ−エチルホスホネート(X、Sミリモ
ル、2.1当量)の溶液を加える。30分攪拌後、1−
の塩化メチレン中の約0゜70ミリモルの〔1α、2β
(5Z)、3β(IE)、4α、5α、6α3−7−(
5,6−エポキシ−3−ホルミルーフーオキサビシクロ
[2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メ
チルエステル(実施例IMの記載に準じ製造)の溶液を
加える。25℃で18時間攪拌を続ける。次いで反応混
合物を5mjのI M−N a H2P 04 溶液
テ処理し、30−のエーテルで希釈する。各層を分離す
る。有機層を10−の飽和1ζHCO3溶液、l〇−の
R20および10−の塩水で洗う。次いで臀機層を乾燥
(MgS04)L、濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムにて精製する。25%E t
o A c /ヘキサンの溶離により、170m9の標
記エノンを透明油状物で得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)14α
、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−
プロペニル)−7−、オキサビシクロ(2,2,1〕ヘ
プト−2−イルJ−5−ヘプテン酸メチルエステル 1mlのメタノールおよび1dのTHF中の170ηの
上記Aエノン(0,42ミリモル)の溶液に25℃で、
102.9■の三塩化セリウム(Q、42ミリモル、1
当量)を加える。25℃で15分攪拌後、混合物を一5
0℃に冷却し、15.9〜のホウ水素化ナトリウム(6
,42ミリモル、4当量)を加える。混合物を一50℃
で3時間攪拌し、次いで30m1の飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぐ。 この溶液を15一部のエーテlしで3回抽出する。 コンバインした抽出物を10rnlのH20で洗0、乾
燥(MgS04)l、、濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製する。25%EtOAG/ヘキサンの溶離
により、128Ir!9の標記アIレコーIレエステル
を得る。 実施例31 (1α、2β(5Z)、3β(1E,33)。 4α、5α、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−〔
3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−
1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー 1rnlのTHF中の128”IPの実施例30アルコ
ールエステル(0,31ミリモル)および1−のIN
−LiOH(1,0ミリモル、3当量)の混合物を25
℃で2時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を5rnlの
H20で希釈し、シュウ酸飽和溶液でpH3に酸性化し
、次いで15mj部のエーテルで3回抽出する。コンバ
インしたエーテル抽出物を15−の水で洗い、乾燥(M
gSO4)L、濃縮して112m9の粗油状物を得る。 この油代物をシリカゲル分取プレートにて精製(50〜
バツチ、0.5 inシリカゲルプレート、10%M
e OH/ CH2Cl 2 )を行い、全1149.
6m1iノ純粋な酸生成物を得る。 T L C(シリカゲル、10 XMeOH/CH2C
j2)、Rf=〜0.60 元素分析(C23H340,・0.5H20として)計
算値:C69,10、H8,82 実測値:C69,10、H8,51 実施例32 (lα、29(5Z)、3βC1E,35)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−4,4−ジメチル−1−オクテニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル3rnlの乾燥CH2Cl2中の1
021Niの臭化リチウム(1,17ミリモル、242
当量)のスラリーに25℃で、1−のCH2Cl2およ
び148−のトリエチルアミン(1,06ミリモル、2
.01当量)中の293〜の3,3−ジメチル−2−オ
キソ−へプチルジメチルホスホネー)(1,11ミリモ
ル、2.1当量)の溶液を加える。25℃で30分攪拌
後、1.、L/のCH2Cl2中の約0.53ミリモル
の〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5(r
。 6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸メチルエステル(実施例IMの記載に準じ
製造)の溶液を加える。25℃で18時間攪拌を続ける
。次いで反応混合物を54の1M−NaH2PO4溶液
で処理し、30mZ(DZ−チルで希釈する。各層を分
離する。有機層を1mlの飽和KH(:O溶液、10r
nlのH20および10一の塩水で洗う。次いで有機層
を乾燥(MgS04)し、濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムにて精製する。25%EtOA
c/ヘキサンの溶離により、130〜の標記エノンを透
明油状物で得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)、4α
、5α、6α〕−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,1〕へブドー2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステル 1dのメタノールおよび1rnlのTHF中の130q
の上記Aエノン(0,32ミリモル)の溶液に5℃で、
78.4■の三塩化セリウム(0,32ミリモル、1当
量)を加える。25℃で15分攪拌後、混合物を一50
℃に冷却し、12.1〜のホウ水素化ナトリウム(0,
32ミリモル、4当量)を加える。混合物を一50℃で
3時間攪拌し、次いで3〇−の飽和塩化アンモニウム溶
液に注ぐ。この水溶液を15m7部のエーテルで3回抽
出する。コンバインした抽出物を10m/のH2Oで洗
い、乾燥(Mg 5o4) l、、濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムにで精製する。25%EtOAc/ヘキ
サンの溶離により、96Ingの標記アルコールエステ
ルを得る。 実施例33 (lc(,279(5Z)、3β(1E,38)。 4α、5α、6α)−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸の製造ニー】dのTHF中の96〜
の実施例31アルコールエステル(0,23ミリモル)
、1艷のlN−LiOH(1,0ミリモル、4当量)の
混合物を25℃で2時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣
を5rnlのH2Oで希釈し、シュウ酸飽和溶液でpH
3に酸性化し、次いで1SrrL1部のエーテルで3回
抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を15−のH
Oで洗い、乾燥(MgS04)L、濃縮して75ηの粗
油状物を得る。 この油状物をシリカゲル分取プレートにて精製(50キ
バツチ、0.5票プレート、10%M e OH/CH
2Cj2)を行い、全量49.8〜の純粋な酸生成物を
得る。 TLC(シリカゲル、10%MeOH/CH2Cl2)
、 Rf =−0,55
することにより形成される懸濁液と低温で反応させ、次
いで反応生成物をエーテル性ジアゾアルカンで処理して
、式: (kは低級アルキル) のエステル(これも新規化合物)を形成する。 化合物CCV)をメタノールに溶解し、次いでHC。 などの強酸、アンバーライト(Amberlyst )
樹脂または酢酸で処理して加水分解を行い、式:(kは
低級アルキル) のアルコール(これも新規化合物)を形成する。 ヒドロキシメチル基を有するエポキシエステル〔V〕を
用い、これをたとえば、酸化クロム/ピリジンと反応さ
せるコリンズ(coffins )酸化に付し、式: (Rは低級アルキル) −のエポキシアルデヒド(これも新規化合物)を形成す
る。 アルデヒド〔■〕を無水臭化リチウムおよび塩化メチレ
ンまたはアセトニトリルなどの不活性有機溶媒の存在下
、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン(DB
u )などの塩基性条件で、式二〇 〇 で示されるようなジアルコキシホスホネートと、〔VD
=〔L〕ノモル比が約1:1〜0.5:1の範囲内とな
るように反応させて、式: (Rは低級アルキル) のエポキシ化合物(これも新規化合物)を形成する。 次いで化合物〔■〕を上記2種の方法で還元し、式: %式%)) の本発明化合物、または式: (Rは低級アルキル) の本発明化合物を形成することができる。 本発明化合物〔工〕にあって、式: %式%) の化合物は、以下の手順で製造することができる。 すなわち、エステル〔■〕または〔■〕をテトラヒドロ
フラン、メタノールまたはジメトキシエタン−水などの
不活性溶媒の存在下、水酸化す) IJウムまたは水酸
化リチウムなどの強塩基で処理して加水分解し、対応す
るアルカリ金属塩を形成し、次いでこれをHC7などの
強酸で処理して、本発明の酸化合物を形成する。 本発明化合物は、式〔■〕の星印で示される7つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
形状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。 本発明化合物〔工〕の各種立体異性形状(即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すよろに、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。 かかる立体異性体の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。 (シス−エンド) (シス−エキソ) (トランス) 品 (トランス) 上記式において、波線(2)は式[Ia:l〜CIdl
の各化合物のヒドロキシル基がR(β)またはS(α)
のいずれかであることを示す。 本発明化合物のそれぞれにおいて核は、便宜上、本発明
化合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症または脳血
栓症など)の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を
抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を伴う気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化
合物は、選択性トロンボキサンA2レセプター拮抗剤お
よびシンセターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病
(狭心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する。 また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵に
おいて、テオフリンやパラベリンなどの環状AMPホス
ホジェステラーゼ(i’DE)抑制剤と組合せて使用す
ることもできる。 本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種(例えば、ヒト、ネコ、イヌ等)に、約1
〜100■/ K9、好ましくは約1〜50■/にり、
特に好ましくは約2〜25〜/ K5+の用量範囲の有
効量で経口または非経口投与することができ、これらは
1日1回または2〜4回に分けて投与される。 また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約0.1〜10■/ K9の量で1日1回または2〜4
回に分けて局所に投与することができる。 式〔Iaの本発明化合物の1種または混合物の単位用量
当たり、約5〜500〜を含有する剤形(例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発
明化合物の1部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。他に特別な指示がない限り、全ての
温度単位は℃で示す。 実施例1 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
メチルエステルの製造ニーA、 7−オキサビシクロ
(2,2,13−5−へブテン−2,3−ジメタツール 氷水浴で冷却した、200m1の新蒸留THF中の6.
84gの水素化リチウム・アルミニウム(180ミIJ
モル)の暦濁液に、150m1の乾燥THF中の20g
の7−オキサビシクロ(2,2,1〕−5−へブテン−
2,3−ジカルボン酸無水物(120ミリモル)の溶液
を1時間にわたって滴下する。滴下後冷却浴を取外し、
反応混合物を室温で24時間攪拌する。次に反応混合物
を氷水浴で冷却し、新たに調製した飽和硫酸ナトリウム
溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を分解する。 全ての無機塩が白色粒状固体で沈殿するまで、添加を続
ける。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、押退
する。残渣を塩化メチレンで完全に洗う。残渣を500
−の10%アセトニトリル/酢酸エチルに溶かし、30
分攪拌し、最後に押退する。コンバインした沖液を減圧
下で濃縮する。 粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
す。50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチル、
最後に10%メタノール/酢酸エチルで溶離して、17
.25gの標記ジオールを無色粘稠油状物で得る。 8.7−オキサビシクロ(2,2,13−5−へブテン
−2,3−ジメタツール・カーボネート氷水浴で冷却し
た、200rnlの新蒸留THF中の16.73gの上
記Aジオール(107,4ミリモル)の溶液に、ホスゲ
ンの12,5重量%トルエン溶液90mj(112,5
ミリモル)を4S分にわたって滴下する。反応混合物を
更に15分攪拌し、これにアルゴンを吹込んで、反応中
に形成する過剰のホスゲンぢよび塩化水素を除去する。 次に反応混合物を減圧下で濃縮する。粗モノクロロホル
メートを250−の塩化メチレンに溶解し、ドライアイ
ス/アセトン浴で一50℃にて冷却する。 50fnlの塩化メチレン中の25.nlのピリジンの
溶液を20分にわたって滴下する。滴下すると、直ちに
白色沈殿物が形成する。反応混合物を一50℃で更に3
0分放置し、次いで冷却浴を取外し、反応混合物を水で
完全に洗う。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、押退し、r液を減圧下で濃縮する。粗残渣を
エーテルでトリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した
標記カーボネートを戸数する。15.25gの白色結晶
標記カーボネートを得る。 C92−ヒドロキシメチル−3−インプロピルオキシカ
ルボニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2,2,
IJヘプテン 200−のインプロピルアルコール中の15.25gの
上記B環状カーボネート(83,8ミリモル)の懸濁液
に、攪拌しながら1gのp−+−ルエンスルホン酸を加
える。反応混合物を8時間加熱還流し、次いで冷却し、
減圧下で蒸留してインプロパツールを除去する。粗残渣
を塩化メチレンに溶解し、重炭酸ナトvウム水溶液で洗
う。水性層を塩化メチレンで数回抽出する。コンバイン
した塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して、22.53gの標記インプロ
ピルオキシカーボネートを粘稠油状物で得る。 D、2−p−トルエンスルホニルオキシメチル−3−イ
ンプロピルオキシカルボニルオキシメチル−7−オキサ
ビシクロ(2,2,IJヘプテン100−のピリジン中
の22.53gの上記Cイソプロピルオキシカーボネー
ト(84ミリモル)の溶液に、攪拌しなから0〜5℃で
19.2gのP−トルエンスルホニルクロリド(101
ミリモル)を加える。反応混合物を室温で24時間攪拌
し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、飽和m酸銅溶液
、最後に水で完全に洗う。コンバインした水性層を20
01T4部の塩化メチレンで2回抽出する。 コンバインした塩化メチレン抽出物を無水硫酸棲マグネ
シウム上で乾燥し、最後に減圧下で濃縮する。粗残渣を
エーテルでトリチュレートし、0℃で冷却し、沈殿した
標記トシレート(28,3g)を沖取する。母液を濃縮
し、シリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付しく
溶離剤:15〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、別途5
.2gの結晶標記トシレートを得る。 E、2−シアノメチル−3−インプロピルオキシカルボ
ニルオキシメチル−7−オキサビシクロ〔2,2,13
ヘプテン 50m1の乾燥ジメチルスルホキシド中の5.3gの上
記Dトシレート(12,99ミリモル)の溶液に、攪拌
しながら1.28gのシアン化ナトリウム粉末(26ミ
IJモル)を加える。反応混合物をオイルバス(浴温9
0〜95℃)に設置し、2時間加熱する。次に冷却し、
200dのエーテルで希釈する。反応混合物を水で完全
に洗う。コンバインした水性抽出物を150rnlのエ
ーテルで2回抽出する。エーテル層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲ
ルカラムにでクロマトグラフィーに付す。25〜50%
酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、2,58gの標記シ
アノ−カーボネートを得る。 F、 2−シアノメチル−3−ヒドロキシメチル−7
−オキサビシクロC2,2,I)ヘフテン氷水浴で冷却
した、25−の水および75m1ののメタノール中の1
gの炭酸カリウムの溶液に、攪拌しながら104のメタ
ノール中の2.58gの上記Eシアノーカーボネート(
9,8ミリモル)の溶液を加える。15分後冷浴を取外
し、反応混合物を室温で更に6時間静置せしめ、次いで
IN−塩酸水溶液で酸性化する。メタノールのほとんど
を減圧下で留去する。残渣を塩化ナトリウムで飽和にし
た後、塩化メチレンで完全に(12回)抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、25〜50%酢酸エチル/
ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して1.23gの標
記シアンアルコールを得る。 G62−シアノメチル−3−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−7−オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプテン 20jnlの乾燥塩化メチレン中の1.23gの上記F
シアノーアルコール(7,36ミリモル)の溶液を、8
00rnlのジヒドロピラン(8,89ミリモル)およ
び触媒量のP−トルエンスルホン酸で0〜5℃にて処理
する。4時間後反応混合物を工入チルで希釈し、重炭酸
すl−IJウム水溶液で洗う。水性層をエーテルで2回
再抽出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、20〜2
5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、1.61gの標
記テトラヒドロビラニルエーテルヲ得ル。 H,5,6−エポキシ−2−シアンメチル−3−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ(2
,2,1]ヘプテン 20m/の乾燥塩化メチレン中の1.61gの上記Gシ
アノエーテル(6,4ミ’Jモル)の溶液を、0〜5℃
にで80%純m−クロロパーオキシ安息香酸1.66
g (9,6ミリモル)で処理する。2.3分後冷却浴
を取外し、反応混合物を室温で6時間静置せしめる。反
応混合物をエーテルで希釈し、メター重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液を加えて、過剰の過酸を分解する。30分攪拌
後宵機層を分離し、水性層を塩化メチレンで2回抽出す
る。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムにお
けるクロマトグラフィー(溶離剤:25〜67%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製しで、1.57gの標記エポキ
シドを得る。 J、5.6−エポキシ−2−ホルミルメチル−3−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−7−オキサビシクロ〔
2,2,1〕ヘプテン ドライアイス/アセトン浴中−78℃で冷却シた、25
−のトルエン中の上記Hエポキ〕−ニトリル(1,s7
g、5.88ミリモル)の溶液に、攪拌しながら水素化
ジイソブチルアルミニウムの25重量%トルエン溶液6
.8m/(〜12ミリモル)を5分にわたって滴下する
。−78℃で4時間後、1+7L/の氷酢酸を滴下して
過剰の水素化物を分解する。冷却浴を取外し、反応混合
物に攪拌下20gのシリカゲルを加えた後、1.5−の
水を滴下する。 30分攪拌を続け、次いで反応混合物を濾過し、残った
シリカゲルをTHF、5%アセトニトリル/酢酸エチル
、最後にアセトンで連続しで洗う。 コンバインした涙液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。 50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離
しで、1.16gの標記エポキシアルデヒドを得、これ
を−20℃で静置して晶出せしめる。 K、〔1α、2β(5Z)、3β、4α、5α。 6α]−7−[5,6−エポキシ−3−(テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル)−7−オキサビシクロ[2,2
,IJヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエス
テル 氷水浴で冷却した、50−の新蒸留THF中の5.77
gの新たに乾燥したカルボキシブチルトリフェニルホス
ホニウムプロミド(13,03ミリモル)の懸濁液を、
K−t−アミレートの1.5Mトルエン溶液12i(1
9,2ミリモル)で滴下処理する。黄/オレンジ色懸濁
液を0℃で30分、最後に室温で1時間攪拌し、次いで
一20℃に冷却し、10iの乾燥THF中の2.33g
の上記Jエポキシアルデヒド(8,69ミリモル)の溶
液を数分にわたって滴下する。イリド溶液の一瞬の変色
が見られる。反応混合物を一20℃で2時間攪拌し、0
℃に温ため、15分放置した後、氷酢酸を加える。反応
混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。エーテル抽出物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗う。コンバインし
た水性抽出物をエーテル(2回)で洗う。水性層をIN
−塩酸でPH2に注意深く酸性化する。これをエーテル
、次いで塩化メチレンで抽出する。コンバインしたエー
テルおよび塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣を75−のエー
テルで希釈し、氷水浴で冷却し、ジアゾメタンエーテル
溶液を消色するまで滴下する。30分後反応混合物にア
ルゴンを吹込み、過剰のジアゾメタンを除去する。これ
を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラ
フィーに付す。 15〜40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離しで、1.2
7gの標記5Z−エステル(望ましくない10〜15%
の5E−エステル混入)を得る。 t、(1a、2β(5Z)、3β、4ct、5α。 6α]−7−(5,6−エポキシ−3−ヒドロキシメチ
ル−7−オキサビシクロ[:2.2.IJヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル30rnlのメ
タノール中の1.27gの上記にテトラヒドロピラニル
エーテル(3,46ミリモル)の溶液に、攪拌しながら
250 mgの乾燥したアンバーライト−15粉末を加
える。室温で6時間後反応混合物をエーテルで希釈し、
無水硫酸マグネシウムを加える。これを濾過し、残留固
体をエーテルで完全に洗う。コンバインした有機抽出物
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する
。粗践渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに
付し、50〜75%酢酸エチル/ヘキサンテ溶離シて8
92m9の標記アルコールエステルを得る。 M、〔1α、2β(5Z)、3β、4α、5α。 6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸メチルエステル 20−の乾燥塩化メチレン中の325〜のクロロクロム
酸ピリジニウムおよび325■のセライトの懸濁液に、
攪拌しながら2rnlの塩化メチレン中の211■の上
記しアルコールエステル(0,75ミリモル)の溶液を
加える。室温で4時間後反応混合物を10(7のエーテ
ルで希釈し、フロリジルパッドで押退する。フロリジル
をエーテルおよび酢酸エチルで数回洗う。コンバインし
た有機抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで減圧下で濃縮して174m9の標記アルデヒ
ドを得る。 N、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1
3ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸メチルエステル 5−の乾燥塩化メチレン中の901n9の乾燥臭化リチ
ウムの懸濁液に、攪拌しながら140μjのトリエチル
アミン、次いで1rnlの塩化メチレン中の222■の
ジメチル−(2−オキソヘプチル)ホスホネート(1ミ
リモル)の溶液を加える。室温で15分攪拌後、3ml
の塩化メチレン中の174mgの上記Mアルデヒド(0
,62ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を一夜攪拌
し、これをエーテルで希釈し、水で洗う。水性層をエー
テル(2回)で抽出する。コンバインしたエーテル抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮す
る。粗油状残渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラフ
ィーに付し、15〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
して175ηの標記エノンを得る。 0、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)、4α
、5α、6α〕−7−[5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル(ファスト移動異性体) および P、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ[
2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘフテン酸メチ
ルエステル(スロー移動異性体) それぞれ5−のメタノールおよびTHF中の170〜の
上記Nエノン(0,4Sミリモル)の溶液に、攪拌しな
がら170〜の塩化セリウム水和物を加える。室温で1
0分後、均質溶液をドライアイス/アセトン浴で一50
℃に冷却し、20m9のホウ水素化ナトリウム固体(0
,5ミリモル)を加える。反応混合物を一50℃で1時
間攪拌し、これを塩化アンモニウム水溶液で処理する、
冷却浴を取外し、反応混合物をエーテルで希釈する。 有機層を分離し、水性層をエーテルおよび塩化メチレン
で連続して再抽出する。コンバインした有機抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル
カラムでのクロマトグラフィーおよび30〜50%酢酸
エチル/ヘキサンの溶離で精製を行い、130■の標記
ファスト移動アルコールエピマーおよび40m9のスロ
ー移動異性体を得る。 実施例2 〔1α、2β(5Z)、3β(lE、35)。 4α、5α、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
(ファスト移動異性体)の製造ニー5−の蒸留THF中
の130■の実施例1のファスト移動アルコールエピマ
ー(0,35ミリモル)の溶液を、2rnlのIN−水
酸化リチウム水溶液で処理する。室温でβ時間後、反応
混合物をエーテルで希釈し、1N−塩酸水溶液を加えて
pH1に酸性化する。エーテル層を分離し、水性層を塩
化メチレン(2回)で抽出する。コンバインした有機抽
出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮
して120■の粗酸(多分、10〜15%の5E−異性
体を混入)を得る。シリカゲルカラでのクロマトグラフ
ィーおよび2〜3%メ△ タノール/塩化メチレンの溶離により、80m9の純標
記酸を得る。 元素分析(C2□H3□05 として)計算値:C6
9,20、H8,85 実測値:C69,24、H8,84 実施例3 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)。 4α、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(
3−ヒトaキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシク
ロ[2,2,13ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
(スロー移動異性体)の製造−一3mlの蒸留THF中
の407Wの〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S
)、4α、5α、6α、]−7−[:5.6−エポキシ
−3−(3−ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキ
サビシクロ〔2゜2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸メチルエステル(スロー移動アルコールエピマ
ー、実施例IPの記載に準じ製造、0.11ミリモル)
の溶液に、攪拌しながら1−のIN−水酸化リチウム水
溶液を加える。室温で8時間後、反応混合物をエーテル
で希釈し、IN−塩酸水溶液でpH1に酸性化する。有
機層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、次いで減圧濃縮して33〜の標記酸を油伏物で得る。 元素分析(C2□H3□0.・0.96H20として)
計算値:C66,06、H8,95 実測値:C66,06、H8,47 実施例4 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,35)。 4α、5α、6α]−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサピシクO[2,2,IJヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸(ファスト移動異性体)の製造ニ
ー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α〕−7−C5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−3−シクロヘキシル−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプ
テン酸メチルエステル5−の塩化メチレン中の135η
の乾燥臭化リチウムの懸濁液に、攪拌しながら200μ
jのトリエチルアミン、次いで2.nlの塩化メチレン
中の350■の2−オキソ−シクロヘキシル(ジメチル
)ホスホネート(1,5ミリモル)の溶液を加える。室
温で15分攪拌後、3−の塩化メチレン中の220〜の
〔1α、2β(5Z)、3β(IE。 3S)、4α、5α、6α)−7−〔5,6−エポキシ
−3−ホルミルーフーオキサビシクロ[2,2゜1〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(実
施例IMの記載に準じ製造)の溶液を滴下する。反応混
合物を室温で3時間攪拌し、これをエーテルで希釈し、
水洗する。水性層をエーテル(2回)で抽出する。コン
バインしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムに
てクロマトグラフィー精製(溶離剤:10〜30%酢酸
エチル/ヘキサン)を行い、235rn9の所望標記エ
ノンを得る。 B、 〔1α 、2β(5Z)、3β(1E,3S)、
4ct、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−
(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニ
ル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−
イルクー5−ヘプテン酸メチルエステル(ファスト移動
異性体) および C0〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)、4α
、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−
シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ[2,2,1jへ−f’トー2−イ
ル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(スロー移動異性
体) それぞれ5TnlのメタノールおよびTHF中の235
1ngの上記Az77 (0,61ミリモル)の溶液に
、攪拌しながら235mVの塩化セリウム(III)水
和物を加える。室温で10分攪拌後、反応混合物を一5
0℃に冷却し、25〜のホウ水素化ナトリウム固体(0
,66ミリモル)を加える。−50℃で1時間後、反応
混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を抑える
。これを室温に温ため、エーテルで希釈する。有機層を
分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コンバイン
した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、30〜67%酢酸エチル/へ牛サ
ンで溶離して、175myの標記Bファスト移動アルコ
ールエピマーおよび35■の標記Cスロー移動アルコー
ルエピマーヲ得る。 実施例5 〔1α、2β(5Z)、3β(iE、35)。 4ct、5α、6α〕−715,6−エボキ〕−3−(
3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサビシクロ(2,2,I J ヘプト−2
−イルクー5−ヘプテン酸(ファスト移動異性体)の製
造ニー 5dの乾燥THF中の175ηの実施例4Bアルコール
−エステル(ファスト移動異性体)の溶液を、2rnl
のIN−水酸化リチウム水溶液で処理する。反応混合物
を室温で8時間攪拌し、これを1N−塩酸水溶液で酸性
化する。次いで、エーテルで希釈し、有機層を分離する
。水性層を塩化メチレンで2回抽出する。コンバインし
た有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で濃縮して163■の徂酸を得る。シリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーおよび3〜5%メタノール/塩
化メチレンの溶離により、110111gの標記酸を得
る。 元素分析(C2゜H3□05として) 計算値:C70,18、H8,57 実測値:C70,03、H8,59 実施例6 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R)。 4ct、5α、6α〕−7−[:5.6−エボキ〕−3
−(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2
−イル〕−5−ヘプテンrR(スロー移動異性体)の製
造ニー 3fnlの蒸留THF中の351ngの実施例4Cスロ
ー移動アルコールエピマー(0,09ミリモル)ノ溶液
に、攪拌しながら14のIN−水酸化リチウム水溶液を
加える。室温で8時間後、反応混合物をエーテルで希釈
し、IN−塩酸水溶液でpH7に酸性化する。有機層を
分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。コンバイン
した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、最
後に減圧下で濃縮して281nyの標記酸を得る。 元素分析(C2□I]3゜05・0.27 H20とし
て)計算値:C69,28、H8,60 実測値:C69,28、H8,71 実施例7 (1α、1(5Z)、3β(1E,3R,4S)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7−オ
キサビシクロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−
ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(l E 、 3 R
。 4S)、4α、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ
−(3−(3−オキソ−4−フェニル−1−ペンテニル
)−7−オキサビシクロ[2,2,1〕ヘプト−2−イ
ル33−5−ヘプテン酸メチルエステル 5rn1の乾燥塩化メチレン中の90mgの無水臭化リ
チウム(1ミリモル)の懸濁液に、攪拌しながら140
μlのトリエチルアミン(1ミリモル)を加える。次い
で、256m9の(+)ジメチル(2−オl−ソー3−
メチルー3−フェニル)フロビルホスホネートを滴下す
る。室温で15分後、3−の塩化メチレン中の実施例I
Mの5,6−ニキソエボキシアルデヒド(170m9,
0.62ミリモル)の溶液をゆっくり加える。反応混合
物を室温で一夜攪拌し、これをエーテルで希釈し、水洗
する。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、押退し、減
圧下で濃縮する。粗油法残渣をシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフィーに付し、15〜30%酢酸エチル/ヘ
キサンで溶離しで!77mgの標記エノンを得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3R。 4S)、4α、5α、6α〕−7−(5,6−エボキシ
−3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニ
ル)−7−オキサビシクロ[: 2.2. I Jヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル 5rnlの乾燥メタノールおよび5−の蒸留THF中の
177〜の上記Aエノンの溶液に、攪拌しながら175
1119の塩化セリウム(III)水和物を加える。 室温で10分後、均質溶液をドライアイス/アセトン浴
で一50℃に冷却し、攪拌下20〜のホウ水素化すI−
IJウム固体を加える。−50℃で1時間後、反応混合
物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を抑え、室温
に温ため、エーテルで希釈する。有機層を分離し、水性
層をエーテルで2回、塩化メチレンで2回抽出する。コ
ンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムに
でクロマトグラフィーに付し、20〜5ON酢酸エチル
/ヘキサンで溶離して133キの標記アルコールエステ
ルを油状物で得る。 実施例8 〔1α、2β(,5Z)、3β(1E,3R,4S)、
4α、5α、6αJ−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸の製造ニー5m/の蒸留THF中の13
3■の実施例7アルコールエステル(0,32ミリモル
)の溶液ヲ、2゛dのIN−水酸化リチウム水溶液で処
理する。反応混合物を室温で16時間攪拌し、これにI
N−塩酸水溶液を加えてpH1に注意深く酸性化する。 次いでエーテルで希釈し、有機層を分離する。水性層を
塩化メチレン(2回)で抽出する。コンバインした有機
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮して124 m9の粗酸(〜15%のび一側鎖オレフ
イン異性体を混入)を得る。 シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーおよび1〜3
%メタノール/塩化メチレンの溶離により、51ηの標
記酸を油状物で得る。 元素分析(C24H3oO5として) 計算値:C72,33、H7,59 実測値:C72,32、H7,57 実施例9 [α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、ea)−7−1:5,6−エポキシ−3−
(3−1〕クキ〕−3−フェニル−1−フ’ロペニル)
−7−オキサビシクロ[2,2゜1〕ヘフト−2−イル
クー5−ヘプテン酸の製造ニー(+)ジメチル(2−オ
キソ−3−メチル−3−フェニル)プロピルホスホネー
トの代わりにジメチル(2−オキソ−2−フェニル)エ
チルホスホネートを用いる以外は、実施例7および8と
同様にして標記化合物を得る。 実施例10 〔1α、2β(5Z)、3β(lE、3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ブテニル)−7−
オキサビシクロC2,2,13ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−4−フェニル)ブチルホスホネートを用いる以外
は、実施例7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例11 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6αE−7−C5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,13ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、(lL:t、2β(5Z)、3β(IE)、4α、
5α、6α〕−7−(5,6−エポキシ−3−(3−オ
キソ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸メチルエステル 3−の乾燥塩化メチレン中の135 mgの無水臭化リ
チウム(1,56::リモル)の懸濁液に、攪拌しなが
ら198μjのトリエチルアミン(1,42ミリモル)
を加える。次いで、1mlの塩化メチレン中の386m
gのジメチル(2−オキソ−4−)エニル)ブチルホス
ホネート(1,51ミリモル)を滴下する。室温で30
分後、3rnlの塩化メチレン中の実施例IMの5,6
−ニキソーエポキシアルデヒド(200η、0.7ミ’
Jモル)の溶液を滴下する。反応混合物を室温で一夜攪
拌し、これをエーテルで希釈し、水洗する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗
残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し
、40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して208■の標
記エノンを得る。 B、(lct、2β(5Z)、3β(1E,38)、4
暎、5α、6α)−7−C5,6−エポキシ−3−(3
−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7−
オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸メチルエステル1rnlのメタノールおよ
び1−の塩化メチレン中の208■の上記Aエノン(0
,5ミリモル)の溶液に、攪拌しながら124qの塩化
セリウム水和物を加える。室温で10分後、均質溶液を
一50℃に冷却し、19岬のホウ水素化ナトリウム固体
(0,5ミIJモル)を加える。反応混合物を一50℃
で3時間静置せしめ、これを塩化アンモニウム水溶液で
処理する。冷却浴を取外し、反応混合物をエーテルで希
釈する。有機層を分離し、水性層をエーテルおよび塩化
メチレンで連続して抽出する。コンバインした有機抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗残
渣をシリカゲルカラムにでクロマトグラフィーに付し、
40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して114”IFの
標記ファスト移動アルコールエピマーおよび40m9の
スロー移動異性体を得る。 実施例11A (lα、2β(5Z)、3/9(1E,3S)。 4ct、5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−
(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−
7−オキサビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルク
ー5−ヘプテン酸の製造ニー1mlのTHFおよび1m
lのIN−水性水酸化リチウム中の114■の実施例1
1エステル(0,27ミリモル)の溶液を、25℃で2
時間攪拌する。 反応混合物を濃縮し、次いでシュウ酸溶液でpH3に酸
性化する。これをエーテル(3回)で抽出する。コンバ
インしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して100■の粗油代物を得る。分
取シリカゲルプレートにて精製(溶離剤:10%塩化メ
チレン溶液)を行い、37〜の標記酸を得る。 元素分析(C24H3o05として) 計算値:C72,33、H7,59 実測値:Cニア2.10、H7,59 実施例12 〔1α、2β(5Z)、3β(I E 、 3 S )
’ 。 4Ct、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−
(3−ヒドロキシ−4−シクロペンチル−1−ブテニル
)−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イ
ルクー5−ヘプテン酸の製造ニー(+)ジメチル(2−
オキソ−3−メチル−3−フェニル)プロピルホスホネ
ートの代わりにジメチル(2−オキソ−3−シクロペン
チル)プロピルホスホネートを用いる以外は、実施例7
および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例13 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1,5−へキザジエニル)−7−オキ
サビシクロ[2,2,13ヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−4−ペンテニル)ホスホネートを用いる以外は、
実施例7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例14 〔1α、2β(5Z)、3β(1E,35)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−1−ノネニル)−7−オキサビシクロ
[:2.2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−オクチル)ホスホネートを用いる以外は、実施例
7および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例15 (ld 、2β(5Z)、3β(1E,3S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
の製造ニー (+)ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニ
ル)プロピルホスホネートの代わりにジメチル(2−オ
キソ−ブチル)ホスホネートを用いる以外は、実施例7
および8と同様にして標記化合物を得る。 実施例16 〔1α、2β(5Z)、3β(3R,4S)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−7
−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸の製造ニーA、〔1α 、2β(5Z)
、3β(3R,4S)、4α、5α、6α)−7−(5
,6−エボキ〕−3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル
−1−ペンチル)−7−オキサビシクロ(2,2,1〕
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルの
製造ニー 0〜5℃で冷却した、12−の乾燥THF中の686■
の精製した臭化銅(4,8ミlJモル)の懸濁液に、攪
拌しながらレッド−A/ (水素化ビス(2−メトキ
シエトキシ)アルミニウム・ナトリウム〕の3.5Mト
ルエン溶液1.35rnlを滴下する。 溶液を0〜5℃で30分攪拌し、これを−78℃に冷却
し、2rnlのn−ブタノール(18ミリモル)を急速
に加えた後、4−の乾燥THF中の672■の実施例7
Aエノン(2ミリモル)の溶液を加える。−78℃で1
0分後、反応混合物を一20℃に温ため、更に1時間放
置する。反応混合物に70rnlの水を加えて反応を抑
え、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテル
(3回)で抽出する。エーテル抽出物を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、渥過し、沖液を減圧下で濃縮する、
675ηの所望標記ケトンを得る。 2−のメタノールおよび2rnlの乾燥THF中の上記
ケトン338■(1ミリモル)の溶液に、攪拌しながら
400彎の塩化セリウム(III)水和物(1ミリモル
)を加える。室温で10分攪拌後、反応混合物を一50
℃に冷却し、反応混合物に38■のホウ水素化ナトリウ
ム固体(〜1ミリモル)を加える。反応混合物を一50
℃で4S分攪拌し、これに5−のアセトンを加えて、過
剰のホウ水素化物を分解する。混合物を一50℃で更に
5分攪拌する。冷却浴を取外し、反応混合物を蒸発乾固
する。粗残渣をエーテルで希釈し、IN−塩酸水溶液で
洗う。エーテル抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、減
圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、30〜50%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶離して所望標記アルコールを得る。 B、〔1α、企β(5Z)、3β(3R,4S)、4α
、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンチル)−7−オキ
サビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5−ヘ
プテン酸 実施例7アルコールエステルの代わりに上記Aアルコー
ルエステルを用いる以外は、実施例8と同様にして標記
化合物を得る。 実施例17 〔1α、2β(5Z)・、3β(3S)、4α。 5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−ヒ
ドロキシ−3−フェニル−1−プロピル)−7−オキサ
ビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5−ヘプ
テン酸の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸の代わりに安息香酸を用いる
以外は、実施例16.7および8と同様にして標記化合
物を得る。 実施例18 (ld 、2β(5Z)、3β(3S)、4d 15α
、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−(3−ヒドロ
キシ−4−フェニル−1−ブチル)−7−オキサビシク
ロ(2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸
の製造ニー 2−フェニルプロピオン酸の代わりにフェニル酢酸を用
いる以外は、実施例16.7および8と同様にして標記
化合物を得る。 実施例19 〔1α、2β(5Z)、3β(3S)、4α。 5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(3−ヒ
ドロキシ−3−シクロヘキシル−1−プロピル)−7−
オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル〕−5
−ヘプテン酸の製造: 2−フェニルプロピオン酸の代わりにシクロへキシルカ
ルボン酸を用いる以外は、実施例16.7および8と同
様にして標記化合物を得る。 実施例20〜29 カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミドの
代わりに下記表工の欄工に示す化合物を用い、 (+)
ジメチル(2−オキソ−3−メチル−3−フェニル)プ
ロピルホスホネートの代わりに欄■に示す化合物を用い
る以外は、実施例7および8(Aは−CH=CH−)
および実施例16(Aは(CH2)2)と同様にしで
、欄■に示す本発明化合物を得る。 欄工 欄■ 実施例 20、 2 C
H321,306′H5 22、C6H3c)(2 26,4C2H5 欄■ 田=cti 2 °′l3(C)′l2)
23C6H5 印=0′l3C6H5°(2 α=CH−IC2H5 表 1 m R1(R,=Hま
たはアルキル) !9. 3
CH3CH2−CH−CH+欄■ A m R’ (R1−Hまたはアルキル) (CH2)2 3 CH3a(2−CH=CH
−実施例30 〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α。 5α、6α)−7−[5,6−エポキシ−3−〔3−ヒ
ドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−7
’ロペニル]−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕ヘプ
ト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステルの製造
ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−〔3−オキン
ー”3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−7”ロペ
ニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.11ヘプト−2
−イル−5−ヘプテン酸メチルエステル 3−の乾燥塩化メチレン中の1351719の臭化リチ
ウム(1,56ミリモル、2.2当量)のスラリーに2
5℃で、11nlの塩化メチレンおよび198−のトリ
エチルアミン(1,42ミリモル、2.01当量)中の
293ηのジメチル(2−(1−メチルシクロヘキシル
))−2−オキソ−エチルホスホネート(X、Sミリモ
ル、2.1当量)の溶液を加える。30分攪拌後、1−
の塩化メチレン中の約0゜70ミリモルの〔1α、2β
(5Z)、3β(IE)、4α、5α、6α3−7−(
5,6−エポキシ−3−ホルミルーフーオキサビシクロ
[2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メ
チルエステル(実施例IMの記載に準じ製造)の溶液を
加える。25℃で18時間攪拌を続ける。次いで反応混
合物を5mjのI M−N a H2P 04 溶液
テ処理し、30−のエーテルで希釈する。各層を分離す
る。有機層を10−の飽和1ζHCO3溶液、l〇−の
R20および10−の塩水で洗う。次いで臀機層を乾燥
(MgS04)L、濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムにて精製する。25%E t
o A c /ヘキサンの溶離により、170m9の標
記エノンを透明油状物で得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)14α
、5α、6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−1−
プロペニル)−7−、オキサビシクロ(2,2,1〕ヘ
プト−2−イルJ−5−ヘプテン酸メチルエステル 1mlのメタノールおよび1dのTHF中の170ηの
上記Aエノン(0,42ミリモル)の溶液に25℃で、
102.9■の三塩化セリウム(Q、42ミリモル、1
当量)を加える。25℃で15分攪拌後、混合物を一5
0℃に冷却し、15.9〜のホウ水素化ナトリウム(6
,42ミリモル、4当量)を加える。混合物を一50℃
で3時間攪拌し、次いで30m1の飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぐ。 この溶液を15一部のエーテlしで3回抽出する。 コンバインした抽出物を10rnlのH20で洗0、乾
燥(MgS04)l、、濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製する。25%EtOAG/ヘキサンの溶離
により、128Ir!9の標記アIレコーIレエステル
を得る。 実施例31 (1α、2β(5Z)、3β(1E,33)。 4α、5α、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−〔
3−ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−
1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕
ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー 1rnlのTHF中の128”IPの実施例30アルコ
ールエステル(0,31ミリモル)および1−のIN
−LiOH(1,0ミリモル、3当量)の混合物を25
℃で2時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を5rnlの
H20で希釈し、シュウ酸飽和溶液でpH3に酸性化し
、次いで15mj部のエーテルで3回抽出する。コンバ
インしたエーテル抽出物を15−の水で洗い、乾燥(M
gSO4)L、濃縮して112m9の粗油状物を得る。 この油代物をシリカゲル分取プレートにて精製(50〜
バツチ、0.5 inシリカゲルプレート、10%M
e OH/ CH2Cl 2 )を行い、全1149.
6m1iノ純粋な酸生成物を得る。 T L C(シリカゲル、10 XMeOH/CH2C
j2)、Rf=〜0.60 元素分析(C23H340,・0.5H20として)計
算値:C69,10、H8,82 実測値:C69,10、H8,51 実施例32 (lα、29(5Z)、3βC1E,35)。 4α、5α、6α)−7−(5,6−エポキシ−3−(
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプト−2−イル
クー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5α
、6α]−7−(5,6−エポキシ−3−(3−オキソ
−4,4−ジメチル−1−オクテニル)−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−2−イルクー5−ヘプテ
ン酸メチルエステル3rnlの乾燥CH2Cl2中の1
021Niの臭化リチウム(1,17ミリモル、242
当量)のスラリーに25℃で、1−のCH2Cl2およ
び148−のトリエチルアミン(1,06ミリモル、2
.01当量)中の293〜の3,3−ジメチル−2−オ
キソ−へプチルジメチルホスホネー)(1,11ミリモ
ル、2.1当量)の溶液を加える。25℃で30分攪拌
後、1.、L/のCH2Cl2中の約0.53ミリモル
の〔1α、2β(5Z)、3β(IE)、4α、5(r
。 6α)−7−(5,6−エボキ〕−3−ホルミル−7−
オキサビシクロ(2,2,IJヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸メチルエステル(実施例IMの記載に準じ
製造)の溶液を加える。25℃で18時間攪拌を続ける
。次いで反応混合物を54の1M−NaH2PO4溶液
で処理し、30mZ(DZ−チルで希釈する。各層を分
離する。有機層を1mlの飽和KH(:O溶液、10r
nlのH20および10一の塩水で洗う。次いで有機層
を乾燥(MgS04)し、濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムにて精製する。25%EtOA
c/ヘキサンの溶離により、130〜の標記エノンを透
明油状物で得る。 B、〔1α、2β(5Z)、3β(1E,3S)、4α
、5α、6α〕−7−(5,6−エボキ〕−3−(3−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)−7
−オキサビシクロC2,2,1〕へブドー2−イル〕−
5−ヘプテン酸メチルエステル 1dのメタノールおよび1rnlのTHF中の130q
の上記Aエノン(0,32ミリモル)の溶液に5℃で、
78.4■の三塩化セリウム(0,32ミリモル、1当
量)を加える。25℃で15分攪拌後、混合物を一50
℃に冷却し、12.1〜のホウ水素化ナトリウム(0,
32ミリモル、4当量)を加える。混合物を一50℃で
3時間攪拌し、次いで3〇−の飽和塩化アンモニウム溶
液に注ぐ。この水溶液を15m7部のエーテルで3回抽
出する。コンバインした抽出物を10m/のH2Oで洗
い、乾燥(Mg 5o4) l、、濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムにで精製する。25%EtOAc/ヘキ
サンの溶離により、96Ingの標記アルコールエステ
ルを得る。 実施例33 (lc(,279(5Z)、3β(1E,38)。 4α、5α、6α)−7−[5,6−エボキ〕−3−(
3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)
−7−オキサビシクロ(2,2,13ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸の製造ニー】dのTHF中の96〜
の実施例31アルコールエステル(0,23ミリモル)
、1艷のlN−LiOH(1,0ミリモル、4当量)の
混合物を25℃で2時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣
を5rnlのH2Oで希釈し、シュウ酸飽和溶液でpH
3に酸性化し、次いで1SrrL1部のエーテルで3回
抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を15−のH
Oで洗い、乾燥(MgS04)L、濃縮して75ηの粗
油状物を得る。 この油状物をシリカゲル分取プレートにて精製(50キ
バツチ、0.5票プレート、10%M e OH/CH
2Cj2)を行い、全量49.8〜の純粋な酸生成物を
得る。 TLC(シリカゲル、10%MeOH/CH2Cl2)
、 Rf =−0,55
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、mは1〜5、Aは−CH=CH−または(CH
_2)_2、RはH、低級アルキル、アルカリ金属また
はポリヒドロキシルアミン、およびR^1は低級アルキ
ル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキルまたは低級アルケニルである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 2、mが2〜4である前記第1項記載の化合物。 3、Aが−CH=CH−である前記第1項記載の化合物
。 4、R^1がブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
1,1−ジメチルペンチル、または2−フェニルエチル
である前記第1項記載の化合物。 5、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3S),4α
,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−1−オクテニル)−7−オキサビシクロ〔
2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸もし
くはそのメチルエステルである前記第1項記載の化合物
またはその立体異性体。 6、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3S),4α
,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−(3−
シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−
7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前
記第1項記載の化合物またはその立体異性体。 7、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3R,4S)
,4α,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−
(3−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ペンテニル)−
7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕
−5−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前
記第1項記載の化合物またはその立体異性体。 8、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3S),4α
,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル)−7−オ
キサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−5−
ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第1
項記載の化合物またはその立体異性体。 9、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3S),4α
,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−(3−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−オクテニル)−7
−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプト−2−イル〕−
5−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前記
第1項記載の化合物またはその立体異性体。 10、〔1α,2β(5Z),3β(1E,3S),4
α,5α,6α〕−7−〔5,6−エポキシ−3−〔3
−ヒドロキシ−3−(1−メチルシクロヘキシル)−1
−プロペニル〕−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘ
プト−2−イル〕−5−ヘプテン酸もしくはそのメチル
エステルである前記第1項記載の化合物またはその立体
異性体。 11、有効量の前記第1項記載の化合物もしくはその医
薬的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担
体から成るアラキドン酸誘発血小板凝集および気管支収
縮の抑制用組成物。 12、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。 13、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼・アルキル 〔式中、Xは▲数式、化学式、表等があります▼、−C
H_2OH、 −CHO、または▲数式、化学式、表等があります▼、
mは1〜5、 およびR^1は低級アルキル、アリ−ル、アラルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは低級ア
ルケニルである〕 で示される化合物。 14、式: ▲数式、化学式、表等があります▼・アルキル で示される前記第13項記載の化合物。 15、式: ▲数式、化学式、表等があります▼・アルキル で示される前記第13項記載の化合物。 16、式: ▲数式、化学式、表等があります▼・アルキル で示される前記第13項記載の化合物。 17、式: ▲数式、化学式、表等があります▼・アルキル で示される前記第13項記載の化合物。
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