JPS61238795A - Platinum triamine antitumoral - Google Patents

Abstract

Charged triamine platinum(II) complexes containing a N-containing heterocyclic ligand such a pyridine or substituted derivative thereof have high solubility and aqueous stability and display antitumor activity.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高い水溶性及び水安定性を有し、そして抗腫瘍
（ａｎｔｉｔｕｍｏｒ）活性を示す白金（６）トリアミ
ン錯体に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to platinum(6)triamine complexes that have high water solubility and stability and exhibit antitumor activity.

第１図は実施例１のシス−クロロジアミンピリジン白金
（６）塩化物、シス−（Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚ−（ｐｙ）Ｃ
Ｉ）ｃｌの赤外スペクトルの複写である。Figure 1 shows the cis-chlorodiaminepyridine platinum (6) chloride of Example 1, cis-(Pt(NHs)z-(py)C
I) A copy of the infrared spectrum of cl.

第２図は実施例２のシス−クロロジアミン−２−ヒドロ
キシピリジン白金（２）塩化物、シス−（Ｐｔ（ＮＨｓ
）＊（２−ｐｙＯＨ）Ｃ１）Ｃ１の赤外スペクトルの複
写である。Figure 2 shows cis-chlorodiamine-2-hydroxypyridine platinum (2) chloride, cis-(Pt(NHs)
)*(2-pyOH)C1) Reproduction of the infrared spectrum of C1.

第５図は実施例５−シス−クロロジアミン−６−メチル
−２−ヒドロキシピリジン−白金（６）塩化物、シス−
［Ｐｔ（ＮＨＩ）ｔ（６−Ｍの−２−ｐ７０Ｈ）ＣＩＩ
ＣＩの赤外スペクトルの複写である。Figure 5 shows Example 5-cis-chlorodiamine-6-methyl-2-hydroxypyridine-platinum(6) chloride, cis-
[Pt(NHI)t(6-M-2-p70H)CII
This is a copy of the infrared spectrum of CI.

第４図は実施例４のシス−クロロジアミン−５−ヒドロ
キシピリジン白金（ＩＱ塩化物、シス−［：Ｐｔ（ＮＨ
ｓ）ｔ（５−ｐｙＯＨ）ＣＩＩＣＩの赤外スペクトルの
複写である、 第５図は実施例５のシス−クロロジアミン−４−メチル
ピリジン白金（Ｉｌ）塩化物、シス−ＣＰｔ（ＮＨａ）
２（４−ＣＨｓ−ｐ）’）ＣＩＩＣＩの赤外スペクトル
の複写である。Figure 4 shows cis-chlorodiamine-5-hydroxypyridine platinum (IQ chloride, cis-[:Pt(NH
Figure 5 is a reproduction of the infrared spectrum of s)t(5-pyOH)CIICI.
Figure 2 is a reproduction of the infrared spectrum of 2(4-CHs-p)')CIICI.

第６図は実施例６のシス−クロロジアミンシトシン白金
（ＩＱ塩化物、シス−（Ｐ　ｔ　（ＮＪ）ｔ　（シトシ
ン）ＣＩ〕ＣＩ　の赤外スペクトルの複写である。FIG. 6 is a reproduction of the infrared spectrum of cis-chlorodiamine cytosine platinum (IQ chloride, cis-(P t (NJ) t (cytosine) CI) CI of Example 6.

第７図は実施例７のシス−クロロジアミン−６−メチル
−５−ヒドロキシピリジン−白金ω）塩化物、シス−［
Ｐ　ｔ　（ＮＨＢ）！（６−Ｍ！−５−ｐｙＯＨ）Ｃ１
、）ＣＩの赤外スペクトルの複写である。Figure 7 shows cis-chlorodiamine-6-methyl-5-hydroxypyridine-platinum ω) chloride, cis-[
Pt (NHB)! (6-M!-5-pyOH)C1
, ) is a reproduction of the infrared spectrum of CI.

第８図は実施例８のシス−クロロジアミン−４−クロロ
ピリジン−白金（１）塩化物、シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）
ｔ　（４−ＣＩ−ｐｙ）ＣＩ　〕ＣＩの赤外スペクトル
の複写である。Figure 8 shows cis-chlorodiamine-4-chloropyridine-platinum(1) chloride, cis-[Pt(NHs) of Example 8.
t(4-CI-py)CI] is a copy of the infrared spectrum of CI.

第９図は実施例９のクロロエチレンジアミンピリジン白
金（１０塩化物、［Ｐｔ（ａｎ）（ｐｙ）Ｃ１〕ｃＩの
赤外スペクトルの複写である。FIG. 9 is a reproduction of the infrared spectrum of chloroethylene diamine pyridine platinum (10 chloride, [Pt(an)(py)C1]cI) of Example 9.

第１０図は実施例１９のトランス−クロロジアミンピリ
ジン白金（ＩＯ塩化物、トランス−［：Ｐｔ（ＮＨｓ）
ｚ（ｐｙ）ＣＩ　：ｌＣ１の赤外スペクトルの複写であ
る。FIG. 10 shows trans-chlorodiaminepyridineplatinum (IO chloride, trans-[:Pt(NHs)) of Example 19.
z(py)CI: A copy of the infrared spectrum of lC1.

第１１図は実施例２０のクロロ−１，２−シアジノシク
ロヘキサンピリジン−白金（１０塩化物、［Ｐｔ（ｄａ
ｃｈ）（ＰＹ）Ｃ１〕ＣＩの赤外スペクトルの複写であ
る。FIG. 11 shows the chloro-1,2-cyazinocyclohexanepyridine-platinum (10 chloride, [Pt(da
ch) (PY)C1] is a copy of the infrared spectrum of CI.

抗腫瘍剤シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）［シス−
ジアミンジクロロ白金（■）〕の発見、開発及び続いて
の商業化によυ過去１０数年にわたって医薬品としての
金属配位化合物における興味は広がってきた。殊に白金
化合物はシスプラチンの第二及び第三世代同族体に対す
る現在の研究の一部としての抗腫瘍剤としてかなり精査
されてきた。この研究の目標の中にはシスプラチンより
大きいか、このものと異なった活性または効能を示す化
合物及びシスプラチンよシ優れた物理的及び化学的特性
を有する白金化合物がある。後者に関して特定の興味あ
るものには水溶性及び安定性がある。ここに抗腫瘍活性
及び高い水溶性及び優れた溶液安定性の両方を示すある
新規な白金化合物、殊に白金（３）トリアミン錯体の群
を記述する。Antitumor agent cisplatin [cis-
Interest in metal coordination compounds as pharmaceuticals has expanded over the past decade with the discovery, development, and subsequent commercialization of diaminedichloroplatinum (■). Platinum compounds in particular have received considerable scrutiny as anti-tumor agents as part of current research into second and third generation analogs of cisplatin. Among the targets of this research are compounds that exhibit greater or different activity or potency than cisplatin, and platinum compounds that have physical and chemical properties superior to cisplatin. Of particular interest with respect to the latter are water solubility and stability. Here we describe a group of novel platinum compounds, particularly platinum(3)triamine complexes, which exhibit both antitumor activity and high water solubility and excellent solution stability.

ある白金トリアミン化合物は文献に報告されている。こ
れらのものにはシス−（Ｐｔ（ＮＨａ）ｔ−（２−ヒド
ロキシピリジン）ＣＩ３Ｙ　（Ｙ＝ＣＩ。Certain platinum triamine compounds have been reported in the literature. These include cis-(Pt(NHa)t-(2-hydroxypyridine)CI3Y (Y=CI).

ＮＯ，）［Ｌ−８−ホリス（Ｈｏ　１１１　ｇ　）、Ｓ
ａ　ＪＬ　リパード（Ｌｉｐｐａｒｄ）、インオーガニ
ック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２２
．２７０９ｃ　　１９８　ｓ　）　］、〔ｐｃ　（ＮＨ
ａ）ｔ（１−メチルシトン）Ｃ１〕Ｘ　（Ｘ＝ＣＩ、Ｎ
Ｏｓ　）　〔Ｂ−リノ母−ト、Ｃ，Ｊ、　Ｌ、ロック（
Ｌｏｃｋ）、Ｒｅ　Ａ、スペランジニ（Ｓｐｅｒａｎｚ
ｉｎｉ）、イ／オーガニック−ケミストリー、２１．１
９３６（１９８２）］、ｒＰｔ（ｅｎ）（Ｐ７）Ｃ）、
］Ｃ１（ａｎ＝エチレンジアミン、ｐｙ＝ピリジン［：
　Ｙ、　Ｎ、ククスキン（Ｋｕｋ　ｕ　ｓｋ　ｉ　ｎ　
）　、Ｖ＊　Ｐ、コテルニコフ（Ｋｏｔｅｌｎｉｋｏｖ
）、Ｖ、Ｎ、スベパク（Ｓ　ｐｅｖａｋ）、Ｚｈ、０ｂ
ｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、４５．２５３２（１９７５）Ｌ及
びシス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨＩＯＨ）ｔ（５−ピリジンカ
ルボキシアミド）ＣＩＩＣＩ（：Ｌ、Ｓ、チクホッパ（
Ｔｉｋｈｏｎｏｖａ）、Ａ、＋　Ｉ。NO,) [L-8-Holis (Ho 111 g), S
a JL Lippard, Inorg, Chem, 22
．． 2709c 198 s )], [pc (NH
a) t(1-methylciton)C1]X (X=CI, N
Os) [B-Lino mother-to, C, J, L, Rock (
Lock), Re A, Speranz
ini), I/Organic Chemistry, 21.1
936 (1982)], rPt(en)(P7)C),
] C1 (an=ethylenediamine, py=pyridine [:
Y, N, Kuku skin
), V*P, Kotelnikov
), V, N, S pevak, Zh, 0b
shch, Khim, 45.2532 (1975) L and cis-[Pt(NHIOH)t(5-pyridinecarboxamide)CIICI(:L,S,
Tikhonova), A, + I.

ステツエンコ（Ｓｔｅｔａｓｎｋｏ）、Ｋｏｏｒｄ。Stetasnko, Koord.

Ｋｈｉｍ、９．２６６０（１９８５））が含まれる。Khim, 9.2660 (1985)).

上のすべての場合に、抗腫瘍活性は開示されていなかっ
た。In all cases above, no antitumor activity was disclosed.

本発明の白金化合物は３個の中性アミン配位子及び１個
の陰イオン性配位子を含む電荷されたＰｔ（ＩＤ錯体で
ある。そのままでは、これらのものは抗腫瘍活性に対す
る必要性が「近接する（シス）反応性Ｘ基との中性錯体
」であると示される確立された構造−活性関係を害する
（：Ｍ、Ｊ、フレア（Ｃ１ｅａｒｅ）、ｒ抗腫瘍白金錯
体に対する構造−活性関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅｌａ−ｔｉｏｎａｈｉｐｇ　　ｆｏ
ｒ　Ａｎｔｌｔｕｍｏｒ　ＰｌａｔｉｎｕｍＣｏｍｐｌ
ｅｘｅｓ）Ｊ、ＤｏＮ、レインホウド（Ｒｅｌｎｈｏｕ
ｄｔ）、Ｔ、んコノーズ（Ｃｏｎｎｏｒｓ）、Ｈ，Ｍ、
ピネド（Ｐｉｎｅｄｏ）、Ｋ、Ｗ、バンプポール（Ｖｍ
ｎｄｅｐｏｌｌ）ａ、ｒ抗腫瘍剤の構造−活性関係（Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｅｔｖｉｔｙ　　Ｒｅ１８、ｔｉ
ｏｎ−ｓｈｉｐａ　ｏｆ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　Ａｇ＠
ｎ１）Ｊ）　マルテイナス・ニジョフ（Ｍｓｒｔｉｎｕ
ｓ　Ｎ１ｊｈｏｆｆ）、ボストン、１９８５　Ｊ＊　　
［：Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）ＪＣ”を及びに、ＰｔＣ１，の
如き電荷された種は完全に不活性として記述されており
、そしてまたタイプ［Ｐｔ（ｄｉｅｎ）Ｘ、ＩＸ（ｄｉ
ｅｎ＝ジエチレントリアミン、Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ）の「ト
リアミン」　化合物は抗腫瘍活性を示さなかったＣＭ、
Ｊ、フレア及びＪ、　Ｄ、ホーシェル（Ｈｏｅｉｈｅｌ
ｅ）、バイオインオーがニック０ケミストリー（Ｂｉｏ
　ｉｎｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍ、）、ヱ、１８７〜２１
０　（１９７５）　］　ａ本発明の好適な錯体は構造式 式中、ＡＩ及びＡＩはアンモニアまたは脂肪族アミン配
位子であるか、またはＡ、及びＡ、は−緒になって非環
式のキレート用ジアミン配位子である、 を有する。−結合性の（ｍｏｎｏｄｅｎｔａｔｅ）　　
アミン配位子Ａ、及びＡ、は同一または同一でなくても
よく、そしてアンモニア、直鎖状、環式または分枝鎖状
Ｃ３〜Ｃ６アルキルアミン、或いはハロ、ヒドロキシ、
アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルコニル４ｔ、
＜Ｈアルキルカルボニルの１個またはそれ以上の置換基
を持つ直鎖状、環式または分枝鎖状Ｃ８〜Ｃ６アルキル
アミンから選ばれる。The platinum compounds of the present invention are charged Pt(ID) complexes containing three neutral amine ligands and one anionic ligand. As such, these are required for antitumor activity. is shown to be a "neutral complex with vicinal (cis) reactive Activity relationship (Structure-Ac
tivity Rela-tionahipg fo
r Antlttumor Platinum Compl
exes) J, DoN, Relnhou
dt), T, Connors, H, M,
Pinedo, K, W, bump pole (Vm
structure-activity relationship of antitumor agents (S
structure-Aetvity Re18, ti
on-shipa of Antitumor Ag@
n1) J) Msrtinu
s N1jhoff), Boston, 1985 J*
Charged species such as [:Pt(NHs)JC'' and PtC1, and also types [Pt(dien)X, IX(di
"triamine" where en = diethylenetriamine, X = CI, Br).
J, Flair and J, D, Hoeihel.
e), Bioin-O is Nick0 Chemistry (Bio
inorganicchem,), 187-21
0 (1975)] a Preferred complexes of the present invention have the structural formula: AI and AI are ammonia or aliphatic amine ligands, or A and A taken together are acyclic It has a diamine ligand for chelating. - monodentate
The amine ligands A and A may be the same or non-identical and may be ammonia, a linear, cyclic or branched C3-C6 alkylamine, or halo, hydroxy,
alkoxy, carboxy, alkoxychalconyl 4t,
<H selected from linear, cyclic or branched C8-C6 alkyl amines having one or more substituents of alkylcarbonyl.

一緒になってＡ、及びＡ、で表わされるキレート用二結
合性ジアミン配位子は式（Ｉａ）Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−
ＮＨ。The dibond diamine ligands for chelating represented together by A and A have the formula (Ia) H,N-CH-CH-
N.H.

式中、Ｒ１及びＲ１は同一もしくは相異なるものであっ
てもよく、そして直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アル
キル或いはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ
、アルコキシカルコニルもしくはアルキルカルボキシの
１個またはそれ以上の置換基を持つ直鎖状または分枝鎖
状Ｃ１〜Ｃ６から選ばれる、 ものである。In the formula, R1 and R1 may be the same or different and are linear or branched C1-C6 alkyl or one of halo, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxychalconeyl or alkylcarboxy; It is selected from linear or branched C1 to C6 with more substituents.

ＢはＮ−含有複素環式または置換された複素環式環化合
物でおる、例えばＢは次の複素環式化合物から選択し得
る：ビリジン、ピリミジ／、ピリダジン、ピラジン、イ
ミダゾール、ピラゾール、キノリン、インキノリンまた
はプリン、これらのものは未置換でおるか、または１個
もしくはそれ以上の次の置換基を持ち得る二〇１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボ
キシ、ＣＩ””ＣＩ　アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ
６アルキルカルゴキシ、７１０、アミン、オキシ、亜硝
酸塩、ニトロまたはアミド。B is an N-containing heterocyclic or substituted heterocyclic ring compound, for example B may be selected from the following heterocyclic compounds: pyridine, pyrimidi/, pyridazine, pyrazine, imidazole, pyrazole, quinoline, in quinoline or purine, which may be unsubstituted or bear one or more of the following substituents: 201-C6
Alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, carboxy, CI""CI alkoxycarbonyl, 01-C
6 alkyl carboxy, 710, amine, oxy, nitrite, nitro or amide.

Ｘは一結合性の陰イオン性配位子例えばノ１０、ヒドロ
キシ、擬似ノ為口、’Ｈ８Ｏ，、Ｈ，ＰＯ番、アスコル
ベートまたは０１〜Ｃ，カルボキシレートである。X is a monobond anionic ligand, such as No10, hydroxy, pseudo-notomeguchi, 'H8O,, H, PO, ascorbate or O1-C, carboxylate.

Ｙは上のＸから選ばれる陰イオンまたは硝酸塩もしくは
過塩素酸塩でおる。Y is an anion selected from X above, or a nitrate or perchlorate.

ＸはＹと等しいか、または等しくなくてもよい。X may or may not be equal to Y.

本発明の白金（６）トリアミン錯体は２つの一般的方法
の１つにより調製される： Ｐ　ｔ　ＡＩＡ２ＸＹ　＋　Ｂ　　　→　［ＰｔＡｔＡ
ｔＢＸ）Ｙ　　　　（ＩＱＰｔＡ、Ａ、Ｘ、＋　ＡｇＹ
　→　ＣＰ　ｔ　Ａｌ　４Ｘ　〕Ｙ　＋　Ａ　ｇ　Ｘ＋ ［ＰｔＡ、Ａ！ＢＸＩＹ　　４−　　　　Ｂ　　　　　
　　　（ＩＩＩ）式（ＩＩ）方法において、複素環式ア
ミンＢを２個の陰イオン性配位子を含むシス−ジアミン
白金錯体と直接反応させる０反応は水またはアルコール
中にて周囲温度及び溶媒の沸点間の温度、好ましくは約
６０℃で行う、白金錯体の各々１モルを１またはそれ以
上のモル数、好ましくは１〜３モルのＢと反応させる。The platinum(6)triamine complexes of the present invention are prepared by one of two general methods: P t AIA2XY + B → [PtAtA
tBX)Y (IQPtA, A, X, + AgY
→ CP t Al 4X ] Y + A g X+ [PtA, A! BXIY 4-B
(III) In the process of formula (II), the heterocyclic amine B is reacted directly with a cis-diamine platinum complex containing two anionic ligands in water or alcohol at ambient temperature and in a solvent. Each mole of platinum complex is reacted with one or more moles of B, preferably from 1 to 3 moles, carried out at a temperature between the boiling point, preferably about 60<0>C.

白金濃度は広く変え得るが、通常α０１乃至１１Ｍ間で
ある１反応時間は数分から数日間にわたって変え得るが
、通常１〜５日間である。この反応期間に続いて必要に
応じて混合物を冷却し、そして生成物をろ過、低容量へ
の蒸発及び組品化によシ未反応の出発物質及び副生物か
ら分離し得る。水、水／アルコールまたは希釈鉱酸溶液
から再結晶するか、または非溶媒を用いて溶液から沈殿
させることにより精製を行う、生成物からの遊離のＢの
除去は生成物をクロロホルムの如き有機溶媒で洗浄する
ことによシしばしば達成し得る。The platinum concentration can vary widely, but is usually between α01 and 11 M. The reaction time can vary from minutes to days, but is usually 1 to 5 days. Following this reaction period, the mixture may be optionally cooled and the product separated from unreacted starting materials and by-products by filtration, evaporation to a low volume, and reassembly. Removal of free B from the product is carried out by recrystallization from water, water/alcohol or dilute mineral acid solutions, or by precipitation from solution using a non-solvent. This can often be achieved by washing with water.

式（ＩＩＩ）の方法においてンスージアミン白金錯体を
最初に１当量の銀塩（例えばＡｇＮ０ａ）と反応させる
。この反応は水、アルコール中、またはジメチルホルム
アミドもしくはジメチルアセトアミドの如き極性有機溶
媒中で行い得る。生じるＡｇＸをろ過により除去する０
次に溶媒化した錯体を１モルまたはそれ以上のＢ（好ま
しくは１〜２）と反応させる。シス−ジアミン白金錯体
及び銀塩間の反応は周囲温度〜８０℃、好ましくは５０
〜６０℃で、溶媒系に依存して数分〜２４時間の期間行
う、混合物は通常ＡｇＸのろ過前に周囲温度またはそれ
以下に冷却する。溶媒化した錯体のＢとの反応は０〜８
０℃、好ましくは２５〜５０℃のいずれかの温度で数分
間〜数日間の期間行い得る。In the method of formula (III), the nsudiamine platinum complex is first reacted with one equivalent of a silver salt (eg AgN0a). This reaction may be carried out in water, alcohol, or in a polar organic solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide. The resulting AgX is removed by filtration.
The solvated complex is then reacted with 1 or more moles of B (preferably 1-2). The reaction between the cis-diamine platinum complex and the silver salt is carried out at ambient temperature to 80°C, preferably at 50°C.
The mixture is usually cooled to ambient temperature or below before filtration of AgX, carried out at ~60°C for a period of minutes to 24 hours depending on the solvent system. The reaction of the solvated complex with B is 0-8
It may be carried out at any temperature of 0°C, preferably 25-50°C, for a period of several minutes to several days.

式（ｎ）の方法におけるように生成物を分離し、そして
精製する。The product is separated and purified as in the method of formula (n).

本発明の錯体は例えばヤウスの如き哺乳動物における肉
腫１８０腹水症腫瘍の如き動物における悪性腫瘍に対し
て活性であることが見い出された腫瘍の化学療法に有用
である。また本発明の錯体によυ示される抗腫瘍効果は
他の肉腫及びリン／１球白血病並びに次のような他の腫
瘍にも及び得る：リンノ々肉腫、骨髄性白血病、悪性リ
ンパ腫、鱗片状細胞癌、腺癌、硬癌、悪性監腫、精上皮
腫、奇形腫、絨毛腹痛、胚芽腫、嚢肺癌、子宮内膜腫、
まｆｃは神経芽細胞腫など、加えて、該錯体は抗ビール
ス、抗炎症、抗バクテリア及び駆虫剤として有用でちゃ
得る。The complexes of the present invention are useful in the chemotherapy of tumors found to be active against malignant tumors in animals, such as the Sarcoma 180 ascites tumor in mammals such as Jaus. The antitumor effects exhibited by the complexes of the invention may also extend to other sarcomas and phospho/monocytic leukemias as well as other tumors such as: linnosarcoma, myeloid leukemia, malignant lymphoma, scaly cells. Carcinoma, adenocarcinoma, hard carcinoma, malignant carcinoma, seminoma, teratoma, villous abdominal pain, germinal carcinoma, cystic lung carcinoma, endometrioma,
In addition, the complex may be useful as an antiviral, antiinflammatory, antibacterial and anthelmintic agent.

本発明の錯体は通常の薬学的ないずれかの形態で無毒性
の薬理学的に許容し得る不活性担体または希釈剤と混合
して非経口的にか、または経口的に投与し得る。これら
のものには固体及び液体の経口的な単位投与量の形態例
えば錠剤、カプセル剤、粉剤、及び懸濁剤または液剤並
びに皮下、筋肉内、静脈内または動脈内注射に対する懸
濁剤を含む、「単位投与量」なる用語は必要とされる希
釈剤、担体または賦形剤と共同して所定量の活性成分を
各々含んで単一または複数回の投与量で投与し得る物理
的に別々の単位を表わす、活性成分の量は所望の治療効
果を生じさせるに要する錯体の量である。The complexes of the invention may be administered parenterally or orally in any conventional pharmaceutical form in admixture with a non-toxic pharmacologically acceptable inert carrier or diluent. These include solid and liquid oral unit dosage forms such as tablets, capsules, powders, and suspensions or solutions and suspensions for subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraarterial injection. The term "unit dose" refers to physically separate doses that may be administered in a single or multiple doses, each containing a predetermined amount of the active ingredient in association with any required diluents, carriers, or excipients. The amount of active ingredient, expressed in units, is the amount of complex required to produce the desired therapeutic effect.

代表的な単位投与量は本質的に活性成分的１０〜４５０
■からなるが；該成分を投与する形態及び投与の回数は
通常その濃度により決められる。A typical unit dosage consists of 10 to 450 doses of active ingredient.
(2); The form in which the ingredient is administered and the number of administrations are usually determined by its concentration.

かくて例えば活性成分２０〜４５０Ｗ９を含む経口的な
単位投与量形態を治療する腫瘍の程度及び宿主動物の状
態に依存して１日１回またはそれ以上で投与し得る。こ
れに対し、非経口的投与は１日１回、２回、５回または
４回のいずれの投与が摂取に必要であるかに依存して毎
日の投与またはそのフラクションとして投与される単位
投与当り約１０〜１００岬の活性成分が一般に必要とさ
れる。Thus, for example, an oral unit dosage form containing 20 to 450 W9 of active ingredient may be administered once or more per day depending on the extent of the tumor being treated and the condition of the host animal. In contrast, parenteral administration is per unit dose administered as a daily dose or a fraction thereof, depending on whether one, two, five or four doses per day are required for intake. Approximately 10 to 100 capes of active ingredient are generally required.

１′単位投与量」に対して、有効な投与は所望の抗腫瘍
効果を達成させるに必要とされる全投与量である。一般
に、この投与量は基土動物の体重１に当シ約１０〜９５
０η（即ちη／ｂ）の活性成分の範囲内にある。好適な
濃度は約５０〜４５０η／しの範囲内にある。経口投与
に対しては５０〜９５０η／紛の有効投与量が最も適し
ていることが見い出され、一方弁経口的投与の場合は約
５０〜５５０１１％’／ｂを用いることが通常推奨され
る。これらの投与量は毒性または致死量以下で十分であ
り、そしてこれらのものは治療される患者に対する投与
量の徴候調整に対して広範囲に変え得る。For a 1' unit dose, the effective dose is the total dose required to achieve the desired anti-tumor effect. Generally, this dosage will be approximately 10 to 95 cm per 1 body weight of the ground animal.
0η (ie η/b) of active ingredients. Preferred concentrations are within the range of about 50-450 η/h. For oral administration, an effective dose of 50-950 η/b has been found to be most suitable, and for oral administration it is usually recommended to use about 50-55011%'/b. These dosages are sufficient to be subtoxic or lethal, and they may vary widely for symptomatic adjustment of the dosage to the patient being treated.

スクリーニングされた白金（ＩＩ）−）リアミン錯体は
毒性投与の約−及びある場合には７より少ない投与量で
有効であることが示される。このことは公知の錯体シス
−［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚｃｌｇｌよシ明らかな改善点を表
わし、このことは同様のスクリーニング下で９〜１０ｑ
／ｂで最適な活性及び１６１Ｉｌｖ／〜で電性を示す、
明らかに、できるだけ広い有効投与及び毒性投与間の範
囲が広い安全性を与えるために臨床医家によシ好まれる
。The screened platinum(II)-) lyamine complexes are shown to be effective at doses of about - and in some cases less than 7 - of the toxic dose. This represents a clear improvement over the known complex cis-[Pt(NHs)zclgl, which under similar screening
/b exhibiting optimal activity and 161Ilv/~,
Clearly, a range between effective and toxic doses as wide as possible is preferred by clinicians to provide a wide range of safety.

経口投与に好ましい組成物は錠剤であシ、その際にトリ
アミン錯体は薬学的に許容し得る経口的に消化可能な固
体担体中に５〜５７５ｗ９の量で存在する。必要に応じ
て組成物は本分野で公知の香料、結合剤、潤滑剤及び他
の賦形剤も含有し得る。A preferred composition for oral administration is a tablet, in which the triamine complex is present in a pharmaceutically acceptable, orally digestible solid carrier in an amount of 5 to 575 w9. If desired, the compositions may also contain perfumes, binders, lubricants and other excipients known in the art.

代シの経口モードは軟質ゼラチンカプセルでおる。また
かかる組成物は植物油、落花生油、アルコールまたはグ
リセリンなどに溶解または懸濁される活性成分１０〜３
７５キを含有し樽る。The oral mode of delivery is in soft gelatin capsules. Such compositions may also include 10 to 3 active ingredients dissolved or suspended in vegetable oil, peanut oil, alcohol or glycerin, etc.
Contains 75 kg and is barreled.

活性成分２５〜２００１Ｈｇを２クトース及びステアリ
ン酸マグネシウムの如き適当な賦形剤と混合し、そして
混合物を予備生成され、そして適当にテイジングされた
ゼラチン被包中に入れることにより硬質または乾燥光て
んされたカプセルを調製し得る。The active ingredient is hard or dry phototransferred by mixing 25 to 2001 Hg of the active ingredient with suitable excipients such as 2-ctose and magnesium stearate, and placing the mixture in a preformed and suitably tased gelatin encapsulation. capsules can be prepared.

また本発明の錯体は液体溶液または懸濁液或いは食物、
飲料水、フルーツ・ジュースもしくは他の携帯液体に対
する乾燥粉末として調製し得る。The complex of the present invention can also be used in liquid solutions or suspensions or in foods,
It can be prepared as a dry powder for drinking water, fruit juice or other portable liquids.

適当に粉砕されるか、または粉末にされた状態で本発明
の錯体を希釈剤またはペース、例えばでん粉、ショ糖、
カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合すること
によシ錠剤を調製する。生じる混合物を結合剤例えばシ
ロップ１でん粉（ペースト）、アラビアゴムまたはセル
ロース性もしくは高分子物質の溶液で湿潤することによ
υ造粒することができ、その後湿潤した混合物をふるい
に通す、造粒の代りとして、粉末化された混合物を錠剤
機に通すことができ、そして不完全であるいずれかのス
ラグ（＠ｌｕｇ）を粒子に破壊し得るウステアリン酸、
ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加を介して粒子
を潤滑化して錠剤生成ダイスに粘着することを防止し、
次に潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。また本発明
の錯体を自由に流れる不活性担体と一緒にし、次に造粒
またはスラグ化工程を通さずに錠剤を成形するように圧
縮することができる。ｔたシェラツク、砂糖もしくは高
分子物質の保護被覆物またはシーリング・コート及びワ
ックスの磨かれた被覆物を与え得る。The complexes of the present invention in suitably ground or powdered form may be treated with diluents or pastes such as starch, sucrose,
Tablets are prepared by mixing with kaolin or dicalcium phosphate, etc. The resulting mixture can be granulated by wetting it with a binder such as a syrup, starch (paste), gum arabic or a solution of a cellulosic or polymeric substance, after which the moistened mixture is passed through a sieve, followed by granulation. Alternatively, the powdered mixture can be passed through a tablet machine and any incomplete slugs (@lug) can be broken into particles with ustearic acid,
lubricating the particles through the addition of stearate, talc or mineral oil to prevent them from sticking to the tablet-forming die;
The lubricated mixture is then compressed into tablets. Alternatively, the complexes of the invention can be combined with a free-flowing inert carrier and then compressed to form tablets without going through a granulation or slugging step. A protective coating or sealing coat of shellac, sugar or polymeric substances and a polished coating of wax may be provided.

異なった単位投与量を明らかにするように染料を加え得
る。　゛ 本発明において「薬理学的に許容し得る不活性担体また
は希釈剤」なる用語は活性成分と混合した場合に投与に
更に適するようにする無毒性物質を表わす、経口投与に
対する組成物はグルコース、ラクトース、ショ糖、トウ
モロコシでん粉、じゃがいもでん粉、ナ）　ＩＪウムカ
ルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セ
ルロース１粉末化されたトラガカントゴム、ゼラチン、
アルギニン酸、寒天、ステアリン酸またはステアリン酸
のナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム並びにリン酸二カルシウムの
如き担体または希釈剤を含有し得る。また該組成物は染
料、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤、香料剤また
は殺菌剤（ｂｉｏｃｉｄｅ）などの如き無毒性賦形剤及
び改質剤を含有し得る。Dyes may be added to reveal different unit doses. In the present invention, the term "pharmacologically acceptable inert carrier or diluent" refers to a non-toxic substance which, when mixed with the active ingredient, renders it more suitable for administration. Compositions for oral administration include glucose, Lactose, sucrose, corn starch, potato starch, Na) IJum carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate 1 powdered gum tragacanth, gelatin,
It may contain carriers or diluents such as alginic acid, agar, stearic acid or the sodium, calcium and magnesium salts of stearic acid, sodium lauryl sulfate, polyvinylpyrrolidone, sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate. The compositions may also contain non-toxic excipients and modifiers such as dyes, buffers, preservatives, surfactants, emulsifiers, flavoring agents or biocides.

次の具体例は代表的な単位投与形態を示す。The following specific examples illustrate representative unit dosage forms.

圧縮された錠剤 白金（ＩＱ塩化物 ニアシンアミド　　　　　　　　　　５０ｗ１パントテ
ン酸カルシウム　　　　　　２０■硫酸マグネシウム　
　　　　　　　　５０■硫酸亜鉛　　　　　　　　　　
　　　５０ｗ９ステアリン酸！グネシウム　　　　　１
０■８０ＴＩ９ シス−ジアミン白金（ＩＱピリジン錯体、ニアシンアミ
ド、パントテン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸
亜鉛及びステアリン酸マグネシウム（５，０りを混合し
、そしてスラグに圧縮する。Compressed Tablets Platinum (IQ Chloride Niacinamide 50w1 Calcium Pantothenate 20 ■ Magnesium Sulfate
50 ■ Zinc sulfate
50w9 stearic acid! Gnesium 1
0.80TI9 cis-diamine platinum (IQ pyridine complex, niacinamide, calcium pantothenate, magnesium sulfate, zinc sulfate and magnesium stearate) are mixed and compacted into a slag.

次にスラグを粒状に破壊し、そして８メツシユのふるい
を通す、追加のステアリン酸マグネシウム（５，（＋ｖ
）を加え、次にこの混合物を経口投与に適する錠剤に圧
縮する。The slag is then broken into granules and passed through an 8-mesh sieve, adding additional magnesium stearate (5, (+v
) and then compress the mixture into tablets suitable for oral administration.

軟質ゼラチンカプセル 軟質で伸縮性のゼラチンカプセルに次の成分を充てんす
る： 小麦胚芽油　　　　　　　　　　５０ηヒマワリ種子油
　　　　　　　１００１１９２５０η シス−ジアミン白金（助２−ヒドロキシーピリジン錯体
及び小麦胚芽油をヒヤワリ種子油と混合し、そして生じ
る混合物を経口投与に適するゼラチンカプセル中に注ぐ
、他の具体例をヒマワリ種子油及び小麦胚芽油の代りに
等量の落花生油を用いて与え、他は同様の経口投与にも
適するカプセルを得る。Soft gelatin capsule A soft, stretchable gelatin capsule is filled with the following ingredients: wheat germ oil 50η sunflower seed oil 100119250η cis-diamine platinum (sup. 2-hydroxy-pyridine complex and wheat germ oil mixed with sunflower seed oil) The resulting mixture is then poured into gelatin capsules suitable for oral administration; other embodiments are given using equal amounts of peanut oil in place of sunflower seed oil and wheat germ oil, and other similar capsules also suitable for oral administration. obtain.

乾式充てんされたカプセル 硬い乾式充てんされたカプセルを次の成分から調製し得
る： ニアシンアミド　　　　　　　　　５０■／＃　ン）ｆ
ン酸カルシウム　　　　　　１０＃ｖアスコルビン酸す
ｔ’！Ｊ’；’Ａ　　　　１５０ｍ９４１　［１ｖ シス−ジアミン白金（１０６−メチル−２−ヒドロキシ
ピリジン錯体をＮｌ１６０粉末に減少させる。ニアシン
アミド、〕々ントテン酸カルシウム及びアスコルビン酸
ナトリウムを随６０ざルテイング（ｂｏｌｔｉｎｇ）布
に通し、そしてこれらの成分をシス−ジアミン白金（１
０ピリジン錯体に加える。この成分の配合物を１０分間
混合し、次に随３の大きさのゼラチンカプセル中に注ぐ
。Dry-Filled Capsules Hard dry-filled capsules may be prepared from the following ingredients: Niacinamide 50/#n)f
Calcium phosphate 10#v ascorbic acid t'! J';'A 150m941 [1v Cis-Diamine Platinum (106-Methyl-2-Hydroxypyridine Complex) reduced to N1160 powder. Niacinamide,] Calcium Monothenate and Sodium Ascorbate to a Bolting Cloth and these components were mixed with cis-diamine platinum (1
0 pyridine complex. This blend of ingredients is mixed for 10 minutes and then poured into three-sized gelatin capsules.

乾燥粉末 次の組成物は乾燥粉末形態における代表的投与量を示す
、この具体例において、活性成分は水溶性であυ、そし
てこのものを６０重量％までの適当な香料剤と一緒にす
る。すべての量は重量％に関してである。Dry Powder The following composition shows a typical dosage in dry powder form; in this embodiment, the active ingredient is water soluble and is combined with up to 60% by weight of a suitable flavoring agent. All amounts are in weight percent.

香料剤　　　　　　　　　　　　１０〜６０％防腐剤　
　　　　　　　　　　　　　　Ｑｌチシスージアミン白
金（ＩＤ５−ヒドロキシ−ピリジン錯体、香料剤及び防
腐剤を十分に配合して容易に水に溶ける均一の乾燥粉末
を与える。生じる調製物を食品添加物として使用し得る
か、または他の治療剤と配合して組合せタイプの医薬品
を与え得る。また、該粉末を薬理学的に許容し得る希釈
剤に溶解させて経口投与に適する溶液を与え得る。Flavoring agents 10-60% preservatives
The Ql tysis diamine platinum (ID5-hydroxy-pyridine complex, flavoring agents and preservatives) are well blended to give a homogeneous dry powder that is easily soluble in water. The resulting preparation can be used as a food additive or for other purposes. The powder may be combined with a therapeutic agent to provide a combination type of medicament, and the powder may be dissolved in a pharmacologically acceptable diluent to provide a solution suitable for oral administration.

非経口投与に対する組成物は水混和性溶媒、例えばゴマ
油、落花生油、水性グロピレングリコール及びナトリウ
ムリざ７ラビンの溶液の如き希釈剤及び担体を含有し得
る。該組成物の代表は無菌状態における活性成分を含む
溶液でおる。静脈内注射に適する投与形態を示す具体例
を下に記述する。Compositions for parenteral administration may contain water-miscible solvents, diluents and carriers such as sesame oil, peanut oil, aqueous glopylene glycol, and solutions of sodium chloride. Typically, the composition is a solution containing the active ingredient under sterile conditions. Specific examples are described below showing dosage forms suitable for intravenous injection.

非経口溶液 活性成分のアンプルを無菌希釈剤のアンプルと混合する
ことによシ注射可能な溶液を調製し得る：アングル：シ
スークロロジアミ ン白金（損塩化物　　　５００■ シス−ジアミンピリジンＱ［）塩化物錯体及び水を投与
直前に十分に混合する。必要に応じて、１つまたはそれ
以上の活性成分を加えて高められた治療活性を有する注
射可能溶液を与え得る。Parenteral Solutions Injectable solutions may be prepared by mixing an ampoule of the active ingredient with an ampoule of the sterile diluent: Angle: Cis-chlorodiamine Platinum (Lossed Chloride 500 ■ Cis-Diamine Pyridine Q [) Chloride Mix the complex and water thoroughly just before administration. If desired, one or more active ingredients may be added to provide injectable solutions with enhanced therapeutic activity.

下記の実施例１〜１８は本発明の化合物を得る方法を示
し、そして実施例２１はマウスにおけるその効能を評価
するに用いる病歴を記述する。しかしながら、該実施例
は説明のためのみであシ、かくて本発明はこのものに限
定されるべきではなく、その理由は本発明の精神または
範囲から離れずに明らかな改良を行うことができ、そし
て機能的に等価の試薬をこのものに記されるものの代シ
に使用し得ることは通常の熟練者には明らかであるから
である。Examples 1-18 below demonstrate methods for obtaining compounds of the invention, and Example 21 describes the clinical history used to evaluate their efficacy in mice. However, the examples are for illustration only, and the invention should not be limited thereto, as obvious improvements may be made without departing from the spirit or scope of the invention. , and it will be apparent to one of ordinary skill in the art that functionally equivalent reagents may be used in place of those described herein.

実施例　１ シス−（Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）ｔｃ　Ｉｔ）　　（６，Ｏ
ｆ、　　２０ミリモル）及びピリジン（ｔ６＊、ｚｏミ
リモル）をＨ！０１ｔに加え、そして攪拌しなから６０
’Ｃに２時間加熱した。これに続いて反応混合物を室温
に冷却し、そして７２時間攪拌した１次に容量を約１０
０−に減じ、その時点で未反応のシス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ
Ｈｓ）２ｃ　Ｉｔ　Ｅをろ過により除去した。ろ液を乾
固させ、そして生じる帯黄白色の固体を（ＬＩＮ　　Ｃ
ｌＴｉ回、ＣＬ５ＮＨＣ１で１回、及びメタノールで１
回再結晶した。白色固体の収量は１．９２９　（２５，
５％）であった。Example 1 cis-(Pt(NHs)tcIt)(6,O
f, 20 mmol) and pyridine (t6*, zo mmol) in H! Add to 01t and stir without stirring.60
'C for 2 hours. Following this, the reaction mixture was cooled to room temperature and the volume of the first stirred for 72 hours was reduced to about 10
0-, at which point unreacted cis-[P t (N
Hs)2cItE was removed by filtration. The filtrate was dried and the resulting yellowish-white solid (LIN C
1 time with lTi, 1 time with CL5NHC, and 1 time with methanol.
It was recrystallized twice. The yield of white solid was 1.929 (25,
5%).

ＰｔＣ，Ｈ口Ｎ、ＣＩ、に対する分析計算値：ｐｔ。Analytical calculation values for PtC, H mouth N, CI: pt.

５１．４５：　　Ｃ，１５，８４：　　Ｈ，２，９２：
　　Ｎ。51.45: C, 15,84: H, 2,92:
N.

１１．０８：　　Ｃ１，１８、７０ ゜実測値：Ｐｔ、５１．６０；　　Ｃ，１５，６７：　
　Ｈ。11.08: C1,18,70° Actual value: Pt, 51.60; C,15,67:
H.

Ｚ８５：　　Ｎ、１（１９８：　　Ｃ１，１８、９８゜
シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ宜（ｐ７）Ｃ１〕ＣＩの赤外スペ
クトルを第１図に示す。The infrared spectrum of Z85: N, 1 (198: C1,18, 98° cis-[Pt(NHs-(p7)C1]CI) is shown in FIG.

実施例　２ シス−（：Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）ｔｃ　１！］　（１５，
Ｏｆ、５０ミリモル）及びヒドロキシピリジン（１α７
ｆ。Example 2 cis-(:P t (NHs)tc 1!] (15,
Of, 50 mmol) and hydroxypyridine (1α7
f.

１１２．５ミリモル）をＨ，８１，５５を中にて６０℃
で４８時間攪拌した。生じた溶液を冷却し、約１５０−
に蒸発させ、そしてろ過して帯緑色の固体を除去した０
次にこの溶液を乾固するまで蒸発させ、そして残渣を約
５００ｄのＣＨ，Ｃ１，中で攪拌して未反応の２−ｐ７
０Ｈを除去した。ろ過及び空気乾燥に続いて、粗製生成
物２．５ｆをメタノール１００ゴ中に溶解させ、そして
ろ過により少量の黄色の固体を除去した。ろ液を乾固す
るまで蒸発させ、そして固体をαＩ　Ｎ　　ＨＣ１（４
，５ｍ１）から再結晶して空気乾燥後に白色結晶１．０
２　ｔが生じた。こｎをペースに、全体的な製造から６
．４５１（３２，６％）の収量が得られることが予想さ
れた。シス−ＣＰ　ｔ　（ＮＨｓ）ｚ　（２−ｐ　）’
０Ｈ）−ＣＩ）ＣＩ　　の赤外スペクトルを第２図に示
す。112.5 mmol) in H, 81.55 at 60°C
The mixture was stirred for 48 hours. The resulting solution was cooled to about 150-
evaporated to 0 and filtered to remove greenish solids.
The solution was then evaporated to dryness and the residue was stirred in about 500 d of CH,C1, to remove unreacted 2-p7.
0H was removed. Following filtration and air drying, 2.5 f of the crude product was dissolved in 100 g of methanol and a small amount of yellow solid was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness and the solid was dissolved in αI N HC1 (4
, 5 ml) and after air drying, white crystals of 1.0
2t occurred. Based on this pace, from overall manufacturing to 6
．． A yield of 451 (32.6%) was expected to be obtained. cis-CPt(NHs)z(2-p)'
The infrared spectrum of 0H)-CI)CI is shown in FIG.

実施例　５ シス−（Ｐ’ｔ　（ＮＨｓ　）！　Ｃｌｘ　）　（１α
Ｏｆ。Example 5 cis-(P't (NHs)! Clx) (1α
Of.

３五５ミリモル）及び６−メチル−２−ヒドロキシピリ
ジン（５，ｏｒ、４１８ミリモル）をＨ，０９００ｄ中
にて約６０℃で４８時間攪拌した１反応混合物から暗褐
色の固体をろ過し、そしてろ液を約４５０ゴに蒸発させ
た。生じた黄色の沈殿をろ過によシ除去し、そして乾固
するまで蒸発を続けた。残渣をメタノール（約５００１
Ｒｔ）で処理し、そして不溶性部分をろ過により除去し
た。ろ液を乾固し、そして生じた固体をＣＨＣ１３（１
００ｍｊ　）で処理した。クロロホルム不溶部を捕集し
、そして空気乾燥してカーキ緑色の固体１ｈ４ｆを生じ
させた。この物質１ｔをメタノール／希ＨＣＩ　から再
結晶してこはく色の結晶α４２１を生じさせた。A dark brown solid was filtered from a reaction mixture of 355 mmol) and 6-methyl-2-hydroxypyridine (5 or 418 mmol) stirred in H,0900d at about 60°C for 48 hours, and The filtrate was evaporated to approximately 450 g. The resulting yellow precipitate was filtered off and evaporation continued until dryness. The residue was dissolved in methanol (approximately 5001
Rt) and the insoluble parts were removed by filtration. The filtrate was dried and the resulting solid was dissolved in CHC13 (1
00mj). The chloroform insoluble portion was collected and air dried to yield a khaki green solid 1h4f. 1 t of this material was recrystallized from methanol/dilute HCI to yield amber crystals α421.

全体的な製造に対する計画された収量は２．６９９（１
９，７％）であった、　ＰｔＣ，Ｈ，、Ｎ、ＯＣＩ□に
対する分析計算値二Ｐｔ、４７．６８：　　Ｃ，１７，
６１：ｌ、Ａ２０：　　Ｎ、ｉα２７　：　　Ｃ１ｅ　
１７．５５　＠実測値：Ｐｔ、４７４３：　　Ｃ，１７
，６４：　　Ｈｅ＆２２：　　Ｎ、１α１５：　Ｃ１，
１７，５５，、シス−［Ｐｔ（ＮＨａ）ｔ（６−Ｍｅ−
２−ｐｙＯＨ）Ｃ１）Ｃ１の赤外スペクトルを第５図に
示す。The planned yield for the overall production is 2.699 (1
The analytical calculated value for PtC,H,,N,OCI□ was 2Pt, 47.68: C,17,
61: l, A20: N, iα27: C1e
17.55 @actual value: Pt, 4743: C, 17
,64: He&22: N, 1α15: C1,
17,55, cis-[Pt(NHa)t(6-Me-
2-pyOH)C1) The infrared spectrum of C1 is shown in FIG.

実施例　４ シス−［Ｐｔ（ＮＨａ）ｔｃｌｔ　］（１αｏｒ。Example 4 cis-[Pt(NHa)tclt] (1αor.

３五３ミリモル）及び５−ヒドロキシピリジン（７：２
Ｆ、７５．７ミリモル）をＨ！０９００−中にて６０℃
で４８時間攪拌し、透明な溶液を生じさせた。このもの
を約４５０ゴに蒸発し、そして生じた黄色の固体をろ過
によシ除去した。ろ液を乾固し、そしてメタノール２５
−に溶解させた。353 mmol) and 5-hydroxypyridine (7:2
F, 75.7 mmol) to H! 60℃ at 0900-
Stirred for 48 hours, resulting in a clear solution. This was evaporated to about 450 g and the resulting yellow solid was removed by filtration. The filtrate was dried and diluted with methanol 25
- dissolved in

不溶部分をろ過によシ除去し、そしてメタノール溶液を
蒸発させて乾固した。残シの固体の２．Ｏｆの部分を熱
ＣＬＩＮ　　ＨＣＩ（４，０ｍＡ）から再結晶し、白色
の結晶１．５　Ｏｆを生じさせた。The insoluble portion was removed by filtration and the methanol solution was evaporated to dryness. 2. of the remaining solids. The Of portion was recrystallized from hot CLIN HCI (4,0 mA) to yield white crystals of 1.5 Of.

ＰｔＣ，Ｈ１１Ｎ３０ＣＩ！　　に対する分析計算値；
Ｐｔ、４９．５７：　　Ｃ，１５，２０；　　Ｈ，２，
８１：Ｎ、１１６５：　　Ｃ１，１７，９４，実測値：
Ｐｔ、４９．５０：　　Ｃ，１５，５８；　　ＨＩ３．
８３；Ｎ、１α５０：　　Ｃ１，１７７１，シス−ＣＰ
　ｔ　（ＮＨ３）２−（３−ｐ７０Ｈ）ＣＩ）ＣＩの赤
外スペクトルを第４図に示す。PtC, H11N30CI! Analysis calculation value for;
Pt, 49.57: C, 15,20; H, 2,
81: N, 1165: C1, 17, 94, Actual value:
Pt, 49.50: C, 15,58; HI3.
83; N, 1α50: C1,1771, cis-CP
The infrared spectrum of t (NH3)2-(3-p70H)CI)CI is shown in FIG.

実施例　５ シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）ｚｃ　Ｉｔ　］　（”　ｆ
ｚ　　２０ミリモル）及び４−メチルピリジン（１，９
５ｍ、２０ミリモル）を５０〜６０℃で３６時間攪拌し
た。Example 5 cis-[P t (NH3)zc It ] (” f
z 20 mmol) and 4-methylpyridine (1,9
5m, 20 mmol) was stirred at 50-60°C for 36 hours.

溶液の容量を真空下で約５０−に減じ、その際に不溶性
物質を蒸発の過程で数回除去した。ろ液を乾固させ、セ
して残渣をメタノール（１２０ｍ）に溶解させた。不溶
部分をろ過により除去し、そしてろ液を乾固するまで蒸
発させた。この残渣をエタ、ノール（２０ｍ）で処理し
、不溶物をろ過によシ除去し、そしてろ液を乾固するま
で蒸発させ、明るい黄色の結晶を残した。シス−［Ｐ　
ｔ　（ＮＨ３）！−（４−ＣＨｓ−ｐｙ）Ｃｔ）ｃｌ　
を第５図に示す。The volume of the solution was reduced to approx. 50 cm under vacuum, with the insoluble material being removed several times in the course of evaporation. The filtrate was dried, poured and the residue was dissolved in methanol (120m). The insoluble portion was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was treated with ethanol, ethanol (20m), insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was evaporated to dryness, leaving bright yellow crystals. cis-[P
t (NH3)! -(4-CHs-py)Ct)cl
is shown in Figure 5.

実施例　６ シスプラチン（＆ＯＯｒ、２０ミリモル）及びシトシフ
Ｃ２−５ｆ、２０ミリモｋ　）　ｆ　ＲｔＯＩ　ｚ中に
て６０℃で２日間攪拌した。室温に冷却し、そしてろ過
により不溶物を除去した後、溶液をロータリーエバポレ
ータ上で約３０艷に蒸発させ、そして冷凍した。２時間
後、薄い紫色の固体が溶液から沈殿し、そしてろ過によ
シ捕果した。このものをα５　　Ｍ　　ＨＣＩ（１５ｍ
）から再結晶し、２つの帯紫色の結晶の生成物（全重量
２．０５　Ｐ　）が生じた。水からこのものの一部を再
結晶するととにより無色の結晶が生じた。Example 6 Cisplatin (&OOr, 20 mmol) and cytosif C2-5f, 20 mmol) were stirred in RtOI z for 2 days at 60°C. After cooling to room temperature and removing insoluble matter by filtration, the solution was evaporated on a rotary evaporator to about 30 mm and frozen. After 2 hours, a pale purple solid precipitated out of solution and was collected by filtration. This item is α5 M HCI (15m
) to yield two purple-colored crystalline products (total weight 2.05 P). Recrystallization of a portion of this from water gave colorless crystals.

Ｐ　ｔ　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、　ＣＩ、０　に対する分析計算
値：Ｐｔ、４７４５：　　Ｃ，１１，６８：　　Ｈ，Ｚ
７０：Ｎ、１７．０５：　　Ｃ１，１７，２！＞、実測
値：Ｐｔ、４７３５、　Ｃ，１１，６４：　　Ｈ，２，
７７：Ｎ、１７００：　　Ｃ１，１７，４２，シス−（
ｐｔ〜（ＮＨｓ）ｘ（シトシン）ＣＩ）ＣＩの赤外スペ
クトルを第６図に示す。Analytical calculation value for P t C, H,, N, CI, 0: Pt, 4745: C, 11, 68: H, Z
70: N, 17.05: C1, 17, 2! >, Actual value: Pt, 4735, C, 11,64: H, 2,
77:N, 1700: C1,17,42,cis-(
The infrared spectrum of pt~(NHs)x(cytosine)CI)CI is shown in FIG.

実施例　７ 水１ｔにシスプラチン（＆Ｏｆ、２０ミリモル）及び６
−メチル−５−ヒドロキシピリジン（２，４ｆ１２６ミ
リモル）を加え、そして混合物を５５℃で６日間加熱し
た。生じた溶液を室温に冷却し、そしてロータリー・エ
バポレター上で約３３４、に蒸発させた。このものをメ
タノール約１００−と混合し、そしてろ過して未反応の
シスグラチン全除去した。ろ液を５０−取り、次にフー
ド（ｈｏｏｄ）　　中で更に蒸発させた。生じた固体を
ろ過し、そして少量のメタノールから再結晶させて無色
の結晶（１，ｓ　ｙ　ｔ　）を生じさせた。Example 7 Cisplatin (&Of, 20 mmol) and 6
-Methyl-5-hydroxypyridine (2,4f126 mmol) was added and the mixture was heated at 55°C for 6 days. The resulting solution was cooled to room temperature and evaporated on a rotary evaporator to approx. This was mixed with about 100 methanol and filtered to remove all unreacted cisgratin. The filtrate was taken for 50 minutes and then further evaporated in a hood. The resulting solid was filtered and recrystallized from a small amount of methanol to yield colorless crystals (1, s y t ).

ＰｔＣ，Ｈｌ、Ｎ、ＣＩ、Ｏに対する分析計算値：Ｐｔ
、４５．６７：　　Ｃ’、１＆８７：　　Ｈ，五３４、
；Ｎ、？、８４：　　Ｃ１，１＆６０．実測値：　Ｐ　
ｔ、　４４．５１：Ｃ，１７，００：　　）ｔ、ム５８
；　　Ｎ、９．８６：ｃｉ、１＆＋３８．　　シス−［
Ｐ　ｔ　（ＮＨａ）＊（６−Ｍｅ　−３−ｐ７０Ｈ）Ｃ
Ｉ３ＣＩ　　（Ｄ赤外スペクトルを第７図に示す。Analytical calculation values for PtC, Hl, N, CI, O: Pt
, 45.67: C', 1 & 87: H, 534,
;N,? , 84: C1,1&60. Actual value: P
t, 44.51:C,17,00: )t,mu58
; N, 9.86: ci, 1&+38. cis-[
P t (NHa)*(6-Me-3-p70H)C
I3CI (D infrared spectrum is shown in FIG. 7.

実施例　８ シスプラチン（６，Ｏｆ、２０ミリモル）及び４−クロ
ロピリジン（Ａｌｒ、ｚＯミリモル）′ｔ″水１ｔＩＣ
加え、そして混合物を６０℃で４８時間攪拌した。冷却
の際に、生じた混合物を交互にろ過シ、ソシてすべての
未反応のシスプラチンが除去されるまでロータリー・エ
バポレータ上で蒸発させた１次にろ液を乾固してクリー
ム色の残渣を残し、このものを熱メタノールから再結晶
して生成物ｚｏｓｓ＋を生じさせた＠　Ｐ　ｔ　Ｃ６Ｊ
６　Ｎ３Ｃ１３に対する分析計算値：ｐｔ、４Ｚｔ７；
　　Ｃ１４，３２：Ｈ，２−４４：　　Ｎ、１（Ｌ１６
：　　Ｃ１，２５，７２゜実測値：１）ｔ、４＆５７：
　　Ｃ１１４，３４、；Ｈ，２，３４、：Ｎ、１α１６
：　　Ｃ１，２５，２１３゜シス−ＣＰｔ（ＮＨｓ）ｚ
（４−ＣＩ−ｐ７）ＣＩＩＣＩの赤外スペクトルを第８
図に示す。Example 8 Cisplatin (6,Of, 20 mmol) and 4-chloropyridine (Alr, zO mmol)'t'' water 1 tIC
was added and the mixture was stirred at 60° C. for 48 hours. Upon cooling, the resulting mixture was alternately filtered and soaked and evaporated on a rotary evaporator until all unreacted cisplatin was removed.The filtrate was then evaporated to dryness to give a cream-colored residue. This was recrystallized from hot methanol to yield the product zoss+ @ P t C6J
6 Analytical calculated values for N3C13: pt, 4Zt7;
C14,32:H,2-44:N,1(L16
: C1, 25, 72° Actual measurement: 1) t, 4 & 57:
C114,34,;H,2,34,:N,1α16
: C1,25,213゜cis-CPt(NHs)z
(4-CI-p7) The infrared spectrum of CIICI is
As shown in the figure.

実施例　９ ［Ｐｔ（ｅｎ）Ｃ１ｔ）　　（＆３２　ｆ、　　２０ミ
リモル）及びＡｇＮ０．Ｃ５３８Ｆ、２０ミリモル）ｔ
−Ｎｔ下にて１６時間ジメチルホルムアミド（２００ｄ
）中で攪拌した。生じた沈殿を細かいガラスフィルター
を通してろ過により除去した。こはく色のろ液にピリジ
ンｔ０６ｍ（１３ミリモル）を加えた。Example 9 [Pt(en)Clt) (&32 f, 20 mmol) and AgN0. C538F, 20 mmol)t
-Dimethylformamide (200 d
). The resulting precipitate was removed by filtration through a fine glass filter. Pyridine t06m (13 mmol) was added to the amber filtrate.

この溶液をＮ２下で１０時間攪拌した。この溶液をエチ
ルエーテル（５００ｍ）を加え、そして生じた混合物を
５０時間攪拌した。溶媒をゴム状固体からデカンテーシ
ョンで除去し、そして固体を２０ｄ１１１Ｍ　　ＨＣＩ
から１回、そして水２〇−から２回再結晶した０次にこ
のものをメタノール２０ｆｎｔ中で攪拌した。不溶物を
除去した後、メタノールを蒸発させ、帯黄白色の固体ｃ
Ｌ３２５ｆを生じさせた。　Ｐ　ｔ　ｃｙｌ（ｔｓ　Ｎ
４Ｃ１０，に対する分析計算値：Ｐｔ、４５．１９：　
　Ｃ，１９，４７：Ｈ９五０５：　　Ｎ、１２．９７：
　　Ｃ１，８２，１゜実測値：Ｐｔ、４２．４０；４＆
１７：　　Ｃ，１９，４２；Ｈ，２，８８；　　Ｎ、Ｉ
ＡＯ６：　　Ｃ１，ａ５１゜ＣＰｔ（ａｎ）（ｐｙ）Ｃ
１〕ＣＩの赤外スペクトルを第９図に示す。The solution was stirred under N2 for 10 hours. To this solution was added ethyl ether (500m) and the resulting mixture was stirred for 50 hours. The solvent was decanted from the gummy solid and the solid was dissolved in 20d111M HCI
The product was recrystallized once from 20 g of water and twice from 20 g of water, and then stirred in 20 g of methanol. After removing the insoluble matter, methanol was evaporated and a yellowish white solid c
L325f was produced. P t cyl(ts N
Analysis calculation value for 4C10: Pt, 45.19:
C, 19, 47: H9505: N, 12.97:
C1,82,1° Actual value: Pt, 42.40; 4&
17: C, 19,42; H, 2,88; N, I
AO6: C1,a51°CPt(an)(py)C
1] The infrared spectrum of CI is shown in FIG.

実施例　１０〜１８ 実施例１〜９の方法を用いて次の錯体を調製することも
できた。Examples 10-18 The following complexes could also be prepared using the methods of Examples 1-9.

次の化合物は抗腫瘍活性を赤さなかった：実施例　１９ トランス−Ｐ　ｔ　（ＮＨａ　）ｘｃ　ｈ　　（１０５
ｔ。The following compound showed no antitumor activity: Example 19 trans-Pt(NHa)xch(105
t.

４８３ミリモル）及びピリジン（α６６−１８、ｉｓミ
リモル）ヲ水５００ＴＩＩｔ中にて約６０℃で２４時間
攪拌した。生じた溶液を真空下で乾固するまで蒸発させ
た。メタノールを用いて残渣を他の容器に移し、そして
メタノールを蒸発させた。483 mmol) and pyridine (α66-18, is mmol) were stirred in 500 TIIt of water at about 60° C. for 24 hours. The resulting solution was evaporated to dryness under vacuum. The residue was transferred to another container using methanol and the methanol was evaporated.

スチーム浴上で加熱することにより残りの固体を水５０
−に溶消させた。約５℃に１時間冷却した際に白色の固
体が沈殿し、このものをろ過により捕集し、そして少量
の冷却水、次にメタノールで洗浄した。空気乾燥後、白
色の固体１．３　ｆ　（収率５０チ）が残った。ＰｔＣ
，ＨｌｌＮ、Ｃ１，に対する分析計算値：Ｐｔ、５１．
４５；　　Ｃ，１５，８４：Ｈ，２，９２：　　Ｎ、１
１．０８：　　Ｃ１，１８、７０゜実測値：Ｐｔ、５１
．２０：　　Ｃ，ＩＪ７：Ｊ（、五１１；Ｎ、１α９６
：　　ｃｌ、１８、８５．）うｙｘ−ＣＰｔ（ＮＨｓ）
＊（ｐｙ）Ｃ１］　Ｃ１の赤外スペクトルを第１０図に
示す。Dissolve remaining solids in 50% water by heating on a steam bath.
− was dissolved. A white solid precipitated upon cooling to about 5° C. for 1 hour and was collected by filtration and washed with a small amount of cold water and then methanol. After air drying, 1.3 f (50 g yield) of white solid remained. PtC
, HllN, C1, analytical calculation value: Pt, 51.
45; C, 15, 84: H, 2, 92: N, 1
1.08: C1, 18, 70° Actual value: Pt, 51
．． 20: C, IJ7: J(, 511; N, 1α96
: cl, 18, 85. ) uyx-CPt(NHs)
*(py)C1] The infrared spectrum of C1 is shown in FIG.

実施例　２０ Ｃ１〕ＣＩ Ｐｔ（ｄａｃｈ）Ｃ１ｔ　　（ｉ８０２ｒ、１０ミリモ
ル）及びＡｇＮＯ３（１，６９８ｆｚ　　１０ミリモル
）をジメチルホルムアミド（１００ｍ）中で混合し、そ
して室温で２時間攪拌した。ＡｇＣ１をろ過により除去
し、そしてピリジン１α８２１１ｃＬ１ミリモル）を反
応混合物に加え、次にこのものを１８時間攪拌した。ピ
リジンを加えた後に生じた追加のＡｇＣ１をろ過によシ
除去した。ろ液をエーテル約３００−中に注ぎ、１５分
間攪拌した後に油に変わる沈殿が生じた。エーテルをデ
カンテーションで除去し、そして油をイソプロパツール
で砕解した。イソプロパツールろ液を乾固するまで蒸発
させて固体を生じさせ、このものをエタノールで浣昂１
．た一固体をメタノール≠λら再結晶１７て白色固体α
６ｆ！を生じさせた。Example 20 C1] CI Pt(dach)Clt (i802r, 10 mmol) and AgNO3 (1,698fz 10 mmol) were mixed in dimethylformamide (100 m) and stirred at room temperature for 2 hours. AgCl was removed by filtration and pyridine 1α8211cL (1 mmol) was added to the reaction mixture, which was then stirred for 18 hours. Additional AgCl formed after addition of pyridine was removed by filtration. The filtrate was poured into about 300 ml of ether and a precipitate formed which turned into an oil after stirring for 15 minutes. The ether was decanted off and the oil was crushed with isopropanol. The isopropanol filtrate was evaporated to dryness to form a solid, which was then purified with ethanol.
．． Recrystallize the solid from methanol≠λ17 to form a white solid α
6f! caused.

Ｐ　ｔ　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＣＩ、　　に対する分析計算
値：Ｐｔ、４２．４７：　　Ｃ，２５、７６：　　Ｈ，
４，１７：Ｎｓ　”　５：　　Ｃ１−１８、　４４　ｍ
実測値：Ｐｔ、４２．１８：　　Ｃ，２８、７１：　　
Ｈ０４，２７：Ｎ、９．１６：　　Ｃ１，１５，４０，
［Ｐｔ（ｄａｃｈ）（ｐｙ）Ｃｔ］ｃｔ　　の赤外スペ
クトルを第１１図に示す。Analytical calculation value for P t C,, H,, N, CI,: Pt, 42.47: C, 25, 76: H,
4,17:Ns” 5:C1-18, 44 m
Actual value: Pt, 42.18: C, 28, 71:
H04, 27: N, 9.16: C1, 15, 40,
The infrared spectrum of [Pt(dach)(py)Ct]ct is shown in FIG.

実施例　２１ ８１８０ａに対する抗腫瘍活性の化合物のスクリーニン
グ 次の方法によシ牝のＣＦＷスイスマウスにおける５１８
０腹水症に対する抗腫瘍活性に関して化合物を評価し九
二 平均２０９のＣＦＷマウスを直ちに検査し、そして新た
に製造したカゴに入れた。ゼロ日月にマウスにＩＸｊＯ
’腫瘍細胞／　ｔｎｔ’ｓまたは全体で２Ｘ１０’の細
胞を含む新たに調製した食塩水懸濁液（α１５ＭＮａＣ
１）α２づを接種した。Example 21 Screening of compounds for antitumor activity against 8180a 518 in female CFW Swiss mice by the following method.
Compounds were evaluated for antitumor activity against ascites. Ninety-two mean 209 CFW mice were immediately tested and placed into newly manufactured cages. IXjO on the mouse on the zero day and month
A freshly prepared saline suspension (α15MNaC) containing a total of 2X10' tumor cells/tnt's or
1) α2 was inoculated.

この接種物は前の週に腫瘍細胞を注射した「転移」マウ
スを用いて新たに調製した。この接種物は（１）犠牲に
した転移マウスの腹膜腔からの細胞の除去、（２）時折
の出血及び他の望ましくない成分を除去するための交互
の遠心分離−洗浄（冷食塩水で２〜３回）、及び最後の
（５）食塩を用いる充てんされた細胞容量の希釈（１：
５）（最後の遠心分離は１、ＯＯＯｒｐｍで、３分間行
う）を含む一連の工程の最終生成物である。細胞の計数
はコールタ−・カウンターを用いてこの１：５懸濁液の
２，０００倍希釈で行った。最終的なｌＸ１０’細胞／
ｌｎｔへの希釈は平均的計数をペースに行った。１日目
に、試験化合物の溶液を調製し、そしてマウスに注射し
、その際に６匹の各々のマウスのセットに同じ投与量の
同じ試験化合物を注射した。This inoculum was freshly prepared using "metastatic" mice that had been injected with tumor cells the previous week. This inoculum consists of (1) removal of cells from the peritoneal cavity of sacrificed metastatic mice, (2) alternating centrifugation-washing (2 to 5 minutes with cold saline) to remove occasional bleeding and other undesirable components. 3 times), and a final (5) dilution of the filled cell volume with saline (1:
5) (the final centrifugation is carried out at 1,000 rpm for 3 minutes). Cell counting was performed using a Coulter counter at a 2,000-fold dilution of this 1:5 suspension. Final lX10' cells/
Dilutions to lnt were paced with average counts. On day 1, a solution of the test compound was prepared and injected into the mice, with each set of 6 mice receiving the same dose of the same test compound.

またこの日に２つのタイプの対照（６匹のマウス／セッ
ト）を用いた＝（１）通常（１セツト）：試験化合物に
用いる溶媒媒質α５−１及び（２）正の対照（１セツト
）：生物学的系の応答を試験するために用いる公知の抗
腫瘍剤（８■／にでの食塩水中のシス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ
Ｈａ）＊Ｃｌｊ　）　ｍ化合物の有効性は対照に対する
試験動物の寿命の増加（ＩＬＳ）に関して測定した〔腫
瘍接種の日（ゼロ日）から計算〕、試験データを標準化
し、そして相互に比較するために、通常の対照の平均寿
命（または平均した死亡日）の２倍に対応するように評
価の日を任意にとった。このことは得られるＩＬＳに対
する１００チの実際的な上限を設定する。計算のために
、評価の日の生存動物はその日に死んだと考える。％Ｉ
ＬＳは次式で表わされる： ５０チ以上のＩＬＳ値はかなシの活性を表わし；７５％
以上は優れた活性を表わす。Two types of controls (6 mice/set) were also used on this day: (1) normal (1 set): vehicle vehicle α5-1 used for test compound and (2) positive control (1 set). : Known antitumor agents used to test the response of biological systems (cis-[P t (N
Ha)*Clj)m The efficacy of the compound was determined in terms of the increase in lifespan (ILS) of the test animals relative to the control [calculated from the day of tumor inoculation (day zero)], in order to standardize the test data and compare with each other. The date of evaluation was arbitrarily taken to correspond to twice the average lifespan (or average date of death) of normal controls. This sets a practical upper limit of 100 chis on the ILS obtained. For calculation purposes, animals alive on the day of assessment are considered dead on that day. %I
LS is expressed by the following formula: An ILS value of 50 or more represents a slight activity; 75%
The above indicates excellent activity.

実施例１〜９及び１９〜２０に記載する白金−ピリジン
錯体に対する肉腫１８０腹水症抗腫瘍剤スク゛リーニン
グデータを第１表に示す、実施例１〜９の化合物は活性
に対する基準（１回またはそれ以上の投与で少なくとも
５０％ＩＬＳ）を満たした。シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｔ
（ｐｙ）Ｃ１）Ｃ１は４０９／麺で１００％ＩＬＳ（ス
クリーニング成績で可能な最高値）の最高の活性を示し
た。すべての場合に化合物は水中で試験し、そして用い
たすべての投与量で完全に可溶性であった。The sarcoma 180 ascites antitumor agent screening data for the platinum-pyridine complexes described in Examples 1-9 and 19-20 are shown in Table 1. At least 50% ILS) was achieved with these administrations. cis-[Pt(NHs)t
(py)C1) C1 showed the highest activity at 409/noodle with 100% ILS (highest possible value in screening results). In all cases the compounds were tested in water and were completely soluble at all doses used.

第１９　　　８１８０　ｍ抗腫瘍剤スクリーニングデー
タシス−ｒｐ　ｔ　（ＮＨｓ）ｔ（ｐｙ）ＣＩ　ＪＣＩ
　　　　　　　　　　　　ＨｔＯ実施例　１ シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ８）！（ｐ７　）ＣＩ　）ＣＩ
　　　　　　　　　　　　ＨＩＯ実施例　１ シス−ｒｐｔ　（ＮＨｓ）宜（２−Ｐ７０Ｈ）ＣＩ　Ｉ
ＣＩ　　　　　　　Ｈ！０実施例　２ シス−ｒＰｔ（ＮＨａ）＊（２−ｐｙＯＨ）Ｃ１）ＣＩ
　　　　　　　Ｈ！０実施例　２ 正の対照１ 第１表−（続） シス−［Ｐｔ　（ＮＨｓ）＊（６−Ｍ・−２−ｐ７０Ｈ
）ＣＩ３ＣＩ　　Ｈ，０実施例　５ シス−［Ｐｔ（ＮＨ島）ｔ　　（５ｐｙＯＨ）ＣＩ　）
ＣＩ　　　　　　　ＨＩＯ実施例　４ シス−［Ｐ　ｔ　（ＭＨＩ）！（４−ＣＲ２−ｐｙ）Ｃ
Ｉ　〕ｃ　ｌ　　　　　　Ｈｚ　Ｏ実施例　５ シス−ｒＰｔ（ＮＨａ）ｔ（シトシン）ＣＩＩＣＩ　　
　　　　　　　Ｈ，０実施例　６ シス−ＣＰ　ｔ　（ＮＨｓ）＊（６−Ｍｅ−５−ｐｙＯ
Ｈ）ＣＩＩＣＩ　　　ＨｔＯ実施例　７ 第１表−（続〕 シス〜ｒｐ　ｔ　（ＮＨｍ）ｔ（４−Ｃ１，−ｐｙ）Ｃ
Ｉ　、Ｉｃ　ｌ　　　　　　Ｈ，ｘＯ実施例　８ ［Ｐｔ（＠ｎ）（ｐｙ）ＣＩＪＣＩ　　　　　　　　　
　　　ＨｖＯ実施例　９ トランス−［Ｐｔ（ＮＨａ）ｔ（Ｐ）’）ＣＩ　ＪＣＩ
　　　　　　　　　Ｈ！０実施例　１９ ｒＰｔ（ｄａｃｈ）（９Ｆ）ＣＩＩＣＩ　　　　　　　
　　　　　Ｈ！０実施例　２０ １正の対照＝ａＶ／−シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ　）ｔ
ｃ１ｔＪNo. 19 8180 mAnti-tumor drug screening data system-rpt (NHs)t(py)CI JCI
HtO Example 1 cis-[P t (NH8)! (p7)CI)CI
HIO Example 1 cis-rpt (NHs) (2-P70H) CI I
CI H! 0 Example 2 cis-rPt(NHa)*(2-pyOH)C1)CI
H! 0 Example 2 Positive Control 1 Table 1 - (Continued) Cis-[Pt (NHs)*(6-M・-2-p70H
) CI3CI H,0 Example 5 cis-[Pt(NH island)t (5pyOH)CI)
CI HIO Example 4 cis-[P t (MHI)! (4-CR2-py)C
I] c l Hz O Example 5 cis-rPt(NHa)t(cytosine) CIICI
H,0 Example 6 cis-CP t (NHs)*(6-Me-5-pyO
H) CIICI HtO Example 7 Table 1 - (continued) cis~rp t (NHm)t(4-C1,-py)C
I, Ic l H, xO Example 8 [Pt(@n)(py)CIJCI
HvO Example 9 Trans-[Pt(NHa)t(P)')CI JCI
H! 0 Example 19 rPt(dach) (9F) CIICI
H! 0 Example 20 1 Positive control = aV/-cis-[Pt(NHs)t
c1tJ

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は実施例１のシス−クロロジアミンピリジン白金
ＱＩ）塩化物、シス’−［Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）ｔ（Ｐ　
ｙ　）ＣＩＩＣＩ　　の赤外スペクトルである。 第２図は実施例２のシス−クロロジアミン−２−ヒドロ
キシピリジン白金（ＩＤ塩化物、シス−［Ｐｔ（ＮＨａ
　）ｚ　（２−ｐｙＯＨ）Ｃ１）Ｃ１の赤外スペクトル
である。 第３図は実施例３のシス−クロロジアミン−６−メチル
−２−ヒドロキシピリジン−白金（Ｉ［）塩化物、シス
−［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚ（６−Ｍｅ−２−ｐｙＯＨ）Ｃ１
〕Ｃ１の赤外スペクトルである。 第４図は実施例４のシス−クロロジアミン−５−ヒドロ
キシピリジン白金（ＩＩ）塩化物、シス−ｒＰｔ（ＮＨ
ｓ）ｔ（３−ｆ＋）’０Ｈ）ＣＩＩＣＩ　　の赤外スペ
クトルである。 第５図は実施例５のシス−クロロジアミン−４−メチル
ピリジン白金１）塩化物、シス−［Ｐｔ（ＮＨり２　（
４−ＣＨＢ　−ｐ　ｙ’）　ＣＩ　ＩＣｌの赤外スペク
トルであみ、 第６図は実施例６のシス−クロロジアミンシトシン白金
（ＩＤ塩化物、シス−（ｐ　ｔ　（ＮＨ３）ｔ　（シト
シン）Ｃ１）Ｃ１の赤外スペクトルである。 第７図は実施例７のシス−クロロジアミン−６〜メチル
−６−ヒドロキシピリジンー白金（ＩＩ）塩化物、シス
−Ｃｒｔ（ＮＨａ）ｔ（６−Ｍｅ−５−ｐｙＯＨ）ＣＩ
ＣＩの赤外スペクトルである。 第８図は実施例８のシス−クロロジアミン−４−クロロ
ピリジン−白金（３）塩化物、シス−［Ｐｔ（ＮＨａ）
２（４−Ｃ１−ｐｙ）ＣＩＪＣＩの赤外スペクトルであ
る。 第９図は実施例９のクロロエチレンジアミンピリジン白
金（ｎ）塩化物、［ｐｔ（ｅｎ）（ｐｙ）Ｃ１〕Ｃ１の
赤外ス被りトルである。 第１０図は実施例１９のトランス−クロロジアミンピリ
ジン白金（Ｉ［）塩化物、トランス−［Ｐｔ（ＮＨａＬ
（ｐｙ）ＣＩ）ＣＩの赤外スペクトルである。 第１１図は実施例２０のクロロ−１，２−ジアミノシク
ロヘキサンピリジン−白金（６）塩化物、［Ｐｔ（ｄａ
ｃｂ、）（＋））’）Ｃ１）Ｃ１の赤外スペクトルであ
る。Figure 1 shows cis-chlorodiaminepyridineplatinum QI) chloride, cis'-[Pt (NHs)t(P
y) Infrared spectrum of CIICI. Figure 2 shows the cis-chlorodiamine-2-hydroxypyridine platinum (ID chloride, cis-[Pt(NHa)
)z (2-pyOH)C1) Infrared spectrum of C1. Figure 3 shows cis-chlorodiamine-6-methyl-2-hydroxypyridine-platinum (I[) chloride, cis-[Pt(NHs)z(6-Me-2-pyOH)C1] of Example 3.
] This is an infrared spectrum of C1. FIG. 4 shows cis-chlorodiamine-5-hydroxypyridine platinum (II) chloride, cis-rPt (NH
It is an infrared spectrum of s)t(3-f+)'0H)CIICI. Figure 5 shows cis-chlorodiamine-4-methylpyridine platinum 1) chloride, cis-[Pt(NH 2 (
Figure 6 shows the infrared spectrum of 4-CHB-py') CI ICl. Figure 7 shows the infrared spectrum of cis-chlorodiamine-6-methyl-6-hydroxypyridine-platinum(II) chloride, cis-Crt(NHa)t(6-Me-5 -pyOH)CI
This is an infrared spectrum of CI. FIG. 8 shows the cis-chlorodiamine-4-chloropyridine-platinum(3) chloride, cis-[Pt(NHa) of Example 8.
2(4-C1-py)CIJCI infrared spectrum. FIG. 9 shows the infrared coverage of chloroethylenediaminepyridine platinum (n) chloride, [pt(en)(py)C1]C1, of Example 9. FIG. 10 shows the trans-chlorodiaminepyridine platinum(I[) chloride, trans-[Pt(NHaL)] of Example 19.
(py)CI) This is an infrared spectrum of CI. Figure 11 shows the chloro-1,2-diaminocyclohexanepyridine-platinum(6) chloride of Example 20, [Pt(da
cb,)(+))')C1) This is an infrared spectrum of C1.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは二価の状態であり、そしてＡ＿１及びＡ＿
２にシス立体配置で配位し、ここにＡ＿１及びＡ＿２は
同一または同一でなくてもよく、そしてアンモニアまた
は一結合性の脂肪族もしくは置換された脂肪族アミン配
位子から選ばれるか、或いはＡ＿１及びＡ＿２は一緒に
なつて二結合性のジアミン配位子を表わし、Ｂは３−ヒ
ドロキシピリジン、６−メチル−２−ヒドロキシピリジ
ン、６−メチル−３−ヒドロキシピリジン、４−メチル
ピリジン及び４−クロロピリジンよりなる群から選ばれ
る置換されたピリジンであり、Ｘは陰イオン性配位子で
ありそしてＹは陰イオンである、 を有するシス−トリアミン白金（II）錯体。 ２、Ａ＿１及びＡ＿２がアンモニアまたはアルキル基内
に炭素６個までを有するアルキルアミンである、特許請
求の範囲第１項記載の鎖体。 ３、Ａ＿１及びＡ＿２がアンモニアである、特許請求の
範囲第２項記載の錯体。 ４、Ｘ及びＹの両方がハロゲン化物である、特許請求の
範囲第１項記載の錯体。 ５、該ハロゲン化物が塩素である、特許請求の範囲第４
項記載の錯体。 ６、Ａ＿１及びＡ＿２が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは相異なるもので
あつてもよく、そして直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルキル或いはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはアルキルカル
ボキシの１個またはそれ以上の置換基を持つ直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿６から選ばれる、 で表わされる二結合性のジアミン配位子のアミン置換基
である、特許請求の範囲第１項記載の錯体７、Ｂが３−
ヒドロキシピリジンである、特許請求の範囲第１項記載
の錯体。 ８、Ｂが６−メチル−２−ヒドロキシピリジンである、
特許請求の範囲第１項記載の錯体。 ９、Ｂが６−メチル−３−ヒドロキシピリジンである、
特許請求の範囲第１項記載の錯体。 １０、Ｂが４−メチルピリジンである、特許請求の範囲
第１項記載の錯体。 １１、Ｂが４−クロロピリジンである、特許請求の範囲
第１項記載の錯体。 １２、無毒性の製薬学的に不活性な担体と混合された活
性成分からなる製薬学的組成物であつて、該活性成分が
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは二価の状態であり、そしてシス立体配置で
Ａ＿１及びＡ＿２に配位し、ここにＡ＿１及びＡ＿１は
同一または同一でなくてもよく、そしてアンモニアまた
は一結合性の脂肪族もしくは置換された脂肪族アミン配
位子から選ばれるか、或いはＡ＿１及びＡ＿２は一緒に
なつて二結合性のジアミン配位子を表わし、ＢはＮ−含
有複素環式または置換された複素環式化合物であり、Ｘ
は陰イオン性配位子であり、そしてＹは陰イオンである
、 を有するトリアミン白金（II）からなる該製薬学的組成
物。 １３、Ｂがピリジンである、特許請求の範囲第１２項記
載の組成物。 １４、Ｂが置換されたピリジンである、特許請求の範囲
第１２項記載の組成物。 １５、Ｂが３−ヒドロキシピリジンである、特許請求の
範囲第１４項記載の組成物。 １６、Ｂが６−メチル−２−ヒドロキシピリジンである
、特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １７、Ｂが６−メチル−３−ヒドロキシピリジンである
、特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １８、Ｂが４−メチルピリジンである、特許請求の範囲
第１４項記載の組成物。 １９、Ｂが４−クロロピリジンである、特許請求の範囲
第１４項記載の組成物。 ２０、Ｂがシトシンである、特許請求の範囲第１４項記
載の組成物。 ２１、Ｘ及びＹが塩素である、特許請求の範囲第１２項
記載の組成物。 ２２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは二価の状態であり、そしてシス立体配置で
Ａ＿１及びＡ＿２に配位し、ここにＡ＿１及びＡ＿２は
同一または同一でなくてもよく、そしてアンモニアまた
は一結合性の脂肪族もしくは置換された脂肪族アミン配
位子から選ばれるか、或いはＡ＿１及びＡ＿２は一緒に
なつて二結合性のジアミン配位子を表わし、ＢはＮ−含
有複素環式または置換された複素環式化合物であり、Ｘ
はハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、そしてＹ
は陰イオンである、 のトリアミン白金錯体に感応性の動物の悪性腫瘍を治療
する際に、該腫瘍細胞で罹患された動物に該細胞を退行
させるに十分な有効量の該トリアミン白金錯体を投与す
ることからなる、動物悪性腫瘍細胞の治療方法。 ２３、Ｘ及びＹの両方が塩素である、特許請求の範囲第
２２項記載の方法。 ２４、該錯体を非経口的に投与する、特許請求の範囲第
２２項記載の方法。 ２５、該錯体を経口的に投与する、特許請求の範囲第２
２項記載の方法。 ２６、該錯体を単一投与する、特許請求の範囲第２２項
記載の方法。 ２７、該錯体を複数投与で投与する、特許請求の範囲第
２２項記載の方法。 ２８、Ｂがピリジンである、特許請求の範囲第２２項記
載の方法。 ２９、Ｂが２−ヒドロキシピリジンである、特許請求の
範囲第２２項記際の方法。 ３０、Ｂが３−ヒドロキシピリジンである、特許請求の
範囲第２２項記載の方法。 ３１、Ｂが６−メチル−２−ヒドロキシピリジンである
、特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ３２、Ｂが６−メチル−３−ヒドロキシピリジンである
、特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ３３、Ｂが４−メチルピリジンである、特許請求の範囲
第２２項記載の方法。 ３４、Ｂが４−クロロピリジンである、特許請求の範囲
第２２項記載の方法。 ３５、Ｂがシトシンである、特許請求の範囲第２２項記
載の方法。 ３６、Ａ＿１及びＡ＿２がエチレンジアミンを表わす、
特許請求の範囲第２８項記載の方法。[Claims] 1. General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ In the formula, Pt is in a divalent state, and A_1 and A_
2 in the cis configuration, where A_1 and A_2 may or may not be the same, and are selected from ammonia or monovalent aliphatic or substituted aliphatic amine ligands, or A_1 and A_2 together represent a dibond diamine ligand, and B represents 3-hydroxypyridine, 6-methyl-2-hydroxypyridine, 6-methyl-3-hydroxypyridine, 4-methylpyridine, and 4-hydroxypyridine. - a substituted pyridine selected from the group consisting of chloropyridine, X is an anionic ligand and Y is an anion. 2. A chain according to claim 1, wherein A_1 and A_2 are ammonia or an alkylamine having up to 6 carbons in the alkyl group. 3. The complex according to claim 2, wherein A_1 and A_2 are ammonia. 4. The complex of claim 1, wherein both X and Y are halides. 5. Claim 4, wherein the halide is chlorine
Complexes described in Section. 6. A_1 and A_2 are formulas ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ In the formula, R_1 and R_2 may be the same or different, and linear or branched C_1 to C
A bibond diamine selected from linear or branched C_1 to C_6 having one or more substituents of _6 alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl or alkylcarboxy, represented by Complex 7 according to claim 1, in which B is an amine substituent of the ligand,
The complex according to claim 1, which is hydroxypyridine. 8, B is 6-methyl-2-hydroxypyridine,
A complex according to claim 1. 9, B is 6-methyl-3-hydroxypyridine,
A complex according to claim 1. 10. The complex according to claim 1, wherein B is 4-methylpyridine. 11. The complex according to claim 1, wherein B is 4-chloropyridine. 12. A pharmaceutical composition consisting of an active ingredient mixed with a non-toxic pharmaceutically inert carrier, the active ingredient having a formula ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ where Pt is is in a divalent state and is coordinated to A_1 and A_2 in a cis configuration, where A_1 and A_1 may or may not be the same, and ammonia or a monovalent aliphatic or substituted aliphatic selected from amine ligands or A_1 and A_2 together represent a dibond diamine ligand, B is an N-containing heterocyclic or substituted heterocyclic compound;
is an anionic ligand, and Y is an anion. 13. The composition of claim 12, wherein B is pyridine. 14. The composition of claim 12, wherein B is a substituted pyridine. 15. The composition of claim 14, wherein B is 3-hydroxypyridine. 15. The composition of claim 14, wherein 16, B is 6-methyl-2-hydroxypyridine. 17. The composition of claim 14, wherein B is 6-methyl-3-hydroxypyridine. 18. The composition of claim 14, wherein B is 4-methylpyridine. 19. The composition of claim 14, wherein B is 4-chloropyridine. 20. The composition of claim 14, wherein B is cytosine. 21. The composition of claim 12, wherein X and Y are chlorine. 22. General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ In the formula, Pt is in a divalent state and is coordinated to A_1 and A_2 in the cis configuration, where A_1 and A_2 are the same or not the same. and may be selected from ammonia or monovalent aliphatic or substituted aliphatic amine ligands, or A_1 and A_2 together represent divalent diamine ligands, and B is N-containing heterocyclic or substituted heterocyclic compound,
is a halide or pseudohalide, and Y
is an anion, in treating a malignant tumor in an animal sensitive to the triamine platinum complex of , administering to the animal affected by the tumor cells an effective amount of the triamine platinum complex sufficient to cause regression of the cells. A method for treating animal malignant tumor cells, comprising: 23. The method of claim 22, wherein both X and Y are chlorine. 24. The method of claim 22, wherein the complex is administered parenterally. 25. Claim 2, wherein the complex is administered orally
The method described in Section 2. 26. The method of claim 22, wherein said complex is administered in a single dose. 27. The method of claim 22, wherein the complex is administered in multiple doses. 28. The method of claim 22, wherein B is pyridine. 29. The method according to claim 22, wherein B is 2-hydroxypyridine. 23. The method of claim 22, wherein 30, B is 3-hydroxypyridine. 23. The method of claim 22, wherein 31, B is 6-methyl-2-hydroxypyridine. 23. The method of claim 22, wherein 32, B is 6-methyl-3-hydroxypyridine. 23. The method of claim 22, wherein 33, B is 4-methylpyridine. 23. The method of claim 22, wherein 34, B is 4-chloropyridine. 23. The method of claim 22, wherein B is cytosine. 36, A_1 and A_2 represent ethylenediamine,
A method according to claim 28.