JPS61204124A - Coronary vasodilator - Google Patents

Abstract

PURPOSE:A coronary vasodilator, containing 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-hydroxy phenyl) propanol or a salt thereof as an active constituent, having coronary vasodilator action, and effective for angina pectoris, sternalgia, myocardial infarction, etc. CONSTITUTION:A coronary vasodilator containing 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4- hydroxyphenyl)propanol expressed by the formula or a salt thereof as an active constituent. The compound expressed by the formula has relaxing action on coronary blood vessels in mammals. The compound expressed by the formula includes stereochemically erythro and threo isomers, and the erythro isomer (ifenprodil) is preferably used. The dose is preferably 10-150mg/day for oral agents and drugs for external use. The vasodilator can be used for improving the conditions of symptoms, preventing and treating angina pectoris, angina of effort, essential hypertension, coronary angiosclerosis, myocardial infarction, etc.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は循環器用剤に関し、さらに詳しくは、２−（４
−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）グロバノールまたはその塩を含有する冠血管拡張剤
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a circulatory system agent, more specifically, 2-(4
The present invention relates to a coronary vasodilator containing -benzylpiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)globanol or a salt thereof.

従来の技術 冠血管の循環障害による疾患は、人口の老齢化などに伴
ない近年増加の傾向にあシ、その予防と治療とは極めて
緊急な課題となシ、効果的な薬物の開発によせられる期
待はすこぶる大きい。Conventional technology Diseases caused by coronary vascular circulation disorders have been on the rise in recent years due to the aging of the population, and their prevention and treatment are extremely urgent issues. The expectations are extremely high.

冠状動詠に狭窄あるいは閉塞がおこると、末梢への血液
供給が阻害され、心筋は虚血状態におちいシ、冠不全症
状を呈してぐる。冠血管拡張剤の本質的作用は冠動詠の
平滑筋を弛緩させることであシ、これによって冠血管の
拡張がおこシ冠血流量の増大がもたらされる。このよう
な作用を有する薬物としては、ニトログリセリン、イソ
ソルビド・シナイトレートなどの亜硝酸薬が代表的であ
る０ 本発明薬剤に含有される２−（４−ベンジルピペリジノ
）＝１−（４−ヒドロキシフェニル）グロバノールの酒
石酸塩は、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症に伴なうめまい
、頭痛、抑うつ、不安、興奮などの症状改善の効能を有
する化合物として知られているが〔買弁ら、薬理と治療
、第５巻第１０号、第３１０７頁（１９７７年）〕、本
化合物および類似の骨格を有する化合物の冠血管拡張作
用については知られていない。When stenosis or occlusion occurs in the coronary artery, blood supply to the periphery is obstructed, the myocardium enters an ischemic state, and symptoms of coronary insufficiency occur. The essential action of coronary vasodilators is to relax the smooth muscles of the coronary arteries, which causes dilation of coronary vessels and an increase in coronary blood flow. Typical drugs having such effects are nitrite drugs such as nitroglycerin and isosorbide cinitrate.2-(4-benzylpiperidino)=1-( 4-Hydroxyphenyl)globanol tartrate is known as a compound that is effective in improving symptoms such as dizziness, headache, depression, anxiety, and excitement associated with cerebral infarction sequelae and cerebral hemorrhage sequelae [Kabane et al., Pharmacology. and Therapy, Vol. 5, No. 10, p. 3107 (1977)], the coronary vasodilator effect of this compound and compounds having similar skeletons is unknown.

発明が解決しようとする問題点 上記既知の冠血管拡張剤においては、例えば、強すぎる
作用のため疾病のコントロールがしにくいこと、対象疾
患の範囲、副作用などの点で問題点が見られる。このた
め、′多くの冠血管拡張剤が決め手のないまま市場に併
存する状態になっている。Problems to be Solved by the Invention The above-mentioned known coronary vasodilators have problems, for example, in that it is difficult to control diseases due to their excessively strong effects, in the range of target diseases, and in side effects. For this reason, many coronary vasodilators exist on the market without a definitive solution.

問題点を解決するための手段 上記技術状況に鑑み、本発明者らは新規循環器用剤の開
発研究の途上、２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）グロバノールに冠血管拡張
作用を見い出し、さらに研究を重ねた結果、本発明を完
成させるに到った。Means for Solving the Problems In view of the above technical situation, the present inventors are in the process of research and development of a new cardiovascular agent.
(4-Hydroxyphenyl)globanol was found to have a coronary vasodilating effect, and as a result of further research, the present invention was completed.

すなわち、本発明は、２−（４−ベンジルピペリジノ）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）グロバノールまたは
その塩を有効成分として含有する冠血管拡張剤に関する
。さらに具体的には、か＼る化合物を有効成分として含
有する、収縮した冠血管の拡張剤に関する。That is, the present invention provides 2-(4-benzylpiperidino)
The present invention relates to a coronary vasodilator containing -1-(4-hydroxyphenyl)globanol or a salt thereof as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a dilator for constricted coronary vessels, which contains such a compound as an active ingredient.

本発明薬剤の２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（
４−ヒドロキシフェニル）グロバノールは一般名イフェ
ンプロジルと称され、下記構造を有する化合物〔以下、
化合物（Ｉ）と略称することもある。〕である。化合物
（Ｉ）は、立体化学的にエリ／（ｏ　（ｅｒｙｔｈｒｏ
）体とスレオ（ｔｈｒｅｏ）体とを包含するが、通常は
エリモロ体（イフエンプロジル）の方が好ましく使用さ
れる。2-(4-benzylpiperidino)-1-( of the drug of the present invention
4-Hydroxyphenyl)globanol is commonly called ifenprodil and is a compound having the following structure [hereinafter referred to as
It may also be abbreviated as compound (I). ]. Compound (I) is stereochemically erythro
) and threo isomers, but erimolo isomer (ifenprodil) is usually more preferably used.

化合物（Ｉ）の塩としては、有機酸ないし無機酸の塩が
挙げられる。かかる有機酸の塩としては、酒石酸、乳酸
、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸
、コハク酸、バルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸
、リノール酸、リルン酸などの脂肪族カルボン酸の塩ニ
ドシル酸、メシル酸、ナグシル酸などのスルホン酸の塩
が例示され、また無機酸の塩としては、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸などの無機鉱酸の塩が代表的である。Examples of the salt of compound (I) include salts of organic acids and inorganic acids. Salts of such organic acids include aliphatic carboxylic acids such as tartaric acid, lactic acid, acetic acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, valmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, and lilunic acid. Examples include salts of sulfonic acids such as nidosyl acid, mesylic acid, and nagsylic acid, and representative salts of inorganic mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid. .

本発明薬剤は、化合物（Ｉ）またはその塩をその−１ま
用いてもよいが、通常は薬理学的、製剤学的に許容され
る添加物を加えて使用するのが良い。Although compound (I) or a salt thereof may be used in the drug of the present invention, it is usually preferable to use it with pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.

尚該添加物を用いる場合、本発明薬剤中の化合物（Ｉ）
の配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ましくは０．
２〜５重量％である。In addition, when using the additive, compound (I) in the drug of the present invention
The blending amount is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight.
It is 2 to 5% by weight.

上記添加物としては、公知の製剤用成分例えば、Ａ、Ｑ
、（Ｊａｉｒｒｎａｎら編ｒＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ａ　
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＪ　１９
８０年版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ。The above-mentioned additives include known formulation ingredients such as A and Q.
, (edited by Jairrnan et al. Remington'a
Pharmaceutical Science J 19
1980 edition, Mack Publishing Co.

発行（米国）Ｋ記載の製剤用成分を便宜に採用すること
ができる。具体的には、内服用製剤（経口剤）、注射用
製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トローチ、層
剤等）、外用剤（軟育、貼付剤等）などの投与経路に応
じた適当な製剤用成分から使用される。例えば、経口剤
および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：でんぷん、
乳糖）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロース）、
滑沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）、フーティ７
ｆ剤Ｃ例：ヒドロキシエチルセルロース）、矯味剤など
の製剤用成分が、また注射剤にありては、水性注射剤を
構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水
、生理食塩水、グロピレングリコール）、懸濁化剤（例
：ポリソルベート８０などの界面活性剤）、ｐＨ１ｌｊ
ｉ整剤　（例：有機酸またはその金属塩）、安定化剤な
どの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水性ない
し油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコール、脂
肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニルポリ
マー、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）などの製剤
用成分が使用される。The formulation ingredients described in Publication (USA) K can be conveniently employed. Specifically, depending on the route of administration, such as internal preparations (oral preparations), injection preparations (injections), mucosal preparations (buccal, trochees, layered preparations, etc.), and external preparations (soft dressings, patches, etc.) It is used from suitable formulation ingredients. For example, in oral preparations and mucosal administration preparations, excipients (e.g. starch,
lactose), disintegrants (e.g. carboxymethylcellulose),
Lubricants (e.g. magnesium nistearate), Footy 7
Formulation ingredients such as f-formulant C (example: hydroxyethylcellulose), flavoring agents, and in the case of injections, solubilizers or solubilizing agents that can constitute aqueous injections (e.g., distilled water for injection, physiological saline) , glopylene glycol), suspending agent (e.g. surfactant such as polysorbate 80), pH1lj
Ingredients for preparations such as conditioners (e.g. organic acids or metal salts thereof) and stabilizers, and in the case of external preparations, aqueous or oil-based solubilizers or solubilizers (e.g. alcohol, fatty acid esters) ), adhesives (e.g. carboxyvinyl polymers, polysaccharides), emulsifiers (e.g. surfactants), and other formulation ingredients are used.

上記構成を有する本発明薬剤の製造法としては、　□本
発明の目的を阻害しない限シ、種々の製造法を採用する
ことができる。例えば、日本薬局方第１０版（日周Ｘ）
製剤総則記載の方法もしくは食品、菓子類の製造に利用
された手段、またはこれらの方法、手段に適当なモディ
フィケーシ曹ンを加えた方法によりて製造することがで
きる。As a method for producing the drug of the present invention having the above structure, □Various production methods can be employed as long as they do not impede the purpose of the present invention. For example, Japanese Pharmacopoeia 10th edition (diurnal X)
It can be manufactured by the method described in the general rules for formulations, by means used in the manufacture of foods and confectionery, or by adding an appropriate modification soda to these methods and means.

作用および効果 化合物（Ｉ）およびその塩は、ヒト、サル、イヌ、ネコ
、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳動物に対して冠血
管の弛緩作用を有するので、本発明薬剤は冠血管拡張剤
としてヒトの狭心症、労作性狭心症、狭心病、本態性高
血圧、起硬化症、急性ないし慢性の心筋梗塞症などの症
状改善ないし予防、治療の目的で使用することができる
。この際、化合物（Ｉ）ないしその塩または前述の添加
物を加え製剤化したものを、経口的ないし非経口的に使
用できる。Action and Effect Compound (I) and its salts have a relaxing effect on coronary blood vessels in mammals such as humans, monkeys, dogs, cats, rabbits, rats, and mice, so the drug of the present invention can be used as a coronary vasodilator. It can be used for the purpose of improving, preventing, or treating symptoms such as human angina, exertional angina, angina pectoris, essential hypertension, sclerosis, and acute or chronic myocardial infarction. In this case, compound (I) or a salt thereof, or a formulation prepared by adding the above-mentioned additives, can be used orally or parenterally.

上記における本発明薬剤のヒト成人に対する投与量は、
化合物（１）またはその塩の膏に換算して、経口剤、外
用剤にあっては、１０〜１５０ｍＩＬ／１日を１日２〜
４回に分収するのがよく、また注射剤、粘膜投与剤にあ
っては、上記投与量の１／２〜１／ｌｏ　　量で充分な
ことが多い。しかし、対象疾患の種類と症状、患者の年
令、性別などによって適宜増減して投与するのが望まし
い。The above dosage of the drug of the present invention for adult human beings is as follows:
In terms of ointment of compound (1) or its salt, for oral preparations and external preparations, 10 to 150 mIL/day is 2 to 2 times a day.
It is best to divide the dosage into four doses, and for injections and mucosal administrations, 1/2 to 1/lo of the above-mentioned dosage is often sufficient. However, it is desirable to increase or decrease the dose as appropriate depending on the type and symptoms of the target disease, the patient's age, gender, etc.

次に、本発明薬剤の化合物（Ｉ）Ｋ関する薬理試験例を
示す。Next, pharmacological test examples regarding compound (I)K, which is a drug of the present invention, will be shown.

酒石酸イフェングロジルの冠血管拡張作用に関する試験
例 く実験方法〉 雑種雌および雄成熟イヌ（体重１０〜１７ｋｇ）を用い
、ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　ｓｏｄｉｕｍ　　（商
品名：Ｎｅｍｂｕｔａｌ■、米国Ａｂｂｏｔｔ社）麻酔
下−ｔ’放ｍ＆死させた後、冠動脈を摘出し、クレブス
・パイカーボネート（Ｋｒｅｂ’ｓ　ｂｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ）溶液（組成：ＮａＣ１１１７，７ｍＭ、　ＫＣ
Ｉ　　４，７ｍＭ１ＣａＣ１ｚ　２．５ｍＭ。Example of a test on the coronary vasodilatory effect of ifenglodil tartrate (experimental method) Mongrel female and adult male dogs (weight 10-17 kg) were subjected to pentobarbital sodium (trade name: Nembutal■, Abbott, USA) anesthesia - release and death. After that, the coronary artery was removed and treated with Kreb's bicarbonate.
ate) solution (composition: NaC1117, 7mM, KC
I 4,7mM1CaC1z 2.5mM.

ＭｇＳＯ４１，２ｍＭ、　　ｇｌｕｃｏｓｅ　　１０ｍ
Ｍ、　Ｎａ’ＨＣＯｓ　２４．４ｍＭ）を満たしたシャ
ーレの中で付着した血液や結合組織をていねいに除去後
、リング状標本とした。MgSO41, 2mM, glucose 10m
After carefully removing adhered blood and connective tissue in a Petri dish filled with Na'HCOs (24.4 mM), a ring-shaped specimen was prepared.

この標本は９５％０２．５％ＣＯ２で通気したクレブス
・パイカーボネート溶液を満たした１０ｍ１の栄養槽中
に懸垂した。The specimens were suspended in a 10 ml nutrient bath filled with Krebs picarbonate solution aerated with 95% 02.5% CO2.

次いで、ＫＣＩ　３０ｍＭ　　を適用して冠動脈標本を
収縮させ、この収縮が持続、安定することを確認した後
、酒石酸イフェンプロジル（以下ＩＦＴと略称すること
もある。）を累積的に投与して用量−弛緩作用　を検討
した。Next, 30mM of KCI was applied to contract the coronary artery specimen, and after confirming that this contraction was sustained and stable, ifenprodil tartrate (hereinafter sometimes abbreviated as IFT) was cumulatively administered to induce dose-relaxation. The effect was investigated.

張力変化の記録にはストレンゲージトランスジェーサ（
日本光電製５Ｂ−ＩＴ型）を使用し、その等尺性収縮を
レコーダ（日立製作所製、ＱＰＤ５３型）上に記録した
。A strain gauge transducer (
The isometric contraction was recorded on a recorder (manufactured by Hitachi, Ltd., model QPD53) using a Nihon Kohden model 5B-IT.

〈結　果〉 以上の実験結果を第１表に示した。ここで、弛緩の程度
はｐａｐａｖｅｒｉｎｓ　１０　　Ｍ適用時の弛緩反応
を１００Ｘとしたときの相対値で示した。<Results> The above experimental results are shown in Table 1. Here, the degree of relaxation is expressed as a relative value when the relaxation response upon application of 10 M of papaverins is defined as 100X.

第１表　ＩＦＴの冠血管弛緩作用 この結果から、ＩＦＴは持続的収縮をおこした冠血管を
強く弛緩させる作用を有することが理解され、本発明薬
剤は冠血管拡張剤として前述の疾患に使用できるもので
ある。Table 1 Coronary vasorelaxation effect of IFT From these results, it is understood that IFT has the effect of strongly relaxing coronary vessels that have undergone sustained contraction, and the drug of the present invention can be used as a coronary vasodilator for the above-mentioned diseases. It is something.

実施例 実施例１（錠剤１錠の処方） 実施例２（注射剤１　アンプルの処方）酒石酸イフェン
プロジル　　　　　　　　５　ｍｇ実施例３（軟膏剤１
００ｇの処方） 酒石酸イフェンプロジル　　　　　　　１ｇゼラチン　
　　　　　　　　　　　　　３ｇヒドロキシエチルセル
ロース　　　　　　２ｇポリアクリル酸ナトリウム　　
　　　　　０．５ｇブチレングリコール　　　　　　　
　　　４ｇエタノール　　　　　　　　　　　　３０　
　ｇ全量　　　　Ｚｏｏ　ｇ 手続ｈｌｉ正書（自発） 昭和６０年７月　２日Examples Example 1 (prescription for 1 tablet) Example 2 (prescription for injection 1 ampoule) Ifenprodil tartrate 5 mg Example 3 (ointment 1
00g prescription) Ifenprodil tartrate 1g gelatin
3g hydroxyethylcellulose 2g sodium polyacrylate
0.5g butylene glycol
4g ethanol 30
g Total amount Zoo g Procedure hli official document (voluntary) July 2, 1985

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] ２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）プロパノールまたはその塩を有効成分とし
て含有する冠血管拡張剤。A coronary vasodilator containing 2-(4-benzylpiperidino)-1-(4-hydroxyphenyl)propanol or a salt thereof as an active ingredient.