JPS61191667A - 尿素化合物 - Google Patents
尿素化合物Info
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- JPS61191667A JPS61191667A JP60031510A JP3151085A JPS61191667A JP S61191667 A JPS61191667 A JP S61191667A JP 60031510 A JP60031510 A JP 60031510A JP 3151085 A JP3151085 A JP 3151085A JP S61191667 A JPS61191667 A JP S61191667A
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- JP
- Japan
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- group
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- urea compound
- chloroethyl
- urea
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- Granted
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、制癌剤として有用である新規な尿素化合物を
提供するものである。
提供するものである。
（従来の技術及び発明の解決しようとする問題点）
制癌活性を有する化合物として、これまで数多くの化合
物が提案され、それらの中には既に制癌剤として利用さ
れているものもある。
物が提案され、それらの中には既に制癌剤として利用さ
れているものもある。
制癌活性を有する化合物を、その作用機作によって分類
した場合、アルキル化剤と呼ばれる一群がある。このア
ルキル化剤は、一般に分子中の官能基としてハロアルキ
ル基を有している。これらのうち、特に活発に研究され
ている化合物として下記式で示されるビス−（ハロエチ
ル）アミン誘導体が挙げられる〔ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８巻１６７頁
（１９６５年）〕。
した場合、アルキル化剤と呼ばれる一群がある。このア
ルキル化剤は、一般に分子中の官能基としてハロアルキ
ル基を有している。これらのうち、特に活発に研究され
ている化合物として下記式で示されるビス−（ハロエチ
ル）アミン誘導体が挙げられる〔ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリー（ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８巻１６７頁
（１９６５年）〕。
（ＸＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ＋Ｙ
しかしながら、このビス−（ハロエチル）アミン誘導体
は、数種の癌細胞忙対して制癌活性を有して込る本のの
、神経毒性や急性毒性等が極めて強い。従って、この化
合物は、その強い毒性に起因する副作用のため、制癌剤
としての利用が阻まれているのが現状であり、毒性がな
く、安全でしかも種々の癌細胞に対して幅広い優れた制
癌効果を有する制癌剤の出現が望まれていた。
は、数種の癌細胞忙対して制癌活性を有して込る本のの
、神経毒性や急性毒性等が極めて強い。従って、この化
合物は、その強い毒性に起因する副作用のため、制癌剤
としての利用が阻まれているのが現状であり、毒性がな
く、安全でしかも種々の癌細胞に対して幅広い優れた制
癌効果を有する制癌剤の出現が望まれていた。
（問題点を解決するための手段および効果）本発明者は
長年毒性が小さく安全で、しかも優れた制癌活性を有す
る新規な化合物忙関する研究を鋭意続けて来た。その結
果、一般式 （但し、ｘｌおよびＸｔは異種又は同種のハロゲン原子
、Ｒけ置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）で表
わされる新規な尿素化合物を見出し、また、該尿素化合
物が優れた生理活性、殊に制癌活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
長年毒性が小さく安全で、しかも優れた制癌活性を有す
る新規な化合物忙関する研究を鋭意続けて来た。その結
果、一般式 （但し、ｘｌおよびＸｔは異種又は同種のハロゲン原子
、Ｒけ置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）で表
わされる新規な尿素化合物を見出し、また、該尿素化合
物が優れた生理活性、殊に制癌活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は一般式（１）
（但し、Ｘｔ およびＸｔけ異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒは置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）
で示される尿素化合物を提供する亀のである。また本発
明は前記一般式（１）で表わされる尿素化合物を有効成
分とする制癌剤をも提供するものである。
原子、Ｒは置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）
で示される尿素化合物を提供する亀のである。また本発
明は前記一般式（１）で表わされる尿素化合物を有効成
分とする制癌剤をも提供するものである。
本発明の尿素化合物は上記一般式（１）で表わされる化
合物である。一般式（１）中ｘ１およびＸｔで示される
ハロゲン原子は特に限定されず、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子。
合物である。一般式（１）中ｘ１およびＸｔで示される
ハロゲン原子は特に限定されず、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子。
フッ素原子が使用できる。また、前記一般式中Ｒで示さ
れる置換もしくは非置換の炭化水素基としては、直鎖状
又は分校状の飽和又は不飽和の炭化水素基が何ら制限な
く用すられる。しかしながら、原料入手の容易さ等の理
由から、炭素数が１〜６のアルキル基、アルケニル基な
らびにアルキニル基であることが好ましい。上記の炭化
水素基の置換基としては、どのような基でも良−が、本
発明に於いては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、シアノ基、フェノキシ基等力好適である。特
Ｋ、ハロゲン原子を置換基とするとき、得られる尿素化
合物の制癌活性が高いために好ましい。非置換の炭化水
素基の具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、１ｓＯ−プロピル基、ｎ−ブチル基 。
れる置換もしくは非置換の炭化水素基としては、直鎖状
又は分校状の飽和又は不飽和の炭化水素基が何ら制限な
く用すられる。しかしながら、原料入手の容易さ等の理
由から、炭素数が１〜６のアルキル基、アルケニル基な
らびにアルキニル基であることが好ましい。上記の炭化
水素基の置換基としては、どのような基でも良−が、本
発明に於いては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、シアノ基、フェノキシ基等力好適である。特
Ｋ、ハロゲン原子を置換基とするとき、得られる尿素化
合物の制癌活性が高いために好ましい。非置換の炭化水
素基の具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、１ｓＯ−プロピル基、ｎ−ブチル基 。
ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基ｔ １ｓｏ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ビニル基、アリル基、エチニ
ル基、プロピニル基が挙げられる。また置換炭化水素基
の具体例としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、
クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基。
チル基、ｎ−ヘキシル基、ビニル基、アリル基、エチニ
ル基、プロピニル基が挙げられる。また置換炭化水素基
の具体例としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、
クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基。
クロロプロピル基、ブロモプロピル基、クロロブチル基
、クロロペンチル基等のハロアルキル基；メトキシエチ
ル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキ
シプロピル基、ブトキシブチル基等のアルコキシアルキ
ル基；メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、シア
ノエチル基、シアノプロピル基。
、クロロペンチル基等のハロアルキル基；メトキシエチ
ル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキ
シプロピル基、ブトキシブチル基等のアルコキシアルキ
ル基；メチルチオエチル基、エチルチオエチル基、シア
ノエチル基、シアノプロピル基。
フェノキシエチル基等が挙げられる。上記に示した置換
もしくは非置換の炭化水素基の中でも、アルキル基、ア
リール基及びハロゲン化アルキル基は、得られる尿素化
合物の制癌活性が高くなるために好ましい基である。就
中、ハロゲン化エチル基は、高い制癌活性を示す尿素化
合物を得ることができるために特に好ましい。
もしくは非置換の炭化水素基の中でも、アルキル基、ア
リール基及びハロゲン化アルキル基は、得られる尿素化
合物の制癌活性が高くなるために好ましい基である。就
中、ハロゲン化エチル基は、高い制癌活性を示す尿素化
合物を得ることができるために特に好ましい。
エニレン基に対してパラ位に結合している尿素化合物は
、メタ位やオルト位のものよりも合成が容易であるため
に有利に製造可能である。本発明の一般式（１）で表わ
される尿素化合物は、上記したＸおよび只の種類１組み
合わせに応じてその合成法の難易度ならびに生理活性が
異なるので、必要に応じて生理活性を確認してｈずれの
基を使用するか予め決定すればよい。
、メタ位やオルト位のものよりも合成が容易であるため
に有利に製造可能である。本発明の一般式（１）で表わ
される尿素化合物は、上記したＸおよび只の種類１組み
合わせに応じてその合成法の難易度ならびに生理活性が
異なるので、必要に応じて生理活性を確認してｈずれの
基を使用するか予め決定すればよい。
前記一般式（１）で示される尿素化合物は通常白色、淡
黄色、淡黄褐色、淡褐色を呈する一定の融点を持つ固体
であり、アセトン。
黄色、淡黄褐色、淡褐色を呈する一定の融点を持つ固体
であり、アセトン。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ジメトキシエタン、メタノール。
、ジメトキシエタン、メタノール。
エタノール等に可溶であり、リグロイン、ヘキサン、ク
ロロホルム、ベンゼン等に難溶であり、水にはほとんど
不溶である場合が多い。
ロロホルム、ベンゼン等に難溶であり、水にはほとんど
不溶である場合が多い。
本発明の尿素化合物が前記一般式（Ｉ）で表わされる構
造であることは次の手段によって確認することができる
。
造であることは次の手段によって確認することができる
。
（イ）赤外吸収スペクトルを測定することＫより、６３
５０〜！ｉ ５００ｃｙｎ−’付近にＮｕ結合に基づく
吸収、１６５０〜１６１０備−１付近にウレイド基のカ
ルボニル結合に基づく特性吸収を観察することができる
。
５０〜！ｉ ５００ｃｙｎ−’付近にＮｕ結合に基づく
吸収、１６５０〜１６１０備−１付近にウレイド基のカ
ルボニル結合に基づく特性吸収を観察することができる
。
（ロ）質量スペクトルを測定し、観察される各ビーク（
一般にはイオン分子量ｍをイオンの荷電数ｅで除したｍ
／ｅで表わされる数）Ｋ相当する組成式を算出するとと
くより、測定に供した化合物の分子量ならびに該分子内
に於ける原子間の結合様式を知ることができる。即ち、
測定に供した試料を一般式、 ＾ で表わした場合、一般に分子イオンビーク（以下Ｍｅと
略記する）が観察されるため、測定に供した化合物の分
子量を決定することができる。また、前記した分子イオ
ンビークから１個のハロゲン原子（Ｘ）が脱離したＭｅ
−Ｘに対応するピークが観察されるのも特徴的である。
一般にはイオン分子量ｍをイオンの荷電数ｅで除したｍ
／ｅで表わされる数）Ｋ相当する組成式を算出するとと
くより、測定に供した化合物の分子量ならびに該分子内
に於ける原子間の結合様式を知ることができる。即ち、
測定に供した試料を一般式、 ＾ で表わした場合、一般に分子イオンビーク（以下Ｍｅと
略記する）が観察されるため、測定に供した化合物の分
子量を決定することができる。また、前記した分子イオ
ンビークから１個のハロゲン原子（Ｘ）が脱離したＭｅ
−Ｘに対応するピークが観察されるのも特徴的である。
（−） Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （１５Ｃ−Ｎ
ＭＲ）を測定することｋより、該尿素化合物中の炭素原
子の個数、炭素鎖の配列様式及び炭素原子の結合様式を
知ることができる。代表例として、前記一般式（Ｉ）中
ｘＩ及びｘ２がＣＬであり、ＲがＣ２ＣＨ２ＣＨ２−で
ある尿素化合物の′３Ｃ’−ＮＭＲＩＣ現われルピーク
の化学シフト値（テトラメチルシラン基準、δ、ｐｐｍ
）の解析結果を示すと以下の様になる。
ＭＲ）を測定することｋより、該尿素化合物中の炭素原
子の個数、炭素鎖の配列様式及び炭素原子の結合様式を
知ることができる。代表例として、前記一般式（Ｉ）中
ｘＩ及びｘ２がＣＬであり、ＲがＣ２ＣＨ２ＣＨ２−で
ある尿素化合物の′３Ｃ’−ＮＭＲＩＣ現われルピーク
の化学シフト値（テトラメチルシラン基準、δ、ｐｐｍ
）の解析結果を示すと以下の様になる。
＠）元素分析によって炭素、水素、窒素、ハロゲン、さ
らにイオウ原子を含む場合にはイオウの各重量％を求め
、更に認知された各元素の重量の和を１００から減じる
ことにより、酸素の重量を算出することができ。
らにイオウ原子を含む場合にはイオウの各重量％を求め
、更に認知された各元素の重量の和を１００から減じる
ことにより、酸素の重量を算出することができ。
したがって測定に供した求素化谷物の組成式を決定する
ことができる。
ことができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される尿素化合物の製造方法
は特に限定されず如何なる製造方法で得られてもよい。
は特に限定されず如何なる製造方法で得られてもよい。
一般に利用される代表的な方法を例示す九は下記式（１
）で示すごとく、置換アニリンとβ−ハａエチルイソシ
アナートとを反応させる方法、或いは、下記式（ＩＩＩ
）で示すごとく、置換フェニルインシアネートトメ−ハ
ロエチルアミンとを反応させる方法が挙げられる。
）で示すごとく、置換アニリンとβ−ハａエチルイソシ
アナートとを反応させる方法、或いは、下記式（ＩＩＩ
）で示すごとく、置換フェニルインシアネートトメ−ハ
ロエチルアミンとを反応させる方法が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される置換ア
ニリン、β−ハロエチルアミン、β−ハロエチルインシ
アナート及び置換フェニルイソシアナートは公知の化合
物であり、公知の製造方法によって合成することができ
る。また置換アニリンあルイはβ−ハロエチルアミンの
代わりＫ、該置換アニリンの塩あるいは該β−ハロエチ
ルアミンの塩も好適に使用することができる。
ニリン、β−ハロエチルアミン、β−ハロエチルインシ
アナート及び置換フェニルイソシアナートは公知の化合
物であり、公知の製造方法によって合成することができ
る。また置換アニリンあルイはβ−ハロエチルアミンの
代わりＫ、該置換アニリンの塩あるいは該β−ハロエチ
ルアミンの塩も好適に使用することができる。
前記反応式（ＩＩ）および（１）の反応の条件は特に限
定されるものではなりが、一般には反応溶媒を使用する
のが好ましく、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、 Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジクロルメタン、及びヘキサン等
の溶媒が好適に使用される。また反応温度は例えば−２
０℃〜１００℃で行なうことができるが、原料である置
換アニリン、β−ハロエチルアミン、β−ハロエチルイ
ンシアナート及び置換フェニルイソシアナートならびに
生成物である尿素化合物の熱安定性等を考慮して、予め
好適な温度範囲を選択して行なうのが好ましＩｎ、また
反応時間は反応温度によっても異なるが、一般には数分
から数日の間で選べばよい。
定されるものではなりが、一般には反応溶媒を使用する
のが好ましく、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、 Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジクロルメタン、及びヘキサン等
の溶媒が好適に使用される。また反応温度は例えば−２
０℃〜１００℃で行なうことができるが、原料である置
換アニリン、β−ハロエチルアミン、β−ハロエチルイ
ンシアナート及び置換フェニルイソシアナートならびに
生成物である尿素化合物の熱安定性等を考慮して、予め
好適な温度範囲を選択して行なうのが好ましＩｎ、また
反応時間は反応温度によっても異なるが、一般には数分
から数日の間で選べばよい。
前記反応の仕込みモル比は特に限定されるものではない
が、通常等モルで行なうのが好都合である。
が、通常等モルで行なうのが好都合である。
前記反応式（１）および（１）で得られる本発明の尿素
化合物が反応溶媒に不溶又は難溶であって、反応後沈殿
として得られる場合には濾過することによって単離する
ことができる。
化合物が反応溶媒に不溶又は難溶であって、反応後沈殿
として得られる場合には濾過することによって単離する
ことができる。
また目的生成物が反応溶媒に可溶である場合には、反応
溶媒を留去すること釦よって単離するか、反応溶液に目
的生成物である尿素化合物を溶解し難い溶媒を添加する
ことにより、沈殿とし、濾過することＫよって単離する
ことができる。更１ｃｉた目的生成物が液状で得ｌｅし
る場合には、カラムクロマトグラフィーなどの公知の手
段で分離すること本できる。
溶媒を留去すること釦よって単離するか、反応溶液に目
的生成物である尿素化合物を溶解し難い溶媒を添加する
ことにより、沈殿とし、濾過することＫよって単離する
ことができる。更１ｃｉた目的生成物が液状で得ｌｅし
る場合には、カラムクロマトグラフィーなどの公知の手
段で分離すること本できる。
また、反応原料として置換アニリンの塩あるいはβ−ハ
ロエチルアミンの塩を使用する場合、反応を促進させる
ためにトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
９炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム。
ロエチルアミンの塩を使用する場合、反応を促進させる
ためにトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
９炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム。
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等
の塩基性化合物を反応系に添加することは極めて好適な
手段となり得る。
の塩基性化合物を反応系に添加することは極めて好適な
手段となり得る。
本発明の一般式（１）で表わされる尿素化合物は新規化
合物であり、本発明者が該化合物について生理活性試験
を行なったところ、特に制癌作用が著しｈことを確認し
た。即ち、該尿素化合物は後述する実施例に示すごとく
、マウスに於けるエールリッヒ腹水癌、ウォーカーカル
ジノサルコーマ２５６腹水癌、 Ｐ３８８白血病、Ｂ
１６メラノーマ癌等の癌細胞に対し優れ九制癌効果を発
揮する。
合物であり、本発明者が該化合物について生理活性試験
を行なったところ、特に制癌作用が著しｈことを確認し
た。即ち、該尿素化合物は後述する実施例に示すごとく
、マウスに於けるエールリッヒ腹水癌、ウォーカーカル
ジノサルコーマ２５６腹水癌、 Ｐ３８８白血病、Ｂ
１６メラノーマ癌等の癌細胞に対し優れ九制癌効果を発
揮する。
即ち、本発明の尿素化合物は制癌剤として各種癌の予防
、治療又は処理のために利用できる極めて有用な化合物
である。
、治療又は処理のために利用できる極めて有用な化合物
である。
本発明の尿素化合物な制癌剤として用いるときは経口、
非経口（たとえば腹腔内、直腸内）または局所投与の眞
ずれによっても患者に投与することができ、その際の有
効成分である尿素化合物の有効投与量は、投与すべき患
者の年令１体重、症状の軽重、癌の種類等に応じて異な
るが、一般には８００〜０．００２ｍｙ／麺／日、好ま
しくは５００〜０．０１η／Ｋｆ／日とすることができ
る。１日の投与量は１日１回のみ又は１日数回（３〜５
回）に分けて投与すること、Ｓできる。また、上記の投
与量は単なる指針であり、処置を行なう医師の判断によ
り、上記範囲を越えて投与することも可能であることは
いうまでもない。
非経口（たとえば腹腔内、直腸内）または局所投与の眞
ずれによっても患者に投与することができ、その際の有
効成分である尿素化合物の有効投与量は、投与すべき患
者の年令１体重、症状の軽重、癌の種類等に応じて異な
るが、一般には８００〜０．００２ｍｙ／麺／日、好ま
しくは５００〜０．０１η／Ｋｆ／日とすることができ
る。１日の投与量は１日１回のみ又は１日数回（３〜５
回）に分けて投与すること、Ｓできる。また、上記の投
与量は単なる指針であり、処置を行なう医師の判断によ
り、上記範囲を越えて投与することも可能であることは
いうまでもない。
上記有効成分の投与に当って、上記尿素化合物は、希望
とする投与方法（経口、非経口又は局所）に応じて、糧
々の剤形に製剤することができる。
とする投与方法（経口、非経口又は局所）に応じて、糧
々の剤形に製剤することができる。
例えば、経口投与に際しては、シロップ。
カプセル剤等の剤形に製剤することができ、また、非経
口投与に際しては、懸濁液、生薬等の剤形に製剤するこ
とができ、さらに局所投与に際しては、軟膏、硬膏、ク
リーム等の剤形に製剤することができる。
口投与に際しては、懸濁液、生薬等の剤形に製剤するこ
とができ、さらに局所投与に際しては、軟膏、硬膏、ク
リーム等の剤形に製剤することができる。
これら製剤中における有効成分の濃度は特に制限される
ものではなく、剤形に応じて広範に変えることができる
が、一般には０．０５〜９０重量％、好ましくは１〜６
０重量％程度の濃度とすることができる。
ものではなく、剤形に応じて広範に変えることができる
が、一般には０．０５〜９０重量％、好ましくは１〜６
０重量％程度の濃度とすることができる。
上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野で常用さ
れているものはいずれ本使用可能であり、液体形態の製
剤に対しては、例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶど
う糊液。
れているものはいずれ本使用可能であり、液体形態の製
剤に対しては、例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶど
う糊液。
アルコール、エステル類等が挙げられる。
かかる製剤の具体例を示せば次のとおりである。
製剤例１：カプセル剤
ステアリン酸マグネシウム０．６重量部に乳糖４．５重
量部を加えて攪拌混合することにより均一とし、さらに
乳糖５重量部と結晶セルロース１０重量部を加えて混合
する。この混合物に尿素化合物２０重量部を加えて、再
度混合することＫより調製液を得る。この液をゼラチン
カプセルに充填することによりカプセル剤を製造すると
よい。
量部を加えて攪拌混合することにより均一とし、さらに
乳糖５重量部と結晶セルロース１０重量部を加えて混合
する。この混合物に尿素化合物２０重量部を加えて、再
度混合することＫより調製液を得る。この液をゼラチン
カプセルに充填することによりカプセル剤を製造すると
よい。
製剤例２：軟こう剤
ステアリルアルコール１０重量部、流動パラフィン２０
重量部およびワセリン１６０重量部を８０℃に加温溶解
した後、コレステロール０．５重量部ならびに尿素化合
物１０重量部をよく攪拌しながら加え、さらによく攪拌
を行った後室温く放置し、適当な硬さ化して軟こう剤を
得るとよい。
重量部およびワセリン１６０重量部を８０℃に加温溶解
した後、コレステロール０．５重量部ならびに尿素化合
物１０重量部をよく攪拌しながら加え、さらによく攪拌
を行った後室温く放置し、適当な硬さ化して軟こう剤を
得るとよい。
本発明を更に具体的に説明するため、以下実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
て説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。
実施例 １
ｐ〜ビス（β−クロロエチル）アミノアニリン・２ Ｈ
ＣＬ （４，０５？、、 ０．０１３ｍｏＡｅ ）。
ＣＬ （４，０５？、、 ０．０１３ｍｏＡｅ ）。
ヘキサン（８０ｓｄ）、ト１３エチルアミン（２，１５
？、、 ０．０２１ ｎｏｔｅ ）の混合物をドライア
イスで冷却し、β−クロロエチルイソシアナート（２，
０３ｆ、、 ０．０１９ ｍｏｌｅ ）を攪拌しながら
加えた。２時間後反応混合物を室温に戻し、さらに２日
間攪拌を続けた後２時間加熱還流した。反応混合物に水
（１５０ｍ）を加え、不溶物を濾過、水洗後乾燥すると
とくより白色固体（５，１７ｔ、）を得た。該白色固体
なアセトニトリルから再結晶することにより白色結晶（
２，７３ｔ、、融点１３１〜１３３℃）を得た。このも
のの赤外吸収スペクトルを測定した結果は＠１図に示す
通りであり、３！ＩＯＯｃｍ−’にＮＨ結合に基づく会
い吸収、１６３０ ｃｙｎ−’にウレイド基のカルボニ
ル結合に基づく強い吸収を示した。その元素分析値はＣ
４５，８！１％、）（５，２５％、Ｎ１２．４９％であ
って、Ｃ１５Ｈ＋ａＮｓＯｃｔｓ （３３８，６６）な
る組成式に対する計算値Ｃ４６，１０％、 Ｈ５，３６
％、 Ｎ １２．４１％によく一致した。また、質量ス
ペクトルを測定したところ、ｍ／ｅ３３９と３３７に分
子量に対応する分子イオンピーク（Ｍｅ）、ｍ／ｅ３０
３と３０１に分子イオンピークから塩素原子の脱離した
ＣＭ＠−ＣＬ）Ｋ対応するピーク、ｍ／ｅ２５４と２５
２に分子イオンピークから塩化水素と塩化メチレン基の
脱離した［Ｍ”−ＨＣｔ−ＣＨ２Ｃｌ ］ ＩＣ対応す
る強いピークを示した。
？、、 ０．０２１ ｎｏｔｅ ）の混合物をドライア
イスで冷却し、β−クロロエチルイソシアナート（２，
０３ｆ、、 ０．０１９ ｍｏｌｅ ）を攪拌しながら
加えた。２時間後反応混合物を室温に戻し、さらに２日
間攪拌を続けた後２時間加熱還流した。反応混合物に水
（１５０ｍ）を加え、不溶物を濾過、水洗後乾燥すると
とくより白色固体（５，１７ｔ、）を得た。該白色固体
なアセトニトリルから再結晶することにより白色結晶（
２，７３ｔ、、融点１３１〜１３３℃）を得た。このも
のの赤外吸収スペクトルを測定した結果は＠１図に示す
通りであり、３！ＩＯＯｃｍ−’にＮＨ結合に基づく会
い吸収、１６３０ ｃｙｎ−’にウレイド基のカルボニ
ル結合に基づく強い吸収を示した。その元素分析値はＣ
４５，８！１％、）（５，２５％、Ｎ１２．４９％であ
って、Ｃ１５Ｈ＋ａＮｓＯｃｔｓ （３３８，６６）な
る組成式に対する計算値Ｃ４６，１０％、 Ｈ５，３６
％、 Ｎ １２．４１％によく一致した。また、質量ス
ペクトルを測定したところ、ｍ／ｅ３３９と３３７に分
子量に対応する分子イオンピーク（Ｍｅ）、ｍ／ｅ３０
３と３０１に分子イオンピークから塩素原子の脱離した
ＣＭ＠−ＣＬ）Ｋ対応するピーク、ｍ／ｅ２５４と２５
２に分子イオンピークから塩化水素と塩化メチレン基の
脱離した［Ｍ”−ＨＣｔ−ＣＨ２Ｃｌ ］ ＩＣ対応す
る強いピークを示した。
さらに該化合物につき、テトラメチルシラン基準でジメ
チルスルホキシド中において Ｃ−核磁気共鳴スペクト
ル（１３Ｃ−ＮＭＲ）を測定した結果は次のとおりであ
った（化学シフト値：δ・ｐＴ）ｍ ） 。
チルスルホキシド中において Ｃ−核磁気共鳴スペクト
ル（１３Ｃ−ＮＭＲ）を測定した結果は次のとおりであ
った（化学シフト値：δ・ｐＴ）ｍ ） 。
（１ｓＣ−ｎｍｒ〕
し１２０．９Ｊ
以上の結果から、得られた白色固体が下記式で示される
Ｎ−Ｃｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノフェニル］
−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿素であることが明ら
かとなった。
Ｎ−Ｃｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノフェニル］
−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿素であることが明ら
かとなった。
再結晶後の収率は６１．１％でありた。
実施例 ２
ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノアニリｙ−２ＨＣ
Ｌ （１７，２Ｏｆ、、０．０５１ｍｏＡｅ）とエーテ
ル（４００ｍ）の混合物にトリエチルアミン（２１，２
７ｔ ）を加えて５時間攪拌を続けた。沈殿を濾過して
除き、濾液にβ−クロロエチルインシアナーｈｃ９．６
８？）を徐々に加え、室温にて１日攪拌し念。生成した
沈殿を濾取することＫより、実施例１で得たものと同一
物であるＮ−［ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノフ
ェニル’ｌ−Ｎ’−（／−クロロエチル）尿素（１６，
２６ｆ）を白色結晶として得た。収率は９４．１％であ
った。
Ｌ （１７，２Ｏｆ、、０．０５１ｍｏＡｅ）とエーテ
ル（４００ｍ）の混合物にトリエチルアミン（２１，２
７ｔ ）を加えて５時間攪拌を続けた。沈殿を濾過して
除き、濾液にβ−クロロエチルインシアナーｈｃ９．６
８？）を徐々に加え、室温にて１日攪拌し念。生成した
沈殿を濾取することＫより、実施例１で得たものと同一
物であるＮ−［ｐ−ビス（β−クロロエチル）アミノフ
ェニル’ｌ−Ｎ’−（／−クロロエチル）尿素（１６，
２６ｆ）を白色結晶として得た。収率は９４．１％であ
った。
実施例 ３
ｐ−ビス（β−ブロモエチル）アミノアニリン・２ＨＣ
１（２，９！？）とトリエチルアミン（２，９０ｔ ）
とをエーテル（１５０ｄ）中で反応させた後、濾過し、
濾過にβ−ブロモエチルイソシアナー） （１，２３ｔ
）を加えることＫより白色固体（３，３２ｆ、、融点
１０３〜１０５℃）を得た。該固体の赤外吸収スペクト
ルを測定したところ、第２図に示す通りであり、実施例
１で得られたｕ−Ｃｐ−ビス（β−クロロエチル）アミ
ノフェニル］−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿素の赤
外吸収スペクトルに酷似し、３３００ｍ−’にＮＨ結合
に基づく強い吸収、１６２５ｔＭ−’にウレイド基のカ
ルボニル結合に基づく強い吸収を示した。
１（２，９！？）とトリエチルアミン（２，９０ｔ ）
とをエーテル（１５０ｄ）中で反応させた後、濾過し、
濾過にβ−ブロモエチルイソシアナー） （１，２３ｔ
）を加えることＫより白色固体（３，３２ｆ、、融点
１０３〜１０５℃）を得た。該固体の赤外吸収スペクト
ルを測定したところ、第２図に示す通りであり、実施例
１で得られたｕ−Ｃｐ−ビス（β−クロロエチル）アミ
ノフェニル］−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿素の赤
外吸収スペクトルに酷似し、３３００ｍ−’にＮＨ結合
に基づく強い吸収、１６２５ｔＭ−’にウレイド基のカ
ルボニル結合に基づく強い吸収を示した。
その元素分析値はＣ’ ３３．４４％、 Ｈ３，４７％
。
。
Ｎ ８．８４％であって、０１３）（１６Ｎ５０Ｂｒ５
（４７２，０４）なる組成式に対する計算値Ｃ３３，０
８％、 Ｈ３，８４％、 Ｎ ８．９０％によく一致し
た。さらに質量スペクトルを測定したところ、ｍ／ｅに
Ｍ■、ｍ／ｅ３９３ と３９２にＭΦ−Ｂｒ Ｋ対応
するピークを示した。以上の結果から得られた白色固体
が下記式で示されるＮ−Ｃｐ−ビス（β−プｏモｘチル
）アミノフェニル］−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿
素であることが明らかとなった・（該化合物の化合物Ａ
をＡ１とする）。収率け９５゜０％であった。
（４７２，０４）なる組成式に対する計算値Ｃ３３，０
８％、 Ｈ３，８４％、 Ｎ ８．９０％によく一致し
た。さらに質量スペクトルを測定したところ、ｍ／ｅに
Ｍ■、ｍ／ｅ３９３ と３９２にＭΦ−Ｂｒ Ｋ対応
するピークを示した。以上の結果から得られた白色固体
が下記式で示されるＮ−Ｃｐ−ビス（β−プｏモｘチル
）アミノフェニル］−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿
素であることが明らかとなった・（該化合物の化合物Ａ
をＡ１とする）。収率け９５゜０％であった。
・ 実施例 ４
実施例１〜３において詳細に記述したのと同様な方法に
より、第１表に記載した尿素化合物を合成した。なお、
第１表には合成した各尿素化合物の態様、赤外吸収スペ
クトルにおける特性吸収値、質量分析結果ならびに元素
分析結果等、さらには反応収率をも併せて略記した。
より、第１表に記載した尿素化合物を合成した。なお、
第１表には合成した各尿素化合物の態様、赤外吸収スペ
クトルにおける特性吸収値、質量分析結果ならびに元素
分析結果等、さらには反応収率をも併せて略記した。
実施例 ５
実施例１で得られたＮ−Ｃｐ−ビス（β−クロロエチル
）アミノフェニル〕−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿
素（以下ＣＡＣ’Ｕと略記する）を界面活性剤ツイーン
８０を含む６稽類（２５１２、１９９５、１５８５，１
２５９゜１０００ 、および７９４ｑ／Ｋｆ）を作成し
た。
）アミノフェニル〕−Ｎ’−（β′−クロロエチル）尿
素（以下ＣＡＣ’Ｕと略記する）を界面活性剤ツイーン
８０を含む６稽類（２５１２、１９９５、１５８５，１
２５９゜１０００ 、および７９４ｑ／Ｋｆ）を作成し
た。
この試料溶液を用いて体重２０９前後のＣＤ２Ｆ、系マ
ウス（雄）１５匹の腹腔内に注射投与して２０日間試験
を行ない、急性毒性値（Ｌ Ｄ ｓｏ）をリッチフィー
ルドとウイルコクンンの方法により求めたところ、Ｌ
］）ｓｏ値は１０２５ｆｆｉＰ／Ｋｆであった。
ウス（雄）１５匹の腹腔内に注射投与して２０日間試験
を行ない、急性毒性値（Ｌ Ｄ ｓｏ）をリッチフィー
ルドとウイルコクンンの方法により求めたところ、Ｌ
］）ｓｏ値は１０２５ｆｆｉＰ／Ｋｆであった。
実施例 ６
実施例１で得られたＣＡＣ’Ｕを界面活性剤ツイーン８
０を含む生理食塩水（０，８５％）に加えて規定量の試
料を含む懸濁液を作成した。該試料液を、エールリッヒ
癌細胞数５×１０６個を有するスイスマウス（雄）６匹
の腹腔内ＫＯ１５−づつ９日間連続注射投与し念。
０を含む生理食塩水（０，８５％）に加えて規定量の試
料を含む懸濁液を作成した。該試料液を、エールリッヒ
癌細胞数５×１０６個を有するスイスマウス（雄）６匹
の腹腔内ＫＯ１５−づつ９日間連続注射投与し念。
６０日間にわたる延命効果の結果から、平均生存日数（
ＭＳＴ’）を求め、対照群（３０匹）の平均生存日数と
比較するととＫよりＴ／Ｃ％を電算機を用いて正確忙算
出した。即ち、平均生存日数を験体ＣＴ）と対照体（Ｃ
）ＶＣついて求め、Ｔ／ＣＸ１００（％）で算出した。
ＭＳＴ’）を求め、対照群（３０匹）の平均生存日数と
比較するととＫよりＴ／Ｃ％を電算機を用いて正確忙算
出した。即ち、平均生存日数を験体ＣＴ）と対照体（Ｃ
）ＶＣついて求め、Ｔ／ＣＸ１００（％）で算出した。
概値は６匹の験体中４匹目が死亡した日数を平均生存日
数とし、これを対照体から同様に求めた平均生存日数で
除した値に１００を掛けることにより求められる。その
結果、投与量５０η／麺に於いて６匹中の生存菌数は３
であり、Ｔ ／ Ｃ％は３９２以上であった。
数とし、これを対照体から同様に求めた平均生存日数で
除した値に１００を掛けることにより求められる。その
結果、投与量５０η／麺に於いて６匹中の生存菌数は３
であり、Ｔ ／ Ｃ％は３９２以上であった。
また、投与量１０ＣＩＰ／に４に於いて６匹中の生存菌
数は２であり、Ｔ／Ｃ％は２９４であった。以上の結果
からＣＡＣＵがエールリッヒ癌に対して顕著な制癌活性
を示すことが明らかとなった。
数は２であり、Ｔ／Ｃ％は２９４であった。以上の結果
からＣＡＣＵがエールリッヒ癌に対して顕著な制癌活性
を示すことが明らかとなった。
実施例 ７
実施例６と同様にして作成した試料溶液を、腹腔内にウ
ォーカー、カルジノサルコーマ２５６癌細胞数１×１０
５個を有するスプラグドーレイ系ラット（雄）６四に対
して、腹腔内注射を５日間連続して施し、１ケ月間にわ
たって延命効果を調べた。その結果、投与量を１００ｑ
／Ｋｅ、５０ｖ／−および２５１Ｎｉ／陶とした全ての
場合に於いて６匹中の生存菌数は６であってＣＡＣＵの
投与により、ウォーカー癌が完治することが明らかとな
った。
ォーカー、カルジノサルコーマ２５６癌細胞数１×１０
５個を有するスプラグドーレイ系ラット（雄）６四に対
して、腹腔内注射を５日間連続して施し、１ケ月間にわ
たって延命効果を調べた。その結果、投与量を１００ｑ
／Ｋｅ、５０ｖ／−および２５１Ｎｉ／陶とした全ての
場合に於いて６匹中の生存菌数は６であってＣＡＣＵの
投与により、ウォーカー癌が完治することが明らかとな
った。
実施例 ８
実施例６と同様にして作成した試料溶液を、Ｐ ５８８
１７ンパ白血病癌細胞数１０６個を有するＣ Ｄ Ｆ＋
系マウス（雄）６匹の腹腔内ＫＯ０５−づつ９日間連続
注射投与した。３０日間にわたる延命効果の結果から、
平均生存日数（ＭＳＴ）を求め、対照群（３０匹）の平
均生存日数と比較することＫよりＴ／Ｃ％を実施例６と
同様にして算出した。その結果、投与量５（ｌｖ／Ｋｆ
に於いて’Ｉ’／Ｃ％は１８９゜投与量２５１１Ｐ／麺
に於いてＴ／Ｃ’％は１６７であり、ＣＡＣＵがＰ３８
８白血病癌に対して有効であることを確認した。
１７ンパ白血病癌細胞数１０６個を有するＣ Ｄ Ｆ＋
系マウス（雄）６匹の腹腔内ＫＯ０５−づつ９日間連続
注射投与した。３０日間にわたる延命効果の結果から、
平均生存日数（ＭＳＴ）を求め、対照群（３０匹）の平
均生存日数と比較することＫよりＴ／Ｃ％を実施例６と
同様にして算出した。その結果、投与量５（ｌｖ／Ｋｆ
に於いて’Ｉ’／Ｃ％は１８９゜投与量２５１１Ｐ／麺
に於いてＴ／Ｃ’％は１６７であり、ＣＡＣＵがＰ３８
８白血病癌に対して有効であることを確認した。
実施例 ９
実施例３および４で得られた求素化合物につき、実施例
６〜８と同様にして種々の制癌活性試験を行なった。そ
れらの結果を第２表に記載した。但し、表中Ｅはエール
リッヒ癌。
６〜８と同様にして種々の制癌活性試験を行なった。そ
れらの結果を第２表に記載した。但し、表中Ｅはエール
リッヒ癌。
ｗｄウォーカーカルジノサルコーマ２５６癌。
ＰはＰ３８８白血病癌を示す。
以ト余臼
Claims (2)
- （１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ＿１およびＸ＿２は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒは置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）
で表わされる尿素化合物。 - （２）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ＿１およびＸ＿２は異種又は同種のハロゲン
原子、Ｒは置換もしくは非置換の炭化水素基を示す。）
で表わされる尿素化合物を有効成分とする制癌剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60031510A JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
| EP86102082A EP0192242B1 (en) | 1985-02-21 | 1986-02-18 | Substituted aminophenylurea derivatives |
| DE8686102082T DE3675405D1 (en) | 1985-02-21 | 1986-02-18 | Substituierte aminophenylharnstoffderivate. |
| US06/831,266 US4803223A (en) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Substituted aminophenyl urea derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60031510A JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61191667A true JPS61191667A (ja) | 1986-08-26 |
| JPH0213665B2 JPH0213665B2 (ja) | 1990-04-04 |
Family
ID=12333208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60031510A Granted JPS61191667A (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | 尿素化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803223A (ja) |
| EP (1) | EP0192242B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61191667A (ja) |
| DE (1) | DE3675405D1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2116621C (en) * | 1993-03-03 | 2001-07-24 | Rene C. Gaudreault | Novel anticancer agents |
| US5750547A (en) * | 1995-01-06 | 1998-05-12 | Universite Laval | Certain carbanate anti-cancer agents |
| CA2268588A1 (en) | 1999-04-12 | 2000-10-12 | Rene C. Gaudreault | Novel aryl-chloro-ethyl ureas |
| CA2568609A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Imotep Inc. | Haloethyl urea compounds and their use to attenuate, inhibit or prevent non-cancerous pathogenic cellular proliferation and diseases associated therewith |
| WO2004106291A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Imotep Inc. | Haloethyl urea compounds and the use thereof to attenuate, inhibit or prevent cancer cell migration |
| US8557853B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-10-15 | Allergan, Inc. | Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT649539A (ja) * | 1960-04-05 | |||
| US3266982A (en) * | 1965-03-19 | 1966-08-16 | Pennsalt Chemicals Corp | Process for controlling pests |
| DE1568398A1 (de) * | 1966-07-30 | 1970-02-12 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenylamin-Derivaten |
| US3484484A (en) * | 1967-03-28 | 1969-12-16 | Herbert Schwartz | Novel alkylaminophenyl ureas |
| US3803198A (en) * | 1967-07-21 | 1974-04-09 | Ciba Geigy Ag | Urea compounds with selective herbicidal activity |
| DE1644128A1 (de) * | 1967-10-13 | 1971-04-29 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung wasserunloeslicher Monoazofarbstoffe |
| US3895061A (en) * | 1968-07-17 | 1975-07-15 | Velsicol Chemical Corp | Trifluoromethyl ureas |
| DE1810293A1 (de) * | 1968-11-22 | 1970-06-11 | Bayer Ag | N-Fluoracetylamino-methyl-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2402544A1 (de) * | 1974-01-19 | 1975-08-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung cyangruppenhaltiger azofarbstoffe |
| WO1980000151A1 (en) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | American Home Prod | N-(3-alkylaminopropyl)-n'-phenylureas |
| US4623662A (en) * | 1985-05-23 | 1986-11-18 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| US4397868A (en) * | 1982-01-26 | 1983-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas |
-
1985
- 1985-02-21 JP JP60031510A patent/JPS61191667A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-18 EP EP86102082A patent/EP0192242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-18 DE DE8686102082T patent/DE3675405D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-20 US US06/831,266 patent/US4803223A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0192242A1 (en) | 1986-08-27 |
| DE3675405D1 (en) | 1990-12-13 |
| JPH0213665B2 (ja) | 1990-04-04 |
| US4803223A (en) | 1989-02-07 |
| EP0192242B1 (en) | 1990-11-07 |
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