JPS6122081A - Preparation of hydantoin compound - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound useful as a precursor for a tryptophan compound, nutrient, etc. by one stage efficiently and industrially advantageously, by reacting an indole compound with methylenehydantoin. CONSTITUTION:An indole compound is reacted with methylenehydantoin to give a tryptophan hydantoin compound. The reaction, for example, is carried out by reacting an indole compound shown by the formula I (R is H, lower alkyl, hydroxyl, or lower alkoxyl) with methylenehydantoin shown by the formula II, to give a tryptophan hydantoin compound shown by the formula III as shown by the reaction formula. The reaction is done in a proper solvent (e.g., formic acid, acetic acid, etc.) under heating at room temperature - 100 deg.C. Addition of a weakly basic substance such as potassium acetate, sodium acetate, etc. can increase the reaction rate at room temperature - 60 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、インドール化合物に２−メチレンヒダントイ
ンを反応させることにより、トリプトファンヒダントイ
ン化合物を製造する新規な方法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention relates to a novel method for producing a tryptophan hydantoin compound by reacting an indole compound with 2-methylenehydantoin.

トリプトファンヒダントイン化合物は、トリプトファン
化合物の先駆体として有用な物質であり栄養剤、飼料添
加剤、医薬品原料として有用なものである。また、本発
明の化合物をヒダントイナーゼで処理すればＬ一体ある
いは９体のトリプトファン類を轡ることか出来る。Tryptophan hydantoin compounds are useful substances as precursors of tryptophan compounds, and are useful as nutrients, feed additives, and pharmaceutical raw materials. Furthermore, if the compound of the present invention is treated with hydantoinase, L- or 9-unit tryptophans can be obtained.

（従来技術とその問題点） 従来、トリプトファンヒダントインを製造する方法はイ
ンドールをインドール−３−アルデヒドとし、これにヒ
ダントインを縮合させてインドリルメチレンヒダントイ
ンを合成し、これを接触還元あるいはナトリウムアマル
ガムで還元する繁雑な行程によっていた（日化誌、４３
９２６．（１９２４）；Ｂ４ル、、５５．　　３８５９
（１９２２）。(Prior art and its problems) Conventionally, the method for producing tryptophan hydantoin is to use indole as indole-3-aldehyde, condense hydantoin with this to synthesize indolylmethylenehydantoin, and reduce this with catalytic reduction or sodium amalgam. (Nikka-shi, 43)
926. (1924); B4 Le, 55. 3859
(1922).

ＢｉｅｃＬ、ｍ、Ｊ、　、　２９　２２５６　（１９３
５）　；　Ｊ、　ＯＪ４ｍ。BiecL, m, J, , 29 2256 (193
5); J, OJ4m.

Ｓαｃ、、（１９４４）、６２９　　）。Sαc, (1944), 629).

上記した既存合成方法は行程が長く繁雑であり高価な反
応副原料を消費する等の欠点がある。The existing synthesis methods described above have drawbacks such as long and complicated steps and the consumption of expensive reaction auxiliary materials.

（問題点を解決するための手段） 本発明者は従来法の上記のような欠点を解消したトリプ
トファンヒダントインの製造方法に関し種々研究した結
果、インドール化合物にメチレンヒダントイン゛ンを反
応させると、効率よくトリプトファンヒダントインが得
られることを見出して本（Ｒは水素、低級アルキル基、
ヒドロキシル基マタは低級アルコキシル基を示す）で表
わされるインるメチレンヒダントインとを反応させるこ
とにあり、従来全く報告されていない新規な合成方法で
・　　あり、（１）式のよつｔｒ反応式で書き表わすこ
とが出来る。(Means for Solving the Problems) As a result of various research into a method for producing tryptophan hydantoin that eliminates the above-mentioned drawbacks of the conventional method, the present inventor found that when an indole compound is reacted with methylene hydantoin, it is possible to efficiently produce tryptophan hydantoin. He discovered that tryptophan hydantoin could be obtained (R is hydrogen, lower alkyl group,
This is a novel synthetic method that has not been reported in the past, and involves reacting with methylenehydantoin represented by a hydroxyl group (wherein the hydroxyl group represents a lower alkoxyl group). It can be expressed in writing.

本発明の方法によれば前述の従来法のような欠点も無く
、一段の反応で目的物のド１ノプトファンヒダントイン
を得ることができ工業的に極めて有利である。The method of the present invention does not have the disadvantages of the conventional methods described above, and the target product, do-1-noptophan hydantoin, can be obtained in a single reaction, and is industrially extremely advantageous.

本発明の方法で使用される出発物質のインドール化合物
は、インドール、メチル、エチル、インプロピルまたは
ムｃ）−−ブチル等の低級アルキル置換イ）ドール、５
−ヒドロキシインドール等のヒドロキシル基置換インド
ールあるいはメトキシ、エトキシ等の低級アルコキシル
基置換インドニルが多用される。The starting indole compounds used in the process of the invention are lower alkyl substituted i)doles such as indole, methyl, ethyl, impropyl or muc)-butyl,
Hydroxyl group-substituted indoles such as -hydroxyindole or lower alkoxyl group-substituted indoyls such as methoxy and ethoxy are often used.

もう一方の出発原料であるメチレンヒダントインは種々
な方法で得ることが毘来るが、例えば、尿素とピルビン
酸またはピルボアルデヒドとを縮合させて得るのが便利
である・。The other starting material, methylene hydantoin, can be obtained by various methods, but it is convenient to obtain it, for example, by condensing urea with pyruvic acid or pyruvaldehyde.

本発明の方法を実施するには上記の二種類の出発原料を
適当な溶媒中で加熱する方法による。通常溶媒としては
、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の低級カルボン酸あるい
は低級カルボン酸と低級カルボン酸無水物が適しており
、例えば、酢酸、酢酸と無水酢酸との混合物等が多用さ
れる。溶媒中に添加する出発物質の濃度は１０〜３０ｗ
ｔ％の範囲が適当である。反応温度は室温〜１００℃で
反応に要する時間は６〜５０時間の範囲である。The method of the present invention is carried out by heating the above-mentioned two types of starting materials in a suitable solvent. Usually, lower carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, or lower carboxylic acids and lower carboxylic acid anhydrides are suitable as the solvent, and for example, acetic acid, a mixture of acetic acid and acetic anhydride, etc. are often used. The concentration of starting material added to the solvent is 10-30w
A range of t% is appropriate. The reaction temperature is room temperature to 100°C, and the time required for the reaction is in the range of 6 to 50 hours.

また、通常本反応は無触媒で進行するが、反応を室温〜
６０”Ｃといった比較的低温で実施する際には、弱塩基
性物質を触媒として添加してもよい。In addition, although this reaction normally proceeds without a catalyst, the reaction can be carried out at room temperature
When carried out at a relatively low temperature such as 60"C, a weakly basic substance may be added as a catalyst.

弱塩基性物質としてはアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩
あるいは低級脂肪酸のアルカリ金属塩が用いられるが、
通常は酢酸カリ、酢酸ソーダ等が多用される。弱塩基性
物質の使用量は、インドールに対し１／２〜１／１００
モルの範囲が適当である。As weak basic substances, alkali metal carbonates and bicarbonates or alkali metal salts of lower fatty acids are used.
Usually, potassium acetate, sodium acetate, etc. are often used. The amount of weak basic substance used is 1/2 to 1/100 of indole.
A molar range is suitable.

弱塩基性物質の添加により室温〜６０℃で反応の速度を
増加させることが出来る。The rate of reaction can be increased between room temperature and 60°C by adding weakly basic substances.

（実施例〕 以下に実施例により本発明を説明する。(Example〕 The present invention will be explained below with reference to Examples.

実施例１ インドール５０　ｊｉ　（０，２５モル）、メチレンヒ
ダントイ７４５ｇ（０，４モル）、メチレンヒダントイ
ンの重合を防止する目的のターシャリ＝プチルカテコー
゛ル１００ｑを氷酸（９５５０ｍ１中に添加し、９０℃
で３時間攪拌した。その後８０℃で４時間攪拌し反応さ
せた。反応終了後、酢酸を減圧下に約２５０ｍ１留去し
た残有をｓｏｏｍｚの水中に充分撹拌しながら滴下注入
した。生成物は、淡黄色の沈澱として析出し、蕩剰に加
えた未反応原料のメチレンヒダントインは水中に溶存し
ていた。Example 1 Indole 50 ji (0.25 mol), 745 g (0.4 mol) of methylene hydantoin, and 100 q of tertiary butyl catechol for the purpose of preventing the polymerization of methylene hydantoin were added to 9550 ml of glacial acid. ℃
The mixture was stirred for 3 hours. Thereafter, the mixture was stirred at 80° C. for 4 hours to react. After the reaction was completed, about 250 ml of acetic acid was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured dropwise into SOOMZ water with sufficient stirring. The product was precipitated as a pale yellow precipitate, and methylene hydantoin, an unreacted raw material added in excess, was dissolved in the water.

沈澱なＪ４別し、冷却した水で洗浄後減圧下に乾燥して
、４０６ｇの生成物を取得した（収率７゜チ〕。本化合
物の元素分析値は０．６７．９％　；　Ｈ。The precipitated J4 was separated, washed with cooled water, and dried under reduced pressure to obtain 406 g of product (yield: 7°). The elemental analysis value of this compound was 0.67.9%; H.

４．０８飴；Ｎ、１３．５１チであった。It was 4.08 candy; N, 13.51 chi.

元素分析およびＩＲ吸収スペクトルから本化合物はトリ
プトファンヒダントインと同定された。This compound was identified as tryptophan hydantoin from elemental analysis and IR absorption spectrum.

また生成物を苛性カリ水溶液と加圧下に加熱した結果、
ｄ４−トリプトファンのカリウム塩を得た。Also, as a result of heating the product with a caustic potassium aqueous solution under pressure,
A potassium salt of d4-tryptophan was obtained.

実施例２ ５−メチルインドール５３．５　ｇ（０，２５モル）、
メチレンヒダノドイン４５！ｇ（，０，４モル〕、ター
シャリ−ブチルカテコール１００’ｌＦを氷酢酸４５０
ｍ１中に添加し、９０℃で４時間、再に８０”Ｃで５時
間攪拌を続行し反応させた。Example 2 53.5 g (0.25 mol) of 5-methylindole,
Methylenehydanodoin 45! g (0.4 mol), 100'lF of tert-butylcatechol was dissolved in 450 ml of glacial acetic acid.
ml, and stirring was continued at 90° C. for 4 hours and again at 80”C for 5 hours to cause reaction.

反応終了後、酢ばを３００ｍ１減圧下に留去し、残留物
をｓｏｏｍｌの水中に充分攪拌しながら滴下注入した。After the reaction was completed, 300 ml of vinegar was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured dropwise into 300 ml of water with thorough stirring.

生成物は淡黄色の沈澱として析出し、未反応原料は水中
に溶解する。沈澱をｆ別し、水洗した生成物を乾燥し粗
結晶４！Ｊ（収率７０チ〕を得た。The product precipitates out as a pale yellow precipitate, and unreacted raw materials dissolve in the water. Separate the precipitate, wash with water and dry the product to obtain crude crystals 4! J (yield: 70 g) was obtained.

粗結晶を酢酸から再結晶により精製したも−のの元素分
析値は０，６８．８５％；ｘ（、ｓ、ｏｏチ；Ｎ。The elemental analysis value of the crude crystals purified by recrystallization from acetic acid was 0.68.85%;x(,s,oochi;N.

１２６５％であり５−メチル−トリプトファンヒダント
インとよく一致した。また、アルカリ加水分解による生
成物は５−メチル−トリプトファンと同定された。It was 1265% and matched well with 5-methyl-tryptophan hydantoin. The product of alkaline hydrolysis was also identified as 5-methyl-tryptophan.

実施例３ ５−ヒドロキシインドール３４９　（０，２５モル〕、
メチレンヒダントイン４５１７　（０，４モル）を水酢
駿３５０ｍ１！中に再に酢酸カリ５ｇ、ターシャリ−ブ
チルカテコール１０Ｄダを添加し、５０℃で５時間、次
いで３５℃で２５時藺反応させた。Example 3 5-hydroxyindole 349 (0.25 mol),
Add methylene hydantoin 4517 (0.4 mol) to 350 ml of vinegar! 5 g of potassium acetate and 10 D of tert-butylcatechol were added thereto, and the mixture was reacted at 50°C for 5 hours and then at 35°C for 25 hours.

反応終了後、酢酸を減圧下に２００ｍ１溜去し、残留物
を水５ｏｏｍｉ中に攪拌しながら滴下注入した。生成物
の褐色沈澱をｒ別、水洗、乾燥して粗結晶２５ｇを得た
（収率４０％）。粗結晶を酢酸から再結晶して精製した
化合物の元素分析値はＣ２６２，９０，；Ｈ，４，０５
；Ｎ、　１２．２９であり、ＩＲスペクトルは５−ヒド
ロキシ−トリプトファンヒダントインと一致した。また
本化合物の加−水分解物は５−ヒドロキシ−トリプトフ
ァンと同定された。After the reaction was completed, 200 ml of acetic acid was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured dropwise into 5 ml of water with stirring. The brown precipitate of the product was separated, washed with water, and dried to obtain 25 g of crude crystals (yield: 40%). The elemental analysis value of the compound purified by recrystallizing the crude crystals from acetic acid is C262,90,;H,4,05
; N, 12.29, and the IR spectrum was consistent with 5-hydroxy-tryptophan hydantoin. Furthermore, the hydrolyzate of this compound was identified as 5-hydroxy-tryptophan.

実施例４ ５−メトキシインドール３８．９（０，２５モル）、メ
チレンヒダ／トイン４５．ｉｉ’（０，４モル）、ター
シャリ−ブチルカテコール５０ＩＶを氷酸＠３５０ｍ１
に添加し、８０℃で４時間、７０℃で６時間攪拌反応さ
せた。反応終了後、実施例１と同様に処」」シし淡黄色
の粗結晶４′２７ｇ（収率６５％）髪得た。Example 4 5-methoxyindole 38.9 (0.25 mol), methylene fold/toin 45. ii' (0.4 mol), tert-butylcatechol 50IV in glacial acid @350ml
The mixture was stirred and reacted at 80°C for 4 hours and at 70°C for 6 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was treated in the same manner as in Example 1 to obtain 4'27 g (yield: 65%) of pale yellow crude crystals.

本化合物の元素分析値は０，６２．９８％；Ｎ９４．０
１％；Ｎ１２．８９％であり、５−メトキシ−トリプト
ファンヒダントインと一致した。また、本化合物の加水
分解物は５−メトキシ−トリプトファンと同定された。The elemental analysis value of this compound is 0.62.98%; N94.0
1%; N12.89%, consistent with 5-methoxy-tryptophan hydantoin. Furthermore, the hydrolyzate of this compound was identified as 5-methoxy-tryptophan.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １）インドール化合物とメチレンヒダントインとを反応
させることを特徴とするトリプトファンヒダントイン化
合物の製造法。1) A method for producing a tryptophan hydantoin compound, which comprises reacting an indole compound and methylene hydantoin.