JPS61257952A - フルオロアリルアミン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な化学化合物類と薬学組成物類、及び化合
物類を使用する処置法に関する。

従来の技術 精神医学では２０年にわたり、うつ病の処置にモノアミ
ンオキシダーゼ抑制剤（ＨＡＯ抑制剤）とじて知られる
部類の化合物類が使用された［グツドマン（Ｇｏｏｄｍ
ａｎ）及びギルマン（Ｇｉｌｌｌｌａｎ）、「治療の薬
理学的基礎ｊ　（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｔｌｔｉＣ３）
第６版、マクミラン出版社、ニューヨーク、１９８０年
、４２７−４３０頁を参照コ。アメリカ合衆国で現在使
用されているＨＡＯ抑制剤はトラニルシブロミン（ＰＡ
ＲＮＡＴＥ、　５ＫＦ）、フエネルジン（ＭＡＲＤＩＬ
、パークディビス）及びイソカルボキサシト（ＨＡＲＰ
ＬＡＮ　、口、ツシュ）である。そのほか、別のＭＡＯ
抑制剤のパルギリン（ＥＩＩＴＲＯＭ、アボット）が高
血圧の処置のため入手できる［「医師卓上参考書ｊ（Ｐ
ｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
）第３４版、メディカルーエコノミックス社、ニューシ
ャーシー州オラデル、１９８０年、１３２７−１３２８
頁（フェネルジン）、１４６６−１４６８頁（イソカル
ボキサシト）　、　１６２８−１６３０頁（トラニルシ
ブロミン）及び５２１−５２２頁（バルギリン）を参照
のこと］。ＨＡＯ抑制剤は、うつ病の処置に使われるほ
か、恐怖不安状態のような他の精神障害の処置に使用で
きる。

脳又は交感神経系で生命活動に必要な一つ又はそれ以上
のモノアミンの濃度を高めることによりＨＡＯ抑制剤が
うつ病のような精神障害を軽減するように働くものと考
えられる。モノアミンオキシダーゼ酵素（）４ＡＯ）は
酸化的膜アミン化を通してモノアミン類の生物劣化を触
媒するため、モノアミン類の代謝的調整に重要な役割を
果たしている。

ＨＡＯを抑制することにより、モノアミン類の分解が妨
げられ、その結果モノアミン類の生理機能の利用性が高
まる。）ＩＡＯの既知の基質である生理学的に活性なモ
ノアミン類としては、（ａ）カテコールアミン類（例え
ばドパミン、エピネフリン及びノルエピネフリン）及び
インドールアミン類（例ゆる「微量」アミン類（例えば
Ｏ−チラミン、フェネチルアミン、テレ−Ｎ−メチルヒ
スタミン）及び（ｃ）チラミンがある。

発明が解決しようとする問題点 ＨＡＯ抑制剤の投与がある食品又は薬品の生理学的作用
を相乗化して、危険な、また時には致死的な効果をもた
らすことから、このような薬剤の有効性には限界がある
。例えば、ＨＡＯ抑制剤を受けている人は、チラミンの
高含有量を含む食品（チーズなど）の摂取を避けなけれ
ばならない。なぜなら、ＨＡＰ抑制剤は腸でのチラミン
の代謝的分解を阻止して、高い循環水準のチラミンをつ
くりだし、その結果、末梢部にカテコールアミン類が放
出されて最終的汁血圧をもたらすためである。

チーズの摂取か・ら生ずるチラミンの昇圧効果の、）４
ＡＯ抑制剤による相乗作用と、そこから生ずる高血圧エ
ピソードは、一般に「チーズ反応」や「チーズ効果」と
して知られている。そのうえ従来のＨＡＯ療法を受けて
いる人には、それ自体）４ＡＯの基質であるような直接
に作用する交感神経興奮薬（例えばドパミン、エピネフ
リン、ノルエピネフリン又はＬ−ＤＯＰＡ）又はその前
駆物質、あるいは間接的に作用する交感神経興奮薬（例
えばアンフェタミン類又は、血管収縮剤を含有するカゼ
、枯草熱又は体重減少用の製剤）を投与できない。間接
作用する交感神経興奮的の昇圧効果の相乗イヒは、特に
強い。これは、神経末端でカテコールアミンを放出する
ことによって、これらの薬剤が主に末梢的に作用するも
のであり、ＨＡＯ経由のカテコールアミン類の代謝的分
解が阻止されると、放出カテコールアミン類の濃度が危
険なまでに高まるためである。更に、）ＩＡＯ抑制剤を
他の）４ＡＯ抑制剤と又は血圧降下剤、ジベンザゼピン
抗うつ剤、メペリジン、中枢神経系抑制薬、及び抗コリ
ン作用薬と組合わせて使用すべきでない。

生化学及び薬理学的研究から、ＨＡＯ酵素はＡ型）ＩＡ
Ｏ（ＨＡＯ−Ａ）と８型）４ＡＯ（ＨＡＯ−Ｂ）の二つ
の型で存在するのがわかっている。この二つの型は体内
器官における分布状態、基質の特異性及び抑制剤に対す
る感受性が異なる。概して）ＩＡＯ−Ａはいわゆる「神
経伝達物質」モノアミン（エピネフリン、ノルエピネフ
リン及び５−ヒドロキシトリプタミン）を選択的に酸化
させるが、ＨＡＯ−Ｂは「微量」モノアミン（Ｏ−チラ
ミン、フェネチルアミン及びテレ−Ｎ−メチルヒスタミ
ン）を選択的に酸化させる。

ＨＡＯ−Ａ　、　）ＩＡＯ−Ｂともチラミン、トリプタ
ミン、ドパミンを酸化させる。しかし、人間ではドパミ
ンがＭＡＯ−８にとって好ましい基質であることがわか
った。上の二つの型は抑制に対する感受性でも違ってい
る。したがって、これらは抑制剤の化学構造及び／又は
抑制剤と酵素の相対的濃度に応じて選択的に抑制される
。うつ病の治療向けにアメリカ合衆国で現在販売されて
いるＨＡＯ抑制剤（トラニルシゾロミン、フエネルジン
、イソカルボキサシト）は、ＨＡＯ・に対する作用が選
択的でない。しかし、種々の化学化合物類が）ＩＡＯの
選択的抑制剤であるのが、この技術に知られている。最
も重要なものは、クロルギリン、パルギリン及びＬ−デ
プレニルであり、いずれも臨床的に有効な抗うっ剤であ
ると報告されている。）４ＡＯ−Ａはクロルギリンによ
り優先的に抑制される一方、ＨＡＯ−Ｂはパルギリンと
し一デブレニルにより優先的に抑制される。

ＨＡＯ抑制剤の「選択性」が生ずるのは、この抑制剤が
一方の型の酵素により大きな親和性をもっためであると
見るべきであろう。このように、生体内で）ＩＡＯ−Ａ
又は）４ＡＯ−８に対する抑制剤の選択性は投与量に依
存しており、用量が増えると選択性は失われる。クロル
ギリン、パルギリン及びＬ−デプレニルは低投与量で選
択的な抑制剤であるが、高投与量では選択的抑制剤では
ない。ＭＡＯ−Ａと）４ＡＯ−８及びそれらの選択的抑
制に関する文献は、多数ある［例えば前掲グツドマン及
びギルマン、２０４−２０５、頁；ネフ（Ｎｅｒｒ）ら
、Ｌｉｒｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　１４巻２０６１頁（１
９７４年）７マーフイ（Ｈｕｒｐｈｙ）、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２７巻１８８９
頁（１９７８頁）；「薬剤としての酵素抑制剤ｊ　（Ｅ
ｎｚｙｍｅ　　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓＤｒｕｇｓ
エム・サンドラ−編、マクミラン出版社、ロンドン、１
９８０年）ノール　（Ｋｎｏｌｌ）第１０章１５１−１
７１頁及びサンドラ−（Ｓａｎｄ、１ｅｒ）第１１章１
７３−１８１頁；リッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）ら、Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｎａｃｏｌｏｇｙ６２巻１２３頁（１９
乃年〉：マン（）ｌａｎｎ）ら、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃ
ｅｓ　２６巻８７１頁（１９８０頁）；及び「モノアミ
ンオキシダーゼ、その構造、機能および変更機能ｊ　（
Ｈｏｆｌｏａｍｉｎｅｓ　０ｘｉｄａｓｅ：　５ｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ、　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄ　Ａｌｔｅｒｅ
ｄ　ＦＵｎｃｔｉｏｎＳ　Ｔ　イー・シンカーら編、ア
カデミツクブレス社、ニューヨーク、１９１９年）中の
種々の記事を参照のことコ。

ＨＡＯの選択的抑制剤のうち、興味、只かいのはＬ−デ
プレニルである。ＭＡＯ−Ｂの優先的抑制が起る低投与
量でも、これが「チーズ効果」を示さないからである［
ノール、ＴｌＮ５１１１−１１３頁、１９乃年５月を参
照のこと］。この観察は予想外ではない。というのは、
腸粘膜が優先的にＨＡＯ−Ａを含有しており、　ＨＡＯ
−Ａが抑制されないことから、摂取チラミンの酸化と除
去が可能となるためである。し−デプレニルは、昇圧性
カテコールアミンの相乗化による高血圧のような末梢の
副作用を起さずに、パーキンソン病用のＬ−ＤＯＰＡを
相乗化できるが、この能力もＨＡＯ−８に対する選択性
によって説明できるかも知れない［リース（Ｌｅｅｓ）
ら、ｃａｎｃｅｔ　７９１−７９５頁１９７１年１０月
１５日及びパークマイヤー（Ｂｉｒｋｍｅｙｅｒ）。

ｃａｎｃｅｔ　４３９−４４３頁、１９１１年２月２６
日を参照コ。

問題点を解決する手段 本発明はその組成物面で、次式■ の薬理学的に活性なフルオロアリルアミン誘導体類、又
は薬理学的に受は入れられるその酸付加塩類を包含する
。式中Ｒ１とＲ２は独立に水素、塩素又はフッ素であり
、Ｒ３は水素又は（ＣＩ　−Ｃ４）アルキルを表わし、
またＸは酸素又は硫黄を表わす。

式■化合物類は薬理学的に活性があり、生体内外で１４
Ａｏを抑制できる。これらは精神障害、特にうつ病の処
置に有用であり、うつ病は）４ＡＯ抑制剤療法に対して
応答することが知られている。うつ病の処置に対しては
、化合物類はフエネルジンとトラニルシゾロミンのよう
な臨床的に活性な）４ＡＯ抑制剤と同様に使用できる。

式■化合物が、生体外でａ型ＭＡＯを優先的に抑制でき
、しかも生体内では、適当な低投与量のこのような化合
物類がＨＡＯ−Ａを実質的に抑制せずにＨＡＯ−Ｂを抑
制するのは驚きであった。このような化合物類がＭＡＯ
−Ｂに対して選択的な効果を表わすような投与量水準で
、化合物類は著しい「チーズ効果」を生じない。従って
ＭＡＯ−Ｂの既知の選択的抑制剤のし一デブレニルのよ
うに、このような化合物類は、適当な投与量でうつ病の
処置に、又はパーキンソン病の処置でＬ−ＤＯＰＡの相
乗化のために使用できるが、「チーズ効果」のような副
作用を生ずる危険性は著しく減少する。ＭＡＯ−８の選
択的抑制を示す式Ｉの好ましい化合物類は２−フェノキ
シメチル−３−フルオロアリルアミン、２−チオフェノ
キシメチル−３−フルオロアリルアミン及び特に２−（
２’、４’−ジクロロフェノキシ）メチル−３−フルオ
ロアリルアミンである。従って、これらの化合物類は式
■の最も好ましい態様である。

本明細書で使用される用語「アルキル」は直鎖及び分枝
鎖アルキル基を包含する。直鎖アルキル基が好ましい。

（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例示的な例はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル及び第三ブチルである。メチルとエチルが最も好ま
しいアルキル基である。

Ｒ１とＲ２の一方又は双方が水素以外の時には、関逼す
る置換基はフェニル環の入手できる位置（すなわちオル
ト、パラ又はメタ位置）の任意の位置に結合できる。フ
ェニル環が２個の置換基で置換される時は、基は互いに
異なるものでもよいが、同じであるのが好ましい。２，
４ジ置換が好ましい式■化合物類が二重結合を含むため
、幾何学的異性体が可能であることは、当業者に明らか
であろう。従って、式■で、シス位置又はトランス位置
に方位できる：とを理解すべきである。本明細書で式Ｉ
化合物類を命名するに当り、二重結合の立体化学を示す
のに、慣用どおりに接頭語の（Ｅ）と（Ｚ）を使用して
いる。立体化学の指示がない場合は、実質的に純粋な異
性体類又はそれらの混合物を意味している。本発明の好
ましい式■化合物類は、Ｒ３が水素を表わす場合のもの
である。より好ましい式Ｉ化合物類は１．Ｒ３が水素で
、Ｒ１とＲ２が独立に水素又は塩素を表わす場合のもの
である。

Ｘが酸素を表わすのも好ましい。弐■化合物類の例示的
な例は次のものである。

２−（２−クロロフェノキシ）メチル−３−フルオロア
リルアミン、 ２−（４−クロロフェノキシ）メチル−３−フルオロア
リルアミン、 ２−（４−フルオロフェノキシ）メチル−３−フルオロ
アリルアミン、 ２−チオフェノキシメチル−３−フルオロアリルアミン
、 ２−（２’、４’−ジクロロフェノキシ〉メチル−３−
フルオロアリルアミン、 ２−（２°、４゛−ジクロロチオフェノキシ）メチル−
３−フルオロアリルアミン、 ２−（５−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル−
３−フルオロアリルアミン、 ２−（２−タロロチオフエノキシ）メチル−３−フルオ
ロアリルアミン、 ２−（４°−フルオロチオフェノキシ）メチル−３−フ
ルオロアリルアミン、 ２−フェノキシメチル−３−フルオロ、アリル７ミン、
及び２−（２’−クロロ−４−フルオロチオフェノキシ
）メチル−３−フルオロアリルアミン。

使用法の面で、本発明はうつ病の処置法を提供している
。この方法は、式Ｉ化合物又は薬理学的に受は入れられ
るその酸付加塩の有効量をうつ病患者に投与することか
らなる。

薬理学的使用の場合、式■化合物類は無毒性の有機又は
無機酸の酸付加塩の形で投与できる。適当な塩類は、例
えば次の酸からつくられるものである。塩酸、臭化水素
酸、スルホン酸、硫酸、燐酸、硝酸、マレイン酸、フマ
ール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイツクアシツ
ド、こはく酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸
、酒石酸、くえん酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリレ酸、
桂皮酸、バルミチン酸、イタコン酸、及びベンゼンスル
ホン酸。

うつ病の処置に使用する時は、式■化合物の有効投与量
は、使用される特定化合物、うつ病の程度と性質、及び
処置を受ける個々の患者によって変わる。概して、１日
当り約５ＩＩ１ｇなし約１００　ｍｇの適量水準で化合
物を全身的に投与することによって有効な結果が得られ
る。療法は低い投与量から開始すべきであり、それ以後
の用量は、望んでいる効果が得られるまで増加される。

上に説明された適量水準で、式Ｉ化合物類は一般に両型
の）ＩＡＯを抑制するであろう。しかし、低めの適量水
準では、ＨＡＯ−Ｂを優先的に抑制し、しかも「チーズ
効果」を生ずる危険性は減少している。従って、例えば
２−（２’、４’−ジクロロフェノキシ）メチル−３−
フルオロアリルアミン、２−フェノキシメチル−３−・
フルオロアリルアミン又は２−チオノ１ツキシー３−フ
ルオロアリルアミンは、１日当り約０．１ｍｇないし約
５　ｍｇの全身的適量水準でＨＡＯ−８８選択的に抑制
するだろう。この適量範囲で、「チーズ効果」からの不
利な反応は、実質的に減少又は排除される。

本発明の活性化合物類は、望んでいる効果を達成するた
めに種々の方法で投与できる。化合物類を単独で、又は
薬学的に受は入れられる担体又は増量剤と組合わせて投
与できるが、その割合と性質は選択される化合物の４解
度と化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的な薬学実
施法によって決まる。化合物類は固体適量形式、例えば
カプセル、ｉ剤、散剤又は液体型、例えば溶液又は懸濁
液で経口投与できる。また化合物類を無菌溶液又は懸濁
液の形で非経口的に注射できる。固体経口形式は慣用の
助剤、例えば乳糖、蔗糖、ステアリン酸マグネシウム、
樹脂等の材料を含有できる。

液体経口形式は種々の香味料、着色剤、防腐剤、安定剤
、溶解剤又は懸濁剤を含有できる。非経口製剤は無菌の
水性又は非水性溶液又は懸濁液で、種々の防腐剤、安定
剤、緩衝剤、溶解剤又は懸濁剤を含有できる。所望によ
り、食塩又はブドウ糖のような添加物を加えて溶液を等
張にすることができる。

活性化合物の投与量は場合によって変わり、任意の有効
量でありうる。これらの化合物類の単位投与量は例えば
約５１１１ｇないし約１０Ｏｎａｇの化合物を含有し、
必要に応じて例えば１日１回以上を投与できる。

用語「単位適量形式」は本明細書で、増量剤又は担体と
混合した、又は組合わせた、ある量の活性成分を含有す
る１回又は複数回の投与量を意味する。この量は、所定
の１単位又はそれ以上が通常、１回の治療的投与に必要
な量で・ある。液体や刻み目を入れた錠剤のような複数
投与量形式の場合には、所定の単位は液体の５１（茶サ
ジ１杯）の量か、刻み目を入れた錠剤の半分ないし四分
の−のような、複数投与量形式の一部分となる。

本発明の組成物面で、本発明の活性化合物類の通常の利
用形式に則った薬学処方剤が提供されている。このよう
な処方剤は薬学技術で周知の方法でつくられ、通常、少
なくとも一つの本発明化合物に、製薬上受は入れられる
担体又は増量剤を混合又は組合せたものからなる。担体
又は増量剤は固体、半固体又は液体材料であり、活性成
分に対してビヒクル、助剤又は媒体としての役目をもつ
。

適当な増量剤又は担体はこの技術に周知である。

薬学処方剤は小腸経由の、又は非経口的な用途に適合で
き、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形式で患
者に投与できる。

下に包含されている特定的な実施例で、適当な薬学処方
剤の例示的な例が記述されている。

Ｒ３が水素を表わす場合の式Ｉ化合物類は、次式ＩＩの
対応する１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−アミノ
プロペンのアミノ保護された誘導体と、次式ＩＩＩの対
応するフェノール又はチオフェノールとのこの技術で知
られた反応と、その後のアミノ保護基の除去によって得
ることができる。

ηＨＦ Ｂｒ　−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−ＮＦ！２　　　（ＩＩＩ
ＩＩＩ及びＩＩＩで、Ｒ１とＲ２は式■のところで定義
されたとおりである。反応は無水条件下に、強塩基、特
に水素化ナトリウム又はブチルリチウムの存在下、非プ
ロトン性溶媒、特にテトラヒドロフラン中で実施される
。通常、反応は室温で進む。

１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−アミノプロペン
の両方のアミノ水素原子は、フェノール又はチオフェノ
ールとの反応中に保護しておかなければならない。保護
基がフタロイルであるのが好ましく、１−フルオロ−２
−ブロモメチル−３−フタルイミドプロペンを、この技
術で知られた方法で次式ｔＶの対応する１−フタルイミ
ド−２−メチル−３−フルオロ−２−プロペンの臭素化
によって直接につくるのが好都合である。

■ ＣＨ３−Ｃ−ＣＢ２Ｎナフトイ／Ｌ／　　（ＩＶ）臭素
化は、臭素化剤としてＮ−プロモサクシンイミドを使用
して実施すると好都合である。

式ＩＶ化合物類は、トリアリールホスフィン又はトリア
ルキルホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレート
の存在下、非プロトン性溶媒、特にテトラヒドロフラン
又はジオキサン中で、次式Ｖの対応する２−メチル゛−
３−フルオロアリルアルコールをフタルイミドで処理す
ることによって、この技術で知られた方法で得られる。

ｌ ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ（Ｖ） 式Ｖ化合物類は、次式Ｖｌの対応するエチル２−メチル
−３−フルオロアクリレートの還元によって、この技術
で知られた方法で得ることができる。

ＣＨ３−Ｃ−Ｃ○２Ｃ２”５　　　　　　　（ＶＴ）使
用の還元剤は水素化シイソブチルアルミニウの反応温度
で使用するのが適している。

式Ｖｌ化合物類は、弐ＶＩＴの対応する第三ブチル２−
ジフルオロメチル−２−カルベトキシアルカノエートの
第三ブチルエステル基を選択的に加水分解し、続いて生
ずる次式Ｖｌｌｌの２−ジフルオロメチル−２−カルベ
トキシアルカン酸を塩基処理によって脱カルボキシル化
することにより、この技術で知られた方法で得られる。

ＣＩ（Ｆ２（ＶＩＥ） ｏ２Ｈ ＣＨＦ２　　　　　　　（ＶｒＩＩ１ 選択的加水分解を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸での
処理によって実施するのが適している。

脱カルボキシル化は、弐Ｖ【の必要なアクリレートを提
供するために、ジフルオロメチル部分の２個のフッ素原
子の１個も除去する。過剰な塩基が二重結合と反応、す
るのを防ぐために、重炭酸ナトリウムのような弱塩基を
使用するのがよい。

式Ｖｌｌ化合物類は、ナトリウム第三ブトキシドを使用
して対応する第三ブチル２−カルベトキシアルカノエー
ト（この技術で知られている）を慣用的にジフルオロメ
チル化し、生ずるカルバニオンをクロロジフルオロメタ
ンと反応させることによってつくることができる。

式ＩＩ化合物のアミン保護された誘導体と式ＩＩＩのフ
ェノール又はチオフェノールとの反応のアミノ保護され
た生成物は、この技術で知られた方法で保護基を除去す
ることによって、求めている式■化合物へ転化できる。

保護基がフタロイルの時には、この生成物は有機溶媒中
でヒドラジンと一緒に加熱することによって、又は強い
鉱酸ないし塩酸と酢酸の混合物と一緒に加熱することに
よって開裂できる。

Ｒ３がアルキルを表わす場合の式Ｉ化合物類は、式Ｉ（
すなわちＲ３が水素のもの）の対応する第一級アミンか
ら、慣用のＮ−アルキル化法によってつくられる。例え
ば、Ｎ−エチル誘導体（ＲＵがエチルのもの）を得るに
は、第一級アミンを低級アルコール、例えばエタノール
中でベンズアルデヒド処理するとシフ塩基を生じ、この
シフ塩基をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ートで処理し、こうしてつくられる中間体を加水分解す
る。

以上の方法でつくられる化合物類は、そのままでも酸付
加塩としても単離できる。

酸付加塩類は、好ましくは本明細書ですでに参照された
ものなどの適害な酸類との、製薬上受は入れられる無毒
性の付加塩類である。製薬上受は入れられる酸付加塩類
とは別に、ピクリン酸や修酸との付加塩のような他の塩
類も酸付加塩類の範囲に含まれる。これらは化合物精製
における、又は他の製薬上受は入れられる酸付加塩類な
どの調製における中間体として役立つか、あるいは塩基
の確認ないし特性化に有用である。

生ずる酸付加塩は、既知方法により、例えばアルカリ又
はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコキシドで、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属カーボネート又は水素カ
ーボネートで、トリアルキルアミンで、又は陰イオン交
換樹脂でこれを処理することによって、遊離化合物に転
化できる。

生ずる酸付加塩は既知方法によって別の酸付加塩に転化
することもできる。例えば、生ずる無機塩が溶けないよ
うな適当な増量剤中で、無機酸との塩を酸のナトリウム
、バリウム又は銀塩で処理すると、無機塩は反応媒体か
ら除去される。酸付加塩は陰イオン交換製剤との処理に
よって、・別の酸付加塩へも転化できる。

本発明は以下の非限定的な実施例で例示されている。こ
こで温度はすべて摂氏の度数である。

実施例１　（Ｚ）−２−（２’、Ｉｉ’−ジクロロフェ
ノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミン Ｉ Ａ　第三ブチル２−カルへトキシプロピオネートエタノ
ール１’ＯＯＯｍｌ中のジエチルメチルマロネートｓｏ
ｏ　ｇの溶液をエタノール１５００　ｎ＋１中の水酸化
カリウム１１６Ωの透明溶液で１６時間処理する。

混合物を１５００　ｍｌに濃縮し、ろ過してから一２０
℃に一夜保持すると、この間に無色針晶が生ずる。

これらをろ過し、乾燥すると無色生成物３３５ｇを生ず
る。

この生成物を水１４５　ＩＩＩｆに溶解し、約５℃に冷
却し、濃塩酸１６１１１Ｉｌで処理する。１時間後、水
を加え、生成物（２５４Ｑ、収率６０″ｇ、無色液体）
をエーテル抽出によって単離する。

この生成物の一部２３４ｇを無水エーテル６００　ｍｌ
に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し硫酸１
５ｍ１　と液体イソブチレン６００　ｍｌで次々に処理
する。反応フラスコを富栓し、冷却をやめ、溶液を６Ｆ
Ｒ間かきまぜる。溶液を再び・冷却し、イソブチレン６
０（）　ｍｌで処理してから、反応物を一夜放置する。

つぎに炭酸カリウム１１５ｇを含有する水２００　ｍｌ
に溶液を注ぎ、混合物をエーテルで抽出する。エーテル
抽出液は無色液体として第三ブチル２−カルベトキシプ
ロピオネート（２１８ｇ、収率６７％）を生ずる。沸１
点７０℃（炉）１０．０５　ｍｍ　ＨｇＮＭＲ（ＣＣ１
４１：　　Ｊ　　１．２４．　　仁　（Ｊ　　＝　　７
Ｈｚ）、　　３Ｈ：　　１．４１．　　ｍハ２Ｈ。

コ、１７．　　ｑ　　（Ｊ　−ＩＨｚ）、　　１）１；
　　４．１３．　　ｑ　　（Ｊ　＝　　７１（ｚ）、　
　２Ｈ。

８　第三ブチル２−ジフルオロメチル−２−カルベトキ
シプロピオネート 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＥ、２００　ｍｌ）中の
ナトリウム第三ブトキシド３２．９１　（Ｊのスラリー
をかきまぜながら、これにＴＨＥ、１００１中の第三ブ
チル２−力ルベトキシプロピオネート３４．６２　ｇ（
段階Ａで調製）の溶液を早い滴加速度で加える。混合物
を４５℃に加熱してから、透明溶液をフレオン２２（商
標）の早い流れで約５分処理する。温度は急激に上がり
、次いで低下し、この時点でフレオン２２の添加をやめ
る。加熱浴を除去し、混合物を１時間加熱し、温度を約
２０℃に下げるために氷を加え、混合物を水で数回洗う
。明確な層分離を確保するため、エーテルと少量の希塩
酸水溶液を必要に応じて加える。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させると、薄いオレンジ邑
の油が残る（３９．６１　ＣＩ’、収率９２％）。概し
てこの材料は次段階にとって十分な純度にある。少量を
蒸溜すると無色液体として第三ブチル２−ジフルオロメ
チル−２−カルベトキシプロピオネートを生ずる。沸点
９０℃（炉）　、　０．Ｏ５ｎ＋ｎ＋　ＨｇＮＭＲ（Ｃ
Ｃ１４）：　（５’　１．２６．　ｔ　（Ｊ　−７ＦＩ
Ｚ）、　３）！；　１．４２．　ｓ、　１２Ｈ；４、Ｌ
９．　　ｑ（Ｊ　　−７Ｈｚ）、　　２Ｈ；　　６．２
０．　　セ　（Ｊ　　−５６）１ｚ）ｔ　　１１１４−
ＣＩｌ　）ｌｅ８Ｆ２０４の分析 測定値：　Ｃ，５２，４７，Ｈ，７，０７％計算値：　
　　Ｃ，５２，３７，）！、　７．１９％ｅ、　　（Ｅ
）−エチル２−メチル−３−フルオロアクリレート トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、　４００　ｍｌ）中の第三
ブチル２−ジフルオロメチル−２−カルベトキシプロピ
オネート３９２ｇ（段階ａで調製）の溶液を室温で数時
間かきまぜ、次いで過剰のＴＦＡを減圧下の蒸発によっ
て除去する。残留物を四塩化炭素で処理し、再蒸発させ
る。

生成物を二つに分け、各部分を次のように処理する。

粗製の酸、水２００　ｍｌ、クロロホルム２０００　ｍ
ｌ及び重炭酸ナトリウム２５０　ｐの混合物を還流しく
浴温７０℃）　、５．５時間激しくかきまぜる。次に混
合物を室温まで冷却する。クロロホルム層を分離し、乾
燥しく硫酸マグネシウム）、ろ過し、大気圧下に分別蒸
溜する。温点範囲７０−１１５℃の材料を減圧下に再蒸
溜すると、本質的に純粋な（Ｅ）−エチル２−メチル−
３−フルオロアクリレート（４５（Ｊ　、収率２２’ｉ
、＞ヲ無色液体として生ずる、。沸点６０−７０℃／８
０ｆｆｉｍＨＱ。

ＮＭＲ（ＣＣ１４１：（Ｓ’　　１．２５．　　ヒ　（
Ｊ　　−７Ｈｚ）、　　３Ｈ’；　　１．７９．　　ｄ
、ｄ　　（Ｊ　　−４ＦＩｚ、　　１．５Ｈｚｌ、　　
３８；　　４．１３　セ（Ｊ　ｓ　７Ｆ！ｚ）、　　２
Ｈ；　　フ、４Ｌ　ｄ、ｍ　（Ｊ　−８６Ｈｚ）、ＬＨ
。

Ｄ、　　（Ｅ）−２−メチル−３−フルオロアリルアル
コール −５５ないし一６５℃に冷却されたＴＨＦ　１０００　
ｉｆに水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１３１８　
ｍｌを３０分間に加え、次にＴＨＦ　５０１中の（Ｅ）
−エチル２−メチル−３−フルオロアクリレート５８ｇ
（段階Ｃで調製したもの）の溶液を１５分間に添加する
。冷却浴を除き、温度を３時間に１８℃まで上昇させる
。

氷／塩浴を使用して溶液を冷却し、温度が−１０ないし
＋５℃の範囲にあるようにメタノール１０１１を加え、
次に追加の３０分後、−５℃ないし＋５℃の温度で水１
１５１１１１を加える。冷却を除き、混合物を１時間か
きまぜ、ろ過する。ろ液を乾燥しく硫酸マグネシウム）
、ろ過し、初めに大気圧で、次に減圧下に分別蒸溜する
。このやり方で、（Ｅ）−２−メチル−３−フルオロア
リルアルコールが無色液体（１９，Ｏｑ、　収率４８％
）として得られる。沸点６３℃／３７　＋ｎｍＨｇＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　：　Ｅ　１．７１シｄ、ｄ　（Ｊ　
−３Ｅｉｚｒ　１．５Ｈｚ）、　３ＦＩ；　２．０７゜
ｓｔ　ＬＨ；　３．９８ｙ　ｄ、ｄ　（Ｊ　、ｒ　４Ｈ
ｚ、　０．８Ｈｚ）、　２Ｈ：　６．６０／　ｃＬｍ　
（Ｊ　ｘａ８４Ｈｚ）＋ Ｅ、　（Ｅ）−１−フタルイミド−２−メチル−３−フ
ルオロ−２−プロペン ＴＨＦ　５００　ｌｌｌ１中の（Ｅ）−２−メチル−３
−フルオロアリルアルコール（段階りで調製したもの＞
　１７．１１　ｇ。

トリフェニルホスフィン４９．８０１；ｌ　、ジエチル
アゾジカルボキシレート３３．０６（Ｊ及びフタルイミ
ド２７．９３　ｇの溶液を室温で一夜がきまぜる。ＴＨ
Ｆを蒸発させ、油状残留物をヘキサンで３回抽出すると
粉末状固体・を生じ、次にこれをエーテルで３回抽出す
る。−緒にした抽出液を蒸発させ、残留物６３　（Ｉ＋
は２０Ｘジ工チルエーテル／軽質石油の混合物を使用し
て、シリカゲル９５０ｇ上のクロマトグラフィによって
精製する。主要フラクションは無色結晶塊（２８，６ａ
、収率６９％）であり、これは本質的に純粋な生成物で
ある。少量をヘキサンがらＭ晶化させると（Ｅ）−１−
フタルイミ下−２−メチルー３−フルオロ−２−プロペ
ンを無色板晶として生ずる。融点５７−５８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：Ｊ”　１．６７、　ｄ、ｄ、　
（Ｊ　−３，６Ｈｚ、　Ｌ、８　［（ｚ）、　３１（；
４、Ｌ７．　ｄ　（Ｊ　−３，８ＦＩｚ）、　２Ｈ；　
６．７７；ｄ、ｍ　ｆＪ　＝　８４Ｈｚ）、　１）Ｉ；
１８２に中心、ｒｎ、　４Ｈ。

ＣＩ２　ＨＩＯＦＮＯ２の分析 測定値：　Ｃ，６５，７１，’　Ｈ，４，７５；　Ｎ、
　６．２６％計算値：ｃ、　６５−７５：・Ｈ＃　４−
６０；　Ｎ、６−３９％Ｆ、　（Ｚ）−１−フルオロ−
２−ブロモメチル−３−フタルイミドプロペン 四塩化炭素１００１中の１−フタルイミド−２−メチル
−３−スルオ０−２−プロペン（段階Ｅで調製したもの
）　２．０９　ｇどＮ−プロモサクシンイミド１．７８
ｇの混合物を４５分還流させた。冷却した混合物をろ過
し、ろ液を水で洗い、乾燥、蒸発させると、はとんど無
色の油が残る。クロマトグラフィ（シリカ、軽質石油中
２０％エーテル）に続いてＥｔＯＡＣ／軽質石油から主
要フラクションを再結晶化させると、次のものが得られ
る。

（ａ）無色針晶として極性のより少ない（Ｚ）−１−フ
ルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイミドプロペン
（１，００Ｇ、収率３５χ）、融点８１−８３℃。

Ｃ１２Ｃｌ２Ｈ’ＦＮＯ２の分析 測定値：　Ｃ，４ｓ−３ｏ；　）！、３．１４．　Ｎ、
　４．６０％計算値：　Ｃ，４８，３４；　Ｈ，３，０
４；　Ｎ、　４．７０％ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　Ｓ　
４．０５．　ｄ　（Ｊ　−２Ｈｚ）、　２Ｈ；　４．３
３．　ｄ　（Ｊ３３Ｈｚ）、　　２［（２６，８７，ｄ
　　（Ｊ　　−８２Ｈｚ）、　　ＩＨ；　　７．６２　
　セ０　７．９５１　　ｍｒ４Ｈ。

（ｂ）無色針晶として極性のより大きい（Ｅ）−１−フ
ルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイミドプロペン
：０．２５　Ｑ、収率９％）、融点８６’−８７℃。

Ｃ１２ＨｇＢｒＦＮＯ２の分析 測定値：、　Ｃ，４８，３９；　［（、３，１４；　Ｎ
、　４．６６　％計算値：　Ｃ，４８ｊ４；　Ｈ，３，
０４；　Ｍ、　４．７０％ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　＝Ｊ
’　３．９５．　ｄ　（Ｊ　＝　４Ｈｚ）、　２Ｈ；　
４．５３．　ｄ、ｄ　ＩＪｓ　２．５ＦＩｚ及ヒｉｌｚ
　未：＠　　）／　２Ｈｚ　６．８５．　ｄ　（Ｊ　＝
　８０Ｈｚ追加の微小カップリングあり）　、　ＩＨ，
７，６０−７，９３゜１□４８゜ Ｇ、　（Ｚ）−１−フルオロ−２−（２°、４′−ジク
ロロフェノキシ）メチル−３−７タルイミドプロペンジ
メチルホルムアミド１０１中の礼４−ジクロロフェノー
ル０．３３ｉ；Ｉと水素化ナトリウム分散液（５５−３
０％油分散液９６　ｍｇ）の予めつくった混合物に、室
ヨで固体１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−フタル
イミドプロペン０．６０ｇを加える。かきまぜを３時間
続け、−次に塩水を加え、生成物をエーテル抽出によっ
て単離する。抽出材料は、本質的に純粋な（Ｚ）−１−
フルオロ−（２°、４−ジクロロフェノキシ）メチル−
３−フタルイミドプロペン（０，６７ｇ、収率８８％）
である。少量をヘキサン／ジクロロメタンから再結晶さ
せると、分析試料が無色扱高として得られる。融点１１
５−ｊ１６℃。

Ｃ１６ｔｊ２　Ｃｌ２ＦＮＯ３の分析 測定値：　　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，３，２５Ｆ　Ｎ、
　３．７１％計算値：Ｃ，５６，８６；　３．１８；這
３．６亀ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　（Ｓ’　４．３７
．　ｄ　（、ｙ　＝　３Ｈ２ｌ、　２Ｈ；　４．７０．
　ｄ　（Ｊ　−２，５［（ｚ）、　２Ｈ：　６．８０し
、　７．２３１　ｍ、　３Ｈ，６，９１１ｄ　（広域　
、Ｊ＝　８３Ｆｌｚ）、　ＩＪ　７．７５．　ｍ、　４
Ｈ０Ｈ，（Ｚ）−２−（２’、４−ジクロロフェノキシ
）メチル−３−フルオロアリルアミン エタノール２０　ｍｌ中の（Ｚ）−１−フルオロ−２−
（２°。

４−ジクロロフェノキシ）メチル−３−フタルイミドプ
ロペン０．６７　（Ｊとヒドラジン水和物０．１３ｇの
溶液を３時間還流する。エタノールを蒸発させ、残留物
をエーテルで抽出し、エーテル溶液を水酸化ナトリウム
希水溶液で洗い、次に水洗し、乾燥、蒸発させる。塩化
ナトリウム１ｇを加えたジ第三ブチルジカーボネート０
４４ｇ、クロロホルム２０ｍ１及び水６ｍｌで還流下に
１５時間、残留物を処理すると（Ｚ）−Ｎ−第三ブチロ
キシカルボニル−２−（２’、４”ジクロロフェノキシ
）メチル−３−フルオロアリルアミンを生ずる。純粋な
無色針晶０．４３！１１は、軽質石油中の１５％ＥｔＱ
Ａｃを溶離剤として使用するシリカクロマトグラフィに
よって得られる。ブチロキシカルボニル基（ＨＣＩ／エ
ーテル）の開裂は、（Ｚ）−２−（２°、４−ジクロロ
フェノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミンをその
塩酸塩として生ずる。無色針晶（０，３００，収率５９
％）、融点１３５−１３６℃。

ＣＩＱＨＩ、　ｅ１３ＦＮＯの分析 測定値：　ｃ、　４Ｌ、７８．　Ｈ，４，０２，Ｎ、　
４．７１計算値：　Ｃ，４Ｌ、９Ｌ；　Ｈ，３，８７７
Ｎ、　４．８９亀ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ３．３５
．　ｄ　（Ｊ　”　４Ｈｚ）、　２Ｈ；　４．８０．　
ｄ　（Ｊ　＝２．５Ｈｚ）、２Ｈ；　　５．９７．ｒｒ
ｔ、Ｌ／２Ｈ；　　６．９０，７．１８，７．３５．Ａ
ＢＣ系　　　（ＪＡＢ＝１０ＨηＪＢ（−２ＨηＪＡＣ
，〜ＯＨτ）　オーバーラツプ７．２７．シ３　Ｌ／２
Ｈ。

実施例２ （Ｚ）−異性体の代わりに（Ｅ）−１−フルオロ−２−
ブロモメチル−３−フタルイミドプロペン（段階「で調
製したもの）から出発して、実施例１の段階Ｇ及びＨの
手順を繰返して、（Ｅ）−２−（２’、４’−ジクロロ
フェノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミンを生ず
る。融点１０４℃。

実施例３ ２．４−ジクロロフェノールの代わりにフェノールを使
用して、実施例１の段階Ｇ及びＨの手順を繰返すと、（
Ｚ）−２−フェノキシメチル−３−フルオロアリルアミ
ンを生ずる。融点１３９−１４０℃。

実施例４ ２．４−ジクロロフェノールの代わりにチオフェノール
を使用して、実施例１の段階Ｇ及びＨの手順を繰返すと
、（Ｚ）−２−チオフェノキシメチル−３−フルオロア
リルアミンを生ずる。融点１６４−１６５℃。

実施例５ ２．４−ジクロロフェノールの代わりにｐ−フルオロチ
オフェノールを使用して実施例１の段階Ｇ及びＨの手順
を繰返すと、化合物（Ｚ）−２−（４−フルオロチオフ
ェノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミンを生ずる
。融点１６９℃。

実施例６ ２．４−ジクロロフェノールの代わりにチオフェノール
を使用して、実施例２の段階Ｇ及びＨの手順を繰返すと
、化合物（Ｅ）−２−チオフェノキシメチル−３−フル
オロアリルアミンを生ずる。融点１２８℃実施例７Ｎ−
メチル（Ｚ）−２−（２°、４−ジクロロフェノキシ）
メチル−３−フルオロアリルアミン 実施例１の段階ＨのとおりにつくられるＣＺ）−Ｎ−第
三ブチロキシカルボニル−２−（２’、４−ジクロロフ
ェノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミン５５０ｍ
ｇをジメチルホルムアミド１０　ａｌｌに溶解した混合
物を、水素化ナトリウム３７　ｍｇで３０分処理する。

ジメチルホルムアミド５１中の沃化メチル２２３　ｍＱ
の溶液を徐々に加え、反応混合物を一夜かきまぜる。エ
ーテル抽出に続くシリカークロマトグラフィで、保護さ
れたＮ−メチル誘導体を無色の油１８０ＩＩ１ｇとして
生ずる。この油をＭＣＩ／エーテルに溶解すると、Ｎ−
メチル（Ｚ）−２−（２°、４−ジクロロフェノキシ）
メチル−３−フルオロアリルアミンが無色針晶として得
られる。融点１５４℃。

実施例Ｆ３　　ＭＡＯの抑制−生体外試験（Ａ）式■化
合物のＨＡＯを抑制する能力は、基質として１４Ｃｌ）
−チラミンを使用して、ラットの脳からの部分的に精製
されたミトコンドリアにおいてエイ・クリスマス（Ａ、
　Ｃｈｒｉｓ【ｍａｓ）ら、Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒ−ｍａ
ｃｏｌ　４５巻４９０頁（１９７２年）の方法により、
生体外で測定できる。化合物のＨＡＯ抑制作用は「、ｒ
ｃ５０値」で表わされる。これは、酵素の５０％抑制を
生ずるのに必要なモル濃度である。式■のある化合物類
に対するＩＣ５Ｑ値は上記方法を用いて測定されその結
果を第１表に記載しである。比較のため、クロルギリン
、し−デプレニル及びパルギリンに対するＩＣ５Ｑ値も
記載しである。第１表に示すデータは）ＩＡＯ−Ａ又は
）４ＡＯ４抑制剤に対する化合物類の選択性を示さない
。というのは、１４ｃ、−チラミンがいずれの型の酵素
にとっても基質であるからである。

（Ｚ）−２−（２°、４゛−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリル アミン　　　　　　　　　　　　　　１．５Ｘ１０−７
（Ｚ）−２−フェノキシメチル−３−フルオロアリルア
ミン　　　　　　　　　ｌＸ１Ｏ−６（Ｚ）−２−チオ
フェノキシメチル−３−フルオロアリルアミン　　　　
　　　　１ｘｌＯ’クロルギリン　　　　　　　　　　
　　１ｘｌＱ−’Ｌ−デプレニル　　　　　　　　　　
　１×１０″″７第１表のデータは、試験される化合物
がＨＡＯの有効な抑制剤であることを示している。

（Ｂ）　）ＩＡＯ抑制が時間依存的な謎永培に従うかど
うかを見るため、下記の手順により式Ｉ化合物を試験で
きる。

ラットの脳からミトコンドリアをつくるが、これには燐
酸緩衝液（０，１Ｈ，ｐＨ７，２）中の均質化に続いて
示差遠心分離を行なう。ミトコンドリアを同じ緩衝液に
懸濁し、試験化合物を所望の濃度で加えこの系を培養す
る。異なる時間間隔で少量を採取し、基質として１４ｃ
　ｐ−チラミン（基質混合物）を使用してＨＡＯ活性を
測定する（前掲エイ・クリスマスらを参照）。上記手順
に従って（Ｚ）−２−（２’４−ジクロロフェノキシ）
メチル−３−フルオロアリルアミンを試験すると、ＨＡ
Ｏ抑制作用は培養時間の関数として増加した。初期の活
性減少速度は抑制剤の濃度増加と共に増加した。燐酸緩
衝液に対する透析（２４時間）が酵素活性を回復しなか
ったことから、ＭＡＯ抑制は不可逆的であることがわか
った。

（Ｃ）　ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの抑制に関する式■化
合物の選択性は（Ｂ）部の手順を繰返し、基質として１
４Ｃ５−ヒドロキシトリプタミン（）ｆＡｏ−Ａに好ま
しい基質）と１４Ｃフエネチルアミン（）ＩＡＯ−Ｂに
好ましい基質）を使用してＨＡＯ活性を測定することに
より決定できる。選択性は）ＩＡＯ−Ｂに対する抑制作
用対ＨＡＯ−Ａに対する抑制作用の比として表わされる
。

（Ｚ）−２−（２’　４−ジクロロフェノキシ）メチル
−３−フルオロアリルアミンの場合、この比は２００　
、すなわら化合物はＨＡＯ−Ａに対してよりも）ＩＡＯ
４に対して２００倍選択的である。試験された他の化合
物類は、下の第２２表に示すように、同じないしそれ以
上の選択性をもっている。

第２表 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ／Ｂ比Ｎ−
メチル（Ｚ）−２−（２’、４−ジクロロフェノキシ）
メチル−３−フルオロア リルアミン　　　　　　　　　　　　　　１００（Ｚ）
−２−（４’−フルオロチオフェノキシ）メチル−３−
フルオロアリルアミン　　１００（Ｅ）−２−チオフェ
ノキシメチル−３−フルオロアリルアミン　　　　　　
　　　１００（Ｚ）−２−チオフェノキシメチル−３−
実施例９　　ＭＡＯ抑制−生体外試１験式■、化合物の
）４ＡＱを抑制する能力は、次の手順によって生体外で
測定できる。

３００−３５０　Ｑのスプラーグ・ドーリ一種の雄ラッ
ト（フランス、シャルルリバ→に試験化合物を経口投与
し、処置後１８時間で動物を屠殺する。脳、心臓、肝臓
及び／又は十二指腸を除き、実施例５のＡ部に述べた粗
製ホモジネート又はミトコンドリア・フラクシインをつ
くる。基質としてＩ　４　ＣＤ−チラミンを使用して、
ホモジネートのＨＡＯ活性を測定する。第３表は上記の
手順により、（Ｚ）−２−（２’４−ジクロロフェノキ
シ）メチル−３−フルオロアリルアミンを試験した結果
を述べている。選択性は、抑制率を測定するために基質
として＋４ＣＤ−ヒドロキシトリプタミン（ＨＡＯ−Ａ
用）又は＋４０フエネチルアミン（ＨＡＯ−Ｂ用）を使
用して上記試験を繰返すことによって測定できる。

第３表 １　　　　４１８５　２７°４０　　０５７　１０　７
３２．５　　２３９０　０３１’　　９６７　２６　８
２２５　　　７３９８　３２６４　５５９５　６５　９
ｇ（１）基質として＋４ｃ　ｐ−チラミンを使用。

（２）基質として１４ｃフエネチルアミンを使用。

第３表から、試験化合物が試験投与量水準で検査された
４組織で、優先的なＨＡＯ−Ｂ抑制を生ずることがわか
る。１　ｍｇ／ｋｇ（経口）という低い投与量が８０％
を越える脳ＭＡＯ−Ｂ抑制を生じ、ＨＡＯ−Ａ活性を５
０％以上抑制するには５　ｍｇ／ｋｇより大きい投与量
が必要である。

実施例１＜）　　ＨＡＯ抑制−生体内試験式■化合物の
ＨＡＯを抑制する能力は、実施例って報告された生体外
研究から得られる脳及び心臓試料を使用して、生体内で
測定できる。モノアミン類とその脱アミノ化代謝物は、
ジエイ・ワグナ−（Ｊ、　Ｗａｇｎｅｒ）ら、Ｊ、　Ｎ
ｅｔｌｒＯＣｈｅｌｌｌ　　話者１２４１−１２５４頁
の方法で、電気化学的に検出させるＨＰＬＣによって測
定した。

（Ｚ）−２−（２’、４°−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミンを試験すると、第４，５
表の結果が得られる。これらの表で次の略字が使用され
ている。

ＤＡ＝ドパミン ＨＭＡ　＝ホモバニリン酸 ＮＥ＝ノルエピネフリン ＤＡＰＡＣ＝ジヒドロキシフェニル酢酸５−ＨＴ＝　５
−ヒドロキシトリプタミン５−ＨＩＡＡ＝５−ヒドロキ
シインドール−３−′＃酸第４表　脳モノアミン類とそ
の代謝物に対する１８個々の値が関連対照値と異なって
いることを示すｐ値はカッコ内に示しである。

時間前に経口投与された試験化合物の影響側々の値が関
連対照値と異なることを示すｐ値はカッコ内に示しであ
る。

第４表から見て取れるように、５　ａ＋Ｑ／ｋｇ投与量
後の脳内において、ジヒドロキシフェニル酢酸の著しい
減少とドパミンの増加が明白である。ノルエピネフリン
（ＨＥ）濃度は、１０及び２５　ｍｇ／ｋｇの投与量で
著しく増加した。５−ＨＴの顕著な増加が２５　ｍｇ／
ｋｇの投与量で得られた。しかし、第５表かられかるよ
うに、モノアミン類とそ°の代謝物の一致した変化は心
臓では得られなかった。これらのデータは、試験化合物
の低めの投与量では）４ＡＯ−８に対する作用の選択性
と一致しており、高めの投与量ではあ牙糧度のＭＡＯ−
Ａ抑制が起きている。

実施例１１ 式■化合物のｒチーズ効果」を起こす潜在的可ラットに
、試験化合物５．１０又は２５　ｍｇ／ｋｇの１回量を
経口投与する。１８時間後、動物をベンドパルビトン（
６０ｍり／ｋｏ　、、腹腔内）で麻酔し、ある場合には
穿刺し、すべての場合に心拍数と血圧を標準手法によっ
て記録する。静脈内チラミンに対する試験化合物の影響
は、穿刺したラットで、カニ゛ユーレ挿入した大腿静脈
へ１分ごとに１２５ないし８０μｇ／ｋ（Ｊのチラミン
を増加量で投与して推定した。

十二指腸内チラミンに対する影響は麻酔をかけたラット
で、十二指腸に置いたカニユーレを通して１５分間隔で
０３２ないし５０　ａ＋ｏ／ｋｏを投与して検査した。

　（Ｚ）−２−（２’、４−ジクロロフェノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリ）レアミンについて得られた結果
を第５表に示す。

第６表かられかるように、静脈内に注射されたチラミン
に対する心臓血管系の応答は、検査の１８時間前に経口
投与された１０　ｍｇ／ｋｇでわずかに影響されるにす
ぎなかった。２実艙で、２５　ｍｇ／ｋｇでの９Ｊ１＠
後、２−３倍のチラミン相乗化が得られた。

第６表　ｐ−チラミンに対する心拍数応答の相乗化投与
ｆｆ１ｐ−チラミン　　叶チラミンに対する心５　　　
　ｉ、ｄ。　　　　　１．５倍１０　　　　　ｉ、Ｖ　
　　　　　　　なし１０　　　１、ｄ、　　　　　　２
．４倍２５　　　　ｉ、ｖ、　　　　　　２．８倍２５
　　　　ｉ、ｄ、　　　　　　２．Ｇ倍０．１　　　ｉ
、Ｖ、　　　　　　１．３倍１．０　　　ｉ　、Ｖ、　
　　　　　２．２倍０．１　　　　ｉ、ｄ、　　　　　
　　　影響なし１．０　　　ｉ、ｄ、　　　　　２．１
倍クロロギリン ０．１　　　ｉ、Ｖ、　　　　　　５．２倍−乞上一一
−ユ、ｄ、−−−−−−−互ユ」し−一−ｉｖ：チラミ
ンの静脈内投与。

ｉ、ｄ、　：チラミンの一二指腸内投与。

薬学組成物に関する以下の実施例で、用語「活性化合物
」は化合物（Ｚ）−２−（２°、４′−ジクロロフェノ
キシ）メチル−３−フルオロアリルアミンを指すのに使
用される。この化合物は、これらの組成物中で、本発明
のその他任意の化合物で置き代えることができる。当業
者に周知のように、薬物の活性程度に応じて薬物量の調
整が必要であるか、又は望ましい。

実施例１２ 堅いゼラチンカプセルの例示的な組成物は次のとおりで
ある。

（ａ）活性化合物　　　　　　　　５　ｍｇ（２）滑石
　　　　　　　　　　　５ＩＩＩｇ（Ｃ，ｌ乳糖　　　
　　　　　　　９０　ｍｇ（ａ＞と（ｂ）の乾燥粉末を
微細なメツシュのふるいにかけ、よく混合することによ
って、処方剤をつくる。次に粉末をカプセル当り１００
１１１７の正味充填量で堅いゼラチンカプセルに１古め
る。

実施例１３ 錠剤用の例示的な組成物は次のとありである。

（ａ）活性化合物　　　　　　　　　５靭（ｂ）殿粉　
　　　　　　　　　　４５　ｍｇ（ｃ）乳糖　　　　　
　　　　　　４８　ｍｇ（ｄ）ステアリン酸マグネシウ
ム　２　ｍｇ化合物（ａ）と殿粉の一部を乳糖と混合し
殿粉糊で粒状化して得られる粒剤を、乾燥し、ふるいに
かけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を
１錠当り重さ１００１１１０の錠剤に圧縮する。

実施例１４ 注射用懸濁液の例示的な組成物は、筋肉内注射用の次の
１ｍｌアンプルである。

重量％ （ａ）活性化合物　　　　　　　　０５（ｂ）ポリビニ
ルピロリドン　　　０．５（Ｃ）レシチン　　　　　　
　　　０２５（ｄ）注射用水　　　　　全体で１００．
００（ａ）−（ｄ）の材料を混合し、均質化し、１１ア
ンプルに詰め、これを密封し、１２１℃で２０分オート
クレーブ処理する。各アンプルは活性化合物１当り５　
ｍｇを含有する。

出願人：メレル　ダウ　ファーマスーティ力ルズ　イン
コーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＿１とＲ＿２は独立に水素、塩素又はフッ素を
   表わし、Ｒ＿３は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル
   を表わし、またＸは酸素又は硫黄を表わす。］のフルオ
   ロアリルアミン誘導体、又は薬理学的に受け入れられる
   その酸付加塩。