JPS61246136A - ベンゾノルボルネンの新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬用および化粧用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゼン環の炭素原子の一つにおいて置換さ
れたベンゾノルボルネンから成る新規化合物、これら新
規化合物の入手を可能とする製造方法、およびこれら新
規化合物を角質化（分化−増殖）障害に関連する皮膚科
疾病の治療用、および炎症性および（または）免疫アレ
ルギー性要素を有する皮膚科その他の疾病の治療用の医
薬用組成物または化粧用組成物に使用する方法に関する
。

さらに、これら化合物は皮膚または呼吸器のアトピーの
治療に使用することができる。

酸、アルデヒドまたはアルコール形態におけるビタミン
Ａの治療作用は皮膚病学において周知である（この問題
に関しては、刊行物Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　。

第６４巻、１１０５〜１１１９ページ（１９７８年）参
照）。皮膚の増殖、座瘡、乾啼および類似疾患の治療に
おけるこの作用は今後「シフニリン型作用」という表現
で呼ぶ。ビタミンＡと類似の構造を持つ物もシフニリン
型作用を有すること、しかし、若干の化合物においては
、有毒なビタミン過多症という二次的影響の増倍率は必
要なジアニリン効果の増倍率より低いことが見すだされ
ている（この問題に関しては、ｇｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ。

−Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　＋　１
９８０年１〜２月、１５、／Ｉ６１、第９〜１５ページ
参照のこと）。すなわち、フランス国特許出７頭第２，
４２２，６２０最明２前書および２，５２９，４５８号
明細書には、不飽和置換基鎖がグラフトされている環に
いくつかのメチル基を有する新規なスチルベンおよびメ
チルスチリルナフタレン誘導体が記載されて＾るが、こ
れは研究の結果メチル基の増加が治療効果を向上させる
らしいとの結論に達したからである（前記刊行物Ｅｕｒ
、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、参照）。

ベンゾノルボルネンおよびその誘導体のあるものは既に
知られていた〔この問題に関し、Ｊ、○ｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、３２，８９３〜９０１　（１９６７１）お
よびＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８７　：
　２１　、４７９４〜４８０４（１９６５）参照〕が、
これらのベンゾノルボルネン誘導体がシフニリン型作用
を有し得るとは未だ嘗て実証されたことがなかった。そ
の後、ノルボルネン誘導体のあるものはシフニリン型の
活性を有することが判明した（この問題に関し、刊行物
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８０　、２３　、１
０１３〜１０２２および１２１４〜１２２６参照）。し
かし、治療効果改善の努力に際し、環におけるメチル置
換の増加が必要であることを知った当業者は、ベンゾノ
ルボルネンから離れる順向があった。

今回、本発明によれば、驚くべきことにはある種のベン
ゾノルボルネン誘導体が特に有利なジアニリン型作用を
有することが発見された。さらに、本発明の化合物は、
その構造から、光および酸素に対する安定性が優れてい
る。

本発明のベンゾノルボルネンのナフタレン誘導体はその
化学構造および生物学的活性から、「ナフトシフニリン
」なる名称で呼ばれる。

従って本発明は式 〔本式において、 Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、水素原子、Ｃ
エルＣ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基ｓｃｌ〜
Ｃ８アシルオキシ基またはヒドロキシ基を表わし、 Ｒ，Ｒ′およびビは互いに独立して、Ｒ１％　Ｒ３およ
びＲ４に対して示した前記の意義のいずれ力）を表わす
かまたはノ１０ｒン原子、または第一級、第二級または
第三級アミノ基を表わし、 ＡはＨ，ＯＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、０１〜Ｃ６アル
コキシ基、ＣＨ２０Ｒ５基（式中Ｒ５は水素原子または
０１〜Ｃ６アルキル基を表わす）、モノまたはポリヒド
ロキシ０２〜Ｃ６アルキル基、またはＣＯＲ６基（式中
Ｒ６は水素原子または０１〜Ｃ６アルコキシ基、アリー
ルオキシ基またはベンジルオキシ基、糖残基、置換され
ていないかまたは置換されているアミノ基、Ｃ１−Ｃ６
アルキル基またはヒドロキシ基を表わす）を表わす〕 に相当する、ベンゾノルボルネンから誘導される新規化
合物およびその対応する塩から成る新規の工業製品に関
する。

特に重要な式（Ｉ）で表わされる化合物の群は式〔本式
において、ＲはＣ１−ａｓアルキル基であり、ＡはＣＯ
Ｒ６基（式中Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール
オキシ基、ベンジルオキシ基、糖残基、置換されていな
いかまたは置換されているアミノ基またはヒドロキシ基
である）である〕で表わされる化合物およびその塩であ
る。

ＡがＣＯＲ６基を表わしＲ６が０１〜Ｃ６アルコキシ基
を表わす場合は、Ｒ６がＯＲ７基であってここでＲ７ハ
メチル基、エチル基、プロピル基、−エチル基およびヘ
キシル基、または１個以上のヒドロキシ基で置換された
０２〜Ｃ６アルキル基、特に２−ヒドロキシエチル基、
２−ヒドロキシエチル基、またはジヒドロキシプロピル
基の異性体例えば２．３−ジヒドロキシプロピル基、１
，６−シヒドロキシー２−プロピル基またはペンタエリ
トリトール残基から成る群から選ばれたものとすること
が好ましい。

ＡがＣＯＲ５基でありＲ６がアリールオキシ基である場
合、Ｒ６のアリール基は有利には式（本式において式Ｒ
８およびＲ９は互いに独立して、水素原子、Ｃ１−０４
アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルざキシ
ル基またはトリフルオロメチル基を表わす） に相当することができる。

ＡがＣＯＲ６基であ＃）Ｒ６がベンジルオキシ基である
場合は、Ｒ６のベンジル基は有利には式〔本式において
式Ｒ８およびＲ９の意義は式（ＩＩ）におけると同じで
ある〕 に相当することができる。

ＡがＣｏ　Ｒ，基でありＲ６が糖残基である場合は、Ｃ
ＯＲ，ハ有利にはグルコースエステル、マンニトールエ
ステルまたはエリトリトールエステルから導かれる。

ＡがＣｏ　Ｒ６基でありＲ６が式ＮＲＩ　ＯＲ１１で表
わされるアミノ基を表わす場合は、ＲｈｏおよびＲ１１
は有利には、互いに独立して水素原子、または１個以上
のヒドロキシル基によって置換されているかまたは置換
されていない直鎖のまたは枝分れしたＣ工〜ｃ６アルキ
ル基を表わすことができ、またはそれらは置換されてい
るかまたは置換されていなめ複素環を形成することもで
き、２個の基Ｒ□。またはＲ１１の一方はまた、他の一
方が水素原子であるときは、式（ＩＩ）で表わされるア
リール基または式（ＩＩＩ）で表わされるベンジル基（
式中Ｒ８およびＲ９の意義は前記した通りである）であ
ってもよい。

１ＩＩｋ後に、ＮＲ１０ＲＩＩはアミノ設のアミン官能
またはグルコサミンのアミン官能に相当することができ
る。

本発明はまた、第一工程において式 （本式にお匹てＲ１、Ｒ３およびＲ４の意義は先に示し
た通りである） で表わされる化合物を公知の方法により製造することと
、第二工程において、式（ＩＶ）で表わされる化合物を
水と硫酸との混合物中でＮ−ブロモスクシンイミドによ
って処理して式 ］ （本式において基Ｒ１５Ｒ３およびＲ４の意義は先に示
した通りである） で表わされる２−ブロモベンゾノルボネンを得ることと
、次に式（Ｖ）の化合物の有機マグネシウム誘導体を製
造し、次に得られた有機マグネシウム化合物に塩化亜鉛
を反応させて対応する有機亜鉛誘導体を得ることと、第
三工程において、式（本式においてＡ、Ｒ，Ｒ′および
Ｗの意義は先に示した通りである） で表わされる化合物を公知の方法によって製造すること
と、そして第四工程において、第二工程で得た有機亜鉛
誘導体をパラジウムまたはニッケル触媒の存在下におい
て式（Ｖｌ）の化合物と結合させて式（Ｉ）の化合物を
得ることとを特徴とする、式（Ｉ）で表わされる新規化
合物の製造方法に関する。

本発明の製造方法の第一工程を成す、式（■）で表わさ
れる化合物の合成は、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合には
既に１９８４年９月５日出願のルクセンブルグ特許出願
第８５．５．３１号明細書に、またＲ１、Ｒ３およびＲ
４が水素原子以外である場合には１９８４年１２月２０
日出原のルクセンプルグ特許出願第８５．７００号明細
書に記載されていることを述べておくべきであろう。

また、前記製法の第二工程で行われる第一の反応は鳶く
べき合成法であることも述べておくべきであろう。

本発明によれば式（Ｉ）で表わされる化合物はシフニリ
ン型作用を有し、角質化（分化−増殖）障害に関連する
皮膚科疾病、および炎症性および（または）免疫アレル
ギー性要素を有する皮膚科およびその他の疾病、特に尋
常性、面１蛇性または多形性座瘡、老人性または日光性
座連、薬物性または職業的座債、広範囲および（または
）重度の転意およびその他の角質化障害、特に魚鱗事、
魚鱗′ｌＪｌ状様、ダリエー病、手掌−足裏角化症、白
斑症および白斑症様状態、扁平苔廖およびすべての良性
または悪性の、重度または広範囲の皮膚病的増殖の治療
に特に適していることが見いだされた。これらの化合物
はまたある種のリューマチ性疾患、特にリューマチ性乾
寥に対して活性である。

また皮膚または呼吸器のアトピーの治療にも適用し得る
ことがわかった。従って本発明はまた、式（１）で表わ
される化合物を含有する医薬用組成物をも包含する。

従って本発明はまた、少くとも一種の式（１）で表わさ
れる化合物および（または）その対応する塩を薬学的に
許容し得る基剤中に含有して成ることｆｔ％徴とする、
特に前記疾病の治療を目的とする新規医薬用組成物に関
する。

式（Ｉ）で表わされる化合物は非常に広い希釈範囲にわ
たって良好な活性を有することが認められる。特に、活
性化合物０．０００５ないし２重量−の濃度範囲を使用
することができる。勿論、特別の治療上の必要があると
きはより高濃度を使用することも可能であるが、活性成
分の好ましい濃度は０．０１ないし１重量％である。

本発明の化合物を局所投与によって使用する場合は、軟
膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ　）　、膏薬（５ａｌｖｅｓ　）
、チンキ剤、クリーム、乳液、溶液、ローション、スプ
レー、ダル、懸濁液、粉末、接着性粘剤または飽和パッ
ドの形態が有利である。本発明の化合物は局所的治療に
適当な不活性で無毒の一般に液状またはペースト状の基
剤と混合される。活性物質的０．００１〜０．３重量％
を含有する溶液、または活性物質的０．００２〜０．５
％を含有するクリームが有利に使用し得る。

式（Ｉ）で表わされる化合物に経腸的に使用することが
できる。経口の場合、式（１）の化合物は体重１ゆ、１
日当り約２μｇから２〜の割合で投与される。投与量が
過大な場合それはビタミンＡ過多症として表われ、その
症候によって識別することができ、肝臓毒性が示唆され
る場合があり肝臓機能の生物学的管理が必要である。必
要な薬量は１回以上の投薬によって与えることができる
。経口投与の場合の適当な剤形は、例えば錠剤、ゼラチ
ンカシセル、被覆丸剤、シロップ、懸濁液、溶液、散剤
、顆粒剤、または乳剤である。好ましい投与形態は活性
物質０．１雫ないし約１１ｎ９を含有するゼラチンカプ
セルを使用することである。

式（１）で表わされる化合物はまた、潅流用または静脈
内または筋肉内注射用の溶液またはＷＡ濁液として非経
腸的に投与することができる。この場合式（Ｉ）の化合
物は体重１ゆ、１日当り約２μｇないし２ダ投与するの
が有利である。一般に非経腸投与は活性物質ｏ、ｏ　ｉ
　ＩＩ９〜１ｒｎ９／ｄの割合で行われる。

使用する形態に応じ、薬学的に許容し得る基剤中には１
例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン１　タル
ク、ワセリン、アラビアイム、ポリアルキレングリコー
ル、およびステアリン駿マグネシウムを含有することが
できる。錠剤、散剤、顆粒剤、被覆錠剤またはゼラチン
カシセルは結合剤、賦形剤または粉状基剤を含有するこ
とができ、溶液または懸濁液は希釈剤、溶媒または増粘
剤を含有することができる。

角質化障害の治療において、本発明の医薬用組成物に使
用される式（Ｉ）の化合物は、上皮小胞の非粘着性細胞
産生を増加し、これにより面吃性座瘡の内容物を排出、
除去するよ５作用する。これらの化合物は皮脂腺の太さ
を減じ、部分的に皮脂の分泌を抑制する。

本発明の式（１）で表わされる化合物はまた、化粧品分
野特に身体の衛生および毛髪の保護および特に、皮膚感
染性座瘡、の治療毛髪再生、脱毛防止、皮膚や毛髪の油
っぽい外観の修正、日光の悪影響からの保護、または生
理学的に乾燥した皮膚の治療に適用することができる。

従って本発明はまた、化粧品的に許容し得る基剤中に式
（１）で表わされる化合物少くとも一種、またはその塩
を含有し、特にローション、デル、クリーム、セッケン
またはシャンプーの形態にある化粧用組成物を提供する
ものである。

これら化粧用組成物中の式（１）で表わされる化合物の
濃度は組成物の全重量に対して０．０００５ないし２重
量％、好ましくは０．０１ないし１重量％である。

本発明の組成物は不活性な添加剤のみならず、また薬理
学的にまたは化粧用に活性な添加剤、特に水和剤同えば
チアモルホリンおよびその誘導体または尿素、抗脂漏剤
例えばＳ−カルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジル
システアミンおヨヒそれらの塩およびそれらの誘導体ま
たはチオキンロン、抗座瘡剤例えば過酸化ベンゾイル抗
性物質例えばエリスロマイシン、ネオマイシンおよびそ
のエステルまたはテトラサイクリンまたは４，５−ポリ
メチレン−３−インチアゾリン、毛髪再生促進剤例えば
ミノキシド（２，４−ジアミノー６−ビベリジノピリミ
ノン−６−オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド
（７−クロロ−６−メチル−１，２−４−ベンゾジアジ
アジン−１，１−ジオキシド）およびフェニトイン（５
，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン）
、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤、カロチノイ
ドおよび、特に、β−カロチン、抗乾春剤例えばアント
ラリンおよびその誘導体、およびエイコ？−５．８．１
１．１４−テトライン酸および−５、８、１１−トＩ）
イン駿およびそれらの塩およびアミドを含有することが
できる。

本発明の組成物はまた、香味改良剤、防腐剤、安定剤、
水分調節剤、−調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−
ＡおよびＵＶ　−８遮蔽剤および酸化防止剤列えばα−
トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニンールまたは
ブチル化ヒドロキシトルエンを含有することができる。

本発明の主題の理解をさらに容易とするため、以下実施
例若干について説明する。

式（Ｖ）で表わされる２種の化合物の製造の詳細を以下
の例ＡおよびＢに示す。

例　Ａ ２−ブロモベンゾノルざルネン（式（■）で表わされ、
式中Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ，＝Ｈである化合物）の製造ベンゾ
ノルボルネン５．９Ｔｈ水１０ｃｍ３と硫酸１０ｃＩＩ
ｔ３とにかきまぜながら加え５０〜５５°Ｃに加熱した
混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０ｇを少量ずつ
約２時間かけて添加する。反応の進行はがスクロマトグ
ラフイで追跡する。ペンゾノルボルネ／が完全に転化さ
れた後反応混合物全室温で塩化メチレンで抽出する。有
機相を炭酸水素ナトリウムで洗液の−が中性になる迄洗
浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗２
−ブロモベンゾノルボルネン７ｙが得られ、これを減圧
蒸留により精製する。蒸留後純生成物４ｇを得る。この
ものは、圧力的２．６５　Ｘ　１０−５バールにおける
沸点７０〜７５°Ｃの淡黄色液体である。そのプロトン
核磁気共鳴スペクトルは２−ブロモベンゾノルボルネン
構造に対応する。

例　　Ｂ ２−１”コモ−６−エチルペンゾノルボルネン（式（Ｖ
）で表わされ、式中Ｒ１＝　Ｒ，＝　Ｅ（でかつＲ３＝
Ｃ２Ｈ５である化合物）の製造 水４０口３と硫酸４０１３との混合物中の２−エチルベ
ンゾノルボルネン８９ｆｔ例Ａにおけると同様にしてＮ
−ブロモスクシンイミド１５ｇで温度５０〜５５°Ｃで
処理する。

出発原料全部が転化し終ったら、反応混合物を抽出した
後、有機相を炭酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮する。粗生成物８ｇが得られ、これ
をシリカデルうラム上のクロマトグラフィで精製する。

溶出相全蒸発後２−プロモー６−ニチルベンゾノルボル
ネン４ｇを得る。

このものは液体で、その純度および構造はがスクロマト
グラフイおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルによって
証明される。

例　　１ メチル６−［：２−（５，８−メタノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー２−カルボ
キシレーの製造 乾燥テトラヒトミフラン（ＴＨＦ）４Ｑｉ中２−プロモ
ベンゾノルボルネン４．９　（０，０１８モル）の溶液
を調製する。この溶液に室温で、アルゴンふんい気下で
かきまぜつ＼、ヨウ素結晶とマグネシウム肌６５０　ｇ
（０，０２７モル）とを加える。

有機マグネシウム誘導体の生成は反応混合物の局部的加
熱により開始する。次に反応混合物を加熱してＴＨＦを
還流させる。

２−ブロモベンゾノルボルネンの転化はがスクロマトグ
ラフイによって追跡する。２時間加熱すると２−ブロモ
ベンゾノルボルネンは全部対応するマグネシウム誘導体
に転化される。

次に無水塩化亜鉛２．４５　Ｆ　（０，０１８モル）を
室温で加える。反応は発熱反応である。温度は５０°Ｃ
まで上昇し、灰白色沈殿が生成する。１時間かきまぜ全
続ける。

次に反応混合物を０°Ｃに冷却し、この温度でメチル６
−７’ロモナフタレン−２−カルボキシレート２．４０
１　（０，００９モル）および塩化ニッケルとジフェニ
ルホスホノエタンと全含有する触ｌｌ１００ｒｎ９全直
接添加する。反応混合物に：　ＴＨＦ　４０ｃＩＬ３を
さらに加えて希釈し、−夜かきまぜる。

次に混合物を加水分解した後酢酸エチルで数回抽出する
。抽出相を合一し１水洗しＡ硫酸７グネシウム上で乾燥
し、濃縮する。予想粗生成物をアセトニトリルから結晶
化する。このようにして、メチル６−（２−（５，８−
メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）〕〕
ナフタレンー２−カルボキシレート２を得る。プロトン
核磁気スペクトルは予想される構造に対応する。このも
のは融点１０７℃の白色固体である。

例　２ メチル６−（２−（３−エチル−５，８−メタノ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー
２−カルボキシレーの製造操作条件は例１と同様である
。

２−７”ロモー３−エチルベンゾノルホルネン３．７　
ｇ（０，０１５モル）をマグネシウム０．６１で処理す
る。次にこの有機マグネシウム誘導体に無水塩化亜鉛２
゜５ｇを加えて対応する亜鉛誘導体に転化する。交換反
応完了後メチル６−プロモナフタレンー２−カルボキシ
レート２．４　Ｆ　（０，００９−１＝ル）ｔ−１［化
ニッケルトシフェニルホスホノエタンとを含有する触媒
ｏ、ｉｏｇと共に添加する。

反応完了後混合物を加水分解し、次で酢酸エチルで数回
抽出する。有機相を洗液の−が中性になる迄洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した後濃縮する。得られた粗生
成物をアセトニトリルから再結晶する。

メチル６−（２−（３−エチル−５，８−メタノ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー
２−カルボキシレート１８ｇな融点１１６〜１１７℃の
白色結晶として得る。

予想された構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルによっ
て確認される。

例　　６ ６−（２−（５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー２−カルボンの製造 例１によって製造したエステル１ｇのエタノール２５ｃ
ｒＩＬ３と６Ｎ水駿化カリウム２５　ｃｍ”中の懸濁液
を調製する０この懸濁液をかきまぜながら温度５０なめ
し６０°Ｃに加熱する。６時間後均質な溶液が得られる
。この段階で薄層クロマトグラフィを使用して出発原料
がすべて転化されたことを確かめる。次に反応混合物を
水２５０ｃＩＩＬ３中に注ぎ５Ｎ塩酸を加えて酸性とす
る。目的の酸は白色固体として沈殿する。これを濾別し
、乾燥して分析する。６−［２−（５，８−メタノ−５
，６，７，８−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレン
ー２−カルボン酸０．９が得られる。これは融点２６１
０Ｃの白色結晶をなす。

マススペクトルｍ／ｅ＝６１４ならびに１Ｈおよび１３
Ｃ核磁気共鳴スペクトルは構造と一致する。

例　４ ６−［：２−（３−エチル−５，８−メタノ−５゜６．
７．８−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー２−
カルボンの製造 例２によって製造したメチル６−（２−（３−エチル−
５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
ル）〕〕ナフタレン−２−カルポキシレー１１ｇｔ例と
同様にして過剰の水散化カリウムで処理する。エステル
が全部そのカリウム塩に転化したら混合物を水２００ｃ
ｍ３で希釈し一約１．５の酸性とする。

目的の酸は沈殿する。これを濾別し乾燥する。

融点２５８°Ｃの白色結晶肌８５ｙを得る。核磁気共鳴
スペクトル（１Ｈ，２５０ＭＨｚ　）により予想構造が
確認される。

生成物の元素分析結果は次の通ジである二例　　５ Ｎ−エチル−６−（２−（５，８−メタノ−５゜６．７
．８−テトラヒドロナフチル）〕〕ナフタレンー２−カ
ルボキシアミの製造 乾燥ジエチルエーテル約７５ｃＩＩＬ３中例６で述べた
酸３．７　ｇ（０，０１２モル）の懸濁液にジシクロヘ
キシルアミン２．５ｃｒＩｔ”を滴加する。酸は溶解し
、１０分後白色沈殿が現れる。これを濾別し、エーテル
で洗浄し、乾燥する。

この塩５．９（０，０１モル）を窒素下で乾燥ジグ００
メタン約７５１３に溶解し、ジクロロメタン２ｃｒＩＬ
３中のチオニルクロリド０．７５ｃｒＩＬ３の溶液を滴
加する。酸が完全に対応する塩化物に転化されたことを
確めた後、この溶液をエチルアミン水溶液（４０％）２
５ｃ！ＩＣ５上に注ぐ。３０分１有機相を分離し、希塩
酸溶液で洗浄し、硫駿マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で！Ｉｍする。目的生成物２．６１ｉが回収され、これ
をアセトニトリルから再結晶する。核磁気共鳴スペクト
ル（１Ｈｚ　　２５０　ＭＨｚ）は予想構造に対応する
。

融点は１４９〜１５０℃である。

得られた生成物の元素分析結果は次の通りである： 例　　６ 次の組成物を製造するニ 一例３の化合物　　　　　　　・・・０．０１０ｇ−グ
リセリン　　　　　　　　・・・０．２００ｇ−スクロ
ース　　　　　　　　　・・・０．０５０９−精製水（
十分量）　　　　　・・・［］、４００　Ｆ得られた懸
濁液を、ゼラチン、グリセリン、二酸化チタンおよび水
から成る０、４Ｉカプセルに”射入する。この製剤を毎
日２回投与する。扁平苔廖の症例に応じ、１ないし３ケ
月内・に良好な結果が得られる。

例　　７ 次の組成物を調製するニ 一例３の化合物　　　　　　　・・・０．００２　ｇ−
デンプン　　　　　　　　　　・・・０．１１３．９−
リン酸二カルシウム　　　　　・・・０．０２０　、＠
−シリカ　　　　　　　　　　・・・０．０２０　Ｆ−
ラクトース　　　　　　　　　・・・０．（１３）０．
９−″り　　　　　　　　　　　　・・・ｏ、ｏｉｏ　
ｇ−ステアリン酸マグネシウム　・・・０．００５．９
これにより０．２ｇの錠剤が得られる。この錠剤を乾廖
の治療のため毎日２回服用すると３ケ月後顕著な改善が
認められる。

例　８ 次の組成物を調製するニ 一例５の化合物　　　　　　　・・・０．００２　Ｆ−
グリセリン　　　　　　　　・・・０．５００．９−ン
ルビトール（！Ｉ度７０％）・・・０．５０１１　＆−
サッカリン鍍ナトリウム　　・・・０．０１０　ｇ−ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチル　　・・・０．０４０　！
ｉ−香味料　　　　　　　　　　　・・・十分量−精製
水　　　　・・・十分量　　・・・５．０００　ｄこれ
により飲用可能懸濁液が得られ、これ企５Ｍバイアルに
充填する。この飲用懸濁液全手掌−足裏角化症治療のた
め毎日１〜３回摂取すると、１〜６ケ月後顕著な改善が
得られる。

例　　９ 次の組成物を調製するニ 一例５の化合物　　　　　　　・・・０．１００　ｇ−
セチルアルコール　　　　　・・・３．０口０　、！ｉ
’−ステアリルアルコール　　　・・・３．４００．９
−グリセリンモノステアレート　・・・２．０００　＆
−パラフィン油　　　　　　　・・・１５．０００　ｇ
−グリセリン　　　　　　　　・・・ｉｏ、ｏｏｏ　ｙ
−防腐剤　　　　　　・・・十分量 −蒸留水　　・・・十分量　　　・・・ｉｏｏ、ｏｏｏ
、！ｉ！これにより、水中油型クリーム状の非イオン性
懸濁液が得られる。このクリームを魚、鱗麿の局所治療
用に毎日１〜４回施用する。２〜３ケ月内に良好な結果
が得られる。

例１０ 次の組成物を得るニ 一例３の化合物　　　　　　　・・・０．０１０　ｆｉ
−水／−Ｃタノール（５０１５［］）・・・十分量・・
・１００．０００．９ 得られたゲルを座瘡および脂漏症の治療用として毎日１
〜４回施用する。症例により、１〜３ケ月内に良好な結
果が得られる。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔本式において、 Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに独立して、水素原
   子、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルコ
   キシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アシルオキシ基またはヒドロキ
   シ基を表わし、 Ｒ、Ｒ′およびＲ″は互いに独立して、Ｒ＿１、Ｒ＿３
   およびＲ＿４に対して前記した定義のいずれかを表わす
   か、またはハロゲン原子か、または第一級、第二級、第
   三級アミノ基を表わし、 ＡはＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６アルコキシ基、モノまたはポリヒドロキシＣ＿２〜
   Ｃ＿６アルキル基、ＣＨ＿２ＯＲ＿５基（式中Ｒ＿５は
   水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を表わす）、
   またはＣＯＲ＿６基（式中Ｒ＿６は水素原子、またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、アリールオキシ基またはベ
   ンジルオキシ基、糖残基、置換されていないかまたは置
   換されているアミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基また
   はヒドロキシ基を表わす） を表わす〕 に相当する、ベンゾノルボルネンから誘導される化合物
   およびその対応する塩。
2. （２）ＡがＣＯＲ＿６基を表わし、Ｒ＿６がＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルコキシ基を表わし、ここで、Ｒ＿６が基ＯＲ＿
   ７であり、Ｒ＿７はメチル基、エチル基、プロピル基、
   ブチル基、およびヘキシル基か、または１個以上のヒド
   ロキシ基で置換されたＣ＿２〜Ｃ＿６アルキル基かから
   成る群から選ばれるものである、前項（１）に記載の化
   合物。
3. （３）ＡがＣＯＲ＿６基を表わし、Ｒ＿６がアリールオ
   キシ基であり、ここでＲ＿６内のアリール基が式▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） （本式においてＲ＿８およびＲ＿９は互いに独立して、
   水素原子、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アルキル基、ヒドロキシ基、
   ハロゲン原子、カルボキシル基またはトリフルオロメチ
   ル基を表わす） に相当する、前項（１）に記載の化合物。
4. （４）ＡがＣＯＲ＿６基であり、Ｒ＿６がベンジルオキ
   シ基であり、ここでＲ＿６内のベンジル基が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （本式においてＲ＿８およびＲ＿９は互いに独立して、
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、ヒドロキシ基、
   ハロゲン原子、カルボキシル基、またはトリフルオロメ
   チル基を表わす） に相当する前項（１）に記載の化合物。
5. （５）ＡがＣＯＲ＿６基であり、Ｒ＿６が糖残基であり
   、ここでＣＯＲ＿６がグルコースエステルかマンニトー
   ルエステルかエリトリトールエステルかから生じたもの
   である、前項（１）に記載の化合物。
6. （６）ＡがＣＯＲ＿６基であり、Ｒ＿６がＮＲ＿１＿０
   Ｒ＿１＿１であり、ここでＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１
   は、互いに独立して水素原子、または１個以上のヒドロ
   キシ基によつて置換されていないかまたは置換されてい
   る、直鎖のまたは枝分れしたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   を表わすか、またはそれらは置換されていないかまたは
   置換されている複素環を形成し得るものとし、基Ｒ＿１
   ＿０またはＲ＿１＿１のいずれか一つはまた、他の一方
   が水素原子である場合は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるアリール基か式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿８およびＲ＿９は前項（１）に示した意義を
   有する〕 で表わされるベンジル基であつてもよく、 式ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１のアミノ基はまたアミノ酸の
   アミン官能またはグルコサミンのアミン官能に相当する
   ことができる、前項（１）に記載の化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔本式において、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル基であり
   、ＡはＣＯＲ＿６基（式中、Ｒ＿６はＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルコキシ基、アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、糖
   残基、置換されていないかまたは置換されているアミノ
   基またはヒドロキシ基である）である〕 で表わされる、前項（１）に記載の化合物またはその塩
   。
8. （８）第一工程において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔本式においてＲ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４の意義は前
   項（１）に示した通りである〕 で表わされる化合物を公知の方法により製造することと
   、 第二工程において、式（IV）の化合物を水と硫酸との混
   合物中でＮ−ブロモスクシンイミドによつて処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中においてＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４の意義は前
   項（１）に示した通りである〕 で表わされる２−ブロモベンゾノルボルネンを製造する
   ことと、 次に式（Ｖ）の化合物の有機マグネシウム誘導体を製造
   し、得られた有機マグネシウム誘導体を塩化亜鉛と反応
   させて対応する有機亜鉛誘導体を得ることと、 第三工程において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔本式においてＡ、Ｒ、Ｒ′およびＷ″の意義は前項（
   １）に示した通りである〕 とと、そして 第四工程において、第二工程で得た有機亜鉛誘導体を式
   （VI）の化合物とパラジウムまたはニッケル触媒の存在
   下で結合して式（ I ）の化合物を得ることと を特徴とする、式（ I ）で表わされる化合物の製造方
   法。
9. （９）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の少く
   とも一種の化合物を薬学的に許容し得る基剤中に含有し
   て成ることを特徴とする医薬用組成物。
10. （１０）角質化（分化−増殖）障害と関連する皮膚科疾
    病、または炎症性および（または）免疫アレルギー性要
    素を有する皮膚科またはその他の疾病、および、特に、
    座瘡、魚鱗癬および魚鱗癬様状態、ダリエー病、手掌足
    裏の角化症、白斑症および白斑症様状態、すべての良性
    または悪性の皮膚病的増殖、苔癬および乾癬の治療、お
    よびある種のリユーマチ性疾病例えばリユーマチ性乾癬
    の治療、または皮膚もしくは呼吸器のアトピーの治療を
    目的とすることを特徴とする、前項（９）に記載の組成
    物。
11. （１１）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物の濃度が０．０００５ないし２重量％である、前項
    （９）または（１０）に記載の組成物。
12. （１２）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物の重量濃度が０．０１ないし１重量％である、前項
    （１１）に記載の組成物。
13. （１３）局所的に、特に軟膏、ゲル、クリーム、膏薬、
    散剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳液、ローション、ス
    プレー、粘着性貼剤、および飽和パッドの形で、投与し
    得る、前項（９）ないし（１２）のいずれかに記載の組
    成物。
14. （１４）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物０．００１ないし０．３重量％を含有する、溶液形
    態で提供される前項（１３）に記載の組成物。
15. （１５）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物０．００２ないし０．５重量％を含有する、クリー
    ム形態で提供される前項（１３）に記載の組成物。
16. （１６）経腸的に使用し得る、前項（９）ないし（１２
    ）のいずれかに記載の組成物。
17. （１７）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物が体重１ｋｇ当り１日当り約２μｇないし２ｍｇの
    投薬量となるよう投与されるように経口的に使用し得る
    、前項（１６）に記載の組成物。
18. （１８）非経腸的に投与することを目的とする溶液また
    は懸濁液の形態で提供される、前項（９）ないし（１２
    ）のいずれかに記載の組成物。
19. （１９）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物が体重１ｋｇ当り１日当り２μｇないし２ｍｇの投
    薬量となるよう投与される、前項（１８）に記載の組成
    物。
20. （２０）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物０．０１ないし１ｍｇを溶液または懸濁液１ｍｌ当
    り含有する、前項（１８）または（１９）に記載の組成
    物。
21. （２１）組成物の薬学的に許容し得る基剤が水、ゼラチ
    ン、ラクトース、デンプン、タルク、ワセリン、アラビ
    アゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸マグ
    ネシウム、希釈剤、溶剤、増粘剤、結合剤および賦形剤
    から成る群から選ばれる少くとも一つのものを含有する
    、前項（９）に記載の組成物。
22. （２２）化粧品的に許容し得る基剤中に、前項（１）な
    いし（７）のいずれかに記載の少くとも一つの化合物を
    含有することを特徴とする化粧用組成物。
23. （２３）前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の化
    合物の濃度が０．０００５ないし２重量％、好ましくは
    ０．０１ないし１重量％である、前項（２２）に記載の
    組成物。
24. （２４）ローション、ゲル、クリーム、セッケンまたは
    シャンプーの形で提供される、前項（２２）または（２
    ３）に記載の組成物。
25. （２５）前項（２２）ないし（２４）のいずれかに記載
    の組成物を身体の衛生および毛髪の保護に、特に皮膚感
    染性座瘡、脂漏症、脱毛の治療、毛髪の再生、日光の害
    に対する保護、および生理学的乾燥皮膚の治療に使用す
    る方法。
26. （２６）不活性なまたは、医薬的または化粧品的に活性
    な添加剤を含有する、前項（９）ないし（２４）のいず
    れかに記載の組成物。
27. （２７）添加剤として水和剤、抗脂漏剤、抗生物質、毛
    髪再生促進剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾癬剤、香
    味剤、防腐剤、安定剤、水分調節剤、ｐＨ調節剤、浸透
    圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶＢ遮蔽剤および
    酸化防止剤から成る群から選んだものを使う、前項（２
    ６）に記載の組成物。