JPS6118789A - ベンゾセレニノ〔4,3,2‐cd〕インダゾール化合物およびその製法 - Google Patents
ベンゾセレニノ〔4,3,2‐cd〕インダゾール化合物およびその製法Info
- Publication number
- JPS6118789A JPS6118789A JP60140708A JP14070885A JPS6118789A JP S6118789 A JPS6118789 A JP S6118789A JP 60140708 A JP60140708 A JP 60140708A JP 14070885 A JP14070885 A JP 14070885A JP S6118789 A JPS6118789 A JP S6118789A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- benzoselenino
- item
- compound according
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D517/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C391/00—Compounds containing selenium
- C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D517/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な置換されたペンゾセレニノC4,3,
2−cd)インダゾール、該化合物の製法、該化合物を
含有する薬学的組成物および使用形態の該化合物を使用
する治療方法に関するものである。本発明の化合物は、
薬理学的性質を有しそして抗菌剤、抗かび剤および抗腫
瘍剤として有用である。
2−cd)インダゾール、該化合物の製法、該化合物を
含有する薬学的組成物および使用形態の該化合物を使用
する治療方法に関するものである。本発明の化合物は、
薬理学的性質を有しそして抗菌剤、抗かび剤および抗腫
瘍剤として有用である。
ペンゾセレニノ[4,3,2−cd )インダゾール環
系は新規でありそして式 にLつて示される。
系は新規でありそして式 にLつて示される。
一見地においては、本発明は、遊離塩基形態の構造式(
1) %式% を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd )インダ
ゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関する
ものである。
1) %式% を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd )インダ
ゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関する
ものである。
式中、R7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロキ
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシ(以下低級ア
ルコキシと称す)を示し、R2はANR’R’〔式中人
は場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい
2〜5個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のフルキレ
ン鎖であシ、R1および!は水素または場合によっては
ヒドロキシルで置換されていてもよ囚1〜4個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルであシそしてR′
およびR“はまた−緒になって (式中nおよびmはそれぞれ2〜3であシそしてBは直
接的な結合または0またはSまたはNR”であシそして
R′は水素または場合によってはヒドロキシルで置換さ
れていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または有核
鎖状のアルキルである)を示す〕であ)、そして凡はニ
トロ、N[(2、NHR2またはNHR”〔式中、R”
は1〜4個の炭素のアシル、クロロアセチル、4(cH
2)pNRxRy(式中〜およびRyはそれぞれ水素ま
たは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよ
い1〜4個の炭素の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
ありそしてpは1〜4である)またはである〕である。
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシ(以下低級ア
ルコキシと称す)を示し、R2はANR’R’〔式中人
は場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい
2〜5個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のフルキレ
ン鎖であシ、R1および!は水素または場合によっては
ヒドロキシルで置換されていてもよ囚1〜4個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルであシそしてR′
およびR“はまた−緒になって (式中nおよびmはそれぞれ2〜3であシそしてBは直
接的な結合または0またはSまたはNR”であシそして
R′は水素または場合によってはヒドロキシルで置換さ
れていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状または有核
鎖状のアルキルである)を示す〕であ)、そして凡はニ
トロ、N[(2、NHR2またはNHR”〔式中、R”
は1〜4個の炭素のアシル、クロロアセチル、4(cH
2)pNRxRy(式中〜およびRyはそれぞれ水素ま
たは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよ
い1〜4個の炭素の直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
ありそしてpは1〜4である)またはである〕である。
本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に許容し
得る塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘攪酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、林檎酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸
、グルコン酸、クルクロン酸、スル7アミノ酸、安息香
酸、酒石酸、パモイツク酸(pamoic acid)
などである。塩は、在来の方法で遊離塩基形態を望まし
い酸の相自量と接触させることによって製造される。遊
離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによって再
生することができる。
得る塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘攪酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、林檎酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸
、グルコン酸、クルクロン酸、スル7アミノ酸、安息香
酸、酒石酸、パモイツク酸(pamoic acid)
などである。塩は、在来の方法で遊離塩基形態を望まし
い酸の相自量と接触させることによって製造される。遊
離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによって再
生することができる。
例えば塩基の稀水溶液を使用することができる。
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ、び
重炭酸ナトリウムの稀水溶液がこの目的に適している。
重炭酸ナトリウムの稀水溶液がこの目的に適している。
遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理
的性質においてそれぞれの塩形態とは若干異なっている
けれども、塩は本発明の目的に対しては遊離塩基形態と
均等である。
的性質においてそれぞれの塩形態とは若干異なっている
けれども、塩は本発明の目的に対しては遊離塩基形態と
均等である。
本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水利形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との
溶媒和形態は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均
等である。
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤との
溶媒和形態は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と均
等である。
本BA#I書で使用されるハロゲンなる語は、弗素、塩
素、臭素および沃素を包含するよう企図するものである
。
素、臭素および沃素を包含するよう企図するものである
。
他の見地においては、本発明は構造式(2)(式中、R
2およびR5は前述した意義を有す)ヲ有スるペンゾセ
レニノ(4,5,2−Cd)インダゾール化合物および
その薬学的に許容し得る塩に関するものである。
2およびR5は前述した意義を有す)ヲ有スるペンゾセ
レニノ(4,5,2−Cd)インダゾール化合物および
その薬学的に許容し得る塩に関するものである。
他の見地においては、本発明は構造式(3)(式中R2
は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノ(4,
3,2−cd )インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩江関するものである。
は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノ(4,
3,2−cd )インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩江関するものである。
他の見地においては、本発明は構造式(4)(隊中R2
は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノ(4,
5,2−cd )インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩に関するものである。
は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノ(4,
5,2−cd )インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩に関するものである。
他の実施態におりては、本発明は構造式(5)(式中R
2は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノC4
,3,2−cd)インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩に関するものである。
2は前述した意義を有す)を有するペンゾセレニノC4
,3,2−cd)インダゾール化合物およびその薬学的
に許容し得る塩に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は構造式(6)(式中
R2は前述した意義を有しそして馬は低級アルコキシで
ある)を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd〕イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
R2は前述した意義を有しそして馬は低級アルコキシで
ある)を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd〕イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
他の実施態様においては、本発明は構造式(力H2
(式中R2は前述した意義を有しそしてR9は低級アル
コキシである)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−
ca)インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得
る塩に関するものである。
コキシである)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−
ca)インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得
る塩に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は構造式(8)(式中
R2は前述した意義を有しそしてR9は低級アルコキシ
である)を有する(ンゾセレニノ(4,3,2−cd
]インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。
R2は前述した意義を有しそしてR9は低級アルコキシ
である)を有する(ンゾセレニノ(4,3,2−cd
]インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩
に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は構造式(9)(式中
R2およびR5は前述した意義を有す)を有するペンゾ
セレニノ(4j、2−cd)インダゾール化合物および
その薬学的に許容し得る塩に関するものである。
R2およびR5は前述した意義を有す)を有するペンゾ
セレニノ(4j、2−cd)インダゾール化合物および
その薬学的に許容し得る塩に関するものである。
他の実施態様においては、本発明は、構造式(式中R2
は前述した意義を有しそしてR8は低級アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd ]イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
は前述した意義を有しそしてR8は低級アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ(4,3,2−cd ]イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
他の実施態様においては、本発明は、構造式(式中R2
は前述した意義を有しそしてR8は低級アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−cd )イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
は前述した意義を有しそしてR8は低級アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−cd )イ
ンダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
他の実施態様においては、本発明は、構造式(式中不2
は前述した意義を有しそして式は低級゛アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−cd]イン
ダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。
は前述した意義を有しそして式は低級゛アルコキシであ
る)を有するペンゾセレニノ[4,3,2−cd]イン
ダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。
他の実施態様においては、本発明は構造式αJバ5
(式中R2およびR5は前述した意義を有す)を有する
ペンゾセレニノC4,3,2−cd )インダゾール化
合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものであ
る。
ペンゾセレニノC4,3,2−cd )インダゾール化
合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものであ
る。
他の見地においては、本発明は、薬理学的性質について
もつとも好適である化合物に関するものであってそして
これらの化合物は次の通9である。
もつとも好適である化合物に関するものであってそして
これらの化合物は次の通9である。
N、N−ジエチル−5−二トロー2H41)ペンゾセレ
ニノ(4,3,2−cd 〕〕インダゾールー2−エタ
ンアミ ン−アミノ−N 、N−ジエチル−2H−[:1]ペン
ゾセレニノ[4,3,2−Cd :lインダゾール−2
−エタンアミン N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2I(
−(1)−ベンゾセレニノ[: 4,3.2−cd コ
イフタソール−5−イル) −1,2−エタンジアミン
N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルクー9−メ
トキシ−2H−(1)−ベンゾセレニノC4,5,2−
cd )インタソール−5−イル〕エタンジアミン2−
([−((”2−(2−(ジエチルアミノ)エチル]
−2H−(1)−ベンゾセレニノ[−4,3,2−cd
]]インダゾールー5−イル〕アミノ〕エチル〕アミ
ン〕エタノー ル−[〔2−1:5−((2−(:(2−ヒドロキシエ
チル)アミン〕エチル〕アミン)−2H−〔1〕ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd )インダシ−#−2−イ
ル〕エチル〕アミン〕エタノールN、N−ジエチル−5
−(〔2−(ジエチルアミン)エチルコアミノ) −z
H−(1〕−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd コイ
ンダシ−ルー2−二タンアミン N−[2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2I(
−(1)−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd:lイン
ダゾール−5−イル) −1,3−プロノンジアミン 5− C(2−アミノエチル)アミン〕−2−(2−(
1−ピロリジニル)エチル)−2H−[:1)−ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd ]インダゾール2−(2
−(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニトロ−2H−[
1)ペンゾセレニノ(4,3,2−cd〕インダゾール
−9−オール 2−(2−(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニトロ−
2H−(1)ペンゾセレニノC4,3,2−cd)イン
ダゾール−8−オール 5−4(2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル)−2■+−[0ベンゾセレニノ
(4,3,2−cd”lインダゾール−9−オール 5−((2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル) −2H−(1)ペンゾセレニ
ノ(4,3,2−cd )インダゾール−8−オール 2−O2−<ジエチルアミノ)エチル〕−6−((2−
((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミン)
−2H−(1)ペンゾセレニノ(4,3,2−cd
コインダシ−ルー8−オール2−(2−(ジエチルアミ
ノ)エチル〕−5−((2−((2−ヒドロキシエチル
)アミン〕エチル〕アミノ) −2H−(1:]ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd )インダゾール−9−オ
ールおよびこれらの薬学的に許容し得る塩 本発明の化合物のあるものは、また、好適な種類の化合
物更に詳しくはR5がNO2またはNH2を示子構造式
(1)の化合物および保護基を含有している以下に記載
する構造式(7)、(8)および(9)の化合物のよう
な化合物の製造における中間体としても有用である。
ニノ(4,3,2−cd 〕〕インダゾールー2−エタ
ンアミ ン−アミノ−N 、N−ジエチル−2H−[:1]ペン
ゾセレニノ[4,3,2−Cd :lインダゾール−2
−エタンアミン N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2I(
−(1)−ベンゾセレニノ[: 4,3.2−cd コ
イフタソール−5−イル) −1,2−エタンジアミン
N−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルクー9−メ
トキシ−2H−(1)−ベンゾセレニノC4,5,2−
cd )インタソール−5−イル〕エタンジアミン2−
([−((”2−(2−(ジエチルアミノ)エチル]
−2H−(1)−ベンゾセレニノ[−4,3,2−cd
]]インダゾールー5−イル〕アミノ〕エチル〕アミ
ン〕エタノー ル−[〔2−1:5−((2−(:(2−ヒドロキシエ
チル)アミン〕エチル〕アミン)−2H−〔1〕ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd )インダシ−#−2−イ
ル〕エチル〕アミン〕エタノールN、N−ジエチル−5
−(〔2−(ジエチルアミン)エチルコアミノ) −z
H−(1〕−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd コイ
ンダシ−ルー2−二タンアミン N−[2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−2I(
−(1)−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd:lイン
ダゾール−5−イル) −1,3−プロノンジアミン 5− C(2−アミノエチル)アミン〕−2−(2−(
1−ピロリジニル)エチル)−2H−[:1)−ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd ]インダゾール2−(2
−(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニトロ−2H−[
1)ペンゾセレニノ(4,3,2−cd〕インダゾール
−9−オール 2−(2−(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニトロ−
2H−(1)ペンゾセレニノC4,3,2−cd)イン
ダゾール−8−オール 5−4(2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル)−2■+−[0ベンゾセレニノ
(4,3,2−cd”lインダゾール−9−オール 5−((2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル) −2H−(1)ペンゾセレニ
ノ(4,3,2−cd )インダゾール−8−オール 2−O2−<ジエチルアミノ)エチル〕−6−((2−
((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミン)
−2H−(1)ペンゾセレニノ(4,3,2−cd
コインダシ−ルー8−オール2−(2−(ジエチルアミ
ノ)エチル〕−5−((2−((2−ヒドロキシエチル
)アミン〕エチル〕アミノ) −2H−(1:]ペンゾ
セレニノ(4,3,2−cd )インダゾール−9−オ
ールおよびこれらの薬学的に許容し得る塩 本発明の化合物のあるものは、また、好適な種類の化合
物更に詳しくはR5がNO2またはNH2を示子構造式
(1)の化合物および保護基を含有している以下に記載
する構造式(7)、(8)および(9)の化合物のよう
な化合物の製造における中間体としても有用である。
本発明は、また、式(14)
(式中、R7、R8、R9およびR10は、水素、ヒド
ロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシである)
の新規な中間体を包含する。好適な中間体は、また式(
15 (式中、R9は水素、ヒドロキシまたは1〜4個の炭素
原子のアルコキシである)の化合物を包含する。
ロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシである)
の新規な中間体を包含する。好適な中間体は、また式(
15 (式中、R9は水素、ヒドロキシまたは1〜4個の炭素
原子のアルコキシである)の化合物を包含する。
一つの方法の見地においては、本発明は、1−バロー4
−ニトロ−9H−セレノキサンチン−9−オンおよび構
造式H2NNHR2を有するR2−置換ヒドラジンを反
応せしめて構造式(1a)を有する化合物を製造する方
法からなる。式中、R2、R7、R8、R9およびR1
0は前述した意義を有す。反応条件は広範囲に変化する
ことができる。
−ニトロ−9H−セレノキサンチン−9−オンおよび構
造式H2NNHR2を有するR2−置換ヒドラジンを反
応せしめて構造式(1a)を有する化合物を製造する方
法からなる。式中、R2、R7、R8、R9およびR1
0は前述した意義を有す。反応条件は広範囲に変化する
ことができる。
反応は、通常、溶剤中において約25〜140℃の温度
で実施される。適鮨な溶剤は、キシレン、ピリジンまた
はDMFである。
で実施される。適鮨な溶剤は、キシレン、ピリジンまた
はDMFである。
必要なヒドラジンは、適当なアルキルハライドXR2(
式中R2は前述した意義を有す)とヒドラジンとの反応
(J、 Med、 Ohem、 7巻406頁(196
4年)〕または以下に記載するような当該技術において
知られている他の方法によって製造される。
式中R2は前述した意義を有す)とヒドラジンとの反応
(J、 Med、 Ohem、 7巻406頁(196
4年)〕または以下に記載するような当該技術において
知られている他の方法によって製造される。
1−へロー4−二トロー9H−セレノキサンチン−9−
オンは、好適には五酸化燐およびメタンスルホン酸によ
るまたは五酸化燐およびヘキサメチルジシロキサンによ
る相当する2−((5−クロロ−2−二トロフェニル)
セレノ〕安息香酸の環化によって製造される。この必要
な安息香酸は、O−セレノシアノ安息香酸と2,4−ジ
クロロニトロベンゼンとの反応によって製造される。こ
の方法は次の通シ示される。
オンは、好適には五酸化燐およびメタンスルホン酸によ
るまたは五酸化燐およびヘキサメチルジシロキサンによ
る相当する2−((5−クロロ−2−二トロフェニル)
セレノ〕安息香酸の環化によって製造される。この必要
な安息香酸は、O−セレノシアノ安息香酸と2,4−ジ
クロロニトロベンゼンとの反応によって製造される。こ
の方法は次の通シ示される。
R7NO2
他の見地においては、本発明は、構造式(1a)を有す
る化合物を還元にうけしめるととKよって構造式(1b
) を有する化合物を製造する方法からなる。式中R2、R
7、R8、R9およびR10は前述した意義を有す。還
元は、適当な手段によって好適にはメタノールまたは酢
酸のような溶剤中においてパラジウム/木炭触媒を使用
して室温で水素添加することによって実施される。酢酸
が好適である。
る化合物を還元にうけしめるととKよって構造式(1b
) を有する化合物を製造する方法からなる。式中R2、R
7、R8、R9およびR10は前述した意義を有す。還
元は、適当な手段によって好適にはメタノールまたは酢
酸のような溶剤中においてパラジウム/木炭触媒を使用
して室温で水素添加することによって実施される。酢酸
が好適である。
他の見地においては、本発明は、構造式(1b)を有す
る化合物を弐XR2を有するノ・ロアルキルアミンと反
応せしめることによって構造式(1C)を有する化合物
を製造する方法からなる。式中、R2、R7、R8、R
9およびR10は前述した意義を有しそしてXはハロゲ
ンである。R2が感受性基を含有する場合は、これは、
反応前に保護基によって適当に保護される。反応は溶剤
の不存在下でまたはCHCl 5またはDMFのような
運指な非反応性溶剤中で実施される。溶剤の不存在学に
おいては、反応温度は約15DCである。溶剤を使用す
る場合は、還流温度例えば約60〜150℃が使用され
る。gt、、Nまたはに2CO3のような塩基を酸捕集
剤として使用することができるが、必ずしも必要なこと
ではない。
る化合物を弐XR2を有するノ・ロアルキルアミンと反
応せしめることによって構造式(1C)を有する化合物
を製造する方法からなる。式中、R2、R7、R8、R
9およびR10は前述した意義を有しそしてXはハロゲ
ンである。R2が感受性基を含有する場合は、これは、
反応前に保護基によって適当に保護される。反応は溶剤
の不存在下でまたはCHCl 5またはDMFのような
運指な非反応性溶剤中で実施される。溶剤の不存在学に
おいては、反応温度は約15DCである。溶剤を使用す
る場合は、還流温度例えば約60〜150℃が使用され
る。gt、、Nまたはに2CO3のような塩基を酸捕集
剤として使用することができるが、必ずしも必要なこと
ではない。
他の見地においては、本発明は、還流温度例えば約65
〜140℃で上記式(1b)を有する化合物を適当に置
換されたアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケ
タールと反応せしめそして得られたシック塩基を還元せ
しめるととくよって上記構造式(1C)を有する化合物
を製造する方法からなる。該反応において、上記式中の
R2、R7、R8、R9およびR10は前述した意義を
有す。
〜140℃で上記式(1b)を有する化合物を適当に置
換されたアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケ
タールと反応せしめそして得られたシック塩基を還元せ
しめるととくよって上記構造式(1C)を有する化合物
を製造する方法からなる。該反応において、上記式中の
R2、R7、R8、R9およびR10は前述した意義を
有す。
一つの好適な実施態様においては、本発明は、任意的に
置換された1−クロロ−4−二トロー9H−セレノキサ
ンチン−9−オンおよヒR2−[換ヒドラジンを反応せ
しめてR5がニトロである構造< (1)を有する化合
物を形成させそしてもし必要ならば還元によって該化合
物をR5がNH2である構造式(1)を有する化合物に
変換せしめそして更にもし必要ならば場合によっては感
受性基を保護基で保護した後式XR2を有するハロアル
キルアミンでアルキル化することによってまたは場合に
よっては感受性基を保護基で保護した後式R″WCOO
Hのアシル化剤の反応性誘導体でモノアシル化せしめそ
してアシル化生成物を還元せしめることによって該化合
物をR5がNHR2である構造式(1)を有する化合物
に変換させそしてもし必要ならば保護基を加水分解また
は還元によって除去しそして遊離塩基または酸付加塩形
態の生成物を単離することからなる構造式(1)%式%
) ゾール化合物の製法からなる。上記説明において、Xは
塩素または臭素であシそしてR2、R”。
置換された1−クロロ−4−二トロー9H−セレノキサ
ンチン−9−オンおよヒR2−[換ヒドラジンを反応せ
しめてR5がニトロである構造< (1)を有する化合
物を形成させそしてもし必要ならば還元によって該化合
物をR5がNH2である構造式(1)を有する化合物に
変換せしめそして更にもし必要ならば場合によっては感
受性基を保護基で保護した後式XR2を有するハロアル
キルアミンでアルキル化することによってまたは場合に
よっては感受性基を保護基で保護した後式R″WCOO
Hのアシル化剤の反応性誘導体でモノアシル化せしめそ
してアシル化生成物を還元せしめることによって該化合
物をR5がNHR2である構造式(1)を有する化合物
に変換させそしてもし必要ならば保護基を加水分解また
は還元によって除去しそして遊離塩基または酸付加塩形
態の生成物を単離することからなる構造式(1)%式%
) ゾール化合物の製法からなる。上記説明において、Xは
塩素または臭素であシそしてR2、R”。
R5、R7、R8、R9およびR10は前述した意義を
有す。
有す。
他の実施態様においては、本発明は、構造式(式中、R
7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、またはベンジルオキシまたはp−ハロま
たはp−メトキシ置換ベンジロキシである)を有する化
合物を3−(β−ハロエチル)−2−オキサゾリジノン
と反応せしめて構造式 を有するオキサゾリジノン化合物を得そして後者の化合
物をアルカリ性加水分解にうけしめて構造式 を有する化合物を得、そしてもし必要ならば水素添加分
解によってベンジルオキシ基を除去しそして遊離塩基ま
たは酸付加塩形態の生成物を単離することによって遊離
環基形態の構造式を有するペンゾセレニノC4,3,2
−cd )インダゾール化合物を製造する方法からなる
。本発明は、また、Rノ、R8、R9およびR10の1
個またはそれ以上か、ベンジルオキシまたはアルコキシ
であシそしてベンジルオキシおよびアルコキシを水素添
加分解または三臭化硼素による処理によって除去する実
施態様を企図する。
7、R8、R9およびR10は水素、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、またはベンジルオキシまたはp−ハロま
たはp−メトキシ置換ベンジロキシである)を有する化
合物を3−(β−ハロエチル)−2−オキサゾリジノン
と反応せしめて構造式 を有するオキサゾリジノン化合物を得そして後者の化合
物をアルカリ性加水分解にうけしめて構造式 を有する化合物を得、そしてもし必要ならば水素添加分
解によってベンジルオキシ基を除去しそして遊離塩基ま
たは酸付加塩形態の生成物を単離することによって遊離
環基形態の構造式を有するペンゾセレニノC4,3,2
−cd )インダゾール化合物を製造する方法からなる
。本発明は、また、Rノ、R8、R9およびR10の1
個またはそれ以上か、ベンジルオキシまたはアルコキシ
であシそしてベンジルオキシおよびアルコキシを水素添
加分解または三臭化硼素による処理によって除去する実
施態様を企図する。
他の実施態様においては、本発明は構造式αe(式中、
R2、R7、R8、R9、R10およびR′Mは前述し
た意義を有す)を有する化合物を還元にうけしめること
によって構造式(1C) を有する化合物を製造する方法からなる。好適にはエー
テル、ジオキサン、THF−iたはエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなニーチル性溶剤中において適
当な還元剤を使用する。
R2、R7、R8、R9、R10およびR′Mは前述し
た意義を有す)を有する化合物を還元にうけしめること
によって構造式(1C) を有する化合物を製造する方法からなる。好適にはエー
テル、ジオキサン、THF−iたはエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなニーチル性溶剤中において適
当な還元剤を使用する。
典型的にはLiAA’H4が使用されるが、他の還元剤
例えばAA’H3のようなアルミニウム誘導体を使用す
ることができる。
例えばAA’H3のようなアルミニウム誘導体を使用す
ることができる。
更に他の実施態様においては、本発明は、構造式a9
NO3
(式中R9はヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のア
ルコキシであシそしてまたベンジルオキシまたはp−ハ
ローまたはメトキシ−置換ベンジロキシであってもよい
)を有する化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は
前述した意義を有す)を有する置換ヒドラジンと反応せ
しめることによって構造式(6) を有する化合物を製造する方法からなる。
ルコキシであシそしてまたベンジルオキシまたはp−ハ
ローまたはメトキシ−置換ベンジロキシであってもよい
)を有する化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は
前述した意義を有す)を有する置換ヒドラジンと反応せ
しめることによって構造式(6) を有する化合物を製造する方法からなる。
更に他の実施化においては、本発明は、式(6)(式中
、R2は前述した意義を有しそしてR9はヒドロキシま
たは1〜4個の炭素原子のアルコキシであシそしてまた
ベンジロキシまたは)10−まだはメトキシ−置換ベン
ジロキシであってもよい)を有する化合物を還元にうけ
しめることによって構造式(力 H2 を有する化合物を製造する方法に関するものである。好
適には、還元は、メトキシ置換化合物に対しては触媒と
してPd/Cを使用してAcOH中でそしてベンジロキ
シ置換化合物に対しては触媒としてラネニッケルを使用
してMeOH中で実施される。
、R2は前述した意義を有しそしてR9はヒドロキシま
たは1〜4個の炭素原子のアルコキシであシそしてまた
ベンジロキシまたは)10−まだはメトキシ−置換ベン
ジロキシであってもよい)を有する化合物を還元にうけ
しめることによって構造式(力 H2 を有する化合物を製造する方法に関するものである。好
適には、還元は、メトキシ置換化合物に対しては触媒と
してPd/Cを使用してAcOH中でそしてベンジロキ
シ置換化合物に対しては触媒としてラネニッケルを使用
してMeOH中で実施される。
本発明は、また、構造式(力
H2
(式中R2は前述した意義を有しそしてR9はヒドロキ
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシでありそして
またベンジロキシまだはp−〕・ローまたはp−メトキ
シ−置換ベンジ・ロキシであってもよい)を有する化合
物をアルキル化することによって構造式(8) を有する化合物を製造する方法からなるO他の実施態様
においては、本発明は構造式(6)(式中R2は前述し
た意義を有しそしてR9は1〜4個の炭素原子のアルコ
キシであシそしてまたベンジロキシまたはp−)10−
まだはp−メトキシ−置換ベンジロキシであってもよい
)を有する化合物から構造式(9) (式中R2は前述した意義を有しモしてR5はニトロで
ある)を有する化合物を製造する方法からなる。変換は
、好適にはR9がアルコキシである化合物に対しては4
8%HBrのような酸による加水分解によってまたはR
9がベンジロキシである化合物に対しては水素添加分解
によって達成される。
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシでありそして
またベンジロキシまだはp−〕・ローまたはp−メトキ
シ−置換ベンジ・ロキシであってもよい)を有する化合
物をアルキル化することによって構造式(8) を有する化合物を製造する方法からなるO他の実施態様
においては、本発明は構造式(6)(式中R2は前述し
た意義を有しそしてR9は1〜4個の炭素原子のアルコ
キシであシそしてまたベンジロキシまたはp−)10−
まだはp−メトキシ−置換ベンジロキシであってもよい
)を有する化合物から構造式(9) (式中R2は前述した意義を有しモしてR5はニトロで
ある)を有する化合物を製造する方法からなる。変換は
、好適にはR9がアルコキシである化合物に対しては4
8%HBrのような酸による加水分解によってまたはR
9がベンジロキシである化合物に対しては水素添加分解
によって達成される。
更に他の実施態様においては、本発明は、構造式αa
O2
(式中R8はヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のア
ルコキシでありそしてまだベンジロキシまたはハローま
たはメトキシ−置換ベンジロキシであってもよい)を有
する化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は前述し
た意義を有す)を有する置換ヒドラジンと反応せしめる
ことによって構造式(10) を有する化合物を製造する方法からなる。
ルコキシでありそしてまだベンジロキシまたはハローま
たはメトキシ−置換ベンジロキシであってもよい)を有
する化合物を構造式H2NNHR2(式中R2は前述し
た意義を有す)を有する置換ヒドラジンと反応せしめる
ことによって構造式(10) を有する化合物を製造する方法からなる。
更に他の実施態様においては、本発明は構造式α0)
O2
(式中、R2は前述した意義を有しそして式はヒドロキ
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであ)そして
またベンジロキシまたはハローまたはメトキシ−置換ベ
ンジロキシであってもよい→を有する化合物を還元にう
けしめることによって構造式任υ を有する化合物を製造する方法からなる。好適には、還
元はメトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd/C
を使用してAc OH中でそしてベンジロキシ置換化合
物に対しては触媒としてラネーニッケルを使用してMe
OH中で実施される。
シまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであ)そして
またベンジロキシまたはハローまたはメトキシ−置換ベ
ンジロキシであってもよい→を有する化合物を還元にう
けしめることによって構造式任υ を有する化合物を製造する方法からなる。好適には、還
元はメトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd/C
を使用してAc OH中でそしてベンジロキシ置換化合
物に対しては触媒としてラネーニッケルを使用してMe
OH中で実施される。
本発明は、また構造式aυ
(式中、R2は前述した意義を有しそしてR8はヒドロ
キシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであシそし
てまたベンジルオキシまたはp−ハローまたはp−メト
キシ−置換ベンジロキシであってもよい)を有する化合
物をアルキル化することによって構造式az を有する化合物を製造する方法からなる。
キシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであシそし
てまたベンジルオキシまたはp−ハローまたはp−メト
キシ−置換ベンジロキシであってもよい)を有する化合
物をアルキル化することによって構造式az を有する化合物を製造する方法からなる。
他の実施態様においては、本発明は、構造式(式中R2
は前述した意義を有しそして狗は1〜4個の炭素原子の
アルコキシであシそしてまたベンジロキシまたはp−ハ
ローまたはp−メトキシ−置換ベンジロキシであっても
よい)を有(式中R5はニトロである)を有する化合物
を製造する方法からなる。変換は、好適には、R8がア
ルコキシである化合物に対しては48%HBrのような
酸で加水分解することによってまたはR8がベンジロキ
シである化合物に対しては水素添加分解によって達成さ
れる。
は前述した意義を有しそして狗は1〜4個の炭素原子の
アルコキシであシそしてまたベンジロキシまたはp−ハ
ローまたはp−メトキシ−置換ベンジロキシであっても
よい)を有(式中R5はニトロである)を有する化合物
を製造する方法からなる。変換は、好適には、R8がア
ルコキシである化合物に対しては48%HBrのような
酸で加水分解することによってまたはR8がベンジロキ
シである化合物に対しては水素添加分解によって達成さ
れる。
本発明の方法によって得られた化合物まだは生成物の精
製は、何れかの適当な方法好適にはカラムクロマトグラ
フィー処理または結晶化によって達成される。
製は、何れかの適当な方法好適にはカラムクロマトグラ
フィー処理または結晶化によって達成される。
組成物の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得
る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびそ
の薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関する
ものである。
る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびそ
の薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関する
ものである。
他の見地においては、本発明は薬学的に許容し得る担体
と組合せた構造式(2)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するもので
ある。
と組合せた構造式(2)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するもので
ある。
他の見地においては、本発明は薬学的に許容し得る担体
と組合せた構造式(3)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するもので
ある。
と組合せた構造式(3)を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するもので
ある。
他の薬学的見地においては、本発明は薬学的に許容し得
る担体と組合せた構造式(力を有する化合物およびその
薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するも
のである。
る担体と組合せた構造式(力を有する化合物およびその
薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するも
のである。
他の薬学的見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からな
る薬学的組成物に関するものである。
得る担体と組合せた構造式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からな
る薬学的組成物に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(力を有する化合物およびそ
の薬学的に許容し得る塩め充分な量を治療を必要とする
哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍
を治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(力を有する化合物およびそ
の薬学的に許容し得る塩め充分な量を治療を必要とする
哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍
を治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微生物感
染を治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微生物感
染を治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を
治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を
治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を
治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を
治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(11を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(11を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し
得る担体と組合せた構造式(7)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
得る担体と組合せた構造式(7)を有する化合物および
その薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫
瘍を治療する方法に関するものである。
本発明のペンゾセレニノ(4,3,2−ca )インダ
ゾール化合物は、ベージュ色〜黄色の範囲の色を有して
いる。これらの化合物は、一般に通常の大気条件下で安
定な結晶性の固体である。
ゾール化合物は、ベージュ色〜黄色の範囲の色を有して
いる。これらの化合物は、一般に通常の大気条件下で安
定な結晶性の固体である。
化合物は、典型的に約100〜250℃の範囲の融点を
有す。
有す。
化合物は、温血動物における細菌およびかび感染の治療
に対する薬剤として有用である。本発明の代表的化合物
の活性度は、以下に記載する試験プロトコールによって
確立された。
に対する薬剤として有用である。本発明の代表的化合物
の活性度は、以下に記載する試験プロトコールによって
確立された。
抗菌剤および抗かび剤としての有用性のほかに、本発明
の化合物は、試験管内および生体内抗腫瘍活性を示す。
の化合物は、試験管内および生体内抗腫瘍活性を示す。
試験プロトコール
試験管内
一つの試験プロトコールは、5チ胎児牛血清およびゲン
タマイシン(50μm1/N )を補充したRPMI
1640中で生長せしめたネズミ白血病細胞株であるL
1210細胞を使用する。薬剤稀釈液を適当な溶剤中
で製造しそしてそれぞれの稀釈液20μノを24−穴リ
ンブロ組織培養プレートに加え次で1WLt当、93X
104細胞を含有する細胞分散液2.0IR1を加える
。溶剤および培地対照をそれぞれの試験に包含せしめる
。5 % CO2中で67℃で6日間培養した後、それ
ぞれの穴の内容物を取出しそして細胞をZBIコールタ
−計数器で計算する。生長チを対照に関して計算しそし
て薬剤活性度の程度をLDso (モル/l)として示
す。
タマイシン(50μm1/N )を補充したRPMI
1640中で生長せしめたネズミ白血病細胞株であるL
1210細胞を使用する。薬剤稀釈液を適当な溶剤中
で製造しそしてそれぞれの稀釈液20μノを24−穴リ
ンブロ組織培養プレートに加え次で1WLt当、93X
104細胞を含有する細胞分散液2.0IR1を加える
。溶剤および培地対照をそれぞれの試験に包含せしめる
。5 % CO2中で67℃で6日間培養した後、それ
ぞれの穴の内容物を取出しそして細胞をZBIコールタ
−計数器で計算する。生長チを対照に関して計算しそし
て薬剤活性度の程度をLDso (モル/l)として示
す。
更に他の試験プロトコールは、試験管内抗菌抗かび(A
BMF )試験である。化合物を、半自動化ブロス稀釈
技術対微生物のパネルにおいて抗菌活性度について試験
する。試験微生物は、5種のグラム−陰性菌、7種のグ
ラム−陽性菌、4種の酵母および2種のかびを包含する
。評価した化合物の濃度は0.46〜1000μg/ν
の範囲にある。
BMF )試験である。化合物を、半自動化ブロス稀釈
技術対微生物のパネルにおいて抗菌活性度について試験
する。試験微生物は、5種のグラム−陰性菌、7種のグ
ラム−陽性菌、4種の酵母および2種のかびを包含する
。評価した化合物の濃度は0.46〜1000μg/ν
の範囲にある。
ブロス稀釈試験は、′抗微生物感受性試験に対するもつ
とも定量的な方法I(シエリスおよびワシントン:19
80年のワシントンの米国微生物学学会レンネテJR,
編集臨床微生物学の手引446〜452頁)であるとみ
なされる。
とも定量的な方法I(シエリスおよびワシントン:19
80年のワシントンの米国微生物学学会レンネテJR,
編集臨床微生物学の手引446〜452頁)であるとみ
なされる。
稀釈試験は、ブロス中の試験化合物の連続稀釈液を製造
し、試験微生物を接種し次に接種した培地を培養するこ
とによって遂行される。最低阻止濃度(MIC)を、試
験微生物の可視生長を与えない化合物の最低濃度として
測定する。
し、試験微生物を接種し次に接種した培地を培養するこ
とによって遂行される。最低阻止濃度(MIC)を、試
験微生物の可視生長を与えない化合物の最低濃度として
測定する。
便宜上、値を、3種のグラム−陰性菌〔サンモネラ・チ
フイムリウム(8部1monella typhimu
rium)、エシェリヒア・コリ(Escherich
ia coli)およびプランハメラ・カタルハリス(
BranhamellaCatarrhalis )
]および2種のグラム−陽性菌〔ストレフトコツカス・
ニューモニアエ(5trepto−coccus、 p
neumonias )およびストレプトコッカス修フ
エー力リス(19treptococcus faec
alis ) )について記録する。
フイムリウム(8部1monella typhimu
rium)、エシェリヒア・コリ(Escherich
ia coli)およびプランハメラ・カタルハリス(
BranhamellaCatarrhalis )
]および2種のグラム−陽性菌〔ストレフトコツカス・
ニューモニアエ(5trepto−coccus、 p
neumonias )およびストレプトコッカス修フ
エー力リス(19treptococcus faec
alis ) )について記録する。
生体内
他の試験プロトコールは、生体内リンパ球白血病P38
8試験である。使用した動物は、雄または雌のCD2F
1マウスである。−試験群当り6または7匹の動物を使
用した。腫瘍移植は、リンパ球白血病P388の細胞を
含有する稀腹水液の腹腔内注射によって行った。試験化
合物は、腫瘍接種後種々な投与量で連続して5日間毎日
1回腹腔内的に投与する。動物の体重を計シそして生存
動物を60日間規則的に記録する。もし与えられた投与
量においてすべての動物が薬剤のはじめの注射後4日前
に死亡した場合は、化合物は有毒であるとみなされる。
8試験である。使用した動物は、雄または雌のCD2F
1マウスである。−試験群当り6または7匹の動物を使
用した。腫瘍移植は、リンパ球白血病P388の細胞を
含有する稀腹水液の腹腔内注射によって行った。試験化
合物は、腫瘍接種後種々な投与量で連続して5日間毎日
1回腹腔内的に投与する。動物の体重を計シそして生存
動物を60日間規則的に記録する。もし与えられた投与
量においてすべての動物が薬剤のはじめの注射後4日前
に死亡した場合は、化合物は有毒であるとみなされる。
試験動物(T)/対照動物(C’)に対する生存時間の
比を計算する。
比を計算する。
有効性の判断基準は、125よシ大なるまたは125に
等しい比T/C’ X 100である。プロトコールの
包括的な論議についてはキャンサー・ヘモセラピー・レ
ポーツ(Cancer ChemotherapyRe
ports ) 3部、3巻1頁(1972年)を参照
されたい。
等しい比T/C’ X 100である。プロトコールの
包括的な論議についてはキャンサー・ヘモセラピー・レ
ポーツ(Cancer ChemotherapyRe
ports ) 3部、3巻1頁(1972年)を参照
されたい。
これらの試験プロトコール操作は、本発明の代表的化合
物について第1表に示した結果を与える。
物について第1表に示した結果を与える。
49’HBr・1.9H20
GJ2CH2N(Cff’(2)4 NHG(20H2
N[(2HC21H25N5Se 265−27
2 5.5X10’・2.7圏#0.6H20dec cH2(12?gt2 NI−IIH2CI(2N
H29−OHC21H27H50Se >26
0 2.4Xi[]・3flI−1・o、3H20d
ec 37.0 1110 4.1 111.0 3
7.0−812.3 12.3 1.4 1
2.3 4.1”’9 3.12 198 3
7.0 1.4 4.1 ろ7.G
4.(]抗角および抗かび剤として使用さnる場合
1本発明の化合物は広範囲な種々な局部、経口および非
経口使用形態で製造および投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように1次の使用形態
は活性成分として1種またはそれ以上の式(1)の化合
物1これらの化合物の相当する薬学的に許容し得る塩ま
たはこのような化合物および(または)塩の混合物を含
有する。
N[(2HC21H25N5Se 265−27
2 5.5X10’・2.7圏#0.6H20dec cH2(12?gt2 NI−IIH2CI(2N
H29−OHC21H27H50Se >26
0 2.4Xi[]・3flI−1・o、3H20d
ec 37.0 1110 4.1 111.0 3
7.0−812.3 12.3 1.4 1
2.3 4.1”’9 3.12 198 3
7.0 1.4 4.1 ろ7.G
4.(]抗角および抗かび剤として使用さnる場合
1本発明の化合物は広範囲な種々な局部、経口および非
経口使用形態で製造および投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように1次の使用形態
は活性成分として1種またはそれ以上の式(1)の化合
物1これらの化合物の相当する薬学的に許容し得る塩ま
たはこのような化合物および(または)塩の混合物を含
有する。
本発明によって記載された化合物から薬学的組成物を製
造する場合、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体
または液体である。固体形態の製剤は、粉剤2錠剤1分
散性顆粒、カプセル1カシェ−および層剤を包含する。
造する場合、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体
または液体である。固体形態の製剤は、粉剤2錠剤1分
散性顆粒、カプセル1カシェ−および層剤を包含する。
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る1種ま
たはそれ以上の物質である。それは、また、封入物質で
あってもよい。粉剤においては、担体は微細な活性化合
物と混合される微細な固体である。錠剤においては、活
性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混
合しそして所望の形状および大きさに圧搾する。
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る1種ま
たはそれ以上の物質である。それは、また、封入物質で
あってもよい。粉剤においては、担体は微細な活性化合
物と混合される微細な固体である。錠剤においては、活
性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混
合しそして所望の形状および大きさに圧搾する。
粉剤および錠剤は、好適には活性成分5または10〜約
70%を含有する。適当な固体担体は。
70%を含有する。適当な固体担体は。
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム。
タルク、糖、ラクヒーズ、はクチン、デキストリン、殿
粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナ
トリウムカルボキシメチルセルローズ1低融点ワックス
、ココア・パターなどである。“製剤°なる語は、活性
成分(他の担体とともにまたは他の担体なしに〕が担体
によって囲まれそして活性成分が結果として担体と一緒
になったカプセルを与える担体のような封入物質と活性
化合物との処方を包含するよう企図するものである。同
様に、カンニーも包含される。錠剤、粉剤、カシェ−お
よびカプセルは、経口投与に適した固体の使用形態とし
て使用することができる。
粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナ
トリウムカルボキシメチルセルローズ1低融点ワックス
、ココア・パターなどである。“製剤°なる語は、活性
成分(他の担体とともにまたは他の担体なしに〕が担体
によって囲まれそして活性成分が結果として担体と一緒
になったカプセルを与える担体のような封入物質と活性
化合物との処方を包含するよう企図するものである。同
様に、カンニーも包含される。錠剤、粉剤、カシェ−お
よびカプセルは、経口投与に適した固体の使用形態とし
て使用することができる。
液状使用形態は、溶液1懸濁液および乳濁液を包含する
。例として、非経口的注射用の水まfc 上水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。液状製剤は
、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として
処方することもできる。経口的使用に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤
、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製
造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は
、微細な活性成分を粘稠な物質即ち天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルローズおよび他の公知の懸濁剤とともに水中に分
散することによって製造することができる。
。例として、非経口的注射用の水まfc 上水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。液状製剤は
、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として
処方することもできる。経口的使用に適した水溶液は、
活性成分を水に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤
、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製
造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は
、微細な活性成分を粘稠な物質即ち天然または合成ゴム
、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルローズおよび他の公知の懸濁剤とともに水中に分
散することによって製造することができる。
局部製剤Vi、撒布粉剤、クリーム、ローション1ゲル
および噴霧剤を包含する。これらの種々な局部製剤は1
公知の操作によって処方することができる。例えば、u
sA、ハンシルノ4ニア18042、 イーストンのマ
ツク・ノぐブリッジング・カンノξ−のレミングトンの
ファーマンイチカル・サイエンス(Pharmaceu
tical 5ciences)43章(1970年1
4版ンを参照されたい。
および噴霧剤を包含する。これらの種々な局部製剤は1
公知の操作によって処方することができる。例えば、u
sA、ハンシルノ4ニア18042、 イーストンのマ
ツク・ノぐブリッジング・カンノξ−のレミングトンの
ファーマンイチカル・サイエンス(Pharmaceu
tical 5ciences)43章(1970年1
4版ンを参照されたい。
好適には1薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。この単位使用形態は2例
えば包装された錠剤1カプセルおよびバイアルまたアン
プル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装
された製剤であり得る。この単位使用形態は、また、カ
プセル、カシェ−まだは錠剤それ自体でろってもよいま
たはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であってもよい。
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。この単位使用形態は2例
えば包装された錠剤1カプセルおよびバイアルまたアン
プル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装
された製剤であり得る。この単位使用形態は、また、カ
プセル、カシェ−まだは錠剤それ自体でろってもよいま
たはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数
であってもよい。
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は1特定の適用お
よび活性成分の力価によって50〜500岬に変化また
は調節することができる。
よび活性成分の力価によって50〜500岬に変化また
は調節することができる。
抗菌および抗かび剤としての治療的使用においては1本
発明の薬学的方法に使用される化合物は、1#当)約0
.1〜50町の初期使用量で投与される。1却当シ約0
.5〜10■の投与量範囲が好適である。しかしながら
使用量は1患者の必要条件、治療される病気の程度およ
び使用される化合物によって変化することができる。特
定の情況下における適当な使用量の決定は1当該技術の
精通の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投
与量よシ少ない小使用量ではじめられる。その後、情況
下における最適の効果に達するまで使用量を小量づつ増
大させる。便宜上、もし必要ならば全体の1日当シの使
用量を分割しそして1日中少量づつ投与することができ
る。
発明の薬学的方法に使用される化合物は、1#当)約0
.1〜50町の初期使用量で投与される。1却当シ約0
.5〜10■の投与量範囲が好適である。しかしながら
使用量は1患者の必要条件、治療される病気の程度およ
び使用される化合物によって変化することができる。特
定の情況下における適当な使用量の決定は1当該技術の
精通の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適の投
与量よシ少ない小使用量ではじめられる。その後、情況
下における最適の効果に達するまで使用量を小量づつ増
大させる。便宜上、もし必要ならば全体の1日当シの使
用量を分割しそして1日中少量づつ投与することができ
る。
活性化合物は1また。非経口的または腹腔内的に投与す
ることもできる。遊離塩基または薬学的に許容し得る塩
としての活性化合物の溶液は、水中で好適にはヒドロキ
シプロピルセルローズのような界面活性剤と混合するこ
とによって製造することができる。分散液は、また、グ
リセロール1液状ポリエチレングリコールおよびこれら
の混合物および油中で製造することができる。通常の貯
蔵および使用条件下において。
ることもできる。遊離塩基または薬学的に許容し得る塩
としての活性化合物の溶液は、水中で好適にはヒドロキ
シプロピルセルローズのような界面活性剤と混合するこ
とによって製造することができる。分散液は、また、グ
リセロール1液状ポリエチレングリコールおよびこれら
の混合物および油中で製造することができる。通常の貯
蔵および使用条件下において。
これらの製剤は、微生物の生長を防止するために防腐剤
を含有する。
を含有する。
注射使用に適した薬学的形態は、滅菌した水溶液または
分散液および滅菌した注射用溶液または分散液の既席製
造のための滅菌粉末を包含する。すべての場合において
、薬学的形態は滅菌されていなければならずそして容易
に注射できる程度に流動性でなければならない。それは
。
分散液および滅菌した注射用溶液または分散液の既席製
造のための滅菌粉末を包含する。すべての場合において
、薬学的形態は滅菌されていなければならずそして容易
に注射できる程度に流動性でなければならない。それは
。
製造および貯蔵条件下で安定でなければならずそしてI
KfI菌およびかびのような微生物の不純化作用に対し
て防止されていなければならない。
KfI菌およびかびのような微生物の不純化作用に対し
て防止されていなければならない。
担体は2例えば水1エタノール、ポリオール(例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチ
レングリコールなト)、N、N−ジメチルアセトアミド
、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤ま
たは分散媒質である。例えば、 レシチンのような被覆
の使用によって1分散液の場合の必要な粒子の大きさの
維持によっておよび界面活性剤の使用によって適当な流
動性を維持することができる。微生物の作用の防止は1
種々な抗菌および抗かび剤例えばlξミラベンクロロブ
タノール、フェノール。
リセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチ
レングリコールなト)、N、N−ジメチルアセトアミド
、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤ま
たは分散媒質である。例えば、 レシチンのような被覆
の使用によって1分散液の場合の必要な粒子の大きさの
維持によっておよび界面活性剤の使用によって適当な流
動性を維持することができる。微生物の作用の防止は1
種々な抗菌および抗かび剤例えばlξミラベンクロロブ
タノール、フェノール。
ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができ
る。多くの場合において1等張剤例えば糖または塩化ナ
トリウムを含有させることが好適でらる。注射用組成物
の延長された吸収は。
る。多くの場合において1等張剤例えば糖または塩化ナ
トリウムを含有させることが好適でらる。注射用組成物
の延長された吸収は。
組成物中に吸収遅延剤例えばモノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチンを使用することによって行われる。
ウムおよびゼラチンを使用することによって行われる。
滅菌注射用溶液は適当な溶剤中において必要な量の活性
化合物を必要に応じて前述した種々な他の成分と混合し
次でp過によって滅菌を達成することによって製造され
る。一般に5分散液は、種々な滅菌した活性成分を、基
分散媒質および前述した成分からの必要な他の成分を含
有する滅菌ベヒクルに混合することによって製造される
。滅菌注射用溶液の製造に使用される滅菌粉末の場合に
おいては、好適な製法は、予め滅菌−濾過した溶液から
活性成分および追加的な望ましい成分の粉末を与える真
空乾燥および凍結乾燥技術である。
化合物を必要に応じて前述した種々な他の成分と混合し
次でp過によって滅菌を達成することによって製造され
る。一般に5分散液は、種々な滅菌した活性成分を、基
分散媒質および前述した成分からの必要な他の成分を含
有する滅菌ベヒクルに混合することによって製造される
。滅菌注射用溶液の製造に使用される滅菌粉末の場合に
おいては、好適な製法は、予め滅菌−濾過した溶液から
活性成分および追加的な望ましい成分の粉末を与える真
空乾燥および凍結乾燥技術である。
本明細書中で使用されるI薬学的に許容し得る担体′な
る語は1すべての溶剤1分散媒質。
る語は1すべての溶剤1分散媒質。
被膜、抗菌および抗かび剤1等張剤および吸収遅延剤な
どを包含する。薬学的に活性な物質に対するこのような
媒質および剤の使用は、当該技術において公知である。
どを包含する。薬学的に活性な物質に対するこのような
媒質および剤の使用は、当該技術において公知である。
在来の媒質または剤が活性成分と相容性でない場合を除
いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助
的な活性成分もまた組成物中に混合することができる。
いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助
的な活性成分もまた組成物中に混合することができる。
投与の容易さおよび使用量の一様性のために単位使用形
態の非経口的組成物を処方することが特に有利である。
態の非経口的組成物を処方することが特に有利である。
本明細書中に使用される単位使用形態は、治療される哺
乳動物に対する単位使用量として適した物理的に不連続
な単位を意味し、それぞれの単位は必要な薬学的担体と
ともに望ましい治療効果を生ずるように計算された活性
物質の予定された量を含有している。
乳動物に対する単位使用量として適した物理的に不連続
な単位を意味し、それぞれの単位は必要な薬学的担体と
ともに望ましい治療効果を生ずるように計算された活性
物質の予定された量を含有している。
本発明の新規な単位使用形態の明細は1直接(a)活性
物質の特有の特性および達成されるべき特定の治療効果
および(bJ本明細書中に詳述したような身体健康が害
される病気を有する生きている患者の病気の治療のため
にこのような活性物質を配合する場合の当該技術におい
て固有の制限によってきまってくる。
物質の特有の特性および達成されるべき特定の治療効果
および(bJ本明細書中に詳述したような身体健康が害
される病気を有する生きている患者の病気の治療のため
にこのような活性物質を配合する場合の当該技術におい
て固有の制限によってきまってくる。
主たる活性成分は1有利且つ効果的な投与のために有効
な量で前述したような単位使用形態として適当な薬学的
に許容し得る担体と配合される。例えば1単位使用形態
は、約0.1〜5oCNの範囲の量の主たる活性化合物
を含有する。約0.5〜25CIR9が好適である。割
合で示した場合。
な量で前述したような単位使用形態として適当な薬学的
に許容し得る担体と配合される。例えば1単位使用形態
は、約0.1〜5oCNの範囲の量の主たる活性化合物
を含有する。約0.5〜25CIR9が好適である。割
合で示した場合。
活性化合物は一般に担体1 mQ当夛約0.1〜500
■で存在する。補助活性成分を含有する組成物の場合に
おいては、使用量は、該成分の通常の投与量および投与
方法に関連して決定される。治療される哺乳動物に対す
る1日当シの非経口的投与量は0.1■/却〜1o o
tny/nの範囲にある。好適な1日当シの使用量範囲
は、06り/A−11〜10frV′にである。
■で存在する。補助活性成分を含有する組成物の場合に
おいては、使用量は、該成分の通常の投与量および投与
方法に関連して決定される。治療される哺乳動物に対す
る1日当シの非経口的投与量は0.1■/却〜1o o
tny/nの範囲にある。好適な1日当シの使用量範囲
は、06り/A−11〜10frV′にである。
本発明および本発明を実施する最良の方法を。
選択された化合物およびその製造の好適な実施態様の以
下の例によって説明する。
下の例によって説明する。
実施例 1
1−クロロ−4−二トロー9H−セレノキサンチン−9
−オン 80℃の五酸化燐329およびメタンスルホン酸320
夕の攪拌溶液を、2−〔(5−クロロ−2−二トロフェ
ニル〕セレノ、]安B香ei6F(0,045モル)で
処理する。混合物を80℃で2時間攪拌し125℃に冷
却しそして冷却水900峨に性別する。懸濁液を30分
攪拌しそして固体を沖過によって集め次に順次に水、5
%水性重炭酸す)lラムおよび2−プロパツールで洗浄
して融点189〜190℃の乾燥した生成物6.22を
得る。
−オン 80℃の五酸化燐329およびメタンスルホン酸320
夕の攪拌溶液を、2−〔(5−クロロ−2−二トロフェ
ニル〕セレノ、]安B香ei6F(0,045モル)で
処理する。混合物を80℃で2時間攪拌し125℃に冷
却しそして冷却水900峨に性別する。懸濁液を30分
攪拌しそして固体を沖過によって集め次に順次に水、5
%水性重炭酸す)lラムおよび2−プロパツールで洗浄
して融点189〜190℃の乾燥した生成物6.22を
得る。
このようにする代少に、1−クロロ−4−二トロー9H
−セレノキサンチン−9−オンハ次のようにして製造す
ることができる。
−セレノキサンチン−9−オンハ次のようにして製造す
ることができる。
ジクロロメタン700雄中の五酸化燐14031の懸濁
液をヘキサメチルジシロキサン350111fiと共に
2時間還流する。、溶液を真空濃縮して透明な無色のシ
ロップを得る。
液をヘキサメチルジシロキサン350111fiと共に
2時間還流する。、溶液を真空濃縮して透明な無色のシ
ロップを得る。
このシロップ1252および追加的な五酸化燐15.5
Jlの混合物を210℃で加熱する。この機械的に攪拌
した懸濁液に2−((5−クロロ−2−二トロフェニル
)セレノ) 安息tF酸4.759(0,016モルン
を加える。15分後に1反応混合物を25°Cに冷却し
そして水冷6N水性塩酸に注加する。1時間攪拌した後
1金色の固体を集めそして70℃で16時間真空乾燥し
て融点196〜197℃の乾燥した生成物4.479を
得る。
Jlの混合物を210℃で加熱する。この機械的に攪拌
した懸濁液に2−((5−クロロ−2−二トロフェニル
)セレノ) 安息tF酸4.759(0,016モルン
を加える。15分後に1反応混合物を25°Cに冷却し
そして水冷6N水性塩酸に注加する。1時間攪拌した後
1金色の固体を集めそして70℃で16時間真空乾燥し
て融点196〜197℃の乾燥した生成物4.479を
得る。
2−[(5−クロロ−2−二トロフェニル)セレノ]安
息香酸は次のようにして製造される。
息香酸は次のようにして製造される。
アルゴン下の0℃の2−セレノシアノ安息香酸20ji
(0,088モル)およびエタ/ −ル300 mQ
(7)攪拌混合物を、少量づつ加える硼水素化ナトリウ
ム13.5.9 (0,36モル)で処理する。混合物
を25℃で40分攪拌しそしてエタノール50+nQ中
の2.4−ジクロロニトロベンゼン1;#’(0,08
9モル)の溶液で滴加処理する。混合物を15時間加熱
還流し10℃に冷却し1更に硼水素化ナトリウム1.7
j’(0,045モルンで処理しそして更に2時間還流
する。冷却した混合物を1N水性塩酸で酸性にし次に酢
酸エチルで抽出する。合した抽出液を濃縮して固体の残
留物を得1 これをアセトニトリルから結晶化せしめて
融点226〜228℃の生成物26.59を得る。
(0,088モル)およびエタ/ −ル300 mQ
(7)攪拌混合物を、少量づつ加える硼水素化ナトリウ
ム13.5.9 (0,36モル)で処理する。混合物
を25℃で40分攪拌しそしてエタノール50+nQ中
の2.4−ジクロロニトロベンゼン1;#’(0,08
9モル)の溶液で滴加処理する。混合物を15時間加熱
還流し10℃に冷却し1更に硼水素化ナトリウム1.7
j’(0,045モルンで処理しそして更に2時間還流
する。冷却した混合物を1N水性塩酸で酸性にし次に酢
酸エチルで抽出する。合した抽出液を濃縮して固体の残
留物を得1 これをアセトニトリルから結晶化せしめて
融点226〜228℃の生成物26.59を得る。
2−セレノシアノ安息香酸は以下のようにして製造され
る。
る。
2−ブロモ安息香酸ナトIJウム塩54.:# (0,
25モルン、 N、N−ジメチルアセトアミド中のナト
リウムシアノセレネートの236モルiii05mQ
[J、Org、Chem、 43巻1689頁(197
8年ン〕、銅粉末200■、およびN、N−ジメチルア
セトアミド50様の混合物を、窒素下150°Cで4時
間加熱する。熱溶液を氷水450唾に注加する。水性混
合物を濃塩酸30唾で酸性にし次にジクロロメタン10
0峨づつで3回抽出する。合した抽出液を木炭で清浄化
し次に窒素下において水300m1中の重炭酸ナトリウ
ム289の溶液とともに4時間攪拌する。水性層を木炭
で清浄化し1冷却しそして濃塩酸28mQで酸性にする
。固体を集め、氷冷水で洗浄し次に乾燥して融点170
〜174℃の生成物38.69を得る。
25モルン、 N、N−ジメチルアセトアミド中のナト
リウムシアノセレネートの236モルiii05mQ
[J、Org、Chem、 43巻1689頁(197
8年ン〕、銅粉末200■、およびN、N−ジメチルア
セトアミド50様の混合物を、窒素下150°Cで4時
間加熱する。熱溶液を氷水450唾に注加する。水性混
合物を濃塩酸30唾で酸性にし次にジクロロメタン10
0峨づつで3回抽出する。合した抽出液を木炭で清浄化
し次に窒素下において水300m1中の重炭酸ナトリウ
ム289の溶液とともに4時間攪拌する。水性層を木炭
で清浄化し1冷却しそして濃塩酸28mQで酸性にする
。固体を集め、氷冷水で洗浄し次に乾燥して融点170
〜174℃の生成物38.69を得る。
実施例 2
1−クロロ−7−メドキシー4−ニトロ−9H−セレノ
キサンチン−9−オン ヘキサメチルジシロキサン/五酸化燐シロップ2009
および追加的な五酸化燐249の混合物を210℃に加
熱する。この機械的に攪拌した懸濁液に、2−〔(5−
クロロ−2−ニトロフェニル)セレノクー5−メトキシ
安息香酸垣酸塩6.09(0,015モル)を加える。
キサンチン−9−オン ヘキサメチルジシロキサン/五酸化燐シロップ2009
および追加的な五酸化燐249の混合物を210℃に加
熱する。この機械的に攪拌した懸濁液に、2−〔(5−
クロロ−2−ニトロフェニル)セレノクー5−メトキシ
安息香酸垣酸塩6.09(0,015モル)を加える。
20分後に。
反応混合物を25℃に冷却しそして氷上に注加する。6
時間攪拌した後、オレンジ色の固体をセンイト■床上に
集める。生成物をセライト■床と共に酢酸エチル中で2
5℃で13時間攪拌する。
時間攪拌した後、オレンジ色の固体をセンイト■床上に
集める。生成物をセライト■床と共に酢酸エチル中で2
5℃で13時間攪拌する。
混合物を濾過しそしてセシイト■を熱酢酸エチルで洗浄
する。涙液を濃縮して明るいオレンジ色の固体を得1こ
れをアセトニトリルがら再結晶して融点222〜224
℃の乾燥した生成物3.58jlを得る。
する。涙液を濃縮して明るいオレンジ色の固体を得1こ
れをアセトニトリルがら再結晶して融点222〜224
℃の乾燥した生成物3.58jlを得る。
2−((5−クロq−2−ニトロフェニル)セレノクー
5−メトキシ安息香酸塩酸塩は次のようにして製造され
る。
5−メトキシ安息香酸塩酸塩は次のようにして製造され
る。
アルゴン雰囲気下o℃のエタノール290mR中の2′
−;セレノ・シJアター5−メトキシ安息香酸7.68
p(0,030モル)およ(fi2.4−’;ジクロロ
ニトロベンゼン、909 (0,036モル〕の攪拌混
合物を少量づつ加えられる硼水素化ナトリウム3.42
F(0,090モル)で処理する。添加完了後に2反
応混合物を25℃に加温する。混合物t−18時間加熱
還流し1冷却し、1N水性塩酸で酸性にしそして次に酢
酸エチル中に抽出する。抽出液を濃縮して塩化水素0,
10当量との塩としてそして水0.16当量での溶媒和
物として分析的に純粋な生成物9.89を得る。融点1
94〜196℃。
−;セレノ・シJアター5−メトキシ安息香酸7.68
p(0,030モル)およ(fi2.4−’;ジクロロ
ニトロベンゼン、909 (0,036モル〕の攪拌混
合物を少量づつ加えられる硼水素化ナトリウム3.42
F(0,090モル)で処理する。添加完了後に2反
応混合物を25℃に加温する。混合物t−18時間加熱
還流し1冷却し、1N水性塩酸で酸性にしそして次に酢
酸エチル中に抽出する。抽出液を濃縮して塩化水素0,
10当量との塩としてそして水0.16当量での溶媒和
物として分析的に純粋な生成物9.89を得る。融点1
94〜196℃。
2−セレノシアノ−5−メトキシ安息香酸は次のように
して製造される。
して製造される。
2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸ナトリウム塩(J、
Amer、Ohem、Soc、 68巻1599頁(1
946年) ) 15.09 (0,059モル)、N
、N−ジメチルアセトアミド225mp、、 カリウム
、セレノシアネート11.109 (0,077モル)
および銅粉0.759の混合物をアルゴン下150°C
で4時間加熱する。反応混合物を冷却し、破砕氷上に性
別しそして濃塩酸25n+Qで酸性にする。沈殿を集め
そしてジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの5:
1(v/v )混合物でスラリー化する。混合物を木炭
とともに一夜攪拌する。セライト■床を通した濾過によ
って淡黄色の炉液を得、これに水150mj!中の重炭
酸ナトリウム149の溶液を加える。
Amer、Ohem、Soc、 68巻1599頁(1
946年) ) 15.09 (0,059モル)、N
、N−ジメチルアセトアミド225mp、、 カリウム
、セレノシアネート11.109 (0,077モル)
および銅粉0.759の混合物をアルゴン下150°C
で4時間加熱する。反応混合物を冷却し、破砕氷上に性
別しそして濃塩酸25n+Qで酸性にする。沈殿を集め
そしてジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの5:
1(v/v )混合物でスラリー化する。混合物を木炭
とともに一夜攪拌する。セライト■床を通した濾過によ
って淡黄色の炉液を得、これに水150mj!中の重炭
酸ナトリウム149の溶液を加える。
アルゴン雰囲気下で数時間攪拌した後、有機層を分離し
そして飽和点炭酸ナトリウノ、水溶液で1回抽出する。
そして飽和点炭酸ナトリウノ、水溶液で1回抽出する。
合した水溶液を破砕氷で冷却しそして濃塩酸で酸性にす
る。固体を集め、冷水で洗浄しそして乾燥して融点18
3〜186℃(分解)を有する生成物771ノを得る。
る。固体を集め、冷水で洗浄しそして乾燥して融点18
3〜186℃(分解)を有する生成物771ノを得る。
実施例 3
1−クロロ−6−ヒドロキシ−4−ニトロ−9H−セレ
ノキサンチン−9−オン 塩化アルミニウム(無水の粉末、2.34jJ)を。
ノキサンチン−9−オン 塩化アルミニウム(無水の粉末、2.34jJ)を。
1.2−ジクロロエタン25mA中の1−クロロ−6−
メドキシー4−二トロー9H−セレノキサンテン−9−
オン2.169 (0,006モル)の懸濁液に加える
。混合物を75℃で1,5時間加熱し次に真空礎縮する
。残留物を濃塩酸50 mQで25℃で6時間処理する
。固体を集め、水で洗浄しそして真空乾燥して水0,7
4当量で溶媒和した生成物1.739を得る。そのよう
にして得られた生成物は、更に反応に使用するのに充分
に純粋である。
メドキシー4−二トロー9H−セレノキサンテン−9−
オン2.169 (0,006モル)の懸濁液に加える
。混合物を75℃で1,5時間加熱し次に真空礎縮する
。残留物を濃塩酸50 mQで25℃で6時間処理する
。固体を集め、水で洗浄しそして真空乾燥して水0,7
4当量で溶媒和した生成物1.739を得る。そのよう
にして得られた生成物は、更に反応に使用するのに充分
に純粋である。
1−クロロ−6−メドキシー4−ニトロ−9H−セレノ
キサンテン−9−オン〔融点229〜232(分解)〕
は、〕1−クロロー7−メドキシー4−ニトロ9H−セ
レノキサンチン−9−オンの製造について記載した方法
と同様々方法で製造される。必要な2−((5−クロロ
−2−二トロンエニル)セレノ−4−メトキシ安息香酸
は、同様に、2−セレノシアノ−4−メトキシ安息香酸
および2.4−:)クロロニトロベンゼンのカップリン
グによって得られる。2−ヨード−4−メトキシ安息香
酸(’0o11.Czech、Ohem。
キサンテン−9−オン〔融点229〜232(分解)〕
は、〕1−クロロー7−メドキシー4−ニトロ9H−セ
レノキサンチン−9−オンの製造について記載した方法
と同様々方法で製造される。必要な2−((5−クロロ
−2−二トロンエニル)セレノ−4−メトキシ安息香酸
は、同様に、2−セレノシアノ−4−メトキシ安息香酸
および2.4−:)クロロニトロベンゼンのカップリン
グによって得られる。2−ヨード−4−メトキシ安息香
酸(’0o11.Czech、Ohem。
Comm、39巻3548頁(1974年))30.0
2をカリウムセレノシアネ−1・で処理することによっ
て。
2をカリウムセレノシアネ−1・で処理することによっ
て。
融点225〜228℃(脱カルボキシル化)を有する2
−セレノシアノ−4−メトキシ安息香酸21.13jl
が得られる。
−セレノシアノ−4−メトキシ安息香酸21.13jl
が得られる。
1−(2−ヒドロジノエチル)ヒロリジン85%ヒドラ
ジン水和物2009.水200峨。
ジン水和物2009.水200峨。
N−り眞ロエチルピロリジン塩酸塩1702および炭酸
カリウム709の混合物を17時間沸騰還流せしめる。
カリウム709の混合物を17時間沸騰還流せしめる。
水酸化ナトリウム(3909)を加えそして混合物をエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥しそして蒸留
して沸点107〜111°(18,5m)の標記化合物
を得る。
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥しそして蒸留
して沸点107〜111°(18,5m)の標記化合物
を得る。
実施例 4
N、N−ジエチル−5−ニトロ−2H−〔1)ベンゾセ
レニノ(4,3,2−(!(1:]]インダゾールー2
−エタンアミ ン−クロロ−4−二トロー9H−セレノキサンチン−9
−オン6.21 (0,018モル八N、N−ジメチル
ホルムアミド90m1およびジイソプロピルエチルアミ
ン9.6 mAの水***液を2−(ジエチルアミノエチ
ル)−ヒドラジン(J 、Mea 、 Ohem。
レニノ(4,3,2−(!(1:]]インダゾールー2
−エタンアミ ン−クロロ−4−二トロー9H−セレノキサンチン−9
−オン6.21 (0,018モル八N、N−ジメチル
ホルムアミド90m1およびジイソプロピルエチルアミ
ン9.6 mAの水***液を2−(ジエチルアミノエチ
ル)−ヒドラジン(J 、Mea 、 Ohem。
7巻496頁(1964年)〕3.3p(0,032モ
ル)で5分滴加処理する。冷却浴を10分後に取除きそ
して混合物を25℃で30分攪拌する。混合物を真空濃
縮してオレンジ色の固体を得、これを熱プロパツールと
ともにすシつぶして塩化水素0.7当量との塩としてそ
して水0.2尚量での溶媒和物として乾燥生成物7.0
9を得る。融点246−′−248℃。
ル)で5分滴加処理する。冷却浴を10分後に取除きそ
して混合物を25℃で30分攪拌する。混合物を真空濃
縮してオレンジ色の固体を得、これを熱プロパツールと
ともにすシつぶして塩化水素0.7当量との塩としてそ
して水0.2尚量での溶媒和物として乾燥生成物7.0
9を得る。融点246−′−248℃。
実施例 5
5−アミノ−N、N−ジエチル−2I(−[’lベンゾ
セレニノ(4,3,2−cd)インダシ−h−2−xJ
ンアミン N、N−ジエチル−5−二トロー2 H−C’+〕ペン
ゾセレニノ[4,3,2−cci)インダゾール−2−
エタンアミン塩酸塩1.5jl(0,003モル)、2
0饅パラジウム付炭素60町および酢酸9峨の混合物を
大気圧下で18時間水素添加する。混合物を炉遇しそし
て真空濃縮して固体の残留物を得る。2−プロパツール
中の塩化水素の溶液に溶解して塩化水素2.0当量との
塩としてそして水0.4当量および2−プロパツール0
.6当量での溶媒和物として乾燥生成物1゜4Pを得る
。融点262〜264℃(分解) 実施例 6 N−C2−C2−Cジエチルアミノ)エチル〕−2H−
〇〕ペンゾセレニノ(4,3,2−(!、a)インダゾ
ール−5−イル) −1,2−エタンジアミン5−アミ
ノ−N、N−ジエチル−2H−印ペンゾセレニノ[4,
3,2−ca)インダゾール−2−エタンアミン3.7
jl(0,01モル)、2−プロそエチルアミン臭化水
素酸塩5.95’(0,029モル)およびエタノール
25mf!の混合l+!/Iを10時間加熱還流する。
セレニノ(4,3,2−cd)インダシ−h−2−xJ
ンアミン N、N−ジエチル−5−二トロー2 H−C’+〕ペン
ゾセレニノ[4,3,2−cci)インダゾール−2−
エタンアミン塩酸塩1.5jl(0,003モル)、2
0饅パラジウム付炭素60町および酢酸9峨の混合物を
大気圧下で18時間水素添加する。混合物を炉遇しそし
て真空濃縮して固体の残留物を得る。2−プロパツール
中の塩化水素の溶液に溶解して塩化水素2.0当量との
塩としてそして水0.4当量および2−プロパツール0
.6当量での溶媒和物として乾燥生成物1゜4Pを得る
。融点262〜264℃(分解) 実施例 6 N−C2−C2−Cジエチルアミノ)エチル〕−2H−
〇〕ペンゾセレニノ(4,3,2−(!、a)インダゾ
ール−5−イル) −1,2−エタンジアミン5−アミ
ノ−N、N−ジエチル−2H−印ペンゾセレニノ[4,
3,2−ca)インダゾール−2−エタンアミン3.7
jl(0,01モル)、2−プロそエチルアミン臭化水
素酸塩5.95’(0,029モル)およびエタノール
25mf!の混合l+!/Iを10時間加熱還流する。
更にブロモエチルアミン臭化水素酸塩(2,09)を加
えそして溶液を38時間加熱還流し次に25℃に冷却す
る。固体を集めそして冷エタノールで洗浄して臭化水素
2.8渦量との塩として乾燥生成物6.59を得る。融
点268〜270℃(分解風実施例 7 N、N−ジエチル−5−CC2−(ジエチルアミン〕エ
チル〕アミン)−2H−〇ペンゾセレニノC4,3,2
−ca)インダゾール−2−エタンアミン5−アミノ−
N、N−ジエチル−2H−[11−ペンゾセレニノ〔4
,3,2−cd)インダゾール−2−エタンアミン1.
47jl(0,004モル)、2−ジエチルアミノエチ
ルブロマイド臭化水素酸塩3,010.02モル)およ
び無水エタノール25m2の混合物を24時間加熱還流
する。更に2−ジエチルアミノエチルブロマイド臭化水
素酸塩(3,09)を次の64時間の間に少量づつ加え
る。88時間後に1反応混合物を0℃に冷却する。固体
を集めそして冷エタノールで洗浄して乾燥した粗生成物
1.20 jを得る。
えそして溶液を38時間加熱還流し次に25℃に冷却す
る。固体を集めそして冷エタノールで洗浄して臭化水素
2.8渦量との塩として乾燥生成物6.59を得る。融
点268〜270℃(分解風実施例 7 N、N−ジエチル−5−CC2−(ジエチルアミン〕エ
チル〕アミン)−2H−〇ペンゾセレニノC4,3,2
−ca)インダゾール−2−エタンアミン5−アミノ−
N、N−ジエチル−2H−[11−ペンゾセレニノ〔4
,3,2−cd)インダゾール−2−エタンアミン1.
47jl(0,004モル)、2−ジエチルアミノエチ
ルブロマイド臭化水素酸塩3,010.02モル)およ
び無水エタノール25m2の混合物を24時間加熱還流
する。更に2−ジエチルアミノエチルブロマイド臭化水
素酸塩(3,09)を次の64時間の間に少量づつ加え
る。88時間後に1反応混合物を0℃に冷却する。固体
を集めそして冷エタノールで洗浄して乾燥した粗生成物
1.20 jを得る。
エタノール/2−プロパツール<3/1)から再結晶せ
しめて臭化水素1.98当量との塩としてそして水0.
06当量での溶媒和物として乾燥生成物1.19を得る
。融点243〜244℃(分解〕。
しめて臭化水素1.98当量との塩としてそして水0.
06当量での溶媒和物として乾燥生成物1.19を得る
。融点243〜244℃(分解〕。
実施例 8
N−42−r−2−<ジエチルアミノコエチル〕−2H
−(j〕−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール−5−イル)−1,3−フロパンジアミン5−ア
ミノ−N、N−ジエチル−2H−131ペンゾセレニノ
C4,5,2−c6)インダゾール−2−エタンアミン
3.08p(0,008モルン、3−ブロモプロピルア
ミン臭化水素酸塩5.269(0,02モル)および無
水のエタノール50mQの混合物を24時間加熱還流す
る。更に2−プロモプロピルアミン臭化水素酸塩<4.
59)を次の40時間中に少量づつ加える。64時間後
に1反応混合物を0°Cに冷却する。固体を集めそして
冷エタノールで洗浄して乾燥粗生成物1.929を得る
。エタノール/メタノール(1/1 )から2回再結晶
せしめて臭化水素291当量との塩とし、てそして水1
.9轟量での溶媒和物として乾燥した生成物0375り
を得る。これは、高性能液体クロマトグラフィーによっ
て87%純度である。融点255〜256℃(分解)。
−(j〕−ベンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール−5−イル)−1,3−フロパンジアミン5−ア
ミノ−N、N−ジエチル−2H−131ペンゾセレニノ
C4,5,2−c6)インダゾール−2−エタンアミン
3.08p(0,008モルン、3−ブロモプロピルア
ミン臭化水素酸塩5.269(0,02モル)および無
水のエタノール50mQの混合物を24時間加熱還流す
る。更に2−プロモプロピルアミン臭化水素酸塩<4.
59)を次の40時間中に少量づつ加える。64時間後
に1反応混合物を0°Cに冷却する。固体を集めそして
冷エタノールで洗浄して乾燥粗生成物1.929を得る
。エタノール/メタノール(1/1 )から2回再結晶
せしめて臭化水素291当量との塩とし、てそして水1
.9轟量での溶媒和物として乾燥した生成物0375り
を得る。これは、高性能液体クロマトグラフィーによっ
て87%純度である。融点255〜256℃(分解)。
実施例 9
5−ニトロ−2−(2−(1−ピロリジニル)エテルシ
ー2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール塩酸塩 ジイソプロピルエチルアミン7 mlとともにN、N−
ジメチルホルムアミド50mQ中の1−クロロ−4−二
トロー9H−セレノキサンチン−9−オン4.479
([1,013そル)の氷***液を、 1−(2−ヒ
ト2ジノエチル)ピロリジン3.4ノで滴加処理する。
ー2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール塩酸塩 ジイソプロピルエチルアミン7 mlとともにN、N−
ジメチルホルムアミド50mQ中の1−クロロ−4−二
トロー9H−セレノキサンチン−9−オン4.479
([1,013そル)の氷***液を、 1−(2−ヒ
ト2ジノエチル)ピロリジン3.4ノで滴加処理する。
10分後に冷却浴を除去しそして反応混合物を25℃で
1時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮してオレンジ色
の固体を得、これを沸騰2−プロパツールとともにすシ
つぶして水上18当量および塩化水素0.81当量を有
する塩として生成物4.789を得る。融点258〜2
62℃ 実施例 10 5−アミノ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル)
−2H−[:i]ペンゾセレニノ[4,3,2−ca)
インダゾール塩酸塩 メタノール100謔および氷酢酸20峨中の5−二トロ
ー2−(2−(1−ピロリシニルンエチル〕−2H−印
ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダゾール塩酸
塩3.092(0,006モル)および20チパラジウ
ム付炭素0.250jlの懸濁液を大気圧で13時間水
素添加する。混合物をセライト■を通して濾過しそして
真空濃縮してオレンジ色の固体を得る。この固体をn−
へブタンから数回蒸発して残留酢酸を除去する。得られ
た固体を温2−プロパツールに溶解しそして2−プロパ
ツール中の塩化水素の溶液で酸性にしてけば状の灰白色
の固体を得る。この固体を集めそして真空乾燥して塩化
水素1.94当量との塩としてそして水0.52当量で
の溶媒和物として生成物2゜99jlを得る。融点〉3
00℃。
1時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮してオレンジ色
の固体を得、これを沸騰2−プロパツールとともにすシ
つぶして水上18当量および塩化水素0.81当量を有
する塩として生成物4.789を得る。融点258〜2
62℃ 実施例 10 5−アミノ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル)
−2H−[:i]ペンゾセレニノ[4,3,2−ca)
インダゾール塩酸塩 メタノール100謔および氷酢酸20峨中の5−二トロ
ー2−(2−(1−ピロリシニルンエチル〕−2H−印
ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダゾール塩酸
塩3.092(0,006モル)および20チパラジウ
ム付炭素0.250jlの懸濁液を大気圧で13時間水
素添加する。混合物をセライト■を通して濾過しそして
真空濃縮してオレンジ色の固体を得る。この固体をn−
へブタンから数回蒸発して残留酢酸を除去する。得られ
た固体を温2−プロパツールに溶解しそして2−プロパ
ツール中の塩化水素の溶液で酸性にしてけば状の灰白色
の固体を得る。この固体を集めそして真空乾燥して塩化
水素1.94当量との塩としてそして水0.52当量で
の溶媒和物として生成物2゜99jlを得る。融点〉3
00℃。
実施例 11
5−〔(2−アミノエチル)アミノ) −2−[2−(
1−ピロリジニル)エチル) −2H−(1)ペンゾセ
レニノ[4,3,2〜cd)インダゾール塩酸塩メチル
ヒドラジン4.5雌とともにメタノール8OTnQ中の
2− (2−([(2−(1−ピロリジニル)エチル)
−2H−[1)ペンゾセレニノI:4,3,2−(!
(1)インダゾール−5−イル〕アミノ〕エチル〕−1
−H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン2.1
09(0,003モル)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下
で17時間加熱還流する。溶液を2−プロパツールから
数回真空濃縮しそして残留物をメタノールおよび2−プ
ロパツールの1=1混合物に溶解する。この溶液に、2
−プロパツール中の塩化水素の溶液(2−プロ/ぐノー
ルjQmQ中塩化水素1.229) 5 mQを加える
。得られた固体を沸#2ニブロバノールとともにすシつ
ぶして塩化水素2.74当量との塩としてそして水0.
61当量および2−プロパツール0.14当量での溶媒
和物として生成物1.349を得る。融点265〜27
2℃(分解) 2− (2−〔[2−(1−ピロリジニル)工fk )
−2H4j3ペンI+v二ノ〔4,3,2−(!(1
) インクソールー5−イル〕アミン〕エチル−1−H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオンは、以下の
ようにして製造される。
1−ピロリジニル)エチル) −2H−(1)ペンゾセ
レニノ[4,3,2〜cd)インダゾール塩酸塩メチル
ヒドラジン4.5雌とともにメタノール8OTnQ中の
2− (2−([(2−(1−ピロリジニル)エチル)
−2H−[1)ペンゾセレニノI:4,3,2−(!
(1)インダゾール−5−イル〕アミノ〕エチル〕−1
−H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン2.1
09(0,003モル)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下
で17時間加熱還流する。溶液を2−プロパツールから
数回真空濃縮しそして残留物をメタノールおよび2−プ
ロパツールの1=1混合物に溶解する。この溶液に、2
−プロパツール中の塩化水素の溶液(2−プロ/ぐノー
ルjQmQ中塩化水素1.229) 5 mQを加える
。得られた固体を沸#2ニブロバノールとともにすシつ
ぶして塩化水素2.74当量との塩としてそして水0.
61当量および2−プロパツール0.14当量での溶媒
和物として生成物1.349を得る。融点265〜27
2℃(分解) 2− (2−〔[2−(1−ピロリジニル)工fk )
−2H4j3ペンI+v二ノ〔4,3,2−(!(1
) インクソールー5−イル〕アミン〕エチル−1−H
−イソインドール−1,3(2H)−ジオンは、以下の
ようにして製造される。
5−アミノ−2−(2−(1−ピロリジニル)エチル)
−2H−Q)ペンゾセレニノ(4,3,2−ca)イ
ンタソールをN−(2−ブロモエチルラフタルイミド2
.39j7’(0,009モル)に加えそして混合物を
アルゴン雰囲気下で110℃で24時間加熱する。更に
N −(、2−ブロモエテル)フタルイミド129を加
えそして加熱を更に6時間つづける。反応混合物を室温
に冷却しそしてジクロロメタンをジイソプロピルエチル
アミン25m2とともに加える。混合物をアルゴン下で
10時間加熱還流する。25℃に冷却した後1反応混合
物を酢酸エチルでうすめモして飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで2回洗浄する。有機部分を分離し1硫酸ナトリウム
上で乾燥し、P遇しそして濃縮して暗色の油を得る。
−2H−Q)ペンゾセレニノ(4,3,2−ca)イ
ンタソールをN−(2−ブロモエチルラフタルイミド2
.39j7’(0,009モル)に加えそして混合物を
アルゴン雰囲気下で110℃で24時間加熱する。更に
N −(、2−ブロモエテル)フタルイミド129を加
えそして加熱を更に6時間つづける。反応混合物を室温
に冷却しそしてジクロロメタンをジイソプロピルエチル
アミン25m2とともに加える。混合物をアルゴン下で
10時間加熱還流する。25℃に冷却した後1反応混合
物を酢酸エチルでうすめモして飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで2回洗浄する。有機部分を分離し1硫酸ナトリウム
上で乾燥し、P遇しそして濃縮して暗色の油を得る。
5チジクロロメタンの溶液を使用してシリカゲル上でク
ロマドグ2フイー処理して、更に反応に対して使用する
のに充分に純粋であるホーム状固体として生成物2.1
0Fを得る。
ロマドグ2フイー処理して、更に反応に対して使用する
のに充分に純粋であるホーム状固体として生成物2.1
0Fを得る。
実施例 12
2−C2−Cジエチルアミノ)エチルクー5−二トロー
2H−印ペンゾセレニノC4,6,2−ca)インダゾ
ール−9−オール塩酸塩 1−クロロ−7−メドキシー4−ニトロ−9H−セレノ
キサンチン−9−オン(3,49j1.0.010モル
)を乾燥1,2−ジクロロエタン50緘に懸濁する。こ
の混合物に、粉末状塩化アルミニウム3.779 (0
,028モル)を加えそして懸濁液をアルゴン雰囲気中
において2.5時間加熱還流する。
2H−印ペンゾセレニノC4,6,2−ca)インダゾ
ール−9−オール塩酸塩 1−クロロ−7−メドキシー4−ニトロ−9H−セレノ
キサンチン−9−オン(3,49j1.0.010モル
)を乾燥1,2−ジクロロエタン50緘に懸濁する。こ
の混合物に、粉末状塩化アルミニウム3.779 (0
,028モル)を加えそして懸濁液をアルゴン雰囲気中
において2.5時間加熱還流する。
反応混合物を室温に冷却しそして真空蒸発して暗色の残
留物を得る。この残留物をアルゴン下で濃塩酸100雌
とともに15時間攪拌する。固体を果め1冷水ですすぎ
1温2−プロパツールとともにす)つぶしそして70℃
で真空乾燥して粗生成物4.749を得る。N、N−ジ
メチルホルムアミドS rnQ中の粗製フェノール0.
5569 (0,015モル)の水***液をジイソプロ
ピルエチルアミン0.525m1とともに2−(ジエチ
ルアミノエチル)ヒドラジン0.350ff1gで滴加
処理する。10分後に冷却浴を除去しそして混合物を2
5℃で2時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮してオレ
ンジ色の固体を得、これを沸m2−プロパツールととも
にすルつぷして塩化水素0.45当量との塩としてそし
て水0.74当量での溶媒和物として乾燥生成物0.5
279を得る。融点247〜249℃(分解ン。
留物を得る。この残留物をアルゴン下で濃塩酸100雌
とともに15時間攪拌する。固体を果め1冷水ですすぎ
1温2−プロパツールとともにす)つぶしそして70℃
で真空乾燥して粗生成物4.749を得る。N、N−ジ
メチルホルムアミドS rnQ中の粗製フェノール0.
5569 (0,015モル)の水***液をジイソプロ
ピルエチルアミン0.525m1とともに2−(ジエチ
ルアミノエチル)ヒドラジン0.350ff1gで滴加
処理する。10分後に冷却浴を除去しそして混合物を2
5℃で2時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮してオレ
ンジ色の固体を得、これを沸m2−プロパツールととも
にすルつぷして塩化水素0.45当量との塩としてそし
て水0.74当量での溶媒和物として乾燥生成物0.5
279を得る。融点247〜249℃(分解ン。
実施例 13
2−(2−(ジエチルアミノ)エテルツー5−二)O−
2H−印ベンゾセレニノC4+3.2−ccl)インダ
ゾール−8−オール塩酸塩 ジイソプロピルエチルアミン0.85m1と一緒になっ
たN、N−ジメチルホルムアミド12m1中の1−クロ
ロ−6−ヒドロキシ−4−二トロー9H−セレノキサン
チン−9−オニy 1.59jl (0,004モルノ
の水***液に、2−(ジエチルアミノエチル)ヒドラジ
ン0.85m1を加える。冷却浴を除去しそして混合物
を25℃で2.5時間攪拌する。
2H−印ベンゾセレニノC4+3.2−ccl)インダ
ゾール−8−オール塩酸塩 ジイソプロピルエチルアミン0.85m1と一緒になっ
たN、N−ジメチルホルムアミド12m1中の1−クロ
ロ−6−ヒドロキシ−4−二トロー9H−セレノキサン
チン−9−オニy 1.59jl (0,004モルノ
の水***液に、2−(ジエチルアミノエチル)ヒドラジ
ン0.85m1を加える。冷却浴を除去しそして混合物
を25℃で2.5時間攪拌する。
反応混合物を真空濃縮してオレンジ色の固体を得る。こ
の固体を沸騰2−プローぞノールとともにすシつぶして
オレンジ色の粉末を得、これを80℃で真空乾燥して塩
化水素1. Q当量を有する塩として乾燥生成物1,6
6アを得る。融点255〜257℃(分解)。
の固体を沸騰2−プローぞノールとともにすシつぶして
オレンジ色の粉末を得、これを80℃で真空乾燥して塩
化水素1. Q当量を有する塩として乾燥生成物1,6
6アを得る。融点255〜257℃(分解)。
実施例 14
5−CC2−アミノエチル)アミン)−2−(2−<
:)エチルアミノ)エチルシー2H−1:υベンゾセレ
ニノ[4,3,2−cd)インダゾール−9−オール三
塩酸塩 メチルヒドラジン4.5111Qとともにメタノール8
0+nj!中の2− [’2(([2−(ジエチルアミ
ノ)エチルクー9−ヒドロキシ−2E(−COペンゾセ
レニノC4、3,2−cd)インダゾール−5−イル〕
アミン〕エチル)−1−H−インインドール−1,6(
2H)−ジオン1.95F(0,003モル)の懸濁液
を。
:)エチルアミノ)エチルシー2H−1:υベンゾセレ
ニノ[4,3,2−cd)インダゾール−9−オール三
塩酸塩 メチルヒドラジン4.5111Qとともにメタノール8
0+nj!中の2− [’2(([2−(ジエチルアミ
ノ)エチルクー9−ヒドロキシ−2E(−COペンゾセ
レニノC4、3,2−cd)インダゾール−5−イル〕
アミン〕エチル)−1−H−インインドール−1,6(
2H)−ジオン1.95F(0,003モル)の懸濁液
を。
アルゴン雰囲気中で18時間加熱還流する。溶液を2−
プロ・ξノールから数回真空濃縮しそして残留物をメタ
ノールおよび2−プロパツールの1:1(v/v)混合
物に溶解する。この溶液に、2−プロ・ξノール中の塩
化水素の溶液(2−プロパツール1QrnQ中の塩化水
素1.229) 4 rnQを加える。淡黄色の固体を
集め、そしてメタノールおよび2−プロパツールから再
結晶せしめて塩化水素3尚量との塩としてそして水0.
30当量での溶媒和物として乾燥された生成物1゜72
42を得る。融点〉260°C0 2−(2−(’[(2−(ジエチルアミノ)エチルクー
9−ヒドロキシ−2H−[1]ペンゾセレニノ(4,3
,2−ca:)インダゾール−5−イル〕アミン〕エチ
ル)−1−n−インインドール−1,3(2H)−ジオ
ンは次のようにして製造される。
プロ・ξノールから数回真空濃縮しそして残留物をメタ
ノールおよび2−プロパツールの1:1(v/v)混合
物に溶解する。この溶液に、2−プロ・ξノール中の塩
化水素の溶液(2−プロパツール1QrnQ中の塩化水
素1.229) 4 rnQを加える。淡黄色の固体を
集め、そしてメタノールおよび2−プロパツールから再
結晶せしめて塩化水素3尚量との塩としてそして水0.
30当量での溶媒和物として乾燥された生成物1゜72
42を得る。融点〉260°C0 2−(2−(’[(2−(ジエチルアミノ)エチルクー
9−ヒドロキシ−2H−[1]ペンゾセレニノ(4,3
,2−ca:)インダゾール−5−イル〕アミン〕エチ
ル)−1−n−インインドール−1,3(2H)−ジオ
ンは次のようにして製造される。
N、N−ジメチルホルムアミド100峨中の2−〔2−
(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニドo −2H−[
1]−<ンゾセレニノ[4,6+2=cd)インダゾー
ル−9−オール塩酸塩4.289 (0,[][]9モ
ル)および20%パラジウム付炭素0.6.503’の
懸濁液を1大気圧下で13時間水素添加する。更に触媒
0.259を加えそして水素添加を更に24時間つづけ
る。混合物をセライト■床を通して戸遇しそして炉液を
真空濃縮して暗オレンジ色〜褐色の油4749を得る。
(ジエチルアミノ)エチルクー5−ニドo −2H−[
1]−<ンゾセレニノ[4,6+2=cd)インダゾー
ル−9−オール塩酸塩4.289 (0,[][]9モ
ル)および20%パラジウム付炭素0.6.503’の
懸濁液を1大気圧下で13時間水素添加する。更に触媒
0.259を加えそして水素添加を更に24時間つづけ
る。混合物をセライト■床を通して戸遇しそして炉液を
真空濃縮して暗オレンジ色〜褐色の油4749を得る。
この油にN−(2−ブロモエチル)フタルイミド2.6
79 (0,011モル)を加えそして混合物をアルゴ
ン下110℃の油浴中で20時間加熱する。得られた固
体に、1.2−ジクロロエタン200峨およびジイソプ
ロピルエチルアミン3.3 =を加える。混合物をアル
ゴン雰囲気中で2時間加熱還流し1更にジクロロメタン
でうすめそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄
する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炉
遇しそして濃縮して粗製固体を得る。この固体をジクロ
ロメタンに溶解しそしてメタノールおよヒ1,2−ジク
ロロエタンノ179 (v/V)溶液を使用してフロリ
シルの小カラムを通して沖過する。流出液を濃縮しそし
て得られた固体を熱2−プロ/ぐノールとともにすりつ
ぶして乾燥した生成物1.9851を得る。融点203
〜205℃。
79 (0,011モル)を加えそして混合物をアルゴ
ン下110℃の油浴中で20時間加熱する。得られた固
体に、1.2−ジクロロエタン200峨およびジイソプ
ロピルエチルアミン3.3 =を加える。混合物をアル
ゴン雰囲気中で2時間加熱還流し1更にジクロロメタン
でうすめそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄
する。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炉
遇しそして濃縮して粗製固体を得る。この固体をジクロ
ロメタンに溶解しそしてメタノールおよヒ1,2−ジク
ロロエタンノ179 (v/V)溶液を使用してフロリ
シルの小カラムを通して沖過する。流出液を濃縮しそし
て得られた固体を熱2−プロ/ぐノールとともにすりつ
ぶして乾燥した生成物1.9851を得る。融点203
〜205℃。
適当に置換された7、8.9または10−ヒドロキシま
たはメトキシ1−クロロ−4−ニトロ−9H−セレノキ
サンテン−9−オンから出発して1例4に記載したと同
様な方法によって次の2−(アミノアルキル)−5−(
アミノアルキルアミノ)−2H−■ペンゾセレニノ[4
,3,2−Ca)インダゾールが製造される。
たはメトキシ1−クロロ−4−ニトロ−9H−セレノキ
サンテン−9−オンから出発して1例4に記載したと同
様な方法によって次の2−(アミノアルキル)−5−(
アミノアルキルアミノ)−2H−■ペンゾセレニノ[4
,3,2−Ca)インダゾールが製造される。
5−〔(2−アミノエチル)アミノ〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル)−2H−印ペンゾセレニノ(4
,5,2−ca)インダゾール−8−オール。
エチルアミノ)エチル)−2H−印ペンゾセレニノ(4
,5,2−ca)インダゾール−8−オール。
2−C2−Cジエチルアミノ)エチル〕−5−C(2−
((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミン)
−2H−1:Dベンゾセレニノ(4,3,2−ca)
インダゾール−8−オール。
((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕アミン)
−2H−1:Dベンゾセレニノ(4,3,2−ca)
インダゾール−8−オール。
2−[:2−((2−ヒドロキシエチル)アミノエチル
)−5−1:[2−(’(2−ヒドロキジエチル)アミ
ノ〕エチル〕アミン)−2H−■ペンゾセレニノ(4,
3,2−ca)インダゾール−8−オール。
)−5−1:[2−(’(2−ヒドロキジエチル)アミ
ノ〕エチル〕アミン)−2H−■ペンゾセレニノ(4,
3,2−ca)インダゾール−8−オール。
5−((2−アミノエチル)アミン〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル) −2H−(1)ペンゾセレニ
ノ(4+ 3.2− cd)インダゾール−9−オール
。
エチルアミノ)エチル) −2H−(1)ペンゾセレニ
ノ(4+ 3.2− cd)インダゾール−9−オール
。
2−(2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−([2−
〔(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミノ
、] −2H−[f+ペンゾセレニノ(4,3゜2−
act)−インダゾール−9−オール。
〔(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミノ
、] −2H−[f+ペンゾセレニノ(4,3゜2−
act)−インダゾール−9−オール。
2−[2−4(2−ヒドロキシエチル)アミノコエチル
)−5−((2−[2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エ
チル〕アミン)−2H41)−”ンゾセレニノ[4,3
,2−cd)インダゾール−9−オール。
)−5−((2−[2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エ
チル〕アミン)−2H41)−”ンゾセレニノ[4,3
,2−cd)インダゾール−9−オール。
5−CC3−アミノプロピル)アミン〕−2−(2−(
ジエチルアミノ)エチル)−2*−6〕ペンゾセレニノ
(4,3,2−cd)インダゾール−9−オール。
ジエチルアミノ)エチル)−2*−6〕ペンゾセレニノ
(4,3,2−cd)インダゾール−9−オール。
5−〔(アミノエチル)アミノ)−2−(2−(ジエチ
ルアミノ)エチル)−2I(−印(ンゾセレニノ(4+
3.2−ca、1インダゾール−10−オール。
ルアミノ)エチル)−2I(−印(ンゾセレニノ(4+
3.2−ca、1インダゾール−10−オール。
2−C2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−((2−
((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−ロペンゾセレニノ(4,3゜2−cd〕インダ
ゾール−10−オール。
((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−ロペンゾセレニノ(4,3゜2−cd〕インダ
ゾール−10−オール。
2− C2−C(2−ヒドロキシエチル)アミノコエチ
ル)−5−((2−(2−ヒドロキシエチル)アミン〕
エチル〕アミン)−2a−〇ペンゾセレニノ(4,3,
2−ca)インダゾール−10−オール。
ル)−5−((2−(2−ヒドロキシエチル)アミン〕
エチル〕アミン)−2a−〇ペンゾセレニノ(4,3,
2−ca)インダゾール−10−オール。
5−CC2−アミノエチル)アミノ〕−2−〔2−(ジ
エチルアミノ)エチル)−2I(−印ペンゾセレニノ(
4,3,2−ca)インダゾール−7、B−ジオール。
エチルアミノ)エチル)−2I(−印ペンゾセレニノ(
4,3,2−ca)インダゾール−7、B−ジオール。
2−(2−(ジエチルアミノ)エチルクー5−CC2−
CC2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−6〕ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)イ
ンダシ−/l/−7,8−ジオール。
CC2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−6〕ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)イ
ンダシ−/l/−7,8−ジオール。
212−〔(2−ヒドロキシエチル)アミノコエチル)
−5−[[2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ]エ
チル〕アミノ)−2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2
−cd)インダゾール−7,8−ジオール。
−5−[[2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ]エ
チル〕アミノ)−2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2
−cd)インダゾール−7,8−ジオール。
5−((2−アミノエチル)アミン〕−2−C2−C:
)エチルアミノ)エチルクー2H−印ペンゾセレニノI
:4,3,2−ca)インダゾール−8,10−ジオー
ル。
)エチルアミノ)エチルクー2H−印ペンゾセレニノI
:4,3,2−ca)インダゾール−8,10−ジオー
ル。
2−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−((2−
((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−ロペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール−8,10−ジオールおよび2−C2−CC2−
ヒドロキシエチル)アミノコエチル)−5−([2−[
(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)−
2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダゾ
ール−8,10−ジオール。
((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)
−2H−ロペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダ
ゾール−8,10−ジオールおよび2−C2−CC2−
ヒドロキシエチル)アミノコエチル)−5−([2−[
(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミン)−
2H−印ペンゾセレニノ(4,3,2−cd)インダゾ
ール−8,10−ジオール。
特許化願人 ワーナーーランパート・コン、oニー外
2名
2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するベンゾセレニノ〔4,3,2−cd〕インダゾ
ール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 式中、R_7、R_8、R_9およびR_1_0は水素
、ヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシを
示し、 R_2はANR′R″〔式中Aは場合によつてはヒドロ
キシルで置換されていてもよい2〜5個の炭素原子の直
鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、R′および
R″は水素または場合によつてはヒドロキシルで置換さ
れていてもよい1〜4個の炭素原子のアルキルでありそ
してR′およびR″はまた一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中nおよびmはそれぞれ2〜3の整数でありそして
Bは直接的な結合またはOまたはSまたはNR′″であ
りそしてR′″は水素または場合によつてはヒドロキシ
ルで置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルである)を示す〕であり、そ
してR_5はニトロ、NH_2、NHR_2またはNH
R″″〔式中R″″は1〜4個の炭素のアシル、クロロ
アセチル、▲数式、化学式、表等があります▼(式中R
_xおよびR_yはそれぞれ水素または場合によつては
ヒドロキシで置換されていてもよい1〜4個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそしてpは1
〜4である)または ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕である。 2)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する前記第1項記載のベンゾセレニノ 〔4,6,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬
学的に許容し得る塩。 式中R_2はANR′R″〔式中Aは場合によつてはヒ
ドロキシルで置換されていてもよい2〜5個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、R′お
よびR″は水素または場合によつてはヒドロキシルで置
換されていてもよい直鎖状または有枝鎖状のアルキルで
ありそしてR′およびR″はまた一緒になつて▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜3の整数であり、B
は直接的な結合またはOまたはSまたはNR′″であり
そしてR′″は水素または場合によつてはヒドロキシル
で置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状ま
たは有枝鎖状のアルキルである)を示す〕である。 3)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する前記第1項記載のベンゾセレニノ 〔4,5,2−cd〕−インダゾール化合物およびその
薬学的に許容し得る塩。 式中、R_2はANR′R″〔式中Aは場合によつては
ヒドロキシルで置換されていてもよい2〜5個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、R′
およびR″は水素または場合によつてはヒドロキシルで
置換されていてもよい直鎖状または有枝鎖状のアルキル
でありそしてR′およびR″はまた一緒になつて▲数式
、化学式、表等があります▼ (式中、nおよびmはそれぞれ2〜3の整数であり、B
は直接的な結合またはOまたはSまたはNR′″であり
そしてR′″は水素または場合によつてはヒドロキシル
によつて置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の直
鎖状または有枝鎖状のアルキルである)を示す〕であり
そしてR_5はニトロ、NH_2、NHR_2またはN
HR″″〔式中R″″は1〜4個の炭素のアシル、クロ
ロアセチル、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中
R_x およびR_yはそれぞれ水素または場合によつてはヒド
ロキシによつて置換されていてもよい1〜4個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそしてpは
1〜4である)、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼である〕である。 4)R_2がジエチルアミノエチルでありそしてR_5
がアミノエチルアミノである前記第3項記載の化合物。 5)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9はヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子
のアルコキシでありそしてR_2は前記第1項記載の意
義を有す)を有する前記第1項記載のベンゾセレニノ〔
4,3,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学
的に許容し得る塩。 6)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9はヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子
のアルコキシでありそしてR_2は前記第1項記載の意
義を有す)を有する前記第1項記載のベンゾセレニノ〔
4,3,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学
的に許容し得る塩。 7)遊離塩基形態で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_9はヒドロキシまたは1〜4個の炭素原子
のアルコキシでありそしてR_2は前記第1項記載の意
義を有す)の前記第1項記載のベンゾセレニノ〔4,3
,2−cd〕インダゾール化合物およびその薬学的に許
容し得る塩。 8)N,N−ジエチル−5−ニトロ−2H−〔1〕ベン
ゾセレニノ〔4,6,2−cd〕インダゾール−2−エ
タンアミンである前記第1項記載の化合物。 9)5−アミノ−N,N−ジエチル−2H−〔1〕ベン
ゾセレニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−2−エ
タンアミンである前記第1項記載の化合物。 10)N−〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−
2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−cd〕イン
ダゾール−5−イル〕−1,2−エタンジアミンである
前記第1項記載の化合物。 11)N−〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−
9−メトキシ−2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,
2−cd〕インダゾール−5−イル〕−1,2−エタン
ジアミンである前記第1項記載の化合物。 12)2−〔〔2−〔〔2−〔2−(ジエチルアミノ)
エチル〕−2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−
cd〕インダゾール−5−イル〕−アミノ〕エチル〕ア
ミノ〕エタノールである前記第1項記載の化合物。 13)2−〔〔2−〔5−〔〔2−〔(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ〕エチル〕アミノ〕−2H−〔1〕−ベ
ンゾセレニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−2−
イル〕−エチル〕アミノ〕エタノールである前記第1項
記載の化合物。 14)N,N−4−ジエチル−5−〔〔2−(ジエチル
アミノ)エチル〕アミノ〕−2H−〔1〕−ベンゾセレ
ニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−2−エタンア
ミンである前記第1項記載の化合物。 15)N−〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−
2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−cd〕イン
ダゾール−5−イル〕−1,3−プロパンジアミンであ
る前記第1項記載の化合物。 16)5−〔(2−アミノエチル)アミノ〕−2−〔2
−(1−ピロリジニル)エチル〕−2H−〔1〕ベンゾ
セレニノ〔4,3,2−cd〕インダゾールである前記
第1項記載の化合物。 17)2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−ニ
トロ−2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−cd
〕インダゾール−9−オールである前記第1項記載の化
合物。 18)2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−ニ
トロ−2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−cd
〕インダゾール−8−オールである前記第1項記載の化
合物。 19)5−〔(2−アミノエチル)アミノ〕−2−〔2
−(ジエチルアミノ)エチル〕−2H−〔1〕ベンゾセ
レニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−9−オール
である前記第1項記載の化合物。 20)5−〔(2−アミノエチル)アミノ〕−2−〔2
−(ジエチルアミノ)エチル〕−2H−〔1〕ベンゾセ
レニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール−8−オール
である前記第1項記載の化合物。 21)2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−〔
〔2−〔(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕ア
ミノ〕−2H−〔1〕−ベンゾセレニノ〔4,3,2−
cd〕インダゾール−8−オールである前記第1項記載
の化合物。 22)2−〔2−(ジエチルアミノ)エチル〕−5−〔
〔2−〔(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕ア
ミノ〕−2H−〔1〕ベンゾセレニノ〔4,3,2−c
d〕インダゾール−9−オールである前記第1項記載の
化合物。 23)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_7、R_8、R_9およびR_1_0は水
素または1〜4個の炭素原子のアルコキシである)の化
合物。 24)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記第23項記載の化合物。 25)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記第23項記載の化合物。 26)1−クロロ−4−ニトロ−9H−セレノキサンテ
ン−9−オンおよびR_2−置換ヒドラジンを反応せし
めてR_5がニトロである前記第1項記載の化合物を形
成させそしてもし必要ならば該化合物を還元によつてR
_5がNH_2である前記第1項記載の化合物に変換せ
しめそして更にもし必要ならば場合によつては感受性基
を保護基で保護した後式XR_2(式中Xは塩素または
臭素でありそしてR_2は前記第1項記載の意義を有す
)を有するハロアルキルアミンによるアルキル化によつ
てまたはアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケ
タールと反応せしめそして得られたシツフ塩基を還元す
ることによつてまたは場合によつては感受性基を保護基
で保護した後式R″″COOH(式中R″″は前記第1
項記載の意義を有す)のアシル化剤の反応性誘導体でモ
ノアシル化せしめそしてアシル化生成物を還元すること
によつてR_5がNH_2である前記化合物をR_5が
NHR_2である前記第1項記載の化合物に変換せしめ
そして遊離塩基または酸付加塩の形態の生成物を単離す
ることからなる前記第1項記載の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_2、R_5、R_7、R_8、R_9およ
びR_1_0は前記第1項記載の意義を有す)を有する
ベンゾセレニノ〔4,3,2−cd〕インダゾール化合
物の製法。 27)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を還元せしめることによつて遊離塩基形
態で構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する前記第1項記載のベンゾセレニノ〔4,3,2
−cd〕インダゾール化合物を製造する方法。 28)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第1項記
載の化合物からなる薬学的組成物。 29)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第2項記
載の化合物からなる組成物。 50)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第3項記
載の化合物からなる薬学的組成物。 31)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第1項記
載の化合物の十分な量を治療を必要とする哺乳動物に投
与することからなる哺乳動物の微生物感染を治療する方
法。 32)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第1項記
載の化合物の十分な量を治療を必要とする哺乳動物に投
与することからなる哺乳動物の白血病を治療する方法。 33)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第3項記
載の化合物の十分な量を治療を必要とする哺乳動物に投
与することからなる哺乳動物の白血病を治療する方法。 34)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第1項記
載の化合物の十分な量を治療を必要とする哺乳動物に投
与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方
法。 35)薬学的に許容し得る担体と組合せた前記第3項記
載の化合物の十分な量を治療を必要とする哺乳動物に投
与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62617084A | 1984-06-29 | 1984-06-29 | |
US626170 | 1984-06-29 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6001814A Division JPH06340656A (ja) | 1984-06-29 | 1994-01-13 | セレノキサンテン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6118789A true JPS6118789A (ja) | 1986-01-27 |
JPH0655745B2 JPH0655745B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=24509252
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60140708A Expired - Lifetime JPH0655745B2 (ja) | 1984-06-29 | 1985-06-28 | ベンゾセレニノ〔4,3,2‐cd〕インダゾール化合物およびその製法 |
JP6001814A Pending JPH06340656A (ja) | 1984-06-29 | 1994-01-13 | セレノキサンテン化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6001814A Pending JPH06340656A (ja) | 1984-06-29 | 1994-01-13 | セレノキサンテン化合物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0170412B1 (ja) |
JP (2) | JPH0655745B2 (ja) |
AT (1) | ATE44281T1 (ja) |
AU (2) | AU581440B2 (ja) |
CA (1) | CA1251451A (ja) |
DE (1) | DE3571241D1 (ja) |
DK (1) | DK295085A (ja) |
ES (1) | ES8704956A1 (ja) |
ZA (1) | ZA854472B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS646277A (en) * | 1987-03-23 | 1989-01-10 | Warner Lambert Co | Preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd) indazole |
JPH0451959A (ja) * | 1990-06-19 | 1992-02-20 | Nippon Soda Co Ltd | 循環式トイレ処理剤 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8196641B2 (en) | 2004-11-16 | 2012-06-12 | Rti International Metals, Inc. | Continuous casting sealing method |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL69211A (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-30 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1206153A (en) * | 1983-01-06 | 1986-06-17 | Donald F. Worth | Benzothiopyrano ¬4,3,2-cd| indazole compositions and methods for their production and use |
-
1985
- 1985-06-12 CA CA000483773A patent/CA1251451A/en not_active Expired
- 1985-06-13 ZA ZA854472A patent/ZA854472B/xx unknown
- 1985-06-25 AU AU44154/85A patent/AU581440B2/en not_active Ceased
- 1985-06-27 ES ES544642A patent/ES8704956A1/es not_active Expired
- 1985-06-28 JP JP60140708A patent/JPH0655745B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-28 AT AT85304631T patent/ATE44281T1/de active
- 1985-06-28 EP EP85304631A patent/EP0170412B1/en not_active Expired
- 1985-06-28 DK DK295085A patent/DK295085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-28 DE DE8585304631T patent/DE3571241D1/de not_active Expired
-
1989
- 1989-05-01 AU AU33920/89A patent/AU609605B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-01-13 JP JP6001814A patent/JPH06340656A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS646277A (en) * | 1987-03-23 | 1989-01-10 | Warner Lambert Co | Preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd) indazole |
JP2648165B2 (ja) * | 1987-03-23 | 1997-08-27 | ワーナー−ランバート・コンパニー | ベルゾ(カルコゲノ)〔4,3,2−cd〕インダゾールの調製方法 |
JPH0451959A (ja) * | 1990-06-19 | 1992-02-20 | Nippon Soda Co Ltd | 循環式トイレ処理剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0170412A1 (en) | 1986-02-05 |
ES8704956A1 (es) | 1987-04-16 |
DK295085A (da) | 1985-12-30 |
JPH0655745B2 (ja) | 1994-07-27 |
DE3571241D1 (en) | 1989-08-03 |
AU609605B2 (en) | 1991-05-02 |
DK295085D0 (da) | 1985-06-28 |
ZA854472B (en) | 1987-02-25 |
AU4415485A (en) | 1986-01-02 |
ATE44281T1 (de) | 1989-07-15 |
ES544642A0 (es) | 1987-04-16 |
JPH06340656A (ja) | 1994-12-13 |
AU3392089A (en) | 1989-08-31 |
CA1251451A (en) | 1989-03-21 |
EP0170412B1 (en) | 1989-06-28 |
AU581440B2 (en) | 1989-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2970145B1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
US5329012A (en) | Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds | |
DE69804743T2 (de) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
US4608383A (en) | Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines | |
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
SU1306473A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов | |
CA2368413C (en) | Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one | |
US5852017A (en) | 2,3(1H,4H)-quinoxalinediones | |
US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
CA1117113A (en) | Tricyclic orthofused heterocyclic compounds | |
DD255344A5 (de) | Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CA1206153A (en) | Benzothiopyrano ¬4,3,2-cd| indazole compositions and methods for their production and use | |
US4423046A (en) | Antibacterial and antiprotozoal 1-methyl-5-nitro-2-(2-phenylvinyl)imidazoles | |
JPS6118789A (ja) | ベンゾセレニノ〔4,3,2‐cd〕インダゾール化合物およびその製法 | |
JPH072719B2 (ja) | 置換アントラ〔1,9−cd〕ピラゾ−ル−6(2H)−オン類 | |
EP0290558B1 (en) | Antifolate agents | |
US4208520A (en) | 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines | |
CA2088454C (en) | Diazabicyclo derivatives | |
EP0511792A2 (en) | Pyridoprimidine derivatives as antineoplastic agents | |
WO2005075477A1 (en) | Antibacterial compounds | |
US3953457A (en) | Agent for the control of plant-pathogenic organisms | |
US4011323A (en) | Bi-4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyls] and bis{4-[1-(quinazolinyl-4)piperidyl]alkanes} | |
Overend et al. | 105. The conversion of sucrose into pyridazine derivatives. Part II. 4-Amino-2-phenyl-6-methyl-3-pyridazone, 4-amino-2-(p-nitrophenyl)-6-methyl-3-pyridazone, and their sulphanilamido-derivatives | |
US4604390A (en) | Antibacterial benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazoles |