JPS61186359A - Production of formamide derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound useful as a raw material for the production of pharmaceuticals and agricultural chemicals, in high yield, by reacting a univalent or bivalent metal salt with a methylolated composition of formamide containing N-(hydroxymethyl)formamide, while controlling the pH of the reaction system at a specific level. CONSTITUTION:The objective compound of formula II is produced by mixing (A) a univalent or bivalent metal salt of the compound of formula RSO2H (R is phenyl) with (B) a methylolated composition of formamide containing N-(hydroxymethyl)formamide of formula I, and reacting the components with each other at 60-100 deg.C for 1-10hr while keeping the pH of the system to 3.0-5.0, preferably 3.5-4.5 with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. The amount of the acid is 1.2-5.0 equivalent based on the metal salt, and the methylolated composition is a mixture of the compound of formula I, formamide, and N,N-bis(hydroxymethyl)-formamide.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、 式　Ｒ５０２ＣＨ，ＮＨＣＨＯ・・・曲曲・（Ｉ）（こ
こでＲは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention has the following formula: R502CH, NHCHO...Inflection (I) (where R represents a phenyl group which may have a substituent.

）で表わされる化合物（以下化合物Ｉと略記する。）の
製造方法に関し、詳しくはＲ８Ｏ，Ｈ（ここでＲは前記
と同碍意味を示す。）の塩（以下化合物■と略記する。) (hereinafter abbreviated as compound I), in detail, the salt of R8O,H (herein, R has the same meaning as above) (hereinafter abbreviated as compound 2).

）と式ＨＯＣＨ２ＮＨＣＨＯで表わされるＮ−（ヒドロ
キシメチル）ホルムアミド（以下化合物■と略記する。) and N-(hydroxymethyl)formamide represented by the formula HOCH2NHCHO (hereinafter abbreviated as compound (2)).

）を含有するホルムアミドのメチロール化組成物を原料
とする化合物Ｉの製造方法に関する。) A method for producing compound I using a methylolated formamide composition containing as a raw material.

本発明によシ製造される化合物Ｉは、医薬、農薬などの
製造用、およびヘテロ環状ケトン、ニトリルなどの合成
用として広範囲な用途を有するトシルメチルイソシアニ
ドなど製造中間原料として用いられる。Compound I produced according to the present invention is used as an intermediate raw material for the production of tosylmethyl isocyanide, which has a wide range of uses for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., and for the synthesis of heterocyclic ketones, nitriles, etc.

イン酸ナトリウムとホルムアミド、ホルマリン、水、蟻
酸を混合し、加熱反応させる方法（ＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｌｍ、＋　Ｖｏｌ、５７ｙ　Ｐ１０２＋　Ｒ
ｅｃ、Ｔｒａ、１ｍ、Ｃｈｅｍ、ｅ　Ｖｏｌ、９１ｐＰ
２０９　（１９７２）　　）や、ｔＰ−トリルスルフィ
ン酸ナトリウム、Ｎ−（ヒドロキシメチル）ホルムアミ
ド、酢酸を混合し、加熱反応させる方法（Ａｎｎ、　Ｃ
ｈｅｍ。A method of mixing sodium phosphate, formamide, formalin, water, and formic acid and reacting with heating (OrganicSy
ntheslm, + Vol, 57y P102+ R
ec, Tra, 1m, Chem, e Vol, 91pP
209 (1972)), a method in which sodium tP-tolylsulfinate, N-(hydroxymethyl)formamide, and acetic acid are mixed and heated to react (Ann, C.
hem.

Ｖｏｌ、７６６、　Ｐ１３０　（１９７２）　）などが
知られている。Vol. 766, P130 (1972)), etc. are known.

しかしながら、これらの方法は副反応や分解のためいず
れも収率４２〜５５％程度と低いものであυ、また回収
困難な有機酸を使用するなど、工業的製造法としては不
満足なものであった。However, these methods are unsatisfactory as industrial production methods, as they have low yields of around 42-55% due to side reactions and decomposition, and use organic acids that are difficult to recover. Ta.

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、化合物Ｉの工業的に有利な方法を銃意研
究した。(Problems to be Solved by the Invention) The present inventors conducted extensive research into an industrially advantageous method for producing Compound I.

（問題点を解決するための手段） 本発明は、化合物■と化合物■を含有するホルムアミド
のメチロール化組成物を混合し、強酸でｐＨを３．０〜
５．０に調整しつつ反応させることを特徴とする化合物
Ｉの製造方法である。(Means for Solving the Problems) In the present invention, compound (1) and a formamide methylolated composition containing compound (2) are mixed, and the pH is adjusted to 3.0 to 3.0 with a strong acid.
This is a method for producing Compound I, which is characterized in that the reaction is carried out while adjusting the temperature to 5.0.

本発明における式（Ｉ）におけるＲの置換基としてはハ
ロゲン原子、低級アルキル基等を示す。In the present invention, examples of the substituent for R in formula (I) include a halogen atom and a lower alkyl group.

本発明を実施するに当っては、化合物■と化合物ｉを含
有するホルムアミドのメチロール化組成物を混合し く１）所定温度まで加熱し同温度で酸を添加しｐＨを調
整しつつ加熱反応させる；又は （２）酸を添加しｐＨを調整しつつ昇温し、所定温度で
さらにｐＨを調整しつつ加熱反応させる。In carrying out the present invention, a formamide methylolated composition containing Compound (1) and Compound (i) is mixed and 1) heated to a predetermined temperature, an acid is added at the same temperature, and the pH is adjusted while carrying out a heating reaction; Or (2) add an acid, raise the temperature while adjusting the pH, and carry out a heating reaction while further adjusting the pH at a predetermined temperature.

反応終了後は通常の方法、例えば反応液に水を加えて冷
却し析出した結晶を戸数し乾燥する方法、または反応液
を冷却後、塩化メチレン、１・２−ジクロロエタン、ク
ロロベンゼンなどの化合物ｔｔ−溶解する溶媒で抽出す
る方法などによシ、高収率で化合物！または化合物■を
含む液が得られる。After the reaction is completed, the usual method is used, for example, by adding water to the reaction solution and cooling it, and then drying the precipitated crystals, or after cooling the reaction solution, a compound such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, or chlorobenzene can be added. Compounds can be obtained in high yields by methods such as extraction with soluble solvents! Alternatively, a liquid containing compound (2) can be obtained.

本発明で調整するｐＨは、３．０〜５．０のときに良い
収率が得られ、とくに３．５〜４．５で最も高い収率と
実用的反応速度が得られる。ｐＨ３，０未満では酸性度
が大きくなるに従い副反応によシ収率が低下する。また
ｐＨ５，０を超えると、反応速度の低下によシ実用的反
応速度が得られず、中性下ではまったく反応しない。調
整されたｐＨは反応の進行に伴い上昇するので酸を継続
して添加し反応させる。A good yield can be obtained when the pH adjusted in the present invention is 3.0 to 5.0, and in particular, the highest yield and practical reaction rate can be obtained when the pH is 3.5 to 4.5. If the pH is less than 3.0, the yield decreases due to side reactions as the acidity increases. Moreover, if the pH exceeds 5.0, a practical reaction rate cannot be obtained due to a decrease in the reaction rate, and no reaction occurs at all under neutral conditions. Since the adjusted pH increases as the reaction progresses, acid is continuously added to cause the reaction to occur.

用いる酸は、本発明で使用するｐＨを維持する強度を有
する酸であシ、塩酸、硫酸、シん酸などの鉱酸類、蟻酸
、ｌ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が使用できる
が、経済的には安価で工業的に使用される塩酸、硫酸が
好ましく、且つ高い収率が得られる。これらの酸は水で
希釈したものでもよいが特にその必要はなく、一般に工
業的に使用されている高濃度のものを、そのま＼使用す
ることができる。酸の量は使用する酸の強度によシ異る
が、通常化合物■に対し１．２〜５．０当量であるＯ 化合物■を含有するホルムアミドのメチロール化組成物
は、一般に知られている方法、例えば水酸化ナトリウム
、炭酸カリウムなどの塩基触媒を用い、ホルムアミドを
ホルムアルデヒドによジメチロール化することによう得
られる。このメチロール化組成物は、化合物■、ホルム
アミド、式（ＨＯＣＨ２）２ＮＣＨＯで示されるＮ、Ｎ
−ビス−（ヒドロキシメチル）ホルムアミドの混合物で
あシ、用いるホルムアミドとホルムアルデヒドのモル比
によシ組成比率の異ったものが得られ、ホルムアミドと
ホルムアルデヒドのモル比が、少くともホルムアミド／
ホルムアルデヒド２１以上、好ましくは１．２以上のと
き化合物■の含量が多く、本反応に好結果を与える。ホ
ルムアミドを大過剰に使用すれば化合物■の収率は最大
となるが、経済的には、その比は３以下が好ましい。そ
の使用量は戸−トリルスルフィン酸塩に対し、ホルムア
ルデヒド２．０当量以上を用いたとき高い収率が得られ
る。ホルムアルデヒドは単量体のものでも使用可能であ
るが、取扱いの容易さから通常、ホルムアルデヒドの水
溶液であるホルマリン（含量的３７％）又は市販されて
いるホルムアルデヒドの線状低重合体であるノζラホル
ムアルデヒド（含量的７０〜９０％）が好適に使用でき
る。ホルマリンを用いたときは、メチロール化後、水を
留去して用いるとさらに好結果を与えるが、ノξラホル
ムアルデヒドを用いれば、水を留去することなく、その
ま＼反応に使用することができ、特に好都合である。The acid used in the present invention can be an acid that has the strength to maintain the pH used in the present invention, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and cynic acid, and organic acids such as formic acid and l-toluenesulfonic acid. Preferred are hydrochloric acid and sulfuric acid, which are inexpensive and used industrially, and can provide high yields. These acids may be diluted with water, but there is no particular need to do so, and those with high concentrations that are generally used industrially can be used as they are. The amount of acid varies depending on the strength of the acid used, but is usually 1.2 to 5.0 equivalents relative to compound (1). Formamide methylolation compositions containing compound (2) are generally known. For example, formamide is dimethylolated with formaldehyde using a basic catalyst such as sodium hydroxide or potassium carbonate. This methylolated composition is composed of compound (1), formamide, N,N represented by the formula (HOCH2)2NCHO
-bis-(hydroxymethyl)formamide, and the composition ratio differs depending on the molar ratio of formamide and formaldehyde used, and the molar ratio of formamide and formaldehyde is at least formamide/formaldehyde.
When formaldehyde is 21 or more, preferably 1.2 or more, the content of compound (1) is large and good results are obtained in this reaction. If formamide is used in large excess, the yield of compound (1) will be maximized, but economically, the ratio is preferably 3 or less. A high yield can be obtained when the amount used is 2.0 equivalents or more of formaldehyde per tolylsulfinate. Formaldehyde can be used as a monomer, but for ease of handling, formalin (37% content), which is an aqueous solution of formaldehyde, or Nora, which is a commercially available linear low polymer of formaldehyde, is usually used. Formaldehyde (70-90% content) can be preferably used. When formalin is used, better results can be obtained if the water is distilled off after methylolization, but when using formaldehyde, it can be used as is for the reaction without distilling off the water. This is especially convenient.

化合物■は、ナトリウム、カリウムなどの１価の金属塩
、カルシウムなどの２価の金属塩であシ、一般に知られ
ている方法、例えば（Ｂｅｒ、　Ｄｔｓｃｈ。Compound (2) can be a monovalent metal salt such as sodium or potassium, or a divalent metal salt such as calcium, and can be prepared by a generally known method, for example (Ber, Dtsch).

Ｃｈｅｍ、Ｇａｓ、Ｖｏｌ、３Ｐ９５７　（１８７０）
　）　Ｋよシ合成し塩析すれば、結晶水および付着水を
含んだ結晶として得られる。本反応に用いるときは□、
これを乾燥してもよいが、乾燥しないで用いてもなんら
支障はない。Chem, Gas, Vol, 3P957 (1870)
) If K is synthesized and salted out, crystals containing water of crystallization and attached water are obtained. When used in this reaction, □,
This may be dried, but there is no problem in using it without drying.

反応温度は通常６０〜１００℃であるが、温度が低いと
きは反応が遅く、また高いときは分解反応を招き収率が
低下するので好ましくは７５〜９５℃の温度が使用され
る。The reaction temperature is usually 60 to 100°C, but a temperature of 75 to 95°C is preferably used because when the temperature is low, the reaction is slow, and when it is high, a decomposition reaction is caused and the yield is reduced.

反応時間は、調整するｐＬ反応温度によシ一定ではない
が通常１〜１０時間である。The reaction time varies depending on the pL reaction temperature to be adjusted, but is usually 1 to 10 hours.

反応中の雰囲気は、スルフィン酸が酸化を受は易いので
窒素雰囲気下で行うことが好ましい。The atmosphere during the reaction is preferably a nitrogen atmosphere since sulfinic acid is easily oxidized.

本発明の方法には通常溶媒を用いないが、必要あれば使
用する溶媒としては、反応温度で使用でき、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されない。Although a solvent is not normally used in the method of the present invention, the solvent that may be used if necessary is not particularly limited as long as it can be used at the reaction temperature and is inert to the reaction.

以上の諸条件を適尚に組み合せるととＫよシ、容易に高
収率で化合物Ｉを得ることができ、通常精製する必要が
ない。従って反応終了後溶媒で抽出した場合、この化合
物Ｉを含む溶液は、水洗など簡単な操作で次の反応、例
えばトシルメチルイソシアニドの合成に、そのま＼使用
することができる。又特に必要な場合には、アルコール
逐どの溶媒で再結晶すれば、容易に目的を達成すること
ができる。When the above-mentioned conditions are appropriately combined, Compound I can be easily obtained in high yield, and there is usually no need for purification. Therefore, when extracted with a solvent after completion of the reaction, the solution containing Compound I can be used as it is in the next reaction, for example, the synthesis of tosylmethyl isocyanide, by simple operations such as washing with water. If particularly necessary, the desired purpose can be easily achieved by recrystallizing from a solvent such as alcohol.

（実施例） 次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。(Example) Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例１ ｐＨ測定装置、酸滴下器、温度計、還流冷却器、かきま
ぜ機、Ｎ２導入管を備えた３　００ｍｆｉ反応フラスコ
にホルムアミド４０．５Ｆ（０，９モル）、８０チノ５
ラホルムアルデヒド２７．　Ｏｆ　（ＨＣＨＯとして０
゜７２モル）を仕込み４０℃に加温したのち、３０チ水
酸化ナトリウム水溶液１．２ｆを加えたら、内温か６０
℃に上昇し透明な液となった。１０分かきまぜたのち／
−）リルスルフィン酸ナトリウム・四水塩の結晶７５、
ｌＦ（α３モル）を加え、窒素ガスを通じながら加熱し
た。このときｐＨは＆２を示し、無色透明な液状を示し
た。ついで同温度で９７％硫酸を滴下し、ｐｌ（を３．
５〜４６０に調整しつつ８時間か１！まぜた。９７％硫
酸の滴下量は２５、８　ｆ　（０，２５５モル）であっ
た。この反応液に水１４０−を加え冷却し、０〜５℃で
４時間かきまぜた。生成した結晶を炉取し冷水４０ｍｔ
で洗浄後、８０℃で６時間温風乾燥し白色の結晶５５．
７９を得た。（融点１０７〜１１０℃）この結晶はＯｒ
ｇａ−ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓの方法によりて得ら
れたものと赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
が一致ＬＮ−（）シルメチル）ホルムアミドであると確
認された。収率＄５．９＊。Example 1 Formamide 40.5 F (0.9 mol), 80 chino 5
Laformaldehyde27. Of (0 as HCHO
After heating to 40℃, 1.2f of 30% sodium hydroxide aqueous solution was added, and the internal temperature was 60℃.
The temperature rose to ℃ and became a clear liquid. After stirring for 10 minutes/
-) Crystals of sodium lylsulfinate tetrahydrate 75,
IF (α3 mol) was added and heated while passing nitrogen gas. At this time, the pH was &2, indicating a colorless and transparent liquid state. Next, 97% sulfuric acid was added dropwise at the same temperature, and 3.
8 hours or 1 while adjusting to 5-460! Mixed. The amount of 97% sulfuric acid added was 25.8 f (0.255 mol). 140 ml of water was added to this reaction solution, cooled, and stirred at 0 to 5°C for 4 hours. The generated crystals are taken out of the furnace and 40 mt of cold water is poured into the furnace.
After washing with water, drying with warm air at 80°C for 6 hours yields white crystals.
I got 79. (Melting point 107-110℃) This crystal is Or
The infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum matched those obtained by the ga-nic 5 synthesis method, and it was confirmed to be LN-()ylmethyl)formamide. Yield $5.9*.

実施例２ ホルムアミド１３５．１Ｆ（３モル）、８０チノぞラホ
ルムアルデヒド３３．８　ｆ　（ＨＣＨＯとして０．９
モル）３０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液１．５２から
、実施例１と同様の方法で合成したメチロール化組成物
Ｋ、？−）リルスルフイン酸ナトリウム・四水塩の結晶
７５．１？（０，３モル）を加え、８５℃、ｐＨ３，９
〜４．１に調整しつつ３６チ塩酸４＆６Ｆ（０゜４８モ
ル）を３時間を要して滴下し反応させた。Example 2 Formamide 135.1F (3 mol), 80% formaldehyde 33.8f (0.9 as HCHO
Methylolated composition K, which was synthesized in the same manner as in Example 1 from 1.52% IJ um aqueous solution (mol) 30% hydroxide, -) Crystals of sodium lylsulfinate tetrahydrate 75.1? (0.3 mol), 85°C, pH 3.9
36-dihydrochloric acid 4&6F (0°48 mol) was added dropwise over 3 hours to react while adjusting the concentration to ~4.1.

ついで反応液を室温に冷却し、塩化メチレン３５０−を
用いて抽出した液を１％重曹水で洗浄したのち減圧下に
塩化メチレンを留去しＮ−（トシルメチル）ホルムアミ
ドの白色結晶６４０ｆを得た。The reaction solution was then cooled to room temperature, and the solution extracted with 350-methylene chloride was washed with 1% sodium bicarbonate water, and the methylene chloride was distilled off under reduced pressure to obtain 640f of white crystals of N-(tosylmethyl)formamide. .

純度９　＆　５　＊、収率９＆５％。Purity 9&5*, yield 9&5%.

実施例３ 実施例１と同じ方法、仕込みでホルムアきドのメチロー
ル化組成物を合成しｆ−トリルスルフィン酸ナトリウム
・四本塩結晶７　り、１９　（０，３モル）を加えｐＨ
３，９〜４．１．８５℃で、８５チシん酸５５．３ｆ（
０，４８モル）を３時間を要して滴下した。Example 3 A methylolated formamide composition was synthesized using the same method and preparation as in Example 1, and sodium f-tolylsulfinate tetrasalt crystals were added, and 19 (0.3 mol) was added to adjust the pH.
At 3,9-4.1.85°C, 85 tisic acid 55.3f (
0.48 mol) was added dropwise over a period of 3 hours.

反応終了後、実施例２と同様の後処理によｊ５Ｎ−（ト
シルメチル）ホルムアミドを４９．３　ｆ含む塩化メチ
レン溶液を得た。収率７７１チ。After the reaction was completed, the same post-treatment as in Example 2 was carried out to obtain a methylene chloride solution containing 49.3 f of j5N-(tosylmethyl)formamide. Yield: 771 cm.

実施例４ ８５％りん酸を９０％蟻酸６４．４ｆ（１，２６モル）
に変えた他は実施例３と同様にして、Ｎ−（トシルメチ
ル）ホルムアミドを５３．７を含む塩化メチレン溶液を
得た。収率８４．０＊。Example 4 85% phosphoric acid to 90% formic acid 64.4f (1.26 mol)
A methylene chloride solution containing 53.7% of N-(tosylmethyl)formamide was obtained in the same manner as in Example 3, except that the formula was changed to . Yield 84.0*.

実施例５ ｐＨ測定装置、滴下器、かきまぜ機、温度計を備えた５
００−反応フラスコにホルムアミド１８０．２ｆＣ４モ
ル）を仕込み、４０℃に加温したのちこの温度で、２８
チ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９３０〜１０．０に
調整シつつ３７チホルマリン１９４．８Ｆ（２，４モル
）を滴下した。ついで減圧下に水を留去し、ホルムアミ
ドのメチロール化組成物トリルスルホニルクロリドを亜
硫酸水素ナトリウムで還元し、戸数して得た粗ｆ−トリ
ルスルフィン酸ナトリウム含量６５．６　Ｔｏの結晶２
７．２ｆ（０゜１モル）を仕込み９０℃に加温し、同温
度でｐＨを３．９〜４．１に調整しつつ３６％塩酸１０
．１ｆ（０゜１４モル）を２５時間で滴下した。反応終
了後、実施例１と同様の方法で処理しＮ−（トシルメチ
ル）ホルムアミドの結晶１＆９ｔを得た。純度９９．３
％、収率８８チ。Example 5 5 equipped with a pH measuring device, a dropper, a stirrer, and a thermometer
00- A reaction flask was charged with 180.2 fC4 mol of formamide, heated to 40°C, and at this temperature, 28
While adjusting the pH to 930 to 10.0 with an aqueous sodium hydroxide solution, 37 thiformalin 194.8F (2.4 mol) was added dropwise. Then, water was distilled off under reduced pressure, and the methylolated composition of formamide, tolylsulfonyl chloride, was reduced with sodium bisulfite.
7.2f (0°1 mole) was heated to 90°C, and at the same temperature, 36% hydrochloric acid 10 was added while adjusting the pH to 3.9 to 4.1.
．． 1f (0°14 mol) was added dropwise over 25 hours. After the reaction was completed, it was treated in the same manner as in Example 1 to obtain crystals 1&9t of N-(tosylmethyl)formamide. Purity 99.3
%, yield 88 cm.

実施例６ 実施例５で合成し九ホルムアミドのメチａ−ル化組成物
２５．７　ｆおよび戸−トリルスルホニルクロリドを、
亜硫酸水素カリウムと水酸化カリウムで還元して得た粗
！−トリルスルフィン酸カリウム（含量５３．２％）の
結晶３６．５１　（０，１％＃）を仕込み、８５℃ｐＨ
３，６〜４．０に調整しつつ３６チ塩酸１５．２Ｆ（０
，１５モル）を５時間で滴下し反応させた。ついで実施
例２と同様の方法で処理しＮ−（）シルメチル）ホルム
アミドを１９．６　ｆ含む塩化メチレン溶液を得た。収
率９１．９　％　Ｑ実施例７ ホルムアミド２Ｌ５　ｔ　（０，５％ル）　、ｓｏｓノ
ｓラホルムアルデヒド９．４ｆＣ０，２５モル）から合
成シ九メチロール化組成物およびフェニルスルフィン酸
・二水塩の結晶２０．０ｆ（０，１モル）を仕込み、９
０℃、ｐＨ４に調整しつつ３６％塩酸１６．５Ｆ（０，
１６モル）を３時間で滴下し反応させた。Example 6 The methylated composition of nine-formamide synthesized in Example 5, 25.7 f, and tolylsulfonyl chloride,
Crude obtained by reduction with potassium bisulfite and potassium hydroxide! - Charge 36.51 (0.1% #) of potassium tolylsulfinate crystals (content 53.2%) and adjust the pH at 85°C.
3,6-4.0 while adjusting 36-thihydrochloric acid 15.2F (0
, 15 mol) was added dropwise over 5 hours to cause a reaction. The mixture was then treated in the same manner as in Example 2 to obtain a methylene chloride solution containing 19.6 f of N-()ylmethyl)formamide. Yield 91.9% Q Example 7 Synthesis of formamide 2L5t (0.5% L), SOS nolaformaldehyde 9.4fC0.25 mol) Methylolated composition and phenylsulfinic acid dihydrate Charge 20.0f (0.1 mol) of crystals, 9
36% hydrochloric acid 16.5F (0,
16 mol) was added dropwise over 3 hours to cause a reaction.

ついで実施例１と同様の方法で処理し融点１０６．！％
〜１０８℃の白色結晶ＩＬ７Ｆを得た。このものｔｉｌ
Ｒスイクトル、協仮スペクトルからＮ−（フェニルスル
ホニルメチル）ホルムアミドであることが確認された。Then, it was treated in the same manner as in Example 1 to obtain a melting point of 106. ! %
White crystals IL7F of ~108°C were obtained. This thing til
It was confirmed that it was N-(phenylsulfonylmethyl)formamide from the R sictor and co-provisional spectrum.

収率７９．３チ０ 実施例８ クロロベンゼンとクロロスルホン酸から合成シル 九戸−クロロスルホニルクロリドを亜硫酸ナトリウムで
還元して得た！−クロロベンゼンスルフィン酸の結晶１
９．９ｆ（０，１モル）を用い、実施例７と同様の方法
で反応、処理を行い得られた粗結晶をエタノールから再
結晶し融点１２５．０〜１２６．２℃の白色結晶１７．
６　ｆを得た。この結晶はＩＲスイクトル、ＮＭＲスＲ
クトルからＮ−Ｃ７−クロロベンゼンスルホニルメチル
）ホルムアミドであるととが支持された。収率７５．３
　％。Yield: 79.3% Example 8 Sil Kunohe-chlorosulfonyl chloride synthesized from chlorobenzene and chlorosulfonic acid was obtained by reducing it with sodium sulfite! -Crystals of chlorobenzenesulfinic acid 1
Using 9.9f (0.1 mol), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 7, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethanol to give white crystals with a melting point of 125.0 to 126.2°C.
6 f was obtained. This crystal is IR Suitol, NMR SIR
It was supported that it was N-C7-chlorobenzenesulfonylmethyl)formamide. Yield 75.3
%.

比較例１ 戸 ７−）リルスルフィン酸ナトリウム・四水塩の結晶２５
．０ｒ（０，１モル）、水４３−１３７チホルマリン２
４．３９Ｃ０，３モル）、ホルムアミド４５．０ｆ（１
，Ｏモ＃）および９０％蟻酸１７．９ｆ（０，３５モル
）を混合、加熱し９５℃で１．５時間かきまぜた。反応
後０’ＣＫ冷却しさらに０〜２℃の冷蔵庫に１夜静置し
た。析出した結晶をＦ取し１５−の冷水で洗浄したのち
、５０℃減圧下に７時間乾燥しＮ−（トシルメチル）ホ
ルムアミドの白色結晶１０．９　ｆを得た。純度９７．
３％、収率４９．７％。Comparative Example 1 7-) Crystals of sodium lylsulfinate tetrahydrate 25
．． 0r (0.1 mol), water 43-137 thiformin 2
4.39C0.3 mol), formamide 45.0f (1
, Omo#) and 17.9f (0.35 mol) of 90% formic acid were mixed, heated, and stirred at 95°C for 1.5 hours. After the reaction, the reaction mixture was cooled to 0'CK and left in a refrigerator at 0 to 2°C overnight. The precipitated crystals were collected, washed with 15 ml of cold water, and then dried at 50° C. under reduced pressure for 7 hours to obtain 10.9 ml of white crystals of N-(tosylmethyl)formamide. Purity 97.
3%, yield 49.7%.

比較例２ 攪拌機付２００を反応槽にホルムアミド５＆１ｋｇ（１
，２９０モル）を仕込み、４０℃に加温したのち、２８
　％ＮａＯＨ１，８ｋｆでｐＨを９〜１０に保ちながら
、３７％ホルマリン１０４．７ｋｆ（１，２９０モル）
を滴下した。ついで４０〜５０℃、６５〜２９　ｗＨｇ
の減圧下に水を留去しメチロール化組成物１０２吻を得
た。Comparative Example 2 Formamide 5 & 1 kg (1
, 290 mol) and heated to 40°C.
104.7 kf (1,290 mol) of 37% formalin while keeping the pH at 9-10 with 1,8 kf of NaOH.
was dripped. Then 40-50℃, 65-29 wHg
Water was distilled off under reduced pressure to obtain methylolated composition 102.

攪拌機付グラスライニングＬＯＯＯｔ反応槽に上記メチ
ロール化組成物および！−トリルスルフィン酸ナトリウ
ムφ四水塩の結晶１０７．６ｋＦ（４３０モル）、９０
％蟻酸４４階（８６０モル）を加え、８８〜９３℃で１
時間加熱反応させた。ついでこの反応液を５０℃に冷却
し、２６８ｔの水を加え７５〜１．０で４時間かきまぜ
、さらに１．０〜５．５℃で一夜放置した。析出した結
晶を遠心分離し、８６ｔの水で洗浄後７５〜８５℃で１
７時間乾燥しＮ−（トシルメチル）ホルムアミドの白色
結晶６０吟を得た。純度９９．２％、収率６４．９％。The above methylolated composition and! - Crystals of sodium tolylsulfinate φ tetrahydrate 107.6 kF (430 mol), 90
Add 44% formic acid (860 mol) and heat at 88-93°C.
The mixture was heated and reacted for a period of time. The reaction solution was then cooled to 50°C, 268 t of water was added, stirred at 75-1.0°C for 4 hours, and further left overnight at 1.0-5.5°C. The precipitated crystals were centrifuged, washed with 86 tons of water, and incubated at 75-85°C for 1 hour.
After drying for 7 hours, 60 g of white crystals of N-(tosylmethyl)formamide were obtained. Purity 99.2%, yield 64.9%.

参考例 Ｎ−（トシルメチル）ホルムアミドの結晶２１．３１、
塩化メチレン２１０−を仕込み一３〜θ℃に冷却し、同
温度でホスゲンガス１０．９９を導入した。Reference example N-(tosylmethyl)formamide crystal 21.31,
210 °C of methylene chloride was charged and cooled to -3°C to θ°C, and 10.99 °C of phosgene gas was introduced at the same temperature.

ついで塩化メチレン６０−で希釈したトリエチルアミン
２０．２９を、−１〜２℃で２時間を要して滴下した。Then, 20.29 g of triethylamine diluted with 60 g of methylene chloride was added dropwise at -1 to 2° C. over 2 hours.

反応終了後、７４ＮａＯＨ水溶液５５０−中ルイソシア
ニドの黄白色結晶１９．１９を得た。After the reaction was completed, 19.19% of yellowish white crystals of isocyanide in 74% NaOH aqueous solution were obtained.

（発明の効果） 本発明の製造方法において目的物が高収率で得られ（７
５−以上）、本発明の特定されたｐＨ範囲では目的物が
安定であるため反応時間の制御が容易になった。(Effect of the invention) In the production method of the present invention, the target product can be obtained in high yield (7
5- or higher), the target product is stable in the pH range specified in the present invention, making it easy to control the reaction time.

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第２７４４９号 ２発明の名称 ホルムアミド誘導体の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 〒１００東京都千代田区大手町２丁目２番１号（４３０
）　　日本曹達株式会社 代表者三宮武夫 ４、代理人 東京都千代田区大手町二丁目２番１号 日本曹達株式会社内 電話（２４５）６２３４ （６２８６）伊藤晴之□゛−°。Written amendment (method) % formula % 1. Indication of the case 1985 Patent Application No. 27449 2. Name of the invention Method for manufacturing formamide derivatives 3. Person making the amendment Relationship to the case Patent applicant Chiyoda-ku, Tokyo 100 Otemachi 2-2-1 (430
) Nippon Soda Co., Ltd. Representative Takeo Sannomiya 4, Agent Nippon Soda Co., Ltd. 2-2-1 Otemachi, Chiyoda-ku, Tokyo Telephone: (245) 6234 (6286) Haruyuki Ito □゛-°.

同所 （７１２５）横山吉美ｆ １′１ ５、補正命令の日付 昭和６０年５月２８日（発送日） 基を示す。）で表わされる化合物（以下化合物■と略記
する。）の製造方法に関し、詳しくはＲ５０２Ｈ（ここ
でＲは前記と同じ意味を示す。）の塩（以下化合物■と
略記する。）と式ＨＯＣＨ，ＮＨＣＨＯで表わされるＮ
−（ヒドロキシメチル）ホルムアミド（以下化合物■と
略記する。）を含有するホルムアミドのメチロール化組
成物を原料とする化合物Ｉの製造方法に関する。Same place (7125) Yoshimi Yokoyama f 1'1 5, date of amendment order May 28, 1985 (shipment date). ) (hereinafter abbreviated as compound ■), the salt of R502H (herein R has the same meaning as above) (hereinafter abbreviated as compound ■) and the formula HOCH, N expressed as NHCHO
The present invention relates to a method for producing compound I using a methylolated formamide composition containing -(hydroxymethyl)formamide (hereinafter abbreviated as compound (2)).

本発明によシ製造される化合物■は、医薬、農薬などの
製造用、およびヘテロ環状ケトン、ニトリルなどの合成
用として広範囲な用途を有するトシルメチルインシアニ
ドなど製造中間原料として用いられる。Compound (1) produced according to the present invention is used as an intermediate raw material for the production of tosylmethylincyanide, which has a wide range of uses for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., and for the synthesis of heterocyclic ketones, nitriles, etc.

（従来の技術） 化合物■の製造法としてはトシルメチルイソシアニドに
関してｐ−トリルスルフィン酸ナトリウムとホルムアミ
ド、ホルマリン、水、蟻酸を混合し、加熱反応させる方
法〔オルガニック　シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、）＋　Ｖｏｌ、　５７＋　Ｐ１０２ｖ
ラコーユ　ド　トラボー　シミーク　ド　Ｒイ　パ（Ｒ
ｅｃ、　Ｔｒａｖ、Ｃｈｅｍ、）　ｔ　Ｖｏ　１．９１
　＊Ｐ２Ｏ９（１９７２）　　）や、ｐ−）リルスルフ
ィン酸ナトリウム、Ｎ−（ヒドロキシメチル）ホルムア
ミド、以上のとき化合物■の含量が多く、本反応に好結
果を与える。ホルムアミドを大過剰に使用すれば化合物
Ｉの収率は最大となるが、経済的には、その比は３以下
が好ましい。その使用量はｐ−）　ＩＪルスルフイン酸
塩に対し、ホルムアルデヒド２．０当量以上を用いたと
き高い収率が得られる。ホルムアルデヒドは単量体のも
のでも使用可能であるが、取扱いの容易さから通常、ホ
ルムアルデヒドの水溶液であるホルマリン（含量約３７
チ）又は市販されているホルムアルデヒドの線状低重合
体であるズラホルムアルデヒド（含量約７０〜９０チ）
が好適に使用できる。ホルマリンを用いたときは、メチ
ロール化後、水を留去して用いるとさらに好結果を与え
るが、ノＺラホルムアルデヒドを用いれば、水を留去す
ることなく、そのま＼反応に使用することができ、特に
好都合である。(Prior art) The method for producing compound (1) is to mix sodium p-tolylsulfinate, formamide, formalin, water, and formic acid with respect to tosylmethylisocyanide, and heat the reaction mixture [organic synthesis (Organic 5y)].
nthesis, )+ Vol, 57+ P102v
Lacoille de trabaud chimique de R y pa (R
ec, Trav, Chem,) t Vo 1.91
*P2O9 (1972)), p-)sodium lylsulfinate, N-(hydroxymethyl)formamide, etc. In the above cases, the content of compound (1) is large and gives good results in this reaction. If formamide is used in large excess, the yield of Compound I will be maximized, but economically, the ratio is preferably 3 or less. The amount used is p-) A high yield can be obtained when 2.0 equivalents or more of formaldehyde is used relative to IJ rusulfinate. Formaldehyde can be used as a monomer, but for ease of handling, formalin, which is an aqueous solution of formaldehyde (with a content of about 37%
h) or commercially available formaldehyde linear low polymer Zuraformaldehyde (content about 70 to 90 h)
can be suitably used. When formalin is used, better results are obtained if the water is distilled off after methylolization, but when formaldehyde is used, it can be used as is for the reaction without distilling off the water. This is especially convenient.

化合物■は、ナトリウム、カリウムなどの１価の金属塩
、カルシウムなどの２価の金属塩であシ、一般に知られ
ている方法、例えば〔ペリヒテデルドイチェン　へミシ
エン　ゲゼルシャフト（Ｂｅｒ、　Ｄｔ　ｓｃｈ、　Ｃ
ｈｅｍ。Compound (2) can be a monovalent metal salt such as sodium or potassium, or a divalent metal salt such as calcium, and can be prepared by a generally known method such as [Ber, Dt sch, C
hem.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式ＲＳＯ＿２Ｈ（ここでＲは置換基を有していて
もよいフェニル基を示す。）の塩と式ＨＯＣＨ＿２ＮＨ
ＣＨＯで表わされるＮ−（ヒドロキシメチル）ホルムア
ミドを含有するホルムアミドのメチロール化組成物とを
、強酸でｐＨを３．０〜５．０に調整しつつ反応させる
ことを特徴とする式ＲＳＯ＿２ＣＨ＿２ＮＨＣＨＯ（こ
こでＲは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物
の製造方法。(1) Salt of formula RSO_2H (here R represents a phenyl group which may have a substituent) and formula HOCH_2NH
The formula RSO_2CH_2NHCHO (wherein R has the same meaning as above.) A method for producing a compound represented by. （２）Ｒがｐ−メチルフェニル基である特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。(2) The manufacturing method according to claim 1, wherein R is p-methylphenyl group.