JPS61233666A - ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを含有し心ぞう病又は高血圧を治療する製薬組成物 - Google Patents
ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを含有し心ぞう病又は高血圧を治療する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン
誘導体、その製造法及びこれを含有する製薬組成物に関
する。
誘導体、その製造法及びこれを含有する製薬組成物に関
する。
従来の技術
多くの２．６−ジアルキル−牛−アリールー１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルゼキシレート誘導体が
公知１あり、これは温血動物ノ心ぞう血管系でカルシウ
ムイオンの移動を抑制し、これによって抗高血圧効果を
もたらす。
ヒドロピリジン−３，５−ジカルゼキシレート誘導体が
公知１あり、これは温血動物ノ心ぞう血管系でカルシウ
ムイオンの移動を抑制し、これによって抗高血圧効果を
もたらす。
これらのうちの最も使用されるものはニフェジピン″１
％あり、これは１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−ｏ−ニトロフェニルピリジン−３，５−ジカル、ｌ
？ン酸ジメチル１ある。
％あり、これは１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−ｏ−ニトロフェニルピリジン−３，５−ジカル、ｌ
？ン酸ジメチル１ある。
更に、多くの１−アリールオキシ−３−アミノ−プロパ
ン−２−オール誘導体が公知であシ、これはベーターア
ドレナリン作働性神経辿断を有し、抗高血圧効果をもた
らす。
ン−２−オール誘導体が公知であシ、これはベーターア
ドレナリン作働性神経辿断を有し、抗高血圧効果をもた
らす。
これら２つの系の化学的構造を１分子中に合Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ［ｌ ９８１年、第２４巻、第６２８〜６３１〕
マ報告されており、この場合には３−アミノ−２−ヒド
ロキシゾロボキシ置換分を、壬−アリール−１゜キージ
ヒドロピリジン籾導体の壬−アリール置換分中に導入し
たが、この系の抗高血圧作用を肩する化合物の製造では
成功が得られなかった。
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ［ｌ ９８１年、第２４巻、第６２８〜６３１〕
マ報告されており、この場合には３−アミノ−２−ヒド
ロキシゾロボキシ置換分を、壬−アリール−１゜キージ
ヒドロピリジン籾導体の壬−アリール置換分中に導入し
たが、この系の抗高血圧作用を肩する化合物の製造では
成功が得られなかった。
更に、最近米国特詐第４５００５２７号明細書には、３
−アミノ−２−ヒドロキシゾロボキシ置換分か舎−アリ
ール置換分に一〇Ｈ＝Ｎ−基によって結合している類似
化合物が記載されてお９、かかる化合物は抗高血圧作用
及びベーターアドレナリン作動神経遮断作用が請求され
てい暮。
−アミノ−２−ヒドロキシゾロボキシ置換分か舎−アリ
ール置換分に一〇Ｈ＝Ｎ−基によって結合している類似
化合物が記載されてお９、かかる化合物は抗高血圧作用
及びベーターアドレナリン作動神経遮断作用が請求され
てい暮。
問題点を解決するだめの手段
ところで、有用な抗高血圧作用を有する化合物が、５−
アリールオキシ−２−ヒドロキシゾロピルアミフ部分を
１．４−ジヒドロピリジン部分を適当に組合せて得られ
ることが判明した。
アリールオキシ−２−ヒドロキシゾロピルアミフ部分を
１．４−ジヒドロピリジン部分を適当に組合せて得られ
ることが判明した。
本発明によって、式：
〔式中Ｒ及びＲは同一か又は異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はアルコキ
シアルキルを表わす；Ｒ５及びＲ４は同一か又は異なっ
ていてもよく、それぞれ炭素原子６個まｔのアルキルを
表わす；Ｒ５は炭素原子それぞれ６個ま１のアルファ、
−分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキル、又は炭素
原子それぞれ１２個ま〒のアルファー分枝鎖状アリール
アルキル又はアリールオキシアルキル又はアシルアミノ
アルキル（アシルは炭素原子１０個まｆｌあり、アルキ
ルは炭素原子６個ま′ｔ％〒ある）を表わし；ベンゼン
環Ａはハロゲン、シアン、ニトロ、トリフルオルメチル
及び炭素原子６個まフのアルキルから選んだ付加的置換
外１個又は数個を有するか、又は５−位及び６−位に結
合した置換分＝Ｎ−０−Ｎ＝を有する（即ちベンゾ−２
，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；Ａｒはフ
ェニン／、ナフチレン、テトラヒドロナフチレン、イン
ダニレン又ハピリジレンを表わし、これは非置換か又は
ハロゲノ、ｌ・リフルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ
、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子それ一’
Ｐれ６個”ｔ’ｔ’のアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、アルキル
チオ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカ
ノイルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；
ｐはＯ又は１ｆある；Ｘは一〇−又は−Ｓ−を表わす；
Ｘｌは直接結合であるか又は−〇−、−５−、−ＮＨ−
又は−ＮＨ３０２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２個
の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場合
によ如酸素（−〇−）、硫黄（−８−）、イミノ及び置
換されているイミノ（−ＮＲ６〔Ｒ６は水素、炭素原子
それぞれ１０＠までのアルキル又はアルカノイル、フェ
ニル又は炭素原子１２個ｔ−ｔｓのアルアルキルである
〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ビリジ
レン、炭素原子６個ｔｆｆｉのシクロアルキレン、１壬
−ビペラシネジル、１，４−ピペリシネジル及びアミＹ
（−Ｃ０ＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１
個又は２個ｆ中断されていてもよい〕のジヒドロピリジ
ン又はその酸付加塩が得られる。
ぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又はアルコキ
シアルキルを表わす；Ｒ５及びＲ４は同一か又は異なっ
ていてもよく、それぞれ炭素原子６個まｔのアルキルを
表わす；Ｒ５は炭素原子それぞれ６個ま１のアルファ、
−分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキル、又は炭素
原子それぞれ１２個ま〒のアルファー分枝鎖状アリール
アルキル又はアリールオキシアルキル又はアシルアミノ
アルキル（アシルは炭素原子１０個まｆｌあり、アルキ
ルは炭素原子６個ま′ｔ％〒ある）を表わし；ベンゼン
環Ａはハロゲン、シアン、ニトロ、トリフルオルメチル
及び炭素原子６個まフのアルキルから選んだ付加的置換
外１個又は数個を有するか、又は５−位及び６−位に結
合した置換分＝Ｎ−０−Ｎ＝を有する（即ちベンゾ−２
，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；Ａｒはフ
ェニン／、ナフチレン、テトラヒドロナフチレン、イン
ダニレン又ハピリジレンを表わし、これは非置換か又は
ハロゲノ、ｌ・リフルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ
、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子それ一’
Ｐれ６個”ｔ’ｔ’のアルキル、アルケニル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、アルキル
チオ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカ
ノイルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；
ｐはＯ又は１ｆある；Ｘは一〇−又は−Ｓ−を表わす；
Ｘｌは直接結合であるか又は−〇−、−５−、−ＮＨ−
又は−ＮＨ３０２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２個
の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場合
によ如酸素（−〇−）、硫黄（−８−）、イミノ及び置
換されているイミノ（−ＮＲ６〔Ｒ６は水素、炭素原子
それぞれ１０＠までのアルキル又はアルカノイル、フェ
ニル又は炭素原子１２個ｔ−ｔｓのアルアルキルである
〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ビリジ
レン、炭素原子６個ｔｆｆｉのシクロアルキレン、１壬
−ビペラシネジル、１，４−ピペリシネジル及びアミＹ
（−Ｃ０ＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１
個又は２個ｆ中断されていてもよい〕のジヒドロピリジ
ン又はその酸付加塩が得られる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、少くとも２個の不
整炭素原子、即ちアルカノールアミン連鎖の一〇ＨＯＨ
−基の炭素原子、及びＲ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４
が異なる場合にはジヒＰ口ぎリジン核の壬−位での炭素
原子を有し、それ故ラセミ形及び光学活性形で存在する
ことが認められる。本発明は、抗高血圧作用を有するジ
ヒドロピリジン誘導体のラセミ形及び光学活性形を包含
することは明らかＴ！あシ、どのようにしてラセミ化合
物を光学活性形に分割するか、及びどのようにしてこれ
らの形の抗高血圧作用を測足するかは、常用の一般的知
識ｆある。更に、ベーターアドレナリン作働性神経辿断
作用は通常光学活性形〒すぐれ、これはｐが１の場合に
はアルカノールアミン連鎖記−〇ＨＯＨ−基の″Ｓ”絶
対配置及びｐがＯの場合には１Ｒ”絶対配置を有する。
整炭素原子、即ちアルカノールアミン連鎖の一〇ＨＯＨ
−基の炭素原子、及びＲ１及びＲ２、又はＲ３及びＲ４
が異なる場合にはジヒＰ口ぎリジン核の壬−位での炭素
原子を有し、それ故ラセミ形及び光学活性形で存在する
ことが認められる。本発明は、抗高血圧作用を有するジ
ヒドロピリジン誘導体のラセミ形及び光学活性形を包含
することは明らかＴ！あシ、どのようにしてラセミ化合
物を光学活性形に分割するか、及びどのようにしてこれ
らの形の抗高血圧作用を測足するかは、常用の一般的知
識ｆある。更に、ベーターアドレナリン作働性神経辿断
作用は通常光学活性形〒すぐれ、これはｐが１の場合に
はアルカノールアミン連鎖記−〇ＨＯＨ−基の″Ｓ”絶
対配置及びｐがＯの場合には１Ｒ”絶対配置を有する。
Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ又はベンゼン項八又はＡｒがアルキ
ルの場合、その適当なものは、例えばメチル、エチル又
はイソゾロビルである。
ルの場合、その適当なものは、例えばメチル、エチル又
はイソゾロビルである。
Ｒ１又はＲ２がアルコキシアルギルの場合、その適当な
ものは、例えばメトキシエチル、エトキシエナル又はプ
ロポキシエチルである。
ものは、例えばメトキシエチル、エトキシエナル又はプ
ロポキシエチルである。
Ｒ５の適当なものは、例えばイソプロピル、Ｓ−ブチル
、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１゜１−ジメチルエチ
ル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ｌ−メチル−
３−フェニルプロピル、ｌ−メチル−２−フェノキシエ
チル又ハ２−インブチルアミドエチルである。
、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１゜１−ジメチルエチ
ル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ｌ−メチル−
３−フェニルプロピル、ｌ−メチル−２−フェノキシエ
チル又ハ２−インブチルアミドエチルである。
ベンゼン′ｆＪｉＡ又はＡ「の適当なハロゲノ置換分は
、例えばフルオル、クロル又はブロムである。
、例えばフルオル、クロル又はブロムである。
Ａｒのアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルコキシアルギル、アルギルチオ、カルバモイルアルキ
ル又はアルカノイルアミノ置換分の適当なものは、例え
ばアリル、メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、アリ
ルオキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイ
ルメチル又はアセトアミドである。
ルコキシアルギル、アルギルチオ、カルバモイルアルキ
ル又はアルカノイルアミノ置換分の適当なものは、例え
ばアリル、メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、アリ
ルオキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイ
ルメチル又はアセトアミドである。
Ｒ６がアルカノイルの場合又はＡｒのアルカノイル置換
分の適当なものは、′例えばホルミル、アセチル又はベ
ンゾイルである。
分の適当なものは、′例えばホルミル、アセチル又はベ
ンゾイルである。
Ｒ６がアルアルキルの場合又はＡ「のアルアルキル置換
分の適当なものは、例えばタンジルである。
分の適当なものは、例えばタンジルである。
Ｙの適当なものは、例えば式： （−ＣＨ２）ｎ −（
ｒｌｌ〜１２である〕の直鎖状アルキレン；又は−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（ＣＨρ２−； 又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−−（ＣＨ２
）ｍ−Ｎ（ＣＨｓ）−（ＣＨ２）ｎ −−（ＣＨ２）ｍ
−０−（ＣＨ２） ｎ −〔ｍ及びｎは同−又は異なっ
ていてもよく、それぞれ２．３．４又は５１ある〕； −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ −〔ｍは２．３
．４又は５−ｒ！あり、ｎは１，２又は５である〕； 〔ｍ及びｎは同−又は異なっていてもよく、それぞれ１
．２．３又は壬であり、カル２壌状壊の二重結合は任意
である（即ちシクロヘキシレン−又ハフエニレンービス
ーアルキレン−１４する）〕である。
ｒｌｌ〜１２である〕の直鎖状アルキレン；又は−（Ｃ
Ｈ２）ｍＣ（ＣＨρ２−； 又は−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−−（ＣＨ２
）ｍ−Ｎ（ＣＨｓ）−（ＣＨ２）ｎ −−（ＣＨ２）ｍ
−０−（ＣＨ２） ｎ −〔ｍ及びｎは同−又は異なっ
ていてもよく、それぞれ２．３．４又は５１ある〕； −（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ −〔ｍは２．３
．４又は５−ｒ！あり、ｎは１，２又は５である〕； 〔ｍ及びｎは同−又は異なっていてもよく、それぞれ１
．２．３又は壬であり、カル２壌状壊の二重結合は任意
である（即ちシクロヘキシレン−又ハフエニレンービス
ーアルキレン−１４する）〕である。
本発明の好ましいジヒドロピリジン誘導体は、式：
〔式中Ｒ１及びＲ２は内方共メチル又は両方共工チルを
表わし Ｒ５はイソゾロビル又はｔ−ブチルを表わし、
−Ｙ−Ｘ’は−（ＣＨ２）ｍ −ＮＨＣＯＣＨ２−又は
−（ＣＨ２）ｎ −０−（ｍ及びｎはそｎぞれ３゜壬、
５又は６ｆある）を表わす〕の化合物又はその酸付加塩
である。特に好ましいジヒドロピリジン誘導体は Ｒ５
がイソプロピルを表ワシ、ｍＶｉ３又は牛であるか又ｒ
、ｉｎ ｔよ５又は６の最後に挙げた式を有する。
表わし Ｒ５はイソゾロビル又はｔ−ブチルを表わし、
−Ｙ−Ｘ’は−（ＣＨ２）ｍ −ＮＨＣＯＣＨ２−又は
−（ＣＨ２）ｎ −０−（ｍ及びｎはそｎぞれ３゜壬、
５又は６ｆある）を表わす〕の化合物又はその酸付加塩
である。特に好ましいジヒドロピリジン誘導体は Ｒ５
がイソプロピルを表ワシ、ｍＶｉ３又は牛であるか又ｒ
、ｉｎ ｔよ５又は６の最後に挙げた式を有する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の適当な酸付加塩は、
例えば無機酸から誘導され塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、燐酸塩又は硫酸塩、又は有機酸から誘導された塩
、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベーター
ナフトエ酸塩又はアジピン酸塩である。
例えば無機酸から誘導され塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、燐酸塩又は硫酸塩、又は有機酸から誘導された塩
、例えば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベーター
ナフトエ酸塩又はアジピン酸塩である。
本発明の特別のジヒドロピリジン誘導体は、後記の実施
例に記載されている。これらのうち、好ましい化合物は
、牛−（２−〔壬−（２−ヒドロキシ−５−イソゾロビ
ルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミドブトキシ〕
−５−二トロフェニル−１，４−ジヒＩ・ロー２．６−
シメチルービリジノー（♂、５−ジカルｌン酸ジメジメ
チル１゜ 本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的同族化合物
を製造するために使用することの↑きる公知化学的方法
で製造してもよい。
例に記載されている。これらのうち、好ましい化合物は
、牛−（２−〔壬−（２−ヒドロキシ−５−イソゾロビ
ルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミドブトキシ〕
−５−二トロフェニル−１，４−ジヒＩ・ロー２．６−
シメチルービリジノー（♂、５−ジカルｌン酸ジメジメ
チル１゜ 本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的同族化合物
を製造するために使用することの↑きる公知化学的方法
で製造してもよい。
本発明のジヒドロピリジン誘導体を製造する１つの好ま
しい方法は、式： Ｃ式中Ａ、Ｒ’ ｌＲ２１Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｘｌ 、ｙ
。
しい方法は、式： Ｃ式中Ａ、Ｒ’ ｌＲ２１Ｒ’、Ｒ’、Ｘ、Ｘｌ 、ｙ
。
Ａ「及びρは前記のものを表わす〕のエポキシドを式：
〔式中Ｒ５は前記のものを表わす〕のアミンと反応させ
る、か又はｐがＯの場合には、前記アミンを式： Ｃ式中Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｒ’ 、 Ｒ’ 、 Ｘ 、Ｘ
’ 、Ｙ及ｒｊＡｒは前記の４のを表わし、Ｈａｌはハ
ロゲン基、例えばブロムを表わす〕のハロケトンと反応
させ、次いでこのようにして得られたアミノケトンを、
例えば硼水素化す） ＩＪウムで還元することからなる
。
る、か又はｐがＯの場合には、前記アミンを式： Ｃ式中Ｒ’ 、 Ｒ２，Ｒ’ 、 Ｒ’ 、 Ｘ 、Ｘ
’ 、Ｙ及ｒｊＡｒは前記の４のを表わし、Ｈａｌはハ
ロゲン基、例えばブロムを表わす〕のハロケトンと反応
させ、次いでこのようにして得られたアミノケトンを、
例えば硼水素化す） ＩＪウムで還元することからなる
。
反応はアルコール希釈剤又は溶剤中、例えばインプロパ
ツール中でこの希釈剤又は溶剤の沸点まｆの温度マ行な
うことが！きる。
ツール中でこの希釈剤又は溶剤の沸点まｆの温度マ行な
うことが！きる。
基ニーＹ−が前述のような中断されているアルキレンで
ある本発明のジヒドロピリジン誘導体を製造する第２の
好ましい方法は、分子の２つの部分を、Ｙの中断点ｆ接
合することからなる。このようにして、例えばＹがアミ
Ｐ基ニー ＮＨＣＯ−−ｒ：中断されでいるアルキレン
の場合には、この方法は式： Ｃ式中Ａ、 ＋ Ｒ’ 、Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ’ ＆
（Ｆ Ｘ ケ前ＢＱ ）ものを表わす〕のアミンを式： ％式％ 〔式中Ｒ” ｒ Ｘ’ 、Ａｒ及びｐは前記のものを表
わす〕の酸か又はその活性化誘導体と反応させる（この
場合Ｙ１とＹ２とは、−Ｙ’ −ＮＨＣＯ−Ｙ２は前記
のＹと同じものを表わすものとする）ことからなる。
ある本発明のジヒドロピリジン誘導体を製造する第２の
好ましい方法は、分子の２つの部分を、Ｙの中断点ｆ接
合することからなる。このようにして、例えばＹがアミ
Ｐ基ニー ＮＨＣＯ−−ｒ：中断されでいるアルキレン
の場合には、この方法は式： Ｃ式中Ａ、 ＋ Ｒ’ 、Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ’ ＆
（Ｆ Ｘ ケ前ＢＱ ）ものを表わす〕のアミンを式： ％式％ 〔式中Ｒ” ｒ Ｘ’ 、Ａｒ及びｐは前記のものを表
わす〕の酸か又はその活性化誘導体と反応させる（この
場合Ｙ１とＹ２とは、−Ｙ’ −ＮＨＣＯ−Ｙ２は前記
のＹと同じものを表わすものとする）ことからなる。
×１が直接的結合以外のものｆある本発明のジヒドロピ
リジン誘導体を製造する方法は、式：Ｃ式中Ａ 、 Ｒ
’ 、 Ｒ２，Ｒ’ 、 Ｒ’ 、 Ｘ及ヒＹｒｊ：前
記のものを表わし、２は置換性基を表わす〕の化合物を
式： ％式％ 〔式中Ｒ５，Ｘ’ 、Ａｒ及びｐは前記のものを表わす
〕の化合物を反応させることからなる。
リジン誘導体を製造する方法は、式：Ｃ式中Ａ 、 Ｒ
’ 、 Ｒ２，Ｒ’ 、 Ｒ’ 、 Ｘ及ヒＹｒｊ：前
記のものを表わし、２は置換性基を表わす〕の化合物を
式： ％式％ 〔式中Ｒ５，Ｘ’ 、Ａｒ及びｐは前記のものを表わす
〕の化合物を反応させることからなる。
２の適当なものは、例えばハロゲノ基、例えばブロム又
はクロル基又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシ又はｐ−）ルエンスルホニルオキシＪｉ
’ｔ’ ；ｈ ル。
はクロル基又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスル
ホニルオキシ又はｐ−）ルエンスルホニルオキシＪｉ
’ｔ’ ；ｈ ル。
本発明のジヒドロピリジンを製造する第４の方法は、
〔式中Ａ 、 Ｘ 、 Ｘ” 、 Ｙ 、 Ａｒ 、
ｐ及ヒＲ５ｔｆ前記のものを表わす〕のアルデヒド、式
： 〔式中Ｒ１及びＲ３は前記のものを表わす〕のアミノク
ロトン酸塩及び式： ％式％ 〔式中Ｒ２及びＲ４は前記のものを表わす〕のケト酸誘
導体を反応させることからなる。
ｐ及ヒＲ５ｔｆ前記のものを表わす〕のアルデヒド、式
： 〔式中Ｒ１及びＲ３は前記のものを表わす〕のアミノク
ロトン酸塩及び式： ％式％ 〔式中Ｒ２及びＲ４は前記のものを表わす〕のケト酸誘
導体を反応させることからなる。
この方法は、布釈剤又は浴剤中で尚温度で通常ジヒドロ
ピリジンのハンプ合成に使用する条件１行なうことが１
きる。
ピリジンのハンプ合成に使用する条件１行なうことが１
きる。
前述のように、本発明のジヒドロピリジン誘導体は抗高
血圧作用を有する。これは、自然の高血圧ねずみ又は高
血圧にしたねずみの血圧を、デオキシコルチコステロン
酢酸塩で治療して下げる、か又は高血圧にした犬の血圧
を１．−個性じん切除術及び対何じんぞうのクリッピン
グのゴルドゾラット技術によって下げる化合物の能力に
よって立証してもよい。これらは、すべて薬物の抗高血
圧効果を立証するのに使用される標準試験である。
血圧作用を有する。これは、自然の高血圧ねずみ又は高
血圧にしたねずみの血圧を、デオキシコルチコステロン
酢酸塩で治療して下げる、か又は高血圧にした犬の血圧
を１．−個性じん切除術及び対何じんぞうのクリッピン
グのゴルドゾラット技術によって下げる化合物の能力に
よって立証してもよい。これらは、すべて薬物の抗高血
圧効果を立証するのに使用される標準試験である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体のあるものは、ベータ
ーアドレナリン作動性神経遮断作用を有し、該誘導体の
あるものはカルシウムイオンの緩慢な管遮断作用を有し
、また他のあるものは両方のかかる作用を有する。本発
明の好ましいジヒドロピリジン誘導体は、両方のかかる
作用を有する。ベーターアドレナリン作動性神経遮断作
用は、生体内でねずみ又はねこ〒インゾレナリンで惹起
した頻脈を抑制する化合物の能力によるか、又は試験管
内でイソプレナリンに対するモルモットの心房の投与／
応答曲線を右方に移すことによって立証してもよい。カ
ルシウムイオンの緩慢な管遮断作用は、試験管内マねず
みの門脈静脈標本の自然の収縮ｆ減少する化合物の能力
によって立証してもよい。これらは、すべて前記作用を
立証するために使用される標準試験である。
ーアドレナリン作動性神経遮断作用を有し、該誘導体の
あるものはカルシウムイオンの緩慢な管遮断作用を有し
、また他のあるものは両方のかかる作用を有する。本発
明の好ましいジヒドロピリジン誘導体は、両方のかかる
作用を有する。ベーターアドレナリン作動性神経遮断作
用は、生体内でねずみ又はねこ〒インゾレナリンで惹起
した頻脈を抑制する化合物の能力によるか、又は試験管
内でイソプレナリンに対するモルモットの心房の投与／
応答曲線を右方に移すことによって立証してもよい。カ
ルシウムイオンの緩慢な管遮断作用は、試験管内マねず
みの門脈静脈標本の自然の収縮ｆ減少する化合物の能力
によって立証してもよい。これらは、すべて前記作用を
立証するために使用される標準試験である。
ベーターアＰレナリン作働性神経辿断作用及び／又はカ
ルシウムイオンの緩慢な管敗断作用のために、本発明の
ジヒドロピリジンは、心ぞう挾恵、例えば狭心症及び心
ぞう不整脈の治療に使用してもよい。
ルシウムイオンの緩慢な管敗断作用のために、本発明の
ジヒドロピリジンは、心ぞう挾恵、例えば狭心症及び心
ぞう不整脈の治療に使用してもよい。
ねずみ又は犬〒狗性を有しない有効な抗高血圧作用が得
られるジヒドロピリジン誘導体の投与は明らかである。
られるジヒドロピリジン誘導体の投与は明らかである。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、人間を含む温血動
物に活性成分として本発明のジヒドロピリジン誘導体少
くとも１種又はその酸付加塩を、その製薬上認容性希釈
剤又は相持剤と結合して含有する製薬組成物の形を投与
することができる。
物に活性成分として本発明のジヒドロピリジン誘導体少
くとも１種又はその酸付加塩を、その製薬上認容性希釈
剤又は相持剤と結合して含有する製薬組成物の形を投与
することができる。
適当な組成物は、例えば錠剤、カプセル、水溶液又は油
状溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はエーロゾ
ル調合物ｔある。
状溶液又は懸濁液、分散性粉末、スプレー又はエーロゾ
ル調合物ｔある。
製薬組成物は、本発明のジヒドロピリジン誘導体の外に
、鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メゾロバメート、
クロルノロマシン及びベンゾジアゼピン鎮静剤、例えば
クロルジアゼポキシＰ及びジアゼ・９ン；血管拡張剤、
例えば三硝酸グリセリル、四硝酸ペンタエリトリット、
二硝酸インソルビド及びヒドラルアジン；利尿剤、側光
ばクロルタリドン、ペンドロンルアシト、ヒドロクロル
チアジド及びクロルチアジド；他の抗高血圧剤、例えば
レセルピン、ペタニシン及びグアネチジン；心ぞう膜安
定剤、例えばキニジン；パーキンノン症候群及び他のし
んぜんを治療するのに使用する薬剤、例えばペンズヘキ
ソール；強心剤、例えばジギタリス調剤；及びアルファ
ーアドレナリン作動性神経遮断剤、例えばフェントルア
ミンから選んだ１槌又は数種の薬剤を含有していてもよ
い。
、鎮静剤、例えばフエノバルビトン、メゾロバメート、
クロルノロマシン及びベンゾジアゼピン鎮静剤、例えば
クロルジアゼポキシＰ及びジアゼ・９ン；血管拡張剤、
例えば三硝酸グリセリル、四硝酸ペンタエリトリット、
二硝酸インソルビド及びヒドラルアジン；利尿剤、側光
ばクロルタリドン、ペンドロンルアシト、ヒドロクロル
チアジド及びクロルチアジド；他の抗高血圧剤、例えば
レセルピン、ペタニシン及びグアネチジン；心ぞう膜安
定剤、例えばキニジン；パーキンノン症候群及び他のし
んぜんを治療するのに使用する薬剤、例えばペンズヘキ
ソール；強心剤、例えばジギタリス調剤；及びアルファ
ーアドレナリン作動性神経遮断剤、例えばフェントルア
ミンから選んだ１槌又は数種の薬剤を含有していてもよ
い。
人間の心ぞう疾患、例えは狭心症及び心ぞう不整脈の治
療又は高血圧症の治療に］文月する場合には、ジヒドロ
ピリジン誘導体は、人間に毎日全経口投与量２０〜６０
０■か又は静脈内投与量１〜２０＋１１ｐで投与する。
療又は高血圧症の治療に］文月する場合には、ジヒドロ
ピリジン誘導体は、人間に毎日全経口投与量２０〜６０
０■か又は静脈内投与量１〜２０＋１１ｐで投与する。
好−ましい経口投与形は、活性成分ｌＯ〜１００ ｎ９
％好ましくはｌＯ〜５０１ｖを含有する錠剤及びカプセ
ルである。好ましい靜脈内投与形は、活性成分０．０５
〜１ ｗ／ｖ％、好ましくは０．１ ｗ／ｖチを含有す
るジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性酸付加塩の滅
菌溶成ｆある。
％好ましくはｌＯ〜５０１ｖを含有する錠剤及びカプセ
ルである。好ましい靜脈内投与形は、活性成分０．０５
〜１ ｗ／ｖ％、好ましくは０．１ ｗ／ｖチを含有す
るジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性酸付加塩の滅
菌溶成ｆある。
実施例
例１
１．４−ジヒドロ−牛−［２−（４−ｐ−ヒトロヤシフ
ェニルアセトアミドノテルオキシ）−５−二トロフェニ
ル〕−２、６−））ｆルビリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル（０，５６ｇ）、エピクロルヒドリン（０，
７３，９）、メタノール（５１）及び２５ Ｗ／Ｖ ％
の水酸化ナトリウム水溶液（０，ｌｊ）の混合物を、実
験室の温度で１８時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル（３３ｍｊ）と飽和の塩化ナト
リウム水溶液（１５１１４）とに分配し、有機相を分離
し、続いてＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｉで
２回、ＩＮ−塩酸水溶液（１５１）及び飽和の塩化ナト
リウム水溶液（１０１１７）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上１乾燥し、蒸発乾固した。残留ゴムをジエチルエー
テルと攪拌し、混合物を沖過した。
ェニルアセトアミドノテルオキシ）−５−二トロフェニ
ル〕−２、６−））ｆルビリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル（０，５６ｇ）、エピクロルヒドリン（０，
７３，９）、メタノール（５１）及び２５ Ｗ／Ｖ ％
の水酸化ナトリウム水溶液（０，ｌｊ）の混合物を、実
験室の温度で１８時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発乾固
した。残渣を酢酸エチル（３３ｍｊ）と飽和の塩化ナト
リウム水溶液（１５１１４）とに分配し、有機相を分離
し、続いてＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｉで
２回、ＩＮ−塩酸水溶液（１５１）及び飽和の塩化ナト
リウム水溶液（１０１１７）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上１乾燥し、蒸発乾固した。残留ゴムをジエチルエー
テルと攪拌し、混合物を沖過した。
このようにして得られた固体４−２−［：４−（ｆ）−
２，３−エボキシゾロボキシ）フェニルアセトアミドブ
チルオキシ〕−５−ニトロ−フェニル−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボン酸
ジメチル（０゜５ｇ）、イソゾロビルアミン（５ｍｌ
）及びイソゾロパノール（，１５ｍｔ４）の混合物を、
還流下に８時間加熱し、次いｔ蒸発乾固し、残渣を酢酸
エチル（３Ｑｍ／）と水（２ｏ ａｔ ）とに分配した
。
２，３−エボキシゾロボキシ）フェニルアセトアミドブ
チルオキシ〕−５−ニトロ−フェニル−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルピリジンー３，５−ジカルボン酸
ジメチル（０゜５ｇ）、イソゾロビルアミン（５ｍｌ
）及びイソゾロパノール（，１５ｍｔ４）の混合物を、
還流下に８時間加熱し、次いｔ蒸発乾固し、残渣を酢酸
エチル（３Ｑｍ／）と水（２ｏ ａｔ ）とに分配した
。
有機相を分離し、ＩＮ−塩酸水溶液（それぞれ２Ｑｔｒ
ｒｌ）〒２回抽出した。合した抽出物を１ＯＮ−冷水酸
化ナトリウム水溶液マ塩基性にし、酢酸エチル（それぞ
れ３Ｃ１ｌ）？２回抽出した。
ｒｌ）〒２回抽出した。合した抽出物を１ＯＮ−冷水酸
化ナトリウム水溶液マ塩基性にし、酢酸エチル（それぞ
れ３Ｃ１ｌ）？２回抽出した。
合した抽出物を飽和の塩化すｈ ＩＪウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上〒乾録（−１蒸発乾固した。残
渣をジエチルエーテルと撹拌し、混合物を濾過し、固体
生成物を、酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）との混合物から結晶させ、次い↑シリカゲルカラム
（メルクＱ３８５）で酢酸エチル、メタノール及び濃ア
ンモニア水溶液の８０：２０：３Ｖ／Ｖ／Ｖの混合物を
用いてフラッシュクロマトグラ；フイーマ精製した。得
られた生成物を、ジエチルエーテルと石油エーテル（沸
点６０〜８０℃）との混合物と攪拌し、混合物を沖過（
〜だ。このようにして、固体残渣の１．４−ジヒドロ−
４−２＝〔牛−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソグロビ
ルアミノプロボギシ）フェニルアセトアミドブチルオキ
シ）−５−二トロフェニル−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジメチル（融点６３〜６７℃、
分解）が得られた。
し、硫酸マグネシウム上〒乾録（−１蒸発乾固した。残
渣をジエチルエーテルと撹拌し、混合物を濾過し、固体
生成物を、酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）との混合物から結晶させ、次い↑シリカゲルカラム
（メルクＱ３８５）で酢酸エチル、メタノール及び濃ア
ンモニア水溶液の８０：２０：３Ｖ／Ｖ／Ｖの混合物を
用いてフラッシュクロマトグラ；フイーマ精製した。得
られた生成物を、ジエチルエーテルと石油エーテル（沸
点６０〜８０℃）との混合物と攪拌し、混合物を沖過（
〜だ。このようにして、固体残渣の１．４−ジヒドロ−
４−２＝〔牛−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソグロビ
ルアミノプロボギシ）フェニルアセトアミドブチルオキ
シ）−５−二トロフェニル−２，６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジメチル（融点６３〜６７℃、
分解）が得られた。
原料として使用したビリジンジカル昶ン酸ジメチルは、
次のようにして得られた： ５−ニトロサリチルアルデヒ）’（８，３６，９）、炭
酸カリウム（１１，０４ｇ）、沃化カリウム（０，２，
！ｉ’）、Ｎ−（４−ブロムブチル）フタルイミド（１
５，６ｇ）及びジメチルホルムアミド（１２０ｍ）の混
合物を、１００℃で４８時間加熱し、飽和の塩化ナトリ
ウム水溶液（１２００１）で希釈し、酢酸エチル（３０
Ｃ１ｉと振盪した。混合物を濾過し、固体生成物を保持
し、Ｆ液層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ
）″ｒ！抽出し、合した抽出物及び有機層を飽和の塩
化ナトリウム水溶液（それぞれ１００１１１で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上１乾燥し、蒸発乾固した。残渣
及び保持した生成物をメタノールから結晶させ、このよ
うにして５−ニド０−２− （４−フタルイミドブチル
オキシ）ペンズアルデヒＦ：″（融点１４５〜１４８℃
）が得られた。
次のようにして得られた： ５−ニトロサリチルアルデヒ）’（８，３６，９）、炭
酸カリウム（１１，０４ｇ）、沃化カリウム（０，２，
！ｉ’）、Ｎ−（４−ブロムブチル）フタルイミド（１
５，６ｇ）及びジメチルホルムアミド（１２０ｍ）の混
合物を、１００℃で４８時間加熱し、飽和の塩化ナトリ
ウム水溶液（１２００１）で希釈し、酢酸エチル（３０
Ｃ１ｉと振盪した。混合物を濾過し、固体生成物を保持
し、Ｆ液層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ
）″ｒ！抽出し、合した抽出物及び有機層を飽和の塩
化ナトリウム水溶液（それぞれ１００１１１で３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上１乾燥し、蒸発乾固した。残渣
及び保持した生成物をメタノールから結晶させ、このよ
うにして５−ニド０−２− （４−フタルイミドブチル
オキシ）ペンズアルデヒＦ：″（融点１４５〜１４８℃
）が得られた。
前ｄ己アルデヒド（５，６８９）、３−アミノクロトン
酸メチル（１，０２９Ｌアセト酢酸メチル（１，’ｌ）
及びイソゾロ・９ノール（３０ｍｌ）の攪拌混合物を、
還流下に＋０時間加熱し、冷却１−１液体を沈殿ゴムか
らデカンテーションした。液体を実験室の温度〒１８時
間維持し、次いで沖過し、沈殿ゴムをジエチルエーテル
と攪拌し、混合物をｐ過した。合した固体残置をイソゾ
ロ・ぐノールから結晶させ、このようにして、１．４−
ジヒ）ｙロー２．６−シメチルー十−〔２−（４−フタ
ルイミドブチルオキシ）−５−二トロフェニル〕ピリジ
ン−３＋ ５− ’） カルｌ？ン酸ジメチル（融点１
１９〜１２３℃）が得られた。
酸メチル（１，０２９Ｌアセト酢酸メチル（１，’ｌ）
及びイソゾロ・９ノール（３０ｍｌ）の攪拌混合物を、
還流下に＋０時間加熱し、冷却１−１液体を沈殿ゴムか
らデカンテーションした。液体を実験室の温度〒１８時
間維持し、次いで沖過し、沈殿ゴムをジエチルエーテル
と攪拌し、混合物をｐ過した。合した固体残置をイソゾ
ロ・ぐノールから結晶させ、このようにして、１．４−
ジヒ）ｙロー２．６−シメチルー十−〔２−（４−フタ
ルイミドブチルオキシ）−５−二トロフェニル〕ピリジ
ン−３＋ ５− ’） カルｌ？ン酸ジメチル（融点１
１９〜１２３℃）が得られた。
前記化合物（１，８ｇ）、ヒドラジン水和物（１，５ｍ
／）及びエタノール（３５ｄ ）の混合物を、還流下に
１８時間維持し、冷却し、実験室の温度↑１６時間維持
し、沖過した。ｒ液を蒸発乾固し、残渣をエタノールか
ら結晶させた。このようにして、４−［２−（４−アミ
ノブチルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルピリジンー３．５−ジカルｒ
Ｉ？ン酸ジメチル（融点２００〜２０２℃）が得られた
。
／）及びエタノール（３５ｄ ）の混合物を、還流下に
１８時間維持し、冷却し、実験室の温度↑１６時間維持
し、沖過した。ｒ液を蒸発乾固し、残渣をエタノールか
ら結晶させた。このようにして、４−［２−（４−アミ
ノブチルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルピリジンー３．５−ジカルｒ
Ｉ？ン酸ジメチル（融点２００〜２０２℃）が得られた
。
前記化合物（０，５，９）、Ｉ）−ヒドロ弐ジフェニル
酢酸（０，１８，ｆ ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０，１７ｇ）、シンクロヘキシルカル２ジイミ
ド（０，２Ｑ、！ｉ’）及び塩化メチレン（２０１１１
）の混合物を、実験室の温度！２４時間攪拌し、沖過し
、ｒ液を、続いてＩＮ−塩酸水溶液（それぞれ２０ ｍ
、ｌ ）で２回、飽和の重炭酸す） ＩＪウム水溶液（
それぞれ２ＱｍＪ）ｒ！２回及び飽和の塩化す） ＩＪ
ウム水溶液（２０ＩＩ／）で洗浄し、蒸発乾固した。残
渣を冷酢酸エチルと攪拌し、混合物を濾過し、ν液を蒸
発乾固した。
酢酸（０，１８，ｆ ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０，１７ｇ）、シンクロヘキシルカル２ジイミ
ド（０，２Ｑ、！ｉ’）及び塩化メチレン（２０１１１
）の混合物を、実験室の温度！２４時間攪拌し、沖過し
、ｒ液を、続いてＩＮ−塩酸水溶液（それぞれ２０ ｍ
、ｌ ）で２回、飽和の重炭酸す） ＩＪウム水溶液（
それぞれ２ＱｍＪ）ｒ！２回及び飽和の塩化す） ＩＪ
ウム水溶液（２０ＩＩ／）で洗浄し、蒸発乾固した。残
渣を冷酢酸エチルと攪拌し、混合物を濾過し、ν液を蒸
発乾固した。
このようにして、残渣として所望の１，４−ジヒドロ−
牛−［２−（４−１−ヒドロキシフェニルアセトアミド
ブチルオキシ）−５−二トロフェニル］−２，６−シメ
チルヒリシンー３゜５−ジカルボン酸ジメチルが得られ
、これはほかに精製しない！使用した。
牛−［２−（４−１−ヒドロキシフェニルアセトアミド
ブチルオキシ）−５−二トロフェニル］−２，６−シメ
チルヒリシンー３゜５−ジカルボン酸ジメチルが得られ
、これはほかに精製しない！使用した。
例２
例１の方法を、原料として１．４−ジヒドロ−４−［２
−（３−１）−ヒドロキシフェニルアセトアミドプロポ
キシ）−５−二トロフェニル）−２，６−シメチルピリ
ジンー３．５−ジカルボン酸ジエチルを用いてくり返し
た。このようにして油として、１，４−ジヒドロ−壬−
（２−（３−１）−（２−ヒｒロキシー３−イソゾロビ
ルアミノゾロボキシ）フェニルアセ）７ミトノロポキシ
〕−５−二トロフェニル）−２゜６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジエチルが得られ、その構造を
、元素分析及びプロトンの磁気共鳴分光学によって確か
めた。
−（３−１）−ヒドロキシフェニルアセトアミドプロポ
キシ）−５−二トロフェニル）−２，６−シメチルピリ
ジンー３．５−ジカルボン酸ジエチルを用いてくり返し
た。このようにして油として、１，４−ジヒドロ−壬−
（２−（３−１）−（２−ヒｒロキシー３−イソゾロビ
ルアミノゾロボキシ）フェニルアセ）７ミトノロポキシ
〕−５−二トロフェニル）−２゜６−シメチルピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジエチルが得られ、その構造を
、元素分析及びプロトンの磁気共鳴分光学によって確か
めた。
原料は、例１と同じ方法−ｒ！あるが、Ｎ−（４−ブロ
ムブチル）７タルイミドの代りにＮ−（３−ブロムゾロ
ビル）フタルイミドを使用し、３−アミノクロトン酸メ
チルの代シに３−アミノクロトン酸エチルを使用する点
を除いて製造した。中間体の４−（２−（３−アミノプ
ロポキシ）−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルビリジンー３，５−ジ１；ＩＩＩＦ
Ａ／ ４？ン酸ジエチルは、エタノールからの結晶後
に融点１８７〜１９０℃を有していた。
ムブチル）７タルイミドの代りにＮ−（３−ブロムゾロ
ビル）フタルイミドを使用し、３−アミノクロトン酸メ
チルの代シに３−アミノクロトン酸エチルを使用する点
を除いて製造した。中間体の４−（２−（３−アミノプ
ロポキシ）−５−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルビリジンー３，５−ジ１；ＩＩＩＦ
Ａ／ ４？ン酸ジエチルは、エタノールからの結晶後
に融点１８７〜１９０℃を有していた。
例３
例１の方法を、原料として１．４−ジヒドロ−４−（２
−（５−ｐ−ヒドロキシフェノキシペンチルオキシ）−
５−ニトロフェニル）−２゜６−ジメチルぎリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル又は相応する６−ｐ−ヒド
ロキシフェノキシヘキシルオキシ化合物を用いてくシ返
した。このようにして油として、それぞれ１，４−ジヒ
ドロ−キー（２−（５−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロビルアミノゾロボギシ）フェノキシペンチルオキ
シ〕−５−ニトロフェニル）−２，６−シメチルビリジ
ンー３．５−ジカル鱈ンン酸ジメチル及び１．４−ジヒ
ドロ−牛−（２−（６−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロアミノゾロポキン）フエノキシヘギシルオー？シ
）−５−ニトロフェニル）−２，６’−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルが得られ、その両方
の構造を、元素分析及びゾロトンの磁気共鳴分光学によ
って確かめた。
−（５−ｐ−ヒドロキシフェノキシペンチルオキシ）−
５−ニトロフェニル）−２゜６−ジメチルぎリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル又は相応する６−ｐ−ヒド
ロキシフェノキシヘキシルオキシ化合物を用いてくシ返
した。このようにして油として、それぞれ１，４−ジヒ
ドロ−キー（２−（５−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロビルアミノゾロボギシ）フェノキシペンチルオキ
シ〕−５−ニトロフェニル）−２，６−シメチルビリジ
ンー３．５−ジカル鱈ンン酸ジメチル及び１．４−ジヒ
ドロ−牛−（２−（６−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロアミノゾロポキン）フエノキシヘギシルオー？シ
）−５−ニトロフェニル）−２，６’−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルが得られ、その両方
の構造を、元素分析及びゾロトンの磁気共鳴分光学によ
って確かめた。
原料は、例１の第３文節に記載したのと同じ方法で、Ｎ
−（４−ブロムブチル）フタルイミドの代りにｐ−５−
ブロムペンチルオキシフェノール又ハｒ）−６−ゾロム
ヘキシルオギシフエノールを用いて製造した。イソゾロ
・ぞノールからの結晶後に、２−（５−ｐ−ヒドロキシ
フェノキシペンチルオキシ）−５−二トロベンスアルデ
ヒドは、融点６５〜７０℃を有し、２−（６−ｐ−ヒド
ロキシフェノキシヘキシルオキシ）−５−二トロベンズ
アルデヒ）’ハ、融点１００〜１０２℃を鳴する。
−（４−ブロムブチル）フタルイミドの代りにｐ−５−
ブロムペンチルオキシフェノール又ハｒ）−６−ゾロム
ヘキシルオギシフエノールを用いて製造した。イソゾロ
・ぞノールからの結晶後に、２−（５−ｐ−ヒドロキシ
フェノキシペンチルオキシ）−５−二トロベンスアルデ
ヒドは、融点６５〜７０℃を有し、２−（６−ｐ−ヒド
ロキシフェノキシヘキシルオキシ）−５−二トロベンズ
アルデヒ）’ハ、融点１００〜１０２℃を鳴する。
次いで前記アルデヒドを、３−アミノクロトン酸メチル
及びアセト酢酸メチルとメタノール溶液中受１例１の第
４−文節に記載したのと同じ方法で反応させた。インゾ
ロパノールからの結晶後に、１，４−ジヒドロ−牛−（
２−（５−ｐ−ヒドロキシフェノキシペンチルオキシ）
−５−ニトロフェニル〕−２，６−）メｆルヒリジンー
３．５−ジカルｊ？ン酸ジメチルは融点１９７〜１９８
℃を有し、イソプロパツールからの結晶後に、ｌ、４−
ジヒドロ−キー〔２−（６−ｐ−ヒドロキシフェノキシ
ヘキシルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２，６−ツ
メ−１−ルビリジン−３，５−ジカルーン酸ジメチルは
融点１８８〜１９２℃を有する。
及びアセト酢酸メチルとメタノール溶液中受１例１の第
４−文節に記載したのと同じ方法で反応させた。インゾ
ロパノールからの結晶後に、１，４−ジヒドロ−牛−（
２−（５−ｐ−ヒドロキシフェノキシペンチルオキシ）
−５−ニトロフェニル〕−２，６−）メｆルヒリジンー
３．５−ジカルｊ？ン酸ジメチルは融点１９７〜１９８
℃を有し、イソプロパツールからの結晶後に、ｌ、４−
ジヒドロ−キー〔２−（６−ｐ−ヒドロキシフェノキシ
ヘキシルオキシ）−５−ニトロフェニル）−２，６−ツ
メ−１−ルビリジン−３，５−ジカルーン酸ジメチルは
融点１８８〜１９２℃を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は直接結合であるか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
又は−ＮＨＳＯ＿２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２
個の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場
合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び
置換されているイミノ（−ＮＲ＾６〔Ｒ＾６は水素、炭
素原子それぞれ１０個までのアルキル又はアルカノイル
、フェニル又は炭素原子１２個までのアルアルキルであ
る〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ピリ
ジレン、炭素原子６個までのシクロアルキレン、１，４
−ピペラジネジル、１，４−ピペリジネジル及びアミド
（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１個
又は２個で中断されていてもよい〕のジヒドロピリジン
又はその酸付加塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は両方共メチル又は両方共エチ
ルを表わし、Ｒ＾５はイソプロピル又はｔ−ブチルを表
わし、−Ｙ−Ｘ＾１は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨＣＯＣ
Ｈ＿２−又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ｍ及びｎはそ
れぞれ３、４、５又は６である）を表わす〕の特許請求
の範囲第１項記載のジヒドロピリジン又はその酸付加塩
。 ３、Ｒ＾５はイソプロピルであり、ｍは３又は４である
かｎは５又は６である、特許請求の範囲第２項記載のジ
ヒドロピリジン。 ４、４−｛２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミドブトキシ
〕−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
である、特許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリジン
。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は直接結合であるか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
又は−ＮＨＳＯ＿２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２
個の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場
合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び
置換されているイミノ（−ＮＲ＾６〔Ｒ＾６は水素、炭
素原子それぞれ１０個までのアルキル又はアルカノイル
、フェニル又は炭素原子１２個までのアルアルキルであ
る〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ピリ
ジレン、炭素原子６個までのシクロアルキレン、１，４
−ピペラジネジル、１，４−ピペリジネジル及びアミド
（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１個
又は２個で中断されていてもよい〕のジヒドロピリジン
を製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ、Ｘ＾
１、Ｙ、Ａｒ及びｐは前記のものを表わす〕のエポキシ
ドを式： Ｒ＾５ＮＨ＿２ 〔式中Ｒ＾５は前記のものを表わす〕のアミンと反応さ
せる、か又はｐが０の場合には、前記アミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ、Ｘ＾１、
Ｙ及びＡｒは前記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを
表わす〕のハロケトンと反応させ、次いでこのようにし
て得られたアミノケトンを還元することを特徴とする、
ジヒドロピリジンの製造法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は直接結合であるか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
又は−ＮＨＳＯ＿２−を表わす；Ｙはアミド基−ＮＨＣ
Ｏ−で中断されている炭素原子１〜１２個の直鎖状又は
分枝鎖状アルキレンを表わす〕のジヒドロピリジンを製
造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは前
記のものを表わす〕のアミンを式： ＨＯ＿２Ｃ−Ｙ＾２−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐ
ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨＲ＾５〔式中Ｒ＾５、Ｘ＾１、Ａ
ｒ及びｐは前記のものを表わす〕の酸か又はその活性化
誘導体と反応させる（この場合Ｙ＾１とＹ＾２とは、−
Ｙ＾１−ＮＨＣＯ−Ｙ＾２は前記のＹと同じものを表わ
すものとする）ことを特徴とする、ジヒドロピリジンの
製造法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−
を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２個の直鎖状又は分枝鎖
状アルキレンを表わし、これは場合により酸素（−Ｏ−
）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び置換されているイミノ
（ＮＲ＾６〔Ｒ＾６は水素、炭素原子それぞれ１０個ま
でのアルキル又はアルカノイル、フェニル又は炭素原子
１２個までのアルアルキルである〕）、フェニレン、置
換されているフェニレン、ピリジレン、炭素原子６個ま
でのシクロアルキレン、１，４−ピペラジネジル、１，
４−ピペリジネジル及びアミド（−ＣＯＮＨ−又は−Ｎ
ＨＣＯ−）基から選んだ基１個又は２個で中断されてい
てもよい〕のジヒドロピリジンを製造する方法において
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びＹ
は前記のものを表わし、Ｚは置換性基を表わす〕の化合
物を式： Ｈ−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐＣＨＯＨＣＨ＿２
ＮＨＲ＾５〔式中Ｒ＾５、Ｘ＾１、Ａｒ及びｐは前記の
ものを表わす〕の化合物を反応させることを特徴とする
、ジヒドロピリジンの製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は直接結合であるか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
又は−ＮＨＳＯ＿２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２
個の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場
合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び
置換されているイミノ（−ＮＲ＾６〔Ｒ＾６は水素、炭
素原子それぞれ１０個までのアルキル又はアルカノイル
、フェニル又は炭素原子１２個までのアルアルキルであ
る〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ピリ
ジレン、炭素原子６個までのシクロアルキレン、１，４
−ピペラジネジル、１，４−ピペリジネジル及びアミド
（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１個
又は２個で中断されていてもよい〕のジヒドロピリジン
を製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｘ、Ｘ＾１、Ｙ、Ａｒ、ｐ及びＲ＾５は前記
のものを表わす〕のアルデヒド、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は前記のものを表わす〕のアミ
ノクロトン酸塩及び式： Ｒ＾４ＣＯＣＨ＿２ＣＯ−ＯＲ＾２ 〔式中Ｒ＾２及びＲ＾４は前記のものを表わす〕のケト
酸誘導体を反応させることを特徴とする、ジヒドロピリ
ジンの製造法。 ９、活性成分として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一か又は異なっていてもよ
く、それぞれ炭素原子それぞれ６個までのアルキル又は
アルコキシアルキルを表わす；Ｒ＾３及びＲ＾４は同一
か又は異なっていてもよく、それぞれ炭素原子６個まで
のアルキルを表わす；Ｒ＾５は炭素原子それぞれ６個ま
でのアルファー分枝鎖状アルキル又はアルコキシアルキ
ル、又は炭素原子それぞれ１２個までのアルファー分枝
鎖状アリールアルキル又はアリールオキシアルキル又は
アシルアミノアルキル（アシルは炭素原子１０個までで
あり、アルキルは炭素原子６個までである）を表わし；
ベンゼン環Ａはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル及び炭素原子６個までのアルキルから選んだ付
加的置換分１個又は数個を有するか、又は５−位及び６
−位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を有する（即ちベ
ンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核を形成する）；
Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレン又はピリジレンを表わし、これは非置
換か又はハロゲノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシアノ、炭素原子そ
れぞれ６個までのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチ
オ、アルカノイル、カルバモイルアルキル及びアルカノ
イルアミノから選んだ置換分１個又は数個を有する；ｐ
は０又は１である；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす；Ｘ
＾１は直接結合であるか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−
又は−ＮＨＳＯ＿２−を表わす；Ｙは炭素原子１〜１２
個の直鎖状又は分枝鎖状アルキレンを表わし、これは場
合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び
置換されているイミノ（−ＮＲ＾６〔Ｒ＾６は水素、炭
素原子それぞれ１０個までのアルキル又はアルカノイル
、フェニル又は炭素原子１２個までのアルアルキルであ
る〕）、フェニレン、置換されているフェニレン、ピリ
ジレン、炭素原子６個までのシクロアルキレン、１，４
−ピペラジネジル、１，４−ピペリジネジル及びアミド
（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選んだ基１個
又は２個で中断されていてもよい〕のジヒドロピリジン
少くとも１種又はその酸付加塩をその製薬上認容性希釈
剤又は担持剤と一緒に含有し、心ぞう病又は高血圧を治
療する製薬組成物。 １０、錠剤、カプセル水溶液又は油状溶液又は懸濁液、
分散性粉末、スプレー又はエーロゾル調合物である、特
許請求の範囲第６項記載の組成物。 １１、ジヒドロピリジンの外に、鎮静剤、血管拡張剤、
利尿剤、他の抗高血圧剤、心ぞう膜安定剤、パーキンソ
ン症候群及び他のしんせんに使用する薬剤、強心剤及び
アルファ−アドレナリン作働性神経遮断剤から選んだ薬
剤１種又は数種を含有する、特許請求の範囲第６項又は
第７項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
| GB858503427A GB8503427D0 (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Basic compounds |
| GB8503427 | 1985-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61233666A true JPS61233666A (ja) | 1986-10-17 |
Family
ID=10574272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61028757A Pending JPS61233666A (ja) | 1985-02-11 | 1986-02-12 | ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを含有し心ぞう病又は高血圧を治療する製薬組成物 |
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| US4500527A (en) * | 1983-06-22 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines |
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-
1985
- 1985-02-11 GB GB858503427A patent/GB8503427D0/en active Pending
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1986
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