JPS61183253A - 新規なペプチダ−ゼ阻害剤 - Google Patents

新規なペプチダ−ゼ阻害剤

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JPS61183253A
JPS61183253A JP61021371A JP2137186A JPS61183253A JP S61183253 A JPS61183253 A JP S61183253A JP 61021371 A JP61021371 A JP 61021371A JP 2137186 A JP2137186 A JP 2137186A JP S61183253 A JPS61183253 A JP S61183253A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種々の生理学的な最終用途での応用に有用な蛋
白分解酵素阻害剤に関する。
広い範囲において本発明は基質ペプチドの切断アミド結
合がフルオロメチレンケトン又はα−ケトカルボキシル
誘導体などの活性化親電子）ｒ）ン部分によって置き換
えられているペプチダーゼ基質の類（ｔＪ体に関する。
ペプチダーゼ基質類似体は種々の蛋白分解酵素に刻する
特異的な酵素阻害剤を与え、その阻害は種々の病気症状
に於りる生理的な有用な結果を有ずろであろう。
より特定の面において本発明はセリン、チオール、カル
ボン酸及びメタロ依存蛋白分解酵素を阻害するのに有用
なある種のペプチダーゼ基質の活性化親電子ケトン誘導
体に関し、その阻害は種々の病気症状に於ける有用な生
理的結果をもたらす。
より特定して言うと本発明はそれらの活性部位依存性に
従って特徴付けられろ一般群への分類の範囲内に該当す
るペプチダーゼ基質の活性化親電子ケトン誘導体に関す
る。そのような−船群はＩ　セリン依存酵素：これらに
はエラスター七（人の白血球）、カテブシンＧ、トロン
ピン、プラスミン、Ｃ−１１ステラーゼ、Ｃ−３コンハ
ーターセ、ウロキナーゼ、プラスノミケンアクティヘー
ター、アクロシン、β−ラクタマーセ、Ｄ−アラニン−
〇−アラニンカルボキシベブチダーセ、キモトリプシン
、トリプシン及びカリクレイン類なとの酵素が含まれる
。
■　チオール依存酵素：カテブシンＢ ■　カルホン酸依存酵素：これらにはリーニン、ペプシ
ン及びカテブシンＤ等の特異的Ｂ素が含まれる。
■　メタ１コ依存酵素；これらにはアンキオテンシン変
換酵素、エンケファリナセ、シ］−トモナスエラスター
セ及びロイシンアミノペブチタ゛−セが含まれる。
前記の酵素の考えられているベブチダーセド目害剤はそ
の水和物及び製薬下肥められる塩を含めて一般式 Ｒ２ から選ばれる。
式中　ＸはＸｌ又はＸ２の４ｆブクルーブを含み、Ｘｌ
は−ＣＦ３、−Ｃｐ’２Ｈ、−ＣＯ’２Ｒａ又は−ＣＯ
ＮＨＲ３であり、Ｒ２は酵素の活性位置に対して阻害剤
を向ける役目をするα−アミノ酸形成ブロックの「Ｒ基
」側鎖であり、 Ｒ１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミ
ノ酸叉はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペ
プチドてあって、」二記α−アミノ酸又はペプチド各々
は任意１１加的に好ましくはＫ群から選ばれるアミノ保
護基を有することが出来、Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖
又は分枝鎖アルキル、フェニル、シクロヘキシル、シク
ロＡギシルメチル又ヘンシルはであり、 Ｒ４はそのペプチダーセ）Ｊ、質類ｉｌｌ、　１４冒こ
灼するα−アミノ酸形欣びＩコックの特定のＲ基側鎖で
あり、Ｒ５はα−アミノ酸又はペプチド夏［ヨ成フロッ
ク又は除表されたもの（本明細書で場合によってはゼロ
と述ｌ＼ることもある）であ番］、 Ｙ　（ｉ−Ｎ１１Ｒ３，”１２は一１１Ｒ３である。
とくに述Ａなυれはこれらのベブチターセ基質のα−ア
ミノ酸形成ブロックは好」−シ＜はそれらの１．−立体
配置である。
式Ｉに包含されるベプチダーセ基質１４１害剤の範囲を
更ζこ定義又は説明する前に、ペプチドに関するより基
本的な概念を述へるのか都合がよいかもしれない。例え
はプロリンを除いて蛋白質に見出される全てのアミノ酸
は共通の命名として遊離力ルボギシル基及び遊離非置換
アミノ基をα−倹素原子上に有している。（プロリンに
おいてはプロリンのα−アミノ基は置換されているので
、実際にはα−イミノ酸であるが、都合の為にこれはα
−７ミノ基と述へる）。さらここ各々のα−アミノ酸は
そのα−炭素原子に結合している側鎖又は残基てあろ特
徴的Ｒ基を有している。例えはクリシンに対するＲ側鎖
は水素であり、アラニンに対して（Ｊメチルであり、バ
リンに対してはイソプロピルである。（このように不明
ｗｌ書全体にわたってＲ２又はＲ４部分は各々の示され
たα−アミノ酸の側鎖Ｒ基である）。α−アミノ酸の特
定のＲ基又は側鎖についてはＩ−Ｉｌｌ　　Ｌニンカ゛
−スーテロ目ン１１″イオケミストリー（特に第４章参
照）が有用である。
式■の一般概念に並ひに本発明に於て含まれる個ノセの
酵素ｔこ閏する４ブブ−・般式に包含される化合物の範
囲を定義するのに更に便宜の為、種々のα−アミノ酸は
式Ｉベブチダーセ基質によって阻害される特定の酵素の
各々に対して類似の機能的な特徴を与える種々の群に分
類される。これらの群は表Ｈに述へられ認められるα−
アミノ酸ブロックの略号が表Ｉに述へられる。
表１ １」−と酸　　　　　　　　　　　　　　　　　絡む号
アラニン　　　　　　　　　　　Ａｌａアルキニン　　
　　　　　　　　Ａｒｇ＝５３− アスパラキン　　　　　　　　　Ａ　Ｓ　ｎアスパラギ
ン酸　　　　　　　　へ３１１Ａｓｎ＋Ａｓｐ　　　　
　　　　　　　　　ＡＳＸシスティン　　　　　　　　
　　Ｃｙｓグルタミン　　　　　　　　　　Ｇ　Ｉ　ｎ
グルタミン酸　　　　　　　　　　Ｇ　ｌ　ｕＧＩｎ＋
ＧＩｕ　　　　　　　　　　　　　Ｇｌｘグリシン　　
　　　　　　　　　ｃｌｙヒスチジン　　　　　　　　
　　１１１Ｓイソロイシン　　　　　　　　　ｌｌｅロ
イシン　　　　　　　　　　　１、ｅｌｌリシン　　　
　　　　　　　　　Ｌｙｓメチオニン　　　　　　　　
　　Ｍｅｌフェニルアラニン　　　　　　　Ｐｔ＋ｅプ
ロリン　　　　　　　　　　　　Ｉ’ｒ。
セリン　　　　　　　　　　　Ｓｅｐ スレオニン　　　　　　　　　　ＴＩ］「トリプトファ
ン チロシン　　　　　　　　　　　Ｔｙｒバリン　　　　
　　　　　　　Ｖａｔ ノルバリン　　　　　　　　　　ｎ−１ａｌｎ−ロイシ
ン　　　　　　　　　　ｎ−１、ｅｌｌｌ−ナフチルア
ラニン　　　　　　Ｎａ１（１）２−インドリンカルボ
ン酸　　　　ｌｎｄサルコシン　　　　　　　　　　Ｓ
ａｒ表−仕 Ａ群　Ｌｙｓ及びＡ１〜ｇ５ Ｂ群　Ｇ　ｌ　ｕＴｌｔ−ひＡｓｐ、 ０群　Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、（ｙＳ及
び１ｌｉｓ。
Ｄｎ　　ＰｒｏＪｎＤ。
Ｅｆｆ　　Ａｌ３、　Ｌｅｌｌ、ｌｌｅ１、Ｖａｌ、ｎ
−ＶａｌＪ１ｅ　ｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチ
ル誘導体、Ｆ群　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、Ｔ「「］、Ｎａ１
（１）及びこれらのＮ−メチル誘導体、 ＧＰ￥　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ。
Ｊ群 旧（ −Ｃ）１２Ｂ（ｐ−）ＮＩＩＣ、（，１−１）ＮＨ２ ＪＩＩ ＋１１１ （ここで勿論２はフェニルを表す） Ｋ群　アセチル（八〇）、４フタシニル（Ｓ＋＋ｃ）、
・入ンソイル（Ｂｚ）Ｊ−メチルオキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）、カルホノベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ
：）、タンシル（ＩＩ　Ｎ　Ｓ　）、イソバレリル（Ｉ
ｖａ）、メトキシ４プクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）Ｊ−ア
ダマンタンスｌレボニル（Ａ＋ｌ５１１２）Ｊ−アダマ
ンタンアセチル（ＡｃＡｃ）、２−カルホキシＡンソイ
ル（２−ＣＢＺ）及びこれらと機能的に均等な他の末端
アミノ保護基 上に照して式Ｉの定義される化合物も以下のように述へ
られる。
の活性化された親電子ケトン含有ペプチダーゼ阻害剤、
それらの水和物、及び製薬１認められるそれらの塩。
式中　Ｒ１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α
−アミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数から
なるペプチドてあって、」１記α−アミノ酸又はペプチ
ド各ノンは任意付加的にに群から選ばれるアミノ保護基
を有することが出来、Ｒ２はα−アミノ酸形成ブロック
のＲ基側鎖であり、 ＸはＸｌ又はＸ２であり、 Ｘｌは−ＣＦ３、−　ＣＦ　２　Ｈｌ−Ｃｎ２Ｒ３又は
−ＣＯＮＨＲａであり、Ｒ３は水素、Ｃｌ＝Ｃ４直鎖又
は分枝鎖アルキル、フコ：ニル、ヘンシル、シクロＡギ
ソル、叉はシクロｊ＼ギシルメチルであり、 Ｒ４はα−アミノ酸形成フロツタの特定のＲ基；　１１
１１１鎖であり、 Ｒ５はα−アミノ酸又はα−アミノ酸形ｈ（ブ１トソク
からかるペプチドであるか又（ｊ除去されており、Ｙは
−Ｎ　Ｉｔ　Ｒ３又は−１”Ｉ　Ｒ３であって−１−記
α−アミノ酸及びペプチド部分（ｊへＪ３、Ｃ１「）、
■巳、Ｆ、Ｇ５．１群から選はれろ形成−７’　１−７
ツクであり、そしてＫ群（オ末端アミノ保護基であり、
これらの基は Ａ群は１Δ９及びＡｒｇ、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｌ＋、 ０群はＳｅｒ、Ｔｉｅｒ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、Ｃｙ３及
び１１　ｉ　Ｓ。
Ｄ群はＰｒｏ、　１ｎＤ、 Ｅ群はＡｌ３、Ｌｅｕ、ｌｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−’ａｍ　
Ｎｅｔ１、ｎｌ、ｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体、
Ｆ群はＰｈｃ１、Ｔｙｒ、　ＴｒｐＳＮａｌ（１）及び
これらのＮ−メチル誘ｚｔ１体、 Ｇ群はＧｌｙ、　Ｓａｒ。
Ｊ群は　　　　　　　ＮＨ＋ り −ＣＩＩ２Ｂ　（Ｄ−）ＮＩＩＣ（，１−１）　Ｈ２ ｌｌ −ｅＣＨ２ＮＩＩＣ（Ｊ−３）　　　及びＮ）１２ ＮＨ＋ Ｎ１１？ （ここで勿論２はフェニルを表す）である。結合がアミ
ノ酸に１１いているのが理解される。
Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、ザクシニル（Ｓｕｃ）、ヘン
ジイル（Ｂ２）、ｔ−メチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
）、カルボｌ＼ンソキシ（ＣＳＺ）、トシル（Ｔｓ）、
ダンシル（Ｄ　Ｎ　Ｓ　）、イソバレリル（ｌｖａ）、
メトギシサクシニル（ＭｅＯ５ｕｃ）Ｊ−アダマンタン
スルボニル（＾〔１ｓＯ２）、ｌ−アダマンタンアセチ
ル（ＡｃＡｃ）、２−カルボキシヘンジイル（２−ＣＢ
Ｚ）及びこれらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基
である。
人の白血球エラスターセを印書する酵素として有用なこ
れらの化合物を説明する為及び一般式ｌの範囲内に包含
される化合物（及びここに関りする酵素の各々に対する
その４，１ブ一般式）の範囲をより良く理解させる教え
の仲立として役立つために次の式いち（Ｉａ）は人の白
血球エラスターセの阻害剤の範囲内の化合物を定義する
リフジェネリックな類を表している。
式 ］ 式中Ｒ２は酵素を向ける描かれたα−アミノ酸形成ブロ
ック（Ｐｌ）の側鎖である。Ｒ１は前に定義した通りで
ある（Ｒ２−Ｐｎフロックからなる）。Ｘは一般式Ｉに
於て前に一般的に定義したＸｌ又はＮ２の何れかからな
っている隣接するカルボニルに対して親電子性を与える
部分である。
更に説明の目的で最も好ましい人の白血球エラスターセ
阻害剤に対する構造式は Ｒ５Ｒ４Ｐ３Ｐ２ ＰＩＰＩ’　　Ｒ２”　Ｐ３′ である。垂直の点線は個々のペプチダーゼ阻害剤に対す
る特定配置を構成している各々の部分を区切っている。
プロリン及び２−インドリンカルボン酸を除いて点線の
軸内にα−アミノ酸形成ブロックを表すか（」二記引用
したしニンカ゛−のテキスト６９〜７１頁参照）又は１
−ナフチルメチルを表す。
前記の基質を表す別の方法は式 ％式％ である。ここでＲ，Ｒ２、Ｒ４は個々のα−アミノ酸の
側鎖残基であり、アミノ酸形成ブロックＰ２′（Ｒ２プ
ライム）はもしあるならはＮ２のＲ５であり、末端のＰ
３′はＮ２のＹラジカルに対し特異的なものであり、Ｒ
５は（Ｐｎ）として一般的に示されることもある末端部
分であり、−Ｐ２Ｐ３Ｐ４はそのＲ１部分の残っている
α−アミノ形成ブロックである。
更に別の、そして最も都合のよい関与する構造を簡単に
述べる方法は式 て、式中 に４ を表ず時ｔこはＸはＰＩ’、Ｐ２’Ｖからなり、ここで
」−の説明においてＲ１゛はＲ４に対しＣＩ＋３側鎖Ｒ
側鎖有基、Ｒ２゛は−Ｃ１１３側鎖を有するＲ５アミノ
酸ブロックを有しており、ＹはＮＨ２であり、ＰＩ−Ｒ
５は」−の構造■及び■の描かれたＩ）、　　Ｉ）５部
分に対する短縮された命名である。
同しＰＩ−Ｒ５部分に（」いている他のｘ　１８分の範
囲を含む構造■及び（Ｉａ）を広けるために次の七つの
構造か示される。
（ａ）　ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａ
ｌ−ＣＦ２１１　（即ちＸｌは−ＣＦ２＋１である） （ｈ）　ＭｅＯ５１＋ｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｌ−ＣＦ３　　（即ちｘｌは−ＣＦ３てあろ） （ｃ　）　Ｍ　ｅ　ＯＳ　ｕ　ｃ−へ１ａ−ｌｌｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−ＣＯＯＨ　（即ちＸｌは−Ｃ０２Ｒ３て
あってＲ３はＨである）（ ｄ）　Ｍｅθ５ｕｃ−Ａｌａ−ｌｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
ＣθＮＨ２（即ちＸｌは−Ｃ０ＮＨＲａてあってＲ３は
）１である）鎖であってＲ５か ってＹがＮ１１２である） ＹはＮＨ２である） し１ （即ちＸ　２）’ｌ’Ｉ　Ｃｏ−Ｒ５Ｖテあ−）　Ｔ　
ココテＲｒ、Ｖが上ｃＤ（ｅ）に定義した通りてＹかＮ
Ｈ２である） 前の式■に従う基質化合物をコンベンション命名て定義
するのにＮ２の 都合がよい。ここてＲ４が側鎖であるα−アミノ酸は例
えばこの命名ではＣＦ２ＣＨＣが ；１１ ａＣＯ ［：ＣＦ２Ａｌａ］となる。これによって書くのが簡単
になってそのように定義された構造の理解を助ける。
前記の説明を用いて人の白血球エラスターゼに刻する阻
害剤として有用な式Ｉの化合物は式Ｉ Ｒ＋ＮＨＣＩＩＣ−Ｘ　　　　　　（Ｔ　ａ＞て表され
る。式中Ｒ２はＥ及びＧ群のα−アミノ酸の側鎖であっ
てツルーバリン及びバリンが好ましい。Ｒ１は−Ｐ２Ｐ
３Ｐ４Ｐ５であり、Ｒ２はり、Ｅ叉はＦ群のα−アミノ
酸ブロックであってプロリンが好よしい。Ｒ３はＤ又は
Ｅ群のα−アミノ酸ブロックでイソロイシンが好ましい
。Ｒ４はＥのα−アミノ酸ブロック又は七〇であってア
ラニンが好ましい゛（Ｐｎがゼロであるときは特定の部
分は構造式中に表れず、即ち除去されている〉。Ｒ５は
に群の末端部分てあってメトキシサタシニルか好ましい
、。Ｘは式■て定義されたＸ１叉はＸ２部分の任意のも
のであり、Ｒ５Ｌｅｔ　Ｅ及びＧ群のα−アミノ酸フロ
ックでありアラニンか好まし・く、ＹはＮＨ２であり、
Ｒ４はＥ及びＧ群のＲ基側鎖でありアラニンが好ましい
。
人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於て多形核白血
球を放出し、従って患つかの病気症状に寄与する原因と
なる。従って式Ｉａのベブチダーセ基質は痛風、関節リ
ウマチ、及び他の炎症症状の治療及び気腫の有用な抗炎
症効果を有する。それらの最終用途において式（Ｉａ）
の酵素阻害性質はこの技術で良く知られた標準の生化学
技術によって容易に確認できる。それらの最終用途に対
する効力のある投与範囲は勿論面倒を見ている診断者に
より決定される病気症状の性質及びひとさに依存し、０
．０Ｉ〜］Ｏｍｇ／に３／日が前記の症状に有用である
。この酵素に対する好ましい化合物はＭｅＯ５ｕｃ−Ａ
ｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［ＣＦ２−Ａｌａｌミ
］−ｌ　ａ　−Ｎ　Ｉｆ　２−６６＝ ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａｌｌｅ−Ｐｒｏ−〜＋ａｌ−ＣＦ
３ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　
−ＣＯ２ＭｅＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−
〜’ａｌ　−ＣＦ２ＣＯＯＥｔＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−
ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−ＣｌｌＦ２ＭｅＯ５ｕＣ
−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−ＣＯ２ＭｅＭｅ
ＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［ＣＦ２
へＩａ］−Ａｌａ−ＮＨ１２ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−ＣＦ３［α　Ｎ−（ＡｄＳＯ
２）］　−［Ｅ＋＋　−（２−ＣＢｚ）］−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａ　ｌ　−［ＣＦ２−ＡｌａｌＡｌａ−ＮＨｌ
？ ［αＮ−（ＡｄＳＯ２）］−［Ｃ＋＋（２−ＣＢｚ）］
−ｌ、ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−ＣＦ２［ａ　Ｎ−（Ａｄ
ＳＯ２）］−［ＥＮ−（２−ＣＢｚ）］−］Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−ＣＤ２ＭｅＭｅｆｌＳ＋＋ｃ−Ａｌａ−
Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−ＣＤ２ＭｅＭｅＯＳｕｃ−
Ａｌａ−ｌ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＣＯ２＋１である
。
カテブシンＧを阻害ずろのに有用な弐■の化合物は式 ％式％） て表されここてｘ、ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは人
１ヨ１血球エラスターゼ式（Ｔａ）ｌこ対して定義した
通りである。
Ｒ１は−Ｐ２　’　３Ｐ　４　ｐ　５であり、Ｆ２７１
）Ｉ）、Ｅ、Ｇ、Ｋ群から選はれプロリン文は）＼ンツ
イルが好ましい。
Ｆ３はＥ叉はＧ群か【り選ばれアラニンか好４ニジい。
Ｆ４はＥ、Ｇ群から選ばれるか叉は除かれておりアラニ
ンか好ましい。Ｆ５はＫ群かＩも選ばれシ］ノクシニル
が好ましい。
Ｒ２はＥ及びＦ群から選はれ好ましくはＰ　ｈ　ｅ側鎖
である。
式（Ｔ１１）のカテブシンＧをＲＪ害する最終用途はり
ウマチ、痛風、及び気腫を含めて大白血球１ラスターゼ
に対するもと同しであるが、糸球体腎炎及び肺の感染に
よる肺への侵入の処置も包含する。
それらの最終用途において化合物（Ｉｌｌ）の酵素ｒ［
１害性質の効力及び生化学的パラメータはこの技術で良
く知Ｃちれた標準の生イし学技術によって容Ｕに確認で
きる。それらの最終用途に対する実際の１クリ範囲は勿
論面倒を見ている診断者により決定される治療されるべ
き患者又は動物の病気症状の性質及びひとざに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得ろ
ためには０．旧〜１０ｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。式
（Ｉｌｌ）の好ましい化合物は ５ｕｃ−Ａｌａ−へ１ａ−Ｐｒｏ−四）ｅ−Ｘ１、特定
ずれ′は５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｃ
Ｆ３Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｒ’ｈｅ−ＣＯ
ＯＨ及びＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉ’ｈｅ−
ＣＯＯＭｅＳｕｃ’−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−（二Ｆ２Ｈ５ｕｃ−八１ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−［ＣＦ２−へｌａ］−０１ＩＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＣＦ２−ＣＯＯＥｔである。
トロンビンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は式 ％式％） て表され、ここでＸは式■に定義した通りＸｌ又はＸ２
であり、Ｙはθ１１であり、Ｒ５は好ましくはグリシン
アミノ酸ブロック又はＥ又はＤ群の一員であるかゼロで
あり、Ｒ４はＣ又はＧ群から選ばれるか好ましくはグリ
シン又はセリン側鎖であり、Ｒ２は奸才しくはアルギニ
ン側鎖であるがへ及びＪ群からも選ばれ、 Ｒ１は（ａ）−Ｐ２Ｔ’３、（ｂ　）　−Ｐ　２、又は
（Ｃ）−Ｐ２Ｐ３Ｐ４であり、（ａ）　Ｆ２はト：叉は
Ｆ″群から選はれプロリンか好ましい。Ｆ３はＦ群から
選ばれ各々の１３はＤ−立体配置にあって好ましくはＴ
ｌ−Ｐｈｅである。
（ｈ）　Ｆ２はＫ群から選はれダンシル又はトシルが好
ましい。
（Ｃ）　Ｆ２はＥ群から選はれアラニンが好ましく、Ｆ
３はＧ及びＥ群かＩ）選ばれるが好ましくはセリンであ
り、Ｆ４はＧ及びＥ群から選ばれるか又はゼロであり、
好ましくはＰｔ］ｅである。
式（Ｔｃ）に包含される化合物はトロンビンを阻害し、
従ってヘパリンの使用におけるように化合物は血栓性静
脈炎及び冠血栓症に於りる初門抗１軒固剤として使用で
さる。それらの最終用途に於て化合物（ｒｃ）の酵素ド
ロ害特性の効７］及び仙の生化学的パラメータはこの技
術で良く知られた標ｆｉｔの生化学技術によって容易に
確認できる。特定の最終用途に対する実際の投与範囲は
勿論面倒を見ている診断者により決定される治療される
へぎ患者又は動物の病電症状の性質及びひとさに依佇す
る。
一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るた
めには約０．０１〜ｌ０ｍｇ／１．ｇ／Ｂと予告される
。
好ましい化合物はカテプシンＧの場合に対して述Ａられ
たものであり、それと １１１Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−八ｒ３−ＣＦ３ＩＩ　−
（ＩＩ　）　−Ｆ月＋ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＯＯＩｌ
ｌｌ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｒ＋−Ａｒ３−ＣＯＯ−ｎ
−ブチルＤＮＳ−Ａｒｇ−ＣＦａ ＤＮＳ−△ｒｇ−ＣＯＯＨ ＤＮ　Ｓ　−Ａ　ｒ　ｇ−Ｃθ０−ｎ−ブチル１ｌ−Ｐ
ｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−（、「３Ｈ−Ｉ’ｂｅ−５ｅｒ
−Ａｌａ−Ｃｏｔ”ｌ１１１１−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ａｌ
ａ−Ｃｏｏ−ｎ−ブチルｐ　−［Ｉｆ　２　Ｎ　Ｃ（Ｎ
　Ｉｆ　）ＮＨ　］　−Ｃｅ　ＩＩ　４−　ＣＩＩ　２
　ＣＨ（Ｎ　ＩＩ　Ｂ　ｚ　）　ＣＣＩＩ　Ｆ　２ｐ−
［Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨｌ］−Ｃ６１１４−Ｃ１１２Ｃ
ＩＫＮＩＩＢｚ）ＣＣＦ３妹−Ｐ、。−（１１＋ ｐ　−［ＩＩ　２　Ｎ　Ｃ（Ｎ　ＩＩ　）　Ｎ　ＩＩ　
］　−Ｃ６ＩＩ　４−　ＣＩＩ　２　ＣＩＩ　（ＮＨ１
ｊ　ｚ　）　ＣＯＯＨである。
ギモトリブシンを印書ずろのに有用な式Ｉの化合物は式 ％式％） て表され、ここてＸｌ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹ
は化合物（Ｔａ）に対して定義した通りであり、Ｒ１は
−Ｐ　２　Ｐ　３Ｐ　４　Ｆ’　５であり、ここてＲ２
は［）、ＥＳＣ又はＫ群から選ばれ、ヘンジイルか好ま
しく、Ｒ３はＥ又はＧ群から選ばれるか又はゼロでアラ
ニンが好ましく、Ｒ４はＥ又はＧ群かＩも選ばれるか又
（１除かれていてアラニンが好ましく、［）５はＫ群か
ら選ばれ」Ｊクシニルが好ましいか、又はＲ２がＫであ
るときはゼロであり、 Ｒ２はＥ及びＦ群から選ζ、ｒれるか好ましくはｐｈピ
又はＴｙｒ側鎖である。
キモトリプシンを阻止する化合物（Ｉｄ）の最終用途は
すい臓炎の処置に於てである。それらの最終用途に於て
化合物（Ｔｄ）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的
パラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術
によって容易に確認できる。特定の最終用途に刻する実
際の投与範囲は勿論面倒を見ている診断者により決定さ
れる治療されるへき患者又は動物の病気症状の性質及び
ひとさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果的
な治療効果を得るためには約０．Ｏ１〜１０ｍｇ／Ｋｇ
／日と予想される。好ましい化合物はカテプシンＧの場
合に対して述へられたものであり、それとＢｚ−Ｐｈｅ
−ＣＦ３ Ｂｚ−Ｐｔ＋ｅ−ＣＯＯＩ Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＭｅ Ｂｚ−Ｔｙｒ−ＣＦ３ Ｒｚ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＨ Ｂｚ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＭｅ Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＩＩＦ２ 一７３＝ Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＦ２ＣｎＯＥｔ。
Ｂ　２−　ｔ’　ｈ　ｅ−［ＣＦ　２−　Ｇ　ｌ　ｙ　
］　＋’、’　Ｉ　ｙ　−ＯＩｔを含む。
トリプシンのド■害剤として有用な式Ｉの１ｊ二合物は
式 ％式％） て表され、ここでＸは式Ｉに定義した通りＸ１叉はＸ２
であり、Ｙは０１１であり、Ｒ５はＧ、Ｆ、叉はｌ）群
から選はれろか又はゼロであって好ましくはクリシンで
あり、Ｒ４はＣ又はＧ群のＲ基側鎖であるかりＴましく
はクリシン又はセリン側鎖であり、Ｒ２はＡ叉はＪ群か
ら選ばれるが好ましくはアルギニン側鎖であり、 Ｒ１は（ａ）−Ｆ’２Ｐ３、（が−Ｒ２、又は（Ｃ）−
ｒ’　２　ｐ　３１’　４がら選ばれ、 （ａ）　Ｒ２はＥＶ！、はＦ群から選はれプロリンＹは
アラニンが好ましい。［）３はＦ群から選はれ（各々の
はＤ−立体配置）、好ましくは（Ｄ　）　−１’　ｈ　
ｅである。
（１））Ｐ２はＫ群から選はれダンシル又はトシルが好
ましい。
（Ｃ）　Ｒ２はＤ又はＥ群から選はれプロリン又はアラ
ニンか好ましく、Ｒ３はＧ及びＥ群から選ばれるか好ま
しくはセリンであり、Ｒ４はＧ及びＥ群から選ばれるか
又はゼロであり、好ましくはＰｈｅである。
トリプシンを阻害する化合物（Ｉｅ）の最終用途はすい
臓炎の処置に於てである。それらの最終用途に於て化合
物（Ｔ　ｅ）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的パ
ラメータはこの技術で良く知られた標準の生化学技術に
よって容易に確認できる。
実際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面
倒を見ている診断者により決定される治療されるべき患
者又は動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一
般の最終用途の投５、範囲は効果的な治療効果を得るた
めには約０，０１〜ｌｏｎｇ／ｌａｇ／日と予想される
。トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はト
ロンヒンを阻害するのに対するものと同しである。
プラスミンを阻害するのζこ有用な式Ｉの化合物は構造
式 ％式％（） て表され、ここてＸはＸ１叉はｘ２であり、ＣＦ３、Ｃ
ＯＯＨｌＣＯＯＭｅ及びＣＦ２Ｃ００Ｅｆ−が好ましい
。
Ｒ１は−ｐ　２ｐ　３　ｐ　４であり、Ｒ２はＦ群から
選ばれるがｐＨｅが好ましい。Ｒ３はＢ又はＦ群から選
ばれ、好ましくはＧ１１１である。Ｒ４はに群から選ば
れるが好Ａ；シ＜はダンシルであり、Ｒ２は八又はＪ群
から選ばれるが好ましくはリジン側鎖である。
式（Ｉｆ）に包含される化合物はプラスミンを阻害し、
従って過度の細胞成長を処置するのに有用である抗増殖
剤として有用であり、特に良性の前立腺肥大、前を腺癌
の治療、そして乾せん治療において有用である。それら
の最終用途に於て化合物（Ｉｆ）の酵素阻害特性の効力
及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた
標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の特
定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見て
いる診断者により決定される治療されるへき患者又は動
物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の最終
用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約０
．０１〜ｌ０ｍｇ／に８１日と予想される。有用な好ま
しい化合物は ＤＮＳ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＨＦ２ＤＮＳ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨＤＮＳ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｙｓ−ＣＦａＤＮＳ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−
ＣＯＯ閂ｅＤＮＳ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＦ２Ｃ
００Ｅｆが含まれる。
Ｃ１エステラーゼの阻害に有用な式Ｉの化合物は構造式 ％式％） て表され、式中Ｘは一般式としてＸｌ又はＸ２であり、
ｘｌが好ましく、特１’Ｌ　Ｘ　１カＣＯ２Ｒａ又はＣ
Ｆ３テＳるのが好ましい。Ｒ２はへ又は５群から選ばれ
るか好ましくはへ「ｇである。
Ｒ１は一般式として−Ｐ２Ｐ３であるがＲ２はＥ、Ｇ、
Ｄ１、Ｃ，ＦＳＡ又はＢ群から選ばれるがＡｒａが好ま
しい。Ｒ３はＫ群から選ばれ、好ましくはＣＢＺである
。Ｒ４はＥ群から選ばれ、Ｒ５はＥ群から選ばれＹは好
ましくはＮＨ２である。
式（Ｉｇ）に包含される化合物はＣ１エステラーゼを阻
害し、従って全身的狼そう、関節炎、自己免疫溶血性貧
血及び糸状体腎炎の治療に有用である。
それらの最終用途に於て化合物（Ｉｇ）の酵素阻害特性
の効力及び他の生化学的バラメーダはこの技術で良く知
られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実
際の特定の最終用途に対する実際の投り、範囲は勿論面
倒を見ている診断者により決定される治療されるべき患
者又は動物の病気症状の性質及びひとさに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るため
には約Ｏ０旧〜ｌｏｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。有用
な好ましい化合物は ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＦ３ ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＩＩＯＩＩＣＢＺ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−ＣＯＯＭｅ ＣＢＺ−へｌａ−（ｐ−ｇｌｌａ）ｔ−Ｐｈｅ−ＣＦ２
ＣＯＯＥｔＣＢＺ−Ａｌａ−（ｐ−ｇｕａ）−Ｐｈｅ−
［ＣＦ２−ＡｌａｌＮＨ１２＊　ｇ　＋１　ａはグアニ
ジノである。
Ｃ３コンハーターセのＦ目害剤として有用な式Ｉの化合
物は構造式 ％式％） て表され、式中Ｘは一般式としてＸ１叉はＮ２であり、
Ｎ２が好ましく、Ｒ４は好ましくはアラニン側鎖である
がＥ群でもありえる。
Ｒ５はゼロテありＹはＯＨ又は−ＯＲ３（即ちＲ５’／
はＯＨ又は−ＯＲ３）テアリ、Ｒ２はＡ叉はＪ群から選
ばれるがＡｒｇが好ましく、Ｒ１は−Ｐ２Ｐ３１’４で
あって、Ｆ２はＥ又はＦ群から選ばれるがＡｌａが好才
しい。
Ｆ３はＥ又はＦ群から選ばれ、好ましくはＬＰＩＪであ
る。Ｆ４はＫ群から選ばれＢ２が好ましい。
式（Ｉｈ）に包含される化合物はＣ３−コンバーター七
をμ［１害し、従って全！）的狼そう、関節炎、自己免
疫溶血性貧血及び糸状体腎炎の治療に有用である。それ
らの最終用途に於て化合物（Ｉがの酵素［■害特性の効
力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られ
た標準の生１ヒ学技術によって容易に確認できる。実際
の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿ルー面倒
を見ている診断者により決定される治療されるべき患者
又は動物の病気症状の性質及びひとさに１に存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るため
には約帆旧〜ｌｏｎｇ／Ｋｇ／日と多想される。有用１
２好ましい化合物は Ｂｚｌ、ｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＦ３Ｂｚ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｃ１ｌＦ２Ｂｚ−Ｌｅｕ−八ｌａ−Ａ
ｒｇ−ＣＦ２−ＣＯＯ−ＣＩＩ２ＯＢｚ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ａ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−へ１ａ］−ｎｃｌ１２ＺＢｚ−
Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＬ１０Ｃｌ１２Ｂである。
ウロギナーセの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構造
式 て表され、式中Ｘは一般式としてＸｌ又はＸ２であり、
Ｘｌか好ましく　、ＣＯ２Ｒ２及びＣＦ３か最も好まし
く、Ｒ４はＥ群であり、Ｒ５はＥ群であり、ＹはＮ１１
２であり、Ｒ１は一般式として−Ｐ２Ｐ３あって、Ｆ２
はＥ及び０群から選ばれ、Ａｌａ及びＧｌｕが好ましい
。Ｆ３はＢ群から選ばれＧ　ｌ　ｕが好ましく、Ｒ２は
へ及び５群から選ばれＡｒｇが好ましい。
好ましいウロキナーゼ阻害剤は Ｉｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＦ２１１Ｈ−Ｇ　Ｉ
　＋ｌ　−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ａｒｇ−ＣＦ３Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨＨ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
ＣＯＮＨ１２Ｉｔ−Ｇｌｕ−Ｇ　ｌ　ｙ−（ｐ−ｇｕａ
）ｌＰｈｅ−［ＣＦ２−Ａ　ｌ　ａ］−Ａｌａ−ＮＩＩ
２及び ）１−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−（ｐ−ｇｕａ）’−Ｐｈｅ−Ｃ
Ｆ２−ＣＯＮＨ２”（ｐ−ｇｕａ）−はパラグアニジノ
である。
式（１１）に包含される化合物はウロキナーゼを＝８１
− ■害し、従って過度の細胞成長病気症状を処置するのに
有用である。従って、化合物は良性の前立腺肥大、前Ｗ
腺癌の治療、そして乾せん治療において有用であり、並
びに堕胎剤としての用途に有用である。それらの最終用
途に於て化合物（Ｉｉ）の酵素１ｉ１害特性の効力及び
他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標準
の生化学技術によって容易に６ｈ認できる。実際の特定
の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒をμでい
ろ診断者により決定される治療されるべき患者又は動物
の病気症状の性質及びひときに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約０．
旧〜１０ｍｇ／Ｋｇ／目と予想される。
プラスミノケン活性化剤のＩＪＩ害剤として有用な式Ｉ
の化合物は構造式 Ｒ，Ｎ１ＩＣＩＩＣ−Ｘ　　　　　　　　　（Ｉ　ｊ）
て表され、式中Ｘは一般式としてＸ１叉はＮ２であり、
Ｘｌか好ましく、ＣＦ１、ＣＩ’１０　Ｉｆ　、及び自
−＋　ｒＩＭ　ｅか最もり１才しく、Ｒ４はＥ群であり
、Ｒ５はＥ群であり、ＸがＮ２であるときにはＹはＮＨ
２であり、Ｒ１は一般式として−Ｐ２１’ａＴ’４あっ
て、 Ｆ２はＧｌｙであり、Ｆ３はＢ群から選はれＧ　ｌ　ｕ
が好ましく、Ｆ４は好ましくはダンシルであるがＫ群か
らも選ばれ、Ｒ２はＡ群及びＪ群から選ばれＡｒｇが好
ましい。
好ましい化合物は ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＭｅ。
ＤＮＳ−Ｇｌｔｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＦ３、ＤＮＳ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇ
ＩＫＤ−ｇｌｉａ）Ｉ”ｈｅ−ＣｌｌＦ２ＤＮＳＩ；Ｉ
ｌｌ−Ｇｌｔｌ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ［ＣＦ２−Ａｌ
ａ］−Ａｌａ−ＮＨ１２ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（ｐ
−ｇｕａ）Ｐｈｅ−ＣＦ２−ＣＯＯＥｔテある。
式（Ｔ、ｉ）ζこ包含される化合物はプラスミノヶンア
クティヘーターを阻害し、従って過度の細胞成長病気症
４Ｊｊを処置するのに有用で、例えば良性の前立腺肥大
、前立腺癌の治療、乾ぜん治療、並ひここ堕胎剤として
の用途に有用である。それらの最終用途に於て化合物（
Ｉｊ）の酵素明言特性の効ヵ乃ひ他の生化学的パラメー
タはこの技術て良＜）■られた標準の生１ヒ学技術に。
１、って容易に確認できる。実際の特定の最終用途に対
ずろ実際の投与範囲は勿論面倒を県でいる診断者により
決定される治療されるへき患者又は動物の病気症状の性
質及びひどさにｆ＆存する。一般のＭ終用途の投与範囲
は効果的な治療効果を１牙るためには約０．０１〜Ｉｏ
ｎｇ／Ｋｇ／日と予想される。
アクロシンのｌｉＨ害剤として有用な式ｌの化合物は構
造式 ％式％） て表され、式中Ｘは一般式としてＸ１叉はＮ２であり、
Ｘ、が好ましく、特ニＸ　ＩかＣＦ３、ＣｌｌＦ２、（
ＪＩＯＩＩ及びＣＯＯＭ　ｅであるときに特ｔこ好まし
い。ＸがＮ２であるとき、Ｒ４はＥ群であり、Ｒ５はＥ
群であるが又は除かれており、ＹはＮ１１２である。
Ｒ１は一般式として−Ｐ　２　Ｐ　３　Ｆ４あって、Ｆ
２がＥ基から選ばれるがＪ．、　ｅ　ｕが好ましく、Ｆ
３がＥ群がら選はれがＬ　ｅ　ＩＪが好ましく、Ｆ４が
Ｔ（群から選はれがＢ　ｏ　ｃが好ましい１、Ｒ２はＡ
群及び５群から選ばれＡｒｇが好ましい。
好ましい化合物は Ｂｏｃ−Ｌｅ＋１−Ｌｅｕ−Ａｒ）；−ＣＦ２Ｈ、Ｒｏ
ｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＦ３Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−
Ｌｅ＋＋−Ａｒｇ−ＣＯＯＨＢｏｃ−１、ｅ−ｕ−Ｌｅ
ｕ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ａｌａｌ−Ａｌ
ａ−１１２及び Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（ｐ−ｇｕａ）Ｐｈｅ−ＣＦ
２−ＣＯＮｔ１２である。
式（Ｉｋ）の化合物はアクロシンの阻害剤であって、従
って薬を投与しなＧブれば受精してしまう卵に***が侵
入することを防く特性を有しているといる点て受精阻止
剤として有用である。それらの最終用途に於て化合物（
ｒｋ）の酵素明言特性の効力及び他の生化学的パラメー
タはこの技術で良く知られた標準の生化学技術によって
容易に確認できる。実際の特定の最終用途に対する実際
の投与範囲は勿論面倒を□見ている診断者により決定さ
れる治療されるべき患者又は動物の病気症状の性質及び
ひときに１に存する。一般の最終用途の投与範囲は効果
的な治療効果を得るためには約０．旧〜１０ｍｇ／Ｋｇ
／日と予想される。
β−ラクタマーセの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は
構造式 ％式％（） て表され、ｔｑ　シ描かれているカルボニル部分（×に
結合しているもの〉はその化学的に還元された形（即ち
Ｒ１旧Ｉ　ＣＨＣｉｔ　−Ｘ　）でも存在し得え、還元
した形が好ましい。式中ＸはＸ１叉はＮ２であり、ＣＦ
３、ＣＱ　［Ｉ　ＩＩ及びＣＯＯＭｅが最も好ましく、
ＸがＮ２であるときはＲ５は除かれている。Ｒ１は一般
式として−Ｐ２てあって、Ｆ２はに群から選ばれるがＣ
０ｃＨ２５ＺＩ及びＢｚがＸが一般式としてＮ２である
ときに好ましい。Ｒ２はＥ、Ｇ及びｃ群から選ばれグリ
シンが好ましい。
＝８６＝ 好ましい化合物は 鶏？りＣ１１２ＣＯＩＩＮＣ１Ｉ２ｃｏイ゛１゛３、Ｑ
’５　Ｃ１−１２Ｃ０１１ＮＣｌｌ？ＣＩ’１ＣＯＯＨ
、ｅ　ＣＨＣＨ２Ｃ０ＨＮＣＨ２ＣＯＣＯＯ、ｆｌ５　
ＣＩＩ　２　ＣＯＩＩ　Ｎ　ＣＩＩ　２　ＣＩｆ　ＯＨ
ＣＦ　３、’；ｌ　ＣＩｆ　２　ＣＯＩ　Ｎ　Ｃ＋＋　
２　Ｃｔｌ　ＯＩＩ　Ｃ００ＩＩｅＣ）１２ＣＯＩｆＮ
ＣＩｆ２ＣＩｆＯＩＩＣ１）ＯＭｅｅ　Ｃ１１２ＣＯｆ
ｌ　Ｎ　ＣＩＩ　２　ＣＯＣｔｌ　Ｆ　２ｅ　ＣＩＩ　
２　Ｃ　ＯＩＩ　Ｎ　（、’　ＩＩ　２　ＣＩｆ　ＯＩ
ｆ　ＣＦ　２Ｃｎ　ＯＥ　ｌである。
式（１１）によって包含される化合物はβ−ラクタマー
セを明害し、従って抗細菌剤を強力ここするのに有用で
あり、特にβ−ラクタム抗細菌剤と相乗するのに有用で
ある。それらの最終用途に於て化合物（１１）の酵素阻
害特性の効力及び仙の生化学的パラメータはこの技術で
良く知られた標準の生化学技術によって容易に確認でき
る。実際の特定の最終用途に刻する実際の投！Ｊ範囲は
勿論面倒を見ている診断者により決定される治療される
べき患者又は動物の病気症状の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得
るためには約０．Ｏ１〜ｌｏｍｇ／Ｋｇ／日と予想され
る。
Ｄ−Ａｌａ−Ｔｌ−Ａｌａ力ルポキシペプチダー七のｒ
■害剤として有用な式Ｉの化合物は構造式 Ｋ Ｒ１旧Ｉ　Ｃ，ｌｌｆ丁−Ｘ　　　　　　　　　　　　
　　（Ｉｍ）て表され、式中Ｘは一般式としてＸｌ又は
Ｘ２であり、ＸがＸ２であるときはＲ４は旧Ａｌａであ
り、Ｒ５は除かれており、Ｙは０１１叉はＯＲ３であっ
て、Ｒ２はＤ−八１ａで、Ｒ１は一般式として−Ｐ　２
　Ｐ　３てあって、Ｐ？はＡｃ（Ｎ３、　ｃ−Ａｃ）１
．ｙｓ又はＥ及び０群てあって、Ａｃ（Ｎ３、ε−Ａｃ
３ｙｓが好ましく、Ｆ３は一般式としてに群から選ばれ
Ａｃが好ましい。
好ましい化合物は ＜Ｎａ　、　ｃ　）−ｄｉ−Ａｃ−Ｌｙｓ−１１−Ａｌ
ａ［ＣＦ２−（Ｄ）−Ａｌａ］０ｉｌ（Ｎａ　、ｃ　　
）−＋１ｉ−Ａｃ−１−ｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−［ＣＦ２−
Ｄ−ＡｌａコＯＭｅ（Ｎ　Ｃ１＋　Ｅ　）　−ｄ　ｉ　
−Ａ　Ｃ−Ｌ　ｙＳ　−Ｄ　−Ａ　Ｉ　ａ　−ＣＩＩ　
Ｆ　２（Ｎ３、　Ｅ　）−ｄｉ−Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ
ｌａ−（Ｆ２ＣＯＯＥｊ及び（Ｎａ　、　ε　）−ｄｉ
−へｃ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＣＦ３である。
式（１ｍ）によって包含される化合物は抗細菌剤てあっ
て特にダラム陰性生物に特に有用である。
それらの最終用途に於て化合物（Ｉｍ）の酵素阻害特性
の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知
られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実
際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒
を見ている診断者により、　　決定される治療されるべ
き患者又は動物の病気症状の性質及びひとざに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得る
ためには約０．０１〜ｌｏｍｇ／Ｋｇ／日と予想される
。
カテプシンＢの阻害剤として有用な式■の化合物は構造
式 ％式％） て表され、式中Ｘは一般式としてＸｌ又はＸ２であり、
ＸがＸｌであるのが好ましく、ＣＦ３及びｃ　ｏ　ｏ　
ｕで＝８９＝ あるときか特に好ましく、ＸがＸ２であるときにはＲ４
はＥ群から選ばれ、Ｌｅｕが好ましい。Ｒ５がＱ、ｌ三
又はＦ群から選ばれＧｌｙが好ましく、Ｙか−０１１で
あり、Ｒ１か一般式として（ａ）−Ｆ２Ｐａ　　叉は（
ｈ　）　−Ｐ　２　Ｐ　３Ｐ　４であり、（ａ）Ｆ２が
Ｅ及びＦ群から選ばれＰｈｅが好ましく、Ｆ３がＫ群か
ら選ばれＣＢＺが好ましく、（＋］　）　Ｐ　２がＥ及
びＦ基から選ばれＬ　ｅ　ｕが好ましく、Ｆ３がＥ及び
Ｆ群から選ばれ；、ｅｌｌが好ましく、Ｆ４はＫ群から
選ばれＡＣか好ましく、Ｒ２がＡ、Ｊ群から選ばれるか
又はＴｙｒ−ＣＯＣｌ１２ｆｉであってＡｒｇが好まし
い。
好ましい化合物は Ａｃ−ｍｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ｌｅｕ］−
Ｇｌｙ−１］１ｔ、ＣＢｚ−Ｐｈｅ−へｒｇ−［ＣＦ２
−Ｌｅｕ］−Ｇｌｙ−Ｏｌｌ及びＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ｔｈ
ｒ−［ＣＦ２−Ｌｅｕ］−Ｇｌｙ−ｎＨ１３ｚ ＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＣＦ２ Ｂｚ −９０＝ ＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＣＦ３ Ｂｚ ＣＢｘ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＣＦ２−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｏｆ
ｆＲｚ である。
式（Ｉｎ）によって包含される化合物はカテブシンＢを
阻害し、従って過度の細胞成長病気症状を処置するのに
有用で、例えは良性の前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾
せん治療、並びに堕胎剤としての用途に有用である。そ
れらの最終用途に於て化合物（Ｉｎ）の酵素阻害特性の
効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知ら
れた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実際
の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を
見ている診断者により決定される治療されるへき患者又
は動物の病気症状の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには
約０．０１−　］Ｏｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。
リーニンの明言剤として有用な式■の化合物は構造式 ％式％） て衷され、但し×に結合している描かれている力ルホニ
ル部分はその化学的に還元された形（即ちＲ＋　Ｎ　Ｉ
ｔ　ＣＩＩ　ＣＩｆ　−Ｘ　）！ でも存在し得え、Ｘは一般式とし・てＸｌ又はＸ２であ
り、ＸがＸｌであるとき、ＣＦ３、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯ
Ｍｅか好ましく、ＸがＸ２であるときにはＲ４はＥ、Ｆ
、又はＧ群から選ばれ、Ｖａｌか好ましく、Ｒ５が一般
式とじて−Ｐ２”ｐ３１ｐ、ｊであり、ＰＩ３はＥ、Ｆ
群から選ばれるか除かれており、ＰＩ３はＥ、Ｆ群から
選ばれるか除かれておりｌｌｅか好ましく、ＰＩ３はＥ
、Ｃ，Ｆ群から選ばれるか除かれており］１１Ｓが好ま
しく、Ｙが−ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｒ２がＥ、Ｆ群か
ら選ばれるか又はシクロへキシルメチレンでありＬ　ｅ
　ｕが好ましく、Ｒ１は一般式として−ｈＰ３Ｐ４Ｐ５
Ｐ６であり、Ｒ２がＥ、Ｃ１又はＦ群から選ばれＩｆ　
ｔ　ｓが好ましく、Ｒ３がＥ叉はＦ群から選ばれＰｈｅ
が好ましく、Ｒ４がＥ、Ｄ、Ｆ群から選ばれるか除かれ
ておりＰｒｏが好ましく、Ｒ５がＥ、Ｃ１又はＦ群から
選ばれるか除かれておりＨｉｓが好ましく、Ｒ６はに群
から選ばれ、Ｍ　ｅ　０５１１　（が好ましい。
好ましい化合物は ＣＢＺ−Ｎａｌ（１）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＣＩＩＦ２Ｃ
ＢＺ−Ｎａｌ（１）ｌｌｉｓ−Ｌｅｕ−ＣＦ３ＣＢＺ−
Ｎａｌ（１）−ｔｌｉｓ−Ｌｅｕ−ＣＦ２−ＣＯＯＥｔ
ＭｅＯ５ｕｃ−Ｉｆ　１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｂｅ−Ｈｉｓ−
Ｌｅｕ［ＣＦ２Ｖａｌコｌｌｅ−Ｈｉｓ−０１１ＭｅＯ
５ｕｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｉｆ　１ｓ−Ｌｅｕ−［ＣＦ
２−Ｖａｌ　］−ｔｌ１ｅ−１ｔ　ｉｓ−ＯｌＩＭ１５
−０ｌＩ　Ｉｆ　ｉ　ｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−
［ＣＦ２−Ｖａ　ｌ　］−ｔＩｌｅ−１１ｉ　ｓ−５−
０ｆｔθ５ｕｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ
ｅｕ−［ＣＦ２−Ｖａｌ］−Ｉｌｅ−ＯＨＭｅＯ５ｕｃ
−１−１ｉ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｉｆ　ｉ　ｓ−Ｌｅ
ｕ−［ＣＦ２−Ｖａ　Ｉ］−Ｈｉ　５−０ＨＢｏｃ−Ｈ
ｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｉｔ　ｉ　ｓ−Ｌｅｕ−［Ｃ
Ｆ２−Ｖａ　Ｉ　］−ｔｌ１　ｅ−ｔｌ　ｉ　５−Ｏｆ
ｔＢｏｃ−ｔｌｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅｌｌｉｓ−Ｌｅｕ
−［：ＣＦ２−Ｃｏココ−ｌｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ！２Ｂｏ
ｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−［ＣＦ２−Ｖａ
ｌ］１Ｉｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ１２である。
式（１０）の化合物はり−ニンを阻害し、従って高血圧
を治療するのに有用な抗高血圧剤として使用される。そ
れらの最終用途ζこ於て化合物（１０）の酵素阻害特性
の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知
られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実
際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒
を見ている診断者により決定される治療されるへき患者
又は動物の病気症状の性質及びひとざに依存する。一般
の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るために
は約０．旧〜ｌｏｎｇ／Ｋｇ／日と予想される。
ペプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は構造式　
　　０ ％式％） て表され、但し×に結合している描かれているカルボニ
ル部分はその化学的に還元された形Ｈ 即ちＲ、Ｎ　ｌｉ　ＣＩＩ　Ｃ＋１−　Ｘでも存在し得
え、Ｘは一般式としてＸｌ又はＸ２であり、Ｘ　カＸ　
＋　ＴＪあるとき、ＣＦ２１１．、ＣＦ３、　及び−Ｃ
ＯＮ１１２が好ましく、ＸがＸ２であるときにはＲ４は
Ｅ、Ｇ、Ｆ群から選ばれ、Ｇｌｙが好ましく、Ｒ５はＥ
　、　Ｆ　ｎ　カｉＦｌ　選ｉｆ　しＡ　ｌａカ好マシ
く、Ｙは−ＮＩＩＣＫ２ＣＩｆ　（ＣＩＩ　３　）　２
又は−旧ＩＣ１１２Ｃ１１２Ｃｌｌ（ＣＩＩ３）２であ
り、Ｒ１は−Ｐ２Ｐ３Ｐ４であり、Ｆ２がＥ、又はＦ群
から選ばれＶａｌか好ましく、Ｆ３かＥ叉はＦ群から選
ばれＶａｔが好ましく、又は除去されており、Ｆ４かＫ
群から選ばれｌｖａが好ましく、Ｒ２はＥ、Ｆ群から選
ばれ、Ｌ　ｅ　ｕが好ましい。
好ましい化合物は ｌ　ｖａ−Ｖａ　ｌ　−Ｌｅｕ−ＣＦ２−ＣＯ−Ａ　ｌ
　ａ−Ｎ１１−（’：１Ｉ２ｃｌＩ２ｃｌＫＣｌｌａ　
）２１　ｖａ−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ　ｌ　−Ｌｅｕ−ＣＦ
２−ＣＮＩＩＣＩＩＣＮＩＩＣＩＫＣ１ｌｚ　）２＋１
１１１ ０１１ａＣＱ ｌｖａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−［ＣＦ２−Ｇｌｙコ
−Ｎ（Ｍｅ）−Ａｌａ−−Ｎ　ＩＩ　ＣＩＩ　２　ＣＩ
Ｉ　２　ＣＩＩ　ＣＣ１１３＞　２１ｖａ−Ｖａｌ−Ｖ
ａｌ−Ｌｅｕ−ＣＩＩＦ２１ｖａ−ＶａｌＶａｌ−Ｌｅ
ｕ−ＣＦ３である。
式（Ｉｐ）の化合物はペプシンを阻害し、従って抗腫よ
う効果を発揮し、腫ようの処置及び予防に有用である。
それらの最終用途に於て化合物（Ｉｐ）の酢累阻害特性
の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知
られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。実
際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒
を見ている診断者により決定される治療されるべき患者
又は動物の病気症状の性質及びひとざに１に存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るため
には約０．旧〜１０…ｇ／Ｋｇ／日と予想される。
カテブシンＤの阻害剤として有用な式■の化合物は構造
式 ％式％（） て表され、Ｘは一般式としてＸＩ又はＸ２であり、Ｘが
Ｘｌであるとき、好ましい基は−ｃｎ２ｐ３、叉は−Ｃ
Ｆ３てあって、ＸがＮ２であるときにはＲ４はＥ及びＦ
群から選ばれ、門１ｅが好ましく、Ｒ５はＥ、Ｆ群から
選ばれＡｌａか好ましく、Ｙは−Ｎ　ｔｌ　（ＣＩＩ　
２　）　２　ＣＩｆ　（ＣＩＩ　ａ　）　２又は−Ｎ１
１（二ｌ＋　２　ＣＩ　（Ｃ　Ｈａ　）　２であり、Ｒ
，は一般式として−Ｐ２Ｐ３Ｐ４であり、Ｆ２がＥ、又
はＦ群から選ばれＶａｌが好ましく、Ｆ３がＥ又はＦ群
から選はれＶａ１が好ましく、Ｆ４が）（群から選ばれ
ＣＢＺが好ましく、Ｒ２はＥ、Ｆ群から選ばれ、Ｐｈｅ
が好ましい。
好ましい化合物は ＣＢＺ−Ｖａｔ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−ＣＦ２−ＣＯ−Ａｌ
ａ−ｌａａ。
ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＣＦ２Ｈ、Ｃ３Ｚ−
Ｖａｔ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＣＦ３、ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖ
ａｔ−Ｐｈｅ［ＣＦ２−Ｐｈｅｌへ１ａ−Ｎ１＋（Ｃ１
１２）２ｃｔｌ（Ｃ１１３）２、ＣＢＺ−Ｖａｔ−Ｖａ
ｔ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｐｈｅ］−Ａｌａ−ＮＨＣＩＩ
２Ｃ１−１（Ｃｔｌａ）２であり、ｌａａはイソアミル
アミドである。
カテブシンＤの阻害剤として式（Ｉｑ）の化合物は人の
白血球エラスタ〜セζこ対する阻害剤（Ｉａ）に述へた
のと同じ最終用途に有用であり、また神経キ］織損傷を
予防及び防止するのに有用な抗脱髄剤として有用である
。それらの最終用途に於て化合物（Ｉ　ｑ）の酵素［１
１害特性の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術
で良く知られた標準の生化学技術によって容易に確認で
きろ。実際の特別の最終用途に対する実際の投与範囲は
勿論面倒を一９７＝ 見ている診断者により決定される治療されるへき患者又
は動物の＠気症状の性質及びひとさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには
約０．０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）のドロ害剤として
有用な式■の化合物は構造式Ｒ ＋ＮＩＩＣＨＣ−Ｘ’　　　　　　（Ｉ　ｒ）■ て表され、ＸはＸ？のみであり、Ｒ４はＥ、Ｇ群から選
ばれ、Ｇｌｙが好ましいく、Ｒ５はＡ、Ｂ、Ｃ１Ｄ、Ｅ
、Ｆ及びＧ群から選ばれＤ群が好ましく、Ｙは０１１で
あるり、Ｒ１はＫ群から選ばれ、ＢＺが好ましく、Ｒ２
はＥ、Ｆ、及びＧ群から選ばれ四］ｅが好ましい。好ま
しい種類は て説明され、ここで２はフェニルである。この好ましい
化合物は ＢＺ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙｌ１ｎｄ−０）１とし
でも示される。
他の好ましい化合物は ＢＺ−Ｐｈｅ［イ”：Ｆ２−ＧｌｙｌＰｒｏ−０１１Ｂ
Ｚ−Ｐｈｅ−ＣＦ２−ＣＯ−Ｔ’ｒｏ−Ｏｆ！ＢＺ−Ｐ
ｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙｌ　Ｐｒｏ−１］ｌｌである。
式（■「）の化合物はＡＣＥをドｌ害し、従って高血圧
の治療に有用な抗高血圧剤として有用である。それらの
最終用途に於て化合物（Ｉｒ）の酵素阻害特性の効力及
び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標
準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の特定
の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面倒を見てい
る診断者により決定される治療されるへき患者又は動物
の病気症状の性質及び酷さに（ｋ存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約０．
旧〜ｌ０ｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。
エンケファリナーセの阻害剤として有用な弐■の化合物
は構造式 ％式％） て表され、Ｘは一般式のＸ２で表され、ここてＲ４はＥ
又はＦ群から選ばれｐＨｅか好ましく、Ｒ５はＥ、Ｆ群
から選ばれるかゼロであり、但しＲ５がゼロである時は
Ｙは−１１２であり、Ｍｅｔが好ましく、Ｒ５がＭｅｔ
又は他のアミノ酸である時にはＹは−ＮＨ１２又は０１
１であって好ましくは０１１であり、Ｒ１は一般式とし
て−Ｐ７Ｐ３であり、Ｐ？がＧｌｔｙであり、Ｃ３がＦ
群から選ばれるか又は除去されており、Ｔｙｒが好まし
く、Ｒ２はｃｌｙである。
好ましい化合物は Ｉｆ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＣＦ２−ＣＯ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−ＯｌＩＩトＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−［ＣＦ
２−Ｐｈｅ］Ｍｅｔ、＝０１１Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｙ−［ＣＦ２−ＰｈｅコＬ　ｅ　ｕ　−Ｎ　１１２Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＣＦ２−ＣＯ−ＬｅｔｒＯ
ＩＩである。
式（Ｉｓ）の化合物はエンケファリナーセを阻害し、従
って鎮痛剤として有用である。それらの最終用途に於て
化合物（Ｉｓ）の酵素阻害特性の効力及び他の生化学的
パラメータはこの技術で良く知られた標！（＋：の生化
学技術によって容賢にＮ、認できる。実際の特定の最終
用途にスＪする実際の投与範囲は勿論面倒を見ている診
断者により決定される治療されるへき患者又は動物の病
気症状の性質及び酷さに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果を得る為には約０．０１〜ｌ
　Ｏｍ　ｇ　／　Ｋ　ｇ　／日と予想される。
シュートモナスエラスターセのドロ害剤として有用な式
Ｉの化合物は構造式 ＲＩＮＩＩＣＩＩＣ−Ｘ　　　　　　　　　（Ｉ　↑、
）で表され、Ｘは一般式としてＸ２であり、ここでＲ４
はＥ及びＦ群から選ばれｌｌｅが好ましく、Ｒ５はＥ及
びＧ群から選ばれ、Ａｌａか好ましく、）ｌは−Ｎ　Ｉ
ｆ　２であり、Ｒ１は−Ｐ２Ｐ３であり、Ｆ２がＥ群か
ら選ばれＡｌａが好ましく、Ｃ３はに群から選はれＭｅ
Ｏ５ｕｃが好ましく、Ｒ２はＥ及びＧ群から選ばれＡｌ
ａが好ましい。
好」；シい化合物は ト１ｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＦ２−Ｉｌｅ］Ａ
ｌａ−ＮＩＩ２ｔ（ｐＯ５ｌｌｃ−八１ａ−Ａｌａ−Ｃ
Ｆ２−１’：Ｉ”ｌ−ｌ　１ｅ−Ａｌａ−ＮＩＩ２であ
る。
式（Ｉｔ）の化合物はシュートモナスエラスターセを明
害し、従って抗細菌剤として、特にシュードモナス細菌
に。Ｌつで生しる感染に対して有用である。それらの最
終用途に於て化合物（ｒｔ）の酵素「■害特性の効力及
び他の生化学的パラメータはこの技術で良く知られた標
準の生化学技術によって容易に確認できる。実際の特定
の最終用途に７・１する実際の投与範囲は勿論面倒を見
ている診断者により決定される治療されるべき患者又は
動物の病気症状の性質及び酷ざに依存する。一般の最終
用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るためには約０
．０１〜ｌ０ｍｇ／Ｊ／日と予想される。
ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式■
の化合物は構造式 ＪＮＩＩＣＩＩＣ−Ｘ　　　　　　　　　　（ｒ　ｕ）
て表され、Ｘは一般式として全てのＸｌ及びＸ２を包含
し、ＸがＸｌの時にはＣｎ２Ｒ３叉は−ＣＦａが好まし
く、Ｘかｘ２のＩＩ″「にはＲ４及びＲ５は各々Ｋ群を
除く任意の群であってＡｌａ及びＥ群が好ましく、Ｙは
−１１２であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＡ、Ｂ、Ｅ
ＳＦ及び１群から選ばれＰ　ｈ　ｅ、　Ｌ　ｅ　ｕ、Ｇ
１【１及びＡｒとが好ましい。
好ましい１１合物は Ｈ−Ｌｅｏ−Ｃ１ｌＦ２ Ｉｆ−Ｌｅｕ４’ｌｌＦ２Ｃ１１０ＥＩＨ−Ａｒｇ−Ｃ
Ｆ３ Ｉｆ−（ｐ−ｌｌＦ２Ｃ１１０ＥＩＨ−Ａｒ　−Ｌｅｌ
ｌ−＋−旧”３及び　ＩＩ−Ｌｅｌｌ（ＯＯＨＩｆ−Ｌ
ｅｕ−［Ｃ１１Ｆ２−Ａｌａ］へｌ　ａ　−Ｎ　ＩＩ　
２及びＩｆ　−Ｌｅｌｔ　−ＣＯＯＭｅ又は１．、ｅｕ
−ＣＯＯＩｌｌｌ−Ａｒｇ−Ｃｏ−ＣＦ２−Ｐｈｅ−Ｏ
ｌｌである。
式（ｒｕ）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼの阻
害剤てあって、従って他の既知の抗癌剤との処置にお（
ｊる共役療法に於て有用な免疫刺激剤として有用である
。それらの最終用途に於て化合物（し１）の酵素明答特
性の効力及び他の生化学的パラメータはこの技術で良く
知られた標準の生化学技術によって容易に確認できる。
実際の特定の最終用途に対する実際の投与範囲は勿論面
倒を見ている診断者により決定される治療されるへき患
者又は動物の病気症状の性質及び酷さに依存する。
一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果を得るた
めには約帆０１〜ｌｏｍｇ／Ｋｇ／日と予想される。
カリクレイン類、組織又は血しＪ、うの阻害剤として有
用な式Ｉの化合物は構造式 Ｒ＋１ＪＩＩＣ１ｌＣ−Ｘ　　　　　　　　　　（Ｉ　
ｖ）て表され、Ｘはｘｌてあ−〕で、Ａｒｇ残基が好ま
しく、Ｒ１はペプチドＰ２Ｐ３であり、ここでＦ２はＦ
及びＥ群から選はれＰｈｅが好まｌノ＜、Ｆ３はＣ，Ｅ
又はＦ群から選はれその残基はＤ−又はＬ−立体配置の
何れかであり得る。
−１０５一 式（Ｉｖ）好ましい化合物は Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　−（”　Ｆ　２　ＩｆＤ
’−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒ３−ＣＦａＤ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−へｒ　ｇ　−ＣＯ？ＩｆＤ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ＣＯｔｌｌ１２である。
式（Ｉｖ）の化合物はカリクレイン類、キ■織又は血し
Ｊ、ろの阻害剤てあって、従ってキニンの生成を阻害す
る。炎症及び感染、例えは細菌及びビールスの感染と関
連して傷み及び血管の浸透性を誘導すると一般に知られ
ているキニンの生成のＩｎ害はこれらの化合物を傷み及
び炎症の軽減に有用なものとする。しかもこれらの化合
物は正常な***機能に９１的に干渉するという点て男性
用避妊薬として有用である。それらの最終用途に於て効
果的な治療効果を１ｑるためには約Ｏ０旧〜１０ｍｇ／
Ｋｇ／日であろう。
一般式■の範囲内で２１の酵素の各々の個々のサブクル
ープの包含される化合物の範囲を定義したが、化合物が
作られる方法を以下に例示する。
式ｌの化合物の製造は、種々の既知のペプチドの製造に
有用な類似標準化学反応を使って達成されうる。実際、
一旦ある鍵となる中間体のα−アミド酸誘導体が作られ
ると、最終生成物を得るための手順はペプチド化学の分
野の専門家ζことってほとんとの場合知られた技法を使
って容易に実行されるものである。この目的に、これら
の技法についての手軽な参考テキストとじて１９８５年
のエム・ボダンスズキ−（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）と
エイ・ボダンスズキ−（Ａ、Ｂｏｄａｎｓｚｌ＼ｙ）に
よる「ペプチド合成の実際（Ｔｈｅ　ｐｒａｃｔｉｃｅ
　ｏｆ　ＰｅｐｔＪＤｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊｌが
あるか、その中で個々のアミノ酸及びアミノ酸群に対す
る保護基選択、使用及び除去に影響するパラメーターと
技法が詳述されており、またこの本は活性化と結合の技
法その他の特別な手順を含んでいる。
しかしながらこれらのペプチド化学の技法を応用する前
に、活性１ヒされた求電子性のケトン部分を含んでいる
ある鍵となる中間体を先ず作らねばならない。鍵となる
中間体の製造は次のことくｔこ記載される。
Ｘｌか−ＣＦ２＋１又は−ＣＦ３のいずれかを表すこれ
らの化合物に対して標準のペプチド結合技法の応用に要
求される鍵となる中間体は式ｍ　ａ　−１１の化合物で
ある。
ＴｌＴａ　　　　　　　ｍｂ 式中ｘ　ｌ　、が−ＣＦ３　　又は−ＣＦ　？ＩＩてＲ
２は式■て以前定義した通りである。同様に次の反応経
路ＡからＤに示されて′いる　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５及びＹは式Ｉて定義された通りである。たた任意
の１ノブ一般グループ、又はその仙の変形は修正された
記号で（Ｘ′１の様に）特別にダッシコ記号を使って区
別している。これらの化合物の製造と応用は反応経路Ａ
で描写される。
×　。
、Ｊ　　　α 二 し エ ト−２ −　〉 匡 × ■ 式中Ｒ６はアルキル、フェニル又は他の均等な部分てあ
Ｘ’ｌは−Ｃ″Ｆ？１（又は−ＣＦ３である。
一般に置換されたアズラクトン（Ａｚｌａｃｔ：ｏｎｅ
ｓ）（■〉はアミノ酸誘導体（Ｖ）を酸無水物の存在下
で加熱する標ヒ（（反応条件によってＮ−保護されたア
ミノ酸から生成する。その様に作られたアズラクトン（
ＴＶ）をシ又はトリフルオロ酢酸無水物又は酸ハライド
と反応させてフッ素化中間体を与え、これを（単離又は
単離せずに）無水峰酸で処理してＮ−保護フッ素化ケト
ン（■）を作った。その際ケトンが化学的に還元されて
アル］−ル性アミド■になる。
アミド（■）が標準の酸性条件下で開裂してそのアミド
酸塩を生ずる（例えはその塩酸塩（ＩＸ））。中和後ア
ル］−ル（ｍ　ａ）を標準のペプチド化学技法を使って
Ｒ１に結合し、化合物（Ｘ）を生し、これをスウエルン
（Ｓｗｅｒｎ）酸１ヒ手順にがけて所望の生成物ＸＴａ
とＸｒｂ（それぞれケトン又は水和物）を得る。代りの
方法としてアル］−ル（Ｉ］Ｔａ）を酸化してケトン（
ｍ　ｈ）とし、これを標準のペプチド化学技法によって
Ｒ１に結合する。この代りの経路な使用する時、アミノ
部分は先ず［３ｏ〔・１〒護基で保護し、０（１官能基
をスウエルン酸化手順を経てそのケトンに酸化し、つい
てｆｌｏｃ保護基を除き、生したＩＬ合物（ｍがを次い
でＲ１と結合する。
」二記反応を実行するのに類１１す的にｙ口られている
標準の既知技法が利用される。たとえばアズラクトンと
無水フルオロ′ｒｊ１酸又はフルオロ酢酸ハロノアン化
物反応体を約１〜２４時約３０°及至２００°Ｃの温度
て（極めて緩和な条部下では１週間迄かかるかも知れな
いか）、好ましくは反応体のモル当星を使って化学的に
アズラクトン（Ｖｒ）をそれらのシー又はトリフルオ「
１メチル誘導体くそれらのＸ′１誘導体）（■）に変換
する。無水物反応体の過剰量か使用される場合、その様
な過剰は次の段階前に除かれるへきて、和製生成物を無
水條酸て処理する。
フッ素化されたケトンは水素化ポウ素すＩ・リウム又は
他のｌ−１′：意の適当な還元剤例えは水素化シアンボ
ウ素−ノートリウムの過剰量を使ってそのアル］−ル（
ご還元する。還元に続いて反応を停止ざぜ、アミドを水
、アル］−ル又は他の加水分解溶媒中の標準の酸性条件
下で開裂ざぜる。溶液を塩基性にし、抽出して対応する
アル］−ル（■ａ）を得る。
反応経路ｌ＼の各段階の条件はＲ２側鎖に影響を与える
ので種々の反応条件と適合しない時はこれらのＲ２部分
を保護するためにの手順をふまなくてはならない。例え
はＥ群に属するＲ２部分は一般に適合性がある。同様に
Ｆ、Ｊ、およびＧ群からのＲ２の側鎖基は適合性かある
。Ａ群の基は保護を要する。アルギニンはオルニチンの
誘導体と考えられるからオルニチン誘導体を先ず作り、
次いてアルキニン側鎖に変換されるが、そうでないとア
ルギニン部分のグアニジノ官能基を保護しなくてはなら
ない。セリン、スレオニン及びシスティンの６群の基は
好ましくはエーテルで（例えはヘンシルエーテル）で保
護されねばならない。好ましくはこれらの群の−０１１
と一５ｌ＋官能基はアズラクトンが生成される前に保護
される。Ｘ　Ｔ　、か−ＣＦ３でＲ２がＨである（Ｘ）
中間体は知られており（，１ｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ
　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
ｙ、７０．’１４３（１９４８））、従ってＣＦ２１１
類似体は類似の手順を使って造られろる。
Ｂ群のカルボギシル部分Ｒ２側鎖も保護されねはならな
い。保護基の選択と適合性に体する反応条件、選択的開
裂及び当業者に自明の他の因子はよく知られ、化学のこ
の分野の専門家によって認識される。
ＸｌかＣＯ２Ｒ３、Ｃ０ＮＲ３又はＣＯＲ５Ｙを表すこ
れらの化合物ｔこ刻して標準ペプチド結合技法の適用に
対して要求される鍵となる中間体は式 ％式％ ここでＲ′３はその定義から１１が除かれていることを
除いて以前Ｒ３に対して定義した通りである。
これらの化合物の製造と応用は改の反応経路によって描
かれる。（特に書いてなけれはＮ−置換炭素の於ける所
望の立体化学の物が得られでいる）式中ＡＯは使用され
た酸のア二オノ、Ｒ’３は１イを除く以外にＡ：　Ｒａ
に対して定義された通りであり、１１ｇは適当なアミノ
部分保護法であり、反応（１））の××■に於てＲ１は
ＲＣ，Ｃ−と同してＲ５“は零以外である。
化合物ＸＴＴＩＩ一般に知られた出発物質である。
一般にかかる物質は適当なし一アミノ酸をそのエステル
、好ましくはそのメチルエステルに標準エステル化手順
（例えはアル］−ルの存在下の５ＯＣ１２）によって変
換することにより造る。エステルは好ましく　ｉ；ｊシ
ー第三ブ子ルジカーホネート（ＢＯＣ）でＮ−保護され
る。このように１〒護されたＲ２−アミ、ノ酸は好まし
くはジイソフチルアルミニウムハイトライＦ’（Ｄｉｈ
ａｌ）て化学的に１−一保護アミノ酸の所望のアルデヒ
ド型（ｘｒｒｒ　）に還元される。ずへてのその様な手
順はこの技術でよく知られた技法による。勿論間し最終
生成物を得るための他の手順はこの技術でよく知られて
いる技法で容易に利用できる。
反応経路Ｂの反応段階も標べ（のよく知られた技法を使
用ずろ。例えはアルデヒ！・（ＸｒＤ　）の対応するシ
アノヒドリンへの変換は、重亜硫酸Ｊμ（例えはＮａ１
ｌＳＯａ）との反応によって実行され重亜硫酸附加反応
生成物×■を得る。これを金属シアナイド（例えばＫＣ
Ｎ）で処理し、対応するシアノヒドリン（ＸＶ）ｔ２つ
くる。勿論アルデヒドのシアノヒ）リン誘導体（ＸＶ）
への変換に対して他の手１１］ａを容易に利用出来る。
シアノヒドリンは水性の酸とエーテル（好ましくはジオ
キサン）の様な水とまざりうる溶媒の混合物中で加熱し
、そのシアステｌノオマーの混合物として所望のヒトロ
ギシ酸（ＸＶＴ　）を生成する。これらの化合物は標準
の手順、即ちイオン交換樹脂クロマトグラフィの技法な
どによって中和と精製ζこかは、生成物を生し、これを
エステル化して所望の鍵となる中間体く×■）を得る。
Ｂ（ａ）を実行するのにアミノエステル（ＸＩ）を標準
のペプチド結合技法に従ってＲ１部分と結合するが（も
しあれは）使用する保護基がＣＯ２Ｒ３′部分に対して
選択的に開裂されうるよう注意する。結合された生成物
の酸化は、アル］−ルを−にて述へた様に水和物と平衡
状態で存在しうるそのケト形に変換するたぬスウェルン
反応で達成ずろのか最もよい。
ｆ？（がを実行するには、エステル（Ｘ■）をアミンＲ
３Ｎ　Ｎ　２で処理してアミド（ｘｒｘ　＞を与え、こ
れがスウエルン酸化手順を経てその）１ドアミド（××
）に酸化される。この場合スウエルン条件のもの以夕）
の酸化条件も使われ得るぐ例えはビリシニウＪ、シクロ
メ−１・ての酸化）。
Ｂ（ｃ）を実行するには、ケトエステル（Ｘ■）を塩基
（例えばＬｉ（ＩＩＨ））で処理してそのケト酸（ＸＸ
Ｔ）を与える。但し丁く１が末９１１１メトキシリクシ
ニル部分を含む場合、Ｒ′３が選択的に開裂しろるもの
でなけれζｊな≦）ない。例えばＲ”３はそれぞれ酸性
又は水添分解条件下で選択的に開裂される１−フチル又
はペンシルであるべきである。段階Ｂ　（ｄ　）を実行
するにはケト酸（ＸＸＩ）を標準結合手順によってその
アミドに変換する。
Ｂ（ｅ）を実行するには、上記酸を標準ｆ−順によりＲ
５Ｙと結合するが、Ｒ５とＹの定義に於ける種々の群に
応し、必要に応して保護しまた保護をはずす１１７一 様に注意する。反応Ｂ（ｆ）ではエステル（Ｘｌｌｌｌ
）をアミドに変換しれ、スウエルン酸化条１′１によっ
てこのアミドを酸化する。
上て述へたようζこ（反応経路Ａの議論に続いて）所望
の中間体と反応経路Ｂの最終生成物を得る場合の前述の
反応の条件を用いて、Ｒ２側鎖残基か適合することに注
意して実行する。Ｅ、Ｆ、及びＧ群は一般に適合するが
、場合によっては［く２側鎖の保護が必要であろう。例
えはヒスチジンは保護されねばならないが、一方チロジ
ンとトリプトファン らない。またオルニチンは末端デルタアミノ基を保護し
なくてはならず、又オルニチンはアルキニンに変換して
もよい。保護基は又グアニジノ基に対しても必要とされ
る。側鎖中に反応基を有するずへてのアミノ酸、例えは
システィンやスレオニンは保護するのが好ましい。
Ｘ２がＣ　Ｆ　２Ｃ　ＩＩ　Ｃ　Ｏ　Ｒ　５　Ｖ？ であるこれらの化合物の製造に於て、中間体は式 ＸＸＴｈ’ａ　　　　　　　　　　　ＸＸ■ｂのこれら
の化合物であろう。これらの化合物は反応経路Ｃに従っ
てつくられ、且つ応用される。
××■ａ ｘｘＸ 小）酸化 ＸＩＸａ １）カップリンク アズラクトン（ＴＶ）は反応経路Ａに於ける様にしてつ
くられ、■か【も××■への段階を才、アズラクトンが
不飽和のフッ素化されたカルボン酸無水物で処理され、
生成物が無水物修酸て処理されて化合物××■　をつく
ること以外は反応経路μ、の物と同様である。これらの
中間体（ＸＸＶ）を利用して所望の生成物をうるのにい
くつかの経路が利用されうる。一つの経路（Ｃ−］）に
於て中間体は順次（ａ）求電子性ケトンの化学還元及び
（１＋）Ｐ＋部分を結合する前に標準手順によるアミド
の加水分解にかける。
結合は標準のペプチド化学結合手順（既に参照した）を
使って容易に遂行されて式ＸＸＶＩ　の化合物をつくる
。これらの中間体は又別の経路、即ちＣ−１ａ又はＣ−
＋　１１に対しても利用される。経路Ｃ−１ａに於て、
中間体は順次（ａ）標準オゾン分解手順て対応オソニト
をつくること、（ｌ］　）ジメチルサルファイドで処理
してオシニドをそのアルデヒド形に変換すること、（ｃ
　）　Ｈ化、好ましくはジョーンズ酸化手順を使って酸
１ヒして式ＸＸＴＶａの化合物をつくることにかけられ
る。これらの化合物（ＸＸ■ａ）は順次ａ）Ｐ５Ｙの結
合と１））すてに記載した標準手順にｊにってスウエル
ン酸化反応にかげられる。先ず水酸基を保護することか
望まれる場合に経路ＣＩ　−ＩＩか利用される。この経
路は水酸官能基がオゾン分解Ｏ１ｆに保護され水酸保護
基（即ちＲ７）かスウエルン酸化反応に対して製造中除
かれることを除いては本質的にＣ−１ａに従うものであ
る。記載された反応と適合性のある共ハリ的保護基が使
われる。好ましくはメトキシエＩ・キシメチル基が利用
され、ＺｎＢｒ２での処理によるなと標準の技法によっ
てスウエルジ酸化前に容易に除かれる。
経路Ｃ−２で中間体は」−述した次々の反応（オゾン分
解、［１ＭＳでの処理及び酸化にかけられて式ＸＸＩＸ
のＩＬ合物をつくり、これはＲ５Ｖ結合製造中に式××
×のスピロラクトンに変換される。標準の技法を使って
結合と（必要なら）保護基の除去により所望の化合物Ｘ
ＸＸ　Ｉを生ずる。
経路Ｃ−３、即ち経路Ｃ−１１１の変法は先ず求電子性
のケトンを還元して水酸基にし、これは適当な保護基（
例えはメトキシエトギシメチル）で保護され、生した化
合物ＸＸＶＩは（ａ）オゾン分解、Ｉ′１Ｍｓての処理
、そしてジョーンズ酸化、（ｂ　）　Ｒｓ　Ｙ結合及び
脱保護反応、及び（（１）スウエルン酸化（これらの反
応のずへではこれらの反応に対して−に記の手順に従っ
てなされる。）にかけられて式ＸＸＸ　Ｔの所望の化合
物を生ずる。
ジフッ素（ヒ酸無水物かフルオロメチルアスラクトンの
製造に要求される場合、その様な無水物は四フッ化エチ
レン（Ｆ２Ｃ＝　ＣＦ２）を塩基（例えばＮａ１ｌ）の
存在下で Ｒ４ＣＩｔ　＝　ＣＩｆ　ＣＩｆ　２０　Ｉｔ反応体と
反応させることによってつくられ、望むＲ４Ｃ）Ｉ＝　
Ｃｌ１Ｃ１１２ＣＦ２−ＣＦ２＋１中間体はブチルリチ
ウムで処理されて酸フッ化物 をつくり、これが無水物に標準手順によって変換される
。
ここで再び関与する基はブチルリチウム反応に確実に耐
えるよう適合性としなくてはならない。
かくしてＲ４部分はブチルリチウム反応に適合性かない
時には保護されねばならない。
Ｘ２が−ＣＦ２ＣＲ５Ｖを表す場合のこれらの化合物に
ス４しこの群を持っている式■の化合物の製造に有用な
鍵となる中間体は式 ％式％ の物であろう。これの製造と応用は反応経路りによって
描かれる。
―　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｚ式中１）′ｇは関連反応段階に対し適当
に安定な保護基であり、Ｒ５Ｖ結合とｘｘｘｒｖの最初
のアルキル化に続いて裂開される。Ｒ’５ＹはＲ’５Ｖ
に定義の通りであるが任意付加的に保護基を含み得る。
式ｘｘｘｒｖのべ一保護されたアルデヒドを亜鉛の存在
下で適当なハライドでアルキル化する最初の段階に続い
て化合物ｘｘｘ　ｖを得ることに続く手段は反応経路Ａ
−Ｃに対して既に記載された類似の手順に従う。
本発明の化合物がつくられる手順を一般的に記述したが
次の実地例は本発明の（Ｉ）の酵素阻害剤をつくるのに
利用されうる標準技法と手順を更に例示する役目をする
ものである。
実施例］’　　　Ｎ＋−（２−ヒドロキシ−３，３−ジ
フルオロ−１−イソブヂルー５−へキセニル）−Ｎ２−
イソバレリルバリンアミド ３０ｍ１の７１１Ｆ中の０．６２１ｇ（３ミリモル）の
６−アミノ−４゜４−ジフルオロ−８−メチル−Ｉ−ノ
ネン−５−オール（対応するＨＣｌ塩から４ＮのＮ　ａ
　ＯＨ水溶液で処理し、Ｅｔ２０で抽出して得る）及び
０．６０３ｇ（３ミリモル）のＮ−イソパレリルハリン
の０℃の溶液にＱ、６２ｇのシシクａヘキシルカルボジ
イミドを加えた。混合物を２５°Ｃて１５時間攪拌、ろ
過し、ろ液を半固形物を生ずる迄濃縮し、半固形物をＣ
１１２ＣＩ２中に溶かした。有機層をＩＮ　ＩＩｃ１、
ＫＩＩＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗い、乾燥しくＭｇ
５Ｏ４−ｈて）、フラッジ：１．蒸発して固バ（物を得
、これを５ｉ０２（ＣＩＩＣ１ａ／　Ｅｔ２０（２：ｌ
））中てクロマトグラフィによって更に精製した。生成
物を含有しているフラクションを一緒にしフラッシュ蒸
発して所望の生成物を得た。Ｒｆ　０．１５（ＣＩＩＣ
Ｉ３／Ｅｊ２０＞（２：り実施例２３−フエ＋セチルア
ミノー１，１．１トリフルオロ−２−プロパツール ２６ｍ１の７１１Ｆ中の１，３ｇの３−アミノ−１，１
，１−１＝リフルオロ−２−プロパツール１１Ｃ１と１
．６２ｇのトリエチルアミンの００Ｃでの混合物に窒素
下で５ｍｌのＴＨＦ中の１．２７ｇの塩化フェナセチル
の溶液を滴加した。反応？’Ｈ合物を２５°Ｃに温め、
ついて１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２てうすめ
、Ｎ２０．０．ＩＮ　ＩＩｃＩで２回、次いて塩水で洗
った。乾燥（ＭｇＳＯａ）後溶媒をフラッシュ蒸発し、
残留物（１，８ｇ）をＣＩＩ　２ＣＩ　２から再結晶し
て１．４ｇの生成物、融−弘ｉ匹を得た。
実施例３　　　Ｎ＋−（２−ヒドロキシ−３，３，３−
トリフルオロ−１−イソプロピルＥ２−フェニルメチル
オキシカルボニル−プロリンアミド ＣＩＣｌｌ２ＣＩ２５０中のＮ−フェニルメチルオキシ
カルボニルプロリンＴＤＯ−エステル（ホルリッツァ−
、シーワルト及び゛ステグリチム　１Ｉｏｌｌｉｆ、ｚ
ｅｒ、Ｓｅｅｗａｉｄ　ａｎｄ　Ｓｔｅｇｌｉｃｈｍ　
Ａｎｇ、ｌｎｔ、Ｅｒ１ｉｔ、］９７６１５巻、４４４
参照）１．１ｇと３−アミノ−１，１，１−）リフルオ
ロ−４−メチル−２−ペンタノール塩酸塩０．４２ｇと
の混合物にトリエチルアミン０．４０ｇを潤油した。２
５℃で１４時間かぎまぜた後、に１ｌｓＯ４水ｉ￥Ｊ液
を加え、層を分離し、有機層をＫ　１１　Ｓ　０４の水
ｉ７Ｊ液、Ｋ１１ＣＯ３の水溶液Ｊ（２０、そして塩水
で（２回）洗った。乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶媒をフラッ
シュ蒸発して固体残留物０．５４ｇを得、これをＥｔ２
０中て再結晶させて０．２４ｇの分析的に純粋な期待さ
れるアミド、融１」τを得た。
実施例４３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ川、ｌ
、ｌ　）リフルオロ−５−メチル−２−ヘキサノール Ｉｆ　２０　／ジオキ（ノン（１：］）１．６ｍｌ中の
３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−５−メチル−
２−ヘキサノールＩＩｃＩ　Ｏ，５ｇ。
シー第三ブチルシカーボネ−１−０，５０ｇ及びに１ｌ
ｃＯ３０，４５ｇの混合物を１４時間室温でかぎまぜた
。有機層をＮａ＋１５Ｏ４水溶液、水及び塩水で洗って
乾燥（ＭｇＳＯ４）シた後、溶媒をフラッシュ蒸発して
、Ｅ　ｆ、　２０　／　１１２０中で仕上げ、期待され
るＢｏｃ誘導体０．５５ｇ、Ｒｆｏ、４４（Ｅｔ２０／
ペンタン（１：ｌ））を得た。
実施例５３−フェナセチルアミド川、１、ｌ−１−リフ
ルオロ−２−プロパノン Ｃ１Ｃ１１２Ｃ１２５中の塩化オキリリル０．８４ｇの
溶液に一５５℃て（内部温度）ＣＫ２ＣＩ２１ｍｌ中の
ジメチルスルフオキシ１１．０３ｇを加えた。−５５℃
で５分径５ｍｌのＣｌ２ＣＩ２とｆ１Ｍ５００．２ｍｌ
中の３−フェナセチルアミノ−１，１，１トリフルオロ
−２−プロパツール１．０ｇを加えた。混合物を一５５
℃で　１５分間かきまぜ、次いてトリエチルアミンを加
えてｐＨを７．０に調節した。混合物を２５００に温め
、更にｃ＋２ｃ＋２でうすめ、］（２０次いてｌＮＨＩ
ｃ１で洗った。有機Ｎを乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、フラッ
シュ蒸発さゼてアミドケトンを得、これを５ｉ０２（Ｃ
ＨＣＩ３／　Ｅｔ２０（２：Ｉ））上のクロマトグラフ
ィによって更に精製した。ＲｆＯ，２９゜生成物を含ん
でいるフラクションを一緒にし、溶媒を減圧蒸発させ、
所望の生成物をケトンと水和物の混合物として生した。
実施例６３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−１，
１，１）リフルオロ−５−メチル−２−へキサノン３−
フェナセチルアミノ−１，１，１−）リフルオロ−２＝
プロパツールを３−第三ブチルオキシ力ルボニルア　　
・ミノ−１，１，ｉ）リフルオロ−５−メチル−２−ヘ
キサノールに代えた以外は実施例５の手順によって上記
生成物を製造した。
実施例７　　　Ｎ＋−（２−オキソ−３，３−ジフルオ
ロ−１−イソブチル−５−へキセニル）−Ｎ２−イソバ
レリルバリンアミド 一５５℃に冷したＣｌｌ２ＣＩ２２．５ｍｌ中の塩化オ
キザリル０．１ｍｌのｊｌＪ　？ｎｉに、（ｌ１２ｃ１
２２．５ｍｌ中の［）ＭＳＯ０，１７ｍ１を加えた。−
５５℃で５分間攪Ｊ事後Ｃｌｌ２ＣＩ２２ｍｌとＤＭＳ
ＯＯ，４ｍｌの混合物中のＮ’−（２−ヒドロキシ−３
，３−ジフルオロ−イソブチル−５−ヘキセニル）−Ｎ
２−イソバレリルバリンアミド０．２９５ｇを加えた。
混合物を−５５−１３０＝ ℃で１５分間攪拌し、次いてトリエチルアミン（約０４
５１）を加えて溶液のｐＨを８に調節した。混合物を室
温に温め、次いてＣ１１２Ｃ１２て希釈しＪ１２０て洗
い、次いでＩＮ　ＩＩｃＩで洗った。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）シ、次いでフラッシュ蒸発して期待されるケ
トン０．２７０ｇを生じた。Ｒｆｏ、３（ＣＨＣ１３／
Ｅｔ２０（２：ｌ））実施例８５−ペンソイルアミノ−
３，３−シフルオロートオキソー６−フェニルヘキサン
酸 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の（２−ベンゾイルア
ミノ−４，４−ジフルオロ−７−フェニル−６−へブテ
ン−３−オン（１，７２ｇ、５ｍモル）の溶液を一７８
°Ｃて１２分間０３で処理した（約６ミリモルのＯａ）
。ジメチルスルフィド（２ｍｌ　、０．０３３モル）を
加え、溶液を室温に温めた。
溶媒の除去後（２０トル、３０°Ｃそして０．０５　）
ル、３０℃）、僅かに着色した油が得られた。これはＩ
Ｉ−ＮＭＲによると約７０％で存在する遊離アルデヒド
を含んでいた（　ＣＩＩ　Ｏ対２ＣＩＩ２）。アセトン
（７，５ｍ１）中の浦の溶液をジョンズ溶液（７，５ｍ
ｌ、ＩＭ　Ｃｒ０ａ／　１Ｉ２ｓＯ４）て−夜処理した
。有機層を分離し、水層をＡｃ０Ｅｔ、（４Ｘ　ｌｏｍ
ｌ）て抽出した。−緒にした有機層を塩水で洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ４）シ、フラッシュ蒸発し粗製の酸１．７ｇ
を生した。
実施例９　　　Ｎ＋−（２−オキソ−３，３−シフルオ
ｒ７−１−イソブチルー訃カルホキシルペンチル）−Ｎ
２−イソバレリル−バリンアミド 実施例８の手順によってＮ’−（２−オキソ−３，３−
ジフルオロー１−イソフチルー５−へギセニル）−Ｎ２
−イソバレリルバリンアミドから」二記生成物を造った
。
実施例１．０　　６　、６−シフルオロー２−フェニル
メチル−３−アザ−１，９−シオギリスピロ−（４，４
）ノン−２−エン−８−オン １０ｍ）のＴＩＩＦ中の和製の５−ヘンソイルアミノ−
３，３−ジフルオロ−４−オキソ−６−フエニルヘギサ
ン酸（１，３７ｇ、３．８ミリモル）を窒素下に保ちＯ
′Ｃに冷やした。
ピリジン（０，３２ｍ１．３２７ｍｇ、４．１ミリモル
）を徐々に加えた。０℃で１０分間かぎまぜた後、溶液
を更に一１０°Ｃに冷却し、塩化オキザリル（０，３５
ｍ！、５．８ｍｇ、４ミリモル）を加えた。カス発生が
起こり、混合物を０００に混め、次に第２のピリジン添
加（０，３２ｍ１．３２７ｍｇ。
４．１ミリモル）ｉ？：徐々に行った。混合物を４０°
Ｃて３０分温め、カス発生かやんだ。。ＡｃＯＥｔ（６
０ｍｌ　）と水（５ｍｌ）を加え、相を分離し、有機層
をＯ，ＩＮ　ＩＩｃ１、Ｎａ１１白〕３水溶液、水（各
２Ｘ５ｍｌ）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を
除いて（２０＋−ル、４０℃）黄色油として１■製ラう
トン誘導体１．１ｇ生した、これはｌ＼ギ→ノンを加え
ると結晶化した。再結晶（ＡｃθＥ＋、／Ａキリン、１
：１０）すると無色の釘秋物として純粋なラクトン誘導
体８３０ｍｇ与えた。融点、目５°Ｃ０実施例１］　　
　Ｎ−（５−ヘンソイルアミノ−３，３−ジフルオロ−
１，４−シ第１−ソー６−フェニルヘキサシル）−５−
イン］・リン−２−カルホン酸、フェニルメチルエステ
ル Ｅ１２０及びＩｔ　２０　（約５ｍ１）中のインドリン
−２−カルボン酸フェニルメチルエステル塩酸塩（１，
１６ｇ、０，４ミリモル）の混合物をＮａ２Ｃ０３（固
体）で処理しＪ０分間かきませた。有機層を分離し、水
層をＦｆ？ｆｌ（２Ｘ１０１）で抽出した。−緒にした
有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シフラッシュ蒸発ざぜた。
（２０トル、３０℃、Ｉ欠いて０．０５１−ル、３０℃
）。油状残留物（９６０ｍｇ）をクロロフォルム（３ｍ
ｌ）Ｌこ溶かした。
上記溶液のインドリンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル１ｍ１（約３２０ｍｇＪ．２６ミリモル）をクロロボ
ルム１１中に溶かされた６、６−シフルオロー２−フェ
ニル−４−フェニルメチル−３−アザ−１，９−ジオキ
ザビロ−（４，４）ノン−２−エン−８−オン（３６５
ｍｇＪ．０６ミリモル）加えた。４０℃で４０時間かき
まぜた後、溶剤を蒸発させ（２０＋−ル、３０°Ｃ）油
状の残留物を９．えた。
これをシリカゲル（ｌＯｇ、２３０〜４００メツシユ、
溶離液ペンタン／　Ａｃ０Ｅｔ（２０：３））Ｊ−ての
クロマトグラフィて精製した。生成物含有フラクション
を一緒にし溶媒を減圧下に除き油として期待されるベブ
チＦ’５００ｍｇを与えた。
実施例１２　　　Ｎ−（５−ヘンジイルアミノ−３，３
−ジフルオロ−１，４−ジオキソ−６−フエニルヘギシ
ル＞−＜Ｓ＞−インドリン−２−カルボン酸 Ｎ−（５−ヘンシルアミノ−３，３−ジフルオロ−１，
４−ジオキソ−６−フエニルヘギシル＞−Ｓ−プロリン
フェニルメチルエステル（５００ｍｇ、０．８４ミリモ
ル）とｉ　−Ｐｒ−０１−１（３０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ
１００ｍｇを２５℃で１２時間大気圧下で水素化した。
混合物をろ過し、ろ液をフラッシュ蒸発させて無色の油
として！ＩＩＪ　７８される酸３５０ｍｇ（８２％）を
生成した。
実施例１３　　２．２−ジフルオロ−４−ペンテン酸無
水物 Ｎａ０１１（１，４６ｇ、０．０１１４モル）の水（ｌ
ｏｏｍｌ）中の溶液を硝酸銀（７，１４ｇ、０．０４２
モルＪ００ｍｌ中）の水溶液に加え上澄液を傾斜し、残
留物を水（３Ｘ　１００ｍ１）て洗い、水１００ｍ１を
加えることによって酸化銀の水中懸濁液をつ＜−〕た。
このはげしくかきまぜた懸濁液に水（１００ｍｌ）中の
２，２−ジフルオロ−４−ペンテン酸（５，４４ｇ、０
．０４モル）の溶液を加えた。１０分後ｌＲ合物をろ過
し、ろ液を）層線しく２０トル、３０’Ｃ）固体の残留
物を与えた。これを五酸化燐−１−で乾燥して（０，０
５１・−ル、５０℃、２４時間）、２，２−ジフルオロ
−４−ペンテン酸銀８．４ｇ（８７％）の白色無定彩の
粉末を与えた。ジクロロメタン５０ｍ１中の銀塩７．３
ｇ、（０，０：１モル）の懸濁液を窒素下でかきまぜ、
０℃に冷却し、次いて塩化オキザリル１．９ｇ（１，３
ｍｌ、０．０１５モル）を徐々に加えた。冷却液を除き
、反応混合物を室温に温めた。３０分間４０°Ｃに加熱
して反応を完了さげた。再ひ室温に冷却して−に澄液な
傾↑１し残留物をジクロロメタン（２Ｘ５ｍｌ）で洗っ
た。有機層を一緒にし、溶媒を大気圧で蒸留して除いた
。その様にして得られた油状の残留物を蒸留によって精
製して極めて吸水性の２，２−シフルオ［ｌ−４−ペン
テン酸無水物、沸点７８〜８０°Ｃ／２０　＋・ルな生
した。
実施例＋４　　２−ヘンソイルアミノ−１−フェニル−
４゜・１−ジフルオロ−６−ヘブテンー３−オン２．２
−ジフルオロ−４−ペンテン酸無水物（２，８０ｇ、０
゜０’ｌ１モル）と２−フェニル−４−フェニルメチル
−５（４１１）−オキサソリノン（２，６０ｇ　　Ｏ，
Ｏ］０４ｍｏ　ｌ）の混合物を６０°Ｃ（油浴温度）で
２０時間窒素下でかきまぜ、軽い赤色の溶）夜を得た。
反応混合物を次いで蒸発させ（０，０５１・−ル、４０
℃）極めて粘調な油を与えた。これに水分の排除下で無
水の條酸（＋、ｏｇ、　ｏ、ｏ＋ｉモル）を加え、混合
物を１５分間加熱した。（ｂ０−１２０℃油浴温度）。
はげしいカス発生が止まった後、油を２５℃に冷却させ
、次いて酢酸エチル４０ｍ１と水１０ｍ１の混合物中に
溶解させた。有機層を分離し、炭酸水素すトリウム水溶
液で洗い（３に）、塩水で洗い、硫酸マクネシウム−１
−で乾燥しフラッシュ蒸発させ（２０トル、３０℃）、
赤色油状の残留物（２，４ｇ）を生し、これをシリカゲ
ルＪ二（ＦｉＯｇ、　２３０〜４００メ・ソシュペンタ
ン／酢酸丁、チル（３：ｌ））でフラツシコクロマトク
ラフイによって更に）＾製した。Ｒｆは０　Ｊ７゜生成
物含有フラクションを一緒にして、蒸発させ固体２゜２
ｇを得た。これを再結晶（酢酸エチル／ペンタン）して
白色側状物（５９％）として２−ヘンシイルアミノ−１
−フェニル−４，４−ジフルオロ−〔；−１＼ブテン−
３−オン２．０４ｇを生した。副；点９８°Ｃ実 施例１５　　　Ｇ−’＼ンゾイルアミノー４．４−ジフ
ルオロ−８−メチル−１−ノネン−５−オン上記指名の
生成物を前の実施例と同し手順によって２−フェニル−
・１−イソブチル−５−（４１１）オキサソリノンから
つくった（油として収率７３％）。
実施例１６　　　Ｎ−（３，３，３１トリフルオロ−２
−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル）Ａンズア
ミト２−フェニル−４−フェニルメチル−５（４Ｉ＋　
）−オキザリノン２．５１ｇ（０，０１モル）と無水ト
リフルオロ酢酸２．５２ｇ（０，ｏＩ２モル）を３５〜
４０°Ｃ（油浴温度）で２４時間Ｎ２下でかきまぜた。
環境温度に冷却後無水トリフルオロ酢酸の過剰と生成し
た酸をフラッシュ蒸発（０゜Ｏｌｌ・−ル、３０−５０
°Ｃ）させる。新しく昇華させた無水修酸（０，０１１
−−ル、８Ｏ−１００９Ｃ）！、３５ｇ（０，０１５モ
ル）を加え、混合物を攪）ギ下１１０〜１２０°Ｃ（油
浴温度）迄加熱する。カス発生が止まった後（１０〜１
５分）混合物を環境温度に冷却させ、酢酸エチルと１Ｉ
２０（１０／１）の混合物と共に約１〜２分間かきまぜ
る。相を分離し、有機層をＮａ１ｌＣＯ３溶液て洗い、
次いて塩水で洗う（各３Ｘ２０ｍｌ）。乾燥（ＭｇＳＯ
４）　Ｌ／フラッシュ蒸発（２０１・−ルそして０．０
１１・−ル／３０°Ｃ）すると固体を得、これを酢酸エ
チル／ベキ１ノンから再結晶することが出来、白色の粉
末として期待されるトリフルオロメチルケトン：水和物
の混合物２．０２ｇ（６３％）を生成した。ｉｉ’ｌ！
点１６３℃。
実施例１７　　　Ｎ−［３，３−ジフルオロ−２−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）プロビルコベンスアミド無
水ｌ・ジクロロ酢酸の代りに無水ジフルオロ酢酸を使っ
たことを除いて前の手順により上記生成物を５０％収率
てつくった。
１３８　一 実施例１８　　　Ｎ−［３，３，３−）リフルオｒＴＩ
−２−オギソー（４−二トロフェニルメチル）プロビル
］−ヘンザミト２−フェニル−４−フェニルメチル−５
（’ｌ１ｌ）オキサシリノン：水和物混合物の代りに２
−フェニル−４（４−二ｌ・ロフニエル）メチル−５（
４＋１）オキ１ｊシリノンを使ったこと以外前の手順（
実施例１６）によって−１−記生成物を５５％収率てつ
くった。融点１７５°Ｃ０実施例１９　　Ｎ−［２−（
’４−アミノイミノメチルアミノフェニル）−１−トリ
フルオロアセチルエチル］Ａンズアミト塩酸塩 無水トリフルオロ酢酸１０ｍ１（１，４３８ｇ／　０．
０７モル）中のＮ−ヘンシイルー（４−グアニジノ）フ
ェニルアラニンｌ　、７７ｇ（０，００５４モル）の！
！！濁液を４０°Ｃ（油浴温度）で２０時間かき４゛せ
′る。透明な溶液をフラッシュ蒸発せしめ（０，０１１
−−ル、４０℃）、Ｎ−（３，３，３−）リフルオロ−
２−オキソー１−（フェニルメチルプロピル］ヘンズア
ミトの合成で述へたように無水修酸て処理して、白色粉
末として期待されるｌ・リフルオロメチルケトン：水和
物群合物１．２ｇ（５３％）を生ずる。融点９６℃。
実施例２０　　　Ｎ−［３，３，３−１−リフルオロ−
２−オキソー１−（２−フェニルメチル）プロピル］ヘ
ンズアミト２−フェニル−４−（２−メチルエチル）　
−５−（４ＩＩ　）オキサシリノンを２−フェニル−４
−フェニルメチル−５−（４Ｈ）オキサシリノンの代り
に使ったこと以外は実施例１６の手順によって」−記生
成物を２３％収率てつくった。融点９４’Ｃ。
実施例２１　　　Ｎ−３，：３，３−トリフルオロ−２
−オキソ−１−［（４−フェニルメチル月キシカルボギ
サミト）−ブチルプロピル］ヘンスアミト ２−フェニル−４−フェニル−４−フェニルメチル−５
−（４＋１　）オキサシリノンの代りに２−フェニル−
４（４−フェニルメチルオキシカルホキサミト）フチル
ー５−（４１（）オキ４ノゾリノンを使ったこと以外は
実施例１６の手順によって」−記生成物（油として）を
５６％の収率てつく・つた。
実施例２２　　　Ｌ（１−アセチル−３−トリフルオロ
メチルブチル）ヘンズアミト ２−フェニルートフェニルメチル−５−（４ｕ）−オキ
サシリノンの代りに２−フェニル−４−イソブチル−５
−（４１１〉オキ１）′シリノンを使ったこと以外は実
施例Ｉ６の手順によって上記生成物（油として）を３３
％の収率でつくった。
実施例２３　　　Ｎ−ぐ３，３．３−　トリフルオロ−
２−オキソーブロビル）ヘンスアミト 無水アセトン６０■１中のビブリン酸７．５７ｇと無水
トリフルオロ酢酸１７．４ｍｌの溶液をＮ２下で１６時
間２５°Ｃてかきまぜ゛、赤色の沈殿を生し、これをろ
過によって＠ｉ　ＩＩした。ｌｌ＋１１５０ｍｌ中の赤
色固体を１時間還流させて溶液を９えた。これをＡｃｌ
”＋１で抽出した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４ｆ）シフラッシ：ＬＭ発ざぜ
て和製生成物をを生し、これをＡノンルから再結晶して
４．１５ｇの分析的に純粋な生成物、融点１０５°Ｃ（
分解）を得た。
実施例２４　　３−Ａンゾイルアミノー１，１．ｍｌ・
リフルオロ−２−プロパツール ｌ１２０１０Ｏｍｌ中のＮａＢＮａＢ１１４ｌ０．２６
３モル）のｉ′ａ（イνを１１２０１０００ｍｌ中のＮ
−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソブロピル）
ヘンズアミト１４．８ｇ（５！１．４ミリモル）に加え
た。２５°Ｃて２時間かぎまぜた後溶液を濃Ｉｆ　Ｃｌ
　（ｐ　Ｉｔ　Ｉ　）て酸性にし、Ｎ　ａ　ＯＩｆペレ
ットを加えて塩基性にしくｐＩＩ　Ｉ　Ｏ）、Ａｃ０Ｅ
ｔで抽出した（３Ｘ　５００ｍ１）。乾燥（ＭｇＳＯ４
」−）後、有機層をフラッシュ蒸発して白色固体ｌａｇ
を得、これをＣ１１ＣＩ３から再結晶してＩｏ、０ｇ（
７２％）の純粋なｌ・リフルオロメチルアル］−ル、融
点１５０℃を生した。
実施例２５６−ヘンゾイルアミノー４，４−ジフルオロ
−８−メチル−１−ノネン−５−オールアル］−ルをシ
リカゲル」−のクロマトグラフィ（溶離ｔｆｆＥ１．八
ｃ／Ｉ＼ギサン（ｂ５））によって精製したこと以外は
実施例２４に従い、６−ペンゾイルアミノー４，４−ジ
フルオロ−８−メチル−１−ノネン−５−オンから」−
記生成物をつくった。融点１１０°Ｃ０実施例２６３−
ヘンシイルアミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−ペンタノール実施例２４に従いＮ　−（３、
３，３−トリフルオロ−２−オキソ−１−＜１−メチル
エチル）プロピル）ヘンズアミトから７７％収率て上記
生成物をつくった。融一点−」旦（１）℃。
実施例２７３−ヘンシイルアミノ−Ｌｌ、ｌ）リフルオ
ロ−５−メチル−２−Ａキサノール１４２一 実施例２４の手順にＪ：つてＮ−（＋−１−リフルオロ
アセチル−３−メチルブチル）ｌ＼ンズアミトから８８
９６収串て」二記生成物をつくった。
実施例２８３−アミノ−１，Ｌｌ−１−リフルオロ−２
−プロパツール塩酸塩 １１２０２６ｍ１中の３−ヘンソイルアミノ−１，１，
ｌＩ・リフルオロ−２−プロパツール３ｇ（１２，ｇミ
リモル）、訓Ｈ（ｉ　１２６ｍ１及びエタノール２６ｍ
１の）Ｐ合物を２０時間還流させ、ついで減圧下で濃縮
させた。残留物を水中に溶かし、ジエチルエーテルで抽
出した。水Ｆｆｊ　／２　欧いて濃縮して両肘残留物を
りえ、これをイソプロパツール／ジエチルエーテルから
再結晶させてフッ素化アミノアル］−ルの１．３７ｇを
生じた。
実施例２９３−アミノ−１，ＬＬ＋・リフルオロ−４−
メチル−２−ペンタノールｉｊＡ酸塩 実施例２８の手順によって３−ヘンシイルアミノ−１゜
Ｌ１４リフルオロ−４−メチル−２−ペンタノールから
７５％収率て上記生成物をつくった。ＲｆＯ，３７（、
＼ＣＣＩ　Ｅ　ｊ／　Ｅｔ、＋Ｎ（２０：Ｉ）） 実施例３０３−アミノ用Ｊ，１−トリフルオロ−５−メ
チル−２−１＼ギサノル塩酸塩 実施例２８の手順で−１−記生成物を対応する３−ヘン
シイルアミノ誘導体からつくった。融点２８３’Ｃ；　
ＲｆＯ，７８（Ｅｔ、Ｏｌｌ／　ＮＨＩ４０１１（７０
／　３０）実施例３１Ｇ−アミノ−４，４−ジフルオロ
−８−メチル−１−ノネン−５−オール塩酸塩 実施例２８の手順で」−記生成物を対応する６−ヘンシ
イルアミノ誘導体から８９％収率て得た。
実施例３２　　４−Ｎ−第三ブトキシ力ルポニルアミノ
−２，２−ジフルオロ−３−ヒトロギシー６−メチルブ
タン酸エチルエステル 無水テトラヒトフラン（３１）中の活性化されたシシク
ウール０．１９６ｇの還流懸濁液に無水ＴＩＩＦ（１ｍ
ｌ）中のエチルブロモジフルオロアセテ川・０．６１８
ｇ（３ミリモル）の溶液を加える。反応が始つＩ２後、
Ｎ−第三フトキレ力ルポニルロイシナール０．５ｇ（２
，３２ミリモル）の溶液を加える。混合物を１時間おた
やかに還流させる。反応？■合物を次いて冷却し、酢酸
エチル（１０ｍｌ）、塩水、及び　ＩＭ　Ｋ１１ＳＯ４
の添加によって停止ずろ。有機層を無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
４Ｊ：：て乾燥し、フラッシュクロマトクラフイ（シリ
カゲルＪ０％Ｅｔ、ＯＡｃ／シクロｌ＼キ→Ｊン）によ
って蒸発精製をする。
収率０．２１０ｇ、Ｒｆｏ、６５（Ｅ’ｔ、ｎへＣ／シ
クロＡギサンＪ：１）実施例３３　　４−Ｎ−第三ブト
キシカルボニルアミノー２，２−ジフルオロ−３−ヒｉ
・ロキシー６〜メチルＡブタン酸ン酸 水（２ｍｌ）中のＬｉ０１１，１Ｉ２００．０２８５ｇ
（０，６８ミリモル）の溶液を０℃て１，２−シメトキ
シエタシ（［１ＭＥ）（５ｍｌ）中の４−Ｎ−第三ブト
キシ力ルポニルアミノ２，２〜ジフルオロ−３−ヒトロ
ギシー６−メチルへブタン酸、エチルエステルの０．２
１０ｇ（０，６２ミリモル）の混合物に加える。温度を
ゆっくり室温に」−昇ざ仕る。混合物を室ン昌で一夜か
きまぜる。混合物を水（１０ｍｌ）でうずめジエチルエ
ーテル（ｔｏｏｌ）て洗浄する。水層をＯ，ｌＮ１ＩＣ
１で約ｐ　Ｉｔ　２に酸性化しシエチル］−　チルて抽
出する（２Ｘ　ｌｏｍｌ）。−・緒にした有機層を塩水
で洗い、無水ＭｇＳＯ４−１−で乾燥する。ろ過と真空
中ての溶媒の除去で１１１′Ｉ待される酸が生じ、これ
をジエチル／ペンタンから再結晶する。
実施例３４　　４−Ｎ−第三ブトギシカルホニルアミノ
ー２，２−ジフルオロ−３−ヒトロギシーＮ−（１−イ
ソアミルアミノカルボニルエチル）−６−メチルへブタ
ンアミ）・ 塩化メチレン（叉はＤＭＦ）（５ｍｌ）中のアラニンイ
ソアミルアミド塩酸塩０．＋９４ｇ（１ミリモル）の混
合物に０℃でトリエチルアミンＯ，ＩＯＩｇ（１ミリモ
ル）を加える。４−Ｎ−第三フトキシ力ルホニルアミノ
ー２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルへ
ブタン酸（０゜３１１ｇ）と１−ヒドロキシヘンシトリ
アソール（０，２０２ｇ）を加えて、続いて塩化メチレ
ン（５ｍｌ）中（＋）ＤｃＣ（０，２０６ｇ　、　１ミ
リモル）を加える。反応混合物をゆっくり室温にあたた
め、その温度で１２時間かきまぜる。
ジシクロヘキシル尿素をろ過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル中に溶かし、冷ｌＮＨＣｌ、
Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　Ｏｆｌて次々洗い、無水Ｍｇ５Ｏ４Ｊ
二で乾燥する。アミドをカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル、Ｅｆ、ＯＡｃ／シクロヘギ刀ン；　ｌ：１、Ｒ
ｆｏ、２２（Ｅｔ、ＯＡＣ／シクロｌ＼キザン；　ｌ：
ｌ）によって精製する。
実施例３５４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒＩ
’ロキシ−Ｎ−（イソアミルアミノカルボニルエチル）
−６−メチル−ヘプタンアミド塩酸塩 ４−Ｎ＝第三フトキシ力ルポニルアミノ−２，２−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルアミノ
カルボニルエチル）　−６−、ｙチルヘプタンアミド’
（０，１１５７ｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）中の
約４Ｎ　ＩＩｃ＋の溶液に溶解しＪ４時間室温でかきま
ぜる。減圧下で過剰の試薬を除去した後固体の残留物を
エーテルで粉々にし、固体を生成させ、これを８時間真
空で乾燥する。ＲｆＯ，６３（ＡｃＯＩＩ／ブタノール
／　＋１２０：２：６：２）実施例３６　　４−［（２
−Ｎ−イソバレリルアミノ−３−メチル−１−オキソブ
チル）アミノ］−２．２−ジフルオロー３−ヒトロキシ
ーＮ−（１−イソアミルアミノカルボニルエチル）−６
−メチルへブタンアミドＴ ＩＩＦ（ｌｏｍｌ）中の４−アミノ−２，２−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソアミルアミノカル
ボニルエチル）−６−メチルへブタンアミド１１Ｃ１の
溶ンαに室温てＮ−メチルモルホリン０．０３４ｇ（０
，３３！リモル）を加える。１０分後混合物を０℃に冷
却する。ＴＨＦ（＋＋ｎｌ）中のＤＣＣＯ，１０３ｇ（
０，５０ミリモル）の溶液を次いて加え、続いてＮ−イ
ソバレリルバリンＯ，ｌｏｏｇ（０，５０ミリモル）を
加える。かくはんを１５時間続け、その間温度を室温に
上昇させる。沈殿をろ去し、ろ液をＴｌ１Ｆてすずく。
溶媒を真空で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィで精
製しくシリカゲル、Ｃ）１３０＋１／Ｃ１１ｃ１３２：
９８）、期待されるアミｌ’０．０６ｇを生ずる。Ｒｆ
：０．４５（Ｃ１１３０１１／　ＣｌＩＣ１ａ　８：９
２）実施例３７　　４−［（２−Ｎ−イソバレリルアミ
ノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２，２
−ジフルオロ−Ｎ−（１−イソアミルアミノカルボニル
エチル）−６−メチル−３−オキソＡブタンアミドＣ ｌｌ２ＣＩ２　（４ｍｌ）中の４−［２−Ｎ−イソバレ
リルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］
−２，２−ジフルオロ−３−ヒトロギシーＮ−り１−イ
ソアミルアミノカルボニルエチル）−６−メチルへブタ
ンアミｌ’　０　、２１４　ｇ　（０、４０ミリモル）
の溶液な氷酢酸２０ｍ１を含んでいるピリジニウムジク
ロメート（０，２２８ｇ）と３人分子ふるい（０，３３
６ｇ）のセ濁液に加えた。室温で１５時間かくはんを続
けた。フロリシル（０，２００ｇ）を加え、かくはんを
０．２５時間続（）混合物をろ過した。溶媒を除去し、
クロマトグラフィ〈シリカゲル、酢酸エチル／アセトン
トン７　：　３　）で期待されるケ］・ンが得られた。
Ｒｆ、０．３（酢酸エチル／クロ１コフォルム１：１）
実施例３８　　４−Ｎ−第三フ用・キシカルボニルアミ
ノ−２，２−ジフルオロ−６−メチル−３−オキツノ＼
ブタン酸、エチルエステル 表題の化合物を前の手順によって実施例３２に記載のア
ル］−ルから６５％収率てつくった。ノアトンをり１コ
マトクラフイで精製した。（シリカゲル、酢酸エチル／
シクロムギサン１：９） 実施例３９４−アミノ−２，２−ジフルオロ−６−メチ
ル−３−オキソヘブダン酸、エチルエステル塩酸ｊム実
施例３８のり゛トンのＢＯＣ保護基を実施例３５て記載
したアミドに幻するのと同し手順を使って開裂した。融
点：１２７〜１２８℃（分解）実施例４０　　　エチル
−３−ケト−２−メチル−４，４，４−トリフルオＬｉ
プタノエ用・ 水素化すトリウム（５０％油分散′液７．０５ｇ、０．
１５モル）を３回シメトギシエタン２５１で洗って油を
除き、アルコン雰圏冥下てシメトＡ−シエタン２２０ｍ
　ｌ中に懸濁させ水浴中で冷却した。ジメトキシエタン
２５■１中のエチル３−’ｒ　ｌ−４，４，４−）リフ
ルオロブタノニー）　（２５，７７ｇ、　０．１４モル
）の１１Ｊ液をかくはんされている懸濁液に添加ろ斗か
ら潤油した。添加が終った後冷却浴を除き、反応混合物
を水素カス発生の停止を過ぎて３０分間かきまぜた。沃
化メチル（４３，０ｍ＋、０．７０モル）を注射器で加
え、反応混合物を一夜還流させた。反応物を室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム：塩水：水の］：ｌ：］混合
物を含んでいる分別漏斗中に注いだ。層を分離し水Ｎを
１００ｍ１のエーテルで抽出した。−緒にした有機層と
エーテル抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥してろ過した。ビグローカラム（Ｖｉｇｒｅａｕｒ　
Ｃｏｕｌ　ｕ　ｍ　ｎ　）を使って大気圧での蒸留で溶
媒を除きポット残留物としてエチル３−ケト−２−メチ
ル−４，４，４−トリフルオロブタノエートを残した。
Ｒｆ：　（ＥｔＯＡｃ／ヘキリン２０：８０）。
実施例４１　　　エチル３−ヒドロキシ−２−メチル−
４，４゜４−トリフルオロブタノエート 水浴中で冷却された無水エタノール２５０ｍ１中のニチ
ル３−ケト−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブ
タノエートド塩 ら一部つづ水素化ホウ素すトリウム（１，０ｇ、０．２
５モル）を加えた。冷却浴を除き、反応物を室温で３０
分かきまぜた。アセトン（５ｍｌ）を加えて任意の残っ
ている水素化ホウ素すトリウムを停止させ、ビグローカ
ラムを使って大気圧で蒸留して溶媒を除いた。残留物を
塩化メチレンの２００ｍ　ｌでうずめ、飽和塩化アンモ
ニウム；塩水；水のＩ：ｌ：ｌ混合物７５ｍ１を含んて
いる分別ろ耳中に注いた。層を分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した（３Ｘ２５ｍｌ）。−緒にした有機層と
塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、大電圧で蒸留して溶媒を除いた。残留物をつい
てビグローカラムを使って減圧（２０…ｍ　Ｈｇ　）で
蒸留し、エチル３−ヒドロキシ−２−メチル−４，４，
４−トリフルオロブタノエート、沸点７８〜８４°Ｃ２
ＱｍｍｌＬｇを得た。
実施例４２３−ヒドロキシ−２−メチル−４，４，４−
トリフルオロフダンアミト 水浴中で冷却したメタノール８５ｍ１中のエチル３−ヒ
トロギシー２−メヂルー４．４．４−　トリフルオロフ
タノ工−）（１１，４ｇ、５１．０ミリモル）の溶液に
無水アンモニアを数分間吹込んで泡立てた。反応フラス
コを隔膜でシールし、室温で６日間かきまぜた。廻転蒸
発器を使って混合物を濃縮し、残留物を真空ポンプを使
って減圧で蒸留し、０．０５ｍｍ１１ｇて２５°Ｃ以下
の沸点をもつすべての成分を除き、ｌ・リフルオロブタ
ンアミド（５，８？１、　３３．９ミリモル）をボット
残留物として残した。
実施例４３３−ヒドロキシ−４，４，４−）リフルオロ
−２−メチルアミン塩酸塩 ７Ｊ（４５ｍｌに溶かされ水浴中で冷却された水酸化カ
リウムのベレット（８５％べＩノッ）　（Ｄ　１５．４
ｇ、　０．２３モル）ここ臭素（２，７ｍｌ、５１．４
ミリモル）を加えた。数分後水浴中で予め冷却された４
５ｍ１の水中の３−ヒドロキシ−２−メチル−４，４，
４−１−リフルオロブタンアミド（８，０ｇ、４６．８
ミリモル）の？ａ？＆を加えた。水浴温度で２０分間次
いで室温で３０分間反応物をかきませた。
最終反応体を３０分間蒸気浴上で加熱した。反応混合物
を室温に冷やし、分別ろ耳中に注きそこて塩化メチレン
で抽出した（３に５０ｍ１）。イ欠いて水層を固体の塩
（ヒナトリウムて飽和し、塩化メチレン（２５■１）２
部分て更に抽出した。−緒にした有機抽出液を硫酸マグ
ネシウムにで乾燥し、ろ過し、溶媒を廻転蒸発器」−で
環境温度で除いた。残留物を無水エーテル（２５０ｍｌ
）中に溶解し、反応混合物中を無水塩化水素カスで泡立
てた。生成した白色の沈殿物と懸濁液を水浴中で冷却し
＋２゜沈殿をろ過し、次いてアセトン−エーテルから再
結晶させて３−ヒドロキシ−４，Ｉ１、４４リフルオロ
−２−メチルアミン塩酸塩を得た。Ｒｆ　：　０．２５
（ＮＩＩ４０１１／ＣＨａＯｌｌ／ＣＩ＋２（ＩＩ？　
　２：１０：実施例４４１．−アラニンメチルエステル
塩酸塩水−メタノール浴中で冷却したメタノール１２５
ｍ１中の１、−アラニン（２５，０ｇ、　０．２８モル
）のＵ、濁液に塩１ヒチオニル（２１、０ｍ　ｌ、０．
２９モル）を内部反応温度か５°Ｃ以下に維持ずろ速度
で潤油した。添加完了後、冷却浴を除ぎ、反応混合物２
時間４５°Ｃにあたためた。反応混合物をろ過して少量
の黄色固体を除き、ろ液を廻転蒸発器を使って濃縮した
。生した油にテトラヒドロフラン 蒸発器」−て蒸発乾固させた。残留物を高真空下に置き
、はとんど灰白色の固体を得た。エーテル（３５０ｍｌ
）を固体に加えて懸濁液を蒸留浴上て蒸解させた。冷却
してろ過してＩ，−アラニンメチルエステル塩酸塩（３
７．２ｇ、０．２６ミリモル）が得られた。
１５４　一 実施例４５　　ｎｏ（−１−アラニンメチルエステル塩
化メチレン２２０　ｍｌ中の１、−アラニンメチルエス
テル塩酸塩（１０．０　ｇ．　７］．６ミリモル）のか
きまぜた！！！！濁液に、アルゴン雰囲気下にトリエチ
ルアミン（＋０．０　■ｌ，　７１．６ミリモル）を加
えた。１５分後、塩化メチレン３０＋ｎｌ中のジ第三ブ
チルジカーボネ＝１・（１５．３　ｇ，　７０．２ミリ
モル）の溶イαを潤油した。
添加完了後、反応混合物を室温で一夜かきまぜた。
反応混合物を水５０ｍ１の入った分液ろうとに注ぎ、層
を分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２Ｘ５０　ｍｌ）
と塩水５０１て洗った。次に有機層を硫酸マグ名シウム
て乾燥し、ろ過し、回転蒸発器を使用して大部分の溶媒
を蒸発させた。溶媒の最後の痕跡量を高真空で除去する
と、Ｒｏｃ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１４．２７
　ｇ．　７０．２ミリモル）を生じた。
実施例４６　　Ｂｏｃ−Ｌ−アラニ寸ール乾燥トルエン
１５Ｏ　ｍｌ中にＢｏｒ−１、−アラニンメチルエステ
ル（５．０　ｇ，　２４．６ミリモル）をアルゴン雰囲
気下に溶解し、トライアイス／アセトン浴中て冷却した
。激しくかきまぜたこの溶液にドライアイ＝１５５− ス／アセｊ・ン浴中て事前冷却した水素化ジイソフチル
アルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、旧、５　ｍｌ。
６１．５ミリモル）の溶液を移し変え用の４１経由で加
えた。６分後、メタノール４　ｍｌで反応を注意深く停
止させ、混合物を室温に温めた。エーテル２５０　ｍｌ
と水冷した０、２５１Ｊ塩ｌＱ２００ｍｌを入れた分液
るうどに反応混合物を注いた。層を分離し、有機Ｎを０
．２５Ｎ塩酸（３Ｘ８０ｍｌ）と塩水５０１１１１て洗
った。
有機層をｔｉ酸マグネシウム」二で乾燥し、ろ過して、
周囲温度で回転蒸発器を使用して濃縮した。ヘキ（ノン
類／　３０′１酢酸エチルを使用して残留物をクロマト
クラフィにかけると、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニナールを生し
た。化合物は「シンセシスＪｌ　　（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）１９８３年、６７６頁に記述された手法によっても
つくることかできる。
実施例４７　　（３Ｓ１３−アミノ−２−ヒ［・ロキシ
ブタン酸氷冷水３０■１中のＢｎｃ−Ｌ−アラニナール
（２，５ｇ＋１４．４ミリモル）の懸濁液に、水１０■
１中の重亜硫酸ナトリウム（１，５ｇ＋　１４．４ミリ
モル）の水***液を加えた。生ずる懸濁液を水浴温度で
一夜かきまぜた。生ずる溶液に酢酸エチル２００１、次
に水１０ｍＩ中のシアン化カリウム（０，９ｇ、　１４
．４ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４
時間かきまぜ、次に分液ろうとに注いて層を分離した。
有機層を水（２ｘ　ｔｏｏ　ｍｌ）と塩水７５ｍ１　で
洗い、（直前マグネシウノ、−トて乾燥し、ろ過して、
回転蒸発器を用いてａ縮した。シアノヒドリンをジオキ
サンＦｉＯｍｌ　Ｉこ溶解し、濃塩酸５０ｍ１　を添加
した。反応？捏合物を一夜還治し、次に室温に冷却した
。エーテルＩｏｎ　ｍｌの入った分液ろうとに反応混合
物を注さ、層を分離した。水層を更にエーテルＩ００＋
ｎｌて抽出し、回転蒸発器て乾固まて蒸発ざぜた。生ず
る残留物を水３０ｍ１に溶解し、２Ｎ水酸化アンモニウ
ムでｐｌ＋を約７に調整した。この溶液をバイオラドへ
Ｇ　５０１ｔｌ　−Ｘ　８＋樹脂カラムむこ置き、２Ｎ
水酸化アンモニウムて溶雛した。適当なフラクションを
一緒にし蒸発させると、Ｖｌｌ製（３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシブタン酸を生し、改にこれを水／アセ
トンから再結晶させ゛ると、望んでいる生成物（１，０
５ｇ、　８．８ミリモル）を白色固体として生した。
実施例７１８　　メチル（３Ｓ＞−３−アミノ−２−ヒ
ト１コキシブタノエ−１・ メタノール２５ｍ１中の（３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシブタン酸（１，０ｇ、　８．４ミリモル）の懸
濁液に、溶液が生ずるまで無水塩化水素を吹込んだ。溶
）・θができたら、水浴中で反応を冷却し、塩化水素で
飽和させた。冷却浴を除き、反応を室温て３．５時間か
きまぜた。回転蒸発器上で周囲渚度で溶媒を除き、生ず
る残留物をメタノール２５ｍＩ中に溶解し、水浴で冷却
し、塩化水素ガスで飽和させた。
反応溶液を室温まで暖め、回転蒸発器で溶媒を除去する
と油を生じた。この油にトリエチルアミン１５ｍ１　と
、最初のゴム４ｊ：　ｌｉ！ｉＪ体を溶解するのに必要
なメタノールの最少量（約１５　ｍｌ）とを加えた。溶
液を水浴中で冷却し、エーテル７５ｍ１を少量ずつかき
まぜながら添加した。沈澱するトリエチルアミン塩酸塩
をろ過し、ろ液を蒸発させるとメチル（３５）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシブタノエートを生した。
実施例４９　　Ｂｏｃ−Ｌ−アラニル−し−プロリンベ
ンジル−＋５８− エステル 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコ中で、Ｂ
ｏｃ−１、−アラニン（１９，５ｇ、０．１０モル）を
アルゴン雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラン溶解した。
溶液を一１５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１１
．４　ｍｌ，　０．１０モル）を加え、続いて内部反応
温度を−１０ないし一１５°Ｃに維持するような速度て
イソブチルタロロフＪルメーｈ　（１３．４　ｍｌ，　
０．１０モル）を加えた。添加完了の５分後、クロロボ
ルム９０■１中の１，−プロリンヘンシルエステル塩酸
塩（２５．２　ｇ，　０．１０モル）と　Ｋ−メチルモ
ルボリン（１１．４　ｍｌ，　０．１０モル）の溶液を
、内部反応温度を−１０ないし一１５°Ｃ（こ維持する
ような速度で潤油した。
添加完了後、反応混合物を室温まで徐々に暖まるように
し、次いて室温で一夜かきまぜた。回転蒸発器を使用し
て反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００　
ｍｌ）／　０．２ＮＪＪ４酸（１００　ｍｌ）で希釈し
、分液ろうとに注いだ。層を分離し、水層を更に酢酸エ
チル１５０　ｍｌで抽出した。−緒ζこした有１次層を
０、２Ｎ塩酸（２Ｘ　１００　ｍｌ）　、水１００１、
飽和重炭酸ナー１５９　＝ トリウム液（２Ｘ　ＩｏＯｍｌ）−再ひ水１００　ｍｌ
、最後に塩水１００　ｍｌで洗った。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発器」−で）層線し
た。酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するクロ
マ）・グラフィにより、Ｂ　ｏ　ｃ　−！、−アラニル
川用−プロリンヘンシルエステルを生した。Ｒｆ：　０
．１５　（ＥｔＯＡｃ／ヘキ′Ｉｌン−３０ニア０）。
実施例５０　１、−アラニル−Ｌ−プロリンヘンシルエ
ステル塩酸塩 水浴中で冷却された酢酸エチル４００　ｍｌ中のＢｏｃ
−１、−アラニル−Ｌ−プロリンヘンシルエステル（３
１，６ｇ＋８３．９４ミリモル）の溶液に、塩化水素カ
スを１５分吹込んた。カス添加を終え、冷却浴を除き、
溶液を室温で１．５時間かぎまぜた。回転蒸発器を用い
て濃縮し、続いて残留物を（水酸化カリウムベレットに
より真空デシケータ中で一夜）乾燥すると、１、−アラ
ニル−１，−プロリンヘンシルエステル塩酸塩（２５，
５ｇ、　８１．５　ミリモル）を生した。
実施例５１　　Ｂｏｅ−１，、−アラニル−１４−アラ
ニル−１，−プロリンヘンシルエステル 頭」、かきまぜ機を備えたフラスコ「（ドＣアルゴン雰
囲電下に１．−アラニル−１、−プロリンヘンシルエス
テル塩酸塩（１３，０ｇ、　４］、６ミリモル）を塩化
メチレン６５０　ｍｌに溶解した。Ｎ−メチルモルボリ
ン（４，８ｍｌ、　４３．６ミリモル）を溶液に注入し
、５分後、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（７，９ｇ、　４１．
６ミリモル）を加え、続いて１−１トキシ力ルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（１１，８ｇ
、　４７．８　ミリモル）を加えた。生ずる溶７αを室
温で一夜かきまぜた。反応混合物を水３００　ｍｌの入
った分液ろうとに注ぎ、層を分離した。水層をクロロホ
ルム２００ｍ１で抽出し、−緒にした有機抽出液を０．
５Ｎ塩酸（３Ｘ２００　ｍｌ）、水（２Ｘ　２００　ｍ
ｌ）　、飽和重炭酸すＩ・リウム（２Ｘ　２００ｍ１）
及び塩水２００　ｍｌで洗った。次に有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過して回転蒸発器上で濃縮した。
エーテル／ヘキサン添加によりＱｏｃ−ｌ、−アラニル
−１，−アラニル−１，−ブロリンノ＼ンシルエステル
を生した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
ると純粋な生成物１５．１　ｇを生した。融点＋２４−
１２６°Ｃ０ 実施例５２１．−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンヘンシルエステル塩酸塩 水浴中で冷却された酢酸エチル６５０　ｍｌ中のＢｏｃ
−１、−アラニル−１，−アラニル−１４−プロリンヘ
ンシルエステル（２５，５ｇ、　５７．０ミリモル）の
溶液に、塩化水素カスを１５分吹込み、この時点て吹込
みを止めた。
冷却浴を除き、溶液を室温で１．５時間かきまぜた。
反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、生ずるゴム状固体
を塩化メチレン／ベキリン中に溶解した。
溶媒を除去すると、Ｌ−アラニル−し−アラニル−１４
−プロリンベンジルエステル塩酸塩を生じた。これを真
空デシケータ中で水酸化カリウムペレットで一夜乾燥す
ると、望んでいる生成物２１．０９ｇ（５４，７ミリモ
ル）を生した。
実施例５３　　メトキシサクシニル−１４−アラニル−
１，−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルアルゴ
ン雰囲気下に水浴中で冷却されたＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１２５…１中のし一アラニルー１、−アラニル
−Ｌ−プロリンヘンシルエステル塩酸塩（１９，２ｇ、
　、５０．０ミリモル）、こはく酸モノメチル（６，６
ｇ、　５０．０ミリモル）及び１−ヒドロキシヘンシト
リ７　ソ’　−ＪＬ　、ｘｌ１２０１６．９　ｇ（Ｄ　
ｉ容１ｒｉｉＣ：、Ｎ−メチルモルボリン（５，５ｍｌ
、　５０．０ミリモル）を加えた。５分後、Ｎ、Ｎ’−
シシクロヘキシル力ルポシイミト（１１，９ｇ。
５７．５ミリモル）を加え、冷却浴を除ぎ、反応混合物
を室温で一夜かきまぜた。反応混合物をろ過し、クロロ
ホルム（７５０＋＋＋＋）１０．５）１塩酸（２５０ｍ
ｌ）を含有する分）αろうとに、ろ液を注いだ。Ｎを分
離し、水相をクロロボルム（２００ｍｌ）で抽出した。
−緒にした有機抽出液を０．５Ｎ塩酸（２Ｘ　２５０　
ｍｌ）　、水（２Ｘ２５０　ｍｌ）　、飽和炭酸ナトリ
ウム（２Ｘ２５０　ｉｆ）及び塩水２５０　ｍｌで洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転
蒸発器上で濃縮した。
真空ポンプを使用して溶媒の最後の痕跡量を除去し、溶
媒としてアセトン／酢酸エチルを使用して残留物をクロ
マトグラフィにかけた。生ずるｖＩｌ製Ｍｅ、０５ｕｃ
−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−し−プロリンヘンシル
エステルを酢酸エチルから再結晶させると、純粋な生成
物を生した。融点＋２４−１２７°Ｃ０実施例５４　　
ＭｅＯ５ｕｃ−Ｌ−アラニル−Ｉ４−アラニル−Ｌ−プ
ロ３− ロリン アルゴンでフラッシュし木炭上の１０χパラジウム触媒
４．０ｇを含有するパー・フラスコに第三ブタノール？
？５　ｉｆを加え、続いてＭｅＯ５ｕｃ−１，−アラニ
ル−Ｌ−アラニル−し−プロリンヘンシルエステル（１
３，０ｇ＋　２８．２ミリモル）を加えた。混合物を３
０ｐｓｉの水素下に３０−４０℃で一夜振とうした。混
合物をセライトに通してろ過し、ろ液を回転蒸発器上で
）層線した。第三ブタノールの最後の痕跡量を除くため
に、残留物をクロロボルム／ムギサンて共沸させ、高真
空下に乾燥するとＭｅＯ５ｕｃ−Ｌ−アラニル−し−ア
ラニル−Ｌ−ブ１コリン（１０，４ｇ、　２８．０ミリ
モル）を生した。
実施例５５　　アセチル−１，−プロリル−１４−アラ
ニル−Ｌ−プロリンヘンシルエステル 頭」二かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコに、ア
ルゴン雰囲気下にＡｃ−１、−プロリン（３，０５ｇ。
１９．４１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフランｌｏｏ
ｍｌに溶解した。溶液を一１５℃に冷却し、Ｎ−メチル
モルホリン（２，１３ｍｌ、　１９．４］　ミリモル）
に続いて、内部反応温度を−１０ないし一１５°Ｃに維
持するような速度てイソブチルクロロフォルメート（２
，５１ＬＬＩ９．４１　ミリモル）を加えた。添加完了
の５分後、クロロボルム７０１中の１４−アラニル−１
，−プロリンヘンシルエステル塩酸塩（６，０８ｇ、　
１９．刺ミリモル）の溶液を加え、続いて内部反応温度
を−ＩＯないし一１５℃に維持するような速度てＮ−メ
チルモルポリンの第二回分（２，１３Ｔｈ＋、　１９．
４１　ミリモル）を加えた。
次に反応混合物を室温まて徐々ζこ暖まるようにし、室
温で２．５時間かきまぜた。反応混合物を回転蒸発器」
−で小残留物まで濃縮し、クロロボルム５００１で希釈
し、分）αろうとに注いだ。そこで０．２Ｎ塩酸（３Ｘ
２００　ｍｌ）と５′１重炭酸ナトリウム２００　ｍｌ
で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
、回転蒸発器」二て濃縮し、溶離剤として塩化メチレン
／メタノールを使用してクロマトグラフィにかζノると
、Ａ　ｃ　−Ｌ−プロリル−１、−アラニル−１、−プ
ロリンペンシルエステルを生した。Ｒｆ　Ｏ，３５（Ｃ
ｌｌａＯＩＩ／Ｃ１１２Ｃ１２−７：９３）。
実施例５６　　アセチル−し−プロリル−Ｌ−アラニル
−し−プロリン アルゴンをフラッシュさせ木炭上の１０χパラジウム触
媒４５０　ｍｇを含有するバー・フラスコに、無水エタ
ノール１００…１中のＡ　ｃ　−１，、−プロリル−１
４−アラニル−し−プロリンヘンシルエステル（１，０
ｇ、　２．４１ミリモル）の溶液を加えた。内容物を水
素４Ｏｐｓｉ下に室温で一夜振とうした。混合物をセラ
イトに通してろ過し、ろ液を回転蒸発器上で濃縮すると
、粗製Ａｃ−Ｌ−プロリルー１．−アラニル−Ｌ−プロ
リンを生じた。これをテトラヒドロフラン／メタノール
／エーテルから結晶化ざぜると、７３χの収率て望んで
いる生成物０．５７　ｇを生した。
実施例５７　１，１．１）リフルオロ−３−［（Ｎ−ア
セチルプロリル）アラニルプロリルアミノコブタン−２
−オール 頭上かきまぜ機と内部温度計を備えたフラスコに、アル
ゴン雰囲気下にＡ（ニーＬ−プロリルーＩ４−アラニル
−Ｌ−プロリン（１，１７ｇ＋　３．６１　ミリモル）
を乾燥アセトニトリル５５ｍ１にＷ！、濁させた。懸ｉ
！５液を−１５°Ｃに冷却し、内部反応温度を−ＩＯな
いし一１５°Ｃに維持するような速度で、Ｎ−ｉチルモ
ルボリン（０，４０ｍｌ、　３．旧ミリモル）と、続い
てイソブチルクロロフォルメート（０，４７ｍｌ、　３
．６１ミリモル）を加えた。添加完了の１０分後、内部
反応温度を−１０ないし一１５℃に維持するような速度
で、クロロボルム２５■１中の３−ヒドロキシ−４，４
，４−トリフルオロ−２−ブチルアミン塩酸塩（０，６
５ｇ、　３．旧　ミリモル）及びＮ−メチルモルボリン
（０，４０ｍ１．３．旧モル）の混合物を添加した。反
応混合物を室温までゆっくり暖まるようにし、次に室温
まで４時間かきまぜた。反応混合物を回転蒸発器」−で
油状残留物４゜て蒸発させ、これを水６５　ｍｌに溶解
し、２ミリ合樹脂床（，１，Ｔ、ヘーカー社、　ＡＮＣ
旧−口５．１７　ｇ）で処理した。１５分後、混合物を
ろ過し、ろ液を回転蒸発器で蒸発させた。溶離剤として
塩化メチレン／１０χメタノールを使用するクロマトグ
ラフィはＪ−に名を挙げた生成物０．３７　ｇを収率２
３χて与えた。
実施例５８　　ＬＬＩ−１−リフルオロ−３−［（Ｎ−
７セチルブロリル）アラニルプロリルアミノ］フタンー
２，２−ジオール アルゴン雰囲気下にトライアイス／アセトン浴中て冷却
された塩化メチレンｌ　ｍｌ中の塩化オキサリル（７２
ｍｌ、　０．８３ミリモル）の溶液にかきまぜながらジ
メチルスルホキシＦ’　（０，１２ｍｌ、　１．６５ミ
リモル）を加えた。５分後、塩化メチレン１．５　ｍｌ
中の、実施例５７の（ヒ合物（０，２５ｇ、　０．５５
ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を１５分かきま
ぜ、トリエチルアミン（０，５０ｍｌ、　３．５８ミリ
モル）を加え、反応を室温に３０分暖めた。反応混合物
をシリカゲル・カラムに直接置き、塩化メチレン／メタ
ノールで溶離した。生ずる油状固体をエーテル／Ａキ１
ノンてずり砕き、ろ過すると、−Ｈに名を挙げた生成物
（５０ｍｇ、　０．１１ミリモル）を生した。
実施例５９　３−［（Ｎ−アセチルブ［コリル）アラニ
ルプロリルアミノコ−２−ヒドロキシブタン酸メチルエ
ステル 頭上かきまぜ機と内部温度計を１晶えたフラスコ中でア
ルゴン雰囲気下に、Ａ　ｃ　−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラ
ニル−し−プロリン（０，６５ｇ、　２．００ミリモル
）を乾燥アセトニトリル 一１５°Ｃに冷却し、内部反応）昌度を川０ん゛いし川
５℃に維持するような速度て、Ｎ−メチルモルボリン（
０．２２　ｍｌ，　２．００ミリモル）と、続いてイソ
ブチルクロロフＡルメーｌ□　（０．２６　ｍｌ，　２
．００ミリモル）を加えた。１０１））後、内ｆｉＢ反
応温度を−１０ないし一１５°Ｃに維持するよろな速度
で、クロロボルム２　、　５　ｍ　Ｉ　中のメチル（３
５１３−アミノ−２−ヒトＩコキシフタノエー）　（０
．５３　ｇ＋　４．００ミリモル）の溶液を加えた。反
応混合物を室温に徐々に暖め、３時間かきまぜた。
反応混合物を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物を水２０
■１に溶解し、混合樹脂床（ｊ．Ｔ．ヘーカー社。
ＡＮＣ旧−６１５．　１１．０　ｇ）で処理した。１５
分後、混合物をろ過し・、ろ液を回転蒸発器−１−て蒸
発ざぜた。
溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するクロ
マトクラフィは、−１−に名を挙げた生成物０、３２　
ｇを収率３６χで与えた。
実施例６０　　３−［（Ｎ−アセチルプロリル）アラニ
ルプロリルアミノ］−２．２−ジヒドロキシブタン酸メ
チルエステル アルゴン雰囲気下にドライアイス／アセトン浴中で冷却
された塩化メチレン１．５　ｍｌ中の塩化オキサリル（
０．１２　ｍｌ，　１．４３ミリモル）のかきませたｉ
古漬に、塩化メチレン１．５　ｍｌ中のジメチルスルホ
キシド（０．２０　ｍｌ，　２．８６ミリモル）の溶液
を潤油した。
５分後、塩化メチレン１．５　ｍｌ中の実施例５９の生
成物＜ｏ．３２ｇ，　０．７２ミリモル）の溶液を加え
、反応混合物を２５分かきまぜた。　ｉ・リエチルアミ
ン（０．５０　ｍｌ，　３．５８ミリモル）を加え、反
応混合物を室温に暖めた。反応混合物をシリカゲル・カ
ラムに直接置き、塩化メチレン／メタノールで溶離した
。適当かフラクションを回転蒸発器上で蒸発させ、残留
物に水３１を加えて蒸発させると、上に名を挙げた生成
物を生じた。
実施例６１　　［（Ｎ−アセチルプロリル）アラニルプ
ロリルアミノ］−’２．２−ジヒトロギシブタン酸水浴
中で冷却された水４　ｍｌ中の実施例６０の生成物（０
．１０　８＋　Ｏ’．２３ミリモル）の溶液に、ＩＮ水
酸化リチウム（水溶液０．５０　ｍｌ，　０．５０ミリ
モル）を加えた。１時間後、反応混合物１）ＨをＩＮ塩
酸で４．５ないし５．０に調節し、反応を回転蒸発器上
で蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン／メタノール
を使用して残留物をクロマトグラフィにかけた。適当な
フラクションを蒸発させ、水２　ｍｌを残留物に加えて
蒸発させると、」二に名を挙げた生成物（ｉ　５　ｍ　
ｇを収率６４γて与えた。
実施例６２　　Ｂ　ｏ　ｃ．　−　１、−アラニル−１
５−アラニル川４ープロリン バー・フラスコをアルゴンでフラツシコし、木炭−１−
の１０％パラジウム０．７４　ｇを仕込み、続いて第三
ブタノール３００　ｍｌ中に溶解されたＢｏｃ−Ｌ−ア
ラニル−１，−アラニル−］、−ブロリンノ＼ンシルエ
ステル（１．８ｇ＋　４．０ミリモル）を仕込んた。反
応混合物を水素３０　ｐｓｉ下に３５℃で５時間振とう
した。室温に冷却後、エタノール篩ｍ１　を加え、溶液
なセライトに通してろ過し、ろ液を回転蒸発器」−で濃
縮した。
第三ブタノールの最後の痕跡型な除くために残留物をク
ロロホルム／ヘキサンて共沸させてから、高真空下に乾
燥するとＢｏｃ−１、−アラニル−１，−アラニル−１
７−プロリン（１．４０　ｇ，　３．９ミリモル）を収
率９８％で生した。
一１７］　− 実施例６３　１，１．１トリフルオロ−３−［（Ｎ−第
二ブチロキシカルボニルアラニル）アラニルプロリルア
ミノコ−メチルペンタン−２−オール 乾燥アセトニトリル −Ｌ−７ラニルー１，−ブ［コリン（１．０　ｇ，　２
．８０ミリモル）の溶液にＮ〜メチルモルホリン（０．
３４　ｍｌ，　３．０６ミリモル）を加えた。溶液を一
２０℃に冷却し、イソフチルクロロフォルメー１−　（
０．３７　ｍｌ，　２．８８ミリモル）を潤油した。こ
の溶）αに３−アミノ−１，１，、ｉｌ・リフルオロ−
４−メチル−２−ペンタノール塩酸塩（０．旧ｇ。
２、９１　ミリモル）　、Ｎ，Ｎ−シソチルボルムアミ
］・４■１及びＮ−メチルモルホリン（０．３４　ｇ＋
　３．０６ミリモル）の予冷（−２０°Ｃ）された混合
物を加えた。反応混合物を一２０°Ｃて４時間かきまぜ
、室温まで暖まるようにし、−夜かきまぜた。溶媒を真
空中で除去すると薄黄色の残留物が得られた。溶離剤と
して酢酸エチルを使用するフラッシュ・クロマトグラフ
ィによって、これを精製するとＪ，１．１トリフルオロ
−３−［（Ｎ−第三フチロギシ力ルポニルアラニル）ア
ラニルプロリルアミノコ−４−メチルペンタン−２−オ
ール（１．０９　ｇ，　２．１ミリモル）を収率７６γ
て生じた。
実施例６４　　１，１，Ｉ＝ｌ・リフルオロ−３−［（
Ｎ−第三ブチロギシ力ルホニルアラニル）アラニルプロ
リルアミノコ−４−メチルペンタン−２−オン塩化メチ
レン２ｍｌ中の塩化オキサリル（０．０７８ｍｌ。
０、９ミリモル）の溶液を一５５°Ｃに冷却し、ジメチ
ルスルホキシｌ”　（０．　１２５　ｎ目，１．８ミリ
モル）を滴ノ用した。溶液を５分かきまぜ、続いて塩化
メチレン１６５…１中の］、！，ｌ）リフルオロ−３４
（Ｎ−第三フチロキシ力ルホニルアラニル）アラニルプ
ロリルアミノコ−４−メチルペンタン−２−オール（２
６０　ｍｇ，　０．５３ミリモル）を加えた。混合物を
１５分かきまぜ、トリエチルアミン（０．４５　ｍｌ，
　３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温ｊて暖
まるようにし、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を精製
のため直接シリカゲルノＪラム（２３０−４００ヌツシ
コ）に装填した。
品Ｖ酸エチルによる（容離はＪ，１．１トリフルオロー
：３−［（Ｎ−第三フチロギシ力ルポニルアラニル）ア
ラニルプロリルアミノコ−４−メチルペンタン−２−オ
ン（１８０　ｍｇ，　０．３７ミリモル）を収率７０χ
で与えた。
実施例６５　　１，Ｉ＋ｌ−ｌ”リフルオロ−３−［ア
ラニル−アラニルプロリルアミノ］−トメチルペンタン
−２−オン 酢酸エチル５０　ｍｌ中の１．１，！）リフルオロ−３
−［（Ｎ−第二ブチロキシカルボニルアラニル）アラニ
ルプロリルアミノコ−４−メチルペンタン−２−オン（
１８０　ｍｇ，　０．３５ミリモル）をＯｏＣに冷却し
、塩化水素カスで５分間処理した。反応混合物を０°Ｃ
て１、５時間かぎまぜ、続いて溶媒を真空中で除去した
。１，１．１−トリフルオｒ７−３−［アラニルアラニ
ルプロリルアミノ］−トメチルペンタン−２−オン（１
５１　ｍｇ。
０、３４ミリモル）が収率９６１て得られ、これを精製
せずにその後の反応に使用した。
実施例６６　　ダンシルペプチド１，１，ｉ）リフルオ
ロ−３−（アラニルアラニルプロリルアミノ）−４−メ
チルペンタン−２−オン 塩化メチレンｌ　ｍｌ中の１．１．１−トリフルオロ−
３−（アラニルアラニルプロリルアミノ）−４−メチル
ペンタン−２−オン（５０　ｍｇ，　０．１１ミリモル
）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（５０　ｍｇ，　
０．５　ミリモル）を加えた。溶液を５分かきまぜ、塩
化シンシル５０ｍｇを加えた。反応混合物を室温で、九
が入らないようにして２時間かきまぜ、次に精製のため
シリカゲル・カラム（２３０−４００メツシコ）−１−
に直接装填した。酢酸エチルて溶離するとダンシル化ペ
プチド（４８　ｍｇ，　０．０７ミリモル）を収率６８
χて生じた。
実施例６７　　Ｎ＋−（２−メトキシエトキシメトキシ
−−ジフルオロ−１−イソブチル−５−へキセニルーＮ
２−イソバレリルバリンアミｌＳ ＤＭＦ　３　ｍｌ中の水素化十トＩＪ　ラム（５５Ｌ　
４．８：１９モル）　０．２］１　ｇに０°Ｃて、ＤＭ
Ｆ　５　ｍｌ中のＮ＋−（２−ヒドロキシ−３，３−ジ
フルオロ−１−イソブチル−５−Ａギ七ニル）−Ｎ２−
イソバレリルバリンアミド　（＋．８ｙ．，。
４、６　ミリモル）を加えた。０°Ｃて１０分かきまぜ
てから、ｆｌＭＦ　３　ｍｌ中のメトキシエトキシメチ
ルクロライＦ　（０．６５９　ｇ，　５．２９ミリモル
）を加え、混合物を０°Ｃて１０分、室温で一夜かきま
ぜた。フラッシュ・クロマトグラフィ（ＣＩＩＣＩ３／
Ｅｔ２０，　２：ｌ）で精製後、水／Ｅｔ２０て仕りげ
ると、望んでいる生成物１。
４ｇを生じた。
実施例６８　　ＮＨ−（２−メｉ・キシエトキシメトキ
シ−３，３−ジフルオロ−１−イソブチル−４−カルボ
キシブチル）−Ｎ２−イソバレリルバリンアミド 上に名を挙げた化合物は、実施例８に述べた手順により
、同等な割合と条件を使用して、ＮＨ−２−メトキシエ
トキシメトキシ− ソブチル−５−へキセニル）−Ｎ２−イソバレリルバリ
ンアミドからつくられた。
実施例６９　　Ｎ’−（２−メトキシエトキシシトキシ
−−ジフルオロ−１−イソブチル−４−［１−（イソア
ミルアミノカルボニル）エチルコメチルアミノ力ルポニ
ルフチル）−Ｎ２−イソバレリルバリンアミド上に名を
挙げた化合物は、実施例４９に述へた手順により、ＮＨ
−（２−メトキシエトキシメトキシ−３，３−ジフルオ
ロ−１−イソブチル−４−カルボキシブチル）−Ｎ２−
イソバレリルバリンアミドからつくられた。
割合：　Ｔ）ＩＦ　ｔｏ　ｍｌ中のペプチド酸１．５０
　ｇ（３．０２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．
３０６　ｇ　（０．３３ｍｌ，　３．０２ミリモル）、
イソブチルクロロフォルメート０．４１２　ｇ（３．０
２ミリモル）、Ｎ−メチルアラニンイソアミルアミド塩
酸塩（０．６３　ｇ，　３．０２　ミリモル）及びＴＩ
ＩＦ　５　ｍｌ中のＮ−メチルモルホリン（０．３０ｒ
ｉｇ，　３．０：ｌミリモル）。フラッシュ・クロマト
グラフィ（ＥｆＯＡｃ／ペンタン、　２：ｌ）で」−に
名を挙げた化合物０．３ｇを生ずる。ペプチド酸１．５
０　ｇから、実施例４９の手順を使用して、フラッシュ
・クロマトグラフィに７しる精製後、望んでいる生成物
０．３９　ｇかつくられる。
実施例７０　　Ｎ１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフ
ルオロ−１−イソブチル−４［［１（イソアミルアミノ
カルボニル）エチル］ーメチルアミノ］カルボニルブチ
ル）−１１２−イソバレリルバリンアミド ＣＩ＋２ＣＩ２　　３ｍｌ中の１１１−（２−メトキシ
エトキシシトキシー３，３−ジフルオロ−１−イソブチ
ル−４−［［］−（イソアミルアミノカルボニル）エチ
ル］−メチルアミノコカルポニルブチル）−Ｎ？−イソ
ハしリルハリンアミｌ”　０．３　ｇ（０．４６ミリモ
ル）とＺｎＢｒ２０．５２　ｇ（２．３１ミリモル）の
混合物を室温で２４時間かきまぜた。
フラッシュ・クロマトグラフィ（Ｅｔｌ’ｌへＣ）は上
に名を挙げたアル］−ルＯ．’ｌ１ｇを与．える。
実施例７１　　ＮＨ−（２−オキソ−３，３−ジフルオ
ロ−１−イソブチル−４−［［１（イソアミルアミノ）
エチル］メチルアミノ］カルボニルブチル）−Ｎ２−イ
ソバレリルバリンアミド 上に名を挙げた化合物は、実施例７に述へた手１１１α
によって、ＮＨ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジフルオ
ロ−１−イソブチル−４−［［］−（イソアミルアミノ
）エチル］メチルアミノ］カルボニルブチル）−Ｎ２−
イソバレリルバリンアミ）・から得られた。
割合：　Ｃ１１２Ｃ１２０．５ｍｌ中の塩化オキサリル
（０．１フロミリモル、　０．０２２４　ｍｇ）、０Ｍ
５０　０．０２７５　ｍｇ（０．３５２ミリモル）　、
ＣＩＩ２ＣＩ２（−５５°Ｃ）　１．５　ｍｌ中のアル
］−ル９０　ｍｇ　、及びＥｔ３Ｎ’０．０８１　ｇ（
０．８ミリモル）。
フラッシュ・クロマトグラフィで上に名を挙げた化合物
０．０２　ｇを生した。
実施例？２　　４−’Ｎ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル
アミノ。
２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
酸エチルエステル 表題化合物は、実施例３２に述へたエステルに対する同
じ手順を使用して、Ｌ−ＢＯＣバリナールから収率３５
χて得られた。壮咀．５２（ＥｔＯＡｃ／Ｃ６Ｊ２　１
：Ｉ）。
実施例７３ドアミノ−２．２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−メチルベキ１ノン酸エチルエステル塩酸塩実
施例７２のアル］−ルのＢｏｃ保護基は、実施例３５に
述へたアミドに対する回し手順を使用して除去される。
［　　ｊ８２℃。
実施例？４　　４−［メトキシサクシニル−１４−アラ
ニル−Ｌ−アラニル−ｌ，−プロリルコアミノ−２，２
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキセン酸
エチルエステル 乾燥アセトニトリル１０　ｍｌ中のＭｅＯＳｕｃ−１、
−　Ａ　ｌ　ａ　−　Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏｌｌ
　０．３７１　ｇ（ｌミリモル）のかきまぜた溶液に、
窒素下にＮ−メチルモルボリン０．１０６　ｇ（１．０
５ミリモル）を加えた。生ずる溶液を一２０℃に冷却し
た。イソブチルクロロフオルメー！−（０．１３６ｇ，
１　ミリモル）を冷却された反応混合物に加えた。１０
分後、乾燥ＤＭＦ　２　ｍｌ中の４−アミノ−２，２−
ジフルオロ−３−ヒ）・ロキシー５ーメチルヘキサン酸
エチルエステル塩酸塩０．２７５　ｇ（１．０５ミリモ
ル）とＮ−メチルモルボリン０．１０６　ｇ（１，０５
ミリモル）のｊ古漬な冷却混合物に加えた。反応混合物
を２０　’Ｃて４時間かき；トぜてから、室温に暖まイ
）、Ｌうにした。室温で１５時間かきまぜてから、混合
物を濃縮し、全部のＤＭＦを除くために４０°（二：て
高真空下に置いた。クロマトグラフィ（シリカツノ゛ル
／酢酸エチル／アセトン７：３）により、予期されたア
ル］−ルを収率８５％で生じた。Ｒｆ：　０．３８　（
酢酸エヂル／アセトンｌ：１）。
実施例７５４−［メトキシ４ノクシニルー１、−アラニ
ル−１４−アラニル−１４−プロリルコアミノ−２，２
−シフルオ［１−５−メチル−３−オキツノスキセン酸
エチルエステル表題化合物は、実施例３７コこ述へた手
順を使用して、実施例７４のアル］−ルから収率６５工
で得られた。融点９６−９７°Ｃ０ 以下に本発明の範囲の一般的な面と特定的な面について
、また本発明を実施し利用ずろ方法について詳細に述へ
る。更に、このような手順はこの技術に知られているが
、化合物の生化学的な効果を評価する現水準の手順につ
いて説明されている参考文献を本明細書に含めた。
例えは、ヒトのエラスターゼを生体外で検定するには、
発色性ペプチド類、リクシニルアラニルアラニルアラニ
ル−Ｄ−二トロアニリト（Ａ１）、メトキシ」ノクシニ
ルアラニルアラニルブロリルハリル−ｐ−二１・［コア
ニリｌ；’（Ａ２）及びその池の、いずれも市販のもの
を使用する。検定の緩衝液（ｐ　Ｉｆ　８　、０　）と
検定の手法はロッ子ンハーグらが記述したもの（Ａ３．
　Ａ４）と同様である。酵素はヒトのタンから精製され
るか（へ５）、最近は市販されるようになった。
即時ドロ害剤の速度論的特徴は、ディクソンのブロワ１
（Ａ６）に、Ｌるか、遅結合性績ひ緊結合性町１害剤の
特性化は、ウィリアムスとモリソンが検討したデータ分
析の手法（八７）を用いた。
同様に、他のプロテアーセ頌を４＠討し、煩■見の分光
分析法により阻害剤の効果を生体ダ１で評価した。ずな
わち、カテブシン（Ａ２）、トロンヒン（Ａ　３　）、
キモトリプシン（Ａ８）、トリプシン（Ａ９）、プラス
ミン（Ａ３）、Ｃ］−７−スチラーセ〈へ１０）、ウロ
キナーゼ（Ａ３）、プラスミノーゲン活性化剤（Ａｌｌ
）　、アクロシン（Ａｌ１）　、ヘークラクタマーセ（
Ａｌ１）　、カテプシンＢ（Ａ１４）、ペプシン（Ａ１
５）、カテブシンＤ　（Ａ１６）、及びロイシンアミノ
ペプチダーセ（へ１７）。シュートモナスエラスターセ
は、ヒトのエラスターゼ基質とミクロソームのアミノベ
ブチダーセを使用ずろ結合検定手順で測定する。
アンキオテンシン１転化酵素とエンノ１ファリナーセと
その阻害剤の放射測定的検定は、ライアン（Ａｌ１）の
手順に基ついており、ヴエントレックス・ラボラトリー
ズから購入した三重水素化基質を使用する。放射免疫検
定はり−ニンでの研究に使用される（Ａ１９）。Ｃ３コ
ンバーターゼはタックら（Ａ２０）の記述のとおりしこ
測定する。検定の個々の参考文献を以下に述へる。
Ａ１．非常に感受性が高く都合のよいエラスターゼ基質
の合成と分析使用。ジェイ・ヒース（Ｊ。
Ｒｉｅｔｈ）、ピー・スビース（Ｒ，５ｐｉｅｓｓ）及
びシーやジー・ワーマス（Ｃ，Ｇ、　Ｗｅｒｍｕｔ、ｈ
）　、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｉ
ｆ巻（＋！１７４年）　３５０−３７５頁。　　　　゛
Ａ２、カテブシンＧとヒＩ・白血工求エラスターセの延
長された基質結合位置の地図作成。アルファｌプロチア
ーセ阻害剤反応ｆｒ装置に関連するヘブチト基質の研究
。ノｆイ・ナカシマ＜Ｋ、　Ｎａｋａｊｉｍａ）　、ジ
エイ・シー・バワーズ（，１，ｒ：、　Ｐｏ＋Ｊｅｒｓ
＞、ピー・エム・アッシコ−（Ｒ，Ｍ、　Ａｓｈｅ）及
びエム・シンマーマン（Ｍ、　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）、
ｊ、　Ｂｉｎ、　Ｃｈｅｍ、　２５４巻（１９７９年）
　４０２７−４０３２頁。
へ３．ペプチドの発色性及び蛍光発生性の基質を使用す
る凝固プロテアーセ類の検定。アール・ロアテンハーグ
（Ｒｌｌｏｆ、ｔｅｎｈｅｒｇ）　、ニー　・ウリステ
ンセン（１１，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）、シー・−Ｔ
−ム争シャクソン（Ｃ，Ｍ、　ｊａｃｋｓｏｎ）及びピ
ー・エル・］−ルマン（Ｐ、Ｌ、　Ｃｏｌｅｍａｎ）、
「酵素学の方法Ａ　（Ｍｅｔｈｏｄ　１ｎＥｎｚン■ｏ
ｌｏｇｙ）　（エル・ローランド編）、アカデミツク・
ブ１．ス、：：　コ、　−Ｅｌ　−’）Ｊ９７９年、８
０’！３４１−３６１頁。
へ４．ｐ−二ｌ・ロアニリンの吸光係数における溶液組
成（こ依存する変化。アール・ロアテンハーグ及びシ〜
◆エム惨シャクソン、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂ
ｉｏ−ｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔ、ａ　７４２　巻←■８
３年）　５５８−５６４　頁。
へ５．ヒトのタンから得たエラスター七とカテフ。
シンＧの大規模精製用の迅速手順。アール・アール・マ
ートタム（Ｒ，Ｒ，Ｍａｒｔｏｄａｍ）　、アール・シ
エイ・ボー（ＲｌＪ、Ｂａｕｇｈ）、ディー・マイ・ツ
マシ（Ｄ、Ｙ、　Ｔｗｕｍａｓｉ）及びアイ・イー・リ
ーナー（１，Ｅ。
Ｌｉｅｎｅｒ）　、　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４１巻（１９７９年）　＋５−３
１頁。
Ａ６．酵素■害剤常数の定番。エム・ディクソン０１、
　　　Ｄｉｘｏｎ）　、　Ｔｈｅ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　　　５５　巻（１９５
３年）　　＋７０−１７１　頁。
Ａ？、可逆的な緊結合阻害剤の速度論。ジエイ・’ｊ　
７　’）　ニア、　−・ウィリアムス（Ｊ、　ＩＪ、　
Ｗｉｌｌｉａｍｓ）及びジエイ藝エフ・モリシン（，１
、Ｆ、　ｔｌｏｒｒｉｓｏｎ）　　「酵素学の方法ｂ　
（Ｍｅｔｌ＋ｎｄｓ　ｉｎ　Ｅｒ＋ｚｙｍｏｌｏｇｙ）
（ディー・エル・ピ］−リッチ編）、アカデミツク・プ
レス社、ニューヨークＪ９７９年、６３巻４３７−４６
７頁。
Ａ８．二つの便利な酵素分光光度検定法。速度論の生化
学的実験。シエイ・エイ・バールバット（，１、Ａ　、
　ＩＩ　Ｌｌ　ｒ　ｌ　ｌ］　ＩＩ　ｔ　）　、ティー
・エフ嗜ボール（Ｔ、Ｎ。
Ｂａ１ｌ）−エッチ・シー・バランｌ”　（Ｈ，Ｃ，Ｐ
ｏ１＋ｎｔｌ＞及びジエイ−ｆｆ−ル・グレーブス（，
１，Ｌ、　Ｇｒａｖｅｓ）５．１ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ＥｄｕｃａｔＪｏｎ５０巻　（
１′Ｊ７３年）＋４９−１５１頁。
Ａ９．ｌ−リブシンのｍ一つの新しい発色性乱費の調製
と１生状。ビー・エフ・アーラン力−（Ｂ、Ｆ、　　Ｅ
＋・ｌａｎｇ＋：ｒ）　、エフ・ココウスギー（Ｎ、　
Ｋｏｋｏｗｓｋｙ）及びタフ゛す：１−・］−エン（１
，１，虻゛ｏｂｅｎ）、Ａｒｃｌ）ｉｖｅｓｏｆ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ
　９５巻（１９旧年）２７＋−２７８頁。
Ａ１０．　　ヒト袖体系セリンブロテアーセＣ１［・及
びＣ１ｓとそれらのプロ酵素類。アール・ビー・ジノ、
（Ｒ，Ｂ、　５ｉｎ）　Ｆ酵素学の方法Ａ　（エル・ロ
ーランド編）、アカデミ・アク・プレス？４−、ニュー
ヨーク、１９７９年、８０巻２６−４２頁。
Ａ１１．　　外因性プラスミノ−ケン活性剤とつ１コキ
ナーセ。シエイ・エッチ・バーバイジエン（ｊ、ｌ＋。
＼１ｅｒｈｅｉｊｅｎ）、シー・クルフ１−（Ｃ，旧ｕ
　ｆ　ｔ、　）、シー・ティー・シー・チャン（Ｇ、Ｔ
、Ｇ、　Ｃｈａｎ）及びイー・ムラ−Ｉ−（Ｅ、　Ｍｕ
ｌｌａａｒＤ　　Ｗ酵素分析法！（Ｍｅ↑ｈ　Ｏｄ　Ｓ
ｏｆ　Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　Ａｎａ！ｙｓｉｓ）（工’
／チ拳ニー・ハーグマイヤー、ジエイ・ハーグマイヤー
及びエム・グラッスル編）フエアラーグ・ヘミー社、マ
インバイムＪ９８４年、第　３版、　５巻　４２５−４
４（３頁。
Ａｌ１．　　***アク「コシン。り゛プリュー・ミコ８
−ラー＝エスダール（Ｗ、　Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｓｔ、
ｅＤ）及び１ツチ・フリッツ（Ｉｆ、　Ｆｒ１１．ｚ）
　Ｗ酵素学の方法ｊ　（Ｍ　ｅ　ｔ、　ｈ　ｏ　＋ｌ　
ｓｉｎ　Ｅｎｚｙｍｎｌｏｇｙ）（エル・ローランド編
）、アカザ。
ミック・プレス社、ニューヨークＪ９７９年、８０巻６
２１−６３２頁。
へ１３．　　発色性セファロスポリン基質を使用する新
しいハーグ・ラクタマーセ検出法。シー・エッチ・オカ
ラカン（Ｃ，１１，Ｏ’ＣａｌＩａｇｈａｎ）エイ・モ
リス（Ａ、　Ｍｏｒｒｉｓ）ニス・エム・カービー（Ｓ
、Ｍ、　ｋｉｒｂｙ）及びエイ・エッチ・シングラ−（
Ａ、ｌ−１，ｓｈｉｎ−ｇｌｅｒ）抗微生物剤と化学療
法（八ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓａｎｄ
　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ＞　１巻（１９７２年）　
２３８−２８８頁。
Ａ１４．カテブシンＢ、カテブシンＨ及υカテプシンＬ
０エイ・ジエイ・バレット（Ａ、Ｊ、　Ｂａｒｒｅｔｔ
）及びエッチ・カーシュク（Ｈ，Ｋｉｒｓｃｈｋｅ）、
「酵素学の方法ｊ　（エル・ローラン）・編）、アカザ
ミツり・プレス社、ニューヨークＪ９７９年、８０巻５
３５−５６１頁。
へ１５．ペプシン類、カストリクシン類及びそれらの酵
素原。エイ・ピー・マイヤ（Ａ、Ｐ、　Ｒｙｌｅ）、ｒ
酵素学分析法Ｊ　（エッチ・ニー・ハーグマイヤー、ジ
ェイ・ハーグマイＡ１−及びエム・グラツスル編）、フ
ェアラグ・ノ＼ミー７１、ワイハイム、１９８４年、第
　３版、　５巻　２２３−２３８頁。
ＡｌＧ、　　カテブシンＤ１カテフ“シンＥ０イー・ヴ
イー・ターフ（Ｅ、Ｖ、　Ｔｉ＋ｒｋ）　、ティー・シ
ー（Ｔ、Ｌａｌ＋）及びアイ・クレーガー（１，Ｋｒｅ
ｇａｒ）　　ｆｆ酵素分析法」　（エッチ・ニー・ハー
グマイヤー、シエイ・ハーグマイヤー及びエム・グラツ
スル編）、フェアラグ・ヘミ−７−１、マインバイムＪ
９８４年、第３版、　５巻　２２＋−２２２頁。
八１７．　　アミノ酸アリーフレアミゲーセ。ジエイ・
シー・エム・ハフケンシャイ）：’　（Ｊ、Ｃ，Ｍ、　
１ｌａｆｋｅｎ−ｓｃｈｅｉｄ）、　’酵素分析法」　
（エッチ・ニー・ハーグマイヤー、シエイ・ハーグマイ
ヤー及びエム・グラッスル編）、フェアラグ・ヘミー社
、ワインバイムＪ９８４年、第３版、　５＠ｌｌ−１５
頁。
Ａ１８．　７ンギオテンシン１転化酵素（ギニナーセ■
）。シエイ・ダフリュー・ライアン、「酵素分析法Ｊ　
（エッチ・ニー・ハークマイヤー、ジエイ・ハークマイ
ヤー及υＪ、ム・クララスル編）、フＪアラク・ヘミー
社Ｊ９８４年、第３版、５巻２゜−３４頁。
Ａ１９．　　リーニン。ティー・イナカミ（Ｔ、ｌｎａ
ｇａｍｉ）及びエム・ナルセ（Ｍ　、　Ｎ　ａ　ｒ　Ｌ
Ｉ　Ｓ　ｅ）　　ＩＴ酵素分析法」（エッチ・ニー・ハ
ークマイヤー、シエイ・ハークマイヤー及びエム・グラ
ッスル編）、フェアラグ・ヘミー社、ワインハイムＪ９
８４年、第３版、５巻　２４！１−２５８頁。
Ａ２０．　　ヒト補体の第三、第四及び第五成分。単離
及び生化学的性状。ピー・エフ・タック（Ｂ、Ｆ。
Ｔａｃｋ）　、ジエイ・シャナトバ（Ｊ、　Ｊａｎａｔ
ｏｖａ）　、エム・エル・１・−マス（ＭＪ４．刊１ｏ
ＩＩｌａｓ）、アール・エイ・ハリソン（Ｒ，Ａ、　１
ｌａｒｒｉｓｏｎ）及びシー−エッチ・ハマー（Ｃ，１
１，ｌｌａｍｍｅｒ）　　ｌ’酵素学の方法、Ｂ（エル
・ローランド編）、アカデミツク・プレス社、ニューヨ
ークＪ９７９年、８０巻１３４−１０１頁。
」−に参照した手法に従い、また他の既知手法を利用し
、叉−１Ｌ記の疾病状態の処置に有用であることか知ら
れた（Ｌ合物類と比較することに、Ｌっで、本発明を実
施するのに適した１４利が当業者に人手てきるものと考
えられる。むろん、本発明化合物類の最終適用において
、経口投与用には錠剤、カプセル剤又はエリキシール剤
、非経［−１投１ｊには無菌溶液や懸濁液のよろな適当
な薬学製剤に化合物類を処方するのか好ましい。本発明
化合物類を１日体重ｋｇ当り０．０１ないしＩＱ　ｍｇ
の適量範囲で、このような処置の必要な患者（動物と人
間）に投与できる。−１−述のように、投り量は疾病の
程度、患者体重、及び当業者に認められる他の要因によ
って変わるであろう。
ＩＱ型的には、−１−配化合物類は下に述へる薬学組成
物こご処方される。
式■化合物叉は薬理学的に受は入れられるその塩、又は
化合物類混合物約１０ないし５００１Ｄを、薬理学的に
受（）入れられるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味料等と共に、受は入れられる製薬法に
必要とされる通りここ、単位適量形式にコンパウンドさ
れる。これらのキ■成物又は製剤中の活性物質の量は、
示された範囲内で適した用量が得られる量である。
錠剤、ノツプセル剤等に取り入れられる助剤の例は以下
のものである。トラカカントコム、アラヒアゴム、トウ
モロコシ殿粉又はゼラチンのような結合剤；微結晶セル
ロースのような賦形薬；トウモロコシ殿粉、事前セラチ
ン化された殿粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステア
リン酸マクネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖又はづ
ツカリンのような１」味量；ペパーミント、サリチル酸
メチル又はサクランボのような香味料。適量単位形式が
カプセルの時には、上の種類の祠Ｈに加えて、脂肪油の
ような）α体担体を含有しうる。他の種々の材料か被覆
剤として、又はそれ以外にも適量単位の物理形式を変更
するために存在しろる。例えは、錠剤をシェラツク、砂
糖又は両方で被覆できる。シロップ剤又はエリキシル剤
は活性化合物と、七味量として庶糖、防腐剤としてプロ
ピルパラヘン類、染わｌ及びサクランホやオレンジのよ
うな香味料を含有し・うる。
注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注射
用水、こま油、やし油、落花生油、綿実油等のような天
然に生ずる植物油等のビヒクル、又はオｌツイン酸エチ
ル等のような合成脂肪性ビヒクルに活性物質を溶解又は
懸濁することによって処方できる。必要に応して、緩衝
液、防腐剤、酸化防止剤等を取り入れろことができる。
本発明はその特定的なｇ様と関連し−Ｃ記述されたが、
本発明を更に変更できることは理解されよう。また本出
願は本発明の原理也こ−・般的に従った任奪の変更、使
用又は適合をも包含することを哲図している。ン１：た
本開示からの逸脱部分も、本発明の関連技術分野で知ら
れているか、又は慣用的に行われている範囲内のものや
、」−に説明された本質的な特徴に適用できるもの、ま
た添１寸の特許請求の範囲にあるものも、本出願に包含
される。
カート　　　　　　　　　　ター ０発　明　者　　フリツツ　イー、ゲー　　トイハート
　　　　　　　　　リン パレット　ロード　７２９０ ソ連邦共和国　ケールーリューテシエイム　０７６４０
ナール　ストラッセ　１４ ［株］発明者　　　ニーシン　エル、ギロ　　アメック
ス　　　　　　　　　　エラ ・発明者　　　タニエル　シー、スチ　　フラルリン　
　　　　　　　　シー ０発　明　者　　パーナート　ネイセス　　トイ゛フス ノカ合衆国　４５２４２　　オハイオ州　シンシナティ
　ター　ロード　８７４３ ／ス国　ホエイヘイム／ヒスチヘイム　６７８００　　
ル／　ジャックス　ロソシュウ　１２ ン連邦共和国　ウィルスタット　７６０１　　ウアルド
ホッ〜ラツセ　８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の活性化された親電子ケトン含有ペプチダーゼ阻害剤、
    その水和物及び製薬上認められるその塩［式中 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 ＸはＸ＿１又はＸ＿２であり、 Ｘ＿１は−ＣＦ＿３、−ＣＦ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２Ｒ＿３
    又は−ＣＯＮＨＲ＿３であり、Ｘ＿２は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキル
    、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロヘ
    キシルメチルであり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は除
    去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であって 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    。 ２、Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であり、 Ｐ＿２がＤ、Ｅ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＤ又はＥ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＥ又はＯから選ばれ Ｐ＿５がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＥ及びＧ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 ＸがＸ＿１又はＸ＿２の何れかであり、 Ｒ＿４がＥ及びＧ群のα−アミノ酸のＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ及びＧ群から選ばれるα−アミノ酸を有する
    形成フロックであり、 ＹがＮＨ＿２である 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式 ＭｅｎＳｕｃ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ
    Ｆ＿２−Ａｌａ］−ＡｌａＮＨ＿２を有する特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＹが
    特許請求の範囲第２項に定義したものであり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であり、 Ｐ＿２がＤ、Ｅ、Ｇ又はＫ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ、Ｇ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ＿４がＥ又はＧ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ＿５がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＥ及びＦ群のＲ基側鎖であるカテプシンＧを阻
    害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 ５、式 Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＣＦ＿３を
    有する特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１項
    に定義したものであり、 Ｒ＿２がＡ及びＪ群のＲ基側鎖であり Ｒ＿４がＣ又はＧ群のＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ又はＤ群のα−アミノ酸であるか又は除かれ
    ており、 Ｒ＿１が（ａ）−Ｐ＿２Ｐ＿３（ｂ）−Ｐ＿２又は（ｃ
    ）−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であって、 （ａ）Ｐ＿２がＥ、及びＦ群から選ばれ、Ｐ＿３がＦ群
    から選ばれ、各々のＰ＿３はそのＤ−立体配置であり、 （ｂ）Ｐ＿２がＫ群から選ばれ、 （ｃ）Ｐ＿２がＥ群から選ばれ、Ｐ＿３がＧ又はＥ群か
    ら選ばれ、Ｐ＿４がＧ又はＥ群から選ばれるか除かれて
    いる、 トロンビンを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ７、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３を有する特
    許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＹが
    特許請求の範囲第２項に定義したものであり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であり、 Ｐ＿２がＤ、Ｅ、Ｇ又はＨ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ、Ｇ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ＿４がＥ又はＧ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ＿５はＫ群から選ばれるかＰ＿２がＨ群の時には除か
    れており、 Ｒ＿２がＥ及びＦ群のＲ基側鎖であるキモトリプシンを
    阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ９、Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＦ＿３、Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＨ
    、Ｂｚ−Ｐｈｅ−ＣＯＯＭｅ、Ｂｚ−Ｔｙｒ−ＣＦ＿３
    、Ｂｚ−Ｔｙｒ−ＣＯＯＭｅ群から選ばれる特許請求の
    範囲第８項に記載の化合物。 １０、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿３、Ｙ、Ｒ＿２、Ｒ＿４、
    Ｒ＿５及びＲ＿１が特許請求の範囲第１項に定義したも
    のであるトリプシンを阻害するのに有用な特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物。 １１、式 Ｂｚ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨ、Ｂｚ−Ａｒｇ−ＣＯ＿２ＣＨ
    ＿３、Ｂｚ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３を有する特許請求の範囲
    第１０項に記載の化合物。 １２、ＸがＸ＿１であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＢ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ又はＪ群のＲ基側鎖であるプラスミンを阻害
    するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３、ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＨ、Ｄ
    ＮＳ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＦ＿３、又はＤＮＳ
    −Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＯＭｅ基から選ばれる
    特許請求の範囲第１２項に記載の化合物。 １４、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿５及びＲ＿３が特許請求の
    範囲第１項に定義したものであり、 ＹがＮＨ＿２であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２がＥ、Ｇ、Ｄ、Ｃ、Ｆ、Ａ又はＢ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ及びＪ群のＲ基側鎖であ、 Ｒ＿４がＥ群のＲ基側鎖であるＣ＿１エステラーゼを阻
    害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 １５、ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３、ＣＢＺ−Ａ
    ｌａ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨ及びＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
    ＣＯＯＭｅ基から選ばれる特許請求の範囲第１４項に記
    載の化合物。 １６、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 ＹがＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ又はＪ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿４がＥ群から選ばれ、 Ｒ＿５は除かれているＣ＿３−コンバーターゼを阻害す
    るのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７、Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＦ＿２ＣＯＯ
    ＣＨ＿２φ、 Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［ＣＦ＿２−Ａｌａ］
    −ＯＣＨ＿２φ、 Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＣＯＯＣＨ＿２φ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１６項に記載
    の化合物。 １８、Ｘ＿１及びＸ＿２が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２がＥ又はＧ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＢ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ及びＪ群から選ばれるＲ基側鎖であ、各々の
    Ｒ＿４及びＲ＿５はＥ群から選ばれるウロキナーゼを阻
    害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。 １９、Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＦ＿２Ｈ、 Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３、 Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨ及び Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ＿２ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１８項に記載
    の化合物。 ２０、Ｘ＿１及びＸ＿２が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＧｌｙであり、 Ｐ＿３がＢ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ及びＪ群から選ばれるＲ基側鎖であ、 Ｒ＿４がＥ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５はＧ群からえらばれるプラスミノゲンを阻害する
    のに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１、ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＭｅ、 ＤＮＳ−Ｇｉｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３、又は ＤＮＳ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２０項に記載
    の化合物。 ２２、Ｘ＿１及びＸ＿２が特許請求の範囲第１項に定義
    したものであり、 Ｙが−ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿４がＥ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ群から選ばれ、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＥ基から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ及びＪ群から選ばれるＲ基側鎖である、アク
    ロシンを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。 ２３、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＦ＿２Ｈ、
    Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３及びＢｏｃ
    −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＯＯＨからなる群から選
    ばれる特許請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２４、Ｘが特許請求の範囲第１項に定義の通りのＸ＿１
    であり、但Ｐ＿１カルボニル部分が還元形でも存在する
    ことが出来、 Ｒ＿１がＫ群から選ばれる−Ｐ＿２又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿２がＥ、Ｇ及びＣ群から選ばれるＲ基側鎖であるＢ
    −ラクタマーゼを阻害するのに有用な特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ２５、φＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＣＦ３、 φＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２ＣＨＯＨＣＦ３、 φＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＣＯＯＨ、 φＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＣＯＯＭｅ、 φＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＯＯＨ、 ＯＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＯＯＭｅ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２４項に記載
    の化合物。 ２６、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 Ｙが−ＯＨ又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿５が除かれており、 Ｒ＿４がＤ−Ａｌａであり、 Ｒ＿２がＤ−ＡｌａのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２がＥ、Ｃ、及びＮ−ＡｃＬｙｓから選ばれ、 Ｐ＿３がＫ群から選ばれる、 Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａカルボキシペプチダーゼを阻害
    するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２７、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２６項に記載
    の化合物。 ２８、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 Ｙが−ＯＨであり、 Ｒ＿５がＥ、Ｆ、又はＧ群からなる群から選ばれ、 Ｒ＿４がＥ群からなる群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿１が（ａ）−Ｐ＿２Ｐ＿３又は （ｂ）−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 （ａ）Ｐ＿２がＥ及びＦ基から選ばれ、 Ｐ＿３がＫ群から選ばれ、 （ｂ）Ｐ＿２がＥ及びＦ基から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ及びＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＡ、Ｊ又はＴｈｒ−ＣＨ＿２φ基から選ばれる
    カテプシンＢを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ２９、ＡＣ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−［ＣＦ＿２−Ｌ
    ｅｕ］−Ｇｌｙ−ＯＨ、ＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−［Ｃ
    Ｆ＿２−Ｌｅｕ］−Ｇｌｙ−ＯＨ及びＣＢｚ−Ｐｈｅ−
    Ｔｈｒ−［ＣＦ＿２−Ｌｅｕ］−Ｇｌｙ−ＯＨからなる
    群から選ばれる特許請求の範囲第２８項に記載の化合物
    。 ３０、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 Ｙが−ＯＨであり、 Ｒ＿４がＥ、Ｆ又はＧ基から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＰ＿２′Ｐ＿３′Ｐ＿４′であり、Ｐ′＿２は
    Ｅ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、Ｐ′＿３はＥ、
    Ｆ群から選ばれるか除かれており、Ｐ′＿４はＥ、Ｃ、
    Ｆ群から選ばれるか除かれており、 Ｒ＿２はＥ又はＦ基から選ばれるＲ基側鎖であるか又は
    シクロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５Ｐ＿６であり、 Ｐ＿２がＥ、Ｃ、又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４がＥ、Ｄ、Ｆ群から選ばれるか除かれており、 Ｐ＿５がＥ、Ｃ、又はＦ群から選ばれるか除かれており
    、 Ｐ＿６はＫ群から選ばれる リーニンを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３１、 ＭｅＯＳｕｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ［ＣＦ
    ＿２−Ｖａｌ］Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＯＨＭｅＯＳｕｃ−Ｐ
    ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−［ＣＦ＿２−Ｖａｌ］−Ｉｌｅ
    −Ｈｉｓ−ＯＨＭｅＯＳｕｃ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
    −［ＣＦ＿２−Ｖａｌ］−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−ＯＨＭｅＯ
    Ｓｕｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−［ＣＦ＿２
    −Ｖａｌ］−Ｉｌｅ−ＯＨＭｅＯＳｕｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒ
    ｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−［ＣＦ＿２−Ｖａｌ］−Ｈｉｓ−
    ＯＨからなる群から選ばれる特許請求の範囲第３０項に
    記載の化合物。 ３２、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 Ｒ＿４がＥ、Ｇ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｙが−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２又は
    −ＮＨＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、 Ｒ＿２がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれる ペプシンを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び Ｉｖａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−［ＣＨ＿２−Ｇｌｙ
    ］−Ａｌａ−−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）
    ＿２からなる群から選ばれる特許請求の範囲第３２項に
    記載の化合物。 ３４、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義したものであり、 Ｙが−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＿２（ＣＨ＿３）＿２
    又は−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、 Ｒ＿４がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｒ＿２がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり、 Ｐ＿２がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３がＥ又はＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれる カテプシンＤを阻害するのに有用な特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ３５、ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＣＦ＿２Ｈ、 ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＣＦ＿３、 ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ［ＣＦ＿２−Ｐｈｅ］
    Ａｌａ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、 ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−［ＣＦ＿２−Ｐｈｅ
    ］−Ａｌａ−ＮＮＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第３４項に記載
    の化合物。 ３６、ＸがＸ＿２であり、 Ｒ＿４がＥ又はＧ群から選ばれるＲ基側鎖であり、Ｒ＿
    ５がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群から選ばれ、 Ｙが−ＯＨであり、 Ｒ＿２がＥ、Ｆ又はＧ群から選ばれるＲ基側鎖でＲ＿１
    がＫ群から選ばれるＡＣＥ阻害剤として有用な特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ３７、式Ｂｚ−Ｐｈｅ［ＣＦ＿２−Ｇｌｙ］Ｐｒｏ−Ｏ
    Ｈを有する特許請求の範囲第３６項に記載の化合物。 ３８、ＸがＸ＿２であり、 Ｒ＿４がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、Ｒ＿
    ５がＥ又はＦ群から選ばれるか又はゼロであって、但し
    Ｒ＿５がゼロの時Ｙは−ＮＨ＿２であって、それがゼロ
    でないときにはＹは−ＮＨ＿２又はＯＨであることを条
    件とし、 Ｒ＿２がＧｌｙであり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３であってＰ＿２がＧｌｙであり
    、且つＰ＿３がＦ群から選ばれるか又はゼロであるエン
    ケフェリナーゼを阻害するのに有用な特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ３９、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−［ＣＦ＿２−Ｐｈｅ］
    −Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−［ＣＦ＿２
    −Ｐｈｅ］−ＮＨ＿２からなる群から選ばれる特許請求
    の範囲第３８項に記載の化合物。 ４０、ＸがＸ＿２であり、 Ｒ＿４がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿５がＥ又はＧ群から選ばれ、 Ｙが−ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿２がＥ及びＧ群から選ばれるＲ基側鎖であり、 Ｒ＿１が−Ｐ＿２Ｐ＿３であってＰ＿２がＥ群から選ば
    れ、 Ｐ＿３がＫ群から選ばれるシュードモナスエラスターゼ
    を阻害するのに有用な特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ４１、式ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＦ＿２−Ｉ
    ｌｅ］Ａｌａ−ＮＨ＿２を有する特許請求の範囲第４０
    項に記載の化合物。 ４２、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１
    項に定義の通りであり、 Ｒ＿４がＨ以外の任意の基から選ばれるＲ基であり、Ｒ
    ＿５がＨを除く任意の基から選ばれ、 Ｙが−ＮＨ＿２であり、 Ｒ＿１が水素であり、 Ｒ＿２がＥ又はＦ群から選ばれるＲ基であるロイシンア
    ミノペプチダーセを阻害するのに有用な特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ４３、Ｌｅｕ−ＣＦ＿３、Ｌｅｕ−ＣＯＯＨ、Ｌｅｕ−
    ［ＣＦ＿２−Ａｌａ］−Ａｌａ−ＮＨ＿２及びＬｅｕ−
    ＣＯＯＭｅからなる群から選ばれる特許請求の範囲第４
    ２項に記載の化合物。 ４４、ＸがＸ＿１であり、Ｒ＿２がＡｒｇであり、Ｒ＿
    １がペプチド−Ｐ＿２Ｐ＿３であってＰ＿２がＦ又はＥ
    群から選ばれ、Ｐ＿３がＣ、Ｅ又はＦ群から選ばれるカ
    リクレイン類（Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｓ）を阻害するの
    に有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４５、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＦ＿２Ｈ Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＦ＿３ Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＯ＿２Ｈ Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＯＮＨ＿２ からなる群から選ばれる特許請求の範囲第４４項に記載
    の化合物。 ４６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中Ｘ＿１はＣＦ＿２Ｈ又はＣＦ＿３であり、Ｒ＿１
    は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ酸
    又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペプチ
    ドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意付加
    的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが出来
    、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｔ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物及びその水和物を製造する方法において 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） の化合物に対しスウェルン酸化を実施し、必用ならば任
    意付加的に全ての保護基を脱保護させることからなる上
    記化合物の製法。 ４７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼と▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｃ＿１とＣ＿２） ［式中Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿３′はＲ＿３の定義からＨを除いたものであり、Ｒ
    ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミ
    ノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなるペ
    プチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任意
    付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有することが
    出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、Ａ群はＬ
    ｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及び
    これらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物及びその水和物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼と▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｄ＿１とＤ＿２） の化合物に対しスウェルン酸化を実施し、必用ならば任
    意付加的に全ての保護基を除くことからなる上記化合物
    の製法。 ４８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ） ［式中Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、
    α−アミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数か
    らなるペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチ
    ドは任意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有す
    ることが出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及び、Ｊ群から選ばれ、Ａ群はＬｙｓ及
    びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及び
    これらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ） ［式中Ｒ＿３′はＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖アルキ
    ル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシクロ
    ヘキシルメチルである］の化合物を塩基で処理すること
    からなる上記化合物の製法。 ４９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ＿２） ［式中Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、又はシ
    クロヘキシルメチルであり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、Ａ群はＬｙｓ及び
    Ａｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記定義の通り］の化合物にＲ
    ＿３ＮＨ＿２［Ｒ＿３は上記定義の通り］を標準の結合
    手順に従って結合させ、必用なら任意付加的に全ての保
    護基を除去することからなる上記化合物の製法。 ５０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） ［式中Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック
    又は除去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は上記定義の通り］の化合物にＲ
    ＿５Ｙ［Ｒ＿５Ｙは上記定義の通り］を標準のペプチド
    化学手段に従って結合させ、必用なら任意付加的に全て
    の保護基を除去することからなる上記化合物の製法。 ５１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） ［式中Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック
    又は除去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈａ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｙは上記定義の通り］
    の化合物にスウェルン酸化左実施し、必用なら任意付加
    的に全ての保護基を除去することからなる上記化合物の
    製法。 ５２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ） ［式中Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック
    又は除去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及び
    これらのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈａ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｙは上記定義
    の通り］の化合物にスウェルン酸化を実施し、必用なら
    任意付加的に全ての保護基を除去することからなる上記
    化合物の製法。 ５３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ） ［式中Ｒ＿６はフェニル、ベンジル、又は他の機能的に
    同等の基であり、 Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は除
    去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉＳであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈａ） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６Ｙは上
    記定義の通り］の化合物にスウェルン酸化を実施し、必
    用なら任意付加的に全ての保護基を除去することからな
    る上記化合物の製法。 ５４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ） ［式中Ｒ＿６はフェニル、ベンジル、又は他の機能的に
    同等の基であり、 Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック又は除
    去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｌ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌａ） ［式中Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿６は上記定義の通り］の化
    合物にＲ＿５Ｙ［Ｒ＿５及びＹは上記定義の通り］を結
    合させ、必用なら任意付加的に全ての保護基を除去する
    ことからなる上記化合物の製法。 ５５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｍ） ［式中Ｒ＿５はα−アミノ酸又はペプチド形成ブロック
    であり、又は除去されたものであり、 Ｙは−ＮＨＲ＿３又は−ＯＲ＿３であり、 Ｒ＿１は水素、Ｋ群から選ばれるアミノ保護基、α−ア
    ミノ酸又はα−アミノ酸形成ブロックのある数からなる
    ペプチドであって、上記α−アミノ酸又はペプチドは任
    意付加的にＫ群から選ばれるアミノ保護基を有すること
    が出来、 Ｒ＿２はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 Ｒ＿４はα−アミノ酸形成ブロックのＲ基側鎖であり、 上記α−アミノ形成ブロックは以下のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ及びＪ群から選ばれ、 Ａ群はＬｙｓ及びＡｒｇであり、 Ｂ群はＧｌｕ及びＡｓｐであり、 Ｃ群はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ及びＨ
    ｉｓであり、 Ｄ群はＰｒｏ、Ｉｎｄであり、 Ｅ群はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｒ、ｎ−Ｖａｌ、
    Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅｕ及びこれらのＮ−メチル誘導体であ
    り、 Ｆ群はＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）及びこれ
    らのＮ−メチル誘導体であり、 Ｇ群はＧｌｙ、Ｓａｒであり、 Ｊ群は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） であり、ここで勿論φはフェニルを表し、 Ｋ群はアセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベン
    ゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ
    ）、カルボベンゾイル（ＣＢｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダ
    ンシル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
    サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホ
    ニル（ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（Ａ
    ｃＡｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢ）及び
    これらと機能的に均等な他の末端アミノ保護基である］
    の化合物を製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｍａ） ［式中Ｒ＿５′ＹはＲ＿５Ｙについて定義されたもので
    あるが任意付加的に保護基を有してもよい。Ｒ＿１、Ｒ
    ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｙは上記定義の通り］の化合物
    をスウェルン酸化条件に従って酸化するか又はピリミジ
    ンジクロメートで酸化し、必用なら任意付加的に全ての
    保護基を除去することからなる上記化合物の製法。
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