JPS6125687B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は湿潤粘膜に適用される製剤に関するも
のであつて、更に詳しく湿潤粘膜から投与する薬
物を口腔などの粘膜面に固定被覆する粘膜製剤を
提供するものである。

口腔粘膜などの湿潤粘膜への薬物の投与は、該
粘膜が疾患部位である場合以外に、該粘膜部位が
比較的高い薬物吸収性を有することから、例えば
ホルモン剤の如く経口では吸収されにくい薬物の
投与に利用する試みがなされている。

しかして、このような粘膜部位、殊に口腔粘膜
から薬物の投与に際する最大の障害は、睡液など
の分泌液或いは会話等に伴う粘膜部位の伸縮など
により、配置した薬物が吸収されるまでに洗い流
されること、及び薬物量に比して充分な薬理効果
が得られないことである。

近時、薬物の滞留性及び薬理効果を高めること
を目的とした製剤或いはその類似物として、ポリ
アクリル酸ナトリユウムを配合したペーストや水
溶性高分子物質からなるスポンジ或いはタブレツ
ト基剤中に薬物を含有せしめたものが提案されて
いる。

かかるペースト又は製剤は、従来の軟膏タイプ
などに比較すれば、滞留性などはかなり改善され
ているが、次の点において充分なものとは言えな
いのが現状である。

即ち、ペーストにおいては充分な物理的強度を
有していないために、会話時における粘膜の伸縮
又はこすれなどによつて除去され易いという欠点
を有するものである。また製剤化したものは、疾
患の種類又は症状によつて、投与する薬物の種類
や量を調節することが困難であつたり、剤型とし
たために薬物の効力が低下したりするという欠点
がある。

また上記の基剤中に薬物を含有させることな
く、薬物を固定被覆するために製剤を用いると、
スポンジ基剤は物理的強度に劣るうえに、多孔質
であるために薬物の拡散流出が起生し易いという
問題があり、タプレツト基剤は剛性を有するため
に適用部位が制限されるという使用上の問題があ
る。

本発明はかかる従来技術の情況に鑑み鋭意研究
の結果発明された新規な薬物固定用の粘膜製剤を
提供するものであつて、その要旨とするところ
は、薬学的に許容し得る水溶性高分子物質の群か
ら選ばれた一種以上と薬学的に許容し得る可塑剤
とを必須成分とする水に溶解又は水でゲル化して
粘着性を示す水親和性高分子物質層と、薬学的に
許容し得るカルボキシル基を含有する水溶性高分
子物質の群から選ばれた一種以上の架橋物と薬学
的に許容し得る可塑剤とを必須成分とする水に非
又は遅延溶解性の高分子物質層の二層構造からな
り、架橋物が薬学的に許容し得る２価の水溶性金
属イオンで架橋されていることである。

本発明の粘膜製剤によれば、水に溶解又は水で
ゲル化して粘着性を示す水親和性高分子物質層
と、水に非又は遅延溶解性の高分子物質層との二
層構造にて構成されているので、粘膜に対する粘
着性が良好で、しかも違和感がないという特徴の
ほかに、系全体の溶解性を比較的簡単に調整する
ことができるという特徴を有するものである。

本発明を実施するに当つて使用される薬学的に
許容し得る高分子物質層としては、水に溶解又は
水でゲル化して粘着性を有するものであれば殊に
制限されないが、例えばアルギン酸ナトリウム、
トラテカントゴム、アラビアゴム、デキストリ
ン、デキストラン、プルラン、アミロース、ゼラ
チンの如き天然系、メチルセルロース（置換度16
〜２）、エチルセルロース（置換度１〜1.5）、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースの如き
半合成系、ポリアクリル酸及びその塩、アクリル
酸共重合体及びその塩、ポリビニルアルコール、
無水マレイン酸共重合物、ポリビニルピロリドン
の如き合成系などの水溶性高分子物質を挙げるこ
とができるが、得られる物質層の層強度などの点
から、アルギン酸ナトリユウム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリアクリル酸及びその塩が好ま
しいものであり、とりわけアルギン酸ナトリユウ
ム、カルボキシメチルセルロースの一種以上とポ
リアクリル酸及びその塩との併用は、よりすぐれ
た層強度と柔軟性を有する物質層を提供するもの
であり、ポリアクリル酸及びその塩は、0.5〜30
重量％（固形分比）の範囲で含有させるのが好ま
しいものである。

また薬学的に許容しうる可塑剤としては、グリ
セリン、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、エチルアルコールなどを挙げることが
できるが、水溶性高分子物質に対する柔軟性付与
能或いは製剤の香味付与などの点からグリセリン
及びプロピレングリコールが殊に好ましいもので
ある。

これらの水溶性高分子物質と可塑剤とを必須成
分として、水に溶解又は水でゲル化して粘着性を
示す水親和性高分子物質層が構成されるものであ
るが、該物質：可塑剤の割合は１：0.3〜３、実
用的には１：１〜2.5（重量比）の範囲とするの
が好ましいものである。可塑剤の配合量が上記の
範囲外であると、適度な柔軟性及び溶解性が得ら
れにくいものである。

このように水に溶解又は水でゲル化して粘着性
を示す水親和性高分子物質層の表面には、前記水
溶性高分子物質のうちカルボキシル基を含有する
水溶性高分子物質の群から選ばれた一種以上を架
橋してなる架橋物と可塑剤とを必須成分とする水
に非又は遅延溶解性の高分子物質層が設けられ
る。

該高分子物質層は、前記水親和性高分子物質層
を構成するのに用いた、前記水溶性高分子物質の
うちカルボキシル基を含有する水溶性高分子物質
及び可塑剤から構成される。各成分の配合割合
は、前記水親和性高分子物質層と同等の範囲で用
いられる。

該高分子物質層を構成する架橋物は、前記水溶
性高分子物質のうちカルボキシル基を含有する水
溶性高分子物質を薬学的に許容し得る２価以上の
水溶性金属イオンで架橋することにより得られ
る。

本方法によると簡便に架橋でき、また架橋反応
も正確に起こるので均一な架橋物を得ることがで
きる。かかる金属イオンの塩としては塩化カルシ
ウム、塩化第１鉄、塩化マグネシウム、塩化アル
ミニウムなどを挙げることができる。

前記水親和性高分子物質層と水に非又は遅延溶
解性の高分子物質層とは、予め夫々の層を離型ラ
イナー上などに形成し、これを重ね合せて積層し
て粘膜製剤とする。

なお水に非又は遅延溶解性の高分子物質層が多
孔質状で水分を透過せしめ、不必要に水親和性高
分子物質層の溶解又はゲル化を早める恐れがある
ときには、前記非又は遅延溶解性の高分子物質層
面に、さらに非多孔性の水に非又は遅延溶解性柔
軟フイルム層を設けてもよいものである。

本発明の粘膜製剤は水に対する親和性が良好
で、しかも水に溶解又は水でゲル化して粘着性を
示す高分子物質層と、柔軟性が良好で、しかも水
に非又は遅延溶解性の高分子物質層とで構成され
ているので、使用時に違和感を与えることなく、
口腔の如き粘膜部位に適用することができ、しか
もすぐれた粘着性を示すという特徴を有する。

また水に非又は遅延溶解性の高分子物質層の架
橋度を調整することによつて、薬物の種類などに
応じた溶解時間即ち薬物の固定時間とすることが
できるものである。

以下本発明の実施例を示す。

実施例 １ カルボキシメチルセルロース（CMC）８ｇ、
グリセリン20ｇ及び水30ｇからなる混合物を充分
に撹拌混合し、この混合液を乾燥後の厚みが200
μｍとなるようにポリエステルフイルム(A)′面に
塗布乾燥して、水に溶解又は水でゲル化する水親
和性高分子物質層(A)を得る。

一方、ポリアクリル酸ナトリユウム３ｇ、
CMC8ｇ、グリセリン15ｇ、塩化カルシユウム１
ｇ及び水70ｇからなる混合液を充分に撹拌混合
し、この水溶液を乾燥後の厚みが100μｍとなる
ようにポリエステルフイルム(B)′面に塗布乾燥
し、さらにこれを塩化第１鉄５重量％水溶液に30
秒間浸漬して、多孔質タイプの非溶解性の高分子
物質層(B)を得る。

該層(B)をフイルム(B)′面から剥離し、前記層(A)
の表面に剥離面を介して貼り合せ、本発明の粘着
製剤を得た。

該製剤をフイルム(A)′面から剥離し、10人のパ
ネラーの口腔膜面に施用したところ、平均で30分
間に亘つて良好に付着した。

実施例 ２ 実施例１で得られた粘膜製剤の層(B)の表面に、
非溶解性高分子物質層としてのコロジオン（日本
薬局方）を塗布乾燥して、非溶解性被覆を形成し
た粘膜製剤を得た。

実施例１と同様に測定したところ90分間に亘つ
て良好に付着した。

実施例 ３ ポリアクリル酸ナトリユウム３ｇ、ポリビニル
アルコール４ｇ、アルギン酸ナトリユウム７ｇ、
グリセリン20ｇ及び水20ｇからなる混合液を作
り、以下実施例１と同様の操作により、200μｍ
の層(A)をフイルム(A)′面に形成した。

一方、ポリアクリル酸ナトリユウム３ｇ、ポリ
ビニルアルコール４ｇ、アルギン酸ナトリユウム
７ｇ、グリセリン20ｇ、塩化カルシユウム１ｇ及
び水60ｇからなる混合液を作り、これをポリエス
テルフイルム(C)′面に、乾燥後の厚みが200μｍと
なるように塗布乾燥して、遅延溶解性の高分子物
質層(C)を得る。

前記層(A)と(C)とを貼り合せて粘膜製剤を得、パ
ネラーの口腔膜面に、層(A)を介して貼り付けたと
ころ、平均で20分間に亘つて良好に付着した。

実施例 ４ 実施例３の粘膜製剤の層(C)の表面に、置換度２
以上の水不溶性エチルセルロース溶液を塗布乾燥
して、非溶解性被覆を形成した粘膜製剤は、平均
で60分間に亘つて良好に付着した。

実施例 ５ ヒドロキシプロピルセルロース10ｇ、ヒドロキ
シエチルセルロース30ｇ及びプロピレングリコー
ル40ｇからなる混合物をプレス成型して、200μ
ｍ厚の層(A)を得る。

一方、ポリアクリル酸５ｇ、アルギン酸ナトリ
ユウム10ｇ、グリセリン30ｇ、塩化カルシユウム
1.5ｇ及び水70ｇからなる混合液を作り、ポリエ
ステルフイルム(C)′面の表面に、乾燥後の厚みが
150μｍとなるように塗布乾燥して層(C)を得る。

前記層(A)と(C)とを貼り合せて粘膜製剤を得、付
着時間を測定したところ平均で30分間であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬学的に許容し得る水溶性高分子物質の群か
   ら選ばれた一種以上と薬学的に許容し得る可塑剤
   とを必須成分とする水に溶解又は水でゲル化して
   粘着性を示す水親和性高分子物質層と、薬学的に
   許容し得るカルボキシル基を含有する水溶性高分
   子物質の群から選ばれた一種以上の架橋物と薬学
   的に許容し得る可塑剤とを必須成分とする水に非
   又は遅延溶解性の高分子物質層の二層構造からな
   り、架橋物が薬学的に許容し得る２価以上水溶性
   金属イオンで架橋されている粘膜製剤。 ２ 水溶性高分子物質がポリアクリル酸及びその
   塩、カルボキシメチルセルロース及びアルギン酸
   ナトリユウムの群から選ばれた一種以上である特
   許請求の範囲第１項記載の粘膜製剤。 ３ 可塑剤がグリセリン、プロピレングリコール
   の群から選ばれた一種以上である特許請求の範囲
   第１項記載の粘膜製剤。 ４ 架橋物がポリアクリル酸及びその塩、カルボ
   キシメチルロース及びアルギン酸ナトリユウムの
   群から選ばれた一種以上を架橋してなるものであ
   る特許請求の範囲第１項記載の粘膜製剤。