JPS61233654A - Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はＮ−（２−アミノ脂環式族）アリールアシル
アミドに関する。廿ア十１痛活性および麻薬拮抗活性を
有する。より詳細には、この発明はいくつかの新しいＮ
　−（２−アミノシクロ脂肪族）フエニーアセトアミド
化合物およびその製造方法をも提供する。

Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚの米国特許第３，５１０，４９
２号は低投与汁で煎糖を低下させることができる抗糖尿
病薬として有用ないくつかの２−アニリノ−および２−
アニリノメチルシクロアルキルアミン類を開示し特許請
求している。しかし、この特許はこの発明の化合物また
はこれらの化合物について発見された用途を教示あるい
は示唆してはいない。

この特許は゛またコラム４の構造式Ｘ■として次式の化
合物を開示してはいるが特許請求してはいない。

（式中ｎは１ないし４であり、Ｒ１とＲ２は水素、ＣＩ
ないしＣ４−アルキル、ばンジルであり、あるいはＲ１
とＲ２はそれらが結合している窒素といっしょになって
次式の５ないし９個の核構成原子からなる環状アミノ基 ′＼−）′ を形成し、Ｒ４とＲ５は水素、Ｃ１ないしＣ４アルキル
、Ｃ１４いＬＣ４アルコキシ、ヒト９０キシ、ハロゲン
またはトリフルオルメチルである。）上記米国特許第３
，５１０，４８２号のコラム４０弐思の中間体化合物は
次式を有する： （式中Ｒ’Ｍ水素またはＣＩないしＣ３−アルキルであ
り、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおシである）しかし
、上記各式およびその用途はこの発明の化合物および用
途とは異なる。

Ｒｙｎｂｒａｎｄｔ等の米国特許第３，６４７．ｓ　Ｏ
４号はその低血糖作用、鎮静作用および抗炎症作用のゆ
えに有用な薬物であるといわれるいくつかの２−アミノ
シクロアルカン−１−カルボキサミ＋−”　卦よびジア
ミンを開示しているが、この発明のアミド９タイプの化
合物またはこの発明の化合物について特許請求した薬理
作用については何ら示唆していない。

Ｆ、Ｗｉｎｔｅｒｎｉｔｚ等はＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈ
ｉｍ、　。

Ｆｒａｎｃｅ、　３８２（１９５６）において液体ジア
ミノ化合物の固体誘導体を得るための化合物であるＮ−
（２−：）メチルアミノシクロヘキシル）ベンゾアミド
９を開示しているが生物学的データについては何ら言及
していない。

Ｎ、Ｊ　、Ｈａｒｐｅｒ等はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、
４２８０（１９６４）において次式の化合物を開示して
いる。

（式中Ｘは水素、ｍ−フルオルまたはｐ−クロルである
。） これらの化合物の立体化学は明確に示されていない。ベ
チジン（メイリジン）を標準物質（活性＝１）として使
用した熱板テストにおいて、Ｘがｐ−クロルであるアミ
ド化合物の鎮痛活性は０．２２であった。電気ショック
テストにおいては、ジフェニルヒダントインの活性の３
４％であったが、これらの化合物はすべて抗アンフェタ
ミンテストおよび抗レセルピンテストにおける活性がな
かった。

Ｒ，Ｔ、Ｂｒ１ｔｔａｉｎ　％はＢｒ１ｔ　、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍ、　４９　、　ｐ１５８ｐ、（１９７３）におい
て下記式の１−アミノ−１−ベンゾアミド−メチルシク
ロヘキサン鎮痛化合物を開示しているが、 （式中Ｘは水素、４−Ｆ、３，４−ジーＣ１，２−Ｃｇ
、　３−Ｃ６’！ｆｃハ４−Ｃ（１−Ｃある。）（式中
Ｘは４−フルオル、３．４−ジクロルまたは２−クロル
である。） （式中Ｘは水素または３．４−ジクロルである。）これ
らの化合物は本発明の化合物のような１．２−シクロヘ
キシルジアミン誘導体ではない。

鎮痛技術分野の当業者は新しいかつ有用な化合物を探索
し続けている。

この発明の目的は鎮痛化合物として有用ないくつかの新
規な１，２−ジアミノ脂環式族化合物のアシルアミド誘
導体を提供することである。

この発明のもう１つの特別な目的は、有用な鎮痛特性を
有するいくつかの新規な２−アミン脂環式族アリールア
ミド化合物および有用な鎮痛効果とともに、モルヒネお
よびメサトンのようないくつかの公知の有用な薬物の高
度なみかけの肉体的依存傾向に比べて低いないし中位の
見かけの肉体的依存傾向、たとえばデキストロプロポキ
シフェンおよびコディンのようないくつかの公知の有用
な薬物の中位の見かけの肉体的依存傾向を有する好まし
い化合物を提供することである。

この発明の他の目的、態様および利点は以下の記載およ
び特許請求の範囲から明らかであろう。

要約すれば、この発明は有用な範囲の鎮痛特性および麻
薬拮抗特性を有するが見かけの肉体的依存傾向は低いこ
とが見出されたいくつかの新規なＮ−（２−アミン脂環
式族）−ｔ−フェニルアセトアミド９誘導体を提供する
。この発明はまた活性鎮痛成分としてこれらの化合物を
含有する医薬組成物をも包含する。この発明はまた痛み
の根源にかかわらず、たとえば外傷性の痛み、骨癌、癌
による痛み、外科手術後の痛み、局所病、月経病、頭痛
等の軽減に有用な医薬投与単位形態中新規な化合物に関
する。上記列挙はこの発明の化合物およびその処方物を
上記タイプの痛みのみに使用し得るものとして限定する
ものではない。

さらに詳細には、本発明は下記の式■で示される化合物
およびその医薬として適当な酸付加塩を提供する。

〔式中脂環式族環の１位の波状線（−）は該脂環式族環
の２位の置換基に対して１位の置換基のトランス−立体
配置を示し； Ｒは水素またはＣＩないしＣ３アルキルであり；Ｒ□お
工びＲ２は水素、ＣＩすいしＣ３−アルキルであり、 Ｒ３は水素またはメチルであり； Ｒ４は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、Ｙお工びＺは各々水素または原子番号９ない
し３５のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くと
も１つは水素以外の置換基であり、Ｒが水素であるとき
は、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くとも２つは水素以外の置
換基である。）である。〕結晶状態の式■の化合物およ
びその酸付加塩は一定量の溶媒、たとえば水、酢酸エチ
ル、メタノール等が物理的に会合し化合物自体の性質を
有意に変えることなく脱離する溶媒和物として単離でき
る。

上記化合物（Ｉ）において、シクロ脂肪族環の１位の波
状線（結合）はシクロ脂肪族環の２位の置換基に対して
１位の置換基のシスおよびトランス−立体配置を示す記
号である。好ましい立体配置はトランスである。各付加
位置（環状脂肪族環の１位および２位）はカイアル（Ｃ
ｈｌｒａｌ　）であるので各々独立してＲ−またはＳ−
配置を有する。したがって、これらの化合物はシス−お
よびトランス−ｄｅ化合物の他にトランス−ｄ−、トラ
ンス−ｌ−、シスｄ、−およびシス−ｌ光学立体異性体
として存在し得る。種々の異性体の製造方法は後述する
。

式■の化合物の好適群はアミノ置換基が互いにトランス
である化合物である。

上記式Ｉの化合物において、”ＣＩないしＣ３−アルキ
ル”なる用語はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイ
ソプロピル基を意味する。

一般に本発明の化合物は次式の適当な１．２−シクロ脂
肪族ジアミン Ｒ を次式のアラシルイミダゾール （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは上記定義
のとおシである。） または次式の７シルハライド Ｍ−Ｃ（。）−６−Ｑ　　　　α） （式中、Ｍはクロリドまたはプロミドであり、Ｒ３、Ｒ
４およびＱは上記定義のとおシである）をこれらの反応
体にとって有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフ２ン（
ＴＨＦ）またはジオキサンのような環状エーテル溶媒中
で式Ｉの化合物が生成されるまで反応させることによっ
て製造できる。反応体（ＩＩｌおよび（′ｌｌｌ１また
は（ＩＩ）および（■）を実質的に等モル割合で混合し
て所望の生成物［Ｉ）を生成できるが、反応体（ｎ）、
唾および（ＩＶ）のうち１つが他よシ高価なら、高価な
方の反応体が実質的にすべて反応に消費されるように安
価な方の反応体を化学量論的に堝剰に使用することが好
ましいことである。

この反応はほとんどの反応体の組合せについて室温で進
行するであろうが、いくつかの組合せについては最初な
いし最後の反応条件が反応体の反応性、所望の反応時間
、使用した溶媒、モル割合および反応を操作している化
学者に関する同様め諸因子に応じて約−２５℃ないし混
合物の還流温度まで変化できる。

反応が実質的に完了したとき、生成物（Ｉ）は既知方法
により反応物から回収できる。たとえば、反応混合物を
所望ならば真空下に蒸発して溶媒および他の揮発物を除
去し、生成物をしばしば油状物であって少量の溶媒およ
び未反応または不揮発性の出発材料と混合したものとし
て残留させることができる。この残留混合物をエチルエ
ーテルのような溶媒にとシ、飽和重炭酸ナトリウムのよ
うな塩溶液で洗い、硫酸す）　ＩＪウムまたは硫酸マグ
ネシウムのような脱水剤によシ乾燥して蒸発させるよ）
純度の高い生成物を油状物または結晶として得ることが
できる。塩酸（ＨＣｌガス）または硫酸、マレイン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、修酸
のような経済的な酸のエチルエーテル溶液を加えると油
状生成物はその遊離アミン形よシ容易に結晶化する塩と
なる。このアミン塩生成物をＣＩないしＣ３−アルカノ
ール／ジーＣ１ないしＣ３−アルキルエーテル、たとえ
ばメタノール／ジエチルエーテルのような溶媒混合物か
ら結晶化してもつと容易に取扱いできる結晶形のアミン
塩を得ることができる。この方法は実施例に詳述しであ
る。

この発明の化合物を製造する出発化合物として使用でき
るトランス−１，２−ジアミン（Ｉ［ａ）は当業者に既
知の方法によって製造できる。たとえば、次式のアミン 梅 （式中ＲはＣ１ないしＣ３−アルキルであり、Ｒ１とＲ
２け：Ｒ１とＲ２が別個であるときＲ１とＲ２は水素で
はないこと以外は上記定義のとおシである）ハ各々の１
，２−シクロアルカンエポキシト９をアミンＨＮＲＩ　
Ｒ２（ここでＲ１とＲ２はすぐ上の定義のとおシである
）と反応させることによシ次式の２−アミノシクロアル
カノール （式中ｎ、Ｒ１およびＲ２はすぐ上の定義のとおシであ
る） を形成し、次いでこのアミノシクロアルカノール中間体
（■をまずＣ１ないしＣ６−アルカンスルホニルハライ
Ｐ、たとえばメタンスルホニルクロリドと反応させ、次
いで次式のα−ペンジルアミン（式中ｎ　、　Ｒ１およ
びＲ２は上記定義のとおりである。） を生成し、次いでこのジアミン（ＶＩ）を炭担持パラ　
　−ジウム触媒および酸の存在下に水素で水添分解して
堅ンジル基を脱離してトランス−ジアミン出発化合物（
ｎａ）を生成することができる。

シス−１，２−ジアミン出発化合物（ｎ’ｂ）は次式の
不飽和環状脂肪族アミン Ｒ２ （式中ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記一般的定義のとおシで
ある。） をクロル蟻酸アルキル（好ましくはＣＩないしＣ３−ア
ルキル）またはインジルエステルと反応させ、次いで二
酸化白金のような触媒の存在下に水素と反応させて次式
の２−アミノ−１−環状脂肪族カルボン酸アルキルまた
はベンジルエステルを生成する： （ここでＲ５はクロル＠酸エステルからのアルキルまた
はベンジル基であり、ｎ、Ｒ１およびＲ２は上記定義の
とおりである。） このアミンエステル（３）を次いでＲ５がアルキルの場
合は鉱酸またはアルカリ金属塩基で加水分解するし、Ｒ
５がベンジルの場合は炭相持パラジウム触媒の存在下に
水添分解して次式のアミノ酸を生成する： （式中ｎ、Ｒ，１およびＲ２は上記定義のとおシである
。） 上記各構造式中、シクロ脂肪環の１位と２位の２つの大
きな点（・）は１位と２位の置換基が互いにシス−立体
配置にあることを示す。そのような大きな点が１つの場
合はトランス−配置を示す。

エナミンに求電子的付加を行ない２−カルボキシ置換エ
ナミンを生成することは当業者に周知である：たとえば
Ａ、Ｇ、Ｃｏｏｋ、ｅｄ、、”Ｋｎａｍｉｎｇｓ　；５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ”９Ｍ。

Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｌ　９６９　、を
参照。

次いでこのアミノ酸ωを既知のクルチウス反応によって
シス−ジアミン（ＩＩｂ）に転化させることができ（Ｔ
、Ｃｕｒｔｉｕｅ、）Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、　、
［２：］５０．２７４（１８９４；およびＭｅｒｃｌｃ
　Ｉｎｃｌｅｘ。

Ｅｉｇｈｔｈ　Ｅａｉｔｉｏｎ（１９６８）　、　ｐＨ
５６参照）、これはシス−出発化合物とじて使用できる
。

（式中ｎ、Ｒ，およびＲ２は上記定義のとおシである。

）上記不飽和シクロ脂肪族アミン中間体ＯＸ）は次式の
相当するシクロ脂肪族ケトン を式ＨＮＲＩＲ２のアミンと四塩化チタンのような酸の
存在下に反応させることによって製造される。

エナミンの製造における四塩化チタンの使用はＪ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２．ｐ、２１３（
１９６７）に記載されている。

１．２−シクロ脂肪族ジアミン（Ｒ＝ＣＨ３）の１位に
Ｎ−メチル基を有するシス−生成物を製造したい場合は
シス−ジアミン出発化合物（ｎｂ）を蟻酸アルキルエス
テルで処理して次式の化合物を生成する。

ＨＣ＝０ これを次いでたとえば水素化リチウムアルミニウムのよ
うな化学的還元剤で還元して次式のＮ−メチル化シス−
１，２−ジアミンを形成することができる： 第一級シス−１，２−ジアミン（ＩＩｂ）および第二級
シス−１，２−：）アミン（ＸＩＶ＆）をこの発明の方
法に従ってアラシルイミダゾール側またはアシルノ・ラ
イトｅ（Ｉｖ）で上述のように処理してこの発明のシス
−化合物（Ｉｂ） Ｘ２ 全製造できる。この発明のシス化合物（Ｉｌｌ））がＲ
の位置にメチル以外のアルキル基を有するときは、第一
級シス−１，２−ジアミン（Ｉｆｆ））　ｅアルカノイ
ルハライド、たとえばＣ２ないしＣ３−アルカノイルク
ロリドまたはプロミド“と反応させ、次いで水素リチウ
ムアルミニウムのような化学的還元剤で処理してＲ基の
位置がもつと高級なアルキル基、好ましくはエチル丑た
はプロピル基である式（ＸＩＶｂ　）の第二級Ｎ　−０
２またはＣ３−アルキルシス−１，２−ジアミン出発化
合物を生成する。次いで、この第二級Ｎ−アルキルシス
−１，２−：）アミン（Ｘ［Ｖｂ）をアラシルイミダゾ
ール呻またはアシルハライ）″（財）と反応させてこの
発明のシス生成物（Ｉｂ）を生成する。

この発明の化合物を生成させるのに使用するアラシルイ
ミダゾール側およびアシルノ・ライト９（財）を製造す
る方法は当業者に既知である。たとえばＲｏＢ、Ｗａｇ
ｎｅｒ　ａｎｄ　Ｈ＋Ｄ、Ｚｏｏ’に、Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９５３
．Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ　、Ｃｈａｐ
ｔｅｒ　１７　、　ＩＩ）Ｉ）、　５４６以下を参照の
こと。アラシルイミダゾールは反応の場でカルボニルジ
イミダゾールを次式の酸と有機溶媒中で反応させるとと
Ｉｃ　Ｘり製造できる： バ４ ジシクロへキシルカルボジイミド９のような他のカルボ
ジイミドをカルボニルジイミダゾールの代りに使用でき
る。

酸付加塩は弐Ｉの遊離塩基を化学量論量、の酸、たとえ
ば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パモイツク酸
、シクロヘキサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、マレ
イン酸、フマール酸、修酸等と反応させることによって
製造できる。

この反応は水性媒体またはジエチルエーテル、酢酸エチ
ル等の有磯液体溶媒非水性媒体中で行える。

非水性媒体が好ましい。

光学的に分割された生成物を結晶形で得たい場合はヒト
８０クロリドのような無機酸付加塩よりもマレエート、
シトレートまたはパモエートのような塩を形、成するの
がよシ好都合である。修酸を使用してこのアミノアミド
生成物をニジ容易に扱いうる固体形態にすることができ
るが、これをアミノアミド生成物の医薬として適当な塩
として使用しないのがよい。

この発明はまた医薬用担体中活性成分として式■の化合
物を含有する組成物に関する。これらの組成物は局所お
よび全身投与のための医薬投与単位形態（経口、直腸内
および非経口投与用形態）として人間および利用価値あ
る動物（犬、猫、馬および他の商業的価値ある家畜）の
痛みを治療し転減するのに有用である。この明細書にい
う”投与単位形態”なる用語は咽乳動物の患者用単位投
与物として適当な物理的に分離した単位となっているも
のをいい、各単位は所望の作用を生ぜしめるようにあら
かじめ計算された量のこの発明の活性成分を局所または
全身的投与に適合させるに必要な医薬用補助剤と組合せ
て含有する。

上記必須の活性成分はこの明細書に好適具体例として詳
細に述べられているように人間および動物の治療用に配
合するのに本来限界があるため、この発明の新規投与単
位形態についての詳細は上記必須の活性成分の物理的特
性に左右され、直接に依存している。上記好適具体例は
この発明の態様である。この発明の適当な投与単位形態
の例は錠剤、カプセル、適当液体媒体による経口投与用
液剤、適当な液体媒体による筋肉内および静脈内投与用
滅菌製剤、生薬、適当な液体媒体による滅菌注射用製剤
の使用時調製のための滅菌乾燥製剤である。固体経口医
薬投与単位形態のための適当な固体希釈剤または担体は
脂質、炭水化物、蛋白質および鉱物質、たとえばでんぷ
ん、蔗糖、乳糖、カオリン、燐酸二カルシウム、ゼラチ
ン、アラビアゴム、とうもろこしシロップ、とうもろこ
しでんぷん、タルク等である。軟硬両方のカプセルをこ
れらのアミノアミド９成分を適当な希釈剤および補助剤
、たとえば、食用油、タルク、炭酸カルシウム等および
ステアリン酸カルシウムと組合せた組成物で充填する。

経口投与のための液体製剤は懸濁化剤、泥とえば、メチ
ルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール等を含有水または水性媒体中で調
製するのが好ましい。注射用形態の場合、注射用配合物
は滅菌されていなければならず、刀Δつ容易に注射し得
るほどに流動性でなければならない。そのような製剤は
製造および貯蔵条件下に安定でなければならず、通常、
基本となる溶ρ＃または懸濁用液体にカロえて静菌剤お
よび静カビ剤、たとえば、パライン、クロルブタノール
、ベンジルアルコール、フェノール、チメロザール等の
性質を有する防腐剤を含有する。多くの場合、浸透圧調
節剤、たとえば砂糖または塩化ナトリウムを等張濃度で
含有せしめるのが好ましい。担体逅・工び媒体は植物注
油、エタノール、ポリオール、たとえば、グリセリン、
プロピレンクリコール、液体ホリエチレングリコール等
である。滅菌注射用製剤の使用時調製に適した固体製剤
はいずれも好ましくは滅菌ガス、タトエばエチレンオキ
シド９にさらすことによって滅菌する。上述の相体、媒
体、希釈剤、補助剤、防腐剤、等張化剤等は全身投与用
製剤を製造する薬学的手段である。

医薬投与単位形態を上記の記述に従って製造して投与単
位形態当シ約０．５ないし約３５０１１Ｉｇの必須活性
成分を含有させる。該投与単位形態は固体、半固体、局
所用、経口用、又は直腸用製剤、液体経口用製剤、注射
用製剤（液体注射用製剤に使用時還元するための液体製
剤および固体乾、燥製剤を含む）の形である。医薬投与
単位形態に供与される必須活性成分の掛は、上記有効無
毒性範囲内であって鎮痛および／′または鎮咳拮抗薬と
しての作用を得るに充分量である。換言すれば、上記必
須活性成分は投薬を受ける者の体重ｋｇ当り約０．０１
■ないし約５■の範囲で投薬される。もつとも繁用され
る好適投与量は体重跋当シ０．０５ないし２．０■であ
る。外用半固体軟膏処方において、活性成分の濃度は医
薬用クリーム基剤の工うな担体中０．１ないし１０％、
好ましくは０．５ないし５％である。

医薬処方において、これらの化合物の有用な医薬投与単
位形態が有効無毒性量の式■の化合物またはその医薬と
して適当な塩を含有するようにして全身投与することに
よシ鎮痛および／または麻酔拮抗作用を得ることが好ま
しい。さらに、この発明は哺乳動物、たとえば人間およ
び価値ある温血動物（犬、猫および他の商業価値ある動
物）に鎮痛および麻酔拮抗作用を奏するための有効量で
あって無毒性である量で上記医薬投与単位形態を全身的
に投与することによシ哨乳動物に鎮痛作用をもたらす方
法に関する。これらの化合物のうち特定の化合物は多か
れ少なかれ肉体的従属傾向を有するが、この傾向はモル
ヒネやメサト９ンのような既知鎮痛化合物より低いとい
う点で有利である。

このことは、標準的な研究室用の実験動物における被験
化合物の無痛覚および肉体的依存傾向の相対的程度を測
定する種々の薬理学的試験においてこの発明の代表的化
合物と上記標準的鎮痛薬とを比較することによって示さ
れる。

式■の化合物の代表的なものは尾刺激、尾圧迫およびも
だえ試験のような標準的な実験室での動物鎮痛試験にお
いて約７５　’ｎ’！Ａ＜９　（皮下投与）より小さな
ＥＤ　ｓｏ値（±９５％信頼限界）を有し、これらの化
合物のうちもつと効力の強いものは上記各試験において
１０　ｙｎｙ／ｋｇ　（皮下投与）よシも小さなＥＤｓ
ｏ値を有するが、同時に、ナロキソン跳躍試験では非常
に高い値（ｌ　ＯＯｙｎｇ、Ａ＜ｇ　　（皮下投与）よ
シ太）を与え、標準物質として使用した市販の鎮痛剤に
比べて肉体的依存傾向は低いかあるいはおだやかである
。これらの新規化合物の特性を測定するのに使用された
方法は本質的にはＷａｙ等の方法（Ｗａｙ、Ｅ、Ｌ、等
、”Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉ
ｎｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｏｒｐｈｉｎｅ　
Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｃｌＰｈｙｓｉｃａｌ　Ｄｅ
ｐｅｎｄｅｎｃｅ”、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ
。

Ｔｈθｒ、１６７、ｐｐｌ−８（１９６９））および５
ｅａｌｅｎｓ等の方法（Ｓｅａｌｅｎｓ　、Ｊ、に、等
、”Ｔｈｅ　Ｍｏｕ！ｓｅＪｕｍｐｉｎｇ　Ｔｅ５ｔ−
Ａ　Ｓｉｍｐｌｅ　ＳｃｒｅＣｎｉｎｇ　Ｍｅｔｂ、ｏ
ｄｔｏ　ｅｓｔｉｍａｔｅ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ
　ＤｅｐｅｎａｅｎｃｅＣａｐａｃｉｔｙ　ｏｆ　Ａｎ
ａｌｇｅｓｉｃｓ”、　Ａｒｃｈ、工ｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　、１９０．ｐｐ２１３−２
１８（１９７１）　）である。統計上の有効ｊｔ　（Ｅ
Ｄｓｏ値）および９５％信頼限界はｓｐｅａｍａｎおよ
びＫａｒｂｅｒの方法（Ｆｉｎｎｅｙ。

Ｄ、Ｊ、、”５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　　ｉｎ　　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｓＳａｙ”、　
Ｈａｆｎｅｒ　Ｐｕｂｌ、、（１９５１’））によって
計算した。

たとえば、式Ｉの代表的好適化合物は低い鎮痛ＥＤｓｏ
値（標準的な実験室での動物試験における皮下投与によ
ると、約１．０７７！ｉＩ／　ｋｇ　（動物の体重））
であるが、同時にナロキソン跳躍試鉄においては全く高
いＥＤｓｏ値（皮下投与で２５０　ｎｒｙ／ｋｇニジ大
）を有し、明らかな肉体的従属傾向は全くないことを示
した。反対に、モルヒネとメサトンのような既知の鎮痛
剤は上記尾刺激、圧迫およびもだえ試験のような標準的
鎮痛試、検において２　”ｆ／ｋＦ！　（皮肉投与）よ
り小さな鎮痛ＥＤｓｏ値を示すが、肉体的依存作用は非
常に高い。このことはこれらの既知鎮痛剤（モルヒネと
メサダン）が１２なイシ３０■／に９（皮肉投与）とい
う比較的低いナロキソン跳躍ＥＤ５ｏ値を有することに
よって確かめられる。

この発明の他の代表的化合物は上記好適化合物よりいく
分低い鎮痛効力を有し、鎮痛活性ＥＤｓｏ値は上記の標
進的試験によれば約７０〜／ｋｇ（皮肉投与）であるが
、見かけの肉体的依存傾向は低いかおだやかであるのを
特徴とする。

標準的実験室での鎮痛に関する動物実験によれば、弐Ｉ
の化合物であって、Ｒ１とＲ２の置換基が本発明の化合
物とは異なるかｔ−たはＲが水素であるときにＸ、Ｙま
たは２位のアリール環上の置換基のうち１つのみを有す
る化合物は非常に低い鎮痛活性しか示さなかったことか
らすると、この発明の化合物の発見は独特のものであり
１．予期し得なかったものと確信する。

鎮痛試験 ＨＣｌもだえ試験 １群４匹のＣＦ□マウスに下記化合物を皮下注射し、３
０分後、マウスＫ　Ｏ，１５％Ｈｅｌを１０ｍｅ／ｋｌ
？の量で腹腔内注射した。次いでマウスをプラスチック
の箱に入れ、１５分間観察してもだえない動物数を記録
した。

５０％の動物がもだえない投与量をＥＤ５ｏとして下表
に示す。

化合物　　　　　　　　　　ＥＤ５０（％’ｋＦＩ＞ｎ
ｃ−ｃ−ｏｈ 本発明のトランス−シクロ脂肪族ジアミン出発化合物は
下記表■に列挙したとおりである：表　　　Ｉ 沸点（７Ｃ９朋Ｈ！Ｉ） １１３−１１５°（１３ｘｍ） 下記製造例はこの発明の化合物を製造するのに使用でき
るシス−１，２−ジアミノシクロアルカン類の製造段階
および工程を例示する。

Ａ、　　１−ジメチルアミノシクロへキス−１−エン四
塩化チタン（２３７，９，１，２５モル）を少量ずつ４
時間にわたり６００−のエタノール中ジメチルアミン（
３０７９、６，８２モル）およびシクロヘキサノン（２
２３ｇ、２．２７モル）の溶液に加えた。この添加の量
温度を５℃以下に維持した。この混合物を一晩室温で攪
拌した。沈澱を集めエーテルで洗った。

エーテルを留去し、残留する油状物を減圧下に蒸留した
。少量留去の後、２４３．９　（収率８６％）のエナミ
ン−１−ジメチルアミノシクロへキス−ｌ−エンを得た
。沸点７９−８０℃／　ｌ　２ｍｍ・ｎｍｒ　（ＣＤＣ
／３　）は標準物質のスはクトルと一致した。

エナミンの製造において四塩化チタンを使用することは
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　３２，２１３（１９６７）
に記載されている。

Ｂ、シス−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキサンカ
ルボン酸のエチルエステル ｆｏｏｄのはンイン中クロル蟻酸エチル（１０５，９゜
７モル）の溶液を１５分以内に１０００ｄのペン中エナ
ミン（２４３，９，１，９４モル）の溶液に加えた。こ
の溶液を一晩還流した。この沈澱物を集め、ベンゼンで
洗った。ろ液を１０１００Ｏに濃縮し、４等分した。各
部分に酸化白金（５，０，９）を加え、水素の消費が停
止（全部で１．１３モル）するまで５０ｐｓｉ以下で水
素添加した。触媒をＥ去し、溶液を蒸発させた。残留す
る油状物を減圧下に蒸留して１２８＃（収率６６％）の
アミンエステルを得た。沸Ａ　６９−７１　℃１０．３
ｍｍ　ｓ　ｉｒスペクトル：ＣＨ２９４０゜２８６０．
２８２０；Ｎ−アルキル２７６０；Ｃ＝０１７３５；そ
の他１６５５Ｗ、　１６２０Ｗ；Ｃｏ　１１７５　、１
１５５ｃＩｒＬ−”　；ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３　）は標
準物質と一致した。

質量分析スペクトル：Ｍ＋１９９ 元素分析値 Ｃ１１Ｈ２１Ｎ０２として 計算値：　Ｃ６６，２９；ＨｌＯ，６２；Ｈ７，０３実
測値：　Ｃ６６，３１；Ｈｌｌ、０５；Ｈ６，７８Ｃ，
シス−２−（：）メチルアミノ）シクロヘキサンカルボ
ン酸ヒドロクロリド １５００ｍＪの１０％ＨＣｌ中上記Ｂで製造したアミン
エステル（３９，８、！ｉ’　、　０．３０モル）の溶
液を１９時間遠流した。水を減圧下に蒸発させて除去し
た。油状残渣を５００ｍ１のベンゼンで処理し、残留す
る水を共沸により除去した。得られた固体を集め、エー
テルで洗い、３５０Ｍのｉ　−ＰｒＯＨおよび５００ｉ
Ｊのエーテルから再結晶し、５０．１’（収率８２％）
を得た。融点１８０−１８１℃；ｉｒスイクトル：酸Ｏ
Ｈ／ＮＨ＋２ｆｉ６０　、２６２０　、２４８０　、２
４６０　；　Ｃ＝Ｏｌ　７２０；Ｃｏ／ＣＨ１２５０，
１１８０，１１５５；ｔ（１’）他１０００　；８７５
　、７１５ｃＩｒＬ−”　；　ｎｍｒ　（Ｄ２０）は標
準物質と一致した。質量分析スペクトル：　Ｍ＋１７１
゜元素分析値 Ｃ９Ｈ□７Ｎｏ２−　ＨＣｌとして 計算値：　Ｃｓ２．０４；Ｈ８，７３；Ｈ６，７５；Ｃ
１１７，０７実測値：　Ｃ５１，９５；Ｈ８，７７；Ｈ
６，６７；Ｃ１１６，９２Ｄ、シス−２−（ジメチルア
ミノ）シクロヘキサンカルボン酸とのクルチウス反応 ７５０ｙｔｌのはンイン中上記Ｃにおいて製造したアミ
ノ酸（３１，２，９，０，１５モル）、ジフェニルホス
ホリルアジ）＋（４１，３Ｉ！、ｏ、ｔｓモル）および
トリエチルアミン（３０，４，！ｉ’、０．３０モル）
の混合物を１時間攪拌しながら還流した。ベンジルアル
コール（４８，７９。

０．４５モル）を加え、混合物を一晩還流した。この混
合物を１０％ＨＣ１で抽出した。この抽出物のエーテル
で洗い、４０％ＫＯＩ（で塩基性とし、エーテルで抽出
した。有機相を水洗し、飽和Ｎａ（Ｊ溶液で洗い、乾燥
し蒸発させた。残留する油状物を蒸留して８．５．９（
収率２０％）のカルバメートと（ンジルエステルの混合
物を得た。沸点１３０−１５０℃１０．１ｍｍｏｎｍｒ
　（ＣＤ（Ｊ３）はＮ−（２−ジメチルアミノシクロヘ
キシル）カルバミン酸ハンジルおよび２−ジメチルアミ
ノシクロヘキサンカルボンｐ−＜ンジルの混合物と一致
した。

Ｅ、シスーＮ、Ｎ−ジメチルー１．２−シクロヘキサン
ジアミン 上記りにおいて得られた混合物（８，５９）を２００ｒ
ｒｔｌのエーテルに溶解し、２．０ｇの炭相持１０％Ｐ
ｄテ処理し、５０ｐｓｉで６６時間水添した。この混合
物を濾過し、エーテルを留去した。上清をビ投ットで静
置すると形成する沈澱が除去し、減圧蒸留して１．６５
ｇのジアミンを得た。沸点７０℃、／　ｌ　２　ｙｎｍ
、ｉｒスハクトル；　ＮＨ３３５０；ＣＨ２９１０，２
Ｂ５０；Ｎ−アルキル２７５０　；別のＮＨ１５９０；
ＣＨ１４６５゜１４４０：ＣＮ／その他１２１５，１１
６０．１０４５儂　。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｄ３）　スＲクトルは標準物質と一致
した。

質量分析スペクトル：Ｍ＋１４２゜分析の結果アミノ酸
、すなわちシス−２−（Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘ
キサンカルボン酸であることがわかった沈澱物が上記ジ
アミンを分離した。

下記例は次式 （式中Ｒはメチルである） のシス−１，２−ジアミノシクロアルカンを製造する方
法を例示する。

Ａ、シス−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキ
シル〕ホルムアミド ５０１１Ｌｅの蟻酸エチルに溶解させた方法■、Ｅ部で
製造したジアミン（１，６ｓｇ、１１．６ミリモル）の
溶液を一晩還流した。この溶液を蒸発させて表題化合物
２．０７．９　（収率１００％）を無色油状物として得
た。この材料を精製することなく使用した。

ｉｒスペクト＃：　ＮＨ３３００；ＣＨ２９１０；Ｎ−
アルキル２７６０　；　Ｃ＝Ｏｌ　６７０　；アミド１
１１５３５；その他１４５０，１３８０，１２４５．１
１８５，１１３０゜１０４０．９８０ｃＩｒＬ−”。ｎ
ｍｒは標準物質と一致した。

質量分析スペクトルＭ＋１７０゜ Ｂ、シス−Ｎ、ＤＪ、Ｎ’−）ジメチル−１，２−シク
ロヘキサンジアミン ２０−のエーテルに溶解させた段階（Ａ）で得られたＮ
−ホルムアミド″’（２，０＃、ｔｔ３ミリモル）の溶
液を１５分以内に１００ｍ１のエーテル中水素化アルミ
ニウムリチウム（ＬＡＨ）　（２，Ｏｇ　）の懸濁液に
添加した。この混合物を一晩還流した。過剰のＬＡＨを
２ｍｌの水、２７Ｉｌｌの１５％ＮａＯＨおよび６ｍｌ
＋Ｃ＋水の添加によって分解した。沈澱物を集め、エー
テルで洗った。炉液をＭｇＳＯ４で乾燥し、エーテルを
留去した。残留する油状物を減圧下に蒸留して表題ジア
ミン１．４０ｙ（収率７７％）を得た。沸点７０℃／１
３ｍｍ　；ｉ　ｒスペクトル：　ＮＨ３３００；ＣＨ２
９１０゜２８５０；Ｎ−アルキル２７６０；ＣＨ１４６
５，１４４０；別のＮＨ／その他１３６５，１３３５，
１２４０，１１６５゜１１４０．１１１０，１０９０，
１０４０，９７０，８９０ｃＩｒｔ　。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）は欅準物質のものと一致した。

質量分析スペクトルＭ＋１５６゜ この発明はこの発明の化合物を製造するのに使用できる
方法の下記詳細な実施例によって例示されるが、この発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。特に断
らないかぎり、実施例中の温度はセラ氏である。簡便に
するために、ＮａＨは水素化ナトリウムを意味し、ＤＭ
Ｆ’はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＴＨ］
ｌｉ”はテトラヒドロフランを意味し、ＬＡＨは水素化
アルミニウムリチウムを意味し、Ｍｅｌはヨウ化メチル
を意味し、ＭｅＯＨはメチルアルコールを意味し、ＣＨ
Ｃｌ３はクロロホルムを意味し、エーテルはジエチルエ
ーテルヲ意味し、ＣＨ２Ｃｌ２は塩化メチレンを示し、
ＣＤＣｌ３はジューテロクロロホルムを意味し、ＨＰＬ
Ｏは高圧液体クロマトグラフィーを意味し、ｎｍｒは核
磁気共鳴スにクトル分析を意味し、１ｒは赤外線スペク
トル分析を意味し、ｔｌｃは薄層クロマトグラフィーを
意にし、ｐｔｓａは、ｐ−ｈルエンスルホン酸を意味し
、Ｄ２０は重水または酸化デユーチリウムを表わし、Ｄ
ＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＶＰＣは気相
クロマトグラフィーを表わす。

参考例１（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ’−ジ
メチルアミン）シクロヘキシル）−２−（４−ブロムフ
ェニル）アセトアミド　ヒト９０クロリド カルボニルジイミダゾール（０，８１１！１．５ミリモ
ル）　ｅ　２０ｒｄ乾燥ＴＨＦ中ｐ−ブロムフェニル酢
酸（０，１０６９，５ミリモル）の溶液に加え、この溶
液を１時間攪拌した。Ｎ、Ｎ、Ｎ／−トリメチルシクロ
ヘキサン−１，２−ジアミン（０，７８１＃、５ミリモ
ル）の溶液を１０分かけて加え、１８時間磁気的に攪拌
した。これを蒸発乾固して２５ｍ１のエーテルと２０罰
の飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液にとり、生じた水性
層をエチルエーテルで１回抽出した。エーテル抽出物を
いっしょにし、Ｈ２０、飽和塩溶液で洗い、Ｍｙｓｏ４
で乾燥し、蒸発して表題化合物１．８Ｉを油状物として
得た。

この粗製油状物をエーテル性ＨＣ１で塩酸に転化した。

メタノールとエーテルの混合物から結晶化して表題化合
物を融点２７４−２７５°の無色針高として収率７８％
で得た。ｉｒ　：　ＮＨ２６４０；　Ｃ＝０１６４０；
Ｃ＝Ｃｌ５９５，１４９０；その他／芳香族１４２５．
１４００，１１６５，１０１５，９６０，８１０，７９
０ｃＩｒＬ”−１゜質量分析スペクトル：Ｍ＋３５２゜
元素分析値： Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２０　、ＨＣｌとして計算値：Ｃ５
２，３８；Ｈ６，７２；Ｃ１９，１０；Ｂｒ２０．５０
；Ｈ７，１９実測値：Ｃ５２，２５；Ｈ６，７９；（Ｊ
８．９４；Ｂｒ２０．６９；Ｈ７，２ｇ一般的工程Ｂ　
酸クロリド法によるこの発明のアミドの製法 参考例１（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ’−ジ
メチルアミノ）シクロヘキシル）−２−（４−ブロムフ
ェニル）アセトアミド９　ヒト９０クロリド Ｈ３ １０ｍｌのジエチルエーテル中ｐ−７’ロムフェニルア
セチルクロリド（１，１７Ｌ５ミリモル）の溶液を１０
分かけてトリエチルアミン（０゜５０５Ｌ５ミリモル）
を含有する５０ｍ１のジエチルエーテル中Ｎ、Ｎ。

Ｎ／−）ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（
０，７８，９，５ミリモル）の溶液に温度を２０−２５
°に保持しつつ加えた。生じた懸濁液を１８時間攪拌し
た。飽和重炭資ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、
エーテル層を分離し、水性層をエーテルで１回抽出した
。エーテル抽出物をいっしょにし、Ｈ２Ｃ、飽和塩溶液
で洗い、ＭｇＳＯ３で乾燥し、蒸発させて１．８ｇの表
題化合物を油状物として得た。

粗製油状物をエーテル性ＨＣ１でヒドロクロリドに転化
した。この表題アミン塩をＭｅＯＨとエーテルの混合物
から結晶化して融点２７４−２７５°の結晶を収率６０
％で得た。融点およびｎｍｒを比較したところこれは参
考例１　（ａ）で製造した試料と同一であることがわか
った。

参考例　２および２Ａ トランス−２−（３，４−ジクロルフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（ｔ−ピロリジニル）シクロヘキシル
〕アセトアミド　ヒドロクロリド ５．６２ｇ（０，０２７４モル）の３，４−ジクロルフ
ェニル酢酸を１００ｍ／のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
’）に溶解した。この溶液に４．４．９　（０，０２７
４モル）の１゜１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）を加え、反応混合物を２０時間室温で攪拌した。こ
の混合物全蒸発乾固し、残渣をエチルエーテルにとシ、
飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。このニーチル層
を水性層から分離し、水でよく洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥して残渣をメタノールに溶解させた。得られたメ
タノール溶液にＩＮ塩化水素エーテル溶液（ジエチルエ
ーテル中塩化水素）を加えて混合物のｐＨを７よシ小に
し：くもシ点までジエチルエーテルを加えた。生成物で
あ５る結晶塩酸付加塩（溶媒和物半水和物）を朶めて２
，９．４　ｇ（収率８４．５％）を得た。融点２０５−
２０６℃、溶媒和物を１８時間６５°およびＯ，ｌｍｍ
Ｈｇで乾燥して非溶媒和塩酸付加塩を得た。

参考例　２（ｂ） トランス−２−（３，４−ジクロルフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル
〕アセトアミド　ヒドロクロリド（実施例１４）５Ｆ′
ｆ！：２０％水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基に転化
し、この混合物をクロロホルムで抽出した。これらのク
ロロホルム抽出物を無水の硫酸マグネシウムで乾燥して
蒸発乾固して４．３１！の無色アミノアミド８油秋物を
得、これを次いで下記のようにしてマレイン酸塩に転化
した：この４．３Ｉのアミノアミド油状物をメタノール
に溶解し、１．３５．９　（０，０１１６モル）のマレ
イン酸をエーテルに溶かしたものを加えた。この溶液に
くもシ点までさらにエーテルを加えた。静置すると結晶
が生じ融点１９１−１９２°のトランス・２−　（３゜
４−ジクロルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ｌ
−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド　マレ
エート（無色棒状晶）４．ｆｌを得た。

これらの結晶を６５℃（０，１ｍｍ＋　１８時間）で乾
燥した。１ｒスイクトルは構造式と一致した。

元素分析値 Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０Ｃ１２・Ｃ４Ｈ４０４として計算値
：　Ｃ，５６９１；Ｈ，６２３；Ｎ、５．７７；Ｃ１，
１４ｆ５１実測値：　Ｃ，５６’Ｊ２；Ｈ，６３５；Ｎ
、５．７２；Ｃ６，１４ＢＯこれらのアミノアミド化合
物のいくったのマレイン酸塩はこれらの化合物の薬理学
的研究のためにｄ−およびｌ−異性体を分割するのに特
に有用であることがわかった。

この化合物、トランス−２−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−一ロリジニル）シ
クロヘキシル〕アセトアミドマレエートのトランス−ｄ
−およびトランス−ｌ−異性体を分離して予備的な薬理
学的試験を行なった結果、これらの化合物の鎮痛活性は
ぎ一異性体に認められるがトランス−ｃｔｌ−異性体と
の混合物にも鎮痛活性が認められ、そのような混合物は
この発明の範囲に含まれる。

実施例　１および２ 参考例の方法に従い、前述の中間体のうち適当なものを
使用して、下表（表■）で表わされるこの発明のトラン
ス−化合物を生成した：痴 （式中Ｒ１−ＮＲ１Ｒ２、Ｘお工びＹは表■に定義した
とおりであり、Ｚは水素である。） 所望ならば、この発明の式Ｉの化合物は当分野で既知の
方法によってｄ−およびｌ−光学異性体に各々分割でき
る。この場合、光学分割は少くとも２つの異なる経路に
よって行なうことができる。

どちらの仔路の分割剤も光学活性カンファースルホン酸
、ビス−ｐ−トルイル酒石酸、酒石酸およびジアセチル
酒石酸のような市販の既知分割剤のいずれかを使用でき
る。これらの分割剤はアミン（塩基）の分割に通常使用
されるものであって、たとえばＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎ
　ｔｈｅｓｅｓ、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ＋Ｖ、、ｐ。

９３２（１９７３）にはｄ−（４−）および−／−４−
）−α−フェニルエチルアミンを（＋）−酒石酸で分割
することが報告されている。

この発明の化合物を分割する第一の方法によって、たと
えばアミノアミ）＋化合物の１つを異性体分割技術の標
準的方法で上記例示した光学活性酸と反応させることに
よ）その光学活性ジアステレオマー塩に転化できる。ジ
アステレオマー塩を分別結晶のような従来方法によシ分
離できる。ジアステレオマー塩は分別結晶性を有し、こ
のことはこの分離に有利である。各ジアステレオマー塩
ヲ水性塩基で中和すると遊離アミノアミドの相当する光
学活性エナンチオマーが得られ、各エナンチオマーを続
いて別個に上記実施例におけるようにして所望の酸付加
塩に転化できる。

第二の方法はこれらの化合物のいくつかにとって好まし
い方法であるが、この方法によれば、まずシス−または
トランス−１，２−シクロ脂肪族不斉置換ジアミンを各
々分割剤で処理し、結晶化し、分離し、各々トランス−
ｄ−ジアミン、トランス−１−ジアミン、あるいはシス
ーｄ−ジアミンおよびクスーＬｅ−ジアミンを生成する
ことによって各々のｄ−およびｌ−異性体に分割し、次
いでこれら各々の分割されたジアミン出発化合物を所望
のアラシルイミダゾールＧＴＤまたはアシルハライ）’
　（ＩＶ）と反応させて式■のシスまたはトランス、ｄ
−またはｅ−化合物を各々形成することによって式Ｉの
化合物をそのｄ−およびｇ−異性体に転化でき次いでこ
れを上記実施例の方法により所望の医薬として適当な酸
付加塩に転化できる。

この発明の必須構成要件ではないが、所望ならば、この
発明の医薬投与単位形態に他の活性成分を加えることが
できる。たとえば、各単位形態罠症状に応じて下記化合
物をその無毒性有効量の範囲で含有させることができる
：トランキライザー、抗精神病薬および抗不安薬、たと
えば、クロルプロマジン（５〜５０１＃ｆ）　、チオリ
ダジン（５〜ｌｏｏｍｇ）、ハロ、、？＋Ｊドール（０
，５〜５■）、メゾロバメート（１００〜４００■）、
クロルジアゼ７ドキシド（５〜５０７１１ｙ）、ジアゼ
ノぞム（２〜１５■）、トリアゾラム（０，２５〜１■
）、ケタゾラム（５〜３００〜）およびエフチルレア（
１００〜３００■）：メルビツール酸塩、たとえばフエ
ノバルビタール（８〜６０キ）、ブタパルビタール（８
〜６０■）およびアモパルビタール（１６〜１２０■）
；解熱・鎮痛・抗炎症剤、たとえばアスピリン（１５０
〜６００＋ｖ）、フ／Ｌ／Ａ／ビプロフｘｙ（２０−２
００■）、イブプロフェン（２〜４００ＷＩｇ）　、ナ
ゾロキセン（２０〜２００■）、インド９メサシン（２
０〜２００■）およびアセタミノフエン（１５０〜６０
０■）；および抗うつ剤、たとえば、アミトリブチリン
ヒドロクロリド”（１０〜５０〃ｙ）、メチルフエニデ
ートヒト９０クロリド”（５〜２０■）、ｄ−アンフェ
タミンサルフェート（２へ１５Ｔｎｇ）、メタンフェタ
ミンヒドロクロリｌ−″’　（２〜１５７１１ｇ）。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式の化合物またはその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環式族環
   の２位の置換基に対して１位の置換基のトランス−立体
   配置を示し； Ｒは水素またはＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、Ｃ＿１ないしＣ＿３−アル
   キルであり、 Ｒ＿３は水素またはメチルであり； Ｒ＿４は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号９ない
   し３５のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くと
   も１つは水素以外の置換基であり、Ｒが水素であるとき
   は、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くとも２つは水素以外の置
   換基である。）である。〕
2. （２）ＲがＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり；Ｒ＿
   １およびＲ＿２が各々Ｃ＿１ないしＣ＿３−アルキルで
   あり； Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素であり； ｎが３であり； Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸ、ＹおよびＺのうち少くとも１つは原子番号
   ９ないし３５のハロゲンである） である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩
   。
3. （３）Ｒ＿がメチルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルであり； Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素であり； ｎが３であり； Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは４位のブロムであり、ＹとＺは各々水素で
   ある） であるトランス配置の特許請求の範囲第２項記載の化合
   物またはその塩。
4. （４）ＲがＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり；Ｒ＿
   １およびＲ＿２が各々Ｃ＿１ないしＣ＿３−アルキルで
   あり； Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素であり； ｎが４であり； Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸ、ＹおよびＺのうち少くとも１つは原子番号
   ９ないし３５のハロゲンである） である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩
   。
5. （５）Ｒがメチルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルであり； Ｒ＿３およびＲ＿４が各々水素であり； ｎが４であり； Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは４位のブロムであり、ＹとＺは水素である
   ） であるトランス配置の特許請求の範囲第４項記載の化合
   物またはその塩。
6. （６）医薬用担体と共に下記の式の化合物またはその医
   薬として適当な塩を含有することからなる、温血動物の
   痛みを軽減するための医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環式族環
   の２位の置換基に対して１位の置換基のトランス−立体
   配置を示し； Ｒは水素またはＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、Ｃ＿１ないしＣ＿３−アル
   キルであり； Ｒ＿３は水素またはメチルであり； Ｒ＿４は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号９ない
   し３５のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くと
   も１つは水素以外の置換基であり、Ｒが水素であるとき
   は、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くとも２つは水素以外の置
   換基である。）である。〕
7. （７）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環式族環
   の２位の置換基に対して１位の置換基のトランス−立体
   配置を示し； Ｒは水素またはＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、Ｃ＿１ないしＣ＿３−アル
   キルであり、 Ｒ＿３は水素またはメチルであり； Ｒ＿４は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号９ない
   し３５のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くと
   も１つは水素以外の置換基であり、Ｒが水素であるとき
   は、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くとも２つは水素以外の置
   換である。）である。〕 の化合物またはその塩の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中〜、ｎ、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記に定義し
   たとおりである。） の１，２−脂環式族ジアミンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＱは前記に定義したとおり
   である） のアラシルイミダゾールと有機溶媒中で充分な時間反応
   させて前記の式 I の化合物を生成させることを特徴と
   する前記製造方法。
8. （８）次式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環式族環
   の２位の置換基に対して１位の置換基のトランス−立体
   配置を示し； Ｒは水素またはＣ＿１ないしＣ＿３−アルキルであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、Ｃ＿１ないしＣ＿３−アル
   キルであり、 Ｒ＿３は水素またはメチであり； Ｒ＿４は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号９ない
   し３５のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くと
   も１つは水素以外の置換基であり、Ｒが水素であるとき
   は、Ｘ、ＹおよびＺのうち少くとも２つは水素以外の置
   換基である。）である。〕 の化合物またはその塩の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで〜、ｎ、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記に定義
   したとおりである。） の１，２−脂環式族ジアミンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｍはクロリドまたはブロミドであり、Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４およびＱは前記に定義したとおりである。）のアシ
   ルハライドと有機溶媒中で充分な時間反応させて前記の
   式 I の化合物を生成することを特徴とする前記製造方
   法。